JPH0673055A - New antineoplastic substance and its production - Google Patents
New antineoplastic substance and its productionInfo
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- JPH0673055A JPH0673055A JP25352592A JP25352592A JPH0673055A JP H0673055 A JPH0673055 A JP H0673055A JP 25352592 A JP25352592 A JP 25352592A JP 25352592 A JP25352592 A JP 25352592A JP H0673055 A JPH0673055 A JP H0673055A
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【産業上の利用分野】本発明は、ベータカルボリンタイ
プの新規物質またはその医薬的に許容される塩およびそ
の製造法に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a novel substance of beta-carboline type or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a method for producing the same.
【０００２】[0002]
【従来の技術】従来より微生物が、広範な化学構造上の
特徴を有する種々の抗腫瘍性物質を生産することが知ら
れている。本発明者らは、新規有用な物質を得るため天
然土壌より多くの微生物を分離し、抗腫瘍性を有する物
質の検索を行った結果、静岡県藤枝市の土壌より分離し
たストレプトミセス・エスピー（Streptomyces sp.）・
Ｇ３２４株が優れた抗腫瘍性を示す新規物質Ｇ３２４
Ａ，Ｂ，Ｄ，Ｅ及びＧを生産することを見出した。2. Description of the Related Art It has been conventionally known that microorganisms produce various antitumor substances having a wide range of chemical structural characteristics. In order to obtain a novel useful substance, the present inventors separated more microorganisms from natural soil and searched for substances having antitumor properties, and as a result, Streptomyces sp. Isolated from soil of Fujieda City, Shizuoka Prefecture ( Streptomyces sp.) ・
G324, a novel substance showing excellent antitumor properties
It was found to produce A, B, D, E and G.
【０００３】本発明の化合物に類似する構造を有する化
合物としては、古くより植物の生産するベータカルボリ
ンタイプのアルカロイドが多数知られている他、微生物
の代謝産物としてピリディンドロール（ザ・ジャーナル
・オブ・アンチバイオティックス、２８巻、５５５頁、
１９７１年）、バーリュクローゲン（ジャーナル・オブ
・アメリカン・ケミカル・ソシエティー、９６巻、６７
８５頁、１９７４年）、フューミトレモーギンＡ（ケミ
カル・アンド・ファーマシューティカル・ブレティン、
２８巻、２４５頁、１９８０年）が知られているが、本
発明の新規物質Ｇ３２４Ａ，Ｂ，Ｄ，Ｅ及びＧは物理化
学的性状よりそれらとは明らかに異なった化学構造を有
しており、また生物活性についてもそれらとは明らかに
異なっている。As a compound having a structure similar to that of the present invention, many beta-carboline type alkaloids produced by plants have been known since ancient times, and pyridindrole (The Journal of・ Antibiotics, Volume 28, 555,
1971), Verruhlogen (Journal of the American Chemical Society, Volume 96, 67).
85, 1974), Fumitremogin A (Chemical and Pharmaceutical Bulletin,
28, p. 245, 1980), but the novel substances G324A, B, D, E and G of the present invention have a chemical structure which is clearly different from them due to their physicochemical properties. , And the biological activity is also clearly different from them.
【０００４】[0004]
【発明が解決しようとする課題】従来の抗腫瘍性物質は
一般に該物質の有する活性の他に毒性が強いという共通
した問題点を持っている。本発明は、常に要求されてい
るところの、公知の抗腫瘍性物質よりも有効な医薬と成
りうる新規抗腫瘍性化合物を提供し、さらにその製造法
を確立することにより、この問題点を解決しようとする
ものである。The conventional antitumor substances generally have the common problem that they have strong toxicity in addition to the activity possessed by the substances. The present invention solves this problem by providing a novel antitumor compound, which is always required, and which can be a drug more effective than known antitumor substances, and by establishing a production method thereof. Is what you are trying to do.
【０００５】[0005]
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決すべく土壌より微生物を多数分離し、その生産物
より抗腫瘍性物質の探索研究を行ったところ、静岡県藤
枝市の土壌より分離したストレプトミセス属に属する放
線菌が培養物中に優れた抗腫瘍活性を有する下記の一般
式で表される新規物質を生産していることを見出し、そ
の物理化学的性質並びに生物学的性質を明らかにするこ
とにより本発明を完成した。[Means for Solving the Problems] To solve the above problems, the present inventors isolated a large number of microorganisms from the soil and conducted a search for antitumor substances from their products. It was found that actinomycetes belonging to the genus Streptomyces isolated from soil produce a novel substance represented by the following general formula having excellent antitumor activity in culture, and its physicochemical properties and biology The present invention has been completed by clarifying the physical properties.
【０００６】すなわち、本発明は下記の一般式（１）That is, the present invention is represented by the following general formula (1)
【化３】 ［式中、Ｘは水素原子，水酸基あるいは次の式（ａ）で
表される基を示す。Ｙは水酸基あるいは、式（ａ）で表
される基を示す。但し、Ｘ，Ｙが同時に式（ａ）である
場合を除く。］[Chemical 3] [In the formula, X represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, or a group represented by the following formula (a). Y represents a hydroxyl group or a group represented by the formula (a). However, the case where X and Y are simultaneously the formula (a) is excluded. ]
【０００７】[0007]
【化４】 で表される新規物質またはその医薬的に許容される塩を
提供するものであり、さらにストレプトミセス属に属す
る上記一般式（１）で表される新規物質を生産する能力
を有する微生物を培養し、その培養物中より該物質を採
取することを特徴とする新規物質またはその医薬的に許
容される塩の製造法を提供するものである。[Chemical 4] The present invention provides a novel substance represented by the following formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and further cultures a microorganism belonging to the genus Streptomyces and capable of producing the novel substance represented by the above general formula (1). The present invention also provides a method for producing a novel substance or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which comprises collecting the substance from the culture.
【０００８】上記一般式（１）で表される新規物質にお
いて、Ｘが式（ａ）で表される基であり、Ｙが水酸基で
ある下記の構造式（２）で示される化合物In the novel substance represented by the general formula (1), a compound represented by the following structural formula (2), wherein X is a group represented by the formula (a) and Y is a hydroxyl group.
【０００９】[0009]
【化５】 を新規物質Ｇ３２４Ａと称し（以下、Ｇ３２４Ａと称す
る。）、一般式（１）において、Ｘが水酸基であり、Ｙ
が式（ａ）で表される基である下記の構造式（３）で示
される化合物[Chemical 5] Is referred to as a novel substance G324A (hereinafter referred to as G324A), and in the general formula (1), X is a hydroxyl group, and Y is
A compound represented by the following structural formula (3), wherein is a group represented by the formula (a):
【００１０】[0010]
【化６】 を新規物質Ｇ３２４Ｂと称し（以下、Ｇ３２４Ｂと称す
る。）、一般式（１）において、Ｘ，Ｙともに水酸基で
ある下記の構造式（４）で示される化合物[Chemical 6] Is referred to as a novel substance G324B (hereinafter referred to as G324B), and a compound represented by the following structural formula (4), wherein both X and Y are hydroxyl groups in the general formula (1).
【００１１】[0011]
【化７】 を新規物質Ｇ３２４Ｄと称し（以下、Ｇ３２４Ｄと称す
る。）、一般式（１）において、Ｘが水素原子であり、
Ｙが式（ａ）で表される基である下記の構造式（５）で
示される化合物[Chemical 7] Is referred to as a novel substance G324D (hereinafter referred to as G324D), and in the general formula (1), X is a hydrogen atom,
A compound represented by the following structural formula (5), wherein Y is a group represented by the formula (a)
【００１２】[0012]
【化８】 を新規物質Ｇ３２４Ｅと称し（以下、Ｇ３２４Ｅと称す
る。）、一般式（１）において、Ｘが水素原子であり、
Ｙが水酸基である下記の構造式（６）で示される化合物[Chemical 8] Is referred to as a novel substance G324E (hereinafter referred to as G324E), and in the general formula (1), X is a hydrogen atom,
A compound represented by the following structural formula (6), wherein Y is a hydroxyl group
【００１３】[0013]
【化９】 を新規物質Ｇ３２４Ｇと称する（以下、Ｇ３２４Ｇと称
する。）。[Chemical 9] Is referred to as a novel substance G324G (hereinafter referred to as G324G).
【００１４】本発明の新規物質Ｇ３２４Ａ，Ｇ３２４
Ｂ，Ｇ３２４Ｄ，Ｇ３２４Ｅ及びＧ３２４Ｇを生産する
微生物としては、例えばストレプトミセス・エスピー
（Streptomyces sp.）・Ｇ３２４株がある。本菌は、以
下のような菌学的性質を有する。The novel substances G324A and G324 of the present invention
Examples of microorganisms that produce B, G324D, G324E and G324G include Streptomyces sp. Strain G324. The bacterium has the following mycological properties.
