JPH0673052A - ベンゾフラン誘導体 - Google Patents

ベンゾフラン誘導体

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JPH0673052A
JPH0673052A JP4148393A JP14839392A JPH0673052A JP H0673052 A JPH0673052 A JP H0673052A JP 4148393 A JP4148393 A JP 4148393A JP 14839392 A JP14839392 A JP 14839392A JP H0673052 A JPH0673052 A JP H0673052A
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formula
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バリー、クライブ、ロス
David Middlemiss
デイビッド、ミドルミス
David Ian Carter Scopes
デイビッド、イアン、カーター、スコープス
Torquil Iain Maclean Jack
トーキル、イアン、マクリーン、ジャック
Kevin Stuart Cardwell
ケビン、スチュアート、カードウェル
Michael Dennis Dowle
マイケル、デニス、ダウル
Colin D Eldred
コリン、デイビッド、エルドレッド
John G Montana
ジョン、ゲイリー、モンタナ
Pritom Shah
プリトム、シャー
Stephen Paul Watson
スティーブン、ポール、ワトソン
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】下記式（Ｉ） ［式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アル
キルなど、Ａｒは下記の基 Ｒ３は−ＣＯ２Ｈなど、Ｒ４及びＲ５は水素原子、ハロ
ゲン原子など、Ｒ６は水素原子、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ
２〜６アルケニルなど、Ｒ７は水素原子、Ｃ１〜６アル
キル、Ｃ３〜７シクロアルキルなど、Ｒ８は水素原子、
（置換）Ｃ１〜６アルキルなどを示す］で表される化合
物又はその生理学上許容される塩、溶媒和物もしくは代
謝上不安定なエステル。 【効果】上記化合物は高血圧及び認識障害を伴う疾患の
治療又は予防に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明はベンゾフラン誘導体、それらの製
造方法及びそれらを含有した医薬組成物に関する。本発
明の第一面によれば、我々は下記一般式(I) の化合物：
【化２１】 又はその生理学上許容される塩、溶媒和物（例えば、水
和物）もしくは代謝上不安定なエステルを提供するが、
上記において：Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子又はＣ
1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケニル、フルオロＣ1-6 アル
キル、Ｃ1-6 アルコキシ、‐ＣＨＯ、‐ＣＯ２Ｈもしく
は‐ＣＯＲ２から選択される基を表す；Arは下記基を表
す；
【化２２】 Ｒ２はＣ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ1-6 アル
コキシ又は基‐ＮＲ14Ｒ15から選択される基を表す；Ｒ
３は‐ＣＯ２Ｈ、‐ＮＨＳＯ２ＣＦ３又はＣ結合テトラ
ゾリル基から選択される基を表す；Ｒ４及びＲ５は同一
でも又は異なっていてもよく、各々独立して水素原子、
ハロゲン原子又はＣ1-6 アルキル基を表す；Ｒ６は水素
原子又はＣ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ1-6 ア
ルキルチオ、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ3-7 シクロアルキル
もしくはＣ3-7 シクロアルキルＣ1-4 アルキルから選択
される基を表す；Ｒ７は水素原子又はＣ1-6 アルキル、
Ｃ3-7 シクロアルキル、Ｃ3-7 シクロアルキルＣ1-4 ア
ルキル、Ｃ3-6 アルケニル、フルオロＣ1-6 アルキル、
フルオロＣ3-6 アルケニル、フェニル、‐（ＣＨ２）ｋ
ＣＯＲ９もしくは‐（ＣＨ２）ｋＳＯ２Ｒ９から選択さ
れる基を表す；Ｒ８は水素原子又はヒドロキシもしくは
Ｃ1-6 アルコキシ基で場合により置換されたＣ1-6 アル
キル、Ｃ2-6 アルケニル、フルオロＣ1-6 アルキル、‐
（ＣＨ２）ｍＲ10、‐（ＣＨ２）ｎＣＯＲ11もしくは‐
（ＣＨ２）ｐＮＲ12ＣＯＲ13から選択される基を表す；
Ｒ９はＣ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ1-6 アル
コキシ又は基‐ＮＲ14Ｒ15から選択される基を表す；Ｒ
10はフェノキシ又はベンジルオキシ基を表す；Ｒ11は水
素原子又はヒドロキシ、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルコ
キシ、フェニル、フェノキシもしくは基‐ＮＲ14Ｒ15か
ら選択される基を表す；Ｒ12は水素原子又はＣ1-6 アル
キル基を表す；Ｒ13は水素原子又はＣ1-6 アルキル、Ｃ
