JPH0673063A - Ｕｃｎ−０１誘導体 - Google Patents
Ｕｃｎ−０１誘導体Info
- Publication number
- JPH0673063A JPH0673063A JP7552493A JP7552493A JPH0673063A JP H0673063 A JPH0673063 A JP H0673063A JP 7552493 A JP7552493 A JP 7552493A JP 7552493 A JP7552493 A JP 7552493A JP H0673063 A JPH0673063 A JP H0673063A
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- Japan
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- compound
- formula
- reference example
- dmso
- hnmr
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- Pending
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- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 本発明により抗腫瘍活性を持つＵＣＮ−０１
誘導体を提供する。 【構成】 式（Ｉ） （式中、Ｘは単結合または−ＣＯ−を表し、Ｙは単結合
または−ＣＨ（ＯＨ）−を表し、Ｚはヒドロキシ、ＯＣ
ＯＮＲ1 Ｒ2 （式中、Ｒ1 およびＲ2 は一緒になって複
素環を表す）、カルボキシ、置換アミノ、複素環または
置換もしくは非置換のアリールを表し、ｍおよびｎは０
〜６の整数を表す）で表されるＵＣＮ−０１誘導体また
はその薬理的に許容される塩。
誘導体を提供する。 【構成】 式（Ｉ） （式中、Ｘは単結合または−ＣＯ−を表し、Ｙは単結合
または−ＣＨ（ＯＨ）−を表し、Ｚはヒドロキシ、ＯＣ
ＯＮＲ1 Ｒ2 （式中、Ｒ1 およびＲ2 は一緒になって複
素環を表す）、カルボキシ、置換アミノ、複素環または
置換もしくは非置換のアリールを表し、ｍおよびｎは０
〜６の整数を表す）で表されるＵＣＮ−０１誘導体また
はその薬理的に許容される塩。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は抗腫瘍活性を有する新規
なＵＣＮ−０１誘導体に関する。
なＵＣＮ−０１誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】ＵＣＮ−０１は次式（Ａ）
【０００３】
【化２】
【０００４】で示される抗生物質でジャーナル オブ
アンチビオテイックス〔Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ〕
４０巻、１７８２頁、１９８７年および特開昭６２−２
２０１９６号公報に開示されている。ＵＣＮ−０１の立
体異性体が、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、４２巻、５
６４頁、１９８９年に、また誘導体がＷＯ８９／０７１
０５号に開示されている。
アンチビオテイックス〔Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ〕
４０巻、１７８２頁、１９８７年および特開昭６２−２
２０１９６号公報に開示されている。ＵＣＮ−０１の立
体異性体が、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、４２巻、５
６４頁、１９８９年に、また誘導体がＷＯ８９／０７１
０５号に開示されている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明により、優れた
抗腫瘍活性を有するＵＣＮ−０１誘導体が提供される。
抗腫瘍活性を有するＵＣＮ−０１誘導体が提供される。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明は式（Ｉ）
【０００７】
【化３】
【０００８】〔式中、Ｘは単結合または−ＣＯ−を表
し、Ｙは単結合または−ＣＨ（ＯＨ）−を表し、Ｚはヒ
ドロキシ、ＯＣＯＮＲ1 Ｒ2 （式中、Ｒ1 およびＲ2 は
同一もしくは異なって水素または低級アルキルを表す
か、または一緒になってＮをはさんで形成される複素環
基を表す）、カルボキシ、ＮＲ3 Ｒ4 （式中、Ｒ3 およ
びＲ 4 は同一もしくは異なって水素または低級アルキル
を表すか、または一緒になってＮをはさんで形成される
複素環基を表す）または置換もしくは非置換のアリール
を表し、ｍは０〜６の整数を表し、ｎは０〜６の整数を
表す〕で表されるＵＣＮ−０１誘導体またはその薬理的
に許容される塩に関する。
し、Ｙは単結合または−ＣＨ（ＯＨ）−を表し、Ｚはヒ
ドロキシ、ＯＣＯＮＲ1 Ｒ2 （式中、Ｒ1 およびＲ2 は
同一もしくは異なって水素または低級アルキルを表す
か、または一緒になってＮをはさんで形成される複素環
基を表す）、カルボキシ、ＮＲ3 Ｒ4 （式中、Ｒ3 およ
びＲ 4 は同一もしくは異なって水素または低級アルキル
を表すか、または一緒になってＮをはさんで形成される
複素環基を表す）または置換もしくは非置換のアリール
を表し、ｍは０〜６の整数を表し、ｎは０〜６の整数を
表す〕で表されるＵＣＮ−０１誘導体またはその薬理的
に許容される塩に関する。
【０００９】式（Ｉ）の定義において、低級アルキルと
しては炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐のアルキルを表
し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ｔｅｒｔ−ブチル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等があ
げられる。Ｎをはさんで形成される複素環基としては、
ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピ
ペリジノ、モルホリノ、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペ
ラジニル、インドリニル、イソインドリニル等があげら
れる。
しては炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐のアルキルを表
し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ｔｅｒｔ−ブチル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等があ
げられる。Ｎをはさんで形成される複素環基としては、
ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピ
ペリジノ、モルホリノ、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペ
ラジニル、インドリニル、イソインドリニル等があげら
れる。
【００１０】置換もしくは非置換のアリールとしてはフ
ェニルまたはナフチルを表し、置換アリールの置換基と
しては、同一または異なって置換数１〜３の、例えば低
級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ニト
ロ等を表す。低級アルキルおよび低級アルコキシにおけ
るアルキル部分は前記と同義であり、ハロゲンとして