【００１５】(1）形態的特徴 栄養菌糸は各種培地上でよく発達し、分断は起こさな
い。分枝した栄養菌糸から形成される気菌糸はレッド系
の色調を呈し、１０〜５０個以上の胞子の連鎖が認めら
れ、ラセン状をしている。胞子表面は平滑で、その大き
さは0.６×１〜1.２μｍで円柱状である。菌核，胞子の
う，遊走子は見出されない。(1) Morphological characteristics Vegetative hyphae develop well on various media and do not cause fragmentation. The aerial mycelia formed from the branched vegetative mycelia have a reddish color tone, a chain of 10 to 50 or more spores is recognized, and have a spiral shape. The surface of the spores is smooth, and the size is 0.6 × 1 to 1.2 μm, which is columnar. No sclerotium, sporangium, or zoospores are found.
【００１６】(2) 各種培地における性状 各種培地上における培養性状を第１表に示す。(2) Properties in various media Table 1 shows the properties of culture on various media.
【００１７】[0017]
【表１】 [Table 1]
【００１８】色調として（ ）内に示す番号は、アイエ
スシーシー・エヌビーエス・カラー・ネーム・チャート
（ISCC-NBS Color-Name Chart)に記載のものを用い、３
０℃で培養し、２週間目の各培地における観察の結果で
ある。The numbers shown in parentheses () for the color tone are those listed in the ISCC-NBS Color-Name Chart.
It is the result of observation in each medium after 2 weeks of culturing at 0 ° C.
【００１９】(3) 生理的性状 1. 生育温度範囲（酵母エキス・麦芽エキス寒天、１４
日間培養）：２０〜３８℃ 2. ゼラチンの液化 ：陰性 3. デンプンの加水分解 ：陽性 4. 脱脂牛乳の凝固 ：陰性 5. 脱脂牛乳のペプトン化 ：陽性 6. 硝酸塩の還元 ：陽性 7. セルロ−スの分解 ：陰性 8. 炭素源の利用性（プリドハム・ゴドリープ寒天、３
０℃、１４日間培養): 利用する；Ｄ−グルコース，Ｄ−キシロース，Ｄ−アラ
ビノース，Ｄ−フルクトース，Ｄ−マンノース，シュー
クロース，トレハロース 利用しない；Ｌ−ラムノース，ラフィノース，Ｄ−マン
ニトール，イノシトール，Ｄ−ガラクトース，ラクトー
ス，サリシン (4) 細胞壁組成 全菌体中のジアミノピメリン酸を分析した結果、ＬＬ型
であった。(3) Physiological properties 1. Growth temperature range (yeast extract / malt extract agar, 14
Daily culture): 20-38 ℃ 2. Liquefaction of gelatin: Negative 3. Hydrolysis of starch: Positive 4. Coagulation of skimmed milk: Negative 5. Peptonization of skimmed milk: Positive 6. Reduction of nitrate: Positive 7. Cellulo -Decomposition of soot: Negative 8. Utilization of carbon source (Pridham and Godrip agar, 3
Culture at 0 ° C. for 14 days): Used; D-glucose, D-xylose, D-arabinose, D-fructose, D-mannose, sucrose, trehalose Not used; L-rhamnose, raffinose, D-mannitol, inositol, D-Galactose, lactose, salicin (4) Cell wall composition As a result of analysis of diaminopimelic acid in all cells, it was LL type.
【００２０】以上に示したＧ３２４株の菌学的性状を要
約すると、ＬＬ−ジアミノピメリン酸を有し、気菌糸の
形態はラセン状で、胞子の表面は平滑である。気菌糸の
色調はレッド系を呈する。また、メラニンを産出する。To summarize the mycological properties of the G324 strain described above, it has LL-diaminopimelic acid, and the aerial hyphae have a spiral form and the spores have a smooth surface. The color of the aerial mycelium is red. It also produces melanin.
【００２１】これらの諸性質からＧ３２４株は、ストレ
プトミセス(Streptomyces)属に属する菌株と考えられ、
「バージーズ・マニュアル・オブ・デターミナティブ・
バクテリオロジー(Bergey's Manual of Determinative
Bacteriology) 」第８版及びＩＳＰ報告「インターナシ
ョナル・ジャーナル・オブ・システマティック・バクテ
リオロジー（International Journal of Systematic Ba
cteriology) 」第１８巻、６９頁、２７９頁（１９６８
年）、同１９巻、３９１頁（１９６９年）、同２２巻、
２６５頁（１９７２年）より検索した結果、ストレプト
ミセス・カトラエ(Streptomyces katrae) が近縁種とし
て挙げられる。From these properties, the G324 strain is considered to be a strain belonging to the genus Streptomyces,
"Burgie's Manual of Determinative
Bacteriology (Bergey's Manual of Determinative
Bacteriology) "8th Edition and ISP Report" International Journal of Systematic Ba
Cteriology) ", Vol. 18, pp. 69, 279 (1968)
19), 391 pages (1969), 22 volumes,
As a result of searching from page 265 (1972), Streptomyces katrae is mentioned as a closely related species.
【００２２】そこで、ストレプトミセス・カトラエ(Str
eptomyces katrae) ＪＣＭ４７７７と直接に培養・生理
性状を比較した結果を第２表及び第３表に示す。Therefore, Streptomyces katrae (Str
Tables 2 and 3 show the results of direct comparison of culture and physiological properties with eptomyces katrae) JCM4777.
【表２】 [Table 2]
【００２３】[0023]
【表３】 [Table 3]
【００２４】[0024]
【表４】 [Table 4]
【００２５】その結果、Ｇ３２４株は気中菌糸が湿潤化
を起こすこと、ストレプトミセス・カトラエ(Streptomy
ces katrae) がサリシンを利用すること及び銅イオンに
感受性を示すことに違いが見られる。したがって、本菌
株はストレプトミセス(Streptomyces)属に属する新規な
菌株と考えられ、ストレプトミセス・エスピー(Strepto
myces sp.)・Ｇ３２４と命名し、工業技術院微生物工業
技術研究所に微工研条寄第３９４８号（FERM BP-３９４
８）として寄託されている。As a result, the G324 strain showed that the aerial hyphae were moistened, and that Streptomyces catrae (Streptomyces sp.
The difference is that ces katrae) utilizes salicin and is sensitive to copper ions. Therefore, this strain is considered to be a novel strain belonging to the genus Streptomyces, and Streptomyces sp.
myces sp.) ・ G324, and was assigned to the Institute of Microbial Science and Technology of the Institute of Industrial Science and Technology, Micro Engineering Research Article No. 3948 (FERM BP-394.
It has been deposited as 8).
【００２６】本発明の新規物質Ｇ３２４Ａ，Ｇ３２４
Ｂ，Ｇ３２４Ｄ，Ｇ３２４Ｅ及びＧ３２４Ｇは、上記Ｇ
３２４株を微生物が通常利用できる栄養源を含有する培
地に接種し、好気培養条件下で培養することにより、生
産することができる。Ｇ３２４株は、他の多くの放線菌
に観察されるようにその性状が変化しやすいことから、
物質Ｇ３２４Ａ，Ｇ３２４Ｂ，Ｇ３２４Ｄ，Ｇ３２４Ｅ
及びＧ３２４Ｇ生産株としては、上記Ｇ３２４株に加
え、自然変異株，人工変異株（紫外線照射，コバルト６
０照射，化学変異誘起剤添加等による）、さらには形質
接合体，遺伝子組換え体であっても、物質Ｇ３２４Ａ，
Ｇ３２４Ｂ，Ｇ３２４Ｄ，Ｇ３２４Ｅ及びＧ３２４Ｇを
生産する能力を有するものは、すべて本発明に使用でき
る。The novel substances G324A and G324 of the present invention
B, G324D, G324E and G324G are the above G
Strain 324 can be produced by inoculating a medium containing a nutrient source normally used by microorganisms and culturing under aerobic culture conditions. Since the G324 strain is likely to change its properties as observed in many other actinomycetes,
Materials G324A, G324B, G324D, G324E
As G324G producing strains, in addition to the above G324 strains, natural mutants and artificial mutants (UV irradiation, cobalt 6
0 irradiation, addition of chemical mutagen, etc.), and even if it is a zygote or a gene recombinant, the substance G324A,
Anything capable of producing G324B, G324D, G324E and G324G can be used in the present invention.
【００２７】栄養培地としては、一般に放線菌の培養に
使用される合成培地，半合成培地または天然培地のいず
れも使用可能である。例えば、炭素源として、グルコー
ス，フルクトース，グリセリン，澱粉，デキストリン，
糖蜜，動植物油、さらには菌の資化性により、炭化水
素，アルコール類等も単独または組合せて使用できる。As the nutrient medium, any of synthetic medium, semi-synthetic medium and natural medium generally used for culturing actinomycetes can be used. For example, as a carbon source, glucose, fructose, glycerin, starch, dextrin,
Molasses, animal and vegetable oils, and hydrocarbons and alcohols can be used alone or in combination depending on the assimilation ability of the bacterium.
