JPH069650A - セフェムプロドラッグエステルの製造方法 - Google Patents
セフェムプロドラッグエステルの製造方法Info
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- JPH069650A JPH069650A JP5024180A JP2418093A JPH069650A JP H069650 A JPH069650 A JP H069650A JP 5024180 A JP5024180 A JP 5024180A JP 2418093 A JP2418093 A JP 2418093A JP H069650 A JPH069650 A JP H069650A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 下式に示すセフェムプロドラッグエステルの
製造方法。 （式中、Ｒ1はＣ1〜Ｃ5−アルカノイルオキシ−Ｃ1〜Ｃ
3−アルキルまたはＣ1〜Ｃ5−アルコキシカルボニルオ
キシ−Ｃ1〜Ｃ5−アルキルであり、Ｘは無機または有機
陰イオンであり、ヒドロキシイミノ基はシン型で存在す
る） 【効果】 最終生成物の生成が１段階で行われる。
製造方法。 （式中、Ｒ1はＣ1〜Ｃ5−アルカノイルオキシ−Ｃ1〜Ｃ
3−アルキルまたはＣ1〜Ｃ5−アルコキシカルボニルオ
キシ−Ｃ1〜Ｃ5−アルキルであり、Ｘは無機または有機
陰イオンであり、ヒドロキシイミノ基はシン型で存在す
る） 【効果】 最終生成物の生成が１段階で行われる。
Description
【０００１】本発明は式
【化１０】 （式中、Ｒ1はＣ1〜Ｃ5−アルカノイルオキシ−Ｃ1〜Ｃ
3−アルキルまたはＣ1〜Ｃ5−アルコキシカルボニルオ
キシ−Ｃ1〜Ｃ3−アルキルでありそしてＸは無機または
有機陰イオンであり、ヒドロキシイミノ基はシン型で存
在する）で表されるセフェムプロドラッグエステルの製
造方法に関する。それは式II
3−アルキルまたはＣ1〜Ｃ5−アルコキシカルボニルオ
キシ−Ｃ1〜Ｃ3−アルキルでありそしてＸは無機または
有機陰イオンであり、ヒドロキシイミノ基はシン型で存
在する）で表されるセフェムプロドラッグエステルの製
造方法に関する。それは式II
【０００２】
【化１１】 （式中、Ｒ2は酸加水分解で除去することができる保護
基である）の化合物を不活性溶媒中で第三アミンの存在
下において式VI
基である）の化合物を不活性溶媒中で第三アミンの存在
下において式VI
【０００３】
【化１２】 （式中、Ｒ3は水素、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ2〜Ｃ6−
アルケニル、Ｃ3〜Ｃ6−アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキ
ルオキシ、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルオキシ、Ｃ3〜Ｃ6−ア
ルキニルオキシ、ヒドロキシル、アセトキシ、ハロゲ
ン、ニトロ、アミノ、カルボキシまたはスルホ基であ
る）のビス（ベンゾチアゾール−２−イル）ジスルフィ
ドおよびトリフェニルホスフィンと反応させて式Ｖ
アルケニル、Ｃ3〜Ｃ6−アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキ
ルオキシ、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルオキシ、Ｃ3〜Ｃ6−ア
ルキニルオキシ、ヒドロキシル、アセトキシ、ハロゲ
ン、ニトロ、アミノ、カルボキシまたはスルホ基であ
る）のビス（ベンゾチアゾール−２−イル）ジスルフィ
ドおよびトリフェニルホスフィンと反応させて式Ｖ
【０００４】
【化１３】 （式中、Ｒ2およびＲ3は前述の意味を有する）の化合物
を得、次に該化合物を不活性の有機または双極性非プロ
トン性溶媒中において式III
を得、次に該化合物を不活性の有機または双極性非プロ
トン性溶媒中において式III
【０００５】
【化１４】 の７−アミノセフ−３−エム−４−カルボン酸エステル
と０°〜＋８０℃で反応させ、得られた式IV
と０°〜＋８０℃で反応させ、得られた式IV
【０００６】
【化１５】 （式中、Ｒ1およびＲ2は前述の意味を有し、保護された
オキシム基はシン型で存在する）のオキシム−保護され
た化合物を有機溶媒中において無機酸または脂肪族もし
くは芳香族スルホン酸で＋２０°〜＋１１０℃において
処理して式Ｉの化合物を得ることからなる。
オキシム基はシン型で存在する）のオキシム−保護され
た化合物を有機溶媒中において無機酸または脂肪族もし
くは芳香族スルホン酸で＋２０°〜＋１１０℃において
処理して式Ｉの化合物を得ることからなる。
【０００７】可能な好ましい基は下記のとおりである。 Ｒ1＝アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、
イソプロピオニルオキシメチル、Ｎ−ブチリルオキシメ
チル、イソブチリルオキシメチル、２,２−ジメチルプ
ロピオニルオキシメチル、イソバレリルオキシメチル、
１−アセトキシ−１−エチル、１−アセトキシ−１−プ
ロピル、２,２−ジメチルプロピオニルオキシ−１−エ
チル、１−メトキシカルボニルオキシ−１−エチル、１
−エトキシカルボニルオキシ−１−エチル、１−イソプ
ロポキシカルボニルオキシエチルまたはメトキシカルボ
ニルオキシメチル； Ｒ2＝Ｃ（Ｃ6Ｈ5)3、テトラヒドロピラニルまたは２−
メトキシ−２−プロピル； Ｒ3＝水素、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、イソプロポキシまたは塩素；およ
び Ｘ＝Ｃｌ-、Ｂｒ-、ＨＳＯ4 -、ＣＨ3ＳＯ3 -、Ｃ2Ｈ5Ｓ
Ｏ3 -、Ｃ6Ｈ5ＳＯ3 -、ｐ−ＣＨ3−Ｃ6Ｈ4−ＳＯ3 -また
はｐ−Ｃｌ−Ｃ6Ｈ4−ＳＯ3 -。
イソプロピオニルオキシメチル、Ｎ−ブチリルオキシメ
チル、イソブチリルオキシメチル、２,２−ジメチルプ
ロピオニルオキシメチル、イソバレリルオキシメチル、
１−アセトキシ−１−エチル、１−アセトキシ−１−プ
ロピル、２,２−ジメチルプロピオニルオキシ−１−エ
チル、１−メトキシカルボニルオキシ−１−エチル、１
−エトキシカルボニルオキシ−１−エチル、１−イソプ
ロポキシカルボニルオキシエチルまたはメトキシカルボ
ニルオキシメチル； Ｒ2＝Ｃ（Ｃ6Ｈ5)3、テトラヒドロピラニルまたは２−
メトキシ−２−プロピル； Ｒ3＝水素、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、イソプロポキシまたは塩素；およ
び Ｘ＝Ｃｌ-、Ｂｒ-、ＨＳＯ4 -、ＣＨ3ＳＯ3 -、Ｃ2Ｈ5Ｓ
Ｏ3 -、Ｃ6Ｈ5ＳＯ3 -、ｐ−ＣＨ3−Ｃ6Ｈ4−ＳＯ3 -また
はｐ−Ｃｌ−Ｃ6Ｈ4−ＳＯ3 -。
【０００８】特に好ましいＲ1の基は、好ましくは純粋
な(Ｓ)−または(Ｒ)−ジアステレオマー形態特に好まし
くは純粋な(Ｓ)−ジアステレオマー形態での２,２−ジ
メチルプロピオニルオキシ−１−エチルである。
な(Ｓ)−または(Ｒ)−ジアステレオマー形態特に好まし
くは純粋な(Ｓ)−ジアステレオマー形態での２,２−ジ
メチルプロピオニルオキシ−１−エチルである。
【０００９】式IIの化合物と式VIのビス（ベンゾチアゾ
ール−２−イル）ジスルフィドおよびトリフェニルホス
フィンとの反応は、不活性溶媒好ましくはジクロロメタ
ンまたは酢酸エチル中において第三アミン例えばトリエ
チルアミンまたはジイソプロピルアミンの存在下で実施
される。Ｒ2＝Ｃ(Ｃ6Ｈ5)3でありそしてＲ3＝Ｈである
式Ｖの化合物はトリエチルアミン１〜２モルを用いて高
収率かつ極めて純粋な形態で得られる。Ｒ2＝Ｃ(Ｃ
6Ｈ5)3でありそしてＲ3＝６−エトキシまたは５−クロ
ロである化合物Ｖも同様にして得られる。
ール−２−イル）ジスルフィドおよびトリフェニルホス
フィンとの反応は、不活性溶媒好ましくはジクロロメタ
ンまたは酢酸エチル中において第三アミン例えばトリエ
チルアミンまたはジイソプロピルアミンの存在下で実施
される。Ｒ2＝Ｃ(Ｃ6Ｈ5)3でありそしてＲ3＝Ｈである
式Ｖの化合物はトリエチルアミン１〜２モルを用いて高
収率かつ極めて純粋な形態で得られる。Ｒ2＝Ｃ(Ｃ
6Ｈ5)3でありそしてＲ3＝６−エトキシまたは５−クロ
ロである化合物Ｖも同様にして得られる。
【００１０】式Ｖの化合物と式IIIのアミノセフェム化
合物との反応は不活性有機溶媒例えば酢酸エチル、ジク
ロロメタン、テトラヒドロフランまたは双極性非プロト
ン性溶媒例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミドもしくはジメチルスルホキシド中で０°〜＋８０
℃好ましくは２０°〜５０℃において実施される。Ｒ 2
＝Ｃ(Ｃ6Ｈ5)3である式Ｖの化合物の場合には、その難
溶性のために双極性非プロトン性溶媒を用いるのが好ま
しい。式IVの反応生成物はこの場合、その反応混合物を
水中に注ぎ、沈殿した生成物を吸引濾去し次いで乾燥す
ることによって簡単に単離される。
合物との反応は不活性有機溶媒例えば酢酸エチル、ジク
ロロメタン、テトラヒドロフランまたは双極性非プロト
ン性溶媒例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミドもしくはジメチルスルホキシド中で０°〜＋８０
℃好ましくは２０°〜５０℃において実施される。Ｒ 2
＝Ｃ(Ｃ6Ｈ5)3である式Ｖの化合物の場合には、その難
溶性のために双極性非プロトン性溶媒を用いるのが好ま
しい。式IVの反応生成物はこの場合、その反応混合物を
水中に注ぎ、沈殿した生成物を吸引濾去し次いで乾燥す
ることによって簡単に単離される。
【００１１】式IIIの出発化合物はジアステレオマー混
合物または純粋な(Ｓ)−もしくは(Ｒ)−ジアステレオマ
