JPH069396A - Nerve growth factor producing promotor - Google Patents

Abstract

PURPOSE:To obtain a nerve growth factor producing promotor containing a specific oxazopyrroloquinoline or its ester, exhibiting nerve growth factor producing and promoting action and useful for prevention and treatment, etc., of Alzheimer dementia, ischemic encephalic disorder, spinal cord injury, etc. CONSTITUTION:The nerve growth factor producing promoter is obtained by using an oxazopoyrroloquinoline expressed by the formula [R is H or 1-4C (substituted)alkyl; R<1> to R<3> are H, alkyl, alkenyl or benzyl] and prepared by reacting a pyrroloquinoline or its salt with various kind of alpha-amino acid, methylamine, etc., in the presence of oxygen and/or its ester as an active ingredient, properly blending this compound with additives such as a surfactant and a vehicle, coloring matter, preservatives and coating agent and preparing the blend in an oral medicine such as capsule, tablet or powder or a parenteral agent such as injection or oil solution. This promotor is useful as a preventive or therapeutic agent for central nerve functional disorder, especially Alzheimer dementia, ischemic encephalic disorder and spinal cord injury.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【産業上の利用分野】本発明は、医薬、特に老年性痴呆
症あるいはアルツハイマー病等における神経退行性疾患
の治療または予防、さらに末梢神経系疾患における神経
機能回復に有用な神経成長因子（Nerve growth facto
r）（以下NGFと略記する）の産生促進剤に関する。FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to a drug, particularly nerve growth factor (Nerve growth) useful for treating or preventing neurodegenerative diseases such as senile dementia or Alzheimer's disease, and for recovering nerve function in peripheral nervous system diseases. facto
r) (hereinafter abbreviated as NGF) production promoter.

【０００２】[0002]

【従来技術、発明が解決しようとする課題】NGFは、神
経組織の成長や機能維持に必要な栄養、成長因子の一つ
であり、末梢神経系では、知覚、交感神経の、また中枢
神経系では、大細胞性コリン作動性ニューロンの成熟、
分化、生命維持に不可欠なものと考えられている。そこ
で、NGFレベルを上昇させることにより、アルツハイマ
ー病、血管性痴呆病などの中枢機能障害、脊髄損傷、末
梢神経損傷、糖尿病性神経障害および筋萎縮性側索硬化
症などの末梢機能障害の治療が行えるものと考えられて
いる。しかしながら、NGFは、その分子量が、モノマー
で1万3千、ダイマーで 2万6千の高分子量の蛋白質であ
ることから、脳血液関門を通過することは出来ない。し
たがって、NGFを投与するよりも生体中でのNGFの産生を
促進する物質を投与し、NGFの生合成を促進し、その結
果、中枢機能障害および末梢機能障害を改善することが
好ましいと考えられる。そこでNGFの産生促進物質の探
索が試みられている。NGF産生促進活性を有する薬剤と
して、エピネフリン、ノルエピネフリンおよびドーパミ
ンなどのカテコールアミン類が見出されているが、これ
らの化合物は、ホルモン物質であることから、NGFの合
成促進のために投与することは、生体内でのホルモンの
量的バランスを崩し副作用を伴う。よって、実用上、未
だ満足できる薬剤は見い出されていない。BACKGROUND OF THE INVENTION NGF is one of the nutrients and growth factors necessary for the growth and function maintenance of nerve tissue. In the peripheral nervous system, sensory, sympathetic and central nervous systems are used. Then, maturation of large cell cholinergic neurons,
It is considered essential for differentiation and life support. Therefore, by increasing the NGF level, it is possible to treat peripheral dysfunctions such as central dysfunctions such as Alzheimer's disease and vascular dementia, spinal cord injury, peripheral nerve injury, diabetic neuropathy and amyotrophic lateral sclerosis. It is considered possible. However, NGF is a monomer whose molecular weight is
Since it is a high-molecular-weight protein with a molecular weight of 13,000 and a dimer of 26,000, it cannot cross the blood-brain barrier. Therefore, it is considered preferable to administer a substance that promotes the production of NGF in a living body rather than to administer NGF, to promote NGF biosynthesis, and as a result, to improve central and peripheral dysfunction. . Therefore, search for an NGF production promoter has been attempted. As agents having NGF production promoting activity, catecholamines such as epinephrine, norepinephrine and dopamine have been found, but since these compounds are hormonal substances, they can be administered to promote NGF synthesis. The quantitative balance of hormones in the body is disturbed and side effects are accompanied. Therefore, a practically satisfactory drug has not been found yet.

【０００３】[0003]

【課題を解決するための手段、作用】本発明者らは、前
記した理由により、NGFの産生を促進する薬剤について
鋭意研究を進めたところ、オキサゾピロロキノリン類お
よびそのエステルがNGFの産生を促進する効果を示すこ
とを見出だし、本発明を完成した。すなわち、本発明は
オキサゾピロロキノリン類および／またはそのエステル
を有効成分として含有させて成るNGFの産生促進剤であ
る。オキサゾピロロキノリン類（以下ＯＰＱ類と記す）
とは、別名、5位置換2,8,10−トリカルボキシ−1H−オ
キサゾ［5,4-h］−ピロロ［2,3-f］キノリンであり、Ｏ
ＰＱ類およびそのエステルは次の一般式で示される。[Means and Actions for Solving the Problems] For the reasons described above, the present inventors have conducted extensive research into drugs that promote NGF production. As a result, oxazopyrroloquinolines and esters thereof produce NGF. The present invention has been completed by finding out that it has a promoting effect. That is, the present invention is an NGF production promoter comprising oxazopyrroloquinoline and / or its ester as an active ingredient. Oxazopyrroloquinolines (hereinafter referred to as OPQs)
Is another name, 5-substituted 2,8,10-tricarboxy-1H-oxazo [5,4-h] -pyrrolo [2,3-f] quinoline,
PQs and their esters are represented by the following general formula.

【０００４】[0004]

【化２】 [Chemical 2]

【０００５】本発明において使用されるOPQ類は、ピロ
ロキノリン類またはその塩（以下ＰＱＱ類と記す）と各
種のα−アミノ酸、メチルアミンなどとを酸素の存在下
で反応させることにより、容易に製造することが可能で
ある。The OPQs used in the present invention can be easily prepared by reacting pyrroloquinolines or salts thereof (hereinafter referred to as PQQs) with various α-amino acids, methylamine and the like in the presence of oxygen. It is possible to manufacture.