【００２８】窒素源としては、大豆粉，ペプトン，小麦
胚芽，肉エキス，酵母エキス，綿実粕，コーンスティー
プリカー，オートミール，ファーマメディア（登録商
標），硫酸アンモニウム，塩化アンモニウム，硝酸ソー
ダ，硝酸アンモニウム，尿素，グルタミン酸ソーダなど
の天然物あるいは有機，無機の窒素化合物が、単独また
は組合わせて用いられる。そのほか必要に応じ、例え
ば、炭酸カルシウム，塩化ナトリウム，硫酸銅，塩化マ
ンガン，塩化亜鉛をはじめ、ナトリウム，カリウム，カ
ルシウム，マグネシウム，コバルト，塩素，燐酸，硫酸
及びその他のイオンを生成することができる無機塩類
を、単独または組合わせることにより、用いることは有
効である。さらに、Ｇ３２４株の生育を促進する物質や
物質Ｇ３２４Ａ，Ｇ３２４Ｂ，Ｇ３２４Ｄ，Ｇ３２４Ｅ
及びＧ３２４Ｇの生産を促進する物質、そして一般的な
消泡剤シリコーンＫＭ７３（登録商標），アデカノール
（登録商標）なども適宜、添加することができる。As the nitrogen source, soybean powder, peptone, wheat germ, meat extract, yeast extract, cottonseed meal, corn steep liquor, oatmeal, Pharmamedia (registered trademark), ammonium sulfate, ammonium chloride, sodium nitrate, ammonium nitrate, urea , Natural products such as sodium glutamate, and organic and inorganic nitrogen compounds are used alone or in combination. In addition, if necessary, for example, calcium carbonate, sodium chloride, copper sulfate, manganese chloride, zinc chloride, as well as inorganic capable of producing sodium, potassium, calcium, magnesium, cobalt, chlorine, phosphoric acid, sulfuric acid and other ions It is effective to use the salts alone or in combination. Furthermore, substances and substances G324A, G324B, G324D, and G324E that promote the growth of the G324 strain
Substances that accelerate the production of G324G and G324G, and general antifoaming agents such as silicone KM73 (registered trademark) and Adecanol (registered trademark) can be appropriately added.
【００２９】培養法としては、一般に抗生物質などの生
理活性物質生産に用いられる方法が利用されるが、好気
液体培養法、特に深部撹拌培養法が最も適している。培
養に適当な温度は、２５〜３５℃であるが、一般に３０
℃で培養するのが望ましい。物質Ｇ３２４Ａ，Ｇ３２４
Ｂ，Ｇ３２４Ｄ，Ｇ３２４Ｅ及びＧ３２４Ｇの生産は、
培地あるいは培養条件により異なるが、通常３〜６日で
その蓄積量が最高に達する。培養物中の物質Ｇ３２４
Ａ，Ｇ３２４Ｂ，Ｇ３２４Ｄ，Ｇ３２４Ｅ及びＧ３２４
Ｇの蓄積量が最高に達した時点で培養を停止し、培養物
から目的物質を回収・精製する。As a culture method, a method generally used for producing a physiologically active substance such as an antibiotic is used, but an aerobic liquid culture method, particularly a deep agitation culture method is most suitable. A suitable temperature for culturing is 25 to 35 ° C, but generally 30
It is desirable to culture at ℃. Material G324A, G324
Production of B, G324D, G324E and G324G
Although it depends on the medium or culture conditions, the accumulated amount usually reaches the maximum in 3 to 6 days. Substance G324 in culture
A, G324B, G324D, G324E and G324
When the accumulated amount of G reaches the maximum, the culture is stopped, and the target substance is recovered and purified from the culture.
【００３０】本発明の新規物質Ｇ３２４Ａ，Ｇ３２４
Ｂ，Ｇ３２４Ｄ，Ｇ３２４Ｅ及びＧ３２４Ｇの培養物か
らの回収・精製は、後記実施例に示すように、本物質が
脂溶性であるという特性を考慮して実施することができ
る。すなわち、培養物を濾過，遠心分離等の固−液分離
手段により培養濾液と菌体を含むケーキに分け、それぞ
れまたはどちらか一方から各種溶媒（アセトン，クロロ
ホルム，酢酸エチルなど）を用いて本物質の抽出を行
う。溶媒に移行した物質Ｇ３２４Ａ，Ｇ３２４Ｂ，Ｇ３
２４Ｄ，Ｇ３２４Ｅ及びＧ３２４Ｇは、以下の様な各種
手法を用いて単離・精製することができる。すなわち、
合成吸着剤（ダイヤイオンＨＰ−２０／三菱化成社製，
アンバーライトＸＡＤ−２／ロ−ム・アンド・ハース社
製など）、ゲル濾過剤（セファデックスＬＨ−２０／フ
ァルマシア社製，トヨパールＨＷ−４０／東ソー社製な
ど）、さらにはシリカゲル，セルロース，アルミナ，化
学修飾シリカゲルなどの担体を単独あるいは適宜組合わ
せることによって有効に行われる。The novel substances G324A and G324 of the present invention
The recovery and purification of B, G324D, G324E, and G324G from the culture can be carried out in consideration of the fat-soluble property of this substance, as shown in Examples below. That is, the culture is divided into a cake containing the culture filtrate and cells by a solid-liquid separation means such as filtration or centrifugation, and various substances (acetone, chloroform, ethyl acetate, etc.) are used from each or either of them to separate the substance. Is extracted. Substances transferred to solvent G324A, G324B, G3
24D, G324E and G324G can be isolated and purified using various techniques as described below. That is,
Synthetic adsorbent (Diaion HP-20 / Mitsubishi Kasei Co.,
Amberlite XAD-2 / Rom and Haas Co., etc.), gel filtration agent (Sephadex LH-20 / Pharmacia Co., Toyopearl HW-40 / Tosoh Co., etc.), silica gel, cellulose, alumina. , A chemically modified silica gel or the like carrier is used singly or in an appropriate combination.
【００３１】以上のような方法により得られた物質Ｇ３
２４Ａ，Ｇ３２４Ｂ，Ｇ３２４Ｄ，Ｇ３２４Ｅ及びＧ３
２４Ｇは、次のような物理化学的性状を示す。 物質Ｇ３２４Ａ イ）分子量および分子式 ４１６，Ｃ21Ｈ24Ｎ2 Ｏ7 ロ）マススペクトル（ＦＡＢ−ＭＳ／Pos.) （Ｍ＋Ｈ）+ ｍ／ｚ ４１７ ハ）高速液体クロマトグラフィー ワコーシル−II ５Ｃ１８ ＨＧカラム（4.６φ×２５
０ｍｍ，和光純薬社製）でＨ2 Ｏ／アセトニトリル＝６
／４の系で流速１ml／分の時、保持時間4.４分で溶出し
た。 ニ）紫外部吸収スペクトル メタノール溶液中で測定したスペクトルは第１図に示す
とおりである。 ホ）赤外部吸収スペクトル 臭化カリウム錠で測定したスペクトルは第２図に示すと
おりである。 ヘ）水素核核磁気共鳴スペクトル 重メタノール溶液中で測定した４００MHz 水素核核磁気
共鳴スペクトルは第３図に示すとおりである。 ト）炭素核核磁気共鳴スペクトル 重メタノール溶液中でＴＭＳを基準として測定した１０
０MHz 炭素核核磁気共鳴スペクトルは以下に示すとおり
である。 δ(ppm) ：200.6(s),143.2(s),140.1(d),136.3(s),134.
6(s),134.2(s),131.1(s),129.6(d),124.5(d),122.2(s),
121.8(d),113.5(d),103.6(d),80.5(d),73.8(d),72.5
(d),72.2(d),70.3(d),63.9(t),18.0(q),17.6(q) チ）溶解性 メタノール，アセトニトリルに可溶、ｎ−ヘキサン，水
に不溶 リ）呈色反応 バニリン硫酸に陽性 ヌ）塩基性，中性，酸性の区別 塩基性 ル）物質の性状および色 淡黄色アモルファスパウダーSubstance G3 obtained by the above method
24A, G324B, G324D, G324E and G3
24G has the following physicochemical properties. Substance G324A a) Molecular weight and molecular formula 416, C 21 H 24 N 2 O 7 b) Mass spectrum (FAB-MS / Pos.) (M + H) + m / z 417 c) High performance liquid chromatography Wakosil-II 5C18 HG column ( 4.6φ x 25
0 mm, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd., H 2 O / acetonitrile = 6
Elution was carried out in a / 4 system at a flow rate of 1 ml / min with a retention time of 4.4 minutes. D) Ultraviolet absorption spectrum The spectrum measured in a methanol solution is as shown in FIG. E) Infrared absorption spectrum The spectrum measured with a potassium bromide tablet is as shown in FIG. F) Hydrogen nuclear magnetic resonance spectrum A 400 MHz hydrogen nuclear magnetic resonance spectrum measured in a deuterated methanol solution is shown in FIG. G) Carbon nuclear nuclear magnetic resonance spectrum was measured in a deuterated methanol solution using TMS as a reference.
The 0 MHz carbon nuclear magnetic resonance spectrum is as shown below. δ (ppm): 200.6 (s), 143.2 (s), 140.1 (d), 136.3 (s), 134.