は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素があげられる。
ェニルまたはナフチルを表し、置換アリールの置換基と
しては、同一または異なって置換数１〜３の、例えば低
級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ニト
ロ等を表す。低級アルキルおよび低級アルコキシにおけ
るアルキル部分は前記と同義であり、ハロゲンとして
は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素があげられる。
【００１１】化合物（Ｉ）の薬理上許容される塩とし
て、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢
酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク
酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、修酸塩、メタンスルホン
酸塩、トルエンスルホン酸塩、アスパラギン酸塩、グル
タミン酸塩等の酸付加塩、または、アンモニウム塩、リ
チウム、ナトリウム、カリウム塩のようなアルカリ金属
塩、カルシウム、マグネシウム塩のようなアルカリ土類
金属塩、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピ
ペリジン、ジシクロヘキシルアミン等の有機塩およびア
ルギニン、リジン等のアミノ酸との塩等塩基付加塩があ
げられる。
て、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢
酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク
酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、修酸塩、メタンスルホン
酸塩、トルエンスルホン酸塩、アスパラギン酸塩、グル
タミン酸塩等の酸付加塩、または、アンモニウム塩、リ
チウム、ナトリウム、カリウム塩のようなアルカリ金属
塩、カルシウム、マグネシウム塩のようなアルカリ土類
金属塩、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピ
ペリジン、ジシクロヘキシルアミン等の有機塩およびア
ルギニン、リジン等のアミノ酸との塩等塩基付加塩があ
げられる。
【００１２】次に化合物（Ｉ）の製造法について説明す
る。化合物（Ｉ）は次の工程で合成される。
る。化合物（Ｉ）は次の工程で合成される。
【００１３】
【化４】
【００１４】（式中、ｍ、ｎ、Ｚ、ＸおよびＹは前記と
同義である）
同義である）
【００１５】化合物（ＩＩ）を適当な酸化条件、例えば
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）−アルカリ水溶液で
処理することにより化合物（Ｉ）を得ることができる。
アルカリ水溶液は０．３Ｎ〜１０Ｎの水酸化ナトリウム
（ＮａＯＨ）水溶液または水酸化カリウム（ＫＯＨ）水
溶液が好ましく、またＤＭＳＯとアルカリ水溶液の比率
は２：１〜１０：１が好ましい。反応は通常０〜５０℃
で１〜２４時間で終了する。
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）−アルカリ水溶液で
処理することにより化合物（Ｉ）を得ることができる。
アルカリ水溶液は０．３Ｎ〜１０Ｎの水酸化ナトリウム
（ＮａＯＨ）水溶液または水酸化カリウム（ＫＯＨ）水
溶液が好ましく、またＤＭＳＯとアルカリ水溶液の比率
は２：１〜１０：１が好ましい。反応は通常０〜５０℃
で１〜２４時間で終了する。
【００１６】上記化合物（ＩＩ）は以下に示す方法で合
成される。化合物（ＩＩ）において、Ｘが単結合である
化合物（ＩＩ−１）は次の工程で合成される。
成される。化合物（ＩＩ）において、Ｘが単結合である
化合物（ＩＩ−１）は次の工程で合成される。
【００１７】
【化５】
【００１８】（式中、ｍ、ｎ、ＹおよびＺは前記と同義
である）
である）
【００１９】スタウロスポリンと式、ＯＨＣ−（ＣＨ2)
m-1 −Ｙ−（ＣＨ2)n −Ｚ（式中、ｍ、ｎ、ＹおよびＺ
は前記と同義である）で示される化合物(III) とをテト
ラヒドロフラン（ＴＨＦ）等反応に不活性な溶媒中ｐＨ
５〜６において、水素化シアノホウ素ナトリウム等の適
当な還元剤と反応させることにより化合物（ＩＩ−１）
を得ることができる。還元剤、アルデヒドはスタウロス
ポリンに対し２〜５当量用い、反応は０〜５０℃で１〜
５時間で終了する。
m-1 −Ｙ−（ＣＨ2)n −Ｚ（式中、ｍ、ｎ、ＹおよびＺ
は前記と同義である）で示される化合物(III) とをテト
ラヒドロフラン（ＴＨＦ）等反応に不活性な溶媒中ｐＨ
５〜６において、水素化シアノホウ素ナトリウム等の適
当な還元剤と反応させることにより化合物（ＩＩ−１）
を得ることができる。還元剤、アルデヒドはスタウロス
ポリンに対し２〜５当量用い、反応は０〜５０℃で１〜
５時間で終了する。
【００２０】化合物（ＩＩ）においてＸが−ＣＯ−であ
る化合物（ＩＩ−２）は次の工程で合成される。
る化合物（ＩＩ−２）は次の工程で合成される。
【００２１】
【化６】
【００２２】（式中、Ｈａｌは塩素、臭素またはヨウ素
を表し、ｍ、ｎ、ＹおよびＺは前記と同義である）
を表し、ｍ、ｎ、ＹおよびＺは前記と同義である）
【００２３】スタウロスポリンと式、ＨａｌＣＯ−（Ｃ
Ｈ2)m −Ｙ−（ＣＨ2)n −Ｚ（式中、Ｈａｌ、ｍ、ｎ、
ＹおよびＺは前記と同義である）で示される化合物（Ｉ
Ｖ）とをピリジン、トリエチルアミン等の適当な塩基
中、必要により塩化メチレン等溶媒の共存下で反応させ
ることにより化合物（ＩＩ−２）を得ることができる。
化合物（ＩＶ）はスタウロスポリンに対し１〜５当量用
い、反応は通常０〜５０℃で０．５〜６時間で終了す
る。
Ｈ2)m −Ｙ−（ＣＨ2)n −Ｚ（式中、Ｈａｌ、ｍ、ｎ、
ＹおよびＺは前記と同義である）で示される化合物（Ｉ
Ｖ）とをピリジン、トリエチルアミン等の適当な塩基
中、必要により塩化メチレン等溶媒の共存下で反応させ
ることにより化合物（ＩＩ−２）を得ることができる。
化合物（ＩＶ）はスタウロスポリンに対し１〜５当量用
い、反応は通常０〜５０℃で０．５〜６時間で終了す
る。
【００２４】化合物（ＩＩ）においてＺがＮＲ3 Ｒ4 で
ある化合物（ＩＩ−３）は次の工程で合成することがで
きる。
ある化合物（ＩＩ−３）は次の工程で合成することがで
きる。
【００２５】
【化７】
【００２６】（式中、Ｈａｌ、ｍ、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ3 お
よびＲ4 は前記と同義である）
よびＲ4 は前記と同義である）
【００２７】中間体（Ｂ）は、上記の化合物（ＩＩ−
１）または（ＩＩ−２）を得る方法に準じて、スタウロ
スポリンと化合物（ＩＩＩ）または（ＩＶ）においてＺ
がＨａｌである化合物より得ることができる。次いで化
合物（Ｂ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等反応に
不活性な溶媒中、トリエチルアミン等の塩基の存在下、
式、ＨＮＲ3 Ｒ4 （式中、Ｒ3 およびＲ4 は前記と同義
である）で示される化合物（Ｖ）と反応させることによ
り化合物（ＩＩ−３）を得ることができる。塩基および
化合物（Ｖ）は化合物（Ｂ）に対し２〜６当量用い、反
応は０〜５０℃で１〜２４時間で終了する。
１）または（ＩＩ−２）を得る方法に準じて、スタウロ