【０００６】本発明におけるＯＰＱ類としては、ＰＱＱ
類とグリシン、スレオニン、トリプトファン、プロリ
ン、チロシン、セリンおよびモノメチルアミンのいずれ
か1種とから得られるＯＰＱ（特開平3-294281号）、Ｐ
ＱＱ類とセリンから得られるヒドロキシメチルＯＰＱ
（特開平3-123782号）、ＰＱＱ類とバリンから得られる
1-メチルエチルＯＰＱ（特開平3-170484号)、ＰＱＱ類
とイソロイシンから得られる1−メチルプロピルＯＰＱ
（特開平3-170485号）、ＰＱＱ類とロイシンから得られ
る2-メチルプロピルＯＰＱ（特開平3-170486号）、ＰＱ
Ｑ類とアラニンから得られるメチルＯＰＱ（特開平3-18
8081号）、ＰＱＱ類とグルタミン酸から得られる2−カ
ルボキシエチルＯＰＱ（特開平3−190882号）、ＰＱＱ
類とグルタミンから得られる2−カルバモイルエチルＯ
ＰＱ（特開平3-188082号）、ＰＱＱ類とメチオニンから
得られる2-メチルチオエチルＯＰＱ（特開平3-190880
号）、ＰＱＱ類とフェニルアラニンから得られるベンジ
ルＯＰＱ（特開平3-190881号）、ＰＱＱ類とチロシンか
ら得られる4−ヒドロキシフェニルメチルＯＰＱ（特開
平4-9387号）、ＰＱＱ類とアスパラギン酸から得られる
カルボキシメチルＯＰＱ、ＰＱＱとアスパラギンから得
られるカルバモイルメチルＯＰＱ、ＰＱＱ類とヒスチジ
ンから得られる4−イミダゾリルメチルＯＰＱ、ＰＱＱ
類とをリジンから得られる4−アミノブチルＯＰＱ、Ｐ
ＱＱ類とアルギニンから得られる3−グアニジノプロピ
ルＯＰＱ、ＰＱＱ類とシステインから得られるメルカプ
トメチルＯＰＱなどがある。As the OPQs in the present invention, PQQ
OPQ (Japanese Patent Application Laid-Open No. 3-294281), P obtained from any one of glycine, threonine, tryptophan, proline, tyrosine, serine and monomethylamine
Hydroxymethyl OPQ obtained from QQs and serine
(JP-A-3-123782), obtained from PQQs and valine
1-Methylethyl OPQ (JP-A-3-170484), 1-methylpropyl OPQ obtained from PQQs and isoleucine
(JP-A-3-170485), 2-methylpropyl OPQ obtained from PQQs and leucine (JP-A-3-170486), PQ
Methyl OPQ obtained from Qs and alanine (Japanese Patent Laid-Open No. 3-18
8081), 2-carboxyethyl OPQ obtained from PQQs and glutamic acid (JP-A-3-190882), PQQ
2-carbamoylethyl O obtained from compounds and glutamine
PQ (JP-A-3-18882), 2-methylthioethyl OPQ obtained from PQQs and methionine (JP-A-3-190880)
No.), benzyl OPQ obtained from PQQs and phenylalanine (JP-A-3-90881), 4-hydroxyphenylmethyl OPQ obtained from PQQs and tyrosine (JP-A-4-9387), obtained from PQQs and aspartic acid. Carboxymethyl OPQ, PQQ and carbamoylmethyl OPQ obtained from asparagine, PQQs and 4-imidazolylmethyl OPQ obtained from histidine, PQQ
4-aminobutyl OPQ, P obtained from lysine
Examples include 3-guanidinopropyl OPQ obtained from QQs and arginine, and mercaptomethyl OPQ obtained from PQQs and cysteine.

【０００７】また、それぞれのＯＰＱ類の塩には、アル
カリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およ
び置換アンモニウム塩などがあり、これらの塩類もNGF
産生促進剤として有効である。その代表例としては、ナ
トリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム
塩、アンモニウム塩、トリメチルアンモニウム塩、トリ
エチルアンモニウム塩、トリエタノールアンモニウム塩
などがある。また、ＯＰＱ類のエステルとは、前記の一
般式において、R¹、R²、R³が、同一でも異なってもよ
く、水素原子、アルキル基、アルケニル基あるいはベン
ジル基であり、モノエステル、ジエステル、あるいはト
リエステルがある。これらのＯＰＱ類のエステルは、Ｏ
ＰＱ類またはその塩とアルコール類とを常法により反応
させることにより容易に製造することが可能であり、ア
ルキル基としてはメチル基およびエチル基などが、ま
た、アルケニル基としてはアリル基などがある。[0007] The OPQ salts include alkali metal salts, alkaline earth metal salts, ammonium salts and substituted ammonium salts, and these salts are also NGF.
It is effective as a production promoter. Typical examples thereof include sodium salt, potassium salt, magnesium salt, calcium salt, ammonium salt, trimethylammonium salt, triethylammonium salt and triethanolammonium salt. In addition, the ester of OPQ is a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group or a benzyl group in the above general formula, in which R ¹ , R ² and R ³ may be the same or different, and a monoester or a diester. , Or triester. The esters of these OPQs are O
It can be easily produced by reacting PQs or a salt thereof with an alcohol by an ordinary method. The alkyl group includes a methyl group and an ethyl group, and the alkenyl group includes an allyl group. .

【０００８】なお、ＰＱＱまたはＰＱＱ塩とアルコール
類とを常法により反応させ、ＰＱＱ類のエステルを得、
その後に各種のアミノ酸あるいはメチルアミンと反応さ
せることにより、目的とするＯＰＱ類のエステルを得る
ことも可能である。The PQQ or PQQ salt is reacted with an alcohol by a conventional method to obtain an ester of PQQ,
It is also possible to obtain the desired ester of OPQs by subsequently reacting with various amino acids or methylamine.