ーのいずれかであることができる。例えば、Ｒ1＝−Ｃ
Ｈ(ＣＨ3)ＯＣＯＣ(ＣＨ3)3である式IIIの化合物は(Ｓ)
−および(Ｒ)−形態においてドイツ特許出願No. P41169
37.9号（HOE 91／F161）で知られている。
合物または純粋な(Ｓ)−もしくは(Ｒ)−ジアステレオマ
ーのいずれかであることができる。例えば、Ｒ1＝−Ｃ
Ｈ(ＣＨ3)ＯＣＯＣ(ＣＨ3)3である式IIIの化合物は(Ｓ)
−および(Ｒ)−形態においてドイツ特許出願No. P41169
37.9号（HOE 91／F161）で知られている。
【００１２】式Ｉの化合物は本発明によって、等量また
は若干過剰の量の前記無機酸または有機スルホン酸を用
いてオキシム保護基を除去することにより製造される。
本発明方法の特別の利点は、保護基の除去および所望の
生理学的に許容しうる塩形態での最終物質の生成が１段
階で行われる点にある。
は若干過剰の量の前記無機酸または有機スルホン酸を用
いてオキシム保護基を除去することにより製造される。
本発明方法の特別の利点は、保護基の除去および所望の
生理学的に許容しうる塩形態での最終物質の生成が１段
階で行われる点にある。
【００１３】適当な溶媒は有機溶媒例えばアルコール、
エステル、エーテルまたはケトンである。メタノール、
エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノールまた
は異性体ブタノールのようなアルコールを用いるのが好
ましい。式Ｉの最終生成物が塩（ｘＨＸ）として反応混
合物から沈殿する溶媒が特に好ましい。Ｒ1＝(Ｓ)−２,
２−ジメチルプロピオニルオキシ−１−エチルおよびＲ
2＝トリチルまたはテトラヒドロピラニルである式Ｉの
化合物の本発明による具体的な事例では、溶媒としてｎ
−プロパノールおよび保護基除去剤としてｐ−トルエン
スルホン酸が好ましい。反応温度は＋２０°〜＋１１０
℃好ましくは＋５０°〜＋１００℃である。＋７０°〜
＋１００℃が特に好ましい。反応混合物を冷却し、吸引
濾去し次いで乾燥した後に最終生成物がトシレート塩と
して純粋形態で得られる。
エステル、エーテルまたはケトンである。メタノール、
エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノールまた
は異性体ブタノールのようなアルコールを用いるのが好
ましい。式Ｉの最終生成物が塩（ｘＨＸ）として反応混
合物から沈殿する溶媒が特に好ましい。Ｒ1＝(Ｓ)−２,
２−ジメチルプロピオニルオキシ−１−エチルおよびＲ
2＝トリチルまたはテトラヒドロピラニルである式Ｉの
化合物の本発明による具体的な事例では、溶媒としてｎ
−プロパノールおよび保護基除去剤としてｐ−トルエン
スルホン酸が好ましい。反応温度は＋２０°〜＋１１０
℃好ましくは＋５０°〜＋１００℃である。＋７０°〜
＋１００℃が特に好ましい。反応混合物を冷却し、吸引
濾去し次いで乾燥した後に最終生成物がトシレート塩と
して純粋形態で得られる。
【００１４】文献に記載の方法はあまり適切でないこと
が分かった。セファロスポリン化学において、例えばＥ
Ｐ−Ａ ３５５,８２１号ではトリチル基が強酸性溶液中
で例えば９０％ギ酸水溶液中またはトリフルオロ酢酸中
で独占的に除去される。保護基除去および塩形成のそれ
ぞれは別々の反応工程で進行する。本発明による１段階
法の特別の利点は、Ｒ1＝(Ｓ)−ＣＨ(ＣＨ3)ＯＣＯＣ
(ＣＨ3)3（実施例５または７）およびＲ1＝ＣＨ(ＣＨ3)
ＯＣＯＯＣＨ(ＣＨ3)2（実施例９）である本発明化合物
の製造に関する下記表１によって説明されているとおり
である。最終物質はより高収率かつより純粋な形態の両
特徴を伴って生成される。
が分かった。セファロスポリン化学において、例えばＥ
Ｐ−Ａ ３５５,８２１号ではトリチル基が強酸性溶液中
で例えば９０％ギ酸水溶液中またはトリフルオロ酢酸中
で独占的に除去される。保護基除去および塩形成のそれ
ぞれは別々の反応工程で進行する。本発明による１段階
法の特別の利点は、Ｒ1＝(Ｓ)−ＣＨ(ＣＨ3)ＯＣＯＣ
(ＣＨ3)3（実施例５または７）およびＲ1＝ＣＨ(ＣＨ3)
ＯＣＯＯＣＨ(ＣＨ3)2（実施例９）である本発明化合物
の製造に関する下記表１によって説明されているとおり
である。最終物質はより高収率かつより純粋な形態の両
特徴を伴って生成される。
【００１５】
【表１】
【００１６】本発明はさらにＣＨ3ＣＯＮ(ＣＨ3)2付加
物として存在する、式II′
物として存在する、式II′
【化１６】 （式中Ｒ2＝トリチル）で表される化合物およびこの式I
I′の化合物の新規製造方法にも関する。該方法は不活
性溶媒中においてエチル２−アミノチアゾール−４−イ
ル−２−ヒドロキシイミノアセテートをトリフェニルメ
チルクロリドおよびカリウムｔ−ブチレートと室温で反
応させ、得られたエチルエステルを加水分解し、得られ
た粗酸を＋２０°〜＋７０℃においてＮ,Ｎ−ジメチル
アセトアミドで処理することからなる。
I′の化合物の新規製造方法にも関する。該方法は不活
性溶媒中においてエチル２−アミノチアゾール−４−イ
ル−２−ヒドロキシイミノアセテートをトリフェニルメ
チルクロリドおよびカリウムｔ−ブチレートと室温で反
応させ、得られたエチルエステルを加水分解し、得られ
た粗酸を＋２０°〜＋７０℃においてＮ,Ｎ−ジメチル
アセトアミドで処理することからなる。
【００１７】Ｒ2＝トリチルである式II′の化合物を製
造するための同様の方法はＥＰ−Ａ３５５,８２１号で
知られている。そこに記載の方法の不利はとりわけ、危
険な水素化ナトリウムの使用にあり、その大規模使用は
費用のかかる予防基準を必要とする。取扱いのより簡単
なカリウムｔ−ブチレートをＨＣｌ除去剤として使用す
ると、トリチル化は不活性溶媒例えばエーテルまたはエ
ステル好ましくはテトラヒドロフラン中で室温において
円滑に進行する。加水分解後に粗Ｏ−トリチルカルボン
酸を＋２０°〜＋７０℃においてＮ,Ｎ−ジメチルアセ
トアミドで処理すると、式II′の付加物が非常に純粋な
形態において高収率で得られる。
造するための同様の方法はＥＰ−Ａ３５５,８２１号で
知られている。そこに記載の方法の不利はとりわけ、危
険な水素化ナトリウムの使用にあり、その大規模使用は
費用のかかる予防基準を必要とする。取扱いのより簡単
なカリウムｔ−ブチレートをＨＣｌ除去剤として使用す
ると、トリチル化は不活性溶媒例えばエーテルまたはエ
ステル好ましくはテトラヒドロフラン中で室温において
円滑に進行する。加水分解後に粗Ｏ−トリチルカルボン
酸を＋２０°〜＋７０℃においてＮ,Ｎ−ジメチルアセ
トアミドで処理すると、式II′の付加物が非常に純粋な
形態において高収率で得られる。
【００１８】Ｒ2＝トリチルである式II′の新規化合物
は式IIIの化合物と高収率で反応させることができて、
式IVの化合物が得られる。
は式IIIの化合物と高収率で反応させることができて、
式IVの化合物が得られる。
【００１９】本発明はさらに式II″
【化１７】 の化合物に関する。該化合物はトリエチルアミン塩とし
て存在し、これはまた式IIIの化合物と高収率で反応さ
せることができて、式IVの化合物が得られる。
て存在し、これはまた式IIIの化合物と高収率で反応さ
せることができて、式IVの化合物が得られる。
【００２０】この反応は、酸クロリドまたは、例えばス
ルホ酸例えばメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸お
よびｐ−トルエンスルホン酸との混合無水物またはチオ
エステル例えば２−ベンゾチアゾリルチオエステルまた
は６−エトキシ−２−ベンゾチアゾリルチオエステルも
しくは５−クロロ−２−ベンゾチアゾリルチオエステル
による活性化の後に進行する。Ｒ2がトリチルまたはテ
トラヒドロピラン−２−イルであり、Ｒ3が水素、エト
キシまたは塩素である一般式Ｖをスルホン酸無水物とし
てまたは２−ベンゾチアゾリルチオエステルとして活性
化するのが好ましい。
ルホ酸例えばメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸お
よびｐ−トルエンスルホン酸との混合無水物またはチオ
エステル例えば２−ベンゾチアゾリルチオエステルまた
は６−エトキシ−２−ベンゾチアゾリルチオエステルも
しくは５−クロロ−２−ベンゾチアゾリルチオエステル
による活性化の後に進行する。Ｒ2がトリチルまたはテ
トラヒドロピラン−２−イルであり、Ｒ3が水素、エト
キシまたは塩素である一般式Ｖをスルホン酸無水物とし
てまたは２−ベンゾチアゾリルチオエステルとして活性
化するのが好ましい。
【００２１】
【実施例】以下に本発明をさらに説明するために、本発
明方法で製造されうる化合物について実施態様を示す
が、それらは本発明を限定するものではない。 略記： ＴＨＰ テトラヒドロピラン ＤＭＡＡ Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド
明方法で製造されうる化合物について実施態様を示す
が、それらは本発明を限定するものではない。 略記： ＴＨＰ テトラヒドロピラン ＤＭＡＡ Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド
【００２２】実施例１ （Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−トリチルオキシイミノ酢酸 Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドとの付加物 乾燥テトラヒドロフラン２リットル中に懸濁させたエチ
ル(Ｚ)−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−ヒドロキシイミノアセテート２５８.３ｇ（１.２モ
ル）の懸濁液にカリウムｔ−ブチレート１４８ｇ（１.