スポリンと化合物（ＩＩＩ）または（ＩＶ）においてＺ
がＨａｌである化合物より得ることができる。次いで化
合物（Ｂ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等反応に
不活性な溶媒中、トリエチルアミン等の塩基の存在下、
式、ＨＮＲ3 Ｒ4 （式中、Ｒ3 およびＲ4 は前記と同義
である）で示される化合物（Ｖ）と反応させることによ
り化合物（ＩＩ−３）を得ることができる。塩基および
化合物（Ｖ）は化合物（Ｂ）に対し２〜６当量用い、反
応は０〜５０℃で１〜２４時間で終了する。
【００２８】化合物（ＩＩ−２）においてＺがＣＯＯＨ
である化合物（ＩＩ−２−１）は次の工程で合成するこ
ともできる。
である化合物（ＩＩ−２−１）は次の工程で合成するこ
ともできる。
【００２９】
【化８】
【００３０】（式中、ｍ、ｎおよびＹは前記と同義であ
る）
る）
【００３１】スタウロスポリンとＤＭＦ等反応に不活性
な溶媒中、ジメチルアミノピリジン等塩基の存在下、
式、
な溶媒中、ジメチルアミノピリジン等塩基の存在下、
式、
【００３２】
【化９】
【００３３】（式中、ｍ、ｎおよびＹは前記と同義であ
る）で示される化合物（ＶＩ）とを反応させることによ
り化合物（ＩＩ−２−１）を得ることができる。塩基は
スタウロスポリンに対し０．５〜１当量用い、化合物
（ＶＩ）は２〜３当量用いる。反応は０〜５０℃で３〜
５時間で終了する。
る）で示される化合物（ＶＩ）とを反応させることによ
り化合物（ＩＩ−２−１）を得ることができる。塩基は
スタウロスポリンに対し０．５〜１当量用い、化合物
（ＶＩ）は２〜３当量用いる。反応は０〜５０℃で３〜
５時間で終了する。
【００３４】化合物（ＩＩ）においてＺがＯＣＯＮＲ1
Ｒ2 である化合物および化合物（ＩＩ−２）においてＺ
がＮＲ3 Ｒ4 （ｍ＝ｎ＝０、Ｙ＝単結合）である化合物
からなる化合物（ＩＩ−ａ）は次の工程で合成すること
もできる。
Ｒ2 である化合物および化合物（ＩＩ−２）においてＺ
がＮＲ3 Ｒ4 （ｍ＝ｎ＝０、Ｙ＝単結合）である化合物
からなる化合物（ＩＩ−ａ）は次の工程で合成すること
もできる。
【００３５】
【化１０】
【００３６】〔式中、Ｒa およびＲb は、それぞれ
Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 、Ｒ4 の定義と同じであり、Ｗは
式、−Ｘ−（ＣＨ2)m −Ｙ−（ＣＨ2)n −Ｏ（式中、
ｍ、ｎおよびＹは前記と同義である）または単結合を表
す〕
Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 、Ｒ4 の定義と同じであり、Ｗは
式、−Ｘ−（ＣＨ2)m −Ｙ−（ＣＨ2)n −Ｏ（式中、
ｍ、ｎおよびＹは前記と同義である）または単結合を表
す〕
【００３７】スタウロスポリンおよび化合物（ＩＩ）に
おいてＺがヒドロキシである化合物からなる化合物（Ｖ
ＩＩ）を、ＴＨＦまたクロロホルム等反応に不活性な溶
媒中、トリエチルアミン等塩基の存在下、炭酸ニトロフ
ェニルと反応させることにより中間体（Ｃ）を得ること
ができる。塩基、クロロ炭酸ニトロフェニルは化合物
（ＶＩＩ）に対して１〜５当量用い、反応は０〜５０℃
で２〜２４時間で終了する。
おいてＺがヒドロキシである化合物からなる化合物（Ｖ
ＩＩ）を、ＴＨＦまたクロロホルム等反応に不活性な溶
媒中、トリエチルアミン等塩基の存在下、炭酸ニトロフ
ェニルと反応させることにより中間体（Ｃ）を得ること
ができる。塩基、クロロ炭酸ニトロフェニルは化合物
（ＶＩＩ）に対して１〜５当量用い、反応は０〜５０℃
で２〜２４時間で終了する。
【００３８】中間体（Ｃ）を、クロロホルムまたはＤＭ
Ｆ等の不活性な溶媒中、トリエチルアミン等塩基の存在
下、式、ＨＮＲa Ｒb （式中、Ｒa およびＲb は前記と
同義である）で示される化合物（ＶＩＩＩ）と反応させ
ることにより化合物（ＩＩ−ａ）を得ることができる。
塩基および化合物（ＶＩＩＩ）は中間体（Ｃ）に対し２
〜６当量用い、反応は０〜８０℃で１〜２４時間で終了
する。
Ｆ等の不活性な溶媒中、トリエチルアミン等塩基の存在
下、式、ＨＮＲa Ｒb （式中、Ｒa およびＲb は前記と
同義である）で示される化合物（ＶＩＩＩ）と反応させ
ることにより化合物（ＩＩ−ａ）を得ることができる。
塩基および化合物（ＶＩＩＩ）は中間体（Ｃ）に対し２
〜６当量用い、反応は０〜８０℃で１〜２４時間で終了
する。
【００３９】また、化合物（ＩＩ）においてＺが置換ア
リールであり、置換基がアミノである化合物は、対応す
る置換基がニトロである化合物をＤＭＦ等反応に不活性
な溶媒中、１０％パラジウム触媒（Ｐｄ／Ｃ）を用いた
接触還元を行うことにより得ることができる。反応は通
常０〜５０℃で２〜５時間で終了する。
リールであり、置換基がアミノである化合物は、対応す
る置換基がニトロである化合物をＤＭＦ等反応に不活性
な溶媒中、１０％パラジウム触媒（Ｐｄ／Ｃ）を用いた
接触還元を行うことにより得ることができる。反応は通
常０〜５０℃で２〜５時間で終了する。
【００４０】上記各工程終了後の生成物の単離、精製は
通常の有機合成で用いられる方法、例えば抽出、結晶
化、各種クロマトグラフィー等を適宜組み合わせ行なう
ことができる。
通常の有機合成で用いられる方法、例えば抽出、結晶
化、各種クロマトグラフィー等を適宜組み合わせ行なう
ことができる。
【００４１】次に上記製法によって得られる化合物
（Ｉ）の代表例を第１表に示す。
（Ｉ）の代表例を第１表に示す。
【００４２】
【表１】
【００４３】化合物（Ｉ）の薬理効果である細胞生育阻
害活性について以下の方法によって試験を行った。
害活性について以下の方法によって試験を行った。
【００４４】実験例 ＨｅＬａＳ３細胞生育阻害試験；
【００４５】９６穴マイクロタイタープレートに、１０
％胎児血清および２ｍＭグルタミンを含むＭＥＭ培地で
３Ｘ１０4 個／ｍｌに調製したＨｅＬａＳ3 細胞を０．
１ｍｌずつ各ウエルに分注した。炭酸ガスインキュベー
ター内で、一晩３７o Ｃで培養後、培養液より適宜希釈
した試験化合物を０．０５ｍｌずつ加えた。そのまま細
胞を炭酸ガスインキュベーター内で培養後、培養上清を
除去し、ＰＢＳ（−）で一回洗浄後、新鮮な培地を０．
１ｍｌずつ各ウエルに加え炭酸ガスインキュベーター内
で３７o Ｃで、７２時間培養した。培養上清を除去後
０．０２％ニュートラルレッドを含む培養液を０．１ｍ
ｌずつ各ウエルに加え３７o Ｃで１時間炭酸ガスインキ
ュベーター内で培養し細胞を染色した。培養上清を除去
後、生理食塩水で１回洗浄し、０．００１Ｎ塩酸／３０
％エタノールで色素を抽出後、マイクロプレートリーダ
ーにより５５０ｎｍの吸収を測定した。無処理細胞と既
知濃度の薬剤で処理した細胞の吸収を比較することによ
り、細胞の増殖を５０％阻害する薬物濃度を算出し、そ
れをＩＣ50とした。結果を第２表に示した。
％胎児血清および２ｍＭグルタミンを含むＭＥＭ培地で
３Ｘ１０4 個／ｍｌに調製したＨｅＬａＳ3 細胞を０．
１ｍｌずつ各ウエルに分注した。炭酸ガスインキュベー
ター内で、一晩３７o Ｃで培養後、培養液より適宜希釈
した試験化合物を０．０５ｍｌずつ加えた。そのまま細
胞を炭酸ガスインキュベーター内で培養後、培養上清を
除去し、ＰＢＳ（−）で一回洗浄後、新鮮な培地を０．
１ｍｌずつ各ウエルに加え炭酸ガスインキュベーター内
で３７o Ｃで、７２時間培養した。培養上清を除去後
０．０２％ニュートラルレッドを含む培養液を０．１ｍ
ｌずつ各ウエルに加え３７o Ｃで１時間炭酸ガスインキ
ュベーター内で培養し細胞を染色した。培養上清を除去
後、生理食塩水で１回洗浄し、０．００１Ｎ塩酸／３０
％エタノールで色素を抽出後、マイクロプレートリーダ