1-6 アルコキシ、フェニル、ベンジル、フェノキシもし
くは基‐ＮＲ14Ｒ15から選択される基を表す；Ｒ14及び
Ｒ15は同一でも又は異なっていてもよく、各々独立して
水素原子又はＣ1-4 アルキル基を表すか、あるいは‐Ｎ
Ｒ14Ｒ15は５又は６環員を有しかつ場合により環内に１
酸素原子を含んでいてもよい飽和ヘテロ環を形成してい
る；ｋは０又は１〜４の整数を表す；ｍは１〜４の整数
を表す；ｎは０又は１〜４の整数を表す；及びｐは１〜
４の整数を表す。
【０００２】一般式(I) の化合物が光学活性である場
合、その式(I) はすべてのエナンチオマー、ジアステレ
オマー及びラセミ体を含めたそれらの混合物を包含する
と考えられる。本発明の化合物が１以上の二重結合を含
む場合、これらはシス又はトランス配置で存在してい
る。更に、このような幾何異性体が存在する場合、式
(I)はそれらの混合物を包含すると考えられる。本発明
はその範囲内に一般式(I) の化合物の溶媒和物、特に水
和物も包含している。
【０００３】前記定義内において基又は基の一部として
“アルキル”又は“アルコキシ”という用語は、基が直
鎖又は分岐鎖であることを意味する。基又は基の一部と
して“アルケニル”という用語は、基が直鎖又は分岐鎖
であって少なくとも１つの炭素‐炭素二重結合を含むこ
とを意味する。基又は基の一部として“シクロアルキ
ル”という用語は、例えばシクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基である。“ハ
ロゲン”という用語はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素原
子を意味する。“フルオロＣ1-6 アルキル”又は“フル
オロＣ3-6 アルケニル”という用語は１以上の水素原子
がフッ素原子で置換されたＣ1-6 アルキル又はＣ3-6 ア
ルケニル基、例えば‐ＣＨ２ＣＦ３又は‐ＣＨ＝ＣＨＣ
Ｆ３を意味する。前記定義内において‐ＮＲ14Ｒ15が飽
和ヘテロ環を表す場合には、これは５又は６環員を含む
が、その１つは酸素原子であってもよい。適切なヘテロ
環基はピロリジノ、ピペリジノ又はモルホリノ基であ
る。
【０００４】一般式(I) の化合物の好ましい種類は、Ｒ
６が水素原子又はＣ1-5 アルキルもしくはＣ3-5 アルケ
ニル基を表す。Ｒ６がＣ2-4 アルキル基（特にエチル、
ｎ‐プロピル又はｎ‐ブチル基）である化合物が特に好
ましい。一般式(I) の化合物のもう１つの好ましい種類
は、基Ｒ７がＣ1-6 アルキル、好ましくはＣ1-5 アルキ
ル、特にエチル、イソプロピル又はイソブチル；Ｃ3-7
シクロアルキル、好ましくはＣ3-5 シクロアルキル、特
にシクロブチル；Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-4 アルキ
ル、好ましくはＣ3-5 シクロアルキルＣ1-4 アルキル、
特にシクロプロピルメチル；フェニル；フルオロＣ1-6
アルキル、好ましくはフルオロＣ1-3 アルキル、特に‐
ＣＨ２ＣＦ３；及び‐（ＣＨ２）ｋＳＯ２Ｒ９〔Ｒ９は
基‐ＮＲ14Ｒ15（Ｒ14及びＲ15は各々Ｃ1-4 アルキル基
を表す）を表す；ｋは０である〕から選択される基であ
る化合物である。一般式(I) の化合物の更に好ましい種
類は、基Ｒ７が基Ｒ８に隣接している化合物である。一
般式(I) の化合物の更にもう１つの好ましい種類は、Ｒ
８が水素原子；又はヒドロキシもしくはＣ1-3 アルコキ
シ、特にメトキシで場合により置換されたＣ 1-6 アルキ
ル、好ましくはＣ1-3 アルキル；‐（ＣＨ２）ｍＲ
10（特に、Ｒ10はベンジルオキシ基である；ｍは１又は
２である）；‐（ＣＨ２）ｎＣＯＲ11（特に、Ｒ11は水
素、ヒドロキシ又はＣ1-3 アルコキシ、特にメトキシを
表す；ｎは０、１又は２、特に０又は１である）；又は
‐（ＣＨ２）ｐＮＲ12ＣＯＲ13（特に、Ｒ12は水素又は
Ｃ1-3 アルキル基を表す；Ｒ13は水素、Ｃ1-3 アルキル
基を表す；ｐは１又は２である）から選択される基から
選択される化合物である。特に、Ｒ８は‐ＣＨ２ＯＨ、
‐ＣＨ２ＯＣＨ３、‐ＣＨＯ又は‐ＣＯ２Ｈから選択さ
れる基を表す。一般式(I) の化合物の更に他の好ましい
種類は、Ｒ１が水素原子、ハロゲン原子又はＣ1-6 アル
キル、Ｃ1-6 アルコキシもしくはフルオロＣ1-6 アルキ
ルから選択される基、特にハロゲン原子、具体的には臭
素を表す化合物である。好ましくは、一般式(I) の化合
物において、ピラゾリルメチル部分はベンゾフラン環上
５又は６位で、特に５位で結合されている。好都合に
は、一般式(I) の化合物において、Ｒ４及びＲ５は各々
独立して水素原子又はハロゲン原子を表す。特に、Ｒ４
及びＲ５は各々水素原子を表す。
【０００５】式(I) の化合物の生理学上許容される酸付
加塩は無機又は有機酸から誘導される。このような塩の
例としては塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、
安息香酸塩、メタンスルホン酸塩又はトリフルオロ酢酸
塩がある。本化合物は適切な塩基と塩を形成していても
よい。このような塩の例はアルカリ金属（例えば、ナト
リウム又はカリウム）、アルカリ土類金属（例えば、カ
ルシウム又はマグネシウム）、アンモニウム及び置換ア
ンモニウム（例えば、ジメチルアンモニウム、トリエチ
ルアンモニウム、２‐ヒドロキシエチルジメチルアンモ
ニウム、ピペラジニウム、Ｎ，Ｎ‐ジメチルピペラジニ
ウム、テトラエチルアンモニウム、ピペリジニウム、エ
