JPH0673052A - ベンゾフラン誘導体 - Google Patents
ベンゾフラン誘導体Info
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- JPH0673052A JPH0673052A JP4148393A JP14839392A JPH0673052A JP H0673052 A JPH0673052 A JP H0673052A JP 4148393 A JP4148393 A JP 4148393A JP 14839392 A JP14839392 A JP 14839392A JP H0673052 A JPH0673052 A JP H0673052A
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- Japan
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- alkyl
- compound
- general formula
- formula
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
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Abstract
(57)【要約】 (修正有)
【構成】下記式(I)
[式中、R1は水素原子、ハロゲン原子、C1〜6アル
キルなど、Arは下記の基 R3は−CO2Hなど、R4及びR5は水素原子、ハロ
ゲン原子など、R6は水素原子、C1〜6アルキル、C
2〜6アルケニルなど、R7は水素原子、C1〜6アル
キル、C3〜7シクロアルキルなど、R8は水素原子、
(置換)C1〜6アルキルなどを示す]で表される化合
物又はその生理学上許容される塩、溶媒和物もしくは代
謝上不安定なエステル。 【効果】上記化合物は高血圧及び認識障害を伴う疾患の
治療又は予防に有用である。
キルなど、Arは下記の基 R3は−CO2Hなど、R4及びR5は水素原子、ハロ
ゲン原子など、R6は水素原子、C1〜6アルキル、C
2〜6アルケニルなど、R7は水素原子、C1〜6アル
キル、C3〜7シクロアルキルなど、R8は水素原子、
(置換)C1〜6アルキルなどを示す]で表される化合
物又はその生理学上許容される塩、溶媒和物もしくは代
謝上不安定なエステル。 【効果】上記化合物は高血圧及び認識障害を伴う疾患の
治療又は予防に有用である。
Description
【0001】本発明はベンゾフラン誘導体、それらの製
造方法及びそれらを含有した医薬組成物に関する。本発
明の第一面によれば、我々は下記一般式(I) の化合物:
造方法及びそれらを含有した医薬組成物に関する。本発
明の第一面によれば、我々は下記一般式(I) の化合物:
【化21】 又はその生理学上許容される塩、溶媒和物(例えば、水
和物)もしくは代謝上不安定なエステルを提供するが、
上記において:R1は水素原子、ハロゲン原子又はC
1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、フルオロC1-6 アル
キル、C1-6 アルコキシ、‐CHO、‐CO2Hもしく
は‐COR2から選択される基を表す;Arは下記基を表
す;
和物)もしくは代謝上不安定なエステルを提供するが、
上記において:R1は水素原子、ハロゲン原子又はC
1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、フルオロC1-6 アル
キル、C1-6 アルコキシ、‐CHO、‐CO2Hもしく
は‐COR2から選択される基を表す;Arは下記基を表
す;
【化22】 R2はC1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C1-6 アル
コキシ又は基‐NR14R15から選択される基を表す;R
3は‐CO2H、‐NHSO2CF3又はC結合テトラ
ゾリル基から選択される基を表す;R4及びR5は同一
でも又は異なっていてもよく、各々独立して水素原子、
ハロゲン原子又はC1-6 アルキル基を表す;R6は水素
原子又はC1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C1-6 ア
ルキルチオ、C1-6 アルコキシ、C3-7 シクロアルキル
もしくはC3-7 シクロアルキルC1-4 アルキルから選択
される基を表す;R7は水素原子又はC1-6 アルキル、
C3-7 シクロアルキル、C3-7 シクロアルキルC1-4 ア
ルキル、C3-6 アルケニル、フルオロC1-6 アルキル、
フルオロC3-6 アルケニル、フェニル、‐(CH2)k
COR9もしくは‐(CH2)kSO2R9から選択さ
れる基を表す;R8は水素原子又はヒドロキシもしくは
C1-6 アルコキシ基で場合により置換されたC1-6 アル
キル、C2-6 アルケニル、フルオロC1-6 アルキル、‐
(CH2)mR10、‐(CH2)nCOR11もしくは‐
(CH2)pNR12COR13から選択される基を表す;
R9はC1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C1-6 アル
コキシ又は基‐NR14R15から選択される基を表す;R
10はフェノキシ又はベンジルオキシ基を表す;R11は水
素原子又はヒドロキシ、C1-6 アルキル、C1-6 アルコ
キシ、フェニル、フェノキシもしくは基‐NR14R15か
ら選択される基を表す;R12は水素原子又はC1-6 アル
キル基を表す;R13は水素原子又はC1-6 アルキル、C
1-6 アルコキシ、フェニル、ベンジル、フェノキシもし
くは基‐NR14R15から選択される基を表す;R14及び
R15は同一でも又は異なっていてもよく、各々独立して
水素原子又はC1-4 アルキル基を表すか、あるいは‐N
R14R15は5又は6環員を有しかつ場合により環内に1
酸素原子を含んでいてもよい飽和ヘテロ環を形成してい
る;kは0又は1〜4の整数を表す;mは1〜4の整数
を表す;nは0又は1〜4の整数を表す;及びpは1〜
4の整数を表す。
コキシ又は基‐NR14R15から選択される基を表す;R
3は‐CO2H、‐NHSO2CF3又はC結合テトラ
ゾリル基から選択される基を表す;R4及びR5は同一
でも又は異なっていてもよく、各々独立して水素原子、
ハロゲン原子又はC1-6 アルキル基を表す;R6は水素
原子又はC1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C1-6 ア
ルキルチオ、C1-6 アルコキシ、C3-7 シクロアルキル
もしくはC3-7 シクロアルキルC1-4 アルキルから選択
される基を表す;R7は水素原子又はC1-6 アルキル、
C3-7 シクロアルキル、C3-7 シクロアルキルC1-4 ア
ルキル、C3-6 アルケニル、フルオロC1-6 アルキル、
フルオロC3-6 アルケニル、フェニル、‐(CH2)k
COR9もしくは‐(CH2)kSO2R9から選択さ
れる基を表す;R8は水素原子又はヒドロキシもしくは
C1-6 アルコキシ基で場合により置換されたC1-6 アル
キル、C2-6 アルケニル、フルオロC1-6 アルキル、‐
(CH2)mR10、‐(CH2)nCOR11もしくは‐
(CH2)pNR12COR13から選択される基を表す;
R9はC1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C1-6 アル
コキシ又は基‐NR14R15から選択される基を表す;R
10はフェノキシ又はベンジルオキシ基を表す;R11は水
素原子又はヒドロキシ、C1-6 アルキル、C1-6 アルコ
キシ、フェニル、フェノキシもしくは基‐NR14R15か
ら選択される基を表す;R12は水素原子又はC1-6 アル
キル基を表す;R13は水素原子又はC1-6 アルキル、C
1-6 アルコキシ、フェニル、ベンジル、フェノキシもし
くは基‐NR14R15から選択される基を表す;R14及び
R15は同一でも又は異なっていてもよく、各々独立して
水素原子又はC1-4 アルキル基を表すか、あるいは‐N
R14R15は5又は6環員を有しかつ場合により環内に1
酸素原子を含んでいてもよい飽和ヘテロ環を形成してい
る;kは0又は1〜4の整数を表す;mは1〜4の整数
を表す;nは0又は1〜4の整数を表す;及びpは1〜
4の整数を表す。
【0002】一般式(I) の化合物が光学活性である場
合、その式(I) はすべてのエナンチオマー、ジアステレ
オマー及びラセミ体を含めたそれらの混合物を包含する
と考えられる。本発明の化合物が1以上の二重結合を含
む場合、これらはシス又はトランス配置で存在してい
る。更に、このような幾何異性体が存在する場合、式
(I)はそれらの混合物を包含すると考えられる。本発明
はその範囲内に一般式(I) の化合物の溶媒和物、特に水
和物も包含している。
合、その式(I) はすべてのエナンチオマー、ジアステレ
オマー及びラセミ体を含めたそれらの混合物を包含する
と考えられる。本発明の化合物が1以上の二重結合を含
む場合、これらはシス又はトランス配置で存在してい
る。更に、このような幾何異性体が存在する場合、式
(I)はそれらの混合物を包含すると考えられる。本発明
はその範囲内に一般式(I) の化合物の溶媒和物、特に水
和物も包含している。
【0003】前記定義内において基又は基の一部として
“アルキル”又は“アルコキシ”という用語は、基が直
鎖又は分岐鎖であることを意味する。基又は基の一部と
して“アルケニル”という用語は、基が直鎖又は分岐鎖
であって少なくとも1つの炭素‐炭素二重結合を含むこ
とを意味する。基又は基の一部として“シクロアルキ
ル”という用語は、例えばシクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基である。“ハ
ロゲン”という用語はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素原
子を意味する。“フルオロC1-6 アルキル”又は“フル
オロC3-6 アルケニル”という用語は1以上の水素原子
がフッ素原子で置換されたC1-6 アルキル又はC3-6 ア
ルケニル基、例えば‐CH2CF3又は‐CH=CHC
F3を意味する。前記定義内において‐NR14R15が飽
和ヘテロ環を表す場合には、これは5又は6環員を含む
が、その1つは酸素原子であってもよい。適切なヘテロ
環基はピロリジノ、ピペリジノ又はモルホリノ基であ
る。
“アルキル”又は“アルコキシ”という用語は、基が直
鎖又は分岐鎖であることを意味する。基又は基の一部と
して“アルケニル”という用語は、基が直鎖又は分岐鎖
であって少なくとも1つの炭素‐炭素二重結合を含むこ
とを意味する。基又は基の一部として“シクロアルキ
ル”という用語は、例えばシクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基である。“ハ
ロゲン”という用語はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素原
子を意味する。“フルオロC1-6 アルキル”又は“フル
オロC3-6 アルケニル”という用語は1以上の水素原子
がフッ素原子で置換されたC1-6 アルキル又はC3-6 ア
ルケニル基、例えば‐CH2CF3又は‐CH=CHC
F3を意味する。前記定義内において‐NR14R15が飽
和ヘテロ環を表す場合には、これは5又は6環員を含む
が、その1つは酸素原子であってもよい。適切なヘテロ
環基はピロリジノ、ピペリジノ又はモルホリノ基であ
る。
【0004】一般式(I) の化合物の好ましい種類は、R
6が水素原子又はC1-5 アルキルもしくはC3-5 アルケ
ニル基を表す。R6がC2-4 アルキル基(特にエチル、
n‐プロピル又はn‐ブチル基)である化合物が特に好
ましい。一般式(I) の化合物のもう1つの好ましい種類
は、基R7がC1-6 アルキル、好ましくはC1-5 アルキ
ル、特にエチル、イソプロピル又はイソブチル;C3-7
シクロアルキル、好ましくはC3-5 シクロアルキル、特
にシクロブチル;C3-7シクロアルキルC1-4 アルキ
ル、好ましくはC3-5 シクロアルキルC1-4 アルキル、
特にシクロプロピルメチル;フェニル;フルオロC1-6
アルキル、好ましくはフルオロC1-3 アルキル、特に‐
CH2CF3;及び‐(CH2)kSO2R9〔R9は
基‐NR14R15(R14及びR15は各々C1-4 アルキル基
を表す)を表す;kは0である〕から選択される基であ
る化合物である。一般式(I) の化合物の更に好ましい種
類は、基R7が基R8に隣接している化合物である。一
般式(I) の化合物の更にもう1つの好ましい種類は、R
8が水素原子;又はヒドロキシもしくはC1-3 アルコキ
シ、特にメトキシで場合により置換されたC 1-6 アルキ
ル、好ましくはC1-3 アルキル;‐(CH2)mR
10(特に、R10はベンジルオキシ基である;mは1又は
2である);‐(CH2)nCOR11(特に、R11は水
素、ヒドロキシ又はC1-3 アルコキシ、特にメトキシを
表す;nは0、1又は2、特に0又は1である);又は
‐(CH2)pNR12COR13(特に、R12は水素又は
C1-3 アルキル基を表す;R13は水素、C1-3 アルキル
基を表す;pは1又は2である)から選択される基から
選択される化合物である。特に、R8は‐CH2OH、
‐CH2OCH3、‐CHO又は‐CO2Hから選択さ
れる基を表す。一般式(I) の化合物の更に他の好ましい
種類は、R1が水素原子、ハロゲン原子又はC1-6 アル
キル、C1-6 アルコキシもしくはフルオロC1-6 アルキ
ルから選択される基、特にハロゲン原子、具体的には臭
素を表す化合物である。好ましくは、一般式(I) の化合
物において、ピラゾリルメチル部分はベンゾフラン環上
5又は6位で、特に5位で結合されている。好都合に
は、一般式(I) の化合物において、R4及びR5は各々
独立して水素原子又はハロゲン原子を表す。特に、R4
及びR5は各々水素原子を表す。
6が水素原子又はC1-5 アルキルもしくはC3-5 アルケ
ニル基を表す。R6がC2-4 アルキル基(特にエチル、
n‐プロピル又はn‐ブチル基)である化合物が特に好
ましい。一般式(I) の化合物のもう1つの好ましい種類
は、基R7がC1-6 アルキル、好ましくはC1-5 アルキ
ル、特にエチル、イソプロピル又はイソブチル;C3-7
シクロアルキル、好ましくはC3-5 シクロアルキル、特
にシクロブチル;C3-7シクロアルキルC1-4 アルキ
ル、好ましくはC3-5 シクロアルキルC1-4 アルキル、
特にシクロプロピルメチル;フェニル;フルオロC1-6
アルキル、好ましくはフルオロC1-3 アルキル、特に‐
CH2CF3;及び‐(CH2)kSO2R9〔R9は
基‐NR14R15(R14及びR15は各々C1-4 アルキル基
を表す)を表す;kは0である〕から選択される基であ
る化合物である。一般式(I) の化合物の更に好ましい種
類は、基R7が基R8に隣接している化合物である。一
般式(I) の化合物の更にもう1つの好ましい種類は、R
8が水素原子;又はヒドロキシもしくはC1-3 アルコキ
シ、特にメトキシで場合により置換されたC 1-6 アルキ
ル、好ましくはC1-3 アルキル;‐(CH2)mR
10(特に、R10はベンジルオキシ基である;mは1又は
2である);‐(CH2)nCOR11(特に、R11は水
素、ヒドロキシ又はC1-3 アルコキシ、特にメトキシを
表す;nは0、1又は2、特に0又は1である);又は
‐(CH2)pNR12COR13(特に、R12は水素又は
C1-3 アルキル基を表す;R13は水素、C1-3 アルキル
基を表す;pは1又は2である)から選択される基から
選択される化合物である。特に、R8は‐CH2OH、
‐CH2OCH3、‐CHO又は‐CO2Hから選択さ
れる基を表す。一般式(I) の化合物の更に他の好ましい
種類は、R1が水素原子、ハロゲン原子又はC1-6 アル
キル、C1-6 アルコキシもしくはフルオロC1-6 アルキ
ルから選択される基、特にハロゲン原子、具体的には臭
素を表す化合物である。好ましくは、一般式(I) の化合
物において、ピラゾリルメチル部分はベンゾフラン環上
5又は6位で、特に5位で結合されている。好都合に
は、一般式(I) の化合物において、R4及びR5は各々
独立して水素原子又はハロゲン原子を表す。特に、R4
及びR5は各々水素原子を表す。
【0005】式(I) の化合物の生理学上許容される酸付
加塩は無機又は有機酸から誘導される。このような塩の
例としては塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、
安息香酸塩、メタンスルホン酸塩又はトリフルオロ酢酸
塩がある。本化合物は適切な塩基と塩を形成していても
よい。このような塩の例はアルカリ金属(例えば、ナト
リウム又はカリウム)、アルカリ土類金属(例えば、カ
ルシウム又はマグネシウム)、アンモニウム及び置換ア
ンモニウム(例えば、ジメチルアンモニウム、トリエチ
ルアンモニウム、2‐ヒドロキシエチルジメチルアンモ
ニウム、ピペラジニウム、N,N‐ジメチルピペラジニ
ウム、テトラエチルアンモニウム、ピペリジニウム、エ
チレンジアンモニウム及びコリン)である。医薬用途の
場合、上記塩は生理学上許容されるものであるが、但し
他の塩であっても例えば一般式(I) の化合物及びその生
理学上許容される塩の製造に際して有用であることは明
らかであろう。
加塩は無機又は有機酸から誘導される。このような塩の
例としては塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、
安息香酸塩、メタンスルホン酸塩又はトリフルオロ酢酸
塩がある。本化合物は適切な塩基と塩を形成していても
よい。このような塩の例はアルカリ金属(例えば、ナト
リウム又はカリウム)、アルカリ土類金属(例えば、カ
ルシウム又はマグネシウム)、アンモニウム及び置換ア
ンモニウム(例えば、ジメチルアンモニウム、トリエチ
ルアンモニウム、2‐ヒドロキシエチルジメチルアンモ
ニウム、ピペラジニウム、N,N‐ジメチルピペラジニ
ウム、テトラエチルアンモニウム、ピペリジニウム、エ
チレンジアンモニウム及びコリン)である。医薬用途の
場合、上記塩は生理学上許容されるものであるが、但し
他の塩であっても例えば一般式(I) の化合物及びその生
理学上許容される塩の製造に際して有用であることは明
らかであろう。
【0006】一般式(I) の化合物はインビボで(例え
ば、酵素攻撃で)一般式(I) の親化合物を遊離する化合
物の形に化学的に修正してよいことも更に明らかであろ
う。このようなプロドラッグは、例えば生理学上許容さ
れる代謝上不安定なエステル誘導体である。これらは、
例えば分子内に存在するあらゆる他の反応基の前保護下
で一般式(I) の親化合物中におけるカルボン酸基のいず
れかのエステル化により形成される。このようなエステ
ルの例としては、低級アルキルエステル(例えば、メチ
ル又はエチルエステル)、アルケニルエステル(例え
ば、ビニル又はアリルエステル)、アルキニルエステル
(例えば、エチニル又はプロピニルエステル)、アルコ
キシアルキルエステル(例えば、メトキシメチル又は2
‐メトキシエチルエステル)、アルキルチオアルキルエ
ステル(例えば、メチルチオメチルエステル)、ハロア
ルキルエステル(例えば、2‐ヨードエチル又は2,
2,2‐トリクロロエチルエステル)、アルカノイルオ
キシアルキルエステル(例えば、アセトキシメチル、1
‐アセトキシエチル又はピバロイルオキシメチルエステ
ル)、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル
(例えば、1‐エトキシカルボニルオキシエチル又は1
‐メトキシカルボニルオキシエチルエステル)、アロイ
ルオキシアルキルエステル(例えば、ベンゾイルオキシ
メチル又は1‐ベンゾイルオキシエチルエステル)、置
換又は非置換アラルキルエステル(例えば、ベンジル又
は4‐アミドベンジルエステル)、置換又は非置換アミ
ノアルキルエステル(例えば、アミノエチル又は2‐
N,N‐ジメチルアミノエチルエステル)あるいはヒド
ロキシアルキルエステル(例えば、2‐ヒドロキシエチ
ル又は2,3‐ジヒドロキシプロピルエステル)があ
る。上記エステル誘導体に加えて、本発明はその範囲内
に他の生理学上許容される相当物、即ち代謝上不安定な
エステルのようにインビボで一般式(I) の親化合物に変
換される生理学上許容される化合物の形の一般式(I) の
化合物も含む。
ば、酵素攻撃で)一般式(I) の親化合物を遊離する化合
物の形に化学的に修正してよいことも更に明らかであろ
う。このようなプロドラッグは、例えば生理学上許容さ
れる代謝上不安定なエステル誘導体である。これらは、
例えば分子内に存在するあらゆる他の反応基の前保護下
で一般式(I) の親化合物中におけるカルボン酸基のいず
れかのエステル化により形成される。このようなエステ
ルの例としては、低級アルキルエステル(例えば、メチ
ル又はエチルエステル)、アルケニルエステル(例え
ば、ビニル又はアリルエステル)、アルキニルエステル
(例えば、エチニル又はプロピニルエステル)、アルコ
キシアルキルエステル(例えば、メトキシメチル又は2
‐メトキシエチルエステル)、アルキルチオアルキルエ
ステル(例えば、メチルチオメチルエステル)、ハロア
ルキルエステル(例えば、2‐ヨードエチル又は2,
2,2‐トリクロロエチルエステル)、アルカノイルオ
キシアルキルエステル(例えば、アセトキシメチル、1
‐アセトキシエチル又はピバロイルオキシメチルエステ
ル)、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル
(例えば、1‐エトキシカルボニルオキシエチル又は1
‐メトキシカルボニルオキシエチルエステル)、アロイ
ルオキシアルキルエステル(例えば、ベンゾイルオキシ
メチル又は1‐ベンゾイルオキシエチルエステル)、置
換又は非置換アラルキルエステル(例えば、ベンジル又
は4‐アミドベンジルエステル)、置換又は非置換アミ
ノアルキルエステル(例えば、アミノエチル又は2‐
N,N‐ジメチルアミノエチルエステル)あるいはヒド
ロキシアルキルエステル(例えば、2‐ヒドロキシエチ
ル又は2,3‐ジヒドロキシプロピルエステル)があ
る。上記エステル誘導体に加えて、本発明はその範囲内
に他の生理学上許容される相当物、即ち代謝上不安定な
エステルのようにインビボで一般式(I) の親化合物に変
換される生理学上許容される化合物の形の一般式(I) の
化合物も含む。
【0007】本発明の第二面によれば、我々は治療用に
一般式(I) の化合物又はその生理学上許容される塩、溶
媒和物もしくは代謝上不安定なエステルを提供する。特
に、本発明の化合物は高血圧(例えば、経口避妊薬、大
動脈又は腎血管疾患の縮窄に起因した本態性、悪性又は
抵抗性)及び肺性高血圧の治療又は予防に用いてもよ
い。本発明の化合物はうっ血性心不全、急性又は慢性心
不全、大動脈弁閉鎖又は心不全、後心筋梗塞、腎不全及
び腎機能不全(例えば、糖尿病性ネフロパシー、糸球体
腎炎、硬皮症又は腎発症の結果として)、タンパク尿、
バーター症候群、二次高アルドステロン血症、レイノー
症候群、脳血管不全、末梢血管障害、糖尿病性レチノパ
シー、アテローム発生の治療又は予防と血管コンプライ
アンスの改善に用いてもよい。それらは痴呆症(例えば
アルツハイマー症)のような認識障害と不安障害、精神
***病、うつ病及びアルコール又は薬物(例えば、コカ
イン)依存症のような他のCNS障害の治療にも可能性
として有用である。本発明の他の面によれば、我々は前
記疾患、特に高血圧の治療用に一般式(I)の化合物又は