【０００９】本発明のＯＰＱ類およびそのエステル類
は、経口または非経口のいずれの投与形態も可能であ
る。経口投与の場合は、カプセル剤、錠剤および粉剤な
どの通常の剤型で投与することができる。また、非経口
投与の場合には、注射剤および輸液剤などの剤型で投与
される。さらに徐放剤も効果的である。本発明の有効成
分を製剤化するには、界面活性剤、賦形剤、着色料、保
存料およびコーティング助剤などの添加剤が適宜使用さ
れる。また、他の薬剤との併用も可能である。また、投
与量および投与回数などは、症状、年齢、体重および投
与される剤型などによって異なり、一概に特定し得ない
が、たとえば、成人１日あたりの有効成分量として、通
常は、経口投与の場合には1〜500mg程度、非経口投与の
場合には0.1〜100mg程度とされる。これらの量を、１回
乃至数回に分けて投与することができる。The OPQs and their esters of the present invention can be administered orally or parenterally. For oral administration, it can be administered in a usual dosage form such as capsules, tablets and powders. Further, in the case of parenteral administration, it is administered in dosage forms such as injections and infusions. Further, a sustained release agent is also effective. To formulate the active ingredient of the present invention, additives such as surfactants, excipients, colorants, preservatives and coating aids are used appropriately. Further, it can be used in combination with other drugs. Further, the dose and the number of administrations vary depending on the symptoms, age, body weight, dosage form to be administered, etc., and cannot be specified unconditionally. For example, the dose of an active ingredient per day for an adult is usually orally. In the case of, the dose is about 1 to 500 mg, and in the case of parenteral administration, it is about 0.1 to 100 mg. These amounts can be administered once or in several divided doses.

【００１０】[0010]

【実施例】以下に、本発明剤の有効成分であるＯＰＱ類
およびそのエステルのNGF産生促進作用を示す実施例を
示すが、本発明は、これらの実施例に限定されるもので
はない。 実施例１ マウス結合組織由来の線維芽細胞樹立株L-M細胞を0.5％
ペプトン（Difco Laboratories社製）含有199培地（Flo
w Laboratories社製）に細胞数が2×10⁴個／穴になるよ
うに懸濁せしめ、平底96穴マイクロプレート（Nunc社
製）に入れ、CO₂インキュベーター（37℃、5％CO₂−95
％空気の雰囲気下）で３日間培養した。前記の培養液を
所定の各濃度のＯＰＱおよび0.5％牛血清アルブミン（A
mour Pharmaceutical社製）を含有する199培地、また
は、ＯＰＱ無添加の前記培地と交換し、CO₂インキュベ
ーター中で培養した。培養24時間後に、培養上澄液中に
含まれるNGF量を酵素免疫測定法（KorschingとThoene
n、Proc. Natl. Acad. Sci., U.S.A., 80. 3513-3516,
1983.）で測定した。結果を表１に示す。[Examples] The following shows Examples showing the NGF production promoting action of OPQs and their esters, which are the active ingredients of the agent of the present invention, but the present invention is not limited to these Examples. Example 1 0.5% of fibroblast established LM cells derived from mouse connective tissue
Peptone (Difco Laboratories) -containing 199 medium (Flo
w Laboratories) so that the number of cells is 2 × 10 ⁴ cells / well, put them in a flat bottom 96-well microplate (Nunc), and put them in a CO ₂ incubator (37 ° C, 5% CO ₂ -95).
% Under air) for 3 days. Each of the above cultures was treated with OPQ and 0.5% bovine serum albumin (A
Mour Pharmaceutical Co., Ltd.) was replaced with 199 medium or the above-mentioned medium without OPQ added, and the cells were cultured in a CO ₂ incubator. After 24 hours of culture, the amount of NGF contained in the culture supernatant was measured by enzyme immunoassay (Korsching and Thoene
n, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 80 .3513-3516,
1983.). The results are shown in Table 1.

【００１１】[0011]

【表１】 [Table 1]

【００１２】NGFの測定法 ポリスチレン製の96穴マイクロプレート（住友ベークラ
イト社製 MS-3496F）に抗マウスβNGF抗体（マウス顎下
腺から調製されたβNGFを抗原にして作製されたもの）
溶液（pH8.3）を各孔に50μlずつ分注し、37℃で4時間
放置した。マイクロプレートに吸着されなかった抗体を
除去後、洗浄液で各孔を3回洗浄した。標準βNGF（東洋
紡社製）溶液あるいは、試料溶液40μlを各孔に分注
し、4℃で18時間放置した後、標準βNGFあるいは試料溶
液（上記培養上澄液）を除去し、各孔を3回洗浄した。
β−ガラクトシダーゼ標識抗βNGFモノクローナル抗体
（Boehringer Mammheim社製）溶液（40mU/ml、pH7.6）
を各孔に50μlずつ分注し、37℃で4時間放置した後、酵
素標識抗体を除去し、3回洗浄した。4-メチルウンベリ
フェリル-β-D-ガラクトシド（Sigma社製）溶液（20μg
/ml、pH7.6）を各孔に100μlずつ分注し、室温で1.5時
間反応させた後、0.2Mグリシン−水酸化ナトリウム緩衝
液（pH10.3）を各孔に100μlづつ分注して酵素反応を停
止し、生成された4−メチルウンベリフェロンの蛍光強
度をプレートリーダーで測定し、標準曲線よりNGF量を
算出し、結果を表１に示した。なお、被験化合物のNGF
産生促進活性は、被験化合物を添加しなかった無処理細
胞が産生したNGF量に対する被験化合物処理細胞が産生
したNGF量の相対値（％）で表わした。 NGF assay method Anti-mouse βNGF antibody (prepared using βNGF prepared from mouse submandibular gland as an antigen) on a polystyrene 96-well microplate (MS-3496F manufactured by Sumitomo Bakelite Co., Ltd.)
50 μl of the solution (pH 8.3) was dispensed into each hole and left at 37 ° C. for 4 hours. After removing the antibody not adsorbed on the microplate, each hole was washed 3 times with a washing solution. Standard βNGF (manufactured by Toyobo Co., Ltd.) solution or 40 μl of sample solution was dispensed into each hole, left at 4 ° C for 18 hours, then the standard βNGF or sample solution (culture supernatant above) was removed, and each hole was replaced with 3 Washed twice.
β-galactosidase-labeled anti-β NGF monoclonal antibody (Boehringer Mammheim) solution (40 mU / ml, pH 7.6)
50 μl was dispensed into each well and left at 37 ° C. for 4 hours, then the enzyme-labeled antibody was removed and the plate was washed 3 times. 4-Methylumbelliferyl-β-D-galactoside (Sigma) solution (20 μg
/ ml, pH 7.6) in 100 μl aliquots into each well and reacting at room temperature for 1.5 hours, then 0.2 M glycine-sodium hydroxide buffer (pH 10.3) in 100 μl aliquots into each well The enzymatic reaction was stopped, the fluorescence intensity of the produced 4-methylumbelliferone was measured with a plate reader, and the NGF amount was calculated from the standard curve. The results are shown in Table 1. The test compound NGF
The production promoting activity was represented by the relative value (%) of the NGF amount produced by the test compound-treated cells to the NGF amount produced by the untreated cells to which the test compound was not added.