6 (s), 134.2 (s), 131.1 (s), 129.6 (d), 124.5 (d), 122.2 (s),
121.8 (d), 113.5 (d), 103.6 (d), 80.5 (d), 73.8 (d), 72.5
(d), 72.2 (d), 70.3 (d), 63.9 (t), 18.0 (q), 17.6 (q) h) Solubility Soluble in methanol and acetonitrile, insoluble in n-hexane and water Reaction Positive to vanillin sulphate N) Basic, neutral, acidic distinction Basic) Substance properties and color Pale yellow amorphous powder
【００３２】物質Ｇ３２４Ｂ イ）分子量および分子式 ４１６，Ｃ21Ｈ24Ｎ2 Ｏ7 ロ）マススペクトル（ＦＡＢ−ＭＳ／Pos.) （Ｍ＋Ｈ）+ ｍ／ｚ ４１７ ハ）高速液体クロマトグラフィー ワコーシル−II ５Ｃ１８ ＨＧカラム（4.６φ×２５
０ｍｍ，和光純薬社製）でＨ2 Ｏ／アセトニトリル＝６
／４の系で流速１ml／分の時、保持時間4.６分で溶出し
た。 ニ）紫外部吸収スペクトル メタノール溶液中で測定したスペクトルは第４図に示す
とおりである。 ホ）赤外部吸収スペクトル 臭化カリウム錠で測定したスペクトルは第５図に示すと
おりである。 ヘ）水素核核磁気共鳴スペクトル 重メタノール溶液中で測定した４００MHz 水素核核磁気
共鳴スペクトルは第６図に示すとおりである。 ト）炭素核核磁気共鳴スペクトル 重メタノール溶液中でＴＭＳを基準として測定した１０
０MHz 炭素核核磁気共鳴スペクトルは以下に示すとおり
である。 δ(ppm) ：201.2(s),143.1(s),139.7(d),136.1(s),134.
5(s),133.4(s),131.0(s),129.5(d),124.4(d),122.0(s),
121.6(d),113.3(d),101.7(d),74.3(d),73.7(d),72.0
(d),71.8(d),71.3(d),69.7(t),17.8(q),17.8(q) チ）溶解性 メタノール，アセトニトリルに可溶、ｎ−ヘキサン，水
に不溶 リ）呈色反応 バニリン硫酸に陽性 ヌ）塩基性，中性，酸性の区別 塩基性 ル）物質の性状および色 淡黄色アモルファスパウダーSubstance G324B a) Molecular weight and molecular formula 416, C 21 H 24 N 2 O 7 b) Mass spectrum (FAB-MS / Pos.) (M + H) + m / z 417 c) High performance liquid chromatography Wakosil-II 5C18 HG column (4.6φ x 25
0 mm, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd., H 2 O / acetonitrile = 6
Elution was carried out in a / 4 system at a flow rate of 1 ml / min with a retention time of 4.6 minutes. D) Ultraviolet absorption spectrum The spectrum measured in a methanol solution is as shown in FIG. E) Infrared absorption spectrum The spectrum measured with a potassium bromide tablet is as shown in FIG. F) Hydrogen nuclear magnetic resonance spectrum A 400 MHz hydrogen nuclear magnetic resonance spectrum measured in a deuterated methanol solution is as shown in FIG. G) Carbon nuclear nuclear magnetic resonance spectrum was measured in a deuterated methanol solution using TMS as a reference.
The 0 MHz carbon nuclear magnetic resonance spectrum is as shown below. δ (ppm): 201.2 (s), 143.1 (s), 139.7 (d), 136.1 (s), 134.
5 (s), 133.4 (s), 131.0 (s), 129.5 (d), 124.4 (d), 122.0 (s),
121.6 (d), 113.3 (d), 101.7 (d), 74.3 (d), 73.7 (d), 72.0
(d), 71.8 (d), 71.3 (d), 69.7 (t), 17.8 (q), 17.8 (q) h) Solubility Soluble in methanol and acetonitrile, insoluble in n-hexane and water Reaction Positive to vanillin sulphate N) Basic, neutral, acidic distinction Basic) Substance properties and color Pale yellow amorphous powder
【００３３】物質Ｇ３２４Ｄ イ）分子量および分子式 ２７０，Ｃ15Ｈ14Ｎ2 Ｏ3 ロ）マススペクトル（ＦＡＢ−ＭＳ／Pos.) （Ｍ＋Ｈ）+ ｍ／ｚ ２７１ ハ）高速液体クロマトグラフィー ワコーシル−II ５Ｃ１８ ＨＧカラム（4.６φ×２５
０ｍｍ，和光純薬社製）でＨ2 Ｏ／アセトニトリル＝６
／４の系で流速１ml／分の時、保持時間6.７分で溶出し
た。 ニ）紫外部吸収スペクトル メタノール溶液中で測定したスペクトルは第７図に示す
とおりである。 ホ）赤外部吸収スペクトル 臭化カリウム錠で測定したスペクトルは第８図に示すと
おりである。 ヘ）水素核核磁気共鳴スペクトル 重メタノール溶液中で測定した４００MHz 水素核核磁気
共鳴スペクトルは第９図に示すとおりである。 ト）炭素核核磁気共鳴スペクトル 重メタノール溶液中でＴＭＳを基準として測定した１０
０MHz 炭素核核磁気共鳴スペクトルは以下に示すとおり
である。 δ(ppm):202.2(s),143.5(s),140.1(d),136.6(s),134.9
(s),133.8(s),131.5(s),129.9(d),124.8(d),122.4(s),1
22.0(d),113.6(d),76.6(d),66.5(t),18.2(q) チ）溶解性 メタノール，アセトニトリルに可溶、ｎ−ヘキサン，水
に不溶 リ）呈色反応 バニリン硫酸に陽性 ヌ）塩基性，中性，酸性の区別 塩基性 ル）物質の性状および色 淡黄色アモルファスパウダーMaterial G324D a) Molecular weight and molecular formula 270, C 15 H 14 N 2 O 3 b) Mass spectrum (FAB-MS / Pos.) (M + H) + m / z 271 c) High performance liquid chromatography Wakosil-II 5C18 HG column (4.6φ x 25
0 mm, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd., H 2 O / acetonitrile = 6
Elution was carried out in a / 4 system at a flow rate of 1 ml / min with a retention time of 6.7 min. D) Ultraviolet absorption spectrum The spectrum measured in a methanol solution is as shown in FIG. E) Infrared absorption spectrum The spectrum measured with a potassium bromide tablet is as shown in FIG. F) Hydrogen nuclear magnetic resonance spectrum A 400 MHz hydrogen nuclear magnetic resonance spectrum measured in a deuterated methanol solution is shown in FIG. G) Carbon nuclear nuclear magnetic resonance spectrum was measured in a deuterated methanol solution using TMS as a reference.
The 0 MHz carbon nuclear magnetic resonance spectrum is as shown below. δ (ppm): 202.2 (s), 143.5 (s), 140.1 (d), 136.6 (s), 134.9
(s), 133.8 (s), 131.5 (s), 129.9 (d), 124.8 (d), 122.4 (s), 1
22.0 (d), 113.6 (d), 76.6 (d), 66.5 (t), 18.2 (q) H) Solubility Soluble in methanol, acetonitrile, insoluble in n-hexane, water Li) Color reaction To vanillin sulfuric acid Positive Nu) Basic, Neutral, and Acid Distinction Basic Ru) Properties and Color of Substance Light Yellow Amorphous Powder
【００３４】物質Ｇ３２４Ｅ イ）分子量および分子式 ４００，Ｃ21Ｈ24Ｎ2 Ｏ6 ロ）マススペクトル（ＦＡＢ−ＭＳ／Pos.） （Ｍ＋Ｈ）+ ｍ／ｚ ４０１ ハ）高速液体クロマトグラフィー ワコーシル−II ５Ｃ１８ ＨＧカラム（4.６φ×２５
０ｍｍ，和光純薬社製）でＨ2 Ｏ／アセトニトリル＝６
／４の系で流速１ml／分の時、保持時間6.５分で溶出し
た。 ニ）紫外部吸収スペクトル メタノール溶液中で測定したスペクトルは第１０図に示
すとおりである。 ホ）赤外部吸収スペクトル 臭化カリウム錠で測定したスペクトルは第１１図に示す
とおりである。 ヘ）水素核核磁気共鳴スペクトル 重メタノール溶液中で測定した４００MHz 水素核核磁気
共鳴スペクトルは第１２図に示すとおりである。 ト）炭素核核磁気共鳴スペクトル 重メタノール溶液中でＴＭＳを基準として測定した１０
０MHz 炭素核核磁気共鳴スペクトルは以下に示すとおり
である。 δ(ppm) ：202.4(s),143.2(s),139.7(d),136.0(s),135.