ーにより５５０ｎｍの吸収を測定した。無処理細胞と既
知濃度の薬剤で処理した細胞の吸収を比較することによ
り、細胞の増殖を５０％阻害する薬物濃度を算出し、そ
れをＩＣ50とした。結果を第２表に示した。
【００４６】
【表２】
【００４７】第２表によれば、化合物（Ｉ）は、ＨｅＬ
ａＳ３細胞に対し、顕著な細胞生育阻害活性を示す。
ａＳ３細胞に対し、顕著な細胞生育阻害活性を示す。
【００４８】化合物（Ｉ）を抗腫瘍剤として用いる場合
には、各々の化合物を、０．０１〜２０ｍｇ／Ｋｇの投
与量で、生理食塩水、ブドウ糖、ラクトース、マンニッ
ト注射液等に溶解して注射剤として通常静脈内に投与す
る。また本化合物を日本薬局方に基ずいて凍結乾燥して
用いても良いし、塩化ナトリウムを加えた粉末注射剤と
して用いても良い。さらに医薬品適用が可能な塩類のよ
うな、公知の薬学的に許容されている希釈剤、補助剤お
よび／または担体を含んでいてもよい。本化合物を注射
剤として使用する場合には溶解度を高めるための補助剤
を併用することも可能である。投与量は年齢や症状によ
り適宜増減できる。投与スケジュールも症状や投与量に
よって変えることができるが、例えば１日１回（単回投
与または連日投与）、週に１〜３回あるいは３週間に１
回などの間欠投与がある。また同様の投与量で動脈、腹
腔または胸腔内に投与することもできる。また経口投与
あるいは直腸投与も可能であり、それらに際しては適当
な補助剤とともに、錠剤、粉剤、粒剤、シロップ剤ある
いは坐剤等として投与できる。
には、各々の化合物を、０．０１〜２０ｍｇ／Ｋｇの投
与量で、生理食塩水、ブドウ糖、ラクトース、マンニッ
ト注射液等に溶解して注射剤として通常静脈内に投与す
る。また本化合物を日本薬局方に基ずいて凍結乾燥して
用いても良いし、塩化ナトリウムを加えた粉末注射剤と
して用いても良い。さらに医薬品適用が可能な塩類のよ
うな、公知の薬学的に許容されている希釈剤、補助剤お
よび／または担体を含んでいてもよい。本化合物を注射
剤として使用する場合には溶解度を高めるための補助剤
を併用することも可能である。投与量は年齢や症状によ
り適宜増減できる。投与スケジュールも症状や投与量に
よって変えることができるが、例えば１日１回（単回投
与または連日投与）、週に１〜３回あるいは３週間に１
回などの間欠投与がある。また同様の投与量で動脈、腹
腔または胸腔内に投与することもできる。また経口投与
あるいは直腸投与も可能であり、それらに際しては適当
な補助剤とともに、錠剤、粉剤、粒剤、シロップ剤ある
いは坐剤等として投与できる。
【００４９】以下に、本発明化合物の実施例を示す。
【００５０】
実施例１．
【００５１】参考例１で得られた化合物ｅ、３００ｍｇ
をＤＭＳＯ２０ｍｌおよび０．５ＮＮａＯＨ６．６ｍｌ
に溶解し、室温下で一晩攪拌した。反応溶液をＴＨＦに
て希釈し、飽和食塩水（飽和ＮａＣｌ水）で洗浄後無水
硫酸ナトリウム（Ｎａ2 ＳＯ 4 ）で乾燥し溶媒を留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％
ＣＨ3 ＯＨ／ＣＨＣｌ3 ）にて精製し化合物１、１４０
ｍｇ（４５％）を得た。
をＤＭＳＯ２０ｍｌおよび０．５ＮＮａＯＨ６．６ｍｌ
に溶解し、室温下で一晩攪拌した。反応溶液をＴＨＦに
て希釈し、飽和食塩水（飽和ＮａＣｌ水）で洗浄後無水
硫酸ナトリウム（Ｎａ2 ＳＯ 4 ）で乾燥し溶媒を留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％
ＣＨ3 ＯＨ／ＣＨＣｌ3 ）にて精製し化合物１、１４０
ｍｇ（４５％）を得た。
【００５２】1HNMR(DMSO-d6)δ;4.25(s,1H),6.84(dd,1
H,J=3.84,8.98),7.28-8.51(m,7H),8.75(s,1H),9.24(d,1
H,J=8.03)。 SIMS(m/z);527(M+1) + 。 実施例２．
H,J=3.84,8.98),7.28-8.51(m,7H),8.75(s,1H),9.24(d,1
H,J=8.03)。 SIMS(m/z);527(M+1) + 。 実施例２．
【００５３】参考例２で得られた化合物ｆ（９６ｍｇ）
を化合物ｅの代わりに用いる以外は、実施例１と同様の
方法により化合物２、４３ｍｇ（４３％）を得た。
を化合物ｅの代わりに用いる以外は、実施例１と同様の
方法により化合物２、４３ｍｇ（４３％）を得た。
【００５４】1HNMR(DMSO-d6) δ;7.30-8.52(m,7H),9.25
(d,1H,J=7.87)。 SIMS(m/z);557(M+1) + 。 実施例３
(d,1H,J=7.87)。 SIMS(m/z);557(M+1) + 。 実施例３
【００５５】参考例３で得られた化合物ｇ（４００ｍ
ｇ）を化合物ｅの代わりに用いる以外は、実施例１と同
様の方法により化合物３、１７２ｍｇ（４２％）を得
た。
ｇ）を化合物ｅの代わりに用いる以外は、実施例１と同
様の方法により化合物３、１７２ｍｇ（４２％）を得
た。
【００５６】1HNMR(DMSO-d6) δ;1.23-1.59(m,2H),4.24
(s,1H),6.43(s,2H),6.82-6.86(m,1H), 7.28-8.51(m,7
H),8.76,8.77(2xs,1H),9.24(d,1H,J=8.00) 。 SIMS(m/z);569(M+1) + 。 実施例４
(s,1H),6.43(s,2H),6.82-6.86(m,1H), 7.28-8.51(m,7
H),8.76,8.77(2xs,1H),9.24(d,1H,J=8.00) 。 SIMS(m/z);569(M+1) + 。 実施例４
【００５７】参考例５で得られた化合物ｈ（７４ｍｇ）
を化合物ｅの代わりに用いる以外は、実施例１と同様の
方法により化合物４、２８ｍｇ（３７％）を得た。
を化合物ｅの代わりに用いる以外は、実施例１と同様の
方法により化合物４、２８ｍｇ（３７％）を得た。
【００５８】1HNMR(DMSO-d6) δ;4.23(s,1H),7.28-8.50
(m,7H),8.75(s,1H),9.23(d,1H,J=8.01)。 SIMS(m/z);653(M+1) + 。 実施例５
(m,7H),8.75(s,1H),9.23(d,1H,J=8.01)。 SIMS(m/z);653(M+1) + 。 実施例５
【００５９】参考例６で得られた化合物ｉ（４５０ｍ
ｇ）を化合物ｅの代わりに用いる以外は、実施例１と同
様の方法により化合物５、２１５ｍｇ（４５％）を得
た。
ｇ）を化合物ｅの代わりに用いる以外は、実施例１と同
様の方法により化合物５、２１５ｍｇ（４５％）を得
た。
【００６０】1HNMR(DMSO-d6) δ;4.24,4.26(2xbr.s,1
H),5.01(m,1H),6.45(br.s,1H),6.99-7.03(m,1H),7.28-
8.50(m,7H),8.87(br.s,1H),9.23(d,1H,J=7.96)。 SIMS(m/z);653(M+1) + 。 実施例６
H),5.01(m,1H),6.45(br.s,1H),6.99-7.03(m,1H),7.28-
8.50(m,7H),8.87(br.s,1H),9.23(d,1H,J=7.96)。 SIMS(m/z);653(M+1) + 。 実施例６
【００６１】参考例８で得られた化合物ｊ（１５０ｍ
ｇ）を化合物ｅの代わりに用いる以外は、実施例１と同
様の方法により化合物６、９３ｍｇ（６１％）を得た。
ｇ）を化合物ｅの代わりに用いる以外は、実施例１と同
様の方法により化合物６、９３ｍｇ（６１％）を得た。
【００６２】1HNMR(DMSO-d6) δ;2.32,2.33(2xs,3H),2.