その生理学上許容される塩、溶媒和物もしくは代謝上不
安定なエステルを提供する。本発明のもう1つの面によ
れば、我々は前記疾患、特に高血圧治療用の治療剤の製
造のために一般式(I) の化合物又はその生理学上許容さ
れる塩、溶媒和物もしくは代謝上不安定なエステルを提
供する。本発明の別の面によれば、我々は前記疾患、特
に高血圧の治療方法を提供するが、その方法はかかる治
療の必要な患者に一般式(I) の化合物又はその生理学上
許容される塩、溶媒和物もしくは代謝上不安定なエステ
ルの有効量を投与することからなる。
一般式(I) の化合物又はその生理学上許容される塩、溶
媒和物もしくは代謝上不安定なエステルを提供する。特
に、本発明の化合物は高血圧(例えば、経口避妊薬、大
動脈又は腎血管疾患の縮窄に起因した本態性、悪性又は
抵抗性)及び肺性高血圧の治療又は予防に用いてもよ
い。本発明の化合物はうっ血性心不全、急性又は慢性心
不全、大動脈弁閉鎖又は心不全、後心筋梗塞、腎不全及
び腎機能不全(例えば、糖尿病性ネフロパシー、糸球体
腎炎、硬皮症又は腎発症の結果として)、タンパク尿、
バーター症候群、二次高アルドステロン血症、レイノー
症候群、脳血管不全、末梢血管障害、糖尿病性レチノパ
シー、アテローム発生の治療又は予防と血管コンプライ
アンスの改善に用いてもよい。それらは痴呆症(例えば
アルツハイマー症)のような認識障害と不安障害、精神
***病、うつ病及びアルコール又は薬物(例えば、コカ
イン)依存症のような他のCNS障害の治療にも可能性
として有用である。本発明の他の面によれば、我々は前
記疾患、特に高血圧の治療用に一般式(I)の化合物又は
その生理学上許容される塩、溶媒和物もしくは代謝上不
安定なエステルを提供する。本発明のもう1つの面によ
れば、我々は前記疾患、特に高血圧治療用の治療剤の製
造のために一般式(I) の化合物又はその生理学上許容さ
れる塩、溶媒和物もしくは代謝上不安定なエステルを提
供する。本発明の別の面によれば、我々は前記疾患、特
に高血圧の治療方法を提供するが、その方法はかかる治
療の必要な患者に一般式(I) の化合物又はその生理学上
許容される塩、溶媒和物もしくは代謝上不安定なエステ
ルの有効量を投与することからなる。
【0008】一般式(I) の化合物又はその生理学上許容
される塩、溶媒和物もしくは代謝上不安定なエステルが
1種以上の他の治療剤、例えば利尿剤及び/又はβ‐ブ
ロッカー、カルシウムチャンネルブロッカーもしくはA
CE阻害剤のような別の降圧剤と共に有利に用いうるこ
とは明らかであろう。このような併用療法は本発明のも
う1面を構成すると理解される。ここで治療に関する言
及は、確立された症状の治療及び緩解のみならず予防に
及ぶことも更に明らかであろう。一般式(I) の化合物は
化合物そのままとして投与することも可能であるが、医
薬処方剤として活性成分を提供することが好ましい。
される塩、溶媒和物もしくは代謝上不安定なエステルが
1種以上の他の治療剤、例えば利尿剤及び/又はβ‐ブ
ロッカー、カルシウムチャンネルブロッカーもしくはA
CE阻害剤のような別の降圧剤と共に有利に用いうるこ
とは明らかであろう。このような併用療法は本発明のも
う1面を構成すると理解される。ここで治療に関する言
及は、確立された症状の治療及び緩解のみならず予防に
及ぶことも更に明らかであろう。一般式(I) の化合物は
化合物そのままとして投与することも可能であるが、医
薬処方剤として活性成分を提供することが好ましい。
【0009】一般式(I) の化合物並びにそれらの生理学
上許容される塩、溶媒和物及び代謝上不安定なエステル
はいかなる常法で投与用に処方してもよく、本発明はそ
の範囲内に人又は獣医学用に適合された少なくとも1種
の一般式(I) の化合物又はその生理学上許容される塩、
溶媒和物もしくは代謝上不安定なエステルを含んだ医薬
組成物も包含する。このような組成物は1種以上の生理
学上許容されるキャリア又は賦形剤と共に常法で使用に
供してもよい。キャリアは処方剤の他の成分と適合しか
つその受容者にとって有害でないという意味で“許容し
うる”ものでなければならない。このため、本発明によ
る化合物は経口、経口腔、非経口もしくは経直腸投与用
に処方しても又は吸入もしくは注入投与に適した形に処
方してもよい。経口投与が好ましい。
上許容される塩、溶媒和物及び代謝上不安定なエステル
はいかなる常法で投与用に処方してもよく、本発明はそ
の範囲内に人又は獣医学用に適合された少なくとも1種
の一般式(I) の化合物又はその生理学上許容される塩、
溶媒和物もしくは代謝上不安定なエステルを含んだ医薬
組成物も包含する。このような組成物は1種以上の生理
学上許容されるキャリア又は賦形剤と共に常法で使用に
供してもよい。キャリアは処方剤の他の成分と適合しか
つその受容者にとって有害でないという意味で“許容し
うる”ものでなければならない。このため、本発明によ
る化合物は経口、経口腔、非経口もしくは経直腸投与用
に処方しても又は吸入もしくは注入投与に適した形に処
方してもよい。経口投与が好ましい。
【0010】経口投与用の錠剤及びカプセルは、結合
剤、例えばデンプン又はポリビニルピロリドンの粘滑
物;フィラー、例えばラクトース、微結晶セルロース又
はメイズデンプン;滑沢剤、例えばステアリン酸マグネ
シウム又はステアリン酸;崩壊剤、例えばポテトデンプ
ン、クロスカルメロースナトリウム又はデンプングリコ
ール酸ナトリウム;保湿剤、例えばラウリル硫酸ナトリ
ウムのような慣用的賦形剤を含有していてもよい。錠剤
は当業界で周知の方法に従いコートしてもよい。経口液
体製剤は例えば水性もしくは油性懸濁液、溶液、乳濁
液、シロップ又はエリキシルの形であってもよく、ある
いは使用前に水又は他の適切なビヒクルで調製される乾
燥製品として供してもよい。このような液体製剤は懸濁
化剤、例えばソルビトールシロップ、メチルセルロー
ス、グルコース/糖シロップ又はカルボキシメチルセル
ロース;乳化剤、例えばモノオレイン酸ソルビタン;非
水性ビヒクル(食用油も含む)、例えばプロピレングリ
コール又はエチルアルコール;保存剤、例えばp‐ヒド
ロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル又はソルビン酸
のような慣用的添加剤も含有してよい。本化合物又はそ
れらの塩もしくはエステルは、例えばカカオ脂又は他の
グリセリドのような慣用的坐薬基剤を含有した坐剤とし
て処方してもよい。経口腔投与用の組成物は常法で処方
される錠剤又はロゼンジの形をとることができる。錠剤
及びカプセルの双方は、それらが何時間にもわたり本発
明の化合物の制御された持続的放出をなしうるように徐
放性処方剤の形で製造してもよいことは明らかであろ
う。
剤、例えばデンプン又はポリビニルピロリドンの粘滑
物;フィラー、例えばラクトース、微結晶セルロース又
はメイズデンプン;滑沢剤、例えばステアリン酸マグネ
シウム又はステアリン酸;崩壊剤、例えばポテトデンプ
ン、クロスカルメロースナトリウム又はデンプングリコ
ール酸ナトリウム;保湿剤、例えばラウリル硫酸ナトリ
ウムのような慣用的賦形剤を含有していてもよい。錠剤
は当業界で周知の方法に従いコートしてもよい。経口液
体製剤は例えば水性もしくは油性懸濁液、溶液、乳濁
液、シロップ又はエリキシルの形であってもよく、ある
いは使用前に水又は他の適切なビヒクルで調製される乾
燥製品として供してもよい。このような液体製剤は懸濁
化剤、例えばソルビトールシロップ、メチルセルロー
ス、グルコース/糖シロップ又はカルボキシメチルセル
ロース;乳化剤、例えばモノオレイン酸ソルビタン;非
水性ビヒクル(食用油も含む)、例えばプロピレングリ
コール又はエチルアルコール;保存剤、例えばp‐ヒド
ロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル又はソルビン酸
のような慣用的添加剤も含有してよい。本化合物又はそ
れらの塩もしくはエステルは、例えばカカオ脂又は他の
グリセリドのような慣用的坐薬基剤を含有した坐剤とし
て処方してもよい。経口腔投与用の組成物は常法で処方
される錠剤又はロゼンジの形をとることができる。錠剤
及びカプセルの双方は、それらが何時間にもわたり本発
明の化合物の制御された持続的放出をなしうるように徐
放性処方剤の形で製造してもよいことは明らかであろ
う。
【0011】一般式(I) の化合物並びにそれらの生理学
上許容される塩、溶媒和物及び代謝上不安定なエステル
はボーラス注射又は持続的注入による非経口投与用に処
方してもよく、添加保存剤と共にアンプル又は多用量容
器内で単位剤形として供してもよい。本組成物は油性又
は水性ビヒクル中で懸濁液、溶液又は乳濁液のような形
をとってもよく、懸濁化剤、安定剤及び/又は分散剤の
ような処方剤を含有してもよい。一方、活性成分は使用
前に適切なビヒクル、例えば無菌無発熱物質水と調製さ
れる粉末形であってもよい。吸入投与の場合、本発明の
化合物は適切な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタ
ン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオ
ロエタン又は他の適切なガスの使用下において加圧パッ
ク又はネブライザーからエアゾールスプレーの形で供給
されることが都合よい。加圧エアゾールの場合には、投
薬単位は計測量を供給するようバルブを設けることで決
定してもよい。一方、吸入又は注入投与の場合、本発明
の化合物は乾燥粉末組成物、例えば本化合物とラクトー
ス又はデンプンのような適切な粉末基剤との粉末ミック
スの形をとってもよい。粉末組成物は、例えばゼラチン
のようなカプセルもしくはカートリッジ又は粉末が吸入
器又は注入器の補助で投与されるブリスターパックの単
位剤形で供給することができる。本発明の医薬処方剤
は、抗菌剤のような他の活性成分又は保存剤も含有して
よい。
上許容される塩、溶媒和物及び代謝上不安定なエステル
はボーラス注射又は持続的注入による非経口投与用に処
方してもよく、添加保存剤と共にアンプル又は多用量容
器内で単位剤形として供してもよい。本組成物は油性又
は水性ビヒクル中で懸濁液、溶液又は乳濁液のような形
をとってもよく、懸濁化剤、安定剤及び/又は分散剤の
ような処方剤を含有してもよい。一方、活性成分は使用
前に適切なビヒクル、例えば無菌無発熱物質水と調製さ
れる粉末形であってもよい。吸入投与の場合、本発明の
化合物は適切な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタ
ン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオ
ロエタン又は他の適切なガスの使用下において加圧パッ
ク又はネブライザーからエアゾールスプレーの形で供給
されることが都合よい。加圧エアゾールの場合には、投
薬単位は計測量を供給するようバルブを設けることで決
定してもよい。一方、吸入又は注入投与の場合、本発明
の化合物は乾燥粉末組成物、例えば本化合物とラクトー
ス又はデンプンのような適切な粉末基剤との粉末ミック
スの形をとってもよい。粉末組成物は、例えばゼラチン
のようなカプセルもしくはカートリッジ又は粉末が吸入
器又は注入器の補助で投与されるブリスターパックの単
位剤形で供給することができる。本発明の医薬処方剤
は、抗菌剤のような他の活性成分又は保存剤も含有して
よい。
【0012】治療用に必要な一般式(I) の化合物の量は
選択される具体的化合物のみならず投与経路、治療され
る症状の性質及び患者の年齢、症状によっても変動し、
究極的には担当医又は獣医の裁量に任されることは明ら
かであろう。しかしながら、一般に本組成物が投薬単位
からなる場合には、各単位は好ましくは5〜500mgを
含有し、有利には本化合物は活性化合物25〜400mg
で経口投与される。成人治療に用いられる一日量は好ま
しくは5mg〜3g、最も好ましくは25mg〜1gであっ
て、一日に1〜4回投与される。
選択される具体的化合物のみならず投与経路、治療され
る症状の性質及び患者の年齢、症状によっても変動し、
究極的には担当医又は獣医の裁量に任されることは明ら
かであろう。しかしながら、一般に本組成物が投薬単位
からなる場合には、各単位は好ましくは5〜500mgを
含有し、有利には本化合物は活性化合物25〜400mg
で経口投与される。成人治療に用いられる一日量は好ま
しくは5mg〜3g、最も好ましくは25mg〜1gであっ
て、一日に1〜4回投与される。
【0013】本発明の化合物は下記のようないくつかの
プロセスで製造されるが、その場合において様々な基は
他に指摘のないかぎり一般式(I) に関して定義されたと
おりである。必要であれば、下記プロセスにおける反応
基又は不安定基は例えば後記プロセス(C)で記載され
た基の1つを用いて常法で保護してよいことは当業者に
とり明らかであろう。このため、本発明のもう1つの面
によれば、我々は一般式(I) の化合物を製造するための
プロセス(A)を提供するが、その場合において下記一
般式(II)の化合物:
プロセスで製造されるが、その場合において様々な基は
他に指摘のないかぎり一般式(I) に関して定義されたと
おりである。必要であれば、下記プロセスにおける反応
基又は不安定基は例えば後記プロセス(C)で記載され
た基の1つを用いて常法で保護してよいことは当業者に
とり明らかであろう。このため、本発明のもう1つの面
によれば、我々は一般式(I) の化合物を製造するための
プロセス(A)を提供するが、その場合において下記一
般式(II)の化合物:
【化23】 (上記式中R1、R6、R8及びArは一般式(I) の場合
と同義である)を下記式(III) のヒドラジン: R7NHNH2 (III) (上記式中R7は一般式(I) の場合と同義である)で処
理し、しかる後後記のように存在するいかなる保護基も
除去する。反応は水性アルコール、例えばエタノール、
エーテル、例えばテトラヒドロフラン又はジオキサン、
置換アミド、例えばジメチルホルムアミド、アセトニト
リル又は水のような溶媒中0℃〜還流範囲内の温度、好
ましくは室温で行われることが好ましい。式(II)の中間
ジケトンは新規化合物であって、本発明のもう1つの面
を構成する。
と同義である)を下記式(III) のヒドラジン: R7NHNH2 (III) (上記式中R7は一般式(I) の場合と同義である)で処
理し、しかる後後記のように存在するいかなる保護基も
除去する。反応は水性アルコール、例えばエタノール、
エーテル、例えばテトラヒドロフラン又はジオキサン、
置換アミド、例えばジメチルホルムアミド、アセトニト
リル又は水のような溶媒中0℃〜還流範囲内の温度、好
ましくは室温で行われることが好ましい。式(II)の中間
ジケトンは新規化合物であって、本発明のもう1つの面
を構成する。
【0014】もう1つの一般的プロセス(B)におい
て、一般式(I) の化合物は一般式(I)の他の化合物の相
互変換により得てもよい。このため、例えばR7が水素
原子を表す場合、このような化合物は各々L‐(C
H2)kCOR9又はL‐(CH2)kSO2R9との
反応によりR7が基‐(CH2)kCOR9又は‐(C
H2)kSO2R9を表す一般式(I) の化合物に変換さ
れる(上記式中Lは脱離基、例えば塩素、臭素もしくは
ヨウ素のようなハロゲン原子又はメタンスルホニルオキ
シもしくはp‐トルエンスルホニルオキシのようなヒド
ロカルビルスルホニルオキシ基を表す)。反応は置換ア
ミド、例えばジメチルホルムアミド又はエーテル、例え
ばテトラヒドロフランのような適切な溶媒中において水
素化ナトリウム又はナトリウムアミドのような塩基の存
在下0℃〜還流範囲内の温度、好ましくは室温で行われ
ることが都合よい。プロセス(B)の代替例において、
R7が水素原子を表す一般式(I) の化合物は、対応アル
キル化剤、例えばヨウ化アルキルのようなアルキルハラ
イドとの反応により、R7がC1-6 アルキル、C3-7 シ
クロアルキルもしくはC3-7 シクロアルキルC1-4 アル
キル基又は基‐(CH2)kCOR9もしくは‐(CH
2)kSO2R9(kは1〜4である)を表す一般式
(I) の化合物に変換される。反応は置換アミド、例えば
ジメチルホルムアミド又はエーテル、例えばテトラヒド
ロフランのような適切な溶媒中において炭酸カリウム又
は水素化ナトリウムのような塩基の存在下0℃〜還流範
囲内の温度、好ましくは室温で行われることが都合よ
い。一般式(I) の化合物中における他の置換基は一般式
(I) の代わりの化合物を製造するために当業界で周知の
技術により修正してよいことも明らかであろう。
て、一般式(I) の化合物は一般式(I)の他の化合物の相
互変換により得てもよい。このため、例えばR7が水素
原子を表す場合、このような化合物は各々L‐(C
H2)kCOR9又はL‐(CH2)kSO2R9との
反応によりR7が基‐(CH2)kCOR9又は‐(C
H2)kSO2R9を表す一般式(I) の化合物に変換さ
れる(上記式中Lは脱離基、例えば塩素、臭素もしくは
ヨウ素のようなハロゲン原子又はメタンスルホニルオキ
シもしくはp‐トルエンスルホニルオキシのようなヒド
ロカルビルスルホニルオキシ基を表す)。反応は置換ア
ミド、例えばジメチルホルムアミド又はエーテル、例え
ばテトラヒドロフランのような適切な溶媒中において水
素化ナトリウム又はナトリウムアミドのような塩基の存
在下0℃〜還流範囲内の温度、好ましくは室温で行われ
ることが都合よい。プロセス(B)の代替例において、
R7が水素原子を表す一般式(I) の化合物は、対応アル
キル化剤、例えばヨウ化アルキルのようなアルキルハラ
イドとの反応により、R7がC1-6 アルキル、C3-7 シ
クロアルキルもしくはC3-7 シクロアルキルC1-4 アル
キル基又は基‐(CH2)kCOR9もしくは‐(CH
2)kSO2R9(kは1〜4である)を表す一般式
(I) の化合物に変換される。反応は置換アミド、例えば
ジメチルホルムアミド又はエーテル、例えばテトラヒド
ロフランのような適切な溶媒中において炭酸カリウム又
は水素化ナトリウムのような塩基の存在下0℃〜還流範
囲内の温度、好ましくは室温で行われることが都合よ
い。一般式(I) の化合物中における他の置換基は一般式
(I) の代わりの化合物を製造するために当業界で周知の
技術により修正してよいことも明らかであろう。
【0015】もう1つの一般的プロセス(C)におい
て、一般式(I) の化合物は下記一般式(Ia)の保護中間
体:
て、一般式(I) の化合物は下記一般式(Ia)の保護中間
体:
【化24】 (上記式中R1、R6、R7、R8及びArは一般式(I)
の場合と同義であるが、但し少なくとも1つの反応基は
保護基でブロックされている)の脱保護により得られ
る。保護基は例えばTheodora Greene,"Protective Grou
ps in Organic Synthesis"(有機合成における保護基)
(John Wiley and Sons Inc.,1981)で記載されるように
いかなる慣用的保護基であってもよい。カルボキシル保
護基の例としては、メチルもしくはt‐ブチルのような
C1-6 アルキル又はベンジルのようなC7-10アラルキル
がある。基ArにおけるR3がテトラゾリル基である場
合、これは例えばトリチル基‐C(フェニル)3、p‐
ニトロベンジル又は1‐エトキシエチル基で保護してよ
い。一般式(I) の化合物を得るための脱保護は慣用的技
術を用いて行われる。このため例えば、アラルキル基は
アルコール、例えばエタノールのような適切な有機溶媒
中、活性炭等の支持体上におけるパラジウム又はその酸
化物のような遷移金属触媒の存在下、好都合には室温加
圧下で水素添加分解により開裂される。アルキル基のよ
うなカルボキシル保護基は、適切な溶媒(例えば、メタ
ノール又はエタノールのような水性アルコール)中で水
酸化アルカリ金属(例えば、水酸化ナトリウム又は水酸
化カリウム)のような塩基を用いて還流までのいずれか
適切な温度で加水分解により又はt‐ブチル基の場合に
は酸加水分解により開裂される。トリチル基で保護され
た場合におけるテトラゾリル基の脱保護はメタノール、
エタノール、テトラヒドロフラン又はそれらの混合液の
ような適切な溶媒中でトリフルオロ酢酸、dl‐10‐
カンホルスルホン酸のようなスルホン酸又は塩酸のよう
な鉱酸を用いて好都合には室温〜還流温度で酸加水分解
により行われる。一方、可能ならば、テトラゾリル基の
脱保護は前記のように接触還元で行うこともできる。
の場合と同義であるが、但し少なくとも1つの反応基は
保護基でブロックされている)の脱保護により得られ
る。保護基は例えばTheodora Greene,"Protective Grou
ps in Organic Synthesis"(有機合成における保護基)
(John Wiley and Sons Inc.,1981)で記載されるように
いかなる慣用的保護基であってもよい。カルボキシル保
護基の例としては、メチルもしくはt‐ブチルのような
C1-6 アルキル又はベンジルのようなC7-10アラルキル
がある。基ArにおけるR3がテトラゾリル基である場
合、これは例えばトリチル基‐C(フェニル)3、p‐
ニトロベンジル又は1‐エトキシエチル基で保護してよ
い。一般式(I) の化合物を得るための脱保護は慣用的技
術を用いて行われる。このため例えば、アラルキル基は
アルコール、例えばエタノールのような適切な有機溶媒
中、活性炭等の支持体上におけるパラジウム又はその酸
化物のような遷移金属触媒の存在下、好都合には室温加
圧下で水素添加分解により開裂される。アルキル基のよ
うなカルボキシル保護基は、適切な溶媒(例えば、メタ
ノール又はエタノールのような水性アルコール)中で水
酸化アルカリ金属(例えば、水酸化ナトリウム又は水酸
化カリウム)のような塩基を用いて還流までのいずれか
適切な温度で加水分解により又はt‐ブチル基の場合に
は酸加水分解により開裂される。トリチル基で保護され
た場合におけるテトラゾリル基の脱保護はメタノール、
エタノール、テトラヒドロフラン又はそれらの混合液の
ような適切な溶媒中でトリフルオロ酢酸、dl‐10‐
カンホルスルホン酸のようなスルホン酸又は塩酸のよう
な鉱酸を用いて好都合には室温〜還流温度で酸加水分解
により行われる。一方、可能ならば、テトラゾリル基の
脱保護は前記のように接触還元で行うこともできる。
【0016】もう1つの一般的プロセス(D)におい
て、基Arにおける置換基R3がC結合テトラゾリル基を
表す一般式(I) の化合物は下記一般式(IV)の化合物:
て、基Arにおける置換基R3がC結合テトラゾリル基を
表す一般式(I) の化合物は下記一般式(IV)の化合物:
【化25】 (上記式中R1、R4、R5、R6、R7及びR8は一
般式(I) の場合と同義である)からナトリウムアジド、
アンモニウムアジド(好ましくは、ナトリウムアジド及
び塩化アンモニウムからその場で製造される)、トリア
ルキル(例えば、トリエチル)アンモニウムアジド〔好
ましくは、ナトリウムアジド及びトリアルキルアミン塩
(例えば、塩酸トリエチルアミン)からその場で製造さ
れる〕、トリアルキルシリルアジド(例えば、トリメチ
ルシリルアジド)又はトリアルキルスズアジド、例えば
トリブチルスズアジドのような適切なアジドとの反応に
より製造してもよい。反応はキシレン、エーテル、例え
ばジメトキシエタンもしくはテトラヒドロフラン又は置
換アミド、例えばジメチルホルムアミドのような溶媒中
溶媒の還流温度のような高温で1〜10日間行われるこ
とが都合よい。アジドがトリブチルスズアジドである場
合、反応は溶媒の不存在下において室温〜180℃の温
度で行われることが都合よい。このような反応はトリブ
チルスズ基で保護されたテトラゾリル基を残すが、これ
は水性塩基又は酸を用いて容易に除去できる。水性塩基