【００１３】実施例２ 被験化合物としてヒドロキシメチルＯＰＱを用いた以外
は実施例１と同様にして、ヒドロキシメチルＯＰＱのNG
F産生促進活性を調べた。結果を表２に示す。Example 2 Hydroxymethyl OPQ NG was prepared in the same manner as in Example 1 except that hydroxymethyl OPQ was used as the test compound.
The F production promoting activity was examined. The results are shown in Table 2.

【００１４】[0014]

【表２】 [Table 2]

【００１５】実施例３ 被験化合物としてメチルＯＰＱを用いた以外は実施例１
と同様にして、メチルＯＰＱのNGF産生促進活性を調べ
た。結果を表３に示す。Example 3 Example 1 except that methyl OPQ was used as the test compound.
Similarly, the NGF production promoting activity of methyl OPQ was examined. The results are shown in Table 3.

【００１６】[0016]

【表３】 [Table 3]

【００１７】実施例４ 被験化合物として2-カルボキシエチルＯＰＱを用いた以
外は実施例１と同様にして、2-カルボキシエチルＯＰＱ
のNGF産生促進活性を調べた。結果を表４に示す。Example 4 2-carboxyethyl OPQ was prepared in the same manner as in Example 1 except that 2-carboxyethyl OPQ was used as the test compound.
Was investigated for its NGF production promoting activity. The results are shown in Table 4.

【００１８】[0018]

【表４】 [Table 4]

【００１９】実施例５ 被験化合物としてベンジルＯＰＱを用いた以外は実施例
１と同様にして、ベンジルＯＰＱのNGF産生促進活性を
調べた。結果を表５に示す。Example 5 The NGF production promoting activity of benzyl OPQ was examined in the same manner as in Example 1 except that benzyl OPQ was used as the test compound. The results are shown in Table 5.

【００２０】[0020]

【表５】 [Table 5]

【００２１】実施例６ 被験化合物として1−メチルプロピルＯＰＱを用いた以
外は、実施例１と同様にして1−メチルプロピルＯＰＱ
のNGF産生促進活性を調べた。結果を表６に示す。Example 6 1-Methylpropyl OPQ was prepared in the same manner as in Example 1 except that 1-methylpropyl OPQ was used as the test compound.
Was investigated for its NGF production promoting activity. The results are shown in Table 6.

【００２２】[0022]

【表６】 [Table 6]

【００２３】実施例７ 被験化合物として2−メチルプロピルＯＰＱを用いた以
外は実施例１と同様にして、2−メチルプロピルＯＰＱ
のNGF産生促進活性を調べた。結果を表７に示す。Example 7 2-Methylpropyl OPQ was prepared in the same manner as in Example 1 except that 2-methylpropyl OPQ was used as the test compound.
Was investigated for its NGF production promoting activity. The results are shown in Table 7.

【００２４】[0024]

【表７】 [Table 7]

【００２５】実施例８ 被験化合物として2−メチルチオエチルＯＰＱを用いた
以外は実施例１と同様にして、2−メチルチオエチルＯ
ＰＱのNGF産生促進活性を調べた。結果を表８に示す。Example 8 2-Methylthioethyl O was prepared in the same manner as in Example 1 except that 2-methylthioethyl OPQ was used as the test compound.
The NGF production promoting activity of PQ was examined. The results are shown in Table 8.

【００２６】[0026]

【表８】 [Table 8]

【００２７】実施例９ 被験化合物として2−カルバモイルエチルＯＰＱを用い
た以外は実施例１と同様にして、2−カルバモイルエチ
ルＯＰＱのNGF産生促進活性を調べた。結果を表９に示
す。Example 9 The NGF production promoting activity of 2-carbamoylethyl OPQ was examined in the same manner as in Example 1 except that 2-carbamoylethyl OPQ was used as the test compound. The results are shown in Table 9.

【００２８】[0028]

【表９】 [Table 9]

【００２９】実施例１０ 被験化合物として1−メチルエチルＯＰＱを用いた以外
は実施例１と同様にして、1−メチルエチルＯＰＱのNGF
産生促進活性を調べた。結果を表１０に示す。Example 10 1-Methylethyl OPQ NGF was prepared in the same manner as in Example 1 except that 1-methylethyl OPQ was used as the test compound.
The production promoting activity was examined. The results are shown in Table 10.

【００３０】[0030]

【表１０】 [Table 10]

【００３１】実施例１１ 被験化合物として4−ヒドロキシフェニルメチルＯＰＱ
を用いた以外は実施例１と同様にして、4−ヒドロキシ
フェニルメチルＯＰＱのNGF産生促進活性を調べた。結
果を表１１に示す。Example 11 4-hydroxyphenylmethyl OPQ as a test compound
The NGF production promoting activity of 4-hydroxyphenylmethyl OPQ was examined in the same manner as in Example 1 except that was used. The results are shown in Table 11.

【００３２】[0032]

【表１１】 [Table 11]

【００３３】実施例１２ 被験化合物としてＯＰＱの２位がメチル基のメチルエス
テル（OPQ-2-ME）を用いた以外は実施例１と同様にし
て、OPQ-2-MEのNGF産生促進活性を調べた。結果を表１
２に示す。Example 12 The NGF production promoting activity of OPQ-2-ME was measured in the same manner as in Example 1 except that a methyl ester having a methyl group at the 2-position of OPQ (OPQ-2-ME) was used as a test compound. Examined. The results are shown in Table 1.
2 shows.

【００３４】[0034]

【表１２】 [Table 12]

【００３５】実施例１３ 被験化合物としてＯＰＱの７位がメチル基のメチルエス
テル（OPQ-7-ME）を用いた以外は実施例１と同様にし
て、OPQ-7-MEのNGF産生促進活性を調べた。結果を表１
３に示す。Example 13 The NGF production promoting activity of OPQ-7-ME was measured in the same manner as in Example 1 except that a methyl ester having a methyl group at the 7-position of OPQ (OPQ-7-ME) was used as a test compound. Examined. The results are shown in Table 1.
3 shows.