３２モル）を撹拌および冷却の下で＋２℃において一度
に加える。＋４℃に加温後、懸濁液は赤−茶色に変色す
る。混合物は冷却せずに３０分後に室温に達する。それ
をさらに１時間撹拌し次いで１５℃に冷却し、トリチル
クロリド３６２.４ｇ（１.３モル）を加える。外部冷却
せずにそれをさらに５時間撹拌し、約２時間後に最高内
部温度は＋３９℃に達する。次にこの懸濁液を氷水１.
５リットルおよびジイソプロピルエーテル１.２リット
ルの混合物中に注ぎ、３０分間撹拌し、一夜５℃に放置
し、沈殿を吸引濾去し、水１リットルおよびジイソプロ
ピルエーテル７００mlで少しずつ洗浄する。加水分解の
ために、まだ湿っている生成物を水１リットルおよびエ
タノール１.２リットル中に溶解した水酸化カリウム６
７.４ｇ（１.２モル）の溶液とともに３時間煮沸する。
２時間後に透明な黒ずんだ溶液が得られる。それを６０
℃に冷却し、酢酸エチル１.２リットルを加え、混合物
を＋１０℃に冷却し、６Ｎ塩酸約１９０mlを撹拌下１５
分かけてpH４.０になるまで加える。結晶性沈殿が得ら
れる。５℃で１６時間経過後にそれを吸引濾去し、水
１.５リットル次にジイソプロピルエーテル１.５リット
ルで少しずつ洗浄しそして８０℃で真空乾燥する。
−トリチルオキシイミノ酢酸 Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドとの付加物 乾燥テトラヒドロフラン２リットル中に懸濁させたエチ
ル(Ｚ)−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−ヒドロキシイミノアセテート２５８.３ｇ（１.２モ
ル）の懸濁液にカリウムｔ−ブチレート１４８ｇ（１.
３２モル）を撹拌および冷却の下で＋２℃において一度
に加える。＋４℃に加温後、懸濁液は赤−茶色に変色す
る。混合物は冷却せずに３０分後に室温に達する。それ
をさらに１時間撹拌し次いで１５℃に冷却し、トリチル
クロリド３６２.４ｇ（１.３モル）を加える。外部冷却
せずにそれをさらに５時間撹拌し、約２時間後に最高内
部温度は＋３９℃に達する。次にこの懸濁液を氷水１.
５リットルおよびジイソプロピルエーテル１.２リット
ルの混合物中に注ぎ、３０分間撹拌し、一夜５℃に放置
し、沈殿を吸引濾去し、水１リットルおよびジイソプロ
ピルエーテル７００mlで少しずつ洗浄する。加水分解の
ために、まだ湿っている生成物を水１リットルおよびエ
タノール１.２リットル中に溶解した水酸化カリウム６
７.４ｇ（１.２モル）の溶液とともに３時間煮沸する。
２時間後に透明な黒ずんだ溶液が得られる。それを６０
℃に冷却し、酢酸エチル１.２リットルを加え、混合物
を＋１０℃に冷却し、６Ｎ塩酸約１９０mlを撹拌下１５
分かけてpH４.０になるまで加える。結晶性沈殿が得ら
れる。５℃で１６時間経過後にそれを吸引濾去し、水
１.５リットル次にジイソプロピルエーテル１.５リット
ルで少しずつ洗浄しそして８０℃で真空乾燥する。
【００２３】この粗酸をジメチルアセトアミド６００ml
およびトルエン１.２リットルの混合物中に導入し、６
５℃で１０分間撹拌し、氷浴中で１時間冷却し、吸引濾
去し、トルエン８００mlで少しずつ洗浄し次いで８０℃
で真空乾燥する。 収量：淡灰色結晶３７２ｇ（理論値の６０％）、分解
１７９〜１８１℃ 1H-NMR（DMSO-d6, 270MHz）：δ＝1.96(s,3H,CH3CO)；
2.80(s,3H,NCH3)；2.95(s,3H,NCH3)；6.69(s,1H, チア
ゾール)；7.2-7.42(m,15H,トリチル)
およびトルエン１.２リットルの混合物中に導入し、６
５℃で１０分間撹拌し、氷浴中で１時間冷却し、吸引濾
去し、トルエン８００mlで少しずつ洗浄し次いで８０℃
で真空乾燥する。 収量：淡灰色結晶３７２ｇ（理論値の６０％）、分解
１７９〜１８１℃ 1H-NMR（DMSO-d6, 270MHz）：δ＝1.96(s,3H,CH3CO)；
2.80(s,3H,NCH3)；2.95(s,3H,NCH3)；6.69(s,1H, チア
ゾール)；7.2-7.42(m,15H,トリチル)
【００２４】実施例２ (Ｚ)−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（テトラヒドロピラン−２−イル）−オキシイミノ酢酸
トリエチルアミン塩 メタノール２５０ml中の２−アミノチアゾール−４−イ
ル−グリオキシル酸１４.６ｇ（８５ミリモル）および
トリエチルアミン７.４ml（５.３ミリモル）にＯ−（テ
トラヒドロピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン１
０.５ｇ（９０ミリモル）を少しずつ加える。この懸濁
液を室温で１.５時間撹拌する。さらにトリエチルアミ
ン５.２ml（３８ミリモル）を加えて、淡黄色溶液が得
られる。この混合物を室温で一夜放置し、溶媒を真空中
で除去し、初期には油状の残留物をエーテルで蒸解する
と結晶化が起こる。固形物を吸引濾去し、エーテルで洗
浄し次いで乾燥する。 収量：３０.２ｇ（理論値の９６％）、分解 １４１〜１
４４℃1 H-NMR（DMSO-d6, 270MHz）：δ＝1.16(t,9H,NRt3)；1.
3-1.8(m,6 THP-H)；2.98(q,6H,NEt3)；3.4および3.88
(それぞれ1m,2 THP-H)；5.10(s,1 THP-H)；6.62(s,1H,
チアゾール)；7.0(s,2H,NH2)
（テトラヒドロピラン−２−イル）−オキシイミノ酢酸
トリエチルアミン塩 メタノール２５０ml中の２−アミノチアゾール−４−イ
ル−グリオキシル酸１４.６ｇ（８５ミリモル）および
トリエチルアミン７.４ml（５.３ミリモル）にＯ−（テ
トラヒドロピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン１
０.５ｇ（９０ミリモル）を少しずつ加える。この懸濁
液を室温で１.５時間撹拌する。さらにトリエチルアミ
ン５.２ml（３８ミリモル）を加えて、淡黄色溶液が得
られる。この混合物を室温で一夜放置し、溶媒を真空中
で除去し、初期には油状の残留物をエーテルで蒸解する
と結晶化が起こる。固形物を吸引濾去し、エーテルで洗
浄し次いで乾燥する。 収量：３０.２ｇ（理論値の９６％）、分解 １４１〜１
４４℃1 H-NMR（DMSO-d6, 270MHz）：δ＝1.16(t,9H,NRt3)；1.