がこの脱保護を行うために用いられる場合、化合物はテ
トラゾールを遊離させるために水性酸で処理してもよ
い。一般式(IV)の化合物は式(XVII)の化合物から開始し
てここで記載されたプロセスと同様のプロセスにより製
造される。一般式(IV)の中間化合物は新規化合物であっ
て、本発明のもう1つの面を構成する。
般式(I) の場合と同義である)からナトリウムアジド、
アンモニウムアジド(好ましくは、ナトリウムアジド及
び塩化アンモニウムからその場で製造される)、トリア
ルキル(例えば、トリエチル)アンモニウムアジド〔好
ましくは、ナトリウムアジド及びトリアルキルアミン塩
(例えば、塩酸トリエチルアミン)からその場で製造さ
れる〕、トリアルキルシリルアジド(例えば、トリメチ
ルシリルアジド)又はトリアルキルスズアジド、例えば
トリブチルスズアジドのような適切なアジドとの反応に
より製造してもよい。反応はキシレン、エーテル、例え
ばジメトキシエタンもしくはテトラヒドロフラン又は置
換アミド、例えばジメチルホルムアミドのような溶媒中
溶媒の還流温度のような高温で1〜10日間行われるこ
とが都合よい。アジドがトリブチルスズアジドである場
合、反応は溶媒の不存在下において室温〜180℃の温
度で行われることが都合よい。このような反応はトリブ
チルスズ基で保護されたテトラゾリル基を残すが、これ
は水性塩基又は酸を用いて容易に除去できる。水性塩基
がこの脱保護を行うために用いられる場合、化合物はテ
トラゾールを遊離させるために水性酸で処理してもよ
い。一般式(IV)の化合物は式(XVII)の化合物から開始し
てここで記載されたプロセスと同様のプロセスにより製
造される。一般式(IV)の中間化合物は新規化合物であっ
て、本発明のもう1つの面を構成する。
【0017】もう1つの一般的プロセス(E)におい
て、基Arにおける置換基R3が‐NHSO2CF3を表
す一般式(I) の化合物は下記一般式(V) の化合物:
て、基Arにおける置換基R3が‐NHSO2CF3を表
す一般式(I) の化合物は下記一般式(V) の化合物:
【化26】 (上記式中R1、R4、R5、R6、R7及びR8は一
般式(I) の場合と同義である)からハロゲン化炭化水
素、例えばジクロロメタン又はクロロホルムのような適
切な溶媒中において塩基、例えばトリエチルアミンの存
在下でトリフルオロメタンスルホン酸無水物又はトリフ
ルオロメチルスルホニルクロリドとの反応により製造さ
れる。一般式(V) の化合物はR3aがアミノ基又はそのニ
トロ前駆体を表す式(XII) の化合物から開始してここで
記載されたプロセスと同様のプロセスにより製造され
る。一方、一般式(V) の化合物はカルバメートを形成す
るため例えばトリエチルアミンのような塩基の存在下か
つアルコール(例えば、tert‐ブタノール)のような溶
媒中でジフェニルホスホリルアジドを用いてR3が‐C
O2H(但し、これは分子中において唯一の未保護カル
ボン酸基である)である式(I) の化合物のクルチウス転
位により、しかる後常法でアミンの脱保護により、例え
ばエタノールのような溶媒中で塩酸を用いる酸加水分解
により製造してもよい。一般式(V) の中間化合物及びそ
れらの酸付加塩は新規化合物であって、本発明のもう1
つの面を構成する。
般式(I) の場合と同義である)からハロゲン化炭化水
素、例えばジクロロメタン又はクロロホルムのような適
切な溶媒中において塩基、例えばトリエチルアミンの存
在下でトリフルオロメタンスルホン酸無水物又はトリフ
ルオロメチルスルホニルクロリドとの反応により製造さ
れる。一般式(V) の化合物はR3aがアミノ基又はそのニ
トロ前駆体を表す式(XII) の化合物から開始してここで
記載されたプロセスと同様のプロセスにより製造され
る。一方、一般式(V) の化合物はカルバメートを形成す
るため例えばトリエチルアミンのような塩基の存在下か
つアルコール(例えば、tert‐ブタノール)のような溶
媒中でジフェニルホスホリルアジドを用いてR3が‐C
O2H(但し、これは分子中において唯一の未保護カル
ボン酸基である)である式(I) の化合物のクルチウス転
位により、しかる後常法でアミンの脱保護により、例え
ばエタノールのような溶媒中で塩酸を用いる酸加水分解
により製造してもよい。一般式(V) の中間化合物及びそ
れらの酸付加塩は新規化合物であって、本発明のもう1
つの面を構成する。
【0018】もう1つの一般的プロセス(F)におい
て、R8が基‐(CH2)nCOR9(nは0である;
R9はC1-6 アルコキシである)を表す一般式(I) の化
合物は下記式(VI)の化合物:
て、R8が基‐(CH2)nCOR9(nは0である;
R9はC1-6 アルコキシである)を表す一般式(I) の化
合物は下記式(VI)の化合物:
【化27】 (上記式中R1及びArは一般式(I) の場合と同義であ
る;Lは前記のような脱離基である)を下記式(VII) の
化合物:
る;Lは前記のような脱離基である)を下記式(VII) の
化合物:
【化28】 (上記式中R6及びR7は一般式(I) の場合と同義であ
る;R9aはC1-6 アルコキシ基である)と反応させるこ
とで製造される。反応はエーテル、例えばテトラヒドロ
フラン、ジメトキシエタン又はジエチルエーテルのよう
な適切な溶媒中−100℃〜室温の温度で行われること
が都合よい。
る;R9aはC1-6 アルコキシ基である)と反応させるこ
とで製造される。反応はエーテル、例えばテトラヒドロ
フラン、ジメトキシエタン又はジエチルエーテルのよう
な適切な溶媒中−100℃〜室温の温度で行われること
が都合よい。
【0019】もう1つの一般的プロセス(G)におい
て、R7が基R8に隣接している一般式(I) の化合物は
下記式(XXI) の化合物:
て、R7が基R8に隣接している一般式(I) の化合物は
下記式(XXI) の化合物:
【化29】 (上記式中R1、R6及びArは一般式(I) の場合と同義
である)を前記のような式(III) のヒドラジンと反応さ
せることで製造される。反応はアセトニトリル、水性ア
ルコール、例えばエタノール、エーテル、例えばテトラ
ヒドロフラン又は置換アミド、例えばジメチルホルムア
ミドのような溶媒中において0℃〜溶媒の還流温度範囲
の温度で行われることが好ましい。式(XXI) の化合物と
式(III) のヒドラジンとの反応生成物はR8が基‐CH
2OHである式(I) の化合物であることは明らかであろ
う。この基は慣用的技術により、例えばアルデヒドを得
るため4‐メチルモルホリン‐N‐オキシドと共にピリ
ジン又はテトラ‐n‐プロピルアンモニウムペルルテネ
ート(TPAP)中で例えば二酸化マンガン、三酸化ク
ロムを用いて、更にカルボン酸を得るため酸の存在下で
オルトリン酸二水素ナトリウム、過マンガン酸カリウム
又はクロム酸と共に亜塩素酸ナトリウムを用いて、R8
が基‐CHO又は‐CO2Hを表す一般式(I) の化合物
に段階的酸化により変えてもよい。式(XXI) の化合物は
新規であって、本発明のもう1つの面を表す。前記プロ
セス(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)
及び(G)において、一般式(I) の化合物は塩の形、好
都合には生理学上許容される塩の形で得てもよい。所望
であれば、このような塩は常法を用いて対応遊離酸又は
遊離塩基に変換される。
である)を前記のような式(III) のヒドラジンと反応さ
せることで製造される。反応はアセトニトリル、水性ア
ルコール、例えばエタノール、エーテル、例えばテトラ
ヒドロフラン又は置換アミド、例えばジメチルホルムア
ミドのような溶媒中において0℃〜溶媒の還流温度範囲
の温度で行われることが好ましい。式(XXI) の化合物と
式(III) のヒドラジンとの反応生成物はR8が基‐CH
2OHである式(I) の化合物であることは明らかであろ
う。この基は慣用的技術により、例えばアルデヒドを得
るため4‐メチルモルホリン‐N‐オキシドと共にピリ
ジン又はテトラ‐n‐プロピルアンモニウムペルルテネ
ート(TPAP)中で例えば二酸化マンガン、三酸化ク
ロムを用いて、更にカルボン酸を得るため酸の存在下で
オルトリン酸二水素ナトリウム、過マンガン酸カリウム
又はクロム酸と共に亜塩素酸ナトリウムを用いて、R8
が基‐CHO又は‐CO2Hを表す一般式(I) の化合物
に段階的酸化により変えてもよい。式(XXI) の化合物は
新規であって、本発明のもう1つの面を表す。前記プロ
セス(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)
及び(G)において、一般式(I) の化合物は塩の形、好
都合には生理学上許容される塩の形で得てもよい。所望
であれば、このような塩は常法を用いて対応遊離酸又は
遊離塩基に変換される。
【0020】一般式(I) の化合物の生理学上許容される
塩は、アセトニトリル、アセトン、クロロホルム、酢酸
エチル又はアルコール、例えばメタノール、エタノール
もしくはイソプロパノールのような適切な溶媒の存在下
で一般式(I) の化合物を適切な酸又は塩基と反応させる
ことにより製造してもよい。生理学上許容される塩は、
常法を用いて一般式(I) の化合物の他の生理学上許容さ
れる塩を含めた他の塩から製造してもよい。一般式(II)
の中間化合物は下記式(VIII)の化合物:
塩は、アセトニトリル、アセトン、クロロホルム、酢酸
エチル又はアルコール、例えばメタノール、エタノール
もしくはイソプロパノールのような適切な溶媒の存在下
で一般式(I) の化合物を適切な酸又は塩基と反応させる
ことにより製造してもよい。生理学上許容される塩は、
常法を用いて一般式(I) の化合物の他の生理学上許容さ
れる塩を含めた他の塩から製造してもよい。一般式(II)
の中間化合物は下記式(VIII)の化合物:
【化30】 (上記式中R6及びR8は一般式(I) の場合と同義であ
る)から式(VI)の化合物との縮合により製造される。反
応は塩基性条件下で、例えば水素化ナトリウム、炭酸カ
リウム又はナトリウムメトキシドの存在下で行われるこ
とが好ましい。反応はアセトニトリル又はエーテル、例
えばテトラヒドロフランもしくはジオキサン又は置換ア
ミド、例えばジメチルホルムアミドのような溶媒中にお
いて0℃〜溶媒の還流温度範囲の温度で行われることが
都合よい。式(VIII)の化合物は、好ましくはナトリウム
アミド、水素化ナトリウム又はテトラ‐n‐ブチルアン
モニウムフルオリドのような塩基の存在下で下記式(IX)
の化合物: R6COCH3 (IX) と下記式(X) の化合物: R8CO2CH3 (X) との反応により製造される。反応はエーテル、例えばテ
トラヒドロフランもしくはジオキサン又はハロゲン化炭
化水素、例えばジクロロメタンのような溶媒中において
0℃〜溶媒の還流温度範囲の温度で行われることが都合
よい。
る)から式(VI)の化合物との縮合により製造される。反
応は塩基性条件下で、例えば水素化ナトリウム、炭酸カ
リウム又はナトリウムメトキシドの存在下で行われるこ
とが好ましい。反応はアセトニトリル又はエーテル、例
えばテトラヒドロフランもしくはジオキサン又は置換ア
ミド、例えばジメチルホルムアミドのような溶媒中にお
いて0℃〜溶媒の還流温度範囲の温度で行われることが
都合よい。式(VIII)の化合物は、好ましくはナトリウム
アミド、水素化ナトリウム又はテトラ‐n‐ブチルアン
モニウムフルオリドのような塩基の存在下で下記式(IX)
の化合物: R6COCH3 (IX) と下記式(X) の化合物: R8CO2CH3 (X) との反応により製造される。反応はエーテル、例えばテ
トラヒドロフランもしくはジオキサン又はハロゲン化炭
化水素、例えばジクロロメタンのような溶媒中において
0℃〜溶媒の還流温度範囲の温度で行われることが都合
よい。
【0021】式(VI)の化合物は式(XI)におけるメチル基
を基‐CH2L(Lは前記と同義である)に変換するた
めに当業界で周知のいずれか適切な試薬を用いて下記式
(XI)の化合物:
を基‐CH2L(Lは前記と同義である)に変換するた
めに当業界で周知のいずれか適切な試薬を用いて下記式
(XI)の化合物:
【化31】 から製造される。このため例えば、Lがハロゲン原子で
ある場合、式(XI)の化合物はN‐クロロアミド、次亜塩
素酸tert‐ブチル又はN‐ブロモスクシンイミドを用い
て式(VI)の化合物に変換できる。ハロゲン化は光で触媒
してもよく、このため反応混合物は好ましくはアゾビス
イソブチロニトリル(AIBN)又は過酸化ジベンゾイ
ルのようなラジカル開始剤の存在下において適切な人工
光源で照射することができる。反応はハロゲン化炭化水
素、例えば四塩化炭素のような溶媒中において溶媒の還
流温度のような高温で行われることが都合よい。
ある場合、式(XI)の化合物はN‐クロロアミド、次亜塩
素酸tert‐ブチル又はN‐ブロモスクシンイミドを用い
て式(VI)の化合物に変換できる。ハロゲン化は光で触媒
してもよく、このため反応混合物は好ましくはアゾビス
イソブチロニトリル(AIBN)又は過酸化ジベンゾイ
ルのようなラジカル開始剤の存在下において適切な人工
光源で照射することができる。反応はハロゲン化炭化水
素、例えば四塩化炭素のような溶媒中において溶媒の還
流温度のような高温で行われることが都合よい。
【0022】R1がハロゲン原子、例えば臭素原子であ
る式(VI)又は(XI)の化合物は、ハロゲン化炭化水素、例
えば四塩化炭素のような適切な溶媒中で例えば臭素を用
いてR1が水素原子を表す各々式(VI)又は(XI)の化合物
のハロゲン化により製造される。
る式(VI)又は(XI)の化合物は、ハロゲン化炭化水素、例
えば四塩化炭素のような適切な溶媒中で例えば臭素を用
いてR1が水素原子を表す各々式(VI)又は(XI)の化合物
のハロゲン化により製造される。
【0023】基ArにおいてR3がC結合テトラゾリル基
を表す式(XI)の化合物は、プロセス(D)で記載された
試薬及び条件を用いて置換基R3がニトリル基を表す式
(XI)の化合物の前駆体から製造される。
を表す式(XI)の化合物は、プロセス(D)で記載された
試薬及び条件を用いて置換基R3がニトリル基を表す式
(XI)の化合物の前駆体から製造される。
【0024】基ArにおけるR3が基‐NHSO2CF3
を表す一般式(XI)の化合物は、プロセス(E)で記載さ
れた試薬及び条件を用いて置換基R3がアミノ基を表す
式(XI)の化合物から製造される。
を表す一般式(XI)の化合物は、プロセス(E)で記載さ
れた試薬及び条件を用いて置換基R3がアミノ基を表す
式(XI)の化合物から製造される。
【0025】R3が‐COOH又は‐NHSO2CF3
を表す式(XI)の化合物と前記シアノ及びアミノ前駆体
は、炭酸ナトリウム又は水酸化タリウムのような塩基の
存在下においてジメトキシエタンのような溶媒中テトラ
キス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)のよ
うなパラジウム(0)化合物の存在下で下記式(XII) の
化合物:
を表す式(XI)の化合物と前記シアノ及びアミノ前駆体
は、炭酸ナトリウム又は水酸化タリウムのような塩基の
存在下においてジメトキシエタンのような溶媒中テトラ
キス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)のよ
うなパラジウム(0)化合物の存在下で下記式(XII) の
化合物:
【化32】 (上記式中Zは臭素もしくはヨウ素原子又は基‐OSO
2CF3を表す;R3aは‐COOH、‐NHSO2CF
3、ニトリルもしくはアミノ基又は標準的方法でそれら
に変換可能な基のいずれかを表す)と下記式(XIII)の化
合物:
2CF3を表す;R3aは‐COOH、‐NHSO2CF
3、ニトリルもしくはアミノ基又は標準的方法でそれら
に変換可能な基のいずれかを表す)と下記式(XIII)の化
合物:
【化33】 との反応により製造してもよい。反応は溶媒の還流温度
のような高温で行われることが都合よい。
のような高温で行われることが都合よい。
【0026】式(XIII)の化合物はエーテル(例えば、テ
トラヒドロフラン)のような溶媒中例えば−100〜0
℃の低温で下記式(XIV) の化合物:
トラヒドロフラン)のような溶媒中例えば−100〜0
℃の低温で下記式(XIV) の化合物:
【化34】 (上記式中R1aは水素原子又はC1-6 アルキルもしくは
C2-6 アルケニルから選択される基を表す)とn‐ブチ
ルリチウムのようなアルキルリチウム化合物との反応、
しかる後温度が好都合には室温に戻された中でトリイソ
プロピルホウ酸のようなトリアルキルホウ酸との処理に
より製造される。次いで水が加えられ、混合物は硫酸の
ような鉱酸で処理され、こうして式(XIII)の化合物を製
造する。
C2-6 アルケニルから選択される基を表す)とn‐ブチ
ルリチウムのようなアルキルリチウム化合物との反応、
しかる後温度が好都合には室温に戻された中でトリイソ
プロピルホウ酸のようなトリアルキルホウ酸との処理に
より製造される。次いで水が加えられ、混合物は硫酸の
ような鉱酸で処理され、こうして式(XIII)の化合物を製
造する。
【0027】式(VII) の化合物は下記式(XV)の化合物の
リチウム化により製造される:
リチウム化により製造される:
【化35】 反応はエーテル、例えばテトラヒドロフラン、ジメトキ
シエタン又はジエチルエーテルのような適切な溶媒中−
100℃〜室温の温度でアルキルリチウム化合物、例え
ばtert‐ブチルリチウムを用いて行われる。式(XV)の化
合物は前記の標準的方法を用いて下記式(XVI) の化合
物:
シエタン又はジエチルエーテルのような適切な溶媒中−
100℃〜室温の温度でアルキルリチウム化合物、例え
ばtert‐ブチルリチウムを用いて行われる。式(XV)の化
合物は前記の標準的方法を用いて下記式(XVI) の化合
物:
【化36】 のハロゲン化により製造される。
【0028】式(XVI) の化合物は一般的プロセス(A)
の方法を用いてR8が‐(CH2)nCOR9(nは0
である;R9はC1-6 アルコキシである)を表す式(VII
I)の化合物と式(III) の化合物との反応により製造され
る。R3aがC結合テトラゾリル基を表す式(XII) の中間
体はプロセス(D)で記載されたような当業界で周知の
方法を用いて下記式(XVII)の化合物:
の方法を用いてR8が‐(CH2)nCOR9(nは0
である;R9はC1-6 アルコキシである)を表す式(VII
I)の化合物と式(III) の化合物との反応により製造され
る。R3aがC結合テトラゾリル基を表す式(XII) の中間
体はプロセス(D)で記載されたような当業界で周知の
方法を用いて下記式(XVII)の化合物:
【化37】 から製造される(しかる後、必要であればいずれかの反
応基を保護する)。R3aが‐NHSO2CF3を表す式
(XII) の中間体はプロセス(E)で記載されたような当
業界で周知の方法を用いて下記式(XVIII) の化合物:
応基を保護する)。R3aが‐NHSO2CF3を表す式
(XII) の中間体はプロセス(E)で記載されたような当
業界で周知の方法を用いて下記式(XVIII) の化合物:
【化38】 から製造される(しかる後、必要であればいずれかの反
応基を保護する)。
応基を保護する)。
【0029】式(XI)の化合物は水素化ナトリウム又は炭
酸カリウムのような塩基の存在下において下記式(XIX)
の化合物:
酸カリウムのような塩基の存在下において下記式(XIX)
の化合物:
【化39】 〔上記式中R1は既に定義されたとおりであるが、但し
CHO、COR2(R2はC1-6 アルコキシ又は‐NR
14R15である)及びハロゲンを除く〕と下記式(XX)の適
切な置換ベンゼン:
CHO、COR2(R2はC1-6 アルコキシ又は‐NR
14R15である)及びハロゲンを除く〕と下記式(XX)の適
切な置換ベンゼン:
【化40】 (上記式中Lは既に定義されたとおりである;R3bは式
(XII) におけるR3aの場合と同義であるが、但し‐CO
2H及び‐NHSO2CF3を除く)との反応のより製
造してもよい。式(XI)の化合物の形成は1当量以内の塩
基/ステップを要する2ステップ反応である。しかしな
がら、反応が中間体を単離する必要性を回避するため2
当量の塩基の存在下で行ってもよいことは明らかであろ
う。反応はエーテル、例えばテトラヒドロフラン、アル
コール、例えばエタノール又は置換アミド、例えばジメ
チルホルムアミドのような溶媒中室温〜溶媒の還流温度
範囲内の温度で行われることが都合よい。
(XII) におけるR3aの場合と同義であるが、但し‐CO
2H及び‐NHSO2CF3を除く)との反応のより製
造してもよい。式(XI)の化合物の形成は1当量以内の塩
基/ステップを要する2ステップ反応である。しかしな
がら、反応が中間体を単離する必要性を回避するため2
当量の塩基の存在下で行ってもよいことは明らかであろ
う。反応はエーテル、例えばテトラヒドロフラン、アル
コール、例えばエタノール又は置換アミド、例えばジメ
チルホルムアミドのような溶媒中室温〜溶媒の還流温度
範囲内の温度で行われることが都合よい。
【0030】式(XXI) の化合物は、例えばR8が基‐C
H2OY(Yはヒドロキシル保護基、例えばt‐ブチル
エーテルのようなアルキルエーテル、ベンジルもしくは
p‐メトキシベンジルエーテルのような場合により置換
されたベンジルエーテル又はt‐ブチルジメチルシリル
もしくはt‐ブチルジフェニルシリルエーテルのような
シリルエーテルを表す)を表す式(II)の化合物の脱保護
及び環化により製造される。他の適切なヒドロキシル保
護基、それらの形成方法及び適切な脱保護手段は、T.W.
Greene及びP.G.M.Wuts,John Wiley and Sons Inc.,New
York(1991) による"Protective Groups in Organic Sy
nthesis"(有機合成における保護基)(2nd Edition)の第
2章で記載されている。このため例えば、前記保護基は
塩酸のような鉱酸を用いる酸加水分解、水酸化ナトリウ
ムのような塩基を用いる塩基加水分解の条件下であるい
はフッ化物イオン(シリルエーテルの場合)を用いるか
又はラネーニッケル、白金もしくはパラジウムのような
触媒の存在下で水素を用いる接触還元(ベンジルエーテ
ルの場合)により除去される。特に好ましい保護基は、
特に式(II)の化合物が他の保護された反応基を有する場
合、例えば基ArにおけるR3が‐CO2Hの保護誘導
体、‐NH2の保護誘導体又はC結合テトラゾリル基の
保護誘導体である場合においてシリルエーテル、特にt
‐ブチルジメチルシリル(TBDMS)エーテルであ
る。このような化合物におけるシリルエーテル保護基の
除去は、R4における保護基に影響を与えることなく、
例えばテトラヒドロフラン中テトラブチルアンモニウム
フルオリド(TBAF)又はアセトニトリル中水性フッ
化水素からの塩基性フッ化物イオンを用いて行われる。
これらの脱保護反応は双方とも好都合なことに室温で起
きる。脱保護により形成されるヒドロキシメチルジケト
ンの分子内環化は、ヒドロキシメチルジケトン中間体の
単離なしに行われることが好ましい。環化は例えば塩酸
のような希酸又はシリカゲルであっても用いて穏やかな
酸触媒作用により促進される。
H2OY(Yはヒドロキシル保護基、例えばt‐ブチル
エーテルのようなアルキルエーテル、ベンジルもしくは
p‐メトキシベンジルエーテルのような場合により置換
されたベンジルエーテル又はt‐ブチルジメチルシリル
もしくはt‐ブチルジフェニルシリルエーテルのような
シリルエーテルを表す)を表す式(II)の化合物の脱保護
及び環化により製造される。他の適切なヒドロキシル保
護基、それらの形成方法及び適切な脱保護手段は、T.W.