【００３６】[0036]

【表１３】 [Table 13]

【００３７】実施例１４ 被験化合物としてＯＰＱの２位および７位がそれぞれメ
チル基のジメチルエステル（OPQ-2,7-DME）を用いた以
外は実施例１と同様にして、OPQ-2,7-DMEのNGF産生促進
活性を調べた。結果を表１４に示す。Example 14 OPQ-2,7 was prepared in the same manner as in Example 1 except that dimethyl ester (OPQ-2,7-DME) in which the 2-position and the 7-position of OPQ were methyl groups was used as a test compound. -The NGF production promoting activity of DME was examined. The results are shown in Table 14.

【００３８】[0038]

【表１４】 [Table 14]

【００３９】実施例１５ 被験化合物としてＯＰＱの２位および９位がそれぞれメ
チル基のジメチルエステル（OPQ-2,9-DME）を用いた以
外は実施例１と同様にして、OPQ-2,9-DMEのNGF産生促進
活性を調べた。結果を表１５に示す。Example 15 OPQ-2,9 was prepared in the same manner as in Example 1 except that dimethyl ester (OPQ-2,9-DME) having a methyl group at each of the 2nd and 9th positions of OPQ was used as a test compound. -The NGF production promoting activity of DME was examined. The results are shown in Table 15.

【００４０】[0040]

【表１５】 [Table 15]

【００４１】実施例１６ 被験化合物としてＯＰＱのトリメチルエステル（OPQ-TM
E）を用いた以外は実施例１と同様にして、OPQ-TMEのNG
F産生促進活性を調べた。結果を表１６に示す。Example 16 Trimethyl ester of OPQ (OPQ-TM) was used as a test compound.
NG of OPQ-TME in the same manner as in Example 1 except that E) was used.
The F production promoting activity was examined. The results are shown in Table 16.

【００４２】[0042]

【表１６】 [Table 16]

【００４３】実施例１７ 被験化合物としてＯＰＱの２位がメチル基であり、か
つ、７位および９位がそれぞれエチル基であるトリアル
キルエステル（OPQ-2-M-7,9-DEE）を使用した以外は実
施例１と同様にして、OPQ-2-M-7,9-DEE）のNGF産生促進
活性を調べた。結果を表１７に示す。Example 17 As a test compound, a trialkyl ester (OPQ-2-M-7,9-DEE) in which the 2-position of OPQ is a methyl group and the 7- and 9-positions are ethyl groups is used. The NGF production promoting activity of OPQ-2-M-7,9-DEE) was examined in the same manner as in Example 1 except for the above. The results are shown in Table 17.

【００４４】[0044]

【表１７】 [Table 17]

【００４５】実施例１８ NGFの産生促進剤として知られているエピネフリンを被
験化合物として使用した以外は、実施例１と同様にし、
エピネフリンのNGF産生促進活性を調べた。結果を表１
８に示す。Example 18 Example 18 was repeated except that epinephrine known as an NGF production promoter was used as a test compound,
The NGF production promoting activity of epinephrine was examined. The results are shown in Table 1.
8 shows.

【００４６】[0046]

【表１８】 [Table 18]

【００４７】エピネフリン12.5μg/ml以上の添加でNGF
の産生促進効果が認められ、100μg/mlの添加で最大の
活性値（約500％）が得られた。一方、実施例１〜１７
に示すようにＯＰＱ類はエピネフリンに比べて低濃度で
高いNGF産生促進活性を示した。Addition of 12.5 μg / ml or more of epinephrine to NGF
The production promoting effect was observed, and the maximum activity value (about 500%) was obtained by adding 100 μg / ml. On the other hand, Examples 1 to 17
As shown in (3), OPQs showed high NGF production promoting activity at a lower concentration than epinephrine.

【００４８】実施例１９ SD雌性ラット（７週齢、160〜190g）を塩酸ケタミン25m
gおよびドロペリドロール0.25mgの筋肉内投与で麻酔
し、左大腿部の坐骨神経を露出させて切断し、断端の間
に約2mmの隙間を開けてシリコンチューブ（内径1mm、長
さ6mm）で繋ぎ合わせた。この断端の隙間に生理食塩水
を満たし、手術創を整復後、所定の各濃度のＯＰＱを含
む2%アラビアゴム水溶液0.5mlを腹腔内投与した。な
お、対照としてＯＰＱの代りに2%アラビアゴム水溶液0.
5mlを腹腔内投与した。、陽性対照として、薬剤を腹腔
内に投与することなく、坐骨神経の断端の隙間にNGFを1
mg/ml含む生理食塩水を満たした。手術４週間後に頸椎
脱臼により動物を殺し、再生した坐骨神経を採取し、こ
の再生坐骨神経の横断面の切片をつくり、ヘマトキシリ
ン−エオジン染色し、再生神経繊維の本数を数えた。結
果を表１９に示す。ＯＰＱを投入することにより、再生
坐骨神経の数は大幅に増加せしめられ、NGFの直接注入
に匹敵した。Example 19 SD female rats (7 weeks old, 160 to 190 g) were treated with 25 m of ketamine hydrochloride.
anesthesia with 0.25 mg and droperidolol intramuscularly, expose and cut the sciatic nerve in the left thigh, and leave a gap of about 2 mm between the stumps and a silicon tube (1 mm inner diameter, 6 mm length) ) Together. After filling the space between the stumps with physiological saline and reducing the surgical wound, 0.5 ml of a 2% aqueous solution of gum arabic containing OPQ at each predetermined concentration was intraperitoneally administered. As a control, a 2% aqueous solution of gum arabic was used instead of OPQ.
5 ml was administered intraperitoneally. , As a positive control, 1 NGF was injected into the stump of the sciatic nerve without intraperitoneal administration of the drug.
A physiological saline solution containing mg / ml was filled. Four weeks after the operation, the animals were killed by cervical dislocation, the regenerated sciatic nerve was collected, a cross section of the regenerated sciatic nerve was cut, stained with hematoxylin-eosin, and the number of regenerated nerve fibers was counted. The results are shown in Table 19. By injecting OPQ, the number of regenerated sciatic nerves was significantly increased, which was comparable to direct injection of NGF.