チレンジアンモニウム及びコリン）である。医薬用途の
場合、上記塩は生理学上許容されるものであるが、但し
他の塩であっても例えば一般式(I) の化合物及びその生
理学上許容される塩の製造に際して有用であることは明
らかであろう。
【０００６】一般式(I) の化合物はインビボで（例え
ば、酵素攻撃で）一般式(I) の親化合物を遊離する化合
物の形に化学的に修正してよいことも更に明らかであろ
う。このようなプロドラッグは、例えば生理学上許容さ
れる代謝上不安定なエステル誘導体である。これらは、
例えば分子内に存在するあらゆる他の反応基の前保護下
で一般式(I) の親化合物中におけるカルボン酸基のいず
れかのエステル化により形成される。このようなエステ
ルの例としては、低級アルキルエステル（例えば、メチ
ル又はエチルエステル）、アルケニルエステル（例え
ば、ビニル又はアリルエステル）、アルキニルエステル
（例えば、エチニル又はプロピニルエステル）、アルコ
キシアルキルエステル（例えば、メトキシメチル又は２
‐メトキシエチルエステル）、アルキルチオアルキルエ
ステル（例えば、メチルチオメチルエステル）、ハロア
ルキルエステル（例えば、２‐ヨードエチル又は２，
２，２‐トリクロロエチルエステル）、アルカノイルオ
キシアルキルエステル（例えば、アセトキシメチル、１
‐アセトキシエチル又はピバロイルオキシメチルエステ
ル）、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル
（例えば、１‐エトキシカルボニルオキシエチル又は１
‐メトキシカルボニルオキシエチルエステル）、アロイ
ルオキシアルキルエステル（例えば、ベンゾイルオキシ
メチル又は１‐ベンゾイルオキシエチルエステル）、置
換又は非置換アラルキルエステル（例えば、ベンジル又
は４‐アミドベンジルエステル）、置換又は非置換アミ
ノアルキルエステル（例えば、アミノエチル又は２‐
Ｎ，Ｎ‐ジメチルアミノエチルエステル）あるいはヒド
ロキシアルキルエステル（例えば、２‐ヒドロキシエチ
ル又は２，３‐ジヒドロキシプロピルエステル）があ
る。上記エステル誘導体に加えて、本発明はその範囲内
に他の生理学上許容される相当物、即ち代謝上不安定な
エステルのようにインビボで一般式(I) の親化合物に変
換される生理学上許容される化合物の形の一般式(I) の
化合物も含む。
【０００７】本発明の第二面によれば、我々は治療用に
一般式(I) の化合物又はその生理学上許容される塩、溶
媒和物もしくは代謝上不安定なエステルを提供する。特
に、本発明の化合物は高血圧（例えば、経口避妊薬、大
動脈又は腎血管疾患の縮窄に起因した本態性、悪性又は
抵抗性）及び肺性高血圧の治療又は予防に用いてもよ
い。本発明の化合物はうっ血性心不全、急性又は慢性心
不全、大動脈弁閉鎖又は心不全、後心筋梗塞、腎不全及
び腎機能不全（例えば、糖尿病性ネフロパシー、糸球体
腎炎、硬皮症又は腎発症の結果として）、タンパク尿、
バーター症候群、二次高アルドステロン血症、レイノー
症候群、脳血管不全、末梢血管障害、糖尿病性レチノパ
シー、アテローム発生の治療又は予防と血管コンプライ
アンスの改善に用いてもよい。それらは痴呆症（例えば
アルツハイマー症）のような認識障害と不安障害、精神
***病、うつ病及びアルコール又は薬物（例えば、コカ
イン）依存症のような他のＣＮＳ障害の治療にも可能性
として有用である。本発明の他の面によれば、我々は前
記疾患、特に高血圧の治療用に一般式(I)の化合物又は
その生理学上許容される塩、溶媒和物もしくは代謝上不
安定なエステルを提供する。本発明のもう１つの面によ
れば、我々は前記疾患、特に高血圧治療用の治療剤の製
造のために一般式(I) の化合物又はその生理学上許容さ
れる塩、溶媒和物もしくは代謝上不安定なエステルを提
供する。本発明の別の面によれば、我々は前記疾患、特
に高血圧の治療方法を提供するが、その方法はかかる治
療の必要な患者に一般式(I) の化合物又はその生理学上
許容される塩、溶媒和物もしくは代謝上不安定なエステ
ルの有効量を投与することからなる。
【０００８】一般式(I) の化合物又はその生理学上許容
される塩、溶媒和物もしくは代謝上不安定なエステルが
１種以上の他の治療剤、例えば利尿剤及び／又はβ‐ブ
ロッカー、カルシウムチャンネルブロッカーもしくはＡ
ＣＥ阻害剤のような別の降圧剤と共に有利に用いうるこ
とは明らかであろう。このような併用療法は本発明のも
う１面を構成すると理解される。ここで治療に関する言
及は、確立された症状の治療及び緩解のみならず予防に
及ぶことも更に明らかであろう。一般式(I) の化合物は
化合物そのままとして投与することも可能であるが、医
薬処方剤として活性成分を提供することが好ましい。
【０００９】一般式(I) の化合物並びにそれらの生理学
上許容される塩、溶媒和物及び代謝上不安定なエステル
はいかなる常法で投与用に処方してもよく、本発明はそ
の範囲内に人又は獣医学用に適合された少なくとも１種
の一般式(I) の化合物又はその生理学上許容される塩、
溶媒和物もしくは代謝上不安定なエステルを含んだ医薬
組成物も包含する。このような組成物は１種以上の生理
学上許容されるキャリア又は賦形剤と共に常法で使用に
供してもよい。キャリアは処方剤の他の成分と適合しか
つその受容者にとって有害でないという意味で“許容し
うる”ものでなければならない。このため、本発明によ
る化合物は経口、経口腔、非経口もしくは経直腸投与用
に処方しても又は吸入もしくは注入投与に適した形に処
方してもよい。経口投与が好ましい。