3-1.8(m,6 THP-H)；2.98(q,6H,NEt3)；3.4および3.88
(それぞれ1m,2 THP-H)；5.10(s,1 THP-H)；6.62(s,1H,
チアゾール)；7.0(s,2H,NH2)
【００２５】実施例３ ２−ベンゾチアゾリル(Ｚ)−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−トリチルオキシイミノチオアセテ
ート 乾燥ジクロロメタン８００ml中に懸濁したトリフェニル
ホスフィン１２５.９ｇ（４８０ミリモル）およびビス
（ベンゾチアゾール−２−イル）ジスルフィド１５９.
５ｇ（４８０ミリモル）の懸濁液を室温で６０分間撹拌
する。それを１５℃に冷却し、(Ｚ)−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイミノ酢
酸−ＤＭＭＡ付加物２０６.６ｇ（４００ミリモル）を
一度に導入する。２６℃に加温すると容易に撹拌できる
懸濁液が得られる。それを室温で５０分間撹拌し、１０
℃に冷却し、トリエチルアミン４０.５ｇ（４００ミリ
モル）を２５分かけて滴加する。この懸濁液を室温でさ
らに５時間撹拌し次に５℃に冷却し、固形物を吸引濾去
し、毎回３０mlずつのジクロロメタンで２回（１０℃）
および毎回５０mlずつのジイソプロピルエーテルで３回
洗浄しそして５０℃で真空乾燥する。 収量：２２２.６ｇ（理論値の９６％）、分解 １８７〜
１８９℃ ＨＰＬＣによる含量：９９.３％ 副生成物：２−メルカプトベンゾチアゾール ０.３％1 H-NMR（DMSO-d6，270MHz）：δ＝6.84(s,チアゾール−
Ｈ)；7.22-7.42(m,15H,トリチル)；7.62(２個の芳香族
性Ｈ）；8.12および8.28(それぞれ１個の芳香族性Ｈ）
ル−４−イル）−２−トリチルオキシイミノチオアセテ
ート 乾燥ジクロロメタン８００ml中に懸濁したトリフェニル
ホスフィン１２５.９ｇ（４８０ミリモル）およびビス
（ベンゾチアゾール−２−イル）ジスルフィド１５９.
５ｇ（４８０ミリモル）の懸濁液を室温で６０分間撹拌
する。それを１５℃に冷却し、(Ｚ)−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイミノ酢
酸−ＤＭＭＡ付加物２０６.６ｇ（４００ミリモル）を
一度に導入する。２６℃に加温すると容易に撹拌できる
懸濁液が得られる。それを室温で５０分間撹拌し、１０
℃に冷却し、トリエチルアミン４０.５ｇ（４００ミリ
モル）を２５分かけて滴加する。この懸濁液を室温でさ
らに５時間撹拌し次に５℃に冷却し、固形物を吸引濾去
し、毎回３０mlずつのジクロロメタンで２回（１０℃）
および毎回５０mlずつのジイソプロピルエーテルで３回
洗浄しそして５０℃で真空乾燥する。 収量：２２２.６ｇ（理論値の９６％）、分解 １８７〜
１８９℃ ＨＰＬＣによる含量：９９.３％ 副生成物：２−メルカプトベンゾチアゾール ０.３％1 H-NMR（DMSO-d6，270MHz）：δ＝6.84(s,チアゾール−
Ｈ)；7.22-7.42(m,15H,トリチル)；7.62(２個の芳香族
性Ｈ）；8.12および8.28(それぞれ１個の芳香族性Ｈ）
【００２６】実施例４ ２−ベンゾチアゾリル(Ｚ)−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（テトラヒドロピラン−２−イ
ル）−オキシイミノチオアセテート 実施例３に記載のようにして、ジクロロメタン６３０ml
中でトリフェニルホスフィン５９.０ｇ（２２５ミリモ
ル）、ビス（ベンゾチアゾール−２−イル）ジスルフィ
ド７４.８ｇ（２２５ミリモル）および(Ｚ)−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−（テトラヒドロ
ピラン−２−イル）オキシイミノ酢酸トリエチルアミン
塩６４.１ｇ（１７２ミリモル）を反応させる。室温で
６時間撹拌後に混合物を５℃に冷却し、沈殿を吸引濾去
し次に少量の冷ジクロロメタンで洗浄する。 収量：５３.７ｇ（理論値の７２％）、分解 １５８〜１
６１℃1 H-NMR（CDCl3, 270MHz）：δ＝1.4-2.0(m,6 THP-H)；
3.6-4.0(m,2 THP-H)；5.50(s,1 THP-H)；6.62(s,2H,N
H2)；6.85(s,チアゾール−Ｈ)；7.50(２個の芳香族性
Ｈ）；7.94および8.10(それぞれ１個の芳香族性Ｈ）
ル−４−イル）−２−（テトラヒドロピラン−２−イ
ル）−オキシイミノチオアセテート 実施例３に記載のようにして、ジクロロメタン６３０ml
中でトリフェニルホスフィン５９.０ｇ（２２５ミリモ
ル）、ビス（ベンゾチアゾール−２−イル）ジスルフィ
ド７４.８ｇ（２２５ミリモル）および(Ｚ)−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−（テトラヒドロ
ピラン−２−イル）オキシイミノ酢酸トリエチルアミン
塩６４.１ｇ（１７２ミリモル）を反応させる。室温で
６時間撹拌後に混合物を５℃に冷却し、沈殿を吸引濾去
し次に少量の冷ジクロロメタンで洗浄する。 収量：５３.７ｇ（理論値の７２％）、分解 １５８〜１
６１℃1 H-NMR（CDCl3, 270MHz）：δ＝1.4-2.0(m,6 THP-H)；
3.6-4.0(m,2 THP-H)；5.50(s,1 THP-H)；6.62(s,2H,N
H2)；6.85(s,チアゾール−Ｈ)；7.50(２個の芳香族性
Ｈ）；7.94および8.10(それぞれ１個の芳香族性Ｈ）
【００２７】実施例５ １−（１Ｓ）−（２,２−ジメチルプロピオニルオキ
シ）エチル ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−(Ｚ)−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−
３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート ｐ−トルエンスルホネート ２−ベンゾチアゾリル(Ｚ)−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−トリチルオキシイミノチオアセテ
ート５７.８ｇ（１００ミリモル）および１−（１Ｓ）
−（２,２−ジメチルプロピオニルオキシ）エチル ７−
アミノ−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カル
ボキシレート（Ｓ：Ｒ＝９７：３）３３.５ｇ（９０ミ
リモル）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド４５０ml中で
室温において４５分間撹拌する（２４〜２８℃、弱発熱
性）。この溶液を半濃縮ＮａＣｌ２.６リットル中に流
し入れ、混合物を１０分間撹拌し、得られた沈殿を吸引
濾去し、毎回１００mlずつの水で３回洗浄し次いで真空
乾燥する。
シ）エチル ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−(Ｚ)−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−
３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート ｐ−トルエンスルホネート ２−ベンゾチアゾリル(Ｚ)−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−トリチルオキシイミノチオアセテ
ート５７.８ｇ（１００ミリモル）および１−（１Ｓ）
−（２,２−ジメチルプロピオニルオキシ）エチル ７−
アミノ−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カル
ボキシレート（Ｓ：Ｒ＝９７：３）３３.５ｇ（９０ミ
リモル）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド４５０ml中で
室温において４５分間撹拌する（２４〜２８℃、弱発熱
性）。この溶液を半濃縮ＮａＣｌ２.６リットル中に流
し入れ、混合物を１０分間撹拌し、得られた沈殿を吸引
濾去し、毎回１００mlずつの水で３回洗浄し次いで真空
乾燥する。
【００２８】トリチルの***およびトシレートの生成 トリチルで保護された標記化合物および２−メルカプト
ベンゾチアゾールから得られた混合物をｎ−プロパノー
ル４５０ml中のｐ−トルエンスルホン酸１水和物２１.
３ｇ（１１２ミリモル）と一緒にして８５〜９０℃で３
０分間加熱する。５分後に結晶性沈殿の沈積が始まる。
この懸濁液を１５℃に冷却し、固形物を吸引濾去し、毎
回２５mlずつのｎ−プロパノールで３回およびジイソプ
ロピルエーテルで洗浄しそして５０℃で１時間真空乾燥
する。 収量：５５.４ｇ（理論値の８６％、無色結晶、ＨＰＬ
Ｃ １００％含量）1 H-NMR（DMSO-d6，270MHz）：δ＝1.15(s,9H,C(C
H3)3)；1.48(d,3H,CHCH 3)；2.29(s,3H,トシル−CH3)；
3.20(s,3H,OCH3)；3.59(AB,2H,SCH2)；4.14(s,2H,CH
2O)；5.24(d,1H,H-6)；5.85(dd,1H,H-7)；6.82(s,1H,チ
アゾール−Ｈ)；6.87(q,1H,CHCH3)；7.11および7.48(そ
れぞれ2h，AA′XX′, トシル−Ｈ)；8.0-9.0(br,3H,N
H3), 9.67(d,1H,アミド−NH)；12.04(s,1H,NOH)
ベンゾチアゾールから得られた混合物をｎ−プロパノー
ル４５０ml中のｐ−トルエンスルホン酸１水和物２１.