【００４９】[0049]

【表１９】 [Table 19]

【００５０】実施例２０ 被験化合物としてＯＰＱトリメチルエステル（OPQ-TM
E）を用いた以外は実施例１９と同様にして、OPQ-TMEの
坐骨神経の再生促進活性を調べた。結果を表２０に示
す。OPQ-TMEを投入することにより、再生坐骨神経の数
は大幅に増加せしめられ、NGFの直接注入に匹敵した。Example 20 OPQ trimethyl ester (OPQ-TM) was used as a test compound.
The sciatic nerve regeneration promoting activity of OPQ-TME was examined in the same manner as in Example 19 except that E) was used. The results are shown in Table 20. By injecting OPQ-TME, the number of regenerated sciatic nerves was significantly increased, which was comparable to the direct injection of NGF.

【００５１】[0051]

【表２０】 [Table 20]

【００５２】実施例２１ Wistar雄性ラット（8〜10週齢、200〜250g）に所定の各
濃度のＯＰＱトリメチルエステル（OPQ-TME）を0.5mlの
2%アラビアゴム水溶液に懸濁せしめ、これを腹腔内投与
した。１日おきに１日当り１回、計４回腹腔内投与し、
最終投与後２日目にラットをエーテル麻酔下で解剖し、
大脳皮質および顎下腺をそれぞれ採取して、氷冷下で次
の操作を行った。すなわち、大脳皮質および顎下腺をそ
れぞれ秤量し、２０倍量のリン酸緩衝液（NaCl 8g/l、K
Cl 0.2g/l、Na₂HPO₄ 1.15g/l、KH₂PO₄ 0.2g/l）を加
え、超音波破砕機（BRANSON社、CELL DISRUPTOR 185）
でホモジナイズし、10,000×Gで30分間、遠心分離し、
上清液を得た。この上清液のNGF含有量を酵素免疫法で
測定した。結果を、大脳皮質および顎下腺のそれぞれの
湿重量 1mg当りのNGF量（ng）として、同時に実験した
３頭の動物の平均値±標準誤差の値で示す。また、OPQ-
TME無投与の場合に対する相対活性も示す。結果を表２
１に示す。この結果によれば、OPQ-TME投与により大脳
皮質および顎下腺のそれぞれのNGF含有量は増加せしめ
られた。特に、大脳皮質では、大幅に増加せしめられ
た。Example 21 Male Wistar rats (8-10 weeks old, 200-250 g) were supplemented with 0.5 ml of OPQ trimethyl ester (OPQ-TME) at predetermined concentrations.
It was suspended in a 2% aqueous solution of gum arabic and administered intraperitoneally. Administered intraperitoneally once every other day for a total of 4 times,
Two days after the final administration, the rat was dissected under ether anesthesia,
The cerebral cortex and the submandibular gland were collected, and the following operations were performed under ice cooling. That is, the cerebral cortex and the submandibular gland were each weighed, and 20 times the amount of phosphate buffer solution (NaCl 8 g / l, K
Cl 0.2g / l, Na ₂ HPO ₄ 1.15g / l, KH ₂ PO ₄ 0.2g / l) and ultrasonic crusher (BRANSON, CELL DISRUPTOR 185)
Homogenize with, centrifuge at 10,000 x G for 30 minutes,
A supernatant was obtained. The NGF content of this supernatant was measured by the enzyme immunoassay. The results are shown as the amount of NGF per 1 mg of wet weight of the cerebral cortex and submandibular gland (ng), which is the average value ± standard error of three animals simultaneously tested. Also, OPQ-
The relative activity relative to the case without TME administration is also shown. The results are shown in Table 2.
Shown in 1. According to this result, the NGF contents in the cerebral cortex and submandibular gland were increased by OPQ-TME administration. Especially in the cerebral cortex, it was significantly increased.

【００５３】[0053]

【表２１】 [Table 21]

【００５４】[0054]

【発明の効果】ＯＰＱ類およびそのエステルが強いNGF
産生促進活性を示すことから、本発明の神経成長因子産
生促進剤は、中枢機能障害、特に、アルツハイマー痴呆
症や脳虚血病態などに対する予防及び治療薬など、ま
た、末梢機能障害、特に、脊髄損傷、末梢神経損傷、糖
尿病性神経症および筋萎縮性側索硬化症などに対する予
防及び治療薬などとして好適に利用される。EFFECT OF THE INVENTION NGF with strong OPQs and their esters
Since it shows a production promoting activity, the nerve growth factor production promoting agent of the present invention is a central dysfunction, in particular, a preventive and therapeutic drug for Alzheimer's dementia, cerebral ischemic pathology, etc., and peripheral dysfunction, in particular, spinal cord. It is preferably used as a prophylactic and therapeutic drug for injury, peripheral nerve injury, diabetic neuropathy, amyotrophic lateral sclerosis and the like.

【手続補正書】[Procedure amendment]

【提出日】平成５年２月４日[Submission date] February 4, 1993

【手続補正１】[Procedure Amendment 1]

【補正対象書類名】明細書[Document name to be amended] Statement

【補正対象項目名】０００２[Name of item to be corrected] 0002

【補正方法】変更[Correction method] Change

【補正内容】[Correction content]

【０００２】[0002]