【００１０】経口投与用の錠剤及びカプセルは、結合
剤、例えばデンプン又はポリビニルピロリドンの粘滑
物；フィラー、例えばラクトース、微結晶セルロース又
はメイズデンプン；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネ
シウム又はステアリン酸；崩壊剤、例えばポテトデンプ
ン、クロスカルメロースナトリウム又はデンプングリコ
ール酸ナトリウム；保湿剤、例えばラウリル硫酸ナトリ
ウムのような慣用的賦形剤を含有していてもよい。錠剤
は当業界で周知の方法に従いコートしてもよい。経口液
体製剤は例えば水性もしくは油性懸濁液、溶液、乳濁
液、シロップ又はエリキシルの形であってもよく、ある
いは使用前に水又は他の適切なビヒクルで調製される乾
燥製品として供してもよい。このような液体製剤は懸濁
化剤、例えばソルビトールシロップ、メチルセルロー
ス、グルコース／糖シロップ又はカルボキシメチルセル
ロース；乳化剤、例えばモノオレイン酸ソルビタン；非
水性ビヒクル（食用油も含む）、例えばプロピレングリ
コール又はエチルアルコール；保存剤、例えばｐ‐ヒド
ロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル又はソルビン酸
のような慣用的添加剤も含有してよい。本化合物又はそ
れらの塩もしくはエステルは、例えばカカオ脂又は他の
グリセリドのような慣用的坐薬基剤を含有した坐剤とし
て処方してもよい。経口腔投与用の組成物は常法で処方
される錠剤又はロゼンジの形をとることができる。錠剤
及びカプセルの双方は、それらが何時間にもわたり本発
明の化合物の制御された持続的放出をなしうるように徐
放性処方剤の形で製造してもよいことは明らかであろ
う。
【００１１】一般式(I) の化合物並びにそれらの生理学
上許容される塩、溶媒和物及び代謝上不安定なエステル
はボーラス注射又は持続的注入による非経口投与用に処
方してもよく、添加保存剤と共にアンプル又は多用量容
器内で単位剤形として供してもよい。本組成物は油性又
は水性ビヒクル中で懸濁液、溶液又は乳濁液のような形
をとってもよく、懸濁化剤、安定剤及び／又は分散剤の
ような処方剤を含有してもよい。一方、活性成分は使用
前に適切なビヒクル、例えば無菌無発熱物質水と調製さ
れる粉末形であってもよい。吸入投与の場合、本発明の
化合物は適切な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタ
ン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオ
ロエタン又は他の適切なガスの使用下において加圧パッ
ク又はネブライザーからエアゾールスプレーの形で供給
されることが都合よい。加圧エアゾールの場合には、投
薬単位は計測量を供給するようバルブを設けることで決
定してもよい。一方、吸入又は注入投与の場合、本発明
の化合物は乾燥粉末組成物、例えば本化合物とラクトー
ス又はデンプンのような適切な粉末基剤との粉末ミック
スの形をとってもよい。粉末組成物は、例えばゼラチン
のようなカプセルもしくはカートリッジ又は粉末が吸入
器又は注入器の補助で投与されるブリスターパックの単
位剤形で供給することができる。本発明の医薬処方剤
は、抗菌剤のような他の活性成分又は保存剤も含有して
よい。
【００１２】治療用に必要な一般式(I) の化合物の量は
選択される具体的化合物のみならず投与経路、治療され
る症状の性質及び患者の年齢、症状によっても変動し、
究極的には担当医又は獣医の裁量に任されることは明ら
かであろう。しかしながら、一般に本組成物が投薬単位
からなる場合には、各単位は好ましくは５〜５００mgを
含有し、有利には本化合物は活性化合物２５〜４００mg
で経口投与される。成人治療に用いられる一日量は好ま
しくは５mg〜３ｇ、最も好ましくは２５mg〜１ｇであっ
て、一日に１〜４回投与される。
【００１３】本発明の化合物は下記のようないくつかの
プロセスで製造されるが、その場合において様々な基は
他に指摘のないかぎり一般式(I) に関して定義されたと
おりである。必要であれば、下記プロセスにおける反応
基又は不安定基は例えば後記プロセス（Ｃ）で記載され
た基の１つを用いて常法で保護してよいことは当業者に
とり明らかであろう。このため、本発明のもう１つの面
によれば、我々は一般式(I) の化合物を製造するための
プロセス（Ａ）を提供するが、その場合において下記一
般式(II)の化合物：
【化２３】 （上記式中Ｒ１、Ｒ６、Ｒ８及びArは一般式(I) の場合
と同義である）を下記式(III) のヒドラジン： Ｒ７ＮＨＮＨ２ (III) （上記式中Ｒ７は一般式(I) の場合と同義である）で処
理し、しかる後後記のように存在するいかなる保護基も
除去する。反応は水性アルコール、例えばエタノール、
エーテル、例えばテトラヒドロフラン又はジオキサン、
置換アミド、例えばジメチルホルムアミド、アセトニト
リル又は水のような溶媒中０℃〜還流範囲内の温度、好
ましくは室温で行われることが好ましい。式(II)の中間
ジケトンは新規化合物であって、本発明のもう１つの面
を構成する。
【００１４】もう１つの一般的プロセス（Ｂ）におい
て、一般式(I) の化合物は一般式(I)の他の化合物の相
互変換により得てもよい。このため、例えばＲ７が水素
原子を表す場合、このような化合物は各々Ｌ‐（Ｃ
Ｈ２）ｋＣＯＲ９又はＬ‐（ＣＨ２）ｋＳＯ２Ｒ９との
反応によりＲ７が基‐（ＣＨ２）ｋＣＯＲ９又は‐（Ｃ
Ｈ２）ｋＳＯ２Ｒ９を表す一般式(I) の化合物に変換さ