3(s),134.1(s),131.1(s),129.6(d),124.5(d),122.2(s),
121.6(d),113.4(d),101.8(d),73.9(d),72.3(d),72.3
(d),69.8(d),64.1(t),38.7(t),17.9(q),17.9(q) チ）溶解性 メタノール，アセトニトリルに可溶、ｎーヘキサン，水
に不溶 リ）呈色反応 バニリン硫酸に陽性 ヌ）塩基性，中性，酸性の区別 塩基性 ル）物質の性状および色 淡黄色アモルファスパウダーSubstance G324E a) Molecular weight and molecular formula 400, C 21 H 24 N 2 O 6 b) Mass spectrum (FAB-MS / Pos.) (M + H) + m / z 401 c) High performance liquid chromatography Wakosil-II 5C18 HG column (4.6φ x 25
0 mm, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd., H 2 O / acetonitrile = 6
Elution was carried out in a / 4 system at a flow rate of 1 ml / min with a retention time of 6.5 minutes. D) Ultraviolet absorption spectrum The spectrum measured in a methanol solution is as shown in FIG. E) Infrared absorption spectrum The spectrum measured with a potassium bromide tablet is as shown in FIG. F) Hydrogen nuclear magnetic resonance spectrum A 400 MHz hydrogen nuclear magnetic resonance spectrum measured in a deuterated methanol solution is shown in FIG. G) Carbon nuclear nuclear magnetic resonance spectrum was measured in a deuterated methanol solution using TMS as a reference.
The 0 MHz carbon nuclear magnetic resonance spectrum is as shown below. δ (ppm): 202.4 (s), 143.2 (s), 139.7 (d), 136.0 (s), 135.
3 (s), 134.1 (s), 131.1 (s), 129.6 (d), 124.5 (d), 122.2 (s),
121.6 (d), 113.4 (d), 101.8 (d), 73.9 (d), 72.3 (d), 72.3
(d), 69.8 (d), 64.1 (t), 38.7 (t), 17.9 (q), 17.9 (q) h) Solubility Soluble in methanol, acetonitrile, insoluble in n-hexane, water Li) Color reaction Positive to vanillin sulphate N) Basic, neutral, acidic distinction Basic) Substance properties and color Pale yellow amorphous powder
【００３５】物質Ｇ３２４Ｇ イ）分子量および分子式 ２５４，Ｃ15Ｈ14Ｎ2 Ｏ2 ロ）マススペクトル（ＦＡＢ−ＭＳ／Pos.） （Ｍ＋Ｈ）+ ｍ／ｚ ２５５ ハ）高速液体クロマトグラフィー ワコーシル−II ５Ｃ１８ ＨＧカラム（4.６φ×２５
０ｍｍ，和光純薬社製）でＨ2 Ｏ／アセトニトリル＝６
／４の系で流速１ml／分の時、保持時間１0.０分で溶出
した。 ニ）紫外部吸収スペクトル メタノール溶液中で測定したスペクトルは第１３図に示
すとおりである。 ホ）赤外部吸収スペクトル 臭化カリウム錠で測定したスペクトルは第１４図に示す
とおりである。 ヘ）水素核核磁気共鳴スペクトル 重メタノール溶液中で測定した４００MHz 水素核核磁気
共鳴スペクトルは第１５図に示すとおりである。 ト）炭素核核磁気共鳴スペクトル 重メタノール溶液中でＴＭＳを基準として測定した１０
０MHz 炭素核核磁気共鳴スペクトルは以下に示すとおり
である。 δ(ppm):203.1(s),143.2(s),139.7(d),136.0(s),135.3
(s),134.1(s),131.1(s),129.6(d),124.5(d),122.1(s),1
21.7(d),113.3(d),58.8(t),41.8(t),17.9(q) チ）溶解性 メタノール，アセトニトリルに可溶、ｎ−ヘキサン，水
に不溶 リ）呈色反応 バニリン硫酸に陽性 ヌ）塩基性，中性，酸性の区別 塩基性 ル）物質の性状および色 淡黄色アモルファスパウダーSubstance G324G a) Molecular weight and molecular formula 254, C 15 H 14 N 2 O 2 b) Mass spectrum (FAB-MS / Pos.) (M + H) + m / z 255 c) High performance liquid chromatography Wakosil-II 5C18 HG column (4.6φ x 25
0 mm, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd., H 2 O / acetonitrile = 6
Elution was carried out in a / 4 system at a flow rate of 1 ml / min with a retention time of 10.0 min. D) Ultraviolet absorption spectrum The spectrum measured in a methanol solution is as shown in FIG. E) Infrared absorption spectrum The spectrum measured with a potassium bromide tablet is as shown in FIG. F) Hydrogen nuclear magnetic resonance spectrum A 400 MHz hydrogen nuclear magnetic resonance spectrum measured in a deuterated methanol solution is as shown in FIG. G) Carbon nuclear nuclear magnetic resonance spectrum was measured in a deuterated methanol solution using TMS as a reference.
The 0 MHz carbon nuclear magnetic resonance spectrum is as shown below. δ (ppm): 203.1 (s), 143.2 (s), 139.7 (d), 136.0 (s), 135.3
(s), 134.1 (s), 131.1 (s), 129.6 (d), 124.5 (d), 122.1 (s), 1
21.7 (d), 113.3 (d), 58.8 (t), 41.8 (t), 17.9 (q) H) Solubility Soluble in methanol and acetonitrile, insoluble in n-hexane and water Li) Color reaction To vanillin sulfuric acid Positive Nu) Basic, Neutral, and Acid Distinction Basic Ru) Properties and Color of Substance Light Yellow Amorphous Powder
【００３６】上記物理化学的性質より、さらに構造研究
を行った結果、物質Ｇ３２４Ａ，Ｇ３２４Ｂ，Ｇ３２４
Ｄ，Ｇ３２４Ｅ及びＧ３２４Ｇの化学構造を前記構造式
のように決定した。以上のような物理化学的性質に一致
する公知の化合物は存在しないことより、物質Ｇ３２４
Ａ，Ｇ３２４Ｂ，Ｇ３２４Ｄ，Ｇ３２４Ｅ及びＧ３２４
Ｇは新規な化合物であると認定される。As a result of further structural studies based on the above physicochemical properties, substances G324A, G324B, G324
The chemical structures of D, G324E and G324G were determined as in the above structural formula. Since there are no known compounds that match the above physicochemical properties, the substance G324
A, G324B, G324D, G324E and G324
G is certified as a novel compound.
【００３７】本発明の物質Ｇ３２４Ａ，Ｇ３２４Ｂ，Ｇ
３２４Ｄ，Ｇ３２４Ｅ及びＧ３２４Ｇの塩の具体例とし
ては、酸付加塩として塩酸，硫酸，リン酸などとの無機
塩類あるいは酢酸，乳酸，プロピオン酸，マレイン酸，
オレイン酸，パルミチン酸，クエン酸，コハク酸，酒石
酸，フマル酸，グルタミン酸，パントテン酸，ラウリル
スルホン酸などとの有機酸塩がある。Substances of the Invention G324A, G324B, G
Specific examples of the salts of 324D, G324E and G324G include inorganic salts with hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid or the like as acid addition salts, or acetic acid, lactic acid, propionic acid, maleic acid,
There are organic acid salts such as oleic acid, palmitic acid, citric acid, succinic acid, tartaric acid, fumaric acid, glutamic acid, pantothenic acid and lauryl sulfonic acid.
【００３８】[0038]
【作用】本発明の物質Ｇ３２４Ａ，Ｇ３２４Ｂ，Ｇ３２
４Ｄ，Ｇ３２４Ｅ及びＧ３２４Ｇの生物活性は以下のと
おりである。 試験例１ 種々の培養細胞に対する増殖抑制効果を検討した。各細
胞を９６穴マイクロプレートに蒔き込み、３７℃で５％
ＣＯ2 存在下に培養した。２４時間後に種々の濃度の被
検物質を添加し、さらに９６時間培養後、生細胞を色素
法にて測定し、５０％増殖阻害濃度（ＩＣ50）を算出し
た。各細胞に対するＩＣ50値を第４表に示した。Function: Substances of the present invention G324A, G324B, G32
The biological activities of 4D, G324E and G324G are as follows. Test Example 1 The growth inhibitory effect on various cultured cells was examined. Plate each cell in a 96-well microplate and add 5% at 37 ℃.
Cultured in the presence of CO 2 . After 24 hours, various concentrations of the test substance were added, and after further culturing for 96 hours, the live cells were measured by the dye method, and the 50% growth inhibitory concentration (IC 50 ) was calculated. The IC 50 value for each cell is shown in Table 4.
【００３９】[0039]
【表５】 [Table 5]
【００４０】試験例２ 急性毒性 雌性ＢＡＬＢ／ｃマウスを用いた急性毒性試験におい
て、物質Ｇ３２４Ａ，Ｇ３２４Ｅを１００ｍｇ／ｋｇ、
物質Ｇ３２４Ｂ，Ｇ３２４Ｄ，Ｇ３２４Ｇを７０ｍｇ／
ｋｇ腹腔内投与した群（１群２匹）では死亡例は認めら
れなかった。本発明の物質Ｇ３２４Ａ，Ｇ３２４Ｂ，Ｇ
３２４Ｄ，Ｇ３２４Ｅ及びＧ３２４Ｇを実際に製剤化す
る場合は、前記構造式で表される化合物と医薬的に受容
な賦形剤とからなる。これらは、経口投与用，非経口投
与用のいずれであってもよい。Test Example 2 Acute toxicity In an acute toxicity test using female BALB / c mice, 100 mg / kg of substances G324A and G324E,
70 mg / g of the substances G324B, G324D, and G324G
No deaths were observed in the group (2 animals per group) which was intraperitoneally administered. Substances of the invention G324A, G324B, G
When 324D, G324E, and G324G are actually formulated, they consist of the compound represented by the above structural formula and a pharmaceutically acceptable excipient. These may be for oral administration or parenteral administration.