【従来技術、発明が解決しようとする課題】ＮＧＦは、
神経組織の成長や機能維持に必要な栄養、成長因子の一
つであり、末梢神経系では、知覚、交感神経の、また中
枢神経系では、大細胞性コリン作動性ニューロンの成
熟、分化、生命維持に不可欠なものと考えられている。
そこで、ＮＧＦレベルを上昇させることにより、アルツ
ハイマー病、血管性痴呆病および脊髄損傷などの中枢機
能障害ならびに末梢神経損傷および糖尿病性神経損傷な
どの末梢機能障害の治療が行えるものと考えられてい
る。しかしながら、ＮＧＦは、その分子量が、モノマー
で１万３千、ダイマーで２万６千の高分子量の蛋白質で
あることから、血液脳関門を通過することは出来ない。
したがって、ＮＧＦを投与するよりも生体中でのＮＧＦ
の産生を促進する物質を投与し、ＮＧＦの生合成を促進
し、その結果、中枢機能障害および末梢機能障害を改善
することが好ましいと考えられる。そこでＮＧＦの産生
促進物質の探索が試みられている。ＮＧＦ産生促進活性
を有する薬剤として、エピネフリン、ノルエピネフリン
およびドーパミンなどのカテコールアミン類が見出され
ているが、これらの化合物は、ホルモンであることか
ら、ＮＧＦの合成促進のために投与することは、生体内
でのホルモンの量的バランスを崩し副作用を伴う。よっ
て、実用上、未だ満足できる薬剤は見出されていない。2. Description of the Related Art NGF
It is one of the nutrients and growth factors necessary for the growth and function maintenance of nervous tissue. In the peripheral nervous system, sensory and sympathetic nerves, and in the central nervous system, maturation, differentiation and life of large cell cholinergic neurons. It is considered essential for maintenance.
Therefore, by increasing the NGF level, to that Alzheimer's disease, can be performed treatment of central dysfunction and peripheral nerve injury and diabetic neuropathy loss wounds such <br/> any peripheral dysfunctions such as vascular dementia disease and spinal cord injury It is considered. However, NGF is its molecular weight, monomer over
Since it is a high-molecular-weight protein with a molecular weight of 13,000 and a dimer of 26,000, it cannot cross the blood-brain barrier.
Therefore, in vivo NGF rather than administration of NGF
It is considered preferable to administer a substance that promotes the production of NGF, promote NGF biosynthesis, and consequently improve central and peripheral dysfunction. Therefore, an attempt has been made to search for an NGF production promoting substance. As drugs having NGF production accelerating activity, epinephrine, although catecholamines such as norepinephrine and dopamine have been found, these compounds, since it is hormone, be administered for promoting synthesis of NGF is The quantitative balance of hormones in the body is disturbed and side effects are accompanied. Thus, practically, not yet satisfactory drug Heading.

【手続補正２】[Procedure Amendment 2]

【補正対象書類名】明細書[Document name to be amended] Statement

【補正対象項目名】０００６[Correction target item name] 0006

【補正方法】変更[Correction method] Change

【補正内容】[Correction content]

【０００６】本発明におけるＯＰＱ類としては、ＰＱＱ
類とグリシン、スレオニン、トリプトファン、プロリ
ン、チロシン、セリンおよびモノメチルアミンのいずれ
か１種とから得られるＯＰＱ（特開平３−２９４２８１
号）、ＰＱＱ類とセリンから得られるヒドロキシメチル
ＯＰＱ（特開平３−１２３７８２号）、ＰＱＱ類とバリ
ンから得られる１−メチルエチルＯＰＱ（特開平３−１
７０４８４号）、ＰＱＱ類とイソロイシンから得られる
１−メチルプロピルＯＰＱ（特開平３−１７０４８５
号）、ＰＱＱ類とロイシンから得られる２−メチルプロ
ピルＯＰＱ（特開平３−１７０４８６号）、ＰＱＱ類と
アラニンから得られるメチルＯＰＱ（特開平３−１８８
０８１号）、ＰＱＱ類とグルタミン酸から得られる２−
カルボキシエチルＯＰＱ（特開平３−１９０８８２
号）、ＰＱＱ類とグルタミンから得られる２−カルバモ
イルエチルＯＰＱ（特開平３−１８８０８２号）、ＰＱ
Ｑ類とメチオニンから得られる２−メチルチオエチルＯ
ＰＱ（特開平３−１９０８８０号）、ＰＱＱ類とフェニ
ルアラニンから得られるベンジルＯＰＱ（特開平３−１
９０８８１号）、ＰＱＱ類とチロシンから得られる４−
ヒドロキシフェニルメチルＯＰＱ（特開平４−９３８７
号）、ＰＱＱ類とアスパラギン酸から得られるカルボキ
シメチルＯＰＱ、ＰＱＱ類とアスパラギンから得られる
カルバモイルメチルＯＰＱ、ＰＱＱ類とヒスチジンから
得られる４−イミダゾリルメチルＯＰＱ、ＰＱＱ類とリ
ジンから得られる４−アミノブチルＯＰＱ、ＰＱＱ類と
アルギニンから得られる３−グアニジノプロピルＯＰ
Ｑ、ＰＱＱ類とシステインから得られるメルカプトメチ
ルＯＰＱなどがある。As the OPQs in the present invention, PQQ
OPQ obtained from any one of glycine, threonine, tryptophan, proline, tyrosine, serine and monomethylamine (JP-A-3-294281).
No.), hydroxymethyl OPQ obtained from PQQs and serine (JP-A-3-123782), 1-methylethyl OPQ obtained from PQQs and valine (JP-A 3-1).
70484), 1-methylpropyl OPQ obtained from PQQs and isoleucine (JP-A-3-170485).
No.), 2-methylpropyl OPQ obtained from PQQs and leucine (JP-A-3-170486), methyl OPQ obtained from PQQs and alanine (JP-A-3-188).
No. 081), obtained from PQQs and glutamic acid 2-
Carboxyethyl OPQ (JP-A-3-190882)
No.), 2-carbamoylethyl OPQ obtained from PQQs and glutamine (JP-A-3-188082), PQ
2-Methylthioethyl O obtained from Qs and methionine
PQ (JP-A-3-190880), benzyl OPQ obtained from PQQs and phenylalanine (JP-A-3-1)
90881), 4-derived from PQQs and tyrosine
Hydroxyphenylmethyl OPQ (JP-A-4-93387)
No.), carboxymethyl OPQ obtained from PQQ acids and aspartic acid, obtained carbamoylmethyl OPQ obtained from PQQ compound and asparagine, obtained from PQQ acids histidine 4-imidazolylmethyl OPQ, from PQQ compound and Li <br/> Jin 4-Aminobutyl OPQ, PQQs and 3-guanidinopropyl OP obtained from arginine
There are mercaptomethyl OPQ obtained from Q, PQQs and cysteine.

【手続補正３】[Procedure 3]

【補正対象書類名】明細書[Document name to be amended] Statement

【補正対象項目名】００４７[Correction target item name] 0047

【補正方法】変更[Correction method] Change

【補正内容】[Correction content]

【００４７】エピネフリン１２．５μｇ／ｍｌ以上の添
加でＮＧＦの産生促進効果が認められ、１００μｇ／ｍ
ｌの添加で最大の活性値（約５００％）が得られた。一
方、実施例１〜１７に示すようにＯＰＱ類はエピネフリ
ンと同程度のＮＧＦ産生促進活性を示した。Addition of 12.5 μg / ml or more of epinephrine was observed to have an NGF production promoting effect.
The maximum activity value (about 500%) was obtained with the addition of 1. On the other hand, as shown in Examples 1 to 17, OPQs exhibited the same level of NGF production promoting activity as epinephrine.