れる（上記式中Ｌは脱離基、例えば塩素、臭素もしくは
ヨウ素のようなハロゲン原子又はメタンスルホニルオキ
シもしくはｐ‐トルエンスルホニルオキシのようなヒド
ロカルビルスルホニルオキシ基を表す）。反応は置換ア
ミド、例えばジメチルホルムアミド又はエーテル、例え
ばテトラヒドロフランのような適切な溶媒中において水
素化ナトリウム又はナトリウムアミドのような塩基の存
在下０℃〜還流範囲内の温度、好ましくは室温で行われ
ることが都合よい。プロセス（Ｂ）の代替例において、
Ｒ７が水素原子を表す一般式(I) の化合物は、対応アル
キル化剤、例えばヨウ化アルキルのようなアルキルハラ
イドとの反応により、Ｒ７がＣ1-6 アルキル、Ｃ3-7 シ
クロアルキルもしくはＣ3-7 シクロアルキルＣ1-4 アル
キル基又は基‐（ＣＨ２）ｋＣＯＲ９もしくは‐（ＣＨ
２）ｋＳＯ２Ｒ９（ｋは１〜４である）を表す一般式
(I) の化合物に変換される。反応は置換アミド、例えば
ジメチルホルムアミド又はエーテル、例えばテトラヒド
ロフランのような適切な溶媒中において炭酸カリウム又
は水素化ナトリウムのような塩基の存在下０℃〜還流範
囲内の温度、好ましくは室温で行われることが都合よ
い。一般式(I) の化合物中における他の置換基は一般式
(I) の代わりの化合物を製造するために当業界で周知の
技術により修正してよいことも明らかであろう。
【００１５】もう１つの一般的プロセス（Ｃ）におい
て、一般式(I) の化合物は下記一般式(Ia)の保護中間
体：
【化２４】 （上記式中Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びArは一般式(I)
の場合と同義であるが、但し少なくとも１つの反応基は
保護基でブロックされている）の脱保護により得られ
る。保護基は例えばTheodora Greene,"Protective Grou
ps in Organic Synthesis"（有機合成における保護基)
(John Wiley and Sons Inc.,1981)で記載されるように
いかなる慣用的保護基であってもよい。カルボキシル保
護基の例としては、メチルもしくはｔ‐ブチルのような
Ｃ1-6 アルキル又はベンジルのようなＣ7-10アラルキル
がある。基ArにおけるＲ３がテトラゾリル基である場
合、これは例えばトリチル基‐Ｃ（フェニル）３、ｐ‐
ニトロベンジル又は１‐エトキシエチル基で保護してよ
い。一般式(I) の化合物を得るための脱保護は慣用的技
術を用いて行われる。このため例えば、アラルキル基は
アルコール、例えばエタノールのような適切な有機溶媒
中、活性炭等の支持体上におけるパラジウム又はその酸
化物のような遷移金属触媒の存在下、好都合には室温加
圧下で水素添加分解により開裂される。アルキル基のよ
うなカルボキシル保護基は、適切な溶媒（例えば、メタ
ノール又はエタノールのような水性アルコール）中で水
酸化アルカリ金属（例えば、水酸化ナトリウム又は水酸
化カリウム）のような塩基を用いて還流までのいずれか
適切な温度で加水分解により又はｔ‐ブチル基の場合に
は酸加水分解により開裂される。トリチル基で保護され
た場合におけるテトラゾリル基の脱保護はメタノール、
エタノール、テトラヒドロフラン又はそれらの混合液の
ような適切な溶媒中でトリフルオロ酢酸、ｄｌ‐１０‐
カンホルスルホン酸のようなスルホン酸又は塩酸のよう
な鉱酸を用いて好都合には室温〜還流温度で酸加水分解
により行われる。一方、可能ならば、テトラゾリル基の
脱保護は前記のように接触還元で行うこともできる。
【００１６】もう１つの一般的プロセス（Ｄ）におい
て、基Arにおける置換基Ｒ３がＣ結合テトラゾリル基を
表す一般式(I) の化合物は下記一般式(IV)の化合物：
【化２５】 （上記式中Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は一
般式(I) の場合と同義である）からナトリウムアジド、
アンモニウムアジド（好ましくは、ナトリウムアジド及
び塩化アンモニウムからその場で製造される）、トリア
ルキル（例えば、トリエチル）アンモニウムアジド〔好
ましくは、ナトリウムアジド及びトリアルキルアミン塩
（例えば、塩酸トリエチルアミン）からその場で製造さ
れる〕、トリアルキルシリルアジド（例えば、トリメチ
ルシリルアジド）又はトリアルキルスズアジド、例えば
トリブチルスズアジドのような適切なアジドとの反応に
より製造してもよい。反応はキシレン、エーテル、例え
ばジメトキシエタンもしくはテトラヒドロフラン又は置
換アミド、例えばジメチルホルムアミドのような溶媒中
溶媒の還流温度のような高温で１〜１０日間行われるこ
とが都合よい。アジドがトリブチルスズアジドである場
合、反応は溶媒の不存在下において室温〜１８０℃の温
度で行われることが都合よい。このような反応はトリブ
チルスズ基で保護されたテトラゾリル基を残すが、これ
は水性塩基又は酸を用いて容易に除去できる。水性塩基
がこの脱保護を行うために用いられる場合、化合物はテ
トラゾールを遊離させるために水性酸で処理してもよ
い。一般式(IV)の化合物は式(XVII)の化合物から開始し
てここで記載されたプロセスと同様のプロセスにより製
造される。一般式(IV)の中間化合物は新規化合物であっ
て、本発明のもう１つの面を構成する。
【００１７】もう１つの一般的プロセス（Ｅ）におい
て、基Arにおける置換基Ｒ３が‐ＮＨＳＯ２ＣＦ３を表
す一般式(I) の化合物は下記一般式(V) の化合物：
【化２６】 （上記式中Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は一