Greene及びP.G.M.Wuts,John Wiley and Sons Inc.,New
York(1991) による"Protective Groups in Organic Sy
nthesis"(有機合成における保護基)(2nd Edition)の第
2章で記載されている。このため例えば、前記保護基は
塩酸のような鉱酸を用いる酸加水分解、水酸化ナトリウ
ムのような塩基を用いる塩基加水分解の条件下であるい
はフッ化物イオン(シリルエーテルの場合)を用いるか
又はラネーニッケル、白金もしくはパラジウムのような
触媒の存在下で水素を用いる接触還元(ベンジルエーテ
ルの場合)により除去される。特に好ましい保護基は、
特に式(II)の化合物が他の保護された反応基を有する場
合、例えば基ArにおけるR3が‐CO2Hの保護誘導
体、‐NH2の保護誘導体又はC結合テトラゾリル基の
保護誘導体である場合においてシリルエーテル、特にt
‐ブチルジメチルシリル(TBDMS)エーテルであ
る。このような化合物におけるシリルエーテル保護基の
除去は、R4における保護基に影響を与えることなく、
例えばテトラヒドロフラン中テトラブチルアンモニウム
フルオリド(TBAF)又はアセトニトリル中水性フッ
化水素からの塩基性フッ化物イオンを用いて行われる。
これらの脱保護反応は双方とも好都合なことに室温で起
きる。脱保護により形成されるヒドロキシメチルジケト
ンの分子内環化は、ヒドロキシメチルジケトン中間体の
単離なしに行われることが好ましい。環化は例えば塩酸
のような希酸又はシリカゲルであっても用いて穏やかな
酸触媒作用により促進される。
【0031】R1が水素又はハロゲン原子を表す式(XI)
の化合物は"Heterocyclic Chemistry"(ヘテロ環化学)b
y J.A.Joule 及びG.F.Smith,Van Nostrand Reinhold Co
mpany,London(1972);"Heterocyclic Chemistry"(ヘテロ
環化学)by A.Albert,2nd Edition,The Athlone Press,L
ondon(1968);"Heterocyclic Compounds"(ヘテロ環化合
物),Vol.29 by A.Mustafa,John Wiley and Sons Inc.,N
ew York(1974);"Heterocyclic Compounds"(ヘテロ環化
合物),Vol.2 by R.C.Elderfield,John Wiley and Sons
Inc.,New York(1951);"Advances in Heterocyclic Chem
istry"(ヘテロ環化学における発展),Vol.29 by A.R.Ka
tritsky 及びA.J.Boulton,Academic Press,New York(19
81) で記載されたような当業界で周知の技術を用いてR
1が基メチル(マンニッヒ塩基の水素添加分解によ
る)、‐CHO又は‐COR2(R2は一般式(I) の場
合と同義である)を表す式(XI)の化合物に変換してよい
ことも明らかであろう。式(III) 、(IX)、(X) 、(XII)
、(XIV) 、(XVII)、(XVIII) 、(XIX) 及び(XX)の中間
体は公知化合物であるか又は公知化合物の製造に際して
用いられる場合と類似した方法で製造してもよい。
の化合物は"Heterocyclic Chemistry"(ヘテロ環化学)b
y J.A.Joule 及びG.F.Smith,Van Nostrand Reinhold Co
mpany,London(1972);"Heterocyclic Chemistry"(ヘテロ
環化学)by A.Albert,2nd Edition,The Athlone Press,L
ondon(1968);"Heterocyclic Compounds"(ヘテロ環化合
物),Vol.29 by A.Mustafa,John Wiley and Sons Inc.,N
ew York(1974);"Heterocyclic Compounds"(ヘテロ環化
合物),Vol.2 by R.C.Elderfield,John Wiley and Sons
Inc.,New York(1951);"Advances in Heterocyclic Chem
istry"(ヘテロ環化学における発展),Vol.29 by A.R.Ka
tritsky 及びA.J.Boulton,Academic Press,New York(19
81) で記載されたような当業界で周知の技術を用いてR
1が基メチル(マンニッヒ塩基の水素添加分解によ
る)、‐CHO又は‐COR2(R2は一般式(I) の場
合と同義である)を表す式(XI)の化合物に変換してよい
ことも明らかであろう。式(III) 、(IX)、(X) 、(XII)
、(XIV) 、(XVII)、(XVIII) 、(XIX) 及び(XX)の中間
体は公知化合物であるか又は公知化合物の製造に際して
用いられる場合と類似した方法で製造してもよい。
【0032】下記例は本発明について説明する。温度は
0℃である。“乾燥された”とは硫酸マグネシウムを用
いて乾燥することに関する。薄層クロマトグラフィー
(TLC)はシリカで行い、カラムクロマトグラフィー
は下記溶媒系:A‐エーテル:ヘキサン、B‐エーテ
ル:石油エーテル、C‐ジクロロメタン:エタノール、
D‐ジクロロメタン:エーテル、E‐エーテル:酢酸、
F‐エーテル:ヘキサン:メタノール:酢酸、G‐エー
テル:石油エーテル:酢酸のうち1つを用いてシリカ
〔他に指摘のないかぎりメルク(Merck) 9385〕上で
行った。下記略号が用いられる:THF‐テトラヒドロ
フラン;DME‐ジメトキシエタン;AIBN‐アゾビ
スイソブチロニトリル;DMF‐ジメチルホルムアミ
ド;TMEDA‐テトラメチルエチレンジアミン;NB
S‐N‐ブロモスクシンイミド;DMAP‐4‐ジメチ
ルアミノピリジン;DEAD‐アゾジカルボン酸ジエチ
ル
0℃である。“乾燥された”とは硫酸マグネシウムを用
いて乾燥することに関する。薄層クロマトグラフィー
(TLC)はシリカで行い、カラムクロマトグラフィー
は下記溶媒系:A‐エーテル:ヘキサン、B‐エーテ
ル:石油エーテル、C‐ジクロロメタン:エタノール、
D‐ジクロロメタン:エーテル、E‐エーテル:酢酸、
F‐エーテル:ヘキサン:メタノール:酢酸、G‐エー
テル:石油エーテル:酢酸のうち1つを用いてシリカ
〔他に指摘のないかぎりメルク(Merck) 9385〕上で
行った。下記略号が用いられる:THF‐テトラヒドロ
フラン;DME‐ジメトキシエタン;AIBN‐アゾビ
スイソブチロニトリル;DMF‐ジメチルホルムアミ
ド;TMEDA‐テトラメチルエチレンジアミン;NB
S‐N‐ブロモスクシンイミド;DMAP‐4‐ジメチ
ルアミノピリジン;DEAD‐アゾジカルボン酸ジエチ
ル
【0033】中間体1 5‐メチルベンゾフラン‐2‐ボロン酸 n‐ブチルリチウム(35.16ml)を全体的に温度−
60℃以下に維持しながらエーテル(250ml)中TM
EDA(9.58ml)及び5‐メチルベンゾフラン
(8.22g)の攪拌溶液に滴下した。溶液を45分間
かけて約−10℃に加温し、この温度で30分間攪拌し
た。沈澱物が加温時に生成した。懸濁液を冷却し、温度
−60℃以下に維持しながらホウ酸トリイソプロピル
(43ml)を加えた。溶液を室温まで徐々に加温した
後、2N HCl(70ml)で反応停止させた。混合液
をエーテル(3×50ml)で抽出し、合わせた有機抽出
液を2NHCl(4×30ml)、水(2×30ml)で洗
浄し、蒸発前に乾燥させ、橙色固体物として標題化合物
(12.75g)を得た。 TLC系A(1:1)Rf0.3
60℃以下に維持しながらエーテル(250ml)中TM
EDA(9.58ml)及び5‐メチルベンゾフラン
(8.22g)の攪拌溶液に滴下した。溶液を45分間
かけて約−10℃に加温し、この温度で30分間攪拌し
た。沈澱物が加温時に生成した。懸濁液を冷却し、温度
−60℃以下に維持しながらホウ酸トリイソプロピル
(43ml)を加えた。溶液を室温まで徐々に加温した
後、2N HCl(70ml)で反応停止させた。混合液
をエーテル(3×50ml)で抽出し、合わせた有機抽出
液を2NHCl(4×30ml)、水(2×30ml)で洗
浄し、蒸発前に乾燥させ、橙色固体物として標題化合物
(12.75g)を得た。 TLC系A(1:1)Rf0.3
【0034】中間体2 2‐(5‐メチル‐2‐ベンゾフラニル)ベンゾニトリ
ル 中間体1(20g)を窒素中還流下でDME(200m
l)及び8%NaHCO3溶液(50ml)中2‐ブロモ
ベンゾニトリル(10.34g)及びテトラキストリフ
ェニルホスフィンパラジウム(0)(1.5g)の攪拌
溶液に加えた。更に触媒(1.5g)を追加し、反応を
一夜続けた。反応液を室温まで冷却し、エーテル(20
0ml)で希釈した。有機層を分離し、水(3×100m
l)で洗浄し、乾燥した。濾過及び蒸発により白色固体
物を得、これをクロマトグラフィーにより系A(1:
9)で溶出させて精製し、白色固体物として標題化合物
(10.58g)を得た。 TLC系A(1:9)Rf0.45
ル 中間体1(20g)を窒素中還流下でDME(200m
l)及び8%NaHCO3溶液(50ml)中2‐ブロモ
ベンゾニトリル(10.34g)及びテトラキストリフ
ェニルホスフィンパラジウム(0)(1.5g)の攪拌
溶液に加えた。更に触媒(1.5g)を追加し、反応を
一夜続けた。反応液を室温まで冷却し、エーテル(20
0ml)で希釈した。有機層を分離し、水(3×100m
l)で洗浄し、乾燥した。濾過及び蒸発により白色固体
物を得、これをクロマトグラフィーにより系A(1:
9)で溶出させて精製し、白色固体物として標題化合物
(10.58g)を得た。 TLC系A(1:9)Rf0.45
【0035】中間体2は代わりの2ステップ反応でも製
造した: a)2‐ヒドロキシ‐5‐メチルベンズアルデヒド 乾燥THF(100ml)中p‐クレゾール(100g)
を窒素下においてゆっくりとした還流を維持した速度で
(約30分間かけて)THF(500ml)中エチルマグ
ネシウムブロミド〔マグネシウム(25.0g)及びブ
ロモエタン(75ml)〕の機械攪拌された調製したばか
りの溶液に滴下した。更に30分間後、トルエン(1.
2L)しかる後1,3‐ジメチル‐3,4,5,6‐テ
トラヒドロ‐2(1H)‐ピリミドン(125ml)及び
パラホルムアルデヒド(70g)を加えた。次いで混合
液を還流下で16時間加熱した。混合液を蒸留により濃
縮し、しかる後水性塩酸(2M、600ml)を加えた。
水(600ml)を加え、混合液を“ハイフロー”で濾過
した。有機相を分離し、乾燥し、濾過し、真空下で濃縮
し、褐色油状物を得た。油状物をスチーム蒸留し、生成
物を蒸留物からエーテル(1L)で抽出した。有機抽出
液を乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して淡黄色スラリー
を得、これを−10℃に冷却し、エーテル(−78℃に
前冷却、100ml)で摩砕し、急いで濾取し、エーテル
(−78℃に前冷却)で洗浄し、無色針状物として標題
化合物(131.4g)を得た。 TLC系A(1:5)Rf0.5
造した: a)2‐ヒドロキシ‐5‐メチルベンズアルデヒド 乾燥THF(100ml)中p‐クレゾール(100g)
を窒素下においてゆっくりとした還流を維持した速度で
(約30分間かけて)THF(500ml)中エチルマグ
ネシウムブロミド〔マグネシウム(25.0g)及びブ
ロモエタン(75ml)〕の機械攪拌された調製したばか
りの溶液に滴下した。更に30分間後、トルエン(1.
2L)しかる後1,3‐ジメチル‐3,4,5,6‐テ
トラヒドロ‐2(1H)‐ピリミドン(125ml)及び
パラホルムアルデヒド(70g)を加えた。次いで混合
液を還流下で16時間加熱した。混合液を蒸留により濃
縮し、しかる後水性塩酸(2M、600ml)を加えた。
水(600ml)を加え、混合液を“ハイフロー”で濾過
した。有機相を分離し、乾燥し、濾過し、真空下で濃縮
し、褐色油状物を得た。油状物をスチーム蒸留し、生成
物を蒸留物からエーテル(1L)で抽出した。有機抽出
液を乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して淡黄色スラリー
を得、これを−10℃に冷却し、エーテル(−78℃に
前冷却、100ml)で摩砕し、急いで濾取し、エーテル
(−78℃に前冷却)で洗浄し、無色針状物として標題
化合物(131.4g)を得た。 TLC系A(1:5)Rf0.5
【0036】b)2‐(5‐メチル‐2‐ベンゾフラニ
ル)ベンゾニトリル 乾燥DMF(400ml)中ステップ(a)の生成物(1
30g)の溶液を窒素下で機械攪拌されたエタノール
(400ml)中ナトリウムメトキシド(56.2g)の
溶液に滴下した。更に20分間後、乾燥DMF(400
ml)中2‐(ブロモメチル)ベンゾニトリル(182.
2g)の溶液を滴下した。次いで混合液を30分間かけ
て75℃まで加熱した。溶液を1時間かけて冷却した。
乾燥DMF(100ml)中ナトリウムメトキシド(5
6.2g)のスラリーを加え、混合液を還流下で1.5
時間加熱した。混合液を真空下で濃縮し、しかる後氷水
に注いだ。固体物を集め、しかる後メタノールで摩砕
し、ベージュ色固体物として標題化合物(中間体2)
(149.4g)を得た。 TLC系A(1:9)Rf0.4
ル)ベンゾニトリル 乾燥DMF(400ml)中ステップ(a)の生成物(1
30g)の溶液を窒素下で機械攪拌されたエタノール
(400ml)中ナトリウムメトキシド(56.2g)の
溶液に滴下した。更に20分間後、乾燥DMF(400
ml)中2‐(ブロモメチル)ベンゾニトリル(182.
2g)の溶液を滴下した。次いで混合液を30分間かけ
て75℃まで加熱した。溶液を1時間かけて冷却した。
乾燥DMF(100ml)中ナトリウムメトキシド(5
6.2g)のスラリーを加え、混合液を還流下で1.5
時間加熱した。混合液を真空下で濃縮し、しかる後氷水
に注いだ。固体物を集め、しかる後メタノールで摩砕
し、ベージュ色固体物として標題化合物(中間体2)
(149.4g)を得た。 TLC系A(1:9)Rf0.4
【0037】中間体3 5‐〔2‐(5‐メチル‐2‐ベンゾフラニル)フェニ
ル〕‐1H‐テトラゾール トリ‐n‐ブチルスズアジド(268g)中中間体2
(94g)の懸濁液を窒素下で1.25時間にわたり1
00〜125℃に加熱した。次いで得られた溶液を窒素
下で2時間にわたり155〜160℃に加熱し、しかる
後水性水酸化ナトリウム(0.8N、3070ml)の溶
液に注いだ。この溶液をエーテルで抽出した。水相を5
N塩酸でpH1に酸性化し、得られた沈澱物を濾過し、
水洗し、真空下で乾燥した。固体物を酢酸エチルに溶解
し、塩水で洗浄し、乾燥した。溶媒を蒸発させ、淡黄褐
色固体物として標題化合物(100.3g)を得た。 TLC系A(1:1)Rf0.2
ル〕‐1H‐テトラゾール トリ‐n‐ブチルスズアジド(268g)中中間体2
(94g)の懸濁液を窒素下で1.25時間にわたり1
00〜125℃に加熱した。次いで得られた溶液を窒素
下で2時間にわたり155〜160℃に加熱し、しかる
後水性水酸化ナトリウム(0.8N、3070ml)の溶
液に注いだ。この溶液をエーテルで抽出した。水相を5
N塩酸でpH1に酸性化し、得られた沈澱物を濾過し、
水洗し、真空下で乾燥した。固体物を酢酸エチルに溶解
し、塩水で洗浄し、乾燥した。溶媒を蒸発させ、淡黄褐
色固体物として標題化合物(100.3g)を得た。 TLC系A(1:1)Rf0.2
【0038】中間体4 5‐〔2‐(3‐ブロモ‐5‐メチル‐2‐ベンゾフラ
ニル)フェニル〕‐1H‐テトラゾール 四塩化炭素(140ml)中臭素(58g)の溶液を窒素
下室温で乾燥ジオキサン(2090ml)中中間体3(5
0g)の機械攪拌溶液に35分間かけて滴下した。得ら
れた溶液を室温で3時間攪拌し、しかる後シクロヘキセ
ン(63ml)を加えた。生成物の製造を別に前記のよう
に同規模で同時に行い、この段階でそれらを合わせた。
溶媒を蒸発させ、残留褐色油状物(260g)をエーテ
ル及び水性水酸化ナトリウムに分配した。アルカリ溶液
を塩酸でpH1に酸性化し、しかる後酢酸エチルで抽出
した。合わせた酢酸エチル抽出液を塩水で洗浄し、乾燥
し、蒸発させて淡黄褐色固体物(125g)を得、これ
を熱トルエン下で摩砕し、冷却し、濾取し、クリーム色
固体物として標題化合物(101.8g)を得た。 TLCエーテル/石油エーテル/酢酸(50:50:
1)Rf0.27
ニル)フェニル〕‐1H‐テトラゾール 四塩化炭素(140ml)中臭素(58g)の溶液を窒素
下室温で乾燥ジオキサン(2090ml)中中間体3(5
0g)の機械攪拌溶液に35分間かけて滴下した。得ら
れた溶液を室温で3時間攪拌し、しかる後シクロヘキセ
ン(63ml)を加えた。生成物の製造を別に前記のよう
に同規模で同時に行い、この段階でそれらを合わせた。
溶媒を蒸発させ、残留褐色油状物(260g)をエーテ
ル及び水性水酸化ナトリウムに分配した。アルカリ溶液
を塩酸でpH1に酸性化し、しかる後酢酸エチルで抽出
した。合わせた酢酸エチル抽出液を塩水で洗浄し、乾燥
し、蒸発させて淡黄褐色固体物(125g)を得、これ
を熱トルエン下で摩砕し、冷却し、濾取し、クリーム色
固体物として標題化合物(101.8g)を得た。 TLCエーテル/石油エーテル/酢酸(50:50:
1)Rf0.27
【0039】中間体5 5‐〔2‐(3‐ブロモ‐5‐メチル‐2‐ベンゾフラ
ニル)フェニル〕‐2‐(トリフェニルメチル)‐2H
‐テトラゾール トリエチルアミン(57.4g)を窒素下室温で乾燥ジ
クロロメタン(2.9L)中中間体4(101g)の機
械攪拌懸濁液に加えた。トリフェニルメチルクロリド
(79.3g)しかる後DMAP(1.0g)を室温で
加え、混合液を窒素下で3時間攪拌した。反応混合液を
水しかる後塩水で洗浄し、乾燥した。溶媒を濾過し、約
1.2Lの容量まで濃縮し、しかる後シリカ(メルク9
385、14cm径カラム)で濾過した。ジクロロメタン
による溶出で無色固体物(158.4g)を得、これを
エーテルで摩砕し、濾過し、無色固体物として標題化合
物(147.9g)を得た。 TLC(ジクロロメタン:ヘキサン1:1)Rf0.2
8
ニル)フェニル〕‐2‐(トリフェニルメチル)‐2H
‐テトラゾール トリエチルアミン(57.4g)を窒素下室温で乾燥ジ
クロロメタン(2.9L)中中間体4(101g)の機
械攪拌懸濁液に加えた。トリフェニルメチルクロリド
(79.3g)しかる後DMAP(1.0g)を室温で
加え、混合液を窒素下で3時間攪拌した。反応混合液を
水しかる後塩水で洗浄し、乾燥した。溶媒を濾過し、約
1.2Lの容量まで濃縮し、しかる後シリカ(メルク9
385、14cm径カラム)で濾過した。ジクロロメタン
による溶出で無色固体物(158.4g)を得、これを
エーテルで摩砕し、濾過し、無色固体物として標題化合
物(147.9g)を得た。 TLC(ジクロロメタン:ヘキサン1:1)Rf0.2
8
【0040】中間体6 5‐〔2‐(3‐ブロモ‐5‐(ブロモメチル)‐2‐
ベンゾフラニル)フェニル〕‐2‐(トリフェニルメチ
ル)‐2H‐テトラゾール 中間体5(74g)を四塩化炭素(2050ml)中に懸
濁液を加熱還流することで溶解させた。得られた無色溶
液を50℃まで冷却し、しかる後NBS(22.1
g)、次いで過酸化ベンゾイル(1.1g)を加えた。
反応混合液を窒素下で3.25時間加熱還流し、しかる
後室温まで冷却した。反応混合液を水しかる後塩水で洗
浄した。生成物の製造を別に前記のように同規模で同時
に行い、この段階でそれらを合わせ、乾燥した。溶媒を
蒸発させて無色固体物(168g)を得、これをエーテ
ル/メタノール(1:1)で摩砕し、濾過し、無色固体
物として標題化合物(160.8g)を得た。 TLC(ジクロロメタン:ヘキサン1:1)Rf0.1
5
ベンゾフラニル)フェニル〕‐2‐(トリフェニルメチ
ル)‐2H‐テトラゾール 中間体5(74g)を四塩化炭素(2050ml)中に懸
濁液を加熱還流することで溶解させた。得られた無色溶
液を50℃まで冷却し、しかる後NBS(22.1
g)、次いで過酸化ベンゾイル(1.1g)を加えた。
反応混合液を窒素下で3.25時間加熱還流し、しかる
後室温まで冷却した。反応混合液を水しかる後塩水で洗
浄した。生成物の製造を別に前記のように同規模で同時
に行い、この段階でそれらを合わせ、乾燥した。溶媒を
蒸発させて無色固体物(168g)を得、これをエーテ
ル/メタノール(1:1)で摩砕し、濾過し、無色固体
物として標題化合物(160.8g)を得た。 TLC(ジクロロメタン:ヘキサン1:1)Rf0.1
5
【0041】中間体7 2,4‐ジオキソオクタン酸エチル シュウ酸エチル(97.21g)及びヘキサン‐2‐オ
ン(66.58g)の混合物を還流下でエタノール(1
60ml)中ナトリウムエトキシド(50.1g)の溶液
に滴下した。得られた混合液を還流下で2時間加熱し
た。冷却された反応混合液を氷(500g)及び水(1
00ml)の攪拌混合液に注ぎ、得られたスラリーをpH
1.5(濃H2SO4)に調整した。2層を分離し、下
層をトルエン(2×200ml)で抽出した。合わせた有
機相を塩水(200ml)で洗浄し、乾燥し、真空下で濃
縮して残渣(107g)を得、これを蒸留により精製
し、無色液体として標題化合物(67.2g)を得た。 b.p.(0.3mmHg)96℃
ン(66.58g)の混合物を還流下でエタノール(1
60ml)中ナトリウムエトキシド(50.1g)の溶液
に滴下した。得られた混合液を還流下で2時間加熱し
た。冷却された反応混合液を氷(500g)及び水(1
00ml)の攪拌混合液に注ぎ、得られたスラリーをpH
1.5(濃H2SO4)に調整した。2層を分離し、下
層をトルエン(2×200ml)で抽出した。合わせた有
機相を塩水(200ml)で洗浄し、乾燥し、真空下で濃
縮して残渣(107g)を得、これを蒸留により精製
し、無色液体として標題化合物(67.2g)を得た。 b.p.(0.3mmHg)96℃
【0042】中間体8 3‐ブチル‐1H‐ピラゾール‐5‐カルボン酸エチル ヒドラジン水和物(85%;3.8g)を窒素下室温で
エタノール(150ml)中中間体7(20g)の溶液に
滴下した。混合液を室温で一夜攪拌し、しかる後溶媒を
真空下で蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグ
ラフィーにより系B(1:2)で極性を(1:1)まで
増加させながら溶出させて精製し、淡黄色油状物として
標題化合物(12.4g)を得た。 TLC系B(1:1)Rf0.25
エタノール(150ml)中中間体7(20g)の溶液に
滴下した。混合液を室温で一夜攪拌し、しかる後溶媒を
真空下で蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグ
ラフィーにより系B(1:2)で極性を(1:1)まで
増加させながら溶出させて精製し、淡黄色油状物として
標題化合物(12.4g)を得た。 TLC系B(1:1)Rf0.25
【0043】中間体9a及び9b (a)3‐ブチル‐1‐エチル‐1H‐ピラゾール‐5
‐カルボン酸エチル (b)5‐ブチル‐1‐エチル‐1H‐ピラゾール‐3
‐カルボン酸エチル 乾燥DMF(10ml)中中間体8(5.0g)の溶液を
窒素下0℃で乾燥DMF(50ml)中水素化ナトリウム
(鉱油中60%分散物;1.325g;鉱油は石油エー
テル(3×15ml)で洗浄することにより除去した)の
懸濁液に滴下した。混合液を0〜5℃で10分間攪拌
し、しかる後乾燥DMF(5ml)中ヨウ化エチル(2m
l)の溶液を0℃で5分間かけて滴下した。混合液を室
温まで加温し、2時間攪拌した。混合液を水(150m
l)及び酢酸エチル(3×75ml)に分配した。合わせ
た有機抽出液を塩水/水(1:1)(3×100ml)で
洗浄し、乾燥させた。溶媒を蒸発させて淡黄色油状物
(4.93g)を得た。粗製物質をフラッシュカラムク
ロマトグラフィーにより系B(1:1)で溶出させて精
製し、無色油状物として中間体9a(1.86g):T
LC系B(1:1)Rf0.8;及び 無色油状物として中間体9b(2.46g):TLC系
B(1:1)Rf0.25;を得た。
‐カルボン酸エチル (b)5‐ブチル‐1‐エチル‐1H‐ピラゾール‐3
‐カルボン酸エチル 乾燥DMF(10ml)中中間体8(5.0g)の溶液を
窒素下0℃で乾燥DMF(50ml)中水素化ナトリウム
(鉱油中60%分散物;1.325g;鉱油は石油エー
テル(3×15ml)で洗浄することにより除去した)の
懸濁液に滴下した。混合液を0〜5℃で10分間攪拌
し、しかる後乾燥DMF(5ml)中ヨウ化エチル(2m
l)の溶液を0℃で5分間かけて滴下した。混合液を室
温まで加温し、2時間攪拌した。混合液を水(150m