88,2.90(2xs,3H),6.45(s,1H),7.01-7.06(m,1H),7.29-8.
50(m,7H),8.81(s,1H),9.23,9.25(2xd,1H,J=7.90) 。 SIMS(m/z);610(M+1) + 。 実施例７
88,2.90(2xs,3H),6.45(s,1H),7.01-7.06(m,1H),7.29-8.
50(m,7H),8.81(s,1H),9.23,9.25(2xd,1H,J=7.90) 。 SIMS(m/z);610(M+1) + 。 実施例７
【００６３】参考例９で得られた化合物ｋ（１８０ｍ
ｇ）を化合物ｅの代わりに用いる以外は、実施例１と同
様の方法により化合物７、１０４ｍｇ（５６％）を得
た。
ｇ）を化合物ｅの代わりに用いる以外は、実施例１と同
様の方法により化合物７、１０４ｍｇ（５６％）を得
た。
【００６４】1HNMR(DMSO-d6) δ;4.24(s,0.33H),4.27
(s,0.33H),4.39(s,0.17H),4.42(s,0.17H),6.44(s,0.17
H),6.46(s,0.33H),7.30-8.52(m,7H),8.78(s,1H),9.22
(d,0.66H,J=8.27),9.24(d,0.34H,J=8.39) 。 SIMS(m/z);568(M+1) + 。 実施例８
(s,0.33H),4.39(s,0.17H),4.42(s,0.17H),6.44(s,0.17
H),6.46(s,0.33H),7.30-8.52(m,7H),8.78(s,1H),9.22
(d,0.66H,J=8.27),9.24(d,0.34H,J=8.39) 。 SIMS(m/z);568(M+1) + 。 実施例８
【００６５】参考例１０で得られた化合物Ｌ（１６２ｍ
ｇ）を化合物ｅの代わりに用いる以外は、実施例１と同
様の方法により化合物８、９９ｍｇ（５９％）を得た。
ｇ）を化合物ｅの代わりに用いる以外は、実施例１と同
様の方法により化合物８、９９ｍｇ（５９％）を得た。
【００６６】1HNMR(DMSO-d6) δ;4.24(s,0.35H),4.26
(s,0.3H),4.48(s,0.2H),4.51(s,0.15H),7.30-8.52(m,7
H),8.78(s,0.65H),8.79(s,0.35H),9.22(d,0.65H,J=7.5
6) 。 SIMS(m/z);623(M+1) + 。 実施例９
(s,0.3H),4.48(s,0.2H),4.51(s,0.15H),7.30-8.52(m,7
H),8.78(s,0.65H),8.79(s,0.35H),9.22(d,0.65H,J=7.5
6) 。 SIMS(m/z);623(M+1) + 。 実施例９
【００６７】参考例１２で得られた化合物ｍ（１４２ｍ
ｇ）を化合物ｅの代わりに用いる以外は、実施例１と同
様の方法により化合物９、３９ｍｇ（２６％）を得た。
ｇ）を化合物ｅの代わりに用いる以外は、実施例１と同
様の方法により化合物９、３９ｍｇ（２６％）を得た。
【００６８】1HNMR(DMSO-d6) δ;5.81-5.99(m,3H),6.43
(s,0.9H),6.51(s,0.1H),7.28-8.49(m,7H),9.19(d,0.9H,
J=7.86)。 SIMS(m/z);616(M+1) + 。 実施例１０
(s,0.9H),6.51(s,0.1H),7.28-8.49(m,7H),9.19(d,0.9H,
J=7.86)。 SIMS(m/z);616(M+1) + 。 実施例１０
【００６９】参考例１４で得られた化合物ｎ（１２９ｍ
ｇ）を化合物ｅの代わりに用いる以外は、実施例１と同
様の方法により化合物１０、６９ｍｇ（４９％）を得
た。
ｇ）を化合物ｅの代わりに用いる以外は、実施例１と同
様の方法により化合物１０、６９ｍｇ（４９％）を得
た。
【００７０】1HNMR(DMSO-d6) δ;4.35(s,1H),6.87(s,1
H),6.96(dd,1H,J=5.02,8.79),7.29-8.51(m,7H),8.78(s,
1H),9.23(d,1H,J=7.94) 。 SIMS(m/z);609(M+1) + 。
H),6.96(dd,1H,J=5.02,8.79),7.29-8.51(m,7H),8.78(s,
1H),9.23(d,1H,J=7.94) 。 SIMS(m/z);609(M+1) + 。
【００７１】以下に、参考例を示すが、参考例化合物の
構造を第３表に示す。
構造を第３表に示す。
【００７２】
【表３】
【００７３】参考例１
【００７４】スタウロスポリン４６６ｍｇ（１ｍｍｏ
ｌ）、グリコアルデヒドダイマー３６０ｍｇ（３ｍｍｏ
ｌ）をＴＨＦ５０ｍｌ及び水５ｍｌに溶解し３Ｎ塩酸水
溶液でｐＨ５〜６に調整し室温下水素化シアノほう素ナ
トリウム１８８ｍｇ（３ｍｍｏｌ）を加え２時間攪拌し
た。反応溶液を飽和重炭酸ナトリウム水（飽和ＮａＨＣ
Ｏ3 水）で洗浄後、無水Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥した後溶媒
を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（５％ＣＨ3 ＯＨ／ＣＨＣｌ3 ）にて精製し化合物
ｅ、４６０ｍｇ（９０％）を得た。
ｌ）、グリコアルデヒドダイマー３６０ｍｇ（３ｍｍｏ
ｌ）をＴＨＦ５０ｍｌ及び水５ｍｌに溶解し３Ｎ塩酸水
溶液でｐＨ５〜６に調整し室温下水素化シアノほう素ナ
トリウム１８８ｍｇ（３ｍｍｏｌ）を加え２時間攪拌し
た。反応溶液を飽和重炭酸ナトリウム水（飽和ＮａＨＣ
Ｏ3 水）で洗浄後、無水Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥した後溶媒
を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（５％ＣＨ3 ＯＨ／ＣＨＣｌ3 ）にて精製し化合物
ｅ、４６０ｍｇ（９０％）を得た。
【００７５】1HNMR(DMSO-d6) δ;4.99(s,2H),6.86(dd,1
H,J=3.43,8.87),7.27-8.07(m,7H),8.54(s,1H),9.30(d,1
H,J=7.78)。 SIMS(m/z);511(M+1) + 。 参考例２
H,J=3.43,8.87),7.27-8.07(m,7H),8.54(s,1H),9.30(d,1
H,J=7.78)。 SIMS(m/z);511(M+1) + 。 参考例２
【００７６】参考例１と同様にしてスタウロスポリン４
６６ｍｇ（１ｍｍｏｌ）およびグリセルアルデヒドダイ
マー８７０ｍｇ（３ｍｍｏｌ）から化合物ｆ、５２８ｍ
ｇ（９８％）を得た。
６６ｍｇ（１ｍｍｏｌ）およびグリセルアルデヒドダイ
マー８７０ｍｇ（３ｍｍｏｌ）から化合物ｆ、５２８ｍ
ｇ（９８％）を得た。
【００７７】1HNMR(DMSO-d6) δ;4.98(s,2H),6.87(dd,1
H,J=3.44,9.18),7.27-8.07(m,7H),8.53(s,1H),9.30(d,1
H,J=7.89)。 SIMS(m/z);541(M+1) + 。 参考例３
H,J=3.44,9.18),7.27-8.07(m,7H),8.53(s,1H),9.30(d,1
H,J=7.89)。 SIMS(m/z);541(M+1) + 。 参考例３
【００７８】参考例１と同様にしてスタウロスポリン４
７ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）およびサクシニックセミアル
デヒド１３０μｌ（０．２ｍｍｏｌ）から化合物ｇ、５
３ｍｇ（９２％）を得た。
７ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）およびサクシニックセミアル
デヒド１３０μｌ（０．２ｍｍｏｌ）から化合物ｇ、５
３ｍｇ（９２％）を得た。
【００７９】1HNMR(DMSO-d6)δ;4.98(s,2H),6.87(br.d,
1H,J=6.25),7.28-8.06(m,7H),8.54(s,1H),9.30(d,1H,J=
7.89) 。 参考例４
1H,J=6.25),7.28-8.06(m,7H),8.54(s,1H),9.30(d,1H,J=
7.89) 。 参考例４
【００８０】参考例１で得られた化合物ｅ、４８４ｍｇ
（０．９５ｍｍｏｌ）およびニトロフェニルクロロホル
メート、３８２ｍｇ（１．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２５ｍ
ｌに溶解し、氷冷下トリエチルアミン０．２６ｍｌを加