３ｇ（１１２ミリモル）と一緒にして８５〜９０℃で３
０分間加熱する。５分後に結晶性沈殿の沈積が始まる。
この懸濁液を１５℃に冷却し、固形物を吸引濾去し、毎
回２５mlずつのｎ−プロパノールで３回およびジイソプ
ロピルエーテルで洗浄しそして５０℃で１時間真空乾燥
する。 収量：５５.４ｇ（理論値の８６％、無色結晶、ＨＰＬ
Ｃ １００％含量）1 H-NMR（DMSO-d6，270MHz）：δ＝1.15(s,9H,C(C
H3)3)；1.48(d,3H,CHCH 3)；2.29(s,3H,トシル−CH3)；
3.20(s,3H,OCH3)；3.59(AB,2H,SCH2)；4.14(s,2H,CH
2O)；5.24(d,1H,H-6)；5.85(dd,1H,H-7)；6.82(s,1H,チ
アゾール−Ｈ)；6.87(q,1H,CHCH3)；7.11および7.48(そ
れぞれ2h，AA′XX′, トシル−Ｈ)；8.0-9.0(br,3H,N
H3), 9.67(d,1H,アミド−NH)；12.04(s,1H,NOH)
【００２９】ギ酸によるトリチルの***の場合との比較 同様の１／１０バッチから得られた、トリチルで保護さ
れた標記化合物および２−メルカプトベンゾチアゾール
の混合物を８０％ギ酸６０ml中で室温において１時間撹
拌する。得られたトリフェニルカルビノールを濾去し、
８０％ＨＣＣＯＨ １０mlで洗浄し、濾液を氷水５００m
l中に入れて撹拌し、混合物を５〜１０℃で濃ＮＨ3水溶
液６０mlの添加によりpH４.０に調整する。沈殿を吸引
濾去し、水洗し次いで乾燥する。
れた標記化合物および２−メルカプトベンゾチアゾール
の混合物を８０％ギ酸６０ml中で室温において１時間撹
拌する。得られたトリフェニルカルビノールを濾去し、
８０％ＨＣＣＯＨ １０mlで洗浄し、濾液を氷水５００m
l中に入れて撹拌し、混合物を５〜１０℃で濃ＮＨ3水溶
液６０mlの添加によりpH４.０に調整する。沈殿を吸引
濾去し、水洗し次いで乾燥する。
【００３０】トシレートの生成：無定形生成物をｎ−プ
ロパノール２０ml中においてｐ−トルエンスルホン酸水
和物１.７１ｇ（９ミリモル）と一緒に溶解する。得ら
れた沈殿を１５℃で２時間放置後に吸引濾去し、毎回４
mlずつのｎ−プロパノールで３回およびジイソプロピル
エーテルで洗浄する。乾燥後に標記化合物５.２５ｇ
（７３.５％）が得られる。ＮＭＲスペクトルは前記で
得られた化合物のスペクトルに一致する。ＨＰＬＣによ
る純度は前記化合物と比較して９５％である。
ロパノール２０ml中においてｐ−トルエンスルホン酸水
和物１.７１ｇ（９ミリモル）と一緒に溶解する。得ら
れた沈殿を１５℃で２時間放置後に吸引濾去し、毎回４
mlずつのｎ−プロパノールで３回およびジイソプロピル
エーテルで洗浄する。乾燥後に標記化合物５.２５ｇ
（７３.５％）が得られる。ＮＭＲスペクトルは前記で
得られた化合物のスペクトルに一致する。ＨＰＬＣによ
る純度は前記化合物と比較して９５％である。
【００３１】実施例６ ＴＨＰで保護されたチオエステルから得られた実施例５
の化合物 実施例４での活性エステル５.２ｇ（１１.９ミリモル）
および１−（１Ｓ）−（２,２−ジメチルプロピオニル
オキシ）−エチル ７−アミノ−３−メトキシメチル−
３−セフェム−４−カルボキシレート（Ｓ：Ｒ＝９８：
２）４.０３ｇ（１０.８ミリモル）をＤＭＦ ５４ml中
において実施例５のようにして反応させる。乾燥した粗
生成物を、ｎ−プロパノール８４ml中で８０〜８５℃に
おいてｐ−トルエンスルホン酸１水和物４.１ｇ（２１.
６ミリモル）を用いてトシレートに変換する。 収量：６.４ｇ（理論値の８３％）、無色結晶 該化合物は全性質において実施例５の場合の性質と一致
する。
の化合物 実施例４での活性エステル５.２ｇ（１１.９ミリモル）
および１−（１Ｓ）−（２,２−ジメチルプロピオニル
オキシ）−エチル ７−アミノ−３−メトキシメチル−
３−セフェム−４−カルボキシレート（Ｓ：Ｒ＝９８：
２）４.０３ｇ（１０.８ミリモル）をＤＭＦ ５４ml中
において実施例５のようにして反応させる。乾燥した粗
生成物を、ｎ−プロパノール８４ml中で８０〜８５℃に
おいてｐ−トルエンスルホン酸１水和物４.１ｇ（２１.
６ミリモル）を用いてトシレートに変換する。 収量：６.４ｇ（理論値の８３％）、無色結晶 該化合物は全性質において実施例５の場合の性質と一致
する。
【００３２】実施例７ 実施例５の化合物 実施例１からのトリチル酸を用いてのスルホン酸無水物
手法 アルゴン下、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド９０mlおよ
び乾燥アセトン１０ml中に懸濁した(Ｚ)−２−（アミノ
チアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイミノ酢
酸−ＤＭＡＡ付加物（実施例１）２７.４ｇ（５３ミリ
モル）の懸濁液にトリエチルアミン５.３７ｇ（５３ミ
リモル）を１５℃で加える。次にこの懸濁液を−２０℃
に冷却し、ｐ−トルエンスルホニルクロリド９.９１ｇ
（５２ミリモル）を加える。この混合物を−１４°〜−
１０℃で21/4時間撹拌する。得られた、ほとんど透明で
黄色がかった溶液を−３５℃に冷却し、ＤＭＡＡ ３０m
l中に溶解した１−（１Ｓ）−（２,２−ジメチルプロピ
オニルオキシ）エチル ７−アミノ−３−メトキシメチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシレート（Ｓ：Ｒ＝９
７：３）１４.９ｇ（４０ミリモル）の溶液を１５分か
けて滴加する。この混合物を−２５℃で４５分間撹拌す
る。この反応溶液を氷３００ｇおよび飽和ＮａＨＣＯ3
溶液３００mlの混合物中に導入し、この懸濁液を２時間
撹拌し、固形物を吸引濾去しそして毎回２００mlずつの
水で３回洗浄する。湿った沈殿を酢酸エチル６００ml中
に溶解し、毎回、半濃縮ＮａＨＣＯ3溶液２００mlで３
回、水１００mlで３回および飽和ＮａＣｌ溶液１００ml
で２回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し次いで蒸発させる。
手法 アルゴン下、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド９０mlおよ
び乾燥アセトン１０ml中に懸濁した(Ｚ)−２−（アミノ
チアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイミノ酢
酸−ＤＭＡＡ付加物（実施例１）２７.４ｇ（５３ミリ
モル）の懸濁液にトリエチルアミン５.３７ｇ（５３ミ
リモル）を１５℃で加える。次にこの懸濁液を−２０℃
に冷却し、ｐ−トルエンスルホニルクロリド９.９１ｇ
（５２ミリモル）を加える。この混合物を−１４°〜−
１０℃で21/4時間撹拌する。得られた、ほとんど透明で
黄色がかった溶液を−３５℃に冷却し、ＤＭＡＡ ３０m
l中に溶解した１−（１Ｓ）−（２,２−ジメチルプロピ
オニルオキシ）エチル ７−アミノ−３−メトキシメチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシレート（Ｓ：Ｒ＝９
７：３）１４.９ｇ（４０ミリモル）の溶液を１５分か
けて滴加する。この混合物を−２５℃で４５分間撹拌す
る。この反応溶液を氷３００ｇおよび飽和ＮａＨＣＯ3
溶液３００mlの混合物中に導入し、この懸濁液を２時間
撹拌し、固形物を吸引濾去しそして毎回２００mlずつの
水で３回洗浄する。湿った沈殿を酢酸エチル６００ml中
に溶解し、毎回、半濃縮ＮａＨＣＯ3溶液２００mlで３
回、水１００mlで３回および飽和ＮａＣｌ溶液１００ml
で２回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し次いで蒸発させる。
【００３３】トリチルの***およびトシレートの生成 ｐ−トルエンスルホン酸水和物７.６２ｇ（４０ミリモ
ル）およびｎ−プロパノール２００mlの添加後に、無定
形残留物を８５〜９０°で３０分間加熱する。結晶性沈
殿が得られ、１５℃に冷却後吸引濾去し、毎回１０mlず
つのｎ−プロパノールで３回およびジイソプロピルエー
テルで洗浄する。５０℃で真空乾燥した後に、無色結晶
２２.０ｇ（理論値の７７％）が得られる。ＨＰＬＣ：
実施例５の生成物と比較して９９％。ＮＭＲスペクトル
は実施例５の生成物のスペクトルと一致する。
ル）およびｎ−プロパノール２００mlの添加後に、無定
形残留物を８５〜９０°で３０分間加熱する。結晶性沈
殿が得られ、１５℃に冷却後吸引濾去し、毎回１０mlず
つのｎ−プロパノールで３回およびジイソプロピルエー
テルで洗浄する。５０℃で真空乾燥した後に、無色結晶
２２.０ｇ（理論値の７７％）が得られる。ＨＰＬＣ：
実施例５の生成物と比較して９９％。ＮＭＲスペクトル