l)及び酢酸エチル(3×75ml)に分配した。合わせ
た有機抽出液を塩水/水(1:1)(3×100ml)で
洗浄し、乾燥させた。溶媒を蒸発させて淡黄色油状物
(4.93g)を得た。粗製物質をフラッシュカラムク
ロマトグラフィーにより系B(1:1)で溶出させて精
製し、無色油状物として中間体9a(1.86g):T
LC系B(1:1)Rf0.8;及び 無色油状物として中間体9b(2.46g):TLC系
B(1:1)Rf0.25;を得た。
【0044】中間体10 3‐ブチル‐1‐エチル‐1H‐ピラゾール‐5‐カル
ボン酸 水(1ml)中水酸化ナトリウム(0.41g)を窒素下
室温でエタノール(25ml)中中間体9a(1.85
g)の溶液に滴下した。溶液を還流下で1時間加熱し、
しかる後冷却し、真空下で濃縮した。水(20ml)を加
え、溶液を希塩酸(2N;5ml)でpH1に酸性化し、
しかる後酢酸エチル(3×25ml)で抽出した。合わせ
た有機抽出液を塩水(1×25ml)で洗浄し、乾燥させ
た。溶媒を蒸発させ、無色固体物として標題化合物
(1.51g)を得た。 TLC系E(100:1)Rf0.65
ボン酸 水(1ml)中水酸化ナトリウム(0.41g)を窒素下
室温でエタノール(25ml)中中間体9a(1.85
g)の溶液に滴下した。溶液を還流下で1時間加熱し、
しかる後冷却し、真空下で濃縮した。水(20ml)を加
え、溶液を希塩酸(2N;5ml)でpH1に酸性化し、
しかる後酢酸エチル(3×25ml)で抽出した。合わせ
た有機抽出液を塩水(1×25ml)で洗浄し、乾燥させ
た。溶媒を蒸発させ、無色固体物として標題化合物
(1.51g)を得た。 TLC系E(100:1)Rf0.65
【0045】中間体11 4‐ブロモ‐3‐ブチル‐1‐エチル‐1H‐ピラゾー
ル‐5‐カルボン酸 四塩化炭素(3ml)中臭素(1.25g)を窒素下室温
で乾燥ジオキサン(20ml)中中間体10(1.5g)
の溶液に滴下した。混合液を室温で一夜攪拌した。シク
ロヘキサン(2ml)を加え、溶媒を真空下で蒸発させ
た。残渣をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグ
ラフィーによりエーテル/石油エーテル/酢酸50:5
0:1で溶出させて精製し、淡黄褐色固体物として標題
化合物(1.5g)を得た。 TLC系G(50:50:1)Rf0.5
ル‐5‐カルボン酸 四塩化炭素(3ml)中臭素(1.25g)を窒素下室温
で乾燥ジオキサン(20ml)中中間体10(1.5g)
の溶液に滴下した。混合液を室温で一夜攪拌した。シク
ロヘキサン(2ml)を加え、溶媒を真空下で蒸発させ
た。残渣をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグ
ラフィーによりエーテル/石油エーテル/酢酸50:5
0:1で溶出させて精製し、淡黄褐色固体物として標題
化合物(1.5g)を得た。 TLC系G(50:50:1)Rf0.5
【0046】中間体12 4‐〔〔3‐ブロモ‐2‐〔2‐〔2‐(トリフェニル
メチル)‐2H‐テトラゾール‐5‐イル〕フェニル〕
‐5‐ベンゾフラニル〕メチル〕‐3‐ブチル‐1‐エ
チル‐1H‐ピラゾール‐5‐カルボン酸 乾燥THF(3ml)中中間体11(0.2g)の溶液を
窒素下0℃でTHF(4ml)中水素化ナトリウム(32
mg;油中60%分散物)の懸濁液に1分間かけて滴下し
た。混合液を0℃で5分間攪拌し、しかる後−78℃に
冷却し、t‐ブチルリチウム(1.7M;0.852m
l)を5分間かけて滴下し、混合液を−78℃で40分
間攪拌した。THF(20ml)中中間体6(588mg)
の溶液を10分間かけて滴下し、混合液を4時間かけて
室温まで加温した。得られた淡黄色溶液を飽和塩化アン
モニウム溶液(20ml)及び酢酸エチル(3×20ml)
に分配した。合わせた有機抽出液を塩水(1×30ml)
で洗浄し、乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカ
(ソルブシルC60)上でフラッシュカラムクロマトグ
ラフィーにより精製した。エーテル/石油エーテル/酢
酸(50:50:1)で溶出させ、無色固体物として標
題化合物(21mg)得た。 TLC系G(50:50:1)Rf0.8
メチル)‐2H‐テトラゾール‐5‐イル〕フェニル〕
‐5‐ベンゾフラニル〕メチル〕‐3‐ブチル‐1‐エ
チル‐1H‐ピラゾール‐5‐カルボン酸 乾燥THF(3ml)中中間体11(0.2g)の溶液を
窒素下0℃でTHF(4ml)中水素化ナトリウム(32
mg;油中60%分散物)の懸濁液に1分間かけて滴下し
た。混合液を0℃で5分間攪拌し、しかる後−78℃に
冷却し、t‐ブチルリチウム(1.7M;0.852m
l)を5分間かけて滴下し、混合液を−78℃で40分
間攪拌した。THF(20ml)中中間体6(588mg)
の溶液を10分間かけて滴下し、混合液を4時間かけて
室温まで加温した。得られた淡黄色溶液を飽和塩化アン
モニウム溶液(20ml)及び酢酸エチル(3×20ml)
に分配した。合わせた有機抽出液を塩水(1×30ml)
で洗浄し、乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカ
(ソルブシルC60)上でフラッシュカラムクロマトグ
ラフィーにより精製した。エーテル/石油エーテル/酢
酸(50:50:1)で溶出させ、無色固体物として標
題化合物(21mg)得た。 TLC系G(50:50:1)Rf0.8
【0047】中間体13 3‐〔〔3‐ブロモ‐2‐〔2‐〔2‐(トリフェニル
メチル)‐2H‐テトラゾール‐5‐イル〕フェニル〕
‐5‐ベンゾフラニル〕メチル〕‐1‐メトキシ‐2,
4‐オクタンジオン 乾燥THF(20ml)中1‐メトキシ‐2,4‐オクタ
ンジオン(1.53g)の溶液を窒素下0℃で5分間か
けて乾燥THF(10ml)中水素化ナトリウム(391
mg;鉱油中60%分散物;鉱油はヘキサン中摩砕で除去
した)の懸濁液に滴下した。混合液を室温で30分間攪
拌した。乾燥ジクロロメタン(50ml)中中間体6(6
g)の溶液を室温で5分間かけて滴下した。混合液を還
流下で72時間加熱し、冷却し、溶媒を真空下で蒸発さ
せた。残渣をエーテル(3×50ml)及び水(50ml)
に分配した。合わせた有機抽出液を塩水(5ml)で洗浄
し、乾燥し、真空下で濃縮させ、淡黄色ゴム状物(7
g)を得た。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラ
フィーにより系B(1:1)で溶出させて精製し、無色
泡状物として標題化合物(1.787g)を得た。 TLC系B(1:1)Rf0.25
メチル)‐2H‐テトラゾール‐5‐イル〕フェニル〕
‐5‐ベンゾフラニル〕メチル〕‐1‐メトキシ‐2,
4‐オクタンジオン 乾燥THF(20ml)中1‐メトキシ‐2,4‐オクタ
ンジオン(1.53g)の溶液を窒素下0℃で5分間か
けて乾燥THF(10ml)中水素化ナトリウム(391
mg;鉱油中60%分散物;鉱油はヘキサン中摩砕で除去
した)の懸濁液に滴下した。混合液を室温で30分間攪
拌した。乾燥ジクロロメタン(50ml)中中間体6(6
g)の溶液を室温で5分間かけて滴下した。混合液を還
流下で72時間加熱し、冷却し、溶媒を真空下で蒸発さ
せた。残渣をエーテル(3×50ml)及び水(50ml)
に分配した。合わせた有機抽出液を塩水(5ml)で洗浄
し、乾燥し、真空下で濃縮させ、淡黄色ゴム状物(7
g)を得た。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラ
フィーにより系B(1:1)で溶出させて精製し、無色
泡状物として標題化合物(1.787g)を得た。 TLC系B(1:1)Rf0.25
【0048】中間体14a及び14b (14a)5‐〔2‐〔3‐ブロモ‐5‐〔〔3‐ブチ
ル‐5‐(メトキシメチル)‐1‐(2,2,2‐トリ
フルオロエチル)‐1H‐ピラゾール‐4‐イル〕メチ
ル〕‐2‐ベンゾフラニル〕フェニル〕‐2‐(トリフ
ェニルメチル)‐2H‐テトラゾール;及び(14b)
5‐〔2‐〔3‐ブロモ‐5‐〔〔5‐ブチル‐3‐
(メトキシメチル)‐1‐(2,2,2‐トリフルオロ
エチル)‐1H‐ピラゾール‐4‐イル〕メチル〕‐2
‐ベンゾフラニル〕フェニル〕‐2‐(トリフェニルメ
チル)‐2H‐テトラゾール エタノール(2ml)中2,2,2‐トリフルオロエチル
ヒドラジン(水中70%;0.115g)をエタノール
(15ml)及びジクロロメタン(5ml)中中間体13
(555mg)の溶液に加えた。混合液を室温で18時間
攪拌した。更にそのヒドラジン(0.115g)を追加
し、混合液を60℃で4時間加温した。溶媒を蒸発さ
せ、残渣をシリカゲル上の短絡カラムクロマトグラフィ
ーにより系B(1:1)で溶出させて精製し: 無色泡状物として中間体14a(190mg):TLC系
B(1:1)Rf0.45;及び 無色泡状物として中間体14b(213mg):TLC系
B(1:1)Rf0.2;を得た。
ル‐5‐(メトキシメチル)‐1‐(2,2,2‐トリ
フルオロエチル)‐1H‐ピラゾール‐4‐イル〕メチ
ル〕‐2‐ベンゾフラニル〕フェニル〕‐2‐(トリフ
ェニルメチル)‐2H‐テトラゾール;及び(14b)
5‐〔2‐〔3‐ブロモ‐5‐〔〔5‐ブチル‐3‐
(メトキシメチル)‐1‐(2,2,2‐トリフルオロ
エチル)‐1H‐ピラゾール‐4‐イル〕メチル〕‐2
‐ベンゾフラニル〕フェニル〕‐2‐(トリフェニルメ
チル)‐2H‐テトラゾール エタノール(2ml)中2,2,2‐トリフルオロエチル
ヒドラジン(水中70%;0.115g)をエタノール
(15ml)及びジクロロメタン(5ml)中中間体13
(555mg)の溶液に加えた。混合液を室温で18時間
攪拌した。更にそのヒドラジン(0.115g)を追加
し、混合液を60℃で4時間加温した。溶媒を蒸発さ
せ、残渣をシリカゲル上の短絡カラムクロマトグラフィ
ーにより系B(1:1)で溶出させて精製し: 無色泡状物として中間体14a(190mg):TLC系
B(1:1)Rf0.45;及び 無色泡状物として中間体14b(213mg):TLC系
B(1:1)Rf0.2;を得た。
【0049】中間体15 3‐〔〔3‐ブロモ‐2‐〔2‐〔2‐(トリフェニル
メチル)‐2H‐テトラゾール‐5‐イル〕フェニル〕
‐5‐ベンゾフラニル〕メチル〕‐1‐(フェニルメト
キシ)‐2,4‐オクタンジオン テトラ‐n‐ブチルアンモニウムフルオリド(THF中
1M;0.854ml)中1‐(フェニルメトキシ)‐
2,4‐オクタンジオン(200mg)の溶液を真空下8
0℃で1時間加熱した。得られた溶媒和物を冷却し、ジ
クロロメタン(10ml)に溶解し、しかる後中間体6
(1.15g)を加え、得られた溶液を室温で16時間
攪拌した。反応混合液を真空下で濃縮し、しかる後フラ
ッシュカラムクロマトグラフィーにより系B(1:9→
1:3)の勾配で溶出させて精製し、白色固体物として
標題化合物(270mg)を得た。 NMR(250MHz,CDCl3 ) δ0.9-1.4(7H,m),2.2(1H,dt),
2.4(1H,dq),3.1(1H,dd),3.3(1H,dd),3.9(2H,s),4.2(1H,
t),4.45(2H,s),6.7-7.8(26H,m),8.2(1H,dd).
メチル)‐2H‐テトラゾール‐5‐イル〕フェニル〕
‐5‐ベンゾフラニル〕メチル〕‐1‐(フェニルメト
キシ)‐2,4‐オクタンジオン テトラ‐n‐ブチルアンモニウムフルオリド(THF中
1M;0.854ml)中1‐(フェニルメトキシ)‐
2,4‐オクタンジオン(200mg)の溶液を真空下8
0℃で1時間加熱した。得られた溶媒和物を冷却し、ジ
クロロメタン(10ml)に溶解し、しかる後中間体6
(1.15g)を加え、得られた溶液を室温で16時間
攪拌した。反応混合液を真空下で濃縮し、しかる後フラ
ッシュカラムクロマトグラフィーにより系B(1:9→
1:3)の勾配で溶出させて精製し、白色固体物として
標題化合物(270mg)を得た。 NMR(250MHz,CDCl3 ) δ0.9-1.4(7H,m),2.2(1H,dt),
2.4(1H,dq),3.1(1H,dd),3.3(1H,dd),3.9(2H,s),4.2(1H,
t),4.45(2H,s),6.7-7.8(26H,m),8.2(1H,dd).
【0050】中間体16 2‐(3‐ブロモ‐5‐メチル‐2‐ベンゾフラニル)
安息香酸1,1‐ジメチルエチル 標題化合物は中間体2の方法に従い中間体1及び2‐ブ
ロモ安息香酸1,1‐ジメチルエチルから、しかる後中
間体4の方法に従い臭素化により製造した。 TLC系G(1:2)Rf0.3
安息香酸1,1‐ジメチルエチル 標題化合物は中間体2の方法に従い中間体1及び2‐ブ
ロモ安息香酸1,1‐ジメチルエチルから、しかる後中
間体4の方法に従い臭素化により製造した。 TLC系G(1:2)Rf0.3
【0051】中間体17 2‐〔3‐ブロモ‐5‐(ブロモメチル)‐2‐ベンゾ
フラニル〕安息香酸1,1‐ジメチルエチル 標題化合物は中間体6の方法に従い中間体16から製造
した。 TLC系A(1:10)Rf0.4
フラニル〕安息香酸1,1‐ジメチルエチル 標題化合物は中間体6の方法に従い中間体16から製造
した。 TLC系A(1:10)Rf0.4
【0052】中間体18 1‐(フェニルメトキシ)ヘキサン‐2,4‐ジオン 乾燥THF(120ml)中2‐ブタノン(32.7ml)
を−78℃でジイソプロピルアミドリチウム(THF中
1.5M;250ml)に加えた。ベンジルオキシ酢酸メ
チル(30.0g)を攪拌下で加え、混合液を室温まで
加温し、しかる後45℃で一夜加熱した。冷却後反応を
飽和塩化アンモニウム溶液で停止させ、酸性化し、エー
テル(3×100ml)で抽出した。乾燥及び蒸発後、標
題化合物を褐色油状物(45.6g)として得た。 TLC系B(1:9)Rf0.25
を−78℃でジイソプロピルアミドリチウム(THF中
1.5M;250ml)に加えた。ベンジルオキシ酢酸メ
チル(30.0g)を攪拌下で加え、混合液を室温まで
加温し、しかる後45℃で一夜加熱した。冷却後反応を
飽和塩化アンモニウム溶液で停止させ、酸性化し、エー
テル(3×100ml)で抽出した。乾燥及び蒸発後、標
題化合物を褐色油状物(45.6g)として得た。 TLC系B(1:9)Rf0.25
【0053】中間体19 2‐〔3‐ブロモ‐5‐〔3‐オキソ‐2‐(フェニル
メトキシ)アセチル〕ペンチル〕‐2‐ベンゾフラニ
ル〕安息香酸1,1‐ジメチルエチル 乾燥THF(10ml)中中間体18(3.15g)の溶
液を窒素下0℃でTHF(50ml)中水素化ナトリウム
(60%;0.57g)の懸濁液に滴下した。混合液を
室温まで加温し、室温で30分間攪拌した。得られた溶
液を45℃で15分間かけて乾燥THF(40ml)中中
間体17及びヨウ化カリウム(2.37g)の溶液に滴
下し、混合液を55℃で4時間加温した。溶液を室温ま
で冷却し、溶媒を蒸発させ、残渣を飽和塩化アンモニウ
ム溶液(100ml)及び酢酸エチル(3×75ml)に分
配した。合わせた有機抽出液を塩水(1×100ml)で
洗浄し、乾燥した。溶媒を蒸発させて無色ゴム状物(1
2g)を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィ
ーにより系A(1:4)で溶出させて精製し、無色泡状
物として標題化合物(6.61g)を得た。 TLC系A(1:4)Rf0.2
メトキシ)アセチル〕ペンチル〕‐2‐ベンゾフラニ
ル〕安息香酸1,1‐ジメチルエチル 乾燥THF(10ml)中中間体18(3.15g)の溶
液を窒素下0℃でTHF(50ml)中水素化ナトリウム
(60%;0.57g)の懸濁液に滴下した。混合液を
室温まで加温し、室温で30分間攪拌した。得られた溶
液を45℃で15分間かけて乾燥THF(40ml)中中
間体17及びヨウ化カリウム(2.37g)の溶液に滴
下し、混合液を55℃で4時間加温した。溶液を室温ま
で冷却し、溶媒を蒸発させ、残渣を飽和塩化アンモニウ
ム溶液(100ml)及び酢酸エチル(3×75ml)に分
配した。合わせた有機抽出液を塩水(1×100ml)で
洗浄し、乾燥した。溶媒を蒸発させて無色ゴム状物(1
2g)を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィ
ーにより系A(1:4)で溶出させて精製し、無色泡状
物として標題化合物(6.61g)を得た。 TLC系A(1:4)Rf0.2
【0054】中間体20 2‐〔3‐ブロモ‐5‐〔〔3‐エチル‐5‐〔(フェ
ニルメトキシ)メチル〕‐1H‐ピラゾール‐4‐イ
ル〕メチル〕‐2‐ベンゾフラニル〕安息香酸1,1‐
ジメチルエチル ヒドラジン水和物(0.6ml)を窒素下5℃でジクロロ
メタン(20ml)含有エタノール(100ml)中中間体
19(6.61g)の溶液に加えた。混合液を室温まで
加温し、18時間攪拌した。更にヒドラジン水和物
(0.3ml)を追加し、攪拌を6時間続けた。溶媒を真
空下で蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラ
フィーにより系A(7:3)で溶出させて精製し、無色
泡状物として標題化合物(5.18g)を得た。 TLC系B(4:1)Rf0.2
ニルメトキシ)メチル〕‐1H‐ピラゾール‐4‐イ
ル〕メチル〕‐2‐ベンゾフラニル〕安息香酸1,1‐
ジメチルエチル ヒドラジン水和物(0.6ml)を窒素下5℃でジクロロ
メタン(20ml)含有エタノール(100ml)中中間体
19(6.61g)の溶液に加えた。混合液を室温まで
加温し、18時間攪拌した。更にヒドラジン水和物
(0.3ml)を追加し、攪拌を6時間続けた。溶媒を真
空下で蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラ
フィーにより系A(7:3)で溶出させて精製し、無色
泡状物として標題化合物(5.18g)を得た。 TLC系B(4:1)Rf0.2
【0055】中間体21 2‐〔3‐ブロモ‐5‐〔〔1,3‐ジエチル‐5‐
〔(フェニルメトキシ)メチル〕‐1H‐ピラゾール‐
4‐イル〕メチル〕‐2‐ベンゾフラニル〕安息香酸
1,1‐ジメチルエチル 乾燥DMF(20ml)中中間体20(6.54g)の溶
液を窒素下0℃で15分間かけて乾燥DMF(30ml)
中水素化ナトリウム(60%;0.56g)の懸濁液に
滴下した。混合液を0〜5℃で30分間攪拌し、しかる
後臭化エチル(0.88ml)を一度に加え、混合液を2
時間かけて室温まで加温した。混合液を飽和塩化アンモ
ニウム溶液(100ml)及び酢酸エチル(3×100m
l)に分配した。合わせた有機抽出液を塩水(1×10
0ml)で洗浄し、乾燥させた。溶媒を蒸発させて淡黄色
ゴム状物を得た。粗製物質をフラッシュカラムクロマト
グラフィーにより系A(3:7)で溶出させて精製し、
無色ゴム状物として標題化合物(2.90g)を得た。 TLC系B(4:1)Rf0.65
〔(フェニルメトキシ)メチル〕‐1H‐ピラゾール‐
4‐イル〕メチル〕‐2‐ベンゾフラニル〕安息香酸
1,1‐ジメチルエチル 乾燥DMF(20ml)中中間体20(6.54g)の溶
液を窒素下0℃で15分間かけて乾燥DMF(30ml)
中水素化ナトリウム(60%;0.56g)の懸濁液に
滴下した。混合液を0〜5℃で30分間攪拌し、しかる
後臭化エチル(0.88ml)を一度に加え、混合液を2
時間かけて室温まで加温した。混合液を飽和塩化アンモ
ニウム溶液(100ml)及び酢酸エチル(3×100m
l)に分配した。合わせた有機抽出液を塩水(1×10
0ml)で洗浄し、乾燥させた。溶媒を蒸発させて淡黄色
ゴム状物を得た。粗製物質をフラッシュカラムクロマト
グラフィーにより系A(3:7)で溶出させて精製し、
無色ゴム状物として標題化合物(2.90g)を得た。 TLC系B(4:1)Rf0.65
【0056】中間体22 2‐〔3‐ブロモ‐5‐〔〔1,3‐ジエチル‐5‐
(ヒドロキシメチル)‐1H‐ピラゾール‐4‐イル〕
メチル〕‐2‐ベンゾフラニル〕安息香酸1,1‐ジメ
チルエチル エタノール/酢酸(4:1;50ml)中中間体21
(2.815g)の溶液を室温加圧下で18時間かけて
前還元パラジウム(5%;水で50%のペースト;28
0mg)で水素添加した。触媒を濾去し、濾液を蒸発させ
て淡黄色泡状物を得、これを酢酸(5ml)含有四塩化炭
素(30ml)に溶解した。溶液を0℃に冷却し、四塩化
炭素(3.1mM;8.7ml)中臭素を窒素下で滴下し
た。混合液を2時間攪拌し、溶媒を蒸発させ、残渣を酢
酸エチル(3×50ml)及び水性チオ硫酸ナトリウム溶
液(10%;50ml)に分配した。合わせた有機抽出液
を塩水(1×100ml)で洗浄し、乾燥させた。溶媒を
蒸発させて淡黄色泡状物を得、これをフラッシュカラム
クロマトグラフィーにより系B(9:3)で溶出させて
精製し、無色泡状物として標題化合物(1.143g)
を得た。 TLCエーテルRf0.6
(ヒドロキシメチル)‐1H‐ピラゾール‐4‐イル〕
メチル〕‐2‐ベンゾフラニル〕安息香酸1,1‐ジメ
チルエチル エタノール/酢酸(4:1;50ml)中中間体21
(2.815g)の溶液を室温加圧下で18時間かけて
前還元パラジウム(5%;水で50%のペースト;28
0mg)で水素添加した。触媒を濾去し、濾液を蒸発させ
て淡黄色泡状物を得、これを酢酸(5ml)含有四塩化炭
素(30ml)に溶解した。溶液を0℃に冷却し、四塩化
炭素(3.1mM;8.7ml)中臭素を窒素下で滴下し
た。混合液を2時間攪拌し、溶媒を蒸発させ、残渣を酢
酸エチル(3×50ml)及び水性チオ硫酸ナトリウム溶
液(10%;50ml)に分配した。合わせた有機抽出液
を塩水(1×100ml)で洗浄し、乾燥させた。溶媒を
蒸発させて淡黄色泡状物を得、これをフラッシュカラム
クロマトグラフィーにより系B(9:3)で溶出させて
精製し、無色泡状物として標題化合物(1.143g)
を得た。 TLCエーテルRf0.6
【0057】中間体23 2‐〔3‐ブロモ‐5‐〔(1,3‐ジエチル‐5‐ホ
ルミル‐1H‐ピラゾール‐4‐イル)メチル〕‐2‐
ベンゾフラニル〕安息香酸1,1‐ジメチルエチル 活性化二酸化マンガン(926mg)をジクロロメタン/
ジオキサン(2:1;60ml)中中間体22(1.14
g)の溶液に加え、混合液を還流下で18時間加熱し
た。更に二酸化マンガン(0.926g)を追加し、還
流を18時間続けた。更に二酸化マンガン(0.926
g)を追加し、還流を16時間続けた。冷却された混合
液を濾過し、蒸発させて無色ゴム状物(1.097g)
を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによ
り系B(1:1)で極性をエーテルまで増加させながら
溶出させて精製し、無色ゴム状物として標題化合物(7
66mg)を得た。 TLC系B(1:1)Rf0.45
ルミル‐1H‐ピラゾール‐4‐イル)メチル〕‐2‐
ベンゾフラニル〕安息香酸1,1‐ジメチルエチル 活性化二酸化マンガン(926mg)をジクロロメタン/
ジオキサン(2:1;60ml)中中間体22(1.14
g)の溶液に加え、混合液を還流下で18時間加熱し
た。更に二酸化マンガン(0.926g)を追加し、還
流を18時間続けた。更に二酸化マンガン(0.926
g)を追加し、還流を16時間続けた。冷却された混合
液を濾過し、蒸発させて無色ゴム状物(1.097g)
を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによ
り系B(1:1)で極性をエーテルまで増加させながら
溶出させて精製し、無色ゴム状物として標題化合物(7
66mg)を得た。 TLC系B(1:1)Rf0.45
【0058】中間体24 4‐〔〔3‐ブロモ‐2‐〔2‐〔(1,1‐ジメチル
エトキシ)カルボニル〕フェニル〕‐5‐ベンゾフラニ
ル〕メチル〕‐1,3‐ジエチル‐1H‐ピラゾール‐
5‐カルボン酸 水(12ml)中亜塩素酸ナトリウム(1.26g)及び
オルトリン酸二水素ナトリウム(1.26g)の混合液
を室温でTHF(30ml)中中間体23(756mg)、
2‐メチル‐2‐ブテン(THF中2M;7.8ml)及
びtert‐ブタノール(12ml)の激しく攪拌された混合
液に一度に加えた。混合液を1時間激しく攪拌し、しか
る後塩水(50ml)及び酢酸エチル(3×30ml)に分
配した。合わせた有機抽出液を塩水(1×50ml)で洗
浄し、乾燥させた。溶媒を蒸発させ、無色泡状物として
標題化合物(921mg)を得た。 TLCエーテルRf0.75
エトキシ)カルボニル〕フェニル〕‐5‐ベンゾフラニ
ル〕メチル〕‐1,3‐ジエチル‐1H‐ピラゾール‐
5‐カルボン酸 水(12ml)中亜塩素酸ナトリウム(1.26g)及び
オルトリン酸二水素ナトリウム(1.26g)の混合液
を室温でTHF(30ml)中中間体23(756mg)、
2‐メチル‐2‐ブテン(THF中2M;7.8ml)及