般式(I) の場合と同義である）からハロゲン化炭化水
素、例えばジクロロメタン又はクロロホルムのような適
切な溶媒中において塩基、例えばトリエチルアミンの存
在下でトリフルオロメタンスルホン酸無水物又はトリフ
ルオロメチルスルホニルクロリドとの反応により製造さ
れる。一般式(V) の化合物はＲ3aがアミノ基又はそのニ
トロ前駆体を表す式(XII) の化合物から開始してここで
記載されたプロセスと同様のプロセスにより製造され
る。一方、一般式(V) の化合物はカルバメートを形成す
るため例えばトリエチルアミンのような塩基の存在下か
つアルコール（例えば、tert‐ブタノール）のような溶
媒中でジフェニルホスホリルアジドを用いてＲ３が‐Ｃ
Ｏ２Ｈ（但し、これは分子中において唯一の未保護カル
ボン酸基である）である式(I) の化合物のクルチウス転
位により、しかる後常法でアミンの脱保護により、例え
ばエタノールのような溶媒中で塩酸を用いる酸加水分解
により製造してもよい。一般式(V) の中間化合物及びそ
れらの酸付加塩は新規化合物であって、本発明のもう１
つの面を構成する。
【００１８】もう１つの一般的プロセス（Ｆ）におい
て、Ｒ８が基‐（ＣＨ２）ｎＣＯＲ９（ｎは０である；
Ｒ９はＣ1-6 アルコキシである）を表す一般式(I) の化
合物は下記式(VI)の化合物：
【化２７】 （上記式中Ｒ１及びArは一般式(I) の場合と同義であ
る；Ｌは前記のような脱離基である）を下記式(VII) の
化合物：
【化２８】 （上記式中Ｒ６及びＲ７は一般式(I) の場合と同義であ
る；Ｒ9aはＣ1-6 アルコキシ基である）と反応させるこ
とで製造される。反応はエーテル、例えばテトラヒドロ
フラン、ジメトキシエタン又はジエチルエーテルのよう
な適切な溶媒中−１００℃〜室温の温度で行われること
が都合よい。
【００１９】もう１つの一般的プロセス（Ｇ）におい
て、Ｒ７が基Ｒ８に隣接している一般式(I) の化合物は
下記式(XXI) の化合物：
【化２９】 （上記式中Ｒ１、Ｒ６及びArは一般式(I) の場合と同義
である）を前記のような式(III) のヒドラジンと反応さ
せることで製造される。反応はアセトニトリル、水性ア
ルコール、例えばエタノール、エーテル、例えばテトラ
ヒドロフラン又は置換アミド、例えばジメチルホルムア
ミドのような溶媒中において０℃〜溶媒の還流温度範囲
の温度で行われることが好ましい。式(XXI) の化合物と
式(III) のヒドラジンとの反応生成物はＲ８が基‐ＣＨ
２ＯＨである式(I) の化合物であることは明らかであろ
う。この基は慣用的技術により、例えばアルデヒドを得
るため４‐メチルモルホリン‐Ｎ‐オキシドと共にピリ
ジン又はテトラ‐ｎ‐プロピルアンモニウムペルルテネ
ート（ＴＰＡＰ）中で例えば二酸化マンガン、三酸化ク
ロムを用いて、更にカルボン酸を得るため酸の存在下で
オルトリン酸二水素ナトリウム、過マンガン酸カリウム
又はクロム酸と共に亜塩素酸ナトリウムを用いて、Ｒ８
が基‐ＣＨＯ又は‐ＣＯ２Ｈを表す一般式(I) の化合物
に段階的酸化により変えてもよい。式(XXI) の化合物は
新規であって、本発明のもう１つの面を表す。前記プロ
セス（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）
及び（Ｇ）において、一般式(I) の化合物は塩の形、好
都合には生理学上許容される塩の形で得てもよい。所望
であれば、このような塩は常法を用いて対応遊離酸又は
遊離塩基に変換される。
【００２０】一般式(I) の化合物の生理学上許容される
塩は、アセトニトリル、アセトン、クロロホルム、酢酸
エチル又はアルコール、例えばメタノール、エタノール
もしくはイソプロパノールのような適切な溶媒の存在下
で一般式(I) の化合物を適切な酸又は塩基と反応させる
ことにより製造してもよい。生理学上許容される塩は、
常法を用いて一般式(I) の化合物の他の生理学上許容さ
れる塩を含めた他の塩から製造してもよい。一般式(II)
の中間化合物は下記式(VIII)の化合物：
【化３０】 （上記式中Ｒ６及びＲ８は一般式(I) の場合と同義であ
る）から式(VI)の化合物との縮合により製造される。反
応は塩基性条件下で、例えば水素化ナトリウム、炭酸カ
リウム又はナトリウムメトキシドの存在下で行われるこ
とが好ましい。反応はアセトニトリル又はエーテル、例
えばテトラヒドロフランもしくはジオキサン又は置換ア
ミド、例えばジメチルホルムアミドのような溶媒中にお
いて０℃〜溶媒の還流温度範囲の温度で行われることが
都合よい。式(VIII)の化合物は、好ましくはナトリウム
アミド、水素化ナトリウム又はテトラ‐ｎ‐ブチルアン
モニウムフルオリドのような塩基の存在下で下記式(IX)
の化合物： Ｒ６ＣＯＣＨ３ (IX) と下記式(X) の化合物： Ｒ８ＣＯ２ＣＨ３ (X) との反応により製造される。反応はエーテル、例えばテ
トラヒドロフランもしくはジオキサン又はハロゲン化炭
化水素、例えばジクロロメタンのような溶媒中において
０℃〜溶媒の還流温度範囲の温度で行われることが都合
よい。
【００２１】式(VI)の化合物は式(XI)におけるメチル基
を基‐ＣＨ２Ｌ（Ｌは前記と同義である）に変換するた
めに当業界で周知のいずれか適切な試薬を用いて下記式
(XI)の化合物：
【化３１】 から製造される。このため例えば、Ｌがハロゲン原子で
ある場合、式(XI)の化合物はＮ‐クロロアミド、次亜塩
素酸tert‐ブチル又はＮ‐ブロモスクシンイミドを用い