え３時間攪拌した。反応溶液を飽和ＮａＨＣＯ3 水，飽
和ＮａＣｌ水で洗浄後無水Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し溶媒を
留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（１０％アセトン／ＣＨＣｌ3 ）にて精製し化合物ａ、
３９４ｍｇ（８６％）を得た。
（０．９５ｍｍｏｌ）およびニトロフェニルクロロホル
メート、３８２ｍｇ（１．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２５ｍ
ｌに溶解し、氷冷下トリエチルアミン０．２６ｍｌを加
え３時間攪拌した。反応溶液を飽和ＮａＨＣＯ3 水，飽
和ＮａＣｌ水で洗浄後無水Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し溶媒を
留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（１０％アセトン／ＣＨＣｌ3 ）にて精製し化合物ａ、
３９４ｍｇ（８６％）を得た。
【００８１】1HNMR(DMSO-d6)δ;2.12(s,3H),2.42(s,3
H),2.61(s,3H),3.95(t,1H,J=5.4),4.97(s,2H),6.86(dd,
1H,J=3.4,8.3),6.92-8.30(m,11H),8.53(s,1H),9.30(d,1
H,J=8.0)。 SIMS(m/z);676(M+1) + 。 参考例５ 化合物ａ〔１６８ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）〕、Ｎ−メ
チルピペラジン８８μｌ（０．７９ｍｍｏｌ）をクロロ
ホルム１５ｍｌに溶解しトリエチルアミン０．１１ｍｌ
（０．７９ｍｍｏｌ）を加え一晩攪拌した。反応溶液を
飽和ＮａＨＣＯ 3 水，水，飽和ＮａＣｌ水で順次で洗浄
後無水Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥後溶媒を留去した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（３％ＣＨ3 ＯＨ／
ＣＨＣｌ 3 ）にて精製し化合物ｈ、７７ｍｇ（４６％）
を得た。
H),2.61(s,3H),3.95(t,1H,J=5.4),4.97(s,2H),6.86(dd,
1H,J=3.4,8.3),6.92-8.30(m,11H),8.53(s,1H),9.30(d,1
H,J=8.0)。 SIMS(m/z);676(M+1) + 。 参考例５ 化合物ａ〔１６８ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）〕、Ｎ−メ
チルピペラジン８８μｌ（０．７９ｍｍｏｌ）をクロロ
ホルム１５ｍｌに溶解しトリエチルアミン０．１１ｍｌ
（０．７９ｍｍｏｌ）を加え一晩攪拌した。反応溶液を
飽和ＮａＨＣＯ 3 水，水，飽和ＮａＣｌ水で順次で洗浄
後無水Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥後溶媒を留去した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（３％ＣＨ3 ＯＨ／
ＣＨＣｌ 3 ）にて精製し化合物ｈ、７７ｍｇ（４６％）
を得た。
【００８２】1HNMR(DMSO-d6)δ;2.10(s,3H),2.41(s,3
H),2.60(s,3H),3.76(m,2H),4.24(s,2H),4.98(s,2H),6.8
5(dd,1H,J=3.42,8.48),7.27-8.05(m,7H),8.53(s,1H),9.
30(d,1H,J=7.84) 。 SIMS(m/z);637(M+1) + 。 参考例６
H),2.60(s,3H),3.76(m,2H),4.24(s,2H),4.98(s,2H),6.8
5(dd,1H,J=3.42,8.48),7.27-8.05(m,7H),8.53(s,1H),9.
30(d,1H,J=7.84) 。 SIMS(m/z);637(M+1) + 。 参考例６
【００８３】スタウロスポリン１４ｍｇ（０．０３ｍｍ
ｏｌ）、こはく酸無水物６ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）を
ＤＭＦ０．２ｍｌに溶解しジメチルアミノピリジン２ｍ
ｇを加え室温下で４時間攪拌した。反応溶液をＣＨＣｌ
3 で希釈し５％塩酸水、水、飽和ＮａＣｌ水で順次で洗
浄後無水Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥後溶媒を留去した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％ＣＨ3 Ｏ
Ｈ／ＣＨＣｌ3 ）にて精製し化合物ｉ、１６．６ｍｇ
（９８％）を得た。
ｏｌ）、こはく酸無水物６ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）を
ＤＭＦ０．２ｍｌに溶解しジメチルアミノピリジン２ｍ
ｇを加え室温下で４時間攪拌した。反応溶液をＣＨＣｌ
3 で希釈し５％塩酸水、水、飽和ＮａＣｌ水で順次で洗
浄後無水Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥後溶媒を留去した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％ＣＨ3 Ｏ
Ｈ／ＣＨＣｌ3 ）にて精製し化合物ｉ、１６．６ｍｇ
（９８％）を得た。
【００８４】1HNMR(CDCl3/CD3OD 10/1) δ;4.00(d,1H,J
=2.20),4.96(s,2H),6.61(m,1H),7.17-7.98(m,7H),8.53
(s,1H),9.35(d,1H,J=6.59) 。 SIMS(m/z);566(M+1) + 。 参考例７
=2.20),4.96(s,2H),6.61(m,1H),7.17-7.98(m,7H),8.53
(s,1H),9.35(d,1H,J=6.59) 。 SIMS(m/z);566(M+1) + 。 参考例７
【００８５】スタウロスポリン、９３２ｍｇをピリジン
１０ｍｌに溶解し氷冷下クロロアセチルクロライド０．
６４ｍｌを加え８時間攪拌した。反応溶液をＣＨＣｌ3
で希釈し１Ｎ塩酸（ＨＣｌ水）、飽和ＮａＨＣＯ3 水、
飽和ＮａＣｌ水で順次洗浄後無水Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し
溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3 ）にて精製し化合
物ｂ、１８４ｍｇ（１８％）を得た。
１０ｍｌに溶解し氷冷下クロロアセチルクロライド０．
６４ｍｌを加え８時間攪拌した。反応溶液をＣＨＣｌ3
で希釈し１Ｎ塩酸（ＨＣｌ水）、飽和ＮａＨＣＯ3 水、
飽和ＮａＣｌ水で順次洗浄後無水Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し
溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3 ）にて精製し化合
物ｂ、１８４ｍｇ（１８％）を得た。
【００８６】1HNMR(DMSO-d6)δ;5.01(s,2H),7.03-7.08
(m,1H),7.28-8.29(m,7H),9.31(d,1H,J=8.06) 。 SIMS(m/z);543(M+1) + 。 参考例８
(m,1H),7.28-8.29(m,7H),9.31(d,1H,J=8.06) 。 SIMS(m/z);543(M+1) + 。 参考例８
【００８７】化合物ｂ、２００ｍｇ（０．３７ｍｍｏ
ｌ）、モルホリン０．１６ｍｌ（１．８５ｍｍｏｌ）を
クロロホルム２０ｍｌに溶解しトリエチルアミン０．２
６ｍｌ（１．８５ｍｍｏｌ）およびジイソプピルエチル
アミン０．３２ｍｌ（１．８５ｍｍｏｌ）を加え二晩攪
拌した。反応溶液を飽和ＮａＣｌ水で洗浄後無水Ｎａ2
ＳＯ4 乾燥後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（５％ＣＨ3 ＯＨ／ＣＨ3 ＣＯＯＣ
2 Ｈ5 ）にて精製し化合物ｊ、１８６ｍｇ（８５％）を
得た。
ｌ）、モルホリン０．１６ｍｌ（１．８５ｍｍｏｌ）を
クロロホルム２０ｍｌに溶解しトリエチルアミン０．２
６ｍｌ（１．８５ｍｍｏｌ）およびジイソプピルエチル