びtert‐ブタノール(12ml)の激しく攪拌された混合
液に一度に加えた。混合液を1時間激しく攪拌し、しか
る後塩水(50ml)及び酢酸エチル(3×30ml)に分
配した。合わせた有機抽出液を塩水(1×50ml)で洗
浄し、乾燥させた。溶媒を蒸発させ、無色泡状物として
標題化合物(921mg)を得た。 TLCエーテルRf0.75
【0059】中間体25 2‐〔5‐〔〔5‐(アミノカルボニル)‐1,3‐ジ
エチル‐1H‐ピラゾール‐4‐イル〕メチル〕‐3‐
ブロモ‐2‐ベンゾフラニル〕安息香酸1,1‐ジメチ
ルエチル 1,1‐カルボニルジイミダゾール(478mg)を窒素
下室温で乾燥THF(20ml)中中間体24(0.55
4g)の溶液に加えた。混合液を2時間攪拌し、しかる
後アンモニアを−70℃で10分間にわたりその溶液中
に吹き込んだ。混合液を室温まで加温し、しかる後酢酸
エチル(3×20ml)及び塩酸(0.5M;30ml)に
分配した。合わせた有機抽出液を塩水(1×50ml)で
洗浄し、乾燥させた。溶媒を蒸発させ、無色泡状物とし
て標題化合物(528mg)を得た。TLCエーテルRf
0.5
エチル‐1H‐ピラゾール‐4‐イル〕メチル〕‐3‐
ブロモ‐2‐ベンゾフラニル〕安息香酸1,1‐ジメチ
ルエチル 1,1‐カルボニルジイミダゾール(478mg)を窒素
下室温で乾燥THF(20ml)中中間体24(0.55
4g)の溶液に加えた。混合液を2時間攪拌し、しかる
後アンモニアを−70℃で10分間にわたりその溶液中
に吹き込んだ。混合液を室温まで加温し、しかる後酢酸
エチル(3×20ml)及び塩酸(0.5M;30ml)に
分配した。合わせた有機抽出液を塩水(1×50ml)で
洗浄し、乾燥させた。溶媒を蒸発させ、無色泡状物とし
て標題化合物(528mg)を得た。TLCエーテルRf
0.5
【0060】中間体26 1‐〔〔(1,1‐ジメチルエチル)ジメチルシリル〕
オキシ〕‐2,4‐ヘキサンジオン 乾燥THF(20ml)中2‐ブタノン(14.4ml)を
窒素下−55〜−65℃で乾燥THF(20ml)中ジイ
ソプロピルアミドリチウム(THF中1.5M溶液;1
18ml)の攪拌溶液に滴下した。混合液を−65℃で3
0分間攪拌した後、−65〜−55℃で乾燥THF(2
0ml)中〔〔(1‐ジメチルエチル)ジメチルシリル〕
オキシ〕酢酸メチル(16.3g)を滴下した。混合液
を45℃で16時間攪拌し、しかる後飽和塩化アンモニ
ウム溶液(400ml)に加え、エーテル(3×250m
l)で抽出した。合わせた有機抽出液を塩水(3×10
0ml)で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を
フラッシュカラムクロマトグラフィーによりヘキサン中
5%エーテルで溶出させて精製し、褐色油状物として標
題化合物(7.2g)を得た。 TLC系A(19:1)Rf0.45
オキシ〕‐2,4‐ヘキサンジオン 乾燥THF(20ml)中2‐ブタノン(14.4ml)を
窒素下−55〜−65℃で乾燥THF(20ml)中ジイ
ソプロピルアミドリチウム(THF中1.5M溶液;1
18ml)の攪拌溶液に滴下した。混合液を−65℃で3
0分間攪拌した後、−65〜−55℃で乾燥THF(2
0ml)中〔〔(1‐ジメチルエチル)ジメチルシリル〕
オキシ〕酢酸メチル(16.3g)を滴下した。混合液
を45℃で16時間攪拌し、しかる後飽和塩化アンモニ
ウム溶液(400ml)に加え、エーテル(3×250m
l)で抽出した。合わせた有機抽出液を塩水(3×10
0ml)で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を
フラッシュカラムクロマトグラフィーによりヘキサン中
5%エーテルで溶出させて精製し、褐色油状物として標
題化合物(7.2g)を得た。 TLC系A(19:1)Rf0.45
【0061】中間体27 4‐〔〔2‐(2‐アミノフェニル)‐3‐ブロモ‐5
‐ベンゾフラニル〕メチル〕‐5‐エチル‐3(2H)
‐フラノン THF(50ml)中中間体26(14.2g)の溶液を
THF(80ml)中水素化ナトリウム(鉱油中60%分
散物;2.6g)にゆっくりと加えた。混合液を30分
間攪拌した後、THF(150ml)中〔2‐〔3‐ブロ
モ‐5‐(ブロモメチル)‐2‐ベンゾフラニル〕フェ
ニル〕カルバミン酸1,1‐ジメチルエチル(1991
年6月26日付で公開された欧州特許出願第434,2
49A号明細書で記載されている)(33.4g)を1
5分間かけて加え、混合液を45℃で16時間攪拌し
た。混合液を水(1000ml)に加え、エーテル(3×
800ml)で抽出した。合わせた有機抽出液を水(2×
500ml)及び塩水(2×500ml)で洗浄し、乾燥
し、真空下で濃縮し、褐色油状物として〔2‐〔3‐ブ
ロモ‐5‐〔〔1‐〔〔(1,1‐ジメチルエチル)ジ
メチルシリル〕オキシ〕‐2,4‐ジオキソ‐3‐ヘキ
シル〕メチル〕‐2‐ベンゾフラニル〕フェニル〕カル
バミン酸1,1‐ジメチルエチル(47g)を得た。T
HF(400ml)中この油状物及びテトラブチルアンモ
ニウムフルオリド(THF中1M溶液;175ml)の溶
液を3時間攪拌した。エーテル(600ml)を加え、溶
液を水性炭酸水素ナトリウム(8%、2×500ml)及
び塩水(2×500ml)で洗浄した。有機相を乾燥し、
真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタンと混ぜ、トリ
フルオロ酢酸(40ml)を加えた。溶液を4時間攪拌
し、しかる後48時間放置し、次いで溶媒を真空下で除
去し、酢酸エチル(600ml)を加えた。水性炭酸水素
ナトリウム(8%、3×600ml)で洗浄後、有機相を
乾燥し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ
ーにより石油エーテル/ジクロロメタン/エーテル
(3:2:0.5)で溶出させて精製し、黄色泡状物と
して標題化合物(10.6g)を得た。 TLC石油エーテル/ジクロロメタン/エーテル(3
0:20:5)Rf0.08
‐ベンゾフラニル〕メチル〕‐5‐エチル‐3(2H)
‐フラノン THF(50ml)中中間体26(14.2g)の溶液を
THF(80ml)中水素化ナトリウム(鉱油中60%分
散物;2.6g)にゆっくりと加えた。混合液を30分
間攪拌した後、THF(150ml)中〔2‐〔3‐ブロ
モ‐5‐(ブロモメチル)‐2‐ベンゾフラニル〕フェ
ニル〕カルバミン酸1,1‐ジメチルエチル(1991
年6月26日付で公開された欧州特許出願第434,2
49A号明細書で記載されている)(33.4g)を1
5分間かけて加え、混合液を45℃で16時間攪拌し
た。混合液を水(1000ml)に加え、エーテル(3×
800ml)で抽出した。合わせた有機抽出液を水(2×
500ml)及び塩水(2×500ml)で洗浄し、乾燥
し、真空下で濃縮し、褐色油状物として〔2‐〔3‐ブ
ロモ‐5‐〔〔1‐〔〔(1,1‐ジメチルエチル)ジ
メチルシリル〕オキシ〕‐2,4‐ジオキソ‐3‐ヘキ
シル〕メチル〕‐2‐ベンゾフラニル〕フェニル〕カル
バミン酸1,1‐ジメチルエチル(47g)を得た。T
HF(400ml)中この油状物及びテトラブチルアンモ
ニウムフルオリド(THF中1M溶液;175ml)の溶
液を3時間攪拌した。エーテル(600ml)を加え、溶
液を水性炭酸水素ナトリウム(8%、2×500ml)及
び塩水(2×500ml)で洗浄した。有機相を乾燥し、
真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタンと混ぜ、トリ
フルオロ酢酸(40ml)を加えた。溶液を4時間攪拌
し、しかる後48時間放置し、次いで溶媒を真空下で除
去し、酢酸エチル(600ml)を加えた。水性炭酸水素
ナトリウム(8%、3×600ml)で洗浄後、有機相を
乾燥し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ
ーにより石油エーテル/ジクロロメタン/エーテル
(3:2:0.5)で溶出させて精製し、黄色泡状物と
して標題化合物(10.6g)を得た。 TLC石油エーテル/ジクロロメタン/エーテル(3
0:20:5)Rf0.08
【0062】中間体28 4‐〔〔2‐(2‐アミノフェニル)‐3‐ブロモ‐5
‐ベンゾフラニル〕メチル〕‐1‐ブチル‐3‐エチル
‐1H‐ピラゾール‐5‐メタノール THF(40ml)中中間体27(5.0g)及びブチル
ヒドラジン(10g)の溶液を70℃で72時間攪拌し
た。エーテル(150ml)を加え、溶液を塩水/水
(1:1;3×150ml)で洗浄し、乾燥し、真空下で
濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー
によりジクロロメタン中5%エーテルで溶出させて精製
し、白色泡状物として標題化合物(3.3g)を得た。 TLC系D(19:1)Rf0.1
‐ベンゾフラニル〕メチル〕‐1‐ブチル‐3‐エチル
‐1H‐ピラゾール‐5‐メタノール THF(40ml)中中間体27(5.0g)及びブチル
ヒドラジン(10g)の溶液を70℃で72時間攪拌し
た。エーテル(150ml)を加え、溶液を塩水/水
(1:1;3×150ml)で洗浄し、乾燥し、真空下で
濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー
によりジクロロメタン中5%エーテルで溶出させて精製
し、白色泡状物として標題化合物(3.3g)を得た。 TLC系D(19:1)Rf0.1
【0063】中間体29 4‐〔〔2‐(2‐アミノフェニル)‐3‐ブロモ‐5
‐ベンゾフラニル〕メチル〕‐1‐ブチル‐3‐エチル
‐1H‐ピラゾール‐5‐カルボキサルデヒド THF中中間体28(4.8g)及び二酸化マンガン
(8.0g)の混合液を窒素下75℃で48時間攪拌し
た。混合液をハイフローで濾過し、溶媒を真空下で除去
した。橙色ゴム状物をフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーにより系B(1:3)で極性をエーテルまで増加さ
せながら溶出させて精製し、橙色ゴム状物として標題化
合物(2.7g)を得た。 TLC系D(19:1)Rf0.72
‐ベンゾフラニル〕メチル〕‐1‐ブチル‐3‐エチル
‐1H‐ピラゾール‐5‐カルボキサルデヒド THF中中間体28(4.8g)及び二酸化マンガン
(8.0g)の混合液を窒素下75℃で48時間攪拌し
た。混合液をハイフローで濾過し、溶媒を真空下で除去
した。橙色ゴム状物をフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーにより系B(1:3)で極性をエーテルまで増加さ
せながら溶出させて精製し、橙色ゴム状物として標題化
合物(2.7g)を得た。 TLC系D(19:1)Rf0.72
【0064】中間体30 5‐〔2‐〔3‐ブロモ‐5‐〔〔3‐ブチル‐5‐
(メトキシメチル)‐1H‐ピラゾール‐4‐イル〕メ
チル〕‐2‐ベンゾフラニル〕フェニル〕‐2‐(トリ
フェニルメチル)‐2H‐テトラゾール エタノール(1ml)中ヒドラジン(85%;22mg)の
溶液をジクロロメタン(3ml)含有エタノール(10m
l)中中間体13(305mg)の溶液に加えた。溶液を
24℃で18時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、
残渣をシリカ(メルク7729;6g)上短絡カラムク
ロマトグラフィーにより精製した。エーテルによる溶出
で無色泡状物として標題化合物(0.2g)を得た。 TLCエーテルRf0.25
(メトキシメチル)‐1H‐ピラゾール‐4‐イル〕メ
チル〕‐2‐ベンゾフラニル〕フェニル〕‐2‐(トリ
フェニルメチル)‐2H‐テトラゾール エタノール(1ml)中ヒドラジン(85%;22mg)の
溶液をジクロロメタン(3ml)含有エタノール(10m
l)中中間体13(305mg)の溶液に加えた。溶液を
24℃で18時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、
残渣をシリカ(メルク7729;6g)上短絡カラムク
ロマトグラフィーにより精製した。エーテルによる溶出
で無色泡状物として標題化合物(0.2g)を得た。 TLCエーテルRf0.25
【0065】例1 3‐ブロモ‐2‐〔2‐(1H‐テトラゾール‐5‐イ
ル)フェニル〕‐5‐ベンゾフラニル〕メチル〕‐3‐
ブチル‐1‐エチル‐1H‐ピラゾール‐5‐カルボン
酸 濃塩酸(1滴)を窒素下室温でメタノール(2ml)中中
間体12(64mg)の溶液に加えた。混合液を室温で2
時間攪拌し、しかる後(約0.25mlまで)濃縮し、次
いでフラッシュカラムクロマトグラフィーにより系G
(75:25:1)で溶出させて精製し、淡黄褐色固体
物(40mg)を得て、これを系B(1:5)で摩砕し、
濾過し、淡黄褐色固体物として標題化合物(17mg)を
得た。m.p.168‐174℃ TLC系G(75:25:1)Rf0.5
ル)フェニル〕‐5‐ベンゾフラニル〕メチル〕‐3‐
ブチル‐1‐エチル‐1H‐ピラゾール‐5‐カルボン
酸 濃塩酸(1滴)を窒素下室温でメタノール(2ml)中中
間体12(64mg)の溶液に加えた。混合液を室温で2
時間攪拌し、しかる後(約0.25mlまで)濃縮し、次
いでフラッシュカラムクロマトグラフィーにより系G
(75:25:1)で溶出させて精製し、淡黄褐色固体
物(40mg)を得て、これを系B(1:5)で摩砕し、
濾過し、淡黄褐色固体物として標題化合物(17mg)を
得た。m.p.168‐174℃ TLC系G(75:25:1)Rf0.5
【0066】例2 5‐〔2‐〔3‐ブロモ‐5‐〔〔3‐ブチル‐5‐
(メトキシメチル)‐1‐(2,2,2‐トリフルオロ
エチル)‐1H‐ピラゾール‐4‐イル〕メチル〕‐2
‐ベンゾフラニル〕フェニル〕‐1H‐テトラゾール dl‐1‐カンホルスルホン酸(67mg)をメタノール
(5ml)及びジクロロメタン(2ml)中中間体14a
(268mg)の溶液に加えた。混合液を室温で48時間
攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムク
ロマトグラフィーにより系G(100:100:1)で
溶出させて精製し、酢酸を除去するためヘプタンと共沸
後に無色泡状物として標題化合物(55mg)を得た。 TLC系G(100:100:1)Rf0.25 分析実測値: C54.
7;H4.7;N13.0 C27H26BrF3N6O2・0.25C7H16計算値:C54.
9;H4.8;N13.4% 同様に下記化合物を製造した:
(メトキシメチル)‐1‐(2,2,2‐トリフルオロ
エチル)‐1H‐ピラゾール‐4‐イル〕メチル〕‐2
‐ベンゾフラニル〕フェニル〕‐1H‐テトラゾール dl‐1‐カンホルスルホン酸(67mg)をメタノール
(5ml)及びジクロロメタン(2ml)中中間体14a
(268mg)の溶液に加えた。混合液を室温で48時間
攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムク
ロマトグラフィーにより系G(100:100:1)で
溶出させて精製し、酢酸を除去するためヘプタンと共沸
後に無色泡状物として標題化合物(55mg)を得た。 TLC系G(100:100:1)Rf0.25 分析実測値: C54.
7;H4.7;N13.0 C27H26BrF3N6O2・0.25C7H16計算値:C54.
9;H4.8;N13.4% 同様に下記化合物を製造した:
【0067】例3 5‐〔2‐〔3‐ブロモ‐5‐〔〔5‐ブチル‐3‐
(メトキシメチル)‐1‐(2,2,2‐トリフルオロ
エチル)‐1H‐ピラゾール‐4‐イル〕メチル〕‐2
‐ベンゾフラニル〕フェニル〕‐1H‐テトラゾール :
無色泡状物(120mg)としてメタノール(3ml)及び
ジクロロメタン(1ml)中中間体14b(210mg)の
溶液とdl‐1‐カンホルスルホン酸(52mg)から。 TLC系G(100:100:1)Rf0.15 分析実測値: C53.3;H4.3;N13.1 C27H26BrF3N6O2計算値:C52.9;H4.3;N13.6
%
(メトキシメチル)‐1‐(2,2,2‐トリフルオロ
エチル)‐1H‐ピラゾール‐4‐イル〕メチル〕‐2
‐ベンゾフラニル〕フェニル〕‐1H‐テトラゾール :
無色泡状物(120mg)としてメタノール(3ml)及び
ジクロロメタン(1ml)中中間体14b(210mg)の
溶液とdl‐1‐カンホルスルホン酸(52mg)から。 TLC系G(100:100:1)Rf0.15 分析実測値: C53.3;H4.3;N13.1 C27H26BrF3N6O2計算値:C52.9;H4.3;N13.6
%
【0068】例4a及び4b a)5‐〔2‐〔3‐ブロモ‐5‐〔〔3‐ブチル‐5
‐〔(フェニルメトキシ)メチル〕‐1‐(2,2,2
‐トリフルオロエチル)‐1H‐ピラゾール‐4‐イ
ル〕メチル〕‐2‐ベンゾフラニル〕フェニル〕‐1H
‐テトラゾール;及びb)5‐〔2‐〔3‐ブロモ‐5
‐〔〔5‐ブチル‐3‐〔(フェニルメトキシ)メチ
ル〕‐1‐(2,2,2‐トリフルオロエチル)‐1H
‐ピラゾール‐4‐イル〕メチル〕‐2‐ベンゾフラニ
ル〕フェニル〕‐1H‐テトラゾール エタノール(25ml)及びジクロロメタン(8ml)中中
間体15(1.0g)の溶液に2,2,2‐トリフルオ
ロエチルヒドラジン(水中90%;195mg)を加え、
得られた溶液を還流下で5時間加熱した。溶媒を真空下
で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー
により系B(1:4)から系B(2:1)+2%酢酸に
勾配させながら溶出させて精製し:白色固体物(48m
g)として例4a; TLCエーテル:石油エーテル:メタノール:酢酸(5
0:50:1:1)Rf0.33 NMR(250MHz,CDCl3 ) δ0.95(3H,q),1.2-1.8(4H,m),
2.48(2H,t),3.90(2H,s),4.45(2H,s),4.51(2H,s),4.7(2
H,q),7.0-7.3(8H,m),7.7(2H,m),7.8(1H,m),8.1(1H,dd);
及び白色固体物(50mg)として例4b; IR(ヌジョール)2200-3200,1463,1378,1265,1161 cm
-1 NMR(250MHz,CDCl3 ) δ0.9(3H,q),1.2-1.7(4H,m),2.
55(2H,t),3.95(2H,s),4.38(2H,s),4.45(2H,s),4.6(2H,
q),7.0-7.4(8H,m),7.7(2H,m),7.82(1H,m),8.15(1H,dd) を得た。
‐〔(フェニルメトキシ)メチル〕‐1‐(2,2,2
‐トリフルオロエチル)‐1H‐ピラゾール‐4‐イ
ル〕メチル〕‐2‐ベンゾフラニル〕フェニル〕‐1H
‐テトラゾール;及びb)5‐〔2‐〔3‐ブロモ‐5
‐〔〔5‐ブチル‐3‐〔(フェニルメトキシ)メチ
ル〕‐1‐(2,2,2‐トリフルオロエチル)‐1H
‐ピラゾール‐4‐イル〕メチル〕‐2‐ベンゾフラニ
ル〕フェニル〕‐1H‐テトラゾール エタノール(25ml)及びジクロロメタン(8ml)中中
間体15(1.0g)の溶液に2,2,2‐トリフルオ
ロエチルヒドラジン(水中90%;195mg)を加え、
得られた溶液を還流下で5時間加熱した。溶媒を真空下
で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー
により系B(1:4)から系B(2:1)+2%酢酸に
勾配させながら溶出させて精製し:白色固体物(48m
g)として例4a; TLCエーテル:石油エーテル:メタノール:酢酸(5
0:50:1:1)Rf0.33 NMR(250MHz,CDCl3 ) δ0.95(3H,q),1.2-1.8(4H,m),
2.48(2H,t),3.90(2H,s),4.45(2H,s),4.51(2H,s),4.7(2
H,q),7.0-7.3(8H,m),7.7(2H,m),7.8(1H,m),8.1(1H,dd);
及び白色固体物(50mg)として例4b; IR(ヌジョール)2200-3200,1463,1378,1265,1161 cm
-1 NMR(250MHz,CDCl3 ) δ0.9(3H,q),1.2-1.7(4H,m),2.
55(2H,t),3.95(2H,s),4.38(2H,s),4.45(2H,s),4.6(2H,
q),7.0-7.4(8H,m),7.7(2H,m),7.82(1H,m),8.15(1H,dd) を得た。
【0069】例5 4‐〔〔3‐ブロモ‐2‐〔2‐(1H‐テトラゾール
‐5‐イル)フェニル〕‐5‐ベンゾフラニル〕メチ
ル〕‐3‐ブチル‐1‐(2,2,2‐トリフルオロエ
チル)‐1H‐ピラゾール‐5‐メタノール THF(20ml)、濃塩酸(3ml)及び水(3ml)中例
4aの生成物(0.2g)の溶液を5%パラジウム炭素
(0.08g)上で水素添加した。反応混合液をハイフ
ローで濾過し、溶媒を真空下で除去し、残渣をフラッシ
ュカラムクロマトグラフィーにより系F(500:40
0:20:20)で溶出させて精製し、灰白色泡状物と
して標題化合物(40mg)を得た。 TLC系F(25:15:1:1)Rf0.3 分析実測値: C52.7;H4.1;N14.0 C26H24BrF3N6O2計算値:C53.0;H4.1;N14.3
%
‐5‐イル)フェニル〕‐5‐ベンゾフラニル〕メチ
ル〕‐3‐ブチル‐1‐(2,2,2‐トリフルオロエ
チル)‐1H‐ピラゾール‐5‐メタノール THF(20ml)、濃塩酸(3ml)及び水(3ml)中例
4aの生成物(0.2g)の溶液を5%パラジウム炭素
(0.08g)上で水素添加した。反応混合液をハイフ
ローで濾過し、溶媒を真空下で除去し、残渣をフラッシ
ュカラムクロマトグラフィーにより系F(500:40
0:20:20)で溶出させて精製し、灰白色泡状物と
して標題化合物(40mg)を得た。 TLC系F(25:15:1:1)Rf0.3 分析実測値: C52.7;H4.1;N14.0 C26H24BrF3N6O2計算値:C53.0;H4.1;N14.3
%
【0070】例6 4‐〔〔3‐ブロモ‐2‐〔2‐(1H‐テトラゾール
‐5‐イル)フェニル〕‐5‐ベンゾフラニル〕メチ
ル〕‐3‐ブチル‐1‐(2,2,2‐トリフルオロエ
チル)‐1H‐ピラゾール‐5‐カルボキサルデヒド 乾燥ジクロロメタン(10ml)及び乾燥アセトニトリル
(10ml)の混合液中例5の生成物(0.55g)、4
オングストロームモレキュラーシーブ(粉末)(2.5
g)、N‐メチルモルホリン‐N‐オキシド(0.65
g)の混合液を0℃でテトラプロピルアンモニウムペル
ルテネート(40mg)で処理した。混合液を0℃〜環境
温度で1.5時間攪拌し、“ハイフロー”で濾過し、溶
媒を蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラ
フィーにより系F(400:400:10:10)で溶
出させて精製し、残渣を得て、これをジクロロメタン:
酢酸エチル(2:1;25ml)の混合液に溶解し、水
(50ml)で洗浄した(水溶液のpHは水性炭酸ナトリ
ウム(2N)で4に調整した)。有機相を乾燥し、濾過
し、蒸発させ、灰白色固体物として標題化合物(0.3
1g)を得た。 TLC系F(25:25:1:1)Rf0.3 NMR(250MHz,CDCl3 ) δ0.9(3H,t),1.3-1.4(2H,m),1.
52-1.66(2H,m),2.6(2H,m),4.21(2H,s),5.2(2H,q),7.11
(1H,m),7.3(1H,d),7.4(1H,d),7.65(2H,m),7.86-7.96(2
H,m),9.89(1H,s).
‐5‐イル)フェニル〕‐5‐ベンゾフラニル〕メチ
ル〕‐3‐ブチル‐1‐(2,2,2‐トリフルオロエ
チル)‐1H‐ピラゾール‐5‐カルボキサルデヒド 乾燥ジクロロメタン(10ml)及び乾燥アセトニトリル
(10ml)の混合液中例5の生成物(0.55g)、4
オングストロームモレキュラーシーブ(粉末)(2.5
g)、N‐メチルモルホリン‐N‐オキシド(0.65
g)の混合液を0℃でテトラプロピルアンモニウムペル
ルテネート(40mg)で処理した。混合液を0℃〜環境
温度で1.5時間攪拌し、“ハイフロー”で濾過し、溶
媒を蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラ
フィーにより系F(400:400:10:10)で溶
出させて精製し、残渣を得て、これをジクロロメタン:
酢酸エチル(2:1;25ml)の混合液に溶解し、水
(50ml)で洗浄した(水溶液のpHは水性炭酸ナトリ
ウム(2N)で4に調整した)。有機相を乾燥し、濾過
し、蒸発させ、灰白色固体物として標題化合物(0.3
1g)を得た。 TLC系F(25:25:1:1)Rf0.3 NMR(250MHz,CDCl3 ) δ0.9(3H,t),1.3-1.4(2H,m),1.