て式(VI)の化合物に変換できる。ハロゲン化は光で触媒
してもよく、このため反応混合物は好ましくはアゾビス
イソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）又は過酸化ジベンゾイ
ルのようなラジカル開始剤の存在下において適切な人工
光源で照射することができる。反応はハロゲン化炭化水
素、例えば四塩化炭素のような溶媒中において溶媒の還
流温度のような高温で行われることが都合よい。
【００２２】Ｒ１がハロゲン原子、例えば臭素原子であ
る式(VI)又は(XI)の化合物は、ハロゲン化炭化水素、例
えば四塩化炭素のような適切な溶媒中で例えば臭素を用
いてＲ１が水素原子を表す各々式(VI)又は(XI)の化合物
のハロゲン化により製造される。
【００２３】基ArにおいてＲ３がＣ結合テトラゾリル基
を表す式(XI)の化合物は、プロセス（Ｄ）で記載された
試薬及び条件を用いて置換基Ｒ３がニトリル基を表す式
(XI)の化合物の前駆体から製造される。
【００２４】基ArにおけるＲ３が基‐ＮＨＳＯ２ＣＦ３
を表す一般式(XI)の化合物は、プロセス（Ｅ）で記載さ
れた試薬及び条件を用いて置換基Ｒ３がアミノ基を表す
式(XI)の化合物から製造される。
【００２５】Ｒ３が‐ＣＯＯＨ又は‐ＮＨＳＯ２ＣＦ３
を表す式(XI)の化合物と前記シアノ及びアミノ前駆体
は、炭酸ナトリウム又は水酸化タリウムのような塩基の
存在下においてジメトキシエタンのような溶媒中テトラ
キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のよ
うなパラジウム（０）化合物の存在下で下記式(XII) の
化合物：
【化３２】 （上記式中Ｚは臭素もしくはヨウ素原子又は基‐ＯＳＯ
２ＣＦ３を表す；Ｒ3aは‐ＣＯＯＨ、‐ＮＨＳＯ２ＣＦ
３、ニトリルもしくはアミノ基又は標準的方法でそれら
に変換可能な基のいずれかを表す）と下記式(XIII)の化
合物：
【化３３】 との反応により製造してもよい。反応は溶媒の還流温度
のような高温で行われることが都合よい。
【００２６】式(XIII)の化合物はエーテル（例えば、テ
トラヒドロフラン）のような溶媒中例えば−１００〜０
℃の低温で下記式(XIV) の化合物：
【化３４】 （上記式中Ｒ1aは水素原子又はＣ1-6 アルキルもしくは
Ｃ2-6 アルケニルから選択される基を表す）とｎ‐ブチ
ルリチウムのようなアルキルリチウム化合物との反応、
しかる後温度が好都合には室温に戻された中でトリイソ
プロピルホウ酸のようなトリアルキルホウ酸との処理に
より製造される。次いで水が加えられ、混合物は硫酸の
ような鉱酸で処理され、こうして式(XIII)の化合物を製
造する。
【００２７】式(VII) の化合物は下記式(XV)の化合物の
リチウム化により製造される：
【化３５】 反応はエーテル、例えばテトラヒドロフラン、ジメトキ
シエタン又はジエチルエーテルのような適切な溶媒中−
１００℃〜室温の温度でアルキルリチウム化合物、例え
ばtert‐ブチルリチウムを用いて行われる。式(XV)の化
合物は前記の標準的方法を用いて下記式(XVI) の化合
物：
【化３６】 のハロゲン化により製造される。
【００２８】式(XVI) の化合物は一般的プロセス（Ａ）
の方法を用いてＲ８が‐（ＣＨ２）ｎＣＯＲ９（ｎは０
である；Ｒ９はＣ1-6 アルコキシである）を表す式(VII
I)の化合物と式(III) の化合物との反応により製造され
る。Ｒ3aがＣ結合テトラゾリル基を表す式(XII) の中間
体はプロセス（Ｄ）で記載されたような当業界で周知の
方法を用いて下記式(XVII)の化合物：
【化３７】 から製造される（しかる後、必要であればいずれかの反
応基を保護する）。Ｒ3aが‐ＮＨＳＯ２ＣＦ３を表す式
(XII) の中間体はプロセス（Ｅ）で記載されたような当
業界で周知の方法を用いて下記式(XVIII) の化合物：
【化３８】 から製造される（しかる後、必要であればいずれかの反
応基を保護する）。
【００２９】式(XI)の化合物は水素化ナトリウム又は炭
酸カリウムのような塩基の存在下において下記式(XIX)
の化合物：
【化３９】 〔上記式中Ｒ１は既に定義されたとおりであるが、但し
ＣＨＯ、ＣＯＲ２（Ｒ２はＣ1-6 アルコキシ又は‐ＮＲ
14Ｒ15である）及びハロゲンを除く〕と下記式(XX)の適
切な置換ベンゼン：
【化４０】 （上記式中Ｌは既に定義されたとおりである；Ｒ3bは式
(XII) におけるＲ3aの場合と同義であるが、但し‐ＣＯ
２Ｈ及び‐ＮＨＳＯ２ＣＦ３を除く）との反応のより製
造してもよい。式(XI)の化合物の形成は１当量以内の塩
基／ステップを要する２ステップ反応である。しかしな
がら、反応が中間体を単離する必要性を回避するため２
当量の塩基の存在下で行ってもよいことは明らかであろ
う。反応はエーテル、例えばテトラヒドロフラン、アル
コール、例えばエタノール又は置換アミド、例えばジメ
チルホルムアミドのような溶媒中室温〜溶媒の還流温度
範囲内の温度で行われることが都合よい。
【００３０】式(XXI) の化合物は、例えばＲ８が基‐Ｃ
Ｈ２ＯＹ（Ｙはヒドロキシル保護基、例えばｔ‐ブチル
エーテルのようなアルキルエーテル、ベンジルもしくは
ｐ‐メトキシベンジルエーテルのような場合により置換
されたベンジルエーテル又はｔ‐ブチルジメチルシリル
もしくはｔ‐ブチルジフェニルシリルエーテルのような
シリルエーテルを表す）を表す式(II)の化合物の脱保護
及び環化により製造される。他の適切なヒドロキシル保
護基、それらの形成方法及び適切な脱保護手段は、T.W.