アミン０．３２ｍｌ（１．８５ｍｍｏｌ）を加え二晩攪
拌した。反応溶液を飽和ＮａＣｌ水で洗浄後無水Ｎａ2
ＳＯ4 乾燥後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（５％ＣＨ3 ＯＨ／ＣＨ3 ＣＯＯＣ
2 Ｈ5 ）にて精製し化合物ｊ、１８６ｍｇ（８５％）を
得た。
【００８８】1HNMR(DMSO-d6)δ;2.35(s,2.1H),2.44(s,
0.9H),2.62(s,0.9H),2.66(s,0.9H),2.78(s,2.1H),2.88
(s,2.1H),4.24,4.49(2xs,2H),5.00(s,2H),7.00(dd,0.3
H,J=5.76,7.83),7.03(dd,0.7H,J=6.74,8.32),7.28-8.08
(m,7H),8.55(s,1H),9.28(d,0.7H,J=7.74)。 SIMS(m/z);594(M+1) + 。 参考例９
0.9H),2.62(s,0.9H),2.66(s,0.9H),2.78(s,2.1H),2.88
(s,2.1H),4.24,4.49(2xs,2H),5.00(s,2H),7.00(dd,0.3
H,J=5.76,7.83),7.03(dd,0.7H,J=6.74,8.32),7.28-8.08
(m,7H),8.55(s,1H),9.28(d,0.7H,J=7.74)。 SIMS(m/z);594(M+1) + 。 参考例９
【００８９】参考例８と同様にして化合物ｂ、２００ｍ
ｇ（０．３７ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（５０％水溶
液）０．６６ｍｌ（７．３７ｍｍｏｌ）より化合物ｋ、
１９０ｍｇ（９５％）を得た。
ｇ（０．３７ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（５０％水溶
液）０．６６ｍｌ（７．３７ｍｍｏｌ）より化合物ｋ、
１９０ｍｇ（９５％）を得た。
【００９０】1HNMR(DMSO-d6)δ;4.24,4.38(2xbr.s,1H),
5.00(s,2H),6.98(dd,0.31H,J=5.12,9.05),7.03(dd,0.69
H,J=6.68,8.48),7.28-8.08(m,7H),8.56(s,1H),9.29(d,
0.69H,J=8.07)。 SIMS(m/z);552(M+1) + 。 参考例１０
5.00(s,2H),6.98(dd,0.31H,J=5.12,9.05),7.03(dd,0.69
H,J=6.68,8.48),7.28-8.08(m,7H),8.56(s,1H),9.29(d,
0.69H,J=8.07)。 SIMS(m/z);552(M+1) + 。 参考例１０
【００９１】参考例８と同様にして化合物ｂ、２００ｍ
ｇ（０．３７ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン０．２
１ｍｌ（１．８５ｍｍｏｌ）より化合物Ｌ、１８１ｍｇ
（８１％）を得た。
ｇ（０．３７ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン０．２
１ｍｌ（１．８５ｍｍｏｌ）より化合物Ｌ、１８１ｍｇ
（８１％）を得た。
【００９２】1HNMR(DMSO-d6)δ;4.24(m,0.75H),4.48(m,
0.25H),5.00(s,2H),6.98(dd,0.25H,J=5.66,8.64),7.03
(dd,0.75H,J=6.65,8.42),7.28-8.09(m,7H),8.56,8.57(2
xs,1H),9.28,9.30(2xd,1H,J=7.44)。 SIMS(m/z);607(M+1) + 。 参考例１１
0.25H),5.00(s,2H),6.98(dd,0.25H,J=5.66,8.64),7.03
(dd,0.75H,J=6.65,8.42),7.28-8.09(m,7H),8.56,8.57(2
xs,1H),9.28,9.30(2xd,1H,J=7.44)。 SIMS(m/z);607(M+1) + 。 参考例１１
【００９３】スタウロスポリン、２００ｍｇ及び３，５
−ジニトロベンゾイルクロライド２９７ｍｇ（１．２９
ｍｍｏｌ）を塩化メチレン２０ｍｌに溶解し氷冷下トリ
エチルアミン１．２ｍｌ（８．６ｍｍｏｌ）を加え０．
５時間攪拌した。反応溶液をＣＨＣｌ3 で希釈し水，飽
和ＮａＣｌ水で順次洗浄後、無水Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し
溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（３％ＣＨ3 ＯＨ／ＣＨＣｌ3 ）にて精製し化合
物ｃ、２４９ｍｇ（８８％）を得た。
−ジニトロベンゾイルクロライド２９７ｍｇ（１．２９
ｍｍｏｌ）を塩化メチレン２０ｍｌに溶解し氷冷下トリ
エチルアミン１．２ｍｌ（８．６ｍｍｏｌ）を加え０．
５時間攪拌した。反応溶液をＣＨＣｌ3 で希釈し水，飽
和ＮａＣｌ水で順次洗浄後、無水Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し
溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（３％ＣＨ3 ＯＨ／ＣＨＣｌ3 ）にて精製し化合
物ｃ、２４９ｍｇ（８８％）を得た。
【００９４】1HNMR(DMSO-d6)δ;2.47(s,3H),2.64(s,3
H),2.78(s,3H),5.00(s,2H),5.14(d,1H,J=11.3),7.11(m,
1H),7.29-8.98(m,10H),9.30(d,1H,J=8.2)。 SIMS(m/z);661(M+1) + 。 参考例１２ 化合物ｃ、２００ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ４ｍ
ｌに溶解し１０％Ｐｄ／Ｃ１３０ｍｇを加え水素雰囲気
下室温で３時間攪拌した。反応溶液をセライト濾過後溶
媒を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（５％ＣＨ3 ＯＨ／ＣＨＣｌ3 ）にて精製し化合物ｍ、
１５０ｍｇ（７９％）を得た。
H),2.78(s,3H),5.00(s,2H),5.14(d,1H,J=11.3),7.11(m,
1H),7.29-8.98(m,10H),9.30(d,1H,J=8.2)。 SIMS(m/z);661(M+1) + 。 参考例１２ 化合物ｃ、２００ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ４ｍ
ｌに溶解し１０％Ｐｄ／Ｃ１３０ｍｇを加え水素雰囲気
下室温で３時間攪拌した。反応溶液をセライト濾過後溶
媒を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（５％ＣＨ3 ＯＨ／ＣＨＣｌ3 ）にて精製し化合物ｍ、
１５０ｍｇ（７９％）を得た。
【００９５】1HNMR(DMSO-d6)δ;5.00(s,2H),5.78-5.97
(m,3H),7.28-8.08(m,7H),8.56(s,1H),9.29(d,1H,J=7.9
5)。 SIMS(m/z);601(M+1) + 。 参考例１３ スタウロスポリン、２３３ｍｇ及びニトロフェニルクロ
ロホルメート３０１ｍｇをＣＨＣｌ3 ２０ｍｌに溶解し
氷冷下トリエチルアミン０．２１ｍｌ（１．５ｍｍｏ
ｌ）を加え４日間攪拌した。反応溶液を飽和ＮａＨＣＯ
3 水、飽和ＮａＣｌ水で順次洗浄後無水Ｎａ2 ＳＯ4 乾
燥し溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（１０％アセトン／ＣＨＣｌ3 ）にて精製
し、化合物ｄ、２６５ｍｇ（８４％）を得た。
(m,3H),7.28-8.08(m,7H),8.56(s,1H),9.29(d,1H,J=7.9
5)。 SIMS(m/z);601(M+1) + 。 参考例１３ スタウロスポリン、２３３ｍｇ及びニトロフェニルクロ
ロホルメート３０１ｍｇをＣＨＣｌ3 ２０ｍｌに溶解し
氷冷下トリエチルアミン０．２１ｍｌ（１．５ｍｍｏ
ｌ）を加え４日間攪拌した。反応溶液を飽和ＮａＨＣＯ
3 水、飽和ＮａＣｌ水で順次洗浄後無水Ｎａ2 ＳＯ4 乾
燥し溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（１０％アセトン／ＣＨＣｌ3 ）にて精製
し、化合物ｄ、２６５ｍｇ（８４％）を得た。