【００４１】経口投与剤としては、通常散剤，錠剤，乳
剤，カプセル剤，顆粒剤，液剤などの形態があり、内服
剤の賦形剤の具体例を挙げると、散剤，その他の内服用
粉末剤における賦形剤としては、乳糖，澱粉，デキスト
リン，リン酸カルシウム，炭酸カルシウム，合成および
天然ケイ酸アルミニウム，酸化マグネシウム，水酸化ア
ルミニウム，ステアリン酸マグネシウム，炭酸水素ナト
リウムなどが挙げられ、液剤における賦形剤としては、
水，グリセリン，単シロップなどが挙げられる。Oral dosage forms are usually in the form of powder, tablets, emulsions, capsules, granules, liquids, etc., and specific examples of excipients for internal use include powder and other powders for internal use. Examples of excipients include lactose, starch, dextrin, calcium phosphate, calcium carbonate, synthetic and natural aluminum silicate, magnesium oxide, aluminum hydroxide, magnesium stearate, sodium hydrogen carbonate, and the like. Is
Examples include water, glycerin, and simple syrup.
【００４２】非経口投与剤としては、注射剤等の形態が
あり、注射剤の場合は、無菌の水性または非水性の溶液
剤，懸濁剤，乳濁剤を包含する。水性の溶液剤，懸濁剤
としては、例えば注射用蒸留水及び生理食塩水が含まれ
る。非水溶性の溶液剤，懸濁剤としては、例えばプロピ
レングリコール，ポリエチレングリコール，オリーブ油
のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポ
リソルベート８０（商品名）等がある。このような組成
物は、さらに防腐剤，潤滑剤，乳化剤，分散剤のような
補助剤を含んでもよい。これらは、例えばバクテリア保
留フィルターによる濾過，殺菌剤の配合または照射によ
って無菌化される。これらはまた、無菌の固体組成物を
製造し、使用前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解
して使用することもできる。上記の各製剤は常法に従っ
て調製することができる。本発明の前記構造式で表され
る化合物を製剤として用いる場合は、通常大人に２〜２
００mg／１日が経口的または非経口的に投与される。The parenteral administration forms include injections and the like. In the case of injections, sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions and emulsions are included. Examples of the aqueous solution and suspension include distilled water for injection and physiological saline. Examples of the non-water-soluble solutions and suspensions include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethanol, polysorbate 80 (trade name) and the like. Such compositions may further contain adjuvants such as preservatives, lubricants, emulsifiers and dispersants. These are sterilized by, for example, filtration with a bacteria-retaining filter, blending of a bactericide, or irradiation. They can also be used by preparing a sterile solid composition and dissolving it in sterile water or a sterile solvent for injection before use. Each of the above formulations can be prepared according to a conventional method. When the compound represented by the structural formula of the present invention is used as a preparation, it is usually 2 to 2
00 mg / day is administered orally or parenterally.
【００４３】[0043]
【実施例】以下に実施例により本発明を説明するが、こ
れは一例であり、本発明を限定するものではない。 実施例１ デキストリン2.０％，グルコース1.０％，ペプトン1.０
％，コーン・スティープ・リカー0.５％，炭酸カルシウ
ム0.２％，１０％アデカノール（商品名）0.１％から成
る液体培地をｐＨ7.０に調整し、この培地１００mlを分
注した５００ml容三角フラスコを１２１℃で２０分間滅
菌し、ストレプトミセス・エスピ−（Streptomyces s
p.) ・Ｇ３２４株（FERM BP-3948）を寒天斜面培地上よ
り上記三角フラスコに接種した。EXAMPLES The present invention will be described below with reference to examples, but they are merely examples and do not limit the present invention. Example 1 Dextrin 2.0%, glucose 1.0%, peptone 1.0
%, Corn steep liquor 0.5%, calcium carbonate 0.2%, 10% adecanol (trade name) 0.1%, the liquid medium was adjusted to pH 7.0 and 100 ml of this medium was dispensed 500 ml The Erlenmeyer flask was sterilized at 121 ° C for 20 minutes, and then Streptomyces sp.
p.)-G324 strain (FERM BP-3948) was inoculated into the Erlenmeyer flask from the agar slant medium.
【００４４】次いで、３０℃で３日間振盪培養し、１次
種培養液を調製した。この１次種培養液を、同じ培地組
成を持つ培地をそれぞれ５００ml分注した２本の３リッ
トル三角フラスコに２％ずつ接種し、３０℃で４日間振
盪培養し、２次種培養液とした。２次種培養液を上記種
培養液と同じ培地組成の培地１５リットルを張り込んだ
３０リットルジャーファーメンター３基に2.７％ずつ植
菌し、培養温度３０℃，撹拌数２５０ rpm，通気量１vv
m の条件下、３日間通気撹拌培養を行った。Then, shaking culture was carried out at 30 ° C. for 3 days to prepare a primary seed culture solution. 2% of this primary seed culture was inoculated into two 3 liter Erlenmeyer flasks into which 500 ml of a medium having the same medium composition was dispensed, and the mixture was shake-cultured at 30 ° C. for 4 days to obtain a secondary seed culture. . 2.7% each of the secondary seed culture was inoculated into three 30-liter jar fermenters in which 15 liters of the medium having the same medium composition as the above-mentioned seed culture were inoculated, and the culture temperature was 30 ° C, the stirring rate was 250 rpm, and aeration was performed. Amount 1vv
The culture was performed with aeration and stirring for 3 days under the condition of m 2.
【００４５】培養終了後、培養液をシャープレス型遠心
濾過装置により菌体を含むケーキと濾液とに分離し、得
られた菌体を含むケーキを８０％アセトン５リットルに
浸漬した。室温中３時間撹拌後、菌体等の固形分を濾過
により除去し、アセトン抽出液を得た。抽出液より減圧
下アセトンを除去、１０倍濃縮し５００mlとした。この
濃縮液をｐＨ１0.０に調整後、1.５リットルのｎ−ヘキ
サンで洗浄し、残部を3.０リットル酢酸エチルで３回抽
出を行い、この酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで脱
水後、減圧下で濃縮、油状抽出物4.２ｇを得た。After completion of the culture, the culture solution was separated into a cake containing the bacterial cells and a filtrate by a Sharpless centrifugal filter, and the obtained cake containing the bacterial cells was immersed in 5 liters of 80% acetone. After stirring at room temperature for 3 hours, solid components such as bacterial cells were removed by filtration to obtain an acetone extract. Acetone was removed from the extract under reduced pressure and concentrated 10 times to make 500 ml. This concentrated solution was adjusted to pH 10.0, washed with 1.5 liters of n-hexane, and the rest was extracted 3 times with 3.0 liters of ethyl acetate. The ethyl acetate layer was dehydrated with anhydrous sodium sulfate, Concentration under reduced pressure gave 4.2 g of an oily extract.
【００４６】一方、濾液はダイヤイオンＨＰ−２０（ポ
リスチレン樹脂の商品名、三菱化成社製）のカラム（５
リットル）に吸着させ、水洗後、８０％アセトン１５リ
ットルで溶出し、減圧濃縮してアセトンを除去した後、
１リットルの水溶液としｐＨ１0.０に調整した。次に、
1.５リットルのｎ−ヘキサンで洗浄し、3 リットルの酢
酸エチルで３回抽出した。この酢酸エチル層を無水硫酸
ナトリウムで脱水後、減圧下で濃縮、油状抽出物8.０ｇ
を得た。On the other hand, the filtrate was a column (5) of Diaion HP-20 (trade name of polystyrene resin, manufactured by Mitsubishi Kasei).
Liter), washed with water, eluted with 15 liters of 80% acetone and concentrated under reduced pressure to remove acetone,
The pH was adjusted to 10.0 with a 1 liter aqueous solution. next,
It was washed with 1.5 liters of n-hexane and extracted 3 times with 3 liters of ethyl acetate. The ethyl acetate layer was dehydrated with anhydrous sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure to obtain 8.0 g of an oily extract.
Got
【００４７】菌体及び濾液双方より得られた油状抽出物
を合わせ、少量のメタノールに溶解し、化学修飾シリカ
ゲル（YMC ODS-AQ 120-S50，ワイエムシイ社製）500 ml
を充填したカラムにのせＨ2 Ｏ−メタノール混合液
（１：１），Ｈ2 Ｏ−メタノール混合液（２５：７
５），メタノールで順次展開溶出するクロマトグラフィ
ーを行った。このクロマトグラフィーにおいては物質Ｇ
３２４Ｄ、次いで物質Ｇ３２４Ｇが溶出する。物質Ｇ３
２４Ｄ，物質Ｇ３２４Ｇをそれぞれ含む油状活性画分を
得た。それぞれの油状活性画分を少量のメタノールに溶
解し、この溶液をアセトニトリル−Ｈ2 Ｏ混合液（３
５：６５）を溶離液とした高速液体クロマトグラフィー
（カラム：ワコーシル−II 5Ｃ18ＡＱ，２０φ×２５０
ｍｍ、和光純薬社製）を用いて、分速１0.０mlの流速で
ＵＶ吸収３８０nmのモニターにより分取を行った。The oily extracts obtained from both the bacterial cells and the filtrate were combined, dissolved in a small amount of methanol, and chemically modified silica gel (YMC ODS-AQ 120-S50, manufactured by YMC) 500 ml
On a column packed with H 2 O-methanol mixture (1: 1), H 2 O-methanol mixture (25: 7).