は実施例５の生成物のスペクトルと一致する。
【００３４】ギ酸によるトリチルの***の場合との比較 前記バッチをサイズを半分にし、１−（１Ｓ）−（２,
２−ジメチルプロピオニルオキシ）エチル ７−アミノ
−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボキシ
レート７.４５ｇ（２０ミリモル）を用いて類似の方法
で行う。トリチルで保護された無定形の標記化合物を８
０％ギ酸水溶液１２０ml中に溶解し、室温で１時間撹拌
する。沈殿したトリフェニルカルビノールを吸引濾去し
次いで８０％ＨＣＯＯＨ ２０mlで洗浄する。濾液を氷
水７００ml中に入れて撹拌し、１０℃で濃ＮＨ3 １２０
mlを添加することによりpH４.０にする。沈殿を吸引濾
去し、水洗し次いで１mmHgにおいてＰ2Ｏ5で乾燥する。
２−ジメチルプロピオニルオキシ）エチル ７−アミノ
−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボキシ
レート７.４５ｇ（２０ミリモル）を用いて類似の方法
で行う。トリチルで保護された無定形の標記化合物を８
０％ギ酸水溶液１２０ml中に溶解し、室温で１時間撹拌
する。沈殿したトリフェニルカルビノールを吸引濾去し
次いで８０％ＨＣＯＯＨ ２０mlで洗浄する。濾液を氷
水７００ml中に入れて撹拌し、１０℃で濃ＮＨ3 １２０
mlを添加することによりpH４.０にする。沈殿を吸引濾
去し、水洗し次いで１mmHgにおいてＰ2Ｏ5で乾燥する。
【００３５】トシレートの生成：得られた無定形生成物
（９.３ｇ）をｎ−プロパノール３７ml中に溶解し、ｎ
−プロパノール８ml中に溶解したｐ−トルエンスルホン
酸１水和物３.０ｇ（１６ミリモル）の溶液で処理す
る。混合物を冷蔵庫中に一夜放置し、固形物を吸引濾去
し、毎回５mlずつのｎ−プロパノールで２回次にジイソ
プロピルエーテルで洗浄しそしてＰ2Ｏ5で真空乾燥す
る。 収量：９.８５ｇ（理論値の６９％） ＨＰＬＣによる純度は、実施例５の生成物と比較して９
６％である。ＮＭＲスペクトルは実施例５の生成物のそ
れと一致する。
（９.３ｇ）をｎ−プロパノール３７ml中に溶解し、ｎ
−プロパノール８ml中に溶解したｐ−トルエンスルホン
酸１水和物３.０ｇ（１６ミリモル）の溶液で処理す
る。混合物を冷蔵庫中に一夜放置し、固形物を吸引濾去
し、毎回５mlずつのｎ−プロパノールで２回次にジイソ
プロピルエーテルで洗浄しそしてＰ2Ｏ5で真空乾燥す
る。 収量：９.８５ｇ（理論値の６９％） ＨＰＬＣによる純度は、実施例５の生成物と比較して９
６％である。ＮＭＲスペクトルは実施例５の生成物のそ
れと一致する。
【００３６】実施例８ 実施例５の化合物 実施例２からのＴＨＰ酸を用いてのスルホン酸無水物手
法 Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド１８mlおよび乾燥アセト
ン２ml中に溶解した(Ｚ)−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−テトラヒドロピラン−２−イル）オ
キシイミノ酢酸トリエチルアミン塩５.３５ｇ（１４.３
６ミリモル）の溶液を−２０℃に冷却し、ＤＭＡＡ ５m
l中に溶解したｐ−トルエンスルホニルクロリド２.６１
ｇ（１３.７ミリモル）の溶液を加える。この混合物を
−１５°〜−１０℃で１.５時間撹拌し次に−３０℃に
冷却し、ＤＭＡＡ ９ml中に溶解した１−(１Ｓ)−（２,
２−ジメチルプロピオニルオキシ）−エチル ７−アミ
ノ−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボキ
シレート３.７３ｇ（１０ミリモル）の溶液を１０分か
けて滴加する。この溶液を−２５℃でさらに４５分間撹
拌する。次にそれを氷１００ｇおよび飽和ＮａＨＣＯ3
溶液１００mlの混合物中に入れて撹拌し、混合物を１時
間撹拌し、沈積した沈殿を吸引濾去し、水洗し、酢酸エ
チル２００ml中に溶解しそしてその溶液を飽和ＮａＨＣ
Ｏ3溶液５０ml、水および毎回５０mlずつの飽和ＮａＣ
ｌ溶液で２回洗浄する。ＭｇＳＯ4で乾燥後それを蒸発
させる。
法 Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド１８mlおよび乾燥アセト
ン２ml中に溶解した(Ｚ)−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−テトラヒドロピラン−２−イル）オ
キシイミノ酢酸トリエチルアミン塩５.３５ｇ（１４.３
６ミリモル）の溶液を−２０℃に冷却し、ＤＭＡＡ ５m
l中に溶解したｐ−トルエンスルホニルクロリド２.６１
ｇ（１３.７ミリモル）の溶液を加える。この混合物を
−１５°〜−１０℃で１.５時間撹拌し次に−３０℃に
冷却し、ＤＭＡＡ ９ml中に溶解した１−(１Ｓ)−（２,
２−ジメチルプロピオニルオキシ）−エチル ７−アミ
ノ−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボキ
シレート３.７３ｇ（１０ミリモル）の溶液を１０分か
けて滴加する。この溶液を−２５℃でさらに４５分間撹
拌する。次にそれを氷１００ｇおよび飽和ＮａＨＣＯ3
溶液１００mlの混合物中に入れて撹拌し、混合物を１時
間撹拌し、沈積した沈殿を吸引濾去し、水洗し、酢酸エ
チル２００ml中に溶解しそしてその溶液を飽和ＮａＨＣ
Ｏ3溶液５０ml、水および毎回５０mlずつの飽和ＮａＣ
ｌ溶液で２回洗浄する。ＭｇＳＯ4で乾燥後それを蒸発
させる。
【００３７】ＴＨＰの***およびトシレートの生成 無定形残留物（７.３ｇ）をｎ−プロパノール５０ml中
においてｐ−トルエンスルホン酸水和物２.８５ｇ（１
５ミリモル）とともに溶解し、９０℃で２５分間加熱す
る。２分後に結晶性沈殿が分離し始める。この懸濁液を
１５℃に冷却し、固形物を吸引濾去し、毎回８mlずつの
ｎ−プロパノールで３回およびジイソプロピルエーテル
で洗浄しそして５０℃で１時間真空乾燥する。 収量：無色結晶５.３ｇ（理論値の７４％） ＨＰＬＣによる純度：実施例５の生成物と比較して９９
％である。 ＮＭＲスペクトルは実施例５の化合物のそれと一致す
る。
においてｐ−トルエンスルホン酸水和物２.８５ｇ（１
５ミリモル）とともに溶解し、９０℃で２５分間加熱す
る。２分後に結晶性沈殿が分離し始める。この懸濁液を
１５℃に冷却し、固形物を吸引濾去し、毎回８mlずつの
ｎ−プロパノールで３回およびジイソプロピルエーテル
で洗浄しそして５０℃で１時間真空乾燥する。 収量：無色結晶５.３ｇ（理論値の７４％） ＨＰＬＣによる純度：実施例５の生成物と比較して９９
％である。 ＮＭＲスペクトルは実施例５の化合物のそれと一致す
る。
【００３８】実施例９ １−（１Ｒ,Ｓ）−（イソプロポキシカルボニルオキ
シ）エチル ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−(Ｚ)−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−
３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート ｐ−トルエンスルホネート 実施例５と類似の方法で１−（１Ｒ,Ｓ）−（イソプロ
ポキシカルボニルオキシ）エチル ７−アミノ−３−メ
トキシメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート９
０５mg（２.４２ミリモル）および２−ベンゾチアゾリ
ル(Ｚ)−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−トリチルオキシイミノチオアセテート１.５ｇ（２.６
ミリモル）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ml中に
おいて反応させる。トリチルで保護された標記化合物を
ｎ−プロパノール１０ml中でｐ−トルエンスルホン酸水
和物４７５mg（２.５ミリモル）とともに９０℃で２５
分間加熱する。冷却後に標記化合物９００mg（理論値の
５２％）が結晶化する。トリチル基が最初にギ酸で除去
されて実施例５と類似の方法でトシレートが得られる場
合に、収量は２３１mg（理論値の１３％）である。1 H-NMR（DMSO-d6, 270MHz）：δ＝1.24(2d,6H,CH(C
H 3)2)；1.50(d,3H,CHCH 3)；2.29(s,3H,トシル−CH3)；
3.21(s,3H,OCH3)；3.60(AB,2H,SCH2)；4.17(s,2H,CH
2O)；4.80(m,1H,CH(CH3)2)；5.84(dd,1H,H-7)；6.80(q,
1H,CHCH3)；6.83(s,1H,チアゾール−Ｈ)；7.12および7.