【００９６】1HNMR(DMSO-d6)δ;2.77(s,3H),5.01(s,2
H),7.05(m,1H),7.30-8.09(m,7H),8.59(s,1H),9.31(d,1
H,J=7.92)。 SIMS(m/z);632(M+1) + 。
H),7.05(m,1H),7.30-8.09(m,7H),8.59(s,1H),9.31(d,1
H,J=7.92)。 SIMS(m/z);632(M+1) + 。
【００９７】参考例１４ 化合物ｄ１７５ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル
ピペラジン１５ｍｌ（１．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５ｍｌ
に溶解し、トリエチルアミン０．２ｍｌ（１．４ｍｍｏ
ｌ）を加え７０o Ｃにて５．５時間攪拌した。反応溶液
をＣＨＣｌ3 にて希釈し飽和ＮａＨＣＯ3 水，水，飽和
ＮａＣｌ水で順次で洗浄後無水Ｎａ2 ＳＯ4 乾燥後溶媒
を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（１０％ＣＨ3 ＯＨ／ＣＨＣｌ3 ）にて精製し化合物
ｎ、１４５ｍｇ（９０％）を得た。
ピペラジン１５ｍｌ（１．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５ｍｌ
に溶解し、トリエチルアミン０．２ｍｌ（１．４ｍｍｏ
ｌ）を加え７０o Ｃにて５．５時間攪拌した。反応溶液
をＣＨＣｌ3 にて希釈し飽和ＮａＨＣＯ3 水，水，飽和
ＮａＣｌ水で順次で洗浄後無水Ｎａ2 ＳＯ4 乾燥後溶媒
を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（１０％ＣＨ3 ＯＨ／ＣＨＣｌ3 ）にて精製し化合物
ｎ、１４５ｍｇ（９０％）を得た。
【００９８】1HNMR(DMSO-d6)δ;2.39(s,3H),2.59(s,3
H),2.66(s,3H),4.36(d,1H,J=0.78),4.42(ddd,1H,J=2.2
6,4.88,12.87),5.00(s,2H),6.98(dd,1H,J=5.22,8.84),
7.28-8.07(m,7H),8.56(s,1H),9.29(d,1H,J=7.91)。 SIMS(m/z);593(M+1) + 。
H),2.66(s,3H),4.36(d,1H,J=0.78),4.42(ddd,1H,J=2.2
6,4.88,12.87),5.00(s,2H),6.98(dd,1H,J=5.22,8.84),
7.28-8.07(m,7H),8.56(s,1H),9.29(d,1H,J=7.91)。 SIMS(m/z);593(M+1) + 。
【００９９】
【発明の効果】本発明により、優れた細胞生育阻害活性
を有し、抗腫瘍剤の活性成分として有用であると期待さ
れる、ＵＣＮ一０１誘導体が提供される。
を有し、抗腫瘍剤の活性成分として有用であると期待さ
れる、ＵＣＮ一０１誘導体が提供される。
Claims (1)
- 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 〔式中、Ｘは単結合または−ＣＯ−を表し、Ｙは単結合
または−ＣＨ（ＯＨ）−を表し、Ｚはヒドロキシ、ＯＣ
ＯＮＲ1 Ｒ2 （式中、Ｒ1 およびＲ2 は同一もしくは異
なって水素または低級アルキルを表すか、または一緒に
なってＮをはさんで形成される複素環基を表す）、カル
ボキシ、ＮＲ3 Ｒ4 （式中、Ｒ3 およびＲ 4 は同一もし
くは異なって水素または低級アルキルを表すか、または
一緒になってＮをはさんで形成される複素環基を表す）
または置換もしくは非置換のアリールを表し、ｍは０〜
６の整数を表し、ｎは０〜６の整数を表す〕で表される
ＵＣＮ−０１誘導体またはその薬理的に許容される塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7552493A JPH0673063A (ja) | 1992-06-22 | 1993-04-01 | Ｕｃｎ−０１誘導体 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16281492 | 1992-06-22 | ||
| JP4-162814 | 1992-06-22 | ||
| JP7552493A JPH0673063A (ja) | 1992-06-22 | 1993-04-01 | Ｕｃｎ−０１誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0673063A true JPH0673063A (ja) | 1994-03-15 |
Family
ID=26416650
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7552493A Pending JPH0673063A (ja) | 1992-06-22 | 1993-04-01 | Ｕｃｎ−０１誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0673063A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996013506A1 (en) * | 1994-10-26 | 1996-05-09 | Cephalon, Inc. | Protein kinase inhibitors for treatment of neurological disorders |
| US6184217B1 (en) | 1996-06-25 | 2001-02-06 | Cephalon, Inc. | Use of K-252a derivative |
| US6306849B1 (en) | 1996-06-03 | 2001-10-23 | Cephalon, Inc. | Selected derivatives of K-252a |
| US6875865B1 (en) | 1996-06-03 | 2005-04-05 | Cephalon, Inc. | Selected derivatives of K-252a |
-
1993
- 1993-04-01 JP JP7552493A patent/JPH0673063A/ja active Pending
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5741808A (en) * | 1992-07-24 | 1998-04-21 | Cephalon, Inc. | Protein kinase inhibitors for treatmen of neurological disorders |
| US5756494A (en) * | 1992-07-24 | 1998-05-26 | Cephalon, Inc. | Protein kinase inhibitors for treatment of neurological disorders |
| WO1996013506A1 (en) * | 1994-10-26 | 1996-05-09 | Cephalon, Inc. | Protein kinase inhibitors for treatment of neurological disorders |
| EP1125938A1 (en) * | 1994-10-26 | 2001-08-22 | Cephalon, Inc. | Protein kinase inhibitors for treatment of neurological disorders |
| US6306849B1 (en) | 1996-06-03 | 2001-10-23 | Cephalon, Inc. | Selected derivatives of K-252a |
| US6875865B1 (en) | 1996-06-03 | 2005-04-05 | Cephalon, Inc. | Selected derivatives of K-252a |
| US6184217B1 (en) | 1996-06-25 | 2001-02-06 | Cephalon, Inc. | Use of K-252a derivative |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20011107 |