5) Chromatography was performed by sequentially developing and eluting with methanol. In this chromatography the substance G
324D and then substance G324G elutes. Material G3
An oily active fraction containing 24D and substance G324G was obtained. Each oily active fraction was dissolved in a small amount of methanol, and this solution was mixed with acetonitrile-H 2 O mixed solution (3
5:65) as an eluent for high performance liquid chromatography (column: Wakosil-II 5C 18 AQ, 20φ × 250)
mm, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), and the fractionation was carried out by monitoring the UV absorption at 380 nm at a flow rate of 1 ml per minute.
【００４８】得られた各画分を減圧下濃縮したところ、
それぞれ薄黄色の粉末が生じた。この粉末を減圧乾燥し
て純粋な物質Ｇ３２４Ｄ及び物質Ｇ３２４Ｇの薄黄色粉
末をそれぞれ１1.３mg、１8.４mg得た。これらの物質の
各種腫瘍細胞に対する細胞障害活性及び物理化学的性質
は前記した通りであった。When each of the obtained fractions was concentrated under reduced pressure,
A light yellow powder was formed in each case. The powder was dried under reduced pressure to obtain 11.3 mg and 18.4 mg of pure substance G324D and pure substance G324G, respectively, as pale yellow powders. The cytotoxic activity and physicochemical properties of these substances on various tumor cells were as described above.
【００４９】実施例２ デキストリン2.０％，グルコース1.０％，ペプトン1.０
％，コーン・スティープ・リカー0.５％，炭酸カルシウ
ム0.２％，１０％アデカノール（商品名）0.１％から成
る液体培地をｐＨ7.０に調整し、この培地１００mlを分
注した５００ml容三角フラスコを１２１℃で２０分間滅
菌し、ストレプトミセス・エスピー（Streptomyces s
p.）・Ｇ３２４株（FERM BP-3948）を寒天斜面培地上よ
り上記三角フラスコに接種した。Example 2 Dextrin 2.0%, glucose 1.0%, peptone 1.0
%, Corn steep liquor 0.5%, calcium carbonate 0.2%, 10% adecanol (trade name) 0.1%, the liquid medium was adjusted to pH 7.0 and 100 ml of this medium was dispensed 500 ml Sterilize the Erlenmeyer flask at 121 ° C for 20 minutes, then use Streptomyces sp.
p.)-G324 strain (FERM BP-3948) was inoculated into the Erlenmeyer flask from the agar slant medium.
【００５０】次いで、３０℃で３日間振盪培養し、１次
種培養液を調製した。この１次種培養液を、同じ培地組
成を持つ培地をそれぞれ１００ml分注した８０本の５０
０ml容三角フラスコに２％ずつ接種し、３０℃で５日間
振盪培養を行った。Then, shaking culture was carried out at 30 ° C. for 3 days to prepare a primary seed culture solution. This primary seed culture solution was divided into 80 ml of 50 medium each with 100 ml of medium having the same medium composition.
2% of each was inoculated into a 0 ml Erlenmeyer flask, and shake culture was carried out at 30 ° C. for 5 days.
【００５１】培養終了後、培養液を8,０００rpm で３０
分間遠心分離することにより菌体を含むケーキと濾液と
に分離した。濾液はｐＨ１0.０に調整後、８リットルの
酢酸エチルで２回抽出した。この酢酸エチル層を無水硫
酸ナトリウムで脱水後、減圧下で濃縮し、油状抽出物９
２3.６mgを得た。得られた油状抽出物を少量のメタノー
ルに溶解し、化学修飾シリカゲル（YMC ODS-AQ 120-S5
0, ワイエムシイ社製）５００mlを充填したカラムにの
せＨ2 Ｏ−メタノール混合液（２：３）、Ｈ2 Ｏ−メタ
ノール混合液（３：７）、Ｈ2 Ｏ−メタノール混合液
（１：４）で順次展開溶出するクロマトグラフィーを行
った。このクロマトグラフィーにおいては物質Ｇ３２４
Ａを含む画分、次いで物質Ｇ３２４Ｂと物質Ｇ３２４Ｄ
を含む画分、さらに物質Ｇ３２４Ｅと物質Ｇ３２４Ｇを
含む画分が順次溶出する。After the completion of the culture, the culture solution was stirred at 8,000 rpm for 30
The cake containing the bacterial cells and the filtrate were separated by centrifugation for a minute. The filtrate was adjusted to pH 10.0 and then extracted twice with 8 liters of ethyl acetate. The ethyl acetate layer was dried over anhydrous sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure to give an oily extract 9
23.6 mg was obtained. The obtained oily extract was dissolved in a small amount of methanol and chemically modified silica gel (YMC ODS-AQ 120-S5
0, manufactured by YMC Co., Ltd.) on a column packed with 500 ml of H 2 O-methanol mixture (2: 3), H 2 O-methanol mixture (3: 7), H 2 O-methanol mixture (1: 4). ). In this chromatography the substance G324
Fraction containing A, then substance G324B and substance G324D
And the fractions containing the substance G324E and the substance G324G are sequentially eluted.
【００５２】減圧濃縮後、得られたそれぞれの油状活性
画分を少量のメタノールに溶解し、物質Ｇ３２４Ａを含
む溶液はアセトニトリル−Ｈ2 Ｏ混合液（３：７）、物
質Ｇ３２４Ｂと物質Ｇ３２４Ｄを含む画分、物質Ｇ３２
４Ｅと物質Ｇ３２４Ｇを含む画分はそれぞれアセトニト
リル−Ｈ2 Ｏ混合液（３５：６５）を溶離液とした高速
液体クロマトグラフィー（カラム：Prep−Nova-Pak HR-
C18 、ウォーターズ社製）を用いて分速１1.８mlの流速
で、ＵＶ吸収３８０nmのモニターにより分取を行った。After concentration under reduced pressure, each of the obtained oily active fractions was dissolved in a small amount of methanol, and the solution containing the substance G324A contained acetonitrile-H 2 O mixed solution (3: 7), the substance G324B and the substance G324D. Fraction, substance G32
The fractions containing 4E and the substance G324G were subjected to high performance liquid chromatography (column: Prep-Nova-Pak HR-) using an acetonitrile-H 2 O mixed solution (35:65) as an eluent.
C18, manufactured by Waters Co., Ltd.) was used for fractionation at a flow rate of 11.8 ml / min and a monitor of UV absorption of 380 nm.
【００５３】得られた各画分を減圧下濃縮したところ、
それぞれ薄黄色の粉末が生じた。この粉末を減圧乾燥し
て純粋な物質Ｇ３２４Ａ3.６mg、物質Ｇ３２４Ｂ1.２m
g、物質Ｇ３２４Ｄ0.７mg、物質Ｇ３２４Ｅ0.８mg及び
物質Ｇ３２４Ｇ0.３mgを薄黄色粉末として得た。これら
の物質の各種腫瘍細胞に対する細胞障害活性及び物理化
学的性質は前記した通りであった。When each of the obtained fractions was concentrated under reduced pressure,
A light yellow powder was formed in each case. The powder was dried under reduced pressure to obtain pure substance G324A (3.6 mg) and substance G324B (1.2 m).
g, substance G324D 0.7 mg, substance G324E 0.8 mg and substance G324G 0.3 mg were obtained as a pale yellow powder. The cytotoxic activity and physicochemical properties of these substances on various tumor cells were as described above.
【００５４】[0054]
【発明の効果】本発明の新規物質Ｇ３２４Ａ，Ｇ３２４
Ｂ，Ｇ３２４Ｄ，Ｇ３２４Ｅ及びＧ３２４Ｇは、ストレ
プトミセス属に属する特定の微生物を培養することによ
り得られる。これらの物質またはその医薬的に許容され
る塩は、抗腫瘍作用を示すことより、抗癌剤として有用
であり、特にその強い抗腫瘍活性より、医療用の抗癌剤
としての利用が期待される。The novel substances G324A and G324 of the present invention
B, G324D, G324E and G324G are obtained by culturing a specific microorganism belonging to the genus Streptomyces. These substances or pharmaceutically acceptable salts thereof are useful as anticancer agents because they exhibit antitumor activity, and are expected to be used as medical anticancer agents because of their strong antitumor activity.
【図１】 物質Ｇ３２４Ａのメタノール溶液での紫外部
（ＵＶ）吸収スペクトル図である。FIG. 1 is an ultraviolet (UV) absorption spectrum of a substance G324A in a methanol solution.