48(それぞれ2H, AA′,XX′, トシル−Ｈ)；9.68(d,1H,
アミド−NH)；12.12(s,1H,NOH)。
シ）エチル ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−(Ｚ)−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−
３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート ｐ−トルエンスルホネート 実施例５と類似の方法で１−（１Ｒ,Ｓ）−（イソプロ
ポキシカルボニルオキシ）エチル ７−アミノ−３−メ
トキシメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート９
０５mg（２.４２ミリモル）および２−ベンゾチアゾリ
ル(Ｚ)−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−トリチルオキシイミノチオアセテート１.５ｇ（２.６
ミリモル）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ml中に
おいて反応させる。トリチルで保護された標記化合物を
ｎ−プロパノール１０ml中でｐ−トルエンスルホン酸水
和物４７５mg（２.５ミリモル）とともに９０℃で２５
分間加熱する。冷却後に標記化合物９００mg（理論値の
５２％）が結晶化する。トリチル基が最初にギ酸で除去
されて実施例５と類似の方法でトシレートが得られる場
合に、収量は２３１mg（理論値の１３％）である。1 H-NMR（DMSO-d6, 270MHz）：δ＝1.24(2d,6H,CH(C
H 3)2)；1.50(d,3H,CHCH 3)；2.29(s,3H,トシル−CH3)；
3.21(s,3H,OCH3)；3.60(AB,2H,SCH2)；4.17(s,2H,CH
2O)；4.80(m,1H,CH(CH3)2)；5.84(dd,1H,H-7)；6.80(q,
1H,CHCH3)；6.83(s,1H,チアゾール−Ｈ)；7.12および7.
48(それぞれ2H, AA′,XX′, トシル−Ｈ)；9.68(d,1H,
アミド−NH)；12.12(s,1H,NOH)。
【００３９】実施例１０ ６−エトキシ−２−ベンゾチアゾリル (Ｚ)−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシ
イミノチオアセテート 乾燥ジクロロメタン７０ml中に懸濁したトリフェニルホ
スフィン１０.５ｇ（４０ミリモル）およびビス（６−
エトキシベンゾチアゾール−２−イル）ジスルフィド１
６.８ｇ（４０ミリモル）の懸濁液を室温で３５分間撹
拌する。(Ｚ)−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−トリチルオキシイミノ酢酸／ＤＭＡＡ付加物
１７.２ｇ（３３.３ミリモル）を１２℃で加える。この
懸濁液を４５分間撹拌し、１２℃に冷却し、トリエチル
アミン３.３６ｇ（３３.３ミリモル）を加え次に混合物
を室温で４時間撹拌する。固形物を吸引濾去し、ジクロ
ロメタン１５０mlおよびジイソプロピルエーテル１５０
mlで少しずつ洗浄しそして真空乾燥する。 収率：２０.６ｇ（定量）、分解 ２１８℃1 H-NMR（DMSO-d6；200MHz）：δ＝1.41(t,3H,CH2-C
H 3)；4.16(q,2H,CH 2CH3)；6.82(s,チアゾール−Ｈ)；7.
18-7.42(m,１６個の芳香族性Ｈ)；7.80および8.00(それ
ぞれ１個の芳香族性Ｈ)。
−アミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシ
イミノチオアセテート 乾燥ジクロロメタン７０ml中に懸濁したトリフェニルホ
スフィン１０.５ｇ（４０ミリモル）およびビス（６−
エトキシベンゾチアゾール−２−イル）ジスルフィド１
６.８ｇ（４０ミリモル）の懸濁液を室温で３５分間撹
拌する。(Ｚ)−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−トリチルオキシイミノ酢酸／ＤＭＡＡ付加物
１７.２ｇ（３３.３ミリモル）を１２℃で加える。この
懸濁液を４５分間撹拌し、１２℃に冷却し、トリエチル
アミン３.３６ｇ（３３.３ミリモル）を加え次に混合物
を室温で４時間撹拌する。固形物を吸引濾去し、ジクロ
ロメタン１５０mlおよびジイソプロピルエーテル１５０
mlで少しずつ洗浄しそして真空乾燥する。 収率：２０.６ｇ（定量）、分解 ２１８℃1 H-NMR（DMSO-d6；200MHz）：δ＝1.41(t,3H,CH2-C
H 3)；4.16(q,2H,CH 2CH3)；6.82(s,チアゾール−Ｈ)；7.
18-7.42(m,１６個の芳香族性Ｈ)；7.80および8.00(それ
ぞれ１個の芳香族性Ｈ)。
【００４０】実施例１１ ５−クロロ−２−ベンゾチアゾリル（Ｚ）−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイ
ミノチオアセテート 実施例１０に記載のようにしてトリフェニルホスフィン
２.６ｇ（１０ミリモル）、ビス（５−クロロベンゾチ
アゾール−２−イル）ジスルフィド４.０ｇ（１０ミリ
モル）、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−トリチルオキシイミノ酢酸／ＤＭＡＡ付加物
４.３ｇ（８.３５ミリモル）およびトリエチルアミン
０.８４ｇ（８.３５ミリモル）をジクロロメタン２０ml
中で反応させる。この懸濁液を室温で２０時間撹拌し、
沈殿物を吸引濾去し、ジクロロメタン４０mlおよびジイ
ソプロピルエーテル４０mlで洗浄しそして真空乾燥す
る。 収量：５.０ｇ（定量）、分解 １９２℃1 H-NMR（DMSO-d6；200MHz）：δ＝6.86(s,チアゾール−
Ｈ)；7.20-7.44(m,１５個の芳香族性Ｈ)；7.65, 8.20お
よび8.32(それぞれ１個の芳香族性Ｈ)。
アミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイ
ミノチオアセテート 実施例１０に記載のようにしてトリフェニルホスフィン
２.６ｇ（１０ミリモル）、ビス（５−クロロベンゾチ
アゾール−２−イル）ジスルフィド４.０ｇ（１０ミリ
モル）、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−トリチルオキシイミノ酢酸／ＤＭＡＡ付加物
４.３ｇ（８.３５ミリモル）およびトリエチルアミン
０.８４ｇ（８.３５ミリモル）をジクロロメタン２０ml
中で反応させる。この懸濁液を室温で２０時間撹拌し、
沈殿物を吸引濾去し、ジクロロメタン４０mlおよびジイ
ソプロピルエーテル４０mlで洗浄しそして真空乾燥す
る。 収量：５.０ｇ（定量）、分解 １９２℃1 H-NMR（DMSO-d6；200MHz）：δ＝6.86(s,チアゾール−
Ｈ)；7.20-7.44(m,１５個の芳香族性Ｈ)；7.65, 8.20お
よび8.32(それぞれ１個の芳香族性Ｈ)。
【００４１】実施例１２ 実施例１０の活性エステルからの実施例５の化合物 ６−エトキシ−２−ベンゾチアゾリル（Ｚ）−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシ
イミノチオアセテート３.１２ｇ（５ミリモル）および
１−（１Ｓ）−（２,２−ジメチルプロピオニルオキ
シ）エチル ７−アミノ−３−メトキシメチル−３−セ
フェム−４−カルボキシレート１.９ｇ（５.１ミリモ
ル）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中において室温で
１８時間撹拌する。得られた透明な黄色溶液を半濃縮塩
化ナトリウム溶液３００ml中に流し入れ、沈殿物を吸引
濾去し、毎回２０mlの水で４回洗浄しそして真空乾燥す
る。 収率：４.７６ｇ（理論値の９５.６％）
−アミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシ
イミノチオアセテート３.１２ｇ（５ミリモル）および
１−（１Ｓ）−（２,２−ジメチルプロピオニルオキ
シ）エチル ７−アミノ−３−メトキシメチル−３−セ
フェム−４−カルボキシレート１.９ｇ（５.１ミリモ
ル）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中において室温で
１８時間撹拌する。得られた透明な黄色溶液を半濃縮塩
化ナトリウム溶液３００ml中に流し入れ、沈殿物を吸引
濾去し、毎回２０mlの水で４回洗浄しそして真空乾燥す
る。 収率：４.７６ｇ（理論値の９５.６％）
【００４２】トリチルで保護した標記化合物および６−
エトキシ−２−メルカプトベンゾチアゾールから得られ
た混合物をｎ−プロパノール２５ml中においてｐ−トル
エンスルホン酸１水和物１.０５ｇ（５.５ミリモル）と
ともに９０℃で３０分間加熱する。１０分後に沈殿の沈
積が始まる。温度が３０℃に達した後に沈殿物を吸引濾