52-1.66(2H,m),2.6(2H,m),4.21(2H,s),5.2(2H,q),7.11
(1H,m),7.3(1H,d),7.4(1H,d),7.65(2H,m),7.86-7.96(2
H,m),9.89(1H,s).
【0071】例7 4‐〔〔3‐ブロモ‐2‐〔2‐(1H‐テトラゾール
‐5‐イル)フェニル〕‐5‐ベンゾフラニル〕メチ
ル〕‐3‐ブチル‐1‐(2,2,2‐トリフルオロエ
チル)‐1H‐ピラゾール‐5‐カルボン酸 THF(14ml)及びt‐ブタノール(14ml)の混合
液中例6の生成物(0.3g)及び2‐メチル‐2‐ブ
テン(THF中2M;4ml)の溶液を水(10ml)中亜
塩素酸ナトリウム(80%tech;0.55g)及びオル
トリン酸二水素ナトリウム(0.65g)の溶液で処理
した。混合液を環境温度で2時間攪拌した。溶媒を真空
下で除去し、水性残渣を塩酸(2M)で酸性化した(p
H4.5)。生成物をジクロロメタン:酢酸エチル
(1:1;25ml)の混合液で抽出し、有機抽出液を乾
燥し、真空下で蒸発させた。残渣を酢酸メチル/ヘキサ
ンから結晶化し、白色固体物として標題化合物(0.2
g)を得た。m.p.216‐220℃ 分析実測値: C51.7;H3.7;N13.5 C26H22BrF3N6O3計算値:C51.75;H3.7;N13.9
%
‐5‐イル)フェニル〕‐5‐ベンゾフラニル〕メチ
ル〕‐3‐ブチル‐1‐(2,2,2‐トリフルオロエ
チル)‐1H‐ピラゾール‐5‐カルボン酸 THF(14ml)及びt‐ブタノール(14ml)の混合
液中例6の生成物(0.3g)及び2‐メチル‐2‐ブ
テン(THF中2M;4ml)の溶液を水(10ml)中亜
塩素酸ナトリウム(80%tech;0.55g)及びオル
トリン酸二水素ナトリウム(0.65g)の溶液で処理
した。混合液を環境温度で2時間攪拌した。溶媒を真空
下で除去し、水性残渣を塩酸(2M)で酸性化した(p
H4.5)。生成物をジクロロメタン:酢酸エチル
(1:1;25ml)の混合液で抽出し、有機抽出液を乾
燥し、真空下で蒸発させた。残渣を酢酸メチル/ヘキサ
ンから結晶化し、白色固体物として標題化合物(0.2
g)を得た。m.p.216‐220℃ 分析実測値: C51.7;H3.7;N13.5 C26H22BrF3N6O3計算値:C51.75;H3.7;N13.9
%
【0072】例8 2‐〔5‐〔〔5‐(アミノカルボニル)‐1,3‐ジ
エチル‐1H‐ピラゾール‐4‐イル〕メチル〕‐3‐
ブロモ‐2‐ベンゾフラニル〕安息香酸 トリフルオロ酢酸(1ml)を窒素下0℃で乾燥ジクロロ
メタン(3ml)中中間体25(0.4g)の溶液に加え
た。混合液を室温で16時間攪拌した。溶媒を蒸発さ
せ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより
系G(160:40:1)で溶出させて精製し、無色固
体物(303mg)を得て、これを酢酸メチル:エーテル
から再結晶化し、無色固体物として標題化合物(188
mg)を得た。m.p.171‐172℃ TLC系G(5:5:1)Rf0.25 同様に下記化合物を製造した:
エチル‐1H‐ピラゾール‐4‐イル〕メチル〕‐3‐
ブロモ‐2‐ベンゾフラニル〕安息香酸 トリフルオロ酢酸(1ml)を窒素下0℃で乾燥ジクロロ
メタン(3ml)中中間体25(0.4g)の溶液に加え
た。混合液を室温で16時間攪拌した。溶媒を蒸発さ
せ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより
系G(160:40:1)で溶出させて精製し、無色固
体物(303mg)を得て、これを酢酸メチル:エーテル
から再結晶化し、無色固体物として標題化合物(188
mg)を得た。m.p.171‐172℃ TLC系G(5:5:1)Rf0.25 同様に下記化合物を製造した:
【0073】例9 4‐〔〔3‐ブロモ‐2‐(2‐カルボキシフェニル)
‐5‐ベンゾフラニル〕メチル〕‐1,3‐ジエチル‐
1H‐ピラゾール‐5‐カルボン酸 は乾燥ジクロロメタ
ン(5ml)中中間体24(0.35g)の溶液にトリフ
ルオロ酢酸(0.5ml)を加えることにより無色固体物
(202mg)として製造した。m.p.119‐125℃ TLC系G(5:5:1)Rf0.3
‐5‐ベンゾフラニル〕メチル〕‐1,3‐ジエチル‐
1H‐ピラゾール‐5‐カルボン酸 は乾燥ジクロロメタ
ン(5ml)中中間体24(0.35g)の溶液にトリフ
ルオロ酢酸(0.5ml)を加えることにより無色固体物
(202mg)として製造した。m.p.119‐125℃ TLC系G(5:5:1)Rf0.3
【0074】例10 1‐ブチル‐3‐エチル‐4‐〔〔3‐ブロモ‐2‐
〔2‐〔〔(トリフルオロメチル)スルホニル〕アミ
ノ〕フェニル〕‐5‐ベンゾフラニル〕メチル〕‐1H
‐ピラゾール‐5‐カルボキサルデヒド 乾燥ジクロロメタン(2ml)中トリフルオロメタンスル
ホン酸無水物(0.8ml)を窒素下−65〜−70℃で
乾燥ジクロロメタン(23ml)中中間体29(2.3
g)及びトリエチルアミン(0.73ml)の攪拌溶液に
ゆっくりと加えた。溶液を−70℃で更に20分間攪拌
した。水(20ml)を加え、混合液を室温まで加温し
た。2層を分離し、有機相を水(3×40ml)で洗浄
し、しかる後乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をカラム
クロマトグラフィー(アルミナ、100g、4.5%
水)によりエーテル→エーテル‐2%酢酸で溶出させて
精製し、しかる後更にカラムクロマトグラフィーにより
系B(1:3)で溶出させて精製し、白色泡状物として
標題化合物(2.2g)を得た。 TLC系B(1:3)Rf0.19 分析実測値: C51.0;H4.4;N6.
7 C26H27BrF3N3O4S計算値:C50.8;H4.4;N6.
8 %
〔2‐〔〔(トリフルオロメチル)スルホニル〕アミ
ノ〕フェニル〕‐5‐ベンゾフラニル〕メチル〕‐1H
‐ピラゾール‐5‐カルボキサルデヒド 乾燥ジクロロメタン(2ml)中トリフルオロメタンスル
ホン酸無水物(0.8ml)を窒素下−65〜−70℃で
乾燥ジクロロメタン(23ml)中中間体29(2.3
g)及びトリエチルアミン(0.73ml)の攪拌溶液に
ゆっくりと加えた。溶液を−70℃で更に20分間攪拌
した。水(20ml)を加え、混合液を室温まで加温し
た。2層を分離し、有機相を水(3×40ml)で洗浄
し、しかる後乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をカラム
クロマトグラフィー(アルミナ、100g、4.5%
水)によりエーテル→エーテル‐2%酢酸で溶出させて
精製し、しかる後更にカラムクロマトグラフィーにより
系B(1:3)で溶出させて精製し、白色泡状物として
標題化合物(2.2g)を得た。 TLC系B(1:3)Rf0.19 分析実測値: C51.0;H4.4;N6.
7 C26H27BrF3N3O4S計算値:C50.8;H4.4;N6.
8 %
【0075】例11 1‐ブチル‐3‐エチル‐4‐〔〔3‐ブロモ‐2‐
〔2‐〔〔(トリフルオロメチル)スルホニル〕アミ
ノ〕フェニル〕‐5‐ベンゾフラニル〕メチル〕‐1H
‐ピラゾール‐5‐カルボン酸 水(40ml)中亜塩素酸ナトリウム(3.7g)及びオ
ルトリン酸二水素ナトリウム(3.7g)の溶液を例1
0の生成物(2.0g)、THF(40ml)、tert‐ブ
タノール(40ml)及び2‐メチル‐2‐ブテン(TH
F中2M;19.5ml)の混合液に加えた。混合液を室
温で18時間激しく攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶
液(200ml)を加え、混合液を酢酸エチル(3×12
0ml)で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥し、真空
下で濃縮させて淡黄色ゴム状物を得た。これをフラッシ
ュカラムクロマトグラフィーにより1%酢酸と共に系B
(1:4)で溶出させて精製し、白色固体物として標題
化合物(1.50g)を得た。 TLC系B(1:1)Rf0.44 NMR(250MHz,CDCl3 ) δ0.92(3H,t),1.15(3H,t),1.32
(2H,m),1.81(2H,m),2.59(2H,q),4.26(2H,s),4.55(2H,
t),7.20(1H,dd),7.31(1H,d),7.40(1H,d),7.42(1H,ddd),
7.52(1H,ddd),7.68(1H,dd),7.71(1H,brs),7.82(1H,dd).
〔2‐〔〔(トリフルオロメチル)スルホニル〕アミ
ノ〕フェニル〕‐5‐ベンゾフラニル〕メチル〕‐1H
‐ピラゾール‐5‐カルボン酸 水(40ml)中亜塩素酸ナトリウム(3.7g)及びオ
ルトリン酸二水素ナトリウム(3.7g)の溶液を例1
0の生成物(2.0g)、THF(40ml)、tert‐ブ
タノール(40ml)及び2‐メチル‐2‐ブテン(TH
F中2M;19.5ml)の混合液に加えた。混合液を室
温で18時間激しく攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶
液(200ml)を加え、混合液を酢酸エチル(3×12
0ml)で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥し、真空
下で濃縮させて淡黄色ゴム状物を得た。これをフラッシ
ュカラムクロマトグラフィーにより1%酢酸と共に系B
(1:4)で溶出させて精製し、白色固体物として標題
化合物(1.50g)を得た。 TLC系B(1:1)Rf0.44 NMR(250MHz,CDCl3 ) δ0.92(3H,t),1.15(3H,t),1.32
(2H,m),1.81(2H,m),2.59(2H,q),4.26(2H,s),4.55(2H,
t),7.20(1H,dd),7.31(1H,d),7.40(1H,d),7.42(1H,ddd),
7.52(1H,ddd),7.68(1H,dd),7.71(1H,brs),7.82(1H,dd).
【0076】例12 5‐〔2‐〔3‐ブロモ‐5‐〔〔3‐ブチル‐5‐
(メトキシメチル)‐1H‐ピラゾール‐4‐イル〕メ
チル〕‐2‐ベンゾフラニル〕フェニル〕‐1H‐テト
ラゾール 濃HCl(0.15ml)を窒素下室温でメタノール/T
HF(3:1;4ml)中中間体30(170mg)の溶液
に加え、混合液を2時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残
渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより酢酸エ
チルで溶出させて精製し、無色泡状物として標題化合物
(80mg)を得た。 TLC酢酸エチルRf0.25‐0.1 NMR(250MHz,CDCl3 ) δ0.82(3H,t),1.25(2H,m),1.45
(2H,m),2.41(2H,m),3.19(3H,s),3.86(2H,s),4.15(2H,
s),7.07-7.21(3H,m),7.42(2H,brs),7.65(2H,m),7.89(1
H,m),8.07(1H,m).
(メトキシメチル)‐1H‐ピラゾール‐4‐イル〕メ
チル〕‐2‐ベンゾフラニル〕フェニル〕‐1H‐テト
ラゾール 濃HCl(0.15ml)を窒素下室温でメタノール/T
HF(3:1;4ml)中中間体30(170mg)の溶液
に加え、混合液を2時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残
渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより酢酸エ
チルで溶出させて精製し、無色泡状物として標題化合物
(80mg)を得た。 TLC酢酸エチルRf0.25‐0.1 NMR(250MHz,CDCl3 ) δ0.82(3H,t),1.25(2H,m),1.45
(2H,m),2.41(2H,m),3.19(3H,s),3.86(2H,s),4.15(2H,
s),7.07-7.21(3H,m),7.42(2H,brs),7.65(2H,m),7.89(1
H,m),8.07(1H,m).
【0077】例13 1‐ブチル‐3‐エチル‐4‐〔〔3‐ブロモ‐2‐
〔2‐〔〔(トリフルオロメチル)スルホニル〕アミ
ノ〕フェニル〕‐5‐ベンゾフラニル〕メチル〕‐1H
‐ピラゾール‐5‐メタノール トリフルオロメタンスルホン酸無水物(ジクロロメタン
中1M溶液;1ml)を窒素下−70℃で中間体28(5
00mg)、トリエチルアミン(0.15ml)及びジクロ
ロメタン(10ml)の攪拌溶液に滴下した。溶液を−7
0℃で1時間攪拌し、水(15ml)を加え、混合液を室
温まで加温した。有機相を分離し、水(3×15ml)で
洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュ
カラムクロマトグラフィー(アルミナ4.5%水、40
g)によりエーテルしかる後エーテル‐1%酢酸で溶出
させて精製し、しかる後更にフラッシュカラムクロマト
グラフィーにより系D(20:1)で溶出させて精製
し、白色泡状物として標題化合物(150mg)を得た。 TLC系D(92:8)Rf0.18 分析実測値: C51.0;H4.4;N6.
7 C26H27BrF3N3O4S計算値:C50.8;H4.4;N6.
8 %
〔2‐〔〔(トリフルオロメチル)スルホニル〕アミ
ノ〕フェニル〕‐5‐ベンゾフラニル〕メチル〕‐1H
‐ピラゾール‐5‐メタノール トリフルオロメタンスルホン酸無水物(ジクロロメタン
中1M溶液;1ml)を窒素下−70℃で中間体28(5
00mg)、トリエチルアミン(0.15ml)及びジクロ
ロメタン(10ml)の攪拌溶液に滴下した。溶液を−7
0℃で1時間攪拌し、水(15ml)を加え、混合液を室
温まで加温した。有機相を分離し、水(3×15ml)で
洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュ
カラムクロマトグラフィー(アルミナ4.5%水、40
g)によりエーテルしかる後エーテル‐1%酢酸で溶出
させて精製し、しかる後更にフラッシュカラムクロマト
グラフィーにより系D(20:1)で溶出させて精製
し、白色泡状物として標題化合物(150mg)を得た。 TLC系D(92:8)Rf0.18 分析実測値: C51.0;H4.4;N6.
7 C26H27BrF3N3O4S計算値:C50.8;H4.4;N6.
8 %
【0078】本発明の化合物をアンギオテンシンII拮抗
作用に関してインビトロで試験する。大動脈片は雄性ニ
ュージーランド白ウサギから得て、アンギオテンシンII
の累積的添加に応答した等長性収縮を記録するために調
製する。試験拮抗剤の効力はアンギオテンシンII累積濃
度応答曲線に置き換わりうるそれらの能力を測定するこ
とにより評価する。用いられる方法はAckerly et al.,P
roc.Natl.Acad.Sci.,74(12),pp5725-28(1977) の方法で
あるが、但し生理塩水の最終組成は下記表1のとおりで
ある:表1 成分 量(mM) Na+ 143.4 K+ 5.9 Mg2+ 0.6 Ca2+ 1.3 Cl- 124.5 HPO4 - 1.2 SO4 2- 0.6 HCO3 - 25.0 グルコース 11.1 インドメタシン 0.005 アスコルビン酸 0.1 組織を最初K+ (80mM)で侵襲させ、しかる後K+ に
対する応答が安定状態に達した後0、5、10及び15
分間目に洗浄する。更に45分間後アンギオテンシンII
累積応答曲線を作成し(10倍増で0.1nM〜0.1μ
M)、組織を前記のように洗浄する。次いで第二、第三及
び第四のアンギオテンシンII累積応答曲線(3倍増で
0.1nM〜0.1μM)を1時間間隔で作成する(各曲線
の後15分間洗浄しかる後45分間平衡化)。本発明の
化合物(30μM)を第四のアンギオテンシンII曲線作成
の45分間前に適用してアンギオテンシンII拮抗作用に
関して試験する。第三及び第四のアンギオテンシンII曲
線はグラフ化し、濃度比(CR)は試験拮抗剤の存在下
で得られるアンギオテンシンIIEC50値(即ち、第四曲
線)を試験拮抗剤の非存在下で得られるアンギオテンシ
ンIIEC50値(即ち、第三曲線)で割ることにより計算
する。
作用に関してインビトロで試験する。大動脈片は雄性ニ
ュージーランド白ウサギから得て、アンギオテンシンII
の累積的添加に応答した等長性収縮を記録するために調
製する。試験拮抗剤の効力はアンギオテンシンII累積濃
度応答曲線に置き換わりうるそれらの能力を測定するこ
とにより評価する。用いられる方法はAckerly et al.,P
roc.Natl.Acad.Sci.,74(12),pp5725-28(1977) の方法で
あるが、但し生理塩水の最終組成は下記表1のとおりで
ある:表1 成分 量(mM) Na+ 143.4 K+ 5.9 Mg2+ 0.6 Ca2+ 1.3 Cl- 124.5 HPO4 - 1.2 SO4 2- 0.6 HCO3 - 25.0 グルコース 11.1 インドメタシン 0.005 アスコルビン酸 0.1 組織を最初K+ (80mM)で侵襲させ、しかる後K+ に
対する応答が安定状態に達した後0、5、10及び15
分間目に洗浄する。更に45分間後アンギオテンシンII
累積応答曲線を作成し(10倍増で0.1nM〜0.1μ
M)、組織を前記のように洗浄する。次いで第二、第三及
び第四のアンギオテンシンII累積応答曲線(3倍増で
0.1nM〜0.1μM)を1時間間隔で作成する(各曲線
の後15分間洗浄しかる後45分間平衡化)。本発明の
化合物(30μM)を第四のアンギオテンシンII曲線作成
の45分間前に適用してアンギオテンシンII拮抗作用に
関して試験する。第三及び第四のアンギオテンシンII曲
線はグラフ化し、濃度比(CR)は試験拮抗剤の存在下
で得られるアンギオテンシンIIEC50値(即ち、第四曲
線)を試験拮抗剤の非存在下で得られるアンギオテンシ
ンIIEC50値(即ち、第三曲線)で割ることにより計算
する。
【0079】試験拮抗剤の効力はpKbとして表現する
が、これは下記式から計算する: pKb= −Log〔CR‐1/(拮抗剤)〕 これはFurchgott,Handbook of Exp.Phamacol.,33.p.290
(1972) (eds.Blaschko及びMuscholl) に記載された方程
式4の修正式である。化合物がアンギオテンシンIIに対
する最大応答を抑制する場合には、pKbはT.P.Kenaki
n,Pharmacol.Rev.,36(3),pp165-222(esp.203-204)(198
4) で記載された克服できない拮抗剤に関する二重逆プ
ロット技術を用いて評価する。
が、これは下記式から計算する: pKb= −Log〔CR‐1/(拮抗剤)〕 これはFurchgott,Handbook of Exp.Phamacol.,33.p.290
(1972) (eds.Blaschko及びMuscholl) に記載された方程
式4の修正式である。化合物がアンギオテンシンIIに対
する最大応答を抑制する場合には、pKbはT.P.Kenaki
n,Pharmacol.Rev.,36(3),pp165-222(esp.203-204)(198
4) で記載された克服できない拮抗剤に関する二重逆プ
ロット技術を用いて評価する。
【0080】本発明の化合物は5〜12の範囲内でpK
bを示すことが望ましい。このため我々は、本発明の化
合物がホルモンアンギオテンシンIIの作用を阻害し、し
たがってアンギオテンシンII活性を阻害することが望ま
しい症状の治療に有用であることを発見した。特に、本
例の化合物は前記試験で活性である。
bを示すことが望ましい。このため我々は、本発明の化
合物がホルモンアンギオテンシンIIの作用を阻害し、し
たがってアンギオテンシンII活性を阻害することが望ま
しい症状の治療に有用であることを発見した。特に、本
例の化合物は前記試験で活性である。
【0081】本発明の化合物のアンギオテンシンIIレセ
プターアフィニティーは、以下のようにレセプター結合
測定法を用いて実証しうる。膜の調製 ラットの肝臓を150〜250gの雄性リスターフード
ラットから得た。組織をポリトロンP10ホモゲナイザ
イーを用いて(8回に分け、10秒間のホモゲナイズを
2回ずつ)20倍量(w/v) の氷冷したホモゲナイズバッ
ファー(50mM Tris;5mM EDTA;pH
7.4、4℃)中でホモゲナイズした。ホモジネートを
300μmナイロン・メッシュでろ過し、次いで48,
000×gで12分間4℃で遠心した。上清を捨てた
後、沈殿をポリトロンP10ホモゲナイザーを用いて
(5回に分け、5秒間のホモゲナイズを1回ずつ)ホモ
ゲナイズバッファー中に再び懸濁して洗浄し、48,0
00×gで更に12分遠心した。得られた最後沈殿を、
組織の濃度が400mg/ml になるよう、50mM Tr
is HClバッファー(pH7.4、25℃)に再び
懸濁し、必要時まで−70℃で保存した。膜標本は使用
するまでは、4ケ月まで保存した。
プターアフィニティーは、以下のようにレセプター結合
測定法を用いて実証しうる。膜の調製 ラットの肝臓を150〜250gの雄性リスターフード
ラットから得た。組織をポリトロンP10ホモゲナイザ
イーを用いて(8回に分け、10秒間のホモゲナイズを
2回ずつ)20倍量(w/v) の氷冷したホモゲナイズバッ
ファー(50mM Tris;5mM EDTA;pH
7.4、4℃)中でホモゲナイズした。ホモジネートを
300μmナイロン・メッシュでろ過し、次いで48,
000×gで12分間4℃で遠心した。上清を捨てた
後、沈殿をポリトロンP10ホモゲナイザーを用いて
(5回に分け、5秒間のホモゲナイズを1回ずつ)ホモ
ゲナイズバッファー中に再び懸濁して洗浄し、48,0
00×gで更に12分遠心した。得られた最後沈殿を、
組織の濃度が400mg/ml になるよう、50mM Tr
is HClバッファー(pH7.4、25℃)に再び
懸濁し、必要時まで−70℃で保存した。膜標本は使用
するまでは、4ケ月まで保存した。
【0082】レセプター結合測定法 結合測定は最終体積500μlの、0.1%プロテアー
ゼフリーBSAおよび1mMバシトラシンを加えた50
mM Tris、100mM NaCl、10mM M
gCl2 および1mM EDTA 測定用バッファー
(pH7.4、室温)中で常法に準じて行われた。反応
は室温下90分間で進行し、その後0.1%ポリエチレ
ンイミン(PEI)で前処理したGF/Bガラスファイ
バーフィルターの吸引ろ過により、ブランデルセルハー
ベスターを用いて結合したリガンドと結合していないリ
ガンドを分離した。フィルターを100mM NaCl
および5mM MgCl2 を含む氷冷した蒸留水で、合
計7秒間洗浄した。フィルターをプラスチックミニバイ
アルに移し、Pico−Fluor 30 シンチラン
ト 5mlを加え、バイアルを2時間激しく振った。次い
でフィルター上の放射活性を液体シンチレーションカウ
ントによって決定した。化合物は10-4Mから10-12
Mの濃度範囲で測定した。特異的結合を50%阻害する
化合物の濃度(IC50)はグラフから計算され、阻害定
数(Ki)は下記のCheng−Prusoffの概算
式(Y−C Cheng & WH Prusoff,
Biochem、Pharmacol.,(197
3),22,pp 3099−3108参照)を用いて
決定された。 ここでLは放射リガンド濃度、Kdは放射リガンド解離
定数である。以下のデータはKiの負対数であるpKi
で表わしている。実施例1〜13の化合物は5.19〜
8.2のpKi値を与えた。実施例2,4a,7,8お
よび9の化合物は、例えばそれぞれ7.88、7.9
5、7.32および8.15のpKi値を与えた。
ゼフリーBSAおよび1mMバシトラシンを加えた50
mM Tris、100mM NaCl、10mM M
gCl2 および1mM EDTA 測定用バッファー
(pH7.4、室温)中で常法に準じて行われた。反応
は室温下90分間で進行し、その後0.1%ポリエチレ
ンイミン(PEI)で前処理したGF/Bガラスファイ
バーフィルターの吸引ろ過により、ブランデルセルハー
ベスターを用いて結合したリガンドと結合していないリ
ガンドを分離した。フィルターを100mM NaCl
および5mM MgCl2 を含む氷冷した蒸留水で、合
計7秒間洗浄した。フィルターをプラスチックミニバイ
アルに移し、Pico−Fluor 30 シンチラン
ト 5mlを加え、バイアルを2時間激しく振った。次い
でフィルター上の放射活性を液体シンチレーションカウ
ントによって決定した。化合物は10-4Mから10-12
Mの濃度範囲で測定した。特異的結合を50%阻害する
化合物の濃度(IC50)はグラフから計算され、阻害定