【図２】 物質Ｇ３２４Ａの臭化カリウム錠での赤外部
（ＩＲ）吸収スペクトル図である。FIG. 2 is an infrared (IR) absorption spectrum of a substance G324A in a potassium bromide tablet.
【図３】 物質Ｇ３２４Ａの、テトラメチルシラン（Ｔ
ＭＳ）を内部標準とした重メタノール溶液中での水素核
核磁気共鳴スペクトル図である。FIG. 3 Tetramethylsilane (T
FIG. 4 is a nuclear magnetic resonance spectrum diagram of hydrogen nuclei in a heavy methanol solution using MS as an internal standard.
【図４】 物質Ｇ３２４Ｂのメタノール溶液での紫外部
（ＵＶ）吸収スペクトル図である。FIG. 4 is an ultraviolet (UV) absorption spectrum of a substance G324B in a methanol solution.
【図５】 物質Ｇ３２４Ｂの臭化カリウム錠での赤外部
（ＩＲ）吸収スペクトル図である。FIG. 5 is an infrared (IR) absorption spectrum of a substance G324B in a potassium bromide tablet.
【図６】 物質Ｇ３２４Ｂの、テトラメチルシラン（Ｔ
ＭＳ）を内部標準とした重メタノール溶液中での水素核
核磁気共鳴スペクトル図である。FIG. 6 Tetramethylsilane (T
FIG. 4 is a nuclear magnetic resonance spectrum diagram of hydrogen nuclei in a heavy methanol solution using MS as an internal standard.
【図７】 物質Ｇ３２４Ｄのメタノール溶液での紫外部
（ＵＶ）吸収スペクトル図である。FIG. 7 is an ultraviolet (UV) absorption spectrum of a substance G324D in a methanol solution.
【図８】 物質Ｇ３２４Ｄの臭化カリウム錠での赤外部
（ＩＲ）吸収スペクトル図である。FIG. 8 is an infrared (IR) absorption spectrum of a substance G324D in a potassium bromide tablet.
【図９】 物質Ｇ３２４Ｄの、テトラメチルシラン（Ｔ
ＭＳ）を内部標準とした重メタノール溶液中での水素核
核磁気共鳴スペクトル図である。FIG. 9: Tetramethylsilane (T
FIG. 4 is a nuclear magnetic resonance spectrum diagram of hydrogen nuclei in a heavy methanol solution using MS as an internal standard.
【図１０】 物質Ｇ３２４Ｅのメタノール溶液での紫外
部（ＵＶ）吸収スペクトル図である。FIG. 10 is an ultraviolet (UV) absorption spectrum of a substance G324E in a methanol solution.
【図１１】 物質Ｇ３２４Ｅの臭化カリウム錠での赤外
部（ＩＲ）吸収スペクトル図である。FIG. 11 is an infrared (IR) absorption spectrum of a substance G324E in a potassium bromide tablet.
【図１２】 物質Ｇ３２４Ｅの、テトラメチルシラン
（ＴＭＳ）を内部標準とした重メタノール溶液中での水
素核核磁気共鳴スペクトル図である。FIG. 12 is a hydrogen nuclear magnetic resonance spectrum diagram of a substance G324E in a deuterated methanol solution using tetramethylsilane (TMS) as an internal standard.
【図１３】 物質Ｇ３２４Ｇのメタノール溶液での紫外
部（ＵＶ）吸収スペクトル図である。FIG. 13 is an ultraviolet (UV) absorption spectrum of a substance G324G in a methanol solution.
【図１４】 物質Ｇ３２４Ｇの臭化カリウム錠での赤外
部（ＩＲ）吸収スペクトル図である。FIG. 14 is an infrared (IR) absorption spectrum of a potassium bromide tablet of substance G324G.
【図１５】 物質Ｇ３２４Ｇの、テトラメチルシラン
（ＴＭＳ）を内部標準とした重メタノール溶液中での水
素核核磁気共鳴スペクトル図である。FIG. 15 is a hydrogen nuclear magnetic resonance spectrum diagram of a substance G324G in a heavy methanol solution using tetramethylsilane (TMS) as an internal standard.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ１２Ｐ 19/58 7432−4Ｂ //(Ｃ１２Ｐ 17/18 Ｃ１２Ｒ 1:465） 7804−4Ｂ (Ｃ１２Ｐ 19/58 Ｃ１２Ｒ 1:465） 7804−4Ｂ (72)発明者 内田 秀明 静岡県焼津市岡当目10番地 サッポロビー ル株式会社医薬開発研究所内 (72)発明者 中村 武彦 静岡県焼津市岡当目10番地 サッポロビー ル株式会社医薬開発研究所内 (72)発明者 竹尾 駿 静岡県焼津市岡当目10番地 サッポロビー ル株式会社医薬開発研究所内 (72)発明者 棟方 正信 静岡県焼津市岡当目10番地 サッポロビー ル株式会社医薬開発研究所内─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. 5 Identification code Internal reference number FI Technical indication C12P 19/58 7432-4B // (C12P 17/18 C12R 1: 465) 7804-4B (C12P 19 / 58 C12R 1: 465) 7804-4B (72) Inventor Hideaki Uchida 10th Oka, Okabata, Yaizu City, Shizuoka Prefecture Sapporo Lobby Co., Ltd. Pharmaceutical Development Laboratory (72) Inventor Takehiko Nakamura 10th, Okabata, Yaizu City, Shizuoka Prefecture Sapporo BIL Co., Ltd. Pharmaceutical Development Laboratory (72) Inventor Shun Takeo Shizuoka Prefecture, Yaizu City, 10th Okabata Sapporo Corporation Pharmaceutical Research Laboratory Co., Ltd.
Claims (9)
表される基を示す。Ｙは水酸基あるいは式（ａ）で表さ
れる基を示す。但し、Ｘ，Ｙが同時に式（ａ）である場
合を除く。］ 【化２】 で表される新規物質またはその医薬的に許容される塩。1. The following general formula (1): [In the formula, X represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, or a group represented by the following formula (a). Y represents a hydroxyl group or a group represented by the formula (a). However, the case where X and Y are simultaneously the formula (a) is excluded. ] [Chemical 2] The novel substance represented by or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Ｘが式（ａ）で表される基であり、Ｙが水酸基である物
質Ｇ３２４Ａまたはその医薬的に許容される塩。2. In the general formula (1) according to claim 1,
A substance G324A or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein X is a group represented by formula (a) and Y is a hydroxyl group.
Ｘが水酸基であり、Ｙが式（ａ）で表される基である物
質Ｇ３２４Ｂまたはその医薬的に許容される塩。3. In the general formula (1) according to claim 1,
The substance G324B or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein X is a hydroxyl group and Y is a group represented by the formula (a).
Ｘ，Ｙともに水酸基である物質Ｇ３２４Ｄまたはその医
薬的に許容される塩。4. In the general formula (1) according to claim 1,
A substance G324D having both X and Y being a hydroxyl group or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Ｘが水素原子であり、Ｙが式（ａ）で表される基である
物質Ｇ３２４Ｅまたはその医薬的に許容される塩。5. In the general formula (1) according to claim 1,
A substance G324E or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein X is a hydrogen atom and Y is a group represented by formula (a).
Ｘが水素原子であり、Ｙが水酸基である物質Ｇ３２４Ｇ
またはその医薬的に許容される塩。6. In the general formula (1) according to claim 1,
A substance in which X is a hydrogen atom and Y is a hydroxyl group G324G
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
載の新規物質を生産する能力を有する微生物を培地に培
養し、その培養物中より該物質を採取することを特徴と
する新規物質またはその医薬的に許容される塩の製造
法。7. A novel substance characterized by culturing in a medium a microorganism belonging to the genus Streptomyces and having the ability to produce the novel substance according to claim 1, and collecting the substance from the culture, or A method for producing a pharmaceutically acceptable salt.
を有する微生物が、ストレプトミセス・エスピー（Stre
ptomyces sp.）・Ｇ３２４株（微工研条寄第３９４８
号；FERM BP-３９４８）である請求項７項記載の製造
法。8. The microorganism having the ability to produce the novel substance according to claim 7, is Streptomyces sp.
ptomyces sp.)-G324 strain (Microtech Lab.
No .; FERM BP-3948).
新規物質を生産する能力を有するストレプトミセス・エ
スピー（Streptomyces sp.）・Ｇ３２４株（微工研条寄
第３９４８号；FERM BP-３９４８）。9. Streptomyces sp. G324 strain (Miken Kojojo 3948; FERM) having the ability to produce the novel substance represented by the general formula (1) according to claim 1. BP-3948).
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP25352592A JPH0673055A (en) | 1992-08-31 | 1992-08-31 | New antineoplastic substance and its production |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP25352592A JPH0673055A (en) | 1992-08-31 | 1992-08-31 | New antineoplastic substance and its production |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0673055A true JPH0673055A (en) | 1994-03-15 |
Family
ID=17252584
Family Applications (1)
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Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0673055A (en) |
-
1992
- 1992-08-31 JP JP25352592A patent/JPH0673055A/en active Pending
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