去し、毎回５mlずつのｎ−プロパノールおよびジイソプ
ロピルエーテルで３回洗浄する。真空乾燥後に無色結晶
２.６０ｇ（理論値の７２.８％）が得られる。該化合物
は全性質について実施例５のそれに一致する。
エトキシ−２−メルカプトベンゾチアゾールから得られ
た混合物をｎ−プロパノール２５ml中においてｐ−トル
エンスルホン酸１水和物１.０５ｇ（５.５ミリモル）と
ともに９０℃で３０分間加熱する。１０分後に沈殿の沈
積が始まる。温度が３０℃に達した後に沈殿物を吸引濾
去し、毎回５mlずつのｎ−プロパノールおよびジイソプ
ロピルエーテルで３回洗浄する。真空乾燥後に無色結晶
２.６０ｇ（理論値の７２.８％）が得られる。該化合物
は全性質について実施例５のそれに一致する。
【００４３】実施例１３ 実施例１１の活性エステルからの実施例５の化合物 ５−クロロ−２−ベンゾチアゾリル（Ｚ）−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイ
ミノチオアセテート３.０７ｇ（５ミリモル）および１
−（１Ｓ）−（２,２−ジメチルプロピオニルオキシ）
エチル ７−アミノ−３−メトキシメチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート１.９ｇ（５.１ミリモル）を
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液４０ml中において室
温で２時間撹拌する。該溶液を実施例１２に記載のよう
にして後処理し、トリチルで保護された標記化合物と５
−クロロ−２−メルカプトベンゾチアゾールの混合物を
ｐ−トルエンスルホン酸１水和物１.０５ｇ（５.５ミリ
モル）中のｎ−プロパノール２５ml中において９０℃で
３０分間撹拌する。１５℃に冷却後、生成した沈殿物を
吸引濾去し、ｎ−プロパノールとジイソプロピルエーテ
ルで洗浄しそして真空乾燥する。 収量：無色結晶２.７３ｇ（理論値の７６.５％） 該化合物は全性質について実施例５のそれに一致する。
アミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイ
ミノチオアセテート３.０７ｇ（５ミリモル）および１
−（１Ｓ）−（２,２−ジメチルプロピオニルオキシ）
エチル ７−アミノ−３−メトキシメチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート１.９ｇ（５.１ミリモル）を
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液４０ml中において室
温で２時間撹拌する。該溶液を実施例１２に記載のよう
にして後処理し、トリチルで保護された標記化合物と５
−クロロ−２−メルカプトベンゾチアゾールの混合物を
ｐ−トルエンスルホン酸１水和物１.０５ｇ（５.５ミリ
モル）中のｎ−プロパノール２５ml中において９０℃で
３０分間撹拌する。１５℃に冷却後、生成した沈殿物を
吸引濾去し、ｎ−プロパノールとジイソプロピルエーテ
ルで洗浄しそして真空乾燥する。 収量：無色結晶２.７３ｇ（理論値の７６.５％） 該化合物は全性質について実施例５のそれに一致する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ａ６１Ｋ 31/545 ＡＤＺ 9360−4Ｃ (72)発明者 ウーヴエ・ゲルラハ ドイツ連邦共和国デー−6230フランクフル ト／マイン80．エメリヒ−ヨーゼフ−シユ トラーセ59 (72)発明者 ロルフ・ヘールライン ドイツ連邦共和国デー−6000フランクフル ト／マイン．アスマンスホイザーヴエーク 21 (72)発明者 ノルベルト・クラス ドイツ連邦共和国デー−6000フランクフル ト／マイン．ゲオルク−シユパイアー−シ ユトラーセ60 (72)発明者 ルードルフ・ラトレル ドイツ連邦共和国デー−6240ケーニヒシユ タイン・アム・タウヌス．ホイホールヴエ ーク６ハー (72)発明者 ウルリツヒ・シユターヘ ドイツ連邦共和国デー−6238ホフハイム ／タウヌス．ゴルトグラーベン20 (72)発明者 テーオドール・ヴオルマン ドイツ連邦共和国デー−6238ホフハイム ／タウヌス．ガルテンシユトラーセ25
Claims (10)
- 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 （式中、Ｒ1はＣ1〜Ｃ5−アルカノイルオキシ−Ｃ1〜Ｃ
3−アルキルまたはＣ1〜Ｃ5−アルコキシカルボニルオ
キシ−Ｃ1〜Ｃ3−アルキルでありそしてＸは無機または
有機陰イオンであり、ヒドロキシイミノ基はシン型で存
在する）の化合物の製造において、式II 【化２】 （式中、Ｒ2は酸加水分解で除去することができる保護
基である）の化合物を不活性溶媒中で第三アミンの存在
下において式VI 【化３】 （式中、Ｒ3は水素、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ2〜Ｃ6−
アルケニル、Ｃ3〜Ｃ6−アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキ
ルオキシ、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルオキシ、Ｃ3〜Ｃ6−ア
ルキニルオキシ、ヒドロキシル、アセトキシ、ハロゲ
ン、ニトロ、アミノ、カルボキシまたはスルホ基であ
る）のビス（ベンゾチアゾール−２−イル）ジスルフィ
ドおよびトリフェニルホスフィンと反応させて式Ｖ 【化４】 （式中、Ｒ2およびＲ3は前述の意味を有する）の化合物
を得、次に該化合物を不活性の有機または双極性非プロ
トン性溶媒中において式III 【化５】 の７−アミノセフ−３−エム−４−カルボン酸エステル
と０°〜＋８０℃で反応させ、得られた式IV 【化６】 （式中、Ｒ1およびＲ2は前述の意味を有し、保護された
オキシム基はシン型で存在する）のオキシム−保護され
た化合物を有機溶媒中において無機酸または脂肪族もし
くは芳香族スルホン酸で＋２０°〜＋１１０℃において
処理して式Ｉの化合物を得ることからなる前記式Ｉの化
合物の製造方法。 - 【請求項２】 Ｒ1がアセトキシメチル、プロピオニル
オキシメチル、イソプロピオニルオキシメチル、Ｎ−ブ
チリルオキシメチル、イソブチリルオキシメチル、２,
２−ジメチルプロピオニルオキシメチル、イソバレリル
オキシメチル、１−アセトキシ−１−エチル、１−アセ
トキシ−１−プロピル、２,２−ジメチルプロピオニル
オキシ−１−エチル、１−メトキシカルボニルオキシ−
１−エチル、１−エトキシカルボニルオキシ−１−エチ
ル、１−イソプロポキシカルボニルオキシエチルまたは
メトキシカルボニルオキシメチルであり；Ｒ2がＣ（Ｃ6
Ｈ5)3、テトラヒドロピラニルまたは２−メトキシ−２
−プロピルであり；Ｒ3が水素、メチル、エチル、プロ
ピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シまたは塩素でありそしてＸがＣｌ-、Ｂｒ-、ＨＳ
Ｏ4 -、ＣＨ3ＳＯ3 -、Ｃ2Ｈ5ＳＯ3 -、Ｃ6Ｈ5ＳＯ3 -、ｐ
−ＣＨ3−Ｃ6Ｈ4−ＳＯ3 -またはｐ−Ｃｌ−Ｃ6Ｈ4−Ｓ
Ｏ3 -である、請求項１記載の式Ｉの化合物の製造方法。 - 【請求項３】 式IVの化合物と無機酸または脂肪族もし
くは芳香族スルホン酸との反応において、ＨＣｌ、ＨＢ
ｒまたはＨ2ＳＯ4またはメタン−、エタン−、ベンゼン
−、ｐ−トルエン−または２,４−ジクロロベンゼンス
ルホン酸が用いられる、請求項１または２に記載の式Ｉ
の化合物の製造方法。 - 【請求項４】 Ｒ1が(Ｒ)−または(Ｓ)−形態の２,２−
ジメチルプロピオニルオキシ−１−エチルである、請求
項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の製造方
法。 - 【請求項５】 Ｒ1が(Ｓ)−形態の２,２−ジメチルプロ
ピオニルオキシ−１−エチルである、請求項４記載の式
Ｉの化合物の製造方法。 - 【請求項６】 式II′ 【化７】 （式中、Ｒ2はＣ(Ｃ6Ｈ5)3である）で表される化合物。
- 【請求項７】 式II″ 【化８】 で表される化合物。
- 【請求項８】 エチル２−アミノチアゾール−４−イル
−２−ヒドロキシイミノアセテートを不活性溶媒中にお
いてトリフェニルメチルクロリドおよびカリウムｔ−ブ
チレートと室温で反応させ、得られたエチルエステルを
加水分解し次に得られた粗酸を＋２０°〜＋７０℃にお
いてＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドで処理することから
なる、請求項６記載の式II′の化合物の製造方法。 - 【請求項９】 Ｒ2＝Ｃ(Ｃ6Ｈ5)3である式IVの化合物の
製造における、請求項６記載の式II′の化合物の使用。 - 【請求項１０】 【化９】 である式IVの化合物の製造における、請求項７記載の式
II′の化合物の使用。
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