【手続補正４】[Procedure amendment 4]

【補正対象書類名】明細書[Document name to be amended] Statement

【補正対象項目名】００４８[Correction target item name] 0048

【補正方法】変更[Correction method] Change

【補正内容】[Correction content]

【００４８】実施例１９ ＳＤ雌性ラット（７週齢、１６０〜１９０ｇ）を塩酸ケ
タミン２５ｍｇおよびドロペリドロール０．２５ｍｇの
筋肉内投与で麻酔し、左大腿部の坐骨神経を露出させて
切断し、断端の間に約２ｍｍの隙間を開けてシリコンチ
ューブ（内径１ｍｍ、長さ６ｍｍ）で繋ぎ合わせた。こ
の断端の隙間に生理食塩水を満たし、手術創を整復後、
所定の各濃度のＯＰＱを含む２％アラビアゴム水溶液
０．５ｍｌを腹腔内投与した。なお、対照としてＯＰＱ
を含まない２％アラビアゴム水溶液０．５ｍｌを腹腔内
投与した。陽性対照として、ＯＰＱを含まない２％アラ
ビアゴム水溶液０．５ｍｌを腹腔内投与し、かつ、坐骨
神経の断端の隙間にＮＧＦを１ｍｇ／ｍｌ含む生理食塩
水を満たした。手術４週間後に頸椎脱臼により動物を殺
し、再生した坐骨神経を採取し、この再生坐骨神経の横
断面の切片をつくり、ヘマトキシリン−エオジン染色
し、再生神経繊維の本数を数えた。結果を表１９に示
す。ＯＰＱを投与することにより、再生坐骨神経の数は
大幅に増加せしめられ、ＮＧＦの直接注入に匹敵した。Example 19 SD female rats (7 weeks old, 160 to 190 g) were anesthetized by intramuscular administration of 25 mg of ketamine hydrochloride and 0.25 mg of droperidolol, and the sciatic nerve of the left thigh was exposed and cut. Then, a gap of about 2 mm was opened between the stumps, and they were connected by a silicon tube (inner diameter 1 mm, length 6 mm). After filling the gap of this stump with physiological saline and reducing the surgical wound,
0.5 ml of a 2% aqueous solution of gum arabic containing OPQ of each predetermined concentration was intraperitoneally administered. As a control, OPQ
0.5 ml of a 2% aqueous solution of gum arabic which did not contain the drug was intraperitoneally administered. 2% ara without OPQ as a positive control
An aqueous solution of beer gum (0.5 ml) was intraperitoneally administered, and the interstitial space of the sciatic nerve was filled with a physiological saline solution containing 1 mg / ml of NGF. Four weeks after the operation, the animals were killed by cervical dislocation, the regenerated sciatic nerve was collected, a cross section of the regenerated sciatic nerve was cut, stained with hematoxylin-eosin, and the number of regenerated nerve fibers was counted. The results are shown in Table 19. By given throw the OPQ, number of reproduction sciatic nerve is allowed increased significantly, were comparable to direct injection of NGF.

【手続補正５】[Procedure Amendment 5]

【補正対象書類名】明細書[Document name to be amended] Statement

【補正対象項目名】００５０[Correction target item name] 0050

【補正方法】変更[Correction method] Change

【補正内容】[Correction content]

【００５０】実施例２０ 被験化合物としてＯＰＱトリメチルエステル（ＯＰＱ−
ＴＭＥ）を用いた以外は実施例１９と同様にして、ＯＰ
Ｑ−ＴＭＥの坐骨神経の再生促進活性を調べた。結果を
表２０に示す。ＯＰＱ−ＴＭＥを投与することにより、
再生坐骨神経の数は大幅に増加せしめられ、ＮＧＦの直
接注入に匹敵した。Example 20 As a test compound, OPQ trimethyl ester (OPQ-
OP was performed in the same manner as in Example 19 except that TME) was used.
The sciatic nerve regeneration promoting activity of Q-TME was examined. The results are shown in Table 20. By given throw the OPQ-TME,
The number of regenerated sciatic nerves was greatly increased, comparable to direct NGF injection.

【手続補正６】[Procedure correction 6]

【補正対象書類名】明細書[Document name to be amended] Statement

【補正対象項目名】００５４[Correction target item name] 0054

【補正方法】変更[Correction method] Change

【補正内容】[Correction content]

【００５４】[0054]

【発明の効果】ＯＰＱ類およびそのエステルが強いＮＧ
Ｆ産生促進活性を示すことから、本発明の神経成長因子
産生促進剤は、中枢機能障害、特に、アルツハイマー痴
呆症や脳虚血病態および脊髄損傷などに対する予防およ
び治療薬など、また、末梢機能障害、特に、末梢神経損
傷および糖尿病性神経症などに対する予防および治療薬
などとして好適に利用される。EFFECTS OF THE INVENTION NG with strong OPQs and their esters
Since it exhibits F production promoting activity, the nerve growth factor production promoting agent of the present invention is a preventive and therapeutic drug for central dysfunction, particularly Alzheimer's dementia, cerebral ischemic pathology, spinal cord injury and the like. in addition, peripheral dysfunction, in particular, is suitably utilized as end shoot nerve damage and diabetic neuropathy disease, etc. prophylactic and therapeutic agent against.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 209:00 221:00 263:00） (72)発明者 浦上 貞治 東京都千代田区丸の内２丁目５番２号 三 菱瓦斯化学株式会社内─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page (51) Int.Cl. ⁵ Identification number Office reference number FI technical display location C07D 209: 00 221: 00 263: 00) (72) Inventor Sadaharu Urakami 2 Marunouchi, Chiyoda-ku, Tokyo No. 5-2 Sanryo Gas Chemical Co., Ltd.

Claims (1)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 下記の一般式で示されるオキサゾピロロ
キノリン類および／またはそのエステルを有効成分とし
て含有させて成る神経成長因子産生促進剤。 【化１】 1. A nerve growth factor production promoter comprising an oxazopyrroloquinoline represented by the following general formula and / or its ester as an active ingredient. [Chemical 1]