数(Ki)は下記のCheng−Prusoffの概算
式(Y−C Cheng & WH Prusoff,
Biochem、Pharmacol.,(197
3),22,pp 3099−3108参照)を用いて
決定された。 ここでLは放射リガンド濃度、Kdは放射リガンド解離
定数である。以下のデータはKiの負対数であるpKi
で表わしている。実施例1〜13の化合物は5.19〜
8.2のpKi値を与えた。実施例2,4a,7,8お
よび9の化合物は、例えばそれぞれ7.88、7.9
5、7.32および8.15のpKi値を与えた。
【0083】このため本発明のもう1つの面として、過
剰又は非調節アンギオテンシンII活性に伴う症状の治療
用に一般式(I) の化合物又はその生理学上許容される
塩、溶媒和物もしくは代謝上不安定なエステルを提供す
る。本発明のもう1つの又は別の面において、過剰又は
非調節アンギオテンシンII活性に伴う症状の治療に関す
る治療剤の製造用に一般式(I) の化合物又はその生理学
上許容される塩、溶媒和物もしくは代謝上不安定なエス
テルを提供する。本発明のもう1つの又は別の面におい
て、ヒトを含めた哺乳動物における過剰又は非調節アン
ギオテンシンII活性に伴う症状の治療方法も提供する
が、そこではかかる治療の必要な哺乳動物に一般式(I)
の化合物又はその生理学上許容される塩、溶媒和物もし
くは代謝上不安定なエステルの有効量を投与する。加え
て、アンギオテンシンIIレセプターにおけるそれらの拮
抗活性のために、本発明の化合物はレニン‐アンギオテ
ンシン系の活性化に伴う症状の治療に関して有益であろ
う。このため本発明のもう1つの面として、レニン‐ア
ンギオテンシン系の活性化に伴う症状の治療用に一般式
(I) の化合物又はその生理学上許容される塩、溶媒和物
もしくは代謝上不安定なエステルを提供する。本発明の
もう1つの又は別の面において、レニン‐アンギオテン
シン系の活性化に伴う症状の治療に関する治療剤の製造
用に一般式(I) の化合物又はその生理学上許容される
塩、溶媒和物もしくは代謝上不安定なエステルを提供す
る。更に、本発明のもう1つの又は別の面において、ヒ
トを含めた哺乳動物におけるレニン‐アンギオテンシン
系の活性化に伴う症状の治療方法も提供するが、そこで
はかかる治療の必要な哺乳動物に一般式(I) の化合物又
はその生理学上許容される塩、溶媒和物もしくは代謝上
不安定なエステルの有効量を投与する。
剰又は非調節アンギオテンシンII活性に伴う症状の治療
用に一般式(I) の化合物又はその生理学上許容される
塩、溶媒和物もしくは代謝上不安定なエステルを提供す
る。本発明のもう1つの又は別の面において、過剰又は
非調節アンギオテンシンII活性に伴う症状の治療に関す
る治療剤の製造用に一般式(I) の化合物又はその生理学
上許容される塩、溶媒和物もしくは代謝上不安定なエス
テルを提供する。本発明のもう1つの又は別の面におい
て、ヒトを含めた哺乳動物における過剰又は非調節アン
ギオテンシンII活性に伴う症状の治療方法も提供する
が、そこではかかる治療の必要な哺乳動物に一般式(I)
の化合物又はその生理学上許容される塩、溶媒和物もし
くは代謝上不安定なエステルの有効量を投与する。加え
て、アンギオテンシンIIレセプターにおけるそれらの拮
抗活性のために、本発明の化合物はレニン‐アンギオテ
ンシン系の活性化に伴う症状の治療に関して有益であろ
う。このため本発明のもう1つの面として、レニン‐ア
ンギオテンシン系の活性化に伴う症状の治療用に一般式
(I) の化合物又はその生理学上許容される塩、溶媒和物
もしくは代謝上不安定なエステルを提供する。本発明の
もう1つの又は別の面において、レニン‐アンギオテン
シン系の活性化に伴う症状の治療に関する治療剤の製造
用に一般式(I) の化合物又はその生理学上許容される
塩、溶媒和物もしくは代謝上不安定なエステルを提供す
る。更に、本発明のもう1つの又は別の面において、ヒ
トを含めた哺乳動物におけるレニン‐アンギオテンシン
系の活性化に伴う症状の治療方法も提供するが、そこで
はかかる治療の必要な哺乳動物に一般式(I) の化合物又
はその生理学上許容される塩、溶媒和物もしくは代謝上
不安定なエステルの有効量を投与する。
【0084】下記例は本発明による医薬処方剤について
示す。“活性成分”という用語はここでは式(I) の化合
物を表すために用いられる。医薬例1 経口錠剤A 活性成分 700mg デンプングリコール酸ナトリウム 10mg 微結晶セルロース 50mg ステアリン酸マグネシウム 4mg 活性成分及び微結晶セルロースを40メッシュ篩にか
け、適切なブレンダー内でブレンドする。デンプングリ
コール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを6
0メッシュ篩にかけ、粉末ブレンドに加え、均一になる
までブレンドする。自動打錠機において適切なパンチで
圧縮する。錠剤は当業者に周知のフィルムコーティング
技術により適用される薄ポリマーコートでコートしても
よい。顔料もフィルムコート内に配合してよい。
示す。“活性成分”という用語はここでは式(I) の化合
物を表すために用いられる。医薬例1 経口錠剤A 活性成分 700mg デンプングリコール酸ナトリウム 10mg 微結晶セルロース 50mg ステアリン酸マグネシウム 4mg 活性成分及び微結晶セルロースを40メッシュ篩にか
け、適切なブレンダー内でブレンドする。デンプングリ
コール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを6
0メッシュ篩にかけ、粉末ブレンドに加え、均一になる
までブレンドする。自動打錠機において適切なパンチで
圧縮する。錠剤は当業者に周知のフィルムコーティング
技術により適用される薄ポリマーコートでコートしても
よい。顔料もフィルムコート内に配合してよい。
【0085】医薬例2 経口錠剤B 活性成分 500mg ラクトース 100mg メイズデンプン 50mg ポリビニルピロリドン 3mg デンプングリコール酸ナトリウム 10mg ステアリン酸マグネシウム 4mg 錠剤重量 667mg 活性成分、ラクトース及びメイズデンプンを40メッシ
ュ篩にかけ、その粉末を適切なブレンダー内でブレンド
する。ポリビニルピロリドンの水溶液(5〜10%w/v
)を調製する。この溶液をブレンドされた粉末に加
え、造粒するまでミックスする。顆粒を12メッシュ篩
にかけ、その顆粒を適切なオーブン又は流動層ドライヤ
ー内で乾燥する。残留成分を60メッシュ篩にかけ、そ
れらを乾燥された顆粒とブレンドする。自動打錠機にお
いて適切なパンチを用いて圧縮する。錠剤は当業者に周
知のフィルムコーティング技術により適用される薄ポリ
マーコートでコートしてもよい。顔料もフィルムコート
内に配合してよい。
ュ篩にかけ、その粉末を適切なブレンダー内でブレンド
する。ポリビニルピロリドンの水溶液(5〜10%w/v
)を調製する。この溶液をブレンドされた粉末に加
え、造粒するまでミックスする。顆粒を12メッシュ篩
にかけ、その顆粒を適切なオーブン又は流動層ドライヤ
ー内で乾燥する。残留成分を60メッシュ篩にかけ、そ
れらを乾燥された顆粒とブレンドする。自動打錠機にお
いて適切なパンチを用いて圧縮する。錠剤は当業者に周
知のフィルムコーティング技術により適用される薄ポリ
マーコートでコートしてもよい。顔料もフィルムコート
内に配合してよい。
【0086】医薬例3 吸入カートリッジ 活性成分 1mg ラクトース 24mg 微細粒径(重量平均径約5μm)に粒径減少された活性成
分を適切な粉末ブレンダー内でラクトースとブレンド
し、粉末ブレンドを3号硬ゼラチンカプセル内に充填す
る。カートリッジの内容物は粉末吸入器を用いて投与し
てもよい。
分を適切な粉末ブレンダー内でラクトースとブレンド
し、粉末ブレンドを3号硬ゼラチンカプセル内に充填す
る。カートリッジの内容物は粉末吸入器を用いて投与し
てもよい。
【0087】医薬例4 注射処方剤 %w/v 活性成分 1.00 注射用水B.P. 全量 100.00 塩化ナトリウムも溶液の張度を調節するために加えてよ
く、pHも最大安定性のため及び/又は活性成分の溶解
を促進させるため希酸もしくはアルカリを用いて又は適
切な緩衝塩の添加により調整してよい。酸化防止剤及び
金属キレート化塩も含有させてよい。溶液を調製し、清
澄化し、適切なサイズのアンプルに充填して、ガラス溶
融によりシールする。注射液は許容しうるサイクルの1
つを用いてオートクレーブで加熱することにより滅菌す
る。一方、溶液は濾過滅菌して無菌条件下で無菌アンプ
ルに充填してもよい。溶液は窒素の不活性雰囲気下で充
填してもよい。
く、pHも最大安定性のため及び/又は活性成分の溶解
を促進させるため希酸もしくはアルカリを用いて又は適
切な緩衝塩の添加により調整してよい。酸化防止剤及び
金属キレート化塩も含有させてよい。溶液を調製し、清
澄化し、適切なサイズのアンプルに充填して、ガラス溶
融によりシールする。注射液は許容しうるサイクルの1
つを用いてオートクレーブで加熱することにより滅菌す
る。一方、溶液は濾過滅菌して無菌条件下で無菌アンプ
ルに充填してもよい。溶液は窒素の不活性雰囲気下で充
填してもよい。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 A61K 31/415 ACV C07D 405/14 8829−4C (72)発明者 デイビッド、ミドルミス イギリス国ハートフォードシャー、ウェア ー、パーク、ロード(番地なし)、グラク ソ、グループ、リサーチ、リミテッド内 (72)発明者 デイビッド、イアン、カーター、スコープ ス イギリス国ハートフォードシャー、ウェア ー、パーク、ロード(番地なし)、グラク ソ、グループ、リサーチ、リミテッド内 (72)発明者 トーキル、イアン、マクリーン、ジャック イギリス国ハートフォードシャー、ウェア ー、パーク、ロード(番地なし)、グラク ソ、グループ、リサーチ、リミテッド内 (72)発明者 ケビン、スチュアート、カードウェル イギリス国ハートフォードシャー、ウェア ー、パーク、ロード(番地なし)、グラク ソ、グループ、リサーチ、リミテッド内 (72)発明者 マイケル、デニス、ダウル イギリス国ハートフォードシャー、ウェア ー、パーク、ロード(番地なし)、グラク ソ、グループ、リサーチ、リミテッド内 (72)発明者 コリン、デイビッド、エルドレッド イギリス国ハートフォードシャー、ウェア ー、パーク、ロード(番地なし)、グラク ソ、グループ、リサーチ、リミテッド内 (72)発明者 ジョン、ゲイリー、モンタナ イギリス国ハートフォードシャー、ウェア ー、パーク、ロード(番地なし)、グラク ソ、グループ、リサーチ、リミテッド内 (72)発明者 プリトム、シャー イギリス国ハートフォードシャー、ウェア ー、パーク、ロード(番地なし)、グラク ソ、グループ、リサーチ、リミテッド内 (72)発明者 スティーブン、ポール、ワトソン イギリス国ハートフォードシャー、ウェア ー、パーク、ロード(番地なし)、グラク ソ、グループ、リサーチ、リミテッド内
Claims (18)
- 【請求項1】下記一般式(I) の化合物: 【化1】 又はその生理学上許容される塩、溶媒和物もしくは代謝
上不安定なエステル〔上記式中:R1は水素原子、ハロ
ゲン原子又はC1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、フル
オロC1-6 アルキル、C1-6 アルコキシ、‐CHO、‐
CO2Hもしくは‐COR2から選択される基を表す;
Arは下記基を表す; 【化2】 R2はC1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C1-6 アル
コキシ又は基‐NR14R15から選択される基を表す;R
3は‐CO2H、‐NHSO2CF3又はC結合テトラ
ゾリル基から選択される基を表す;R4及びR5は同一
でも又は異なっていてもよく、各々独立して水素原子、
ハロゲン原子又はC1-6 アルキル基を表す;R6は水素
原子又はC1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C1-6 ア
ルキルチオ、C1-6 アルコキシ、C3-7 シクロアルキル
もしくはC3-7 シクロアルキルC1-4 アルキルから選択
される基を表す;R7は水素原子又はC1-6 アルキル、
C3-7 シクロアルキル、C3-7 シクロアルキルC1-4 ア
ルキル、C3-6 アルケニル、フルオロC1-6 アルキル、
フルオロC3-6 アルケニル、フェニル、‐(CH2)k
COR9もしくは‐(CH2)kSO2R9から選択さ
れる基を表す;R8は水素原子又はヒドロキシもしくは
C1-6 アルコキシ基で場合により置換されたC1-6 アル
キル、C2-6 アルケニル、フルオロC1-6 アルキル、‐
(CH2)mR10、‐(CH2)nCOR11もしくは‐
(CH2)pNR12COR13から選択される基を表す;
R9はC1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C1-6 アル
コキシ又は基‐NR14R15から選択される基を表す;R
10はフェノキシ又はベンジルオキシ基を表す;R11は水
素原子又はヒドロキシ、C1-6 アルキル、C1-6 アルコ
キシ、フェニル、フェノキシもしくは基‐NR14R15か
ら選択される基を表す;R12は水素原子又はC1-6 アル
キル基を表す;R13は水素原子又はC1-6 アルキル、C
1-6 アルコキシ、フェニル、ベンジル、フェノキシもし
くは基‐NR14R15から選択される基を表す;R14及び
R15は同一でも又は異なっていてもよく、各々独立して
水素原子又はC1-4 アルキル基を表すか、あるいは‐N
R14R15は5又は6環員を有しかつ場合により環内に1
酸素原子を含んでいてもよい飽和ヘテロ環を形成してい
る;kは0又は1〜4の整数を表す;mは1〜4の整数
を表す;nは0又は1〜4の整数を表す;及びpは1〜
4の整数を表す〕。 - 【請求項2】R6が水素原子又はC1-5 アルキルもしく
はC3-5 アルケニル基、好ましくはC2-4 アルキル基、
特にエチル、n‐プロピル又はn‐ブチル基を表す、請
求項1に記載の化合物。 - 【請求項3】R7がC1-6 アルキル、好ましくはC1-5
アルキル、特にエチル、イソプロピル又はイソブチル;
C3-7 シクロアルキル、好ましくはC3-5 シクロアルキ
ル、特にシクロブチル;C3-7 シクロアルキルC1-4 ア
ルキル、好ましくはC3-5 シクロアルキルC1-4 アルキ
ル、特にシクロプロピルメチル;フェニル;フルオロC
1-6 アルキル、好ましくはフルオロC1-3 アルキル、特
に‐CH2CF3;又は‐(CH2)kSO2R9〔R
9は基‐NR14R15(R14及びR15は各々好ましくはC
1-4 アルキル基を表す)を表す;kは好ましくは0であ
る〕から選択される基を表す、請求項1又は2に記載の
化合物。 - 【請求項4】基R7が基R8に隣接している、請求項1
〜3のいずれか一項に記載の化合物。 - 【請求項5】R8が水素原子;又はヒドロキシもしくは
C1-3 アルコキシ、特にメトキシで場合により置換され
たC1-6 アルキル、好ましくはC1-3 アルキル;‐(C
H2)mR10(特に、R10はベンジルオキシ基である;
mは1又は2である);‐(CH2)nCOR11(特
に、R11は水素、ヒドロキシ又はC1-3 アルコキシ、特
にメトキシを表す;nは0、1又は2、特に0又は1で
ある);又は‐(CH2)pNR12COR13(特に、R
12は水素又はC1-3 アルキル基を表す;R13は水素、C
1-3 アルキル又はC1-3 アルコキシ基を表す;pは1又
は2である)から選択される基から選択される、請求項
1〜4のいずれか一項に記載の化合物。 - 【請求項6】R8が‐CH2OH、‐CH2OCH3、
‐CHO又は‐CO2Hから選択される基を表す、請求
項5に記載の化合物。 - 【請求項7】R1が水素原子、ハロゲン原子又はC1-6
アルキル、C1-6 アルコキシもしくはフルオロC1-6 ア
ルキルから選択される基、好ましくはハロゲン原子、最
も好ましくは臭素原子を表す、請求項1〜6のいずれか
一項に記載の化合物。 - 【請求項8】基Het-CH2‐がベンゾフラン環上5又は
6位で、好ましくはベンゾフラン環上5位で結合されて
いる、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。 - 【請求項9】 R4及びR5が各々独立して水素原子又
はハロゲン原子、好ましくは水素原子を表す、請求項1
〜8のいずれか一項に記載の化合物。 - 【請求項10】R1はハロゲン原子を表す;Arは下記基
を表す; 【化3】 R3は‐CO2H、‐NHSO2CF3又はC結合テト
ラゾリル基から選択される基を表す;R4及びR5は各
々水素原子を表す;R6はC1-6 アルキル基を表す;R
7は水素原子又はC1-6 アルキルもしくはフルオロC
1-6 アルキルから選択される基を表す;R8はヒドロキ
シもしくはC1-6 アルコキシ基で場合により置換された
C1-6アルキル、‐(CH2)mR10又は‐(CH2)
nCOR11から選択される基を表す;R10はベンジルオ
キシ基を表す;R11は水素原子又はヒドロキシもしくは
基‐NR14R15から選択される基を表す;R14及びR15
は各々水素原子を表す;mは1〜4の整数を表す;及び
nは0又は1〜4の整数を表す;請求項1に記載の化合
物又はその生理学上許容される塩、溶媒和物もしくは代
謝上不安定なエステル。 - 【請求項11】請求項1〜10のいずれか一項に記載さ
れた化合物又はその生理学上許容される塩、溶媒和物も
しくは代謝上不安定なエステルの製造方法であって、 (A)下記一般式(II)の化合物: 【化4】 (上記式中R1、R6、R8及びArは一般式(I) の場合
と同義である)を下記式(III) のヒドラジン: R7NHNH2 (III) (上記式中R7は一般式(I) の場合と同義である)で処
理し、しかる後必要であれば存在するいかなる保護基も
除去する;又は (B)一般式(I) の1つの化合物を一般式(I) の他の化
合物に相互変換し、しかる後必要であれば存在するいか
なる保護基も除去する;又は (C)下記一般式(Ia)の保護中間体: 【化5】 (上記式中R1、R6、R7、R8及びArは一般式(I)
の場合と同義であるが、但し少なくとも1つの反応基は
保護基でブロックされている)を脱保護する;又は (D)基Arにおいて置換基R3がC結合テトラゾリル基
を表す場合、下記一般式(IV)の化合物: 【化6】 (上記式中R1、R4、R5、R6、R7及びR8は一
般式(I) の場合と同義である)をアジドと反応させ、し
かる後必要であれば存在するいかなる保護基も除去す
る;又は (E)基Arにおいて置換基R3が‐NHSO2CF3を
表す場合、下記一般式(V) の化合物: 【化7】 (上記式中R1、R4、R5、R6、R7及びR8は一
般式(I) の場合と同義である)をトリフルオロメタンス
ルホン酸無水物又はトリフルオロメチルスルホニルクロ
リドと反応させ、しかる後必要であれば存在するいかな
る保護基も除去する;又は (F)R8が基‐(CH2)nCOR9(nは0であ
る;R9はC1-6 アルコキシである)を表す場合、下記
式(VI)の化合物: 【化8】 (上記式中R1及びArは一般式(I) の場合と同義であ
る;Lは脱離基である)を下記式(VII) の化合物: 【化9】 (上記式中R6及びR7は一般式(I) の場合と同義であ
る;R9aはC1-6 アルコキシ基である)と反応させ、し
かる後必要であれば存在するいかなる保護基も除去す
る;又は (G)R7が基R8に隣接している場合、下記式(XXI)
の化合物: 【化10】 (上記式中R1、R6及びArは一般式(I) の場合と同義
である)を式(III) のヒドラジンと反応させ、しかる後
必要であれば存在するいかなる保護基も除去する;更に
一般式(I) の化合物がエナンチオマーの混合物として得
られる場合には、望ましいエナンチオマーを得るため場
合によりその混合物を分割する;及び/又は、所望であ
れば、得られた一般式(I) の化合物又はその塩をその生
理学上許容される塩、溶媒和物又は代謝上不安定なエス
テルに変換することからなる方法。 - 【請求項12】請求項1〜10のいずれか一項に記載さ
れた化合物又はその生理学上許容される塩、溶媒和物も
しくは代謝上不安定なエステルの製造方法であって、 (A)下記一般式(II)の化合物: 【化11】 (上記式中R1、R6、R8及びArは一般式(I) の場合
と同義である)を下記式(III) のヒドラジン: R7NHNH2 (III) (上記式中R7は一般式(I) の場合と同義である)で処
理し、しかる後必要であれば存在するいかなる保護基も
除去する;又は (B)一般式(I) の1つの化合物を一般式(I) の他の化
合物に相互変換し、しかる後必要であれば存在するいか
なる保護基も除去する;又は (C)下記一般式(Ia)の保護中間体: 【化12】 (上記式中R1、R6、R7、R8及びArは一般式(I)
の場合と同義であるが、但し少なくとも1つの反応基は
保護基でブロックされている)を脱保護する;又は (D)基Arにおいて置換基R3がC結合テトラゾリル基
を表す場合、下記一般式(IV)の化合物: 【化13】 (上記式中R1、R4、R5、R6、R7及びR8は一
般式(I) の場合と同義である)をアジドと反応させ、し
かる後必要であれば存在するいかなる保護基も除去す
る;又は (E)基Arにおいて置換基R3が‐NHSO2CF3を
表す場合、下記一般式(V) の化合物: 【化14】 (上記式中R1、R4、R5、R6、R7及びR8は一
般式(I) の場合と同義である)をトリフルオロメタンス
ルホン酸無水物又はトリフルオロメチルスルホニルクロ
リドと反応させ、しかる後必要であれば存在するいかな
る保護基も除去する;又は (F)R8が基‐(CH2)nCOR9(nは0であ
る;R9はC1-6 アルコキシである)を表す場合、下記
式(VI)の化合物: 【化15】 (上記式中R1及びArは一般式(I) の場合と同義であ
る;Lは脱離基である)を下記式(VII) の化合物: 【化16】 (上記式中R6及びR7は一般式(I) の場合と同義であ
る;R9aはC1-6 アルコキシ基である)と反応させ、し
かる後必要であれば存在するいかなる保護基も除去す
る;更に一般式(I) の化合物がエナンチオマーの混合物
として得られる場合には、望ましいエナンチオマーを得
るため場合によりその混合物を分割する;及び/又は、
所望であれば、得られた一般式(I) の化合物又はその塩
をその生理学上許容される塩、溶媒和物又は代謝上不安
定なエステルに変換することからなる方法。 - 【請求項13】請求項1〜10のいずれか一項に記載さ
れた少なくとも1種の一般式(I) の化合物又はその生理
学上許容される塩、溶媒和物もしくは代謝上不安定なエ
ステルを少なくとも1種の生理学上許容されるキャリア
又は賦形剤と共に含む医薬組成物。 - 【請求項14】(i) 高血圧の治療又は予防用;又は (ii)うっ血性心不全、急性又は慢性心不全、大動脈弁閉
鎖又は心不全、後心筋梗塞、腎不全及び腎機能不全(例
えば、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、硬皮症又は
腎発症の結果として)、タンパク尿、バーター症候群、
二次高アルドステロン血症、レイノー症候群、脳血管不
全、末梢血管障害、糖尿病性レチノパシー、アテローム
発生の治療又は予防用と血管コンプライアンスの改善
用;又は (iii)痴呆症(例えばアルツハイマー症)のような知覚
障害と不安障害、精神***病、うつ病及びアルコール又
は薬物(例えば、コカイン)依存症のような他のCNS
障害の治療又は予防用;又は (iv)過剰又は非調節アンギオテンシンII活性に伴う症状
の治療用;又は (v) レニン‐アンギオテンシン系の活性化に伴う症状の
治療用;であって、請求項1〜10のいずれか一項に記
載された一般式(I) の化合物又はその生理学上許容され
る塩、溶媒和物もしくは代謝上不安定なエステルを含む
治療剤。 - 【請求項15】下記一般式(II)の化合物: 【化17】 (上記式中R1、R6、R8及びArは請求項1の場合と
同義である)又はその酸付加塩。 - 【請求項16】下記一般式(IV)の化合物: 【化18】 (上記式中R1、R4、R5、R6、R7及びR8は請
求項1の場合と同義である)又はその酸付加塩。 - 【請求項17】下記一般式(V) の化合物: 【化19】 (上記式中R1、R4、R5、R6、R7及びR8は請
求項1の場合と同義である)又はその酸付加塩。 - 【請求項18】下記式(XXI) の化合物: 【化20】 (上記式中R1、R6及びArは請求項1の場合と同義で
ある)又はその酸付加塩。
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