Greene及びP.G.M.Wuts,John Wiley and Sons Inc.,New
York(1991) による"Protective Groups in Organic Sy
nthesis"（有機合成における保護基)(2nd Edition)の第
２章で記載されている。このため例えば、前記保護基は
塩酸のような鉱酸を用いる酸加水分解、水酸化ナトリウ
ムのような塩基を用いる塩基加水分解の条件下であるい
はフッ化物イオン（シリルエーテルの場合）を用いるか
又はラネーニッケル、白金もしくはパラジウムのような
触媒の存在下で水素を用いる接触還元（ベンジルエーテ
ルの場合）により除去される。特に好ましい保護基は、
特に式(II)の化合物が他の保護された反応基を有する場
合、例えば基ArにおけるＲ３が‐ＣＯ２Ｈの保護誘導
体、‐ＮＨ２の保護誘導体又はＣ結合テトラゾリル基の
保護誘導体である場合においてシリルエーテル、特にｔ
‐ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）エーテルであ
る。このような化合物におけるシリルエーテル保護基の
除去は、Ｒ４における保護基に影響を与えることなく、
例えばテトラヒドロフラン中テトラブチルアンモニウム
フルオリド（ＴＢＡＦ）又はアセトニトリル中水性フッ
化水素からの塩基性フッ化物イオンを用いて行われる。
これらの脱保護反応は双方とも好都合なことに室温で起
きる。脱保護により形成されるヒドロキシメチルジケト
ンの分子内環化は、ヒドロキシメチルジケトン中間体の
単離なしに行われることが好ましい。環化は例えば塩酸
のような希酸又はシリカゲルであっても用いて穏やかな
酸触媒作用により促進される。
【００３１】Ｒ１が水素又はハロゲン原子を表す式(XI)
の化合物は"Heterocyclic Chemistry"（ヘテロ環化学)b
y J.A.Joule 及びG.F.Smith,Van Nostrand Reinhold Co
mpany,London(1972);"Heterocyclic Chemistry"(ヘテロ
環化学)by A.Albert,2nd Edition,The Athlone Press,L
ondon(1968);"Heterocyclic Compounds"（ヘテロ環化合
物),Vol.29 by A.Mustafa,John Wiley and Sons Inc.,N
ew York(1974);"Heterocyclic Compounds"（ヘテロ環化
合物),Vol.2 by R.C.Elderfield,John Wiley and Sons
Inc.,New York(1951);"Advances in Heterocyclic Chem
istry"（ヘテロ環化学における発展),Vol.29 by A.R.Ka
tritsky 及びA.J.Boulton,Academic Press,New York(19
81) で記載されたような当業界で周知の技術を用いてＲ
１が基メチル（マンニッヒ塩基の水素添加分解によ
る）、‐ＣＨＯ又は‐ＣＯＲ２（Ｒ２は一般式(I) の場
合と同義である）を表す式(XI)の化合物に変換してよい
ことも明らかであろう。式(III) 、(IX)、(X) 、(XII)
、(XIV) 、(XVII)、(XVIII) 、(XIX) 及び(XX)の中間
体は公知化合物であるか又は公知化合物の製造に際して
用いられる場合と類似した方法で製造してもよい。
【００３２】下記例は本発明について説明する。温度は
０℃である。“乾燥された”とは硫酸マグネシウムを用
いて乾燥することに関する。薄層クロマトグラフィー
（ＴＬＣ）はシリカで行い、カラムクロマトグラフィー
は下記溶媒系：Ａ‐エーテル：ヘキサン、Ｂ‐エーテ
ル：石油エーテル、Ｃ‐ジクロロメタン：エタノール、
Ｄ‐ジクロロメタン：エーテル、Ｅ‐エーテル：酢酸、
Ｆ‐エーテル：ヘキサン：メタノール：酢酸、Ｇ‐エー
テル：石油エーテル：酢酸のうち１つを用いてシリカ
〔他に指摘のないかぎりメルク(Merck) ９３８５〕上で
行った。下記略号が用いられる：ＴＨＦ‐テトラヒドロ
フラン；ＤＭＥ‐ジメトキシエタン；ＡＩＢＮ‐アゾビ
スイソブチロニトリル；ＤＭＦ‐ジメチルホルムアミ
ド；ＴＭＥＤＡ‐テトラメチルエチレンジアミン；ＮＢ
Ｓ‐Ｎ‐ブロモスクシンイミド；ＤＭＡＰ‐４‐ジメチ
ルアミノピリジン；ＤＥＡＤ‐アゾジカルボン酸ジエチ
ル
【００３３】中間体１ ５‐メチルベンゾフラン‐２‐ボロン酸 ｎ‐ブチルリチウム（３５．１６ml）を全体的に温度−
６０℃以下に維持しながらエーテル（２５０ml）中ＴＭ
ＥＤＡ（９．５８ml）及び５‐メチルベンゾフラン
（８．２２ｇ）の攪拌溶液に滴下した。溶液を４５分間
かけて約−１０℃に加温し、この温度で３０分間攪拌し
た。沈澱物が加温時に生成した。懸濁液を冷却し、温度
−６０℃以下に維持しながらホウ酸トリイソプロピル
（４３ml）を加えた。溶液を室温まで徐々に加温した
後、２Ｎ ＨＣｌ（７０ml）で反応停止させた。混合液
をエーテル（３×５０ml）で抽出し、合わせた有機抽出
液を２ＮＨＣｌ（４×３０ml）、水（２×３０ml）で洗
浄し、蒸発前に乾燥させ、橙色固体物として標題化合物
（１２．７５ｇ）を得た。 ＴＬＣ系Ａ（１：１）Ｒｆ０．３
【００３４】中間体２ ２‐（５‐メチル‐２‐ベンゾフラニル）ベンゾニトリ
ル 中間体１（２０ｇ）を窒素中還流下でＤＭＥ（２００m
l）及び８％ＮａＨＣＯ３溶液（５０ml）中２‐ブロモ
ベンゾニトリル（１０．３４ｇ）及びテトラキストリフ
ェニルホスフィンパラジウム（０）（１．５ｇ）の攪拌
溶液に加えた。更に触媒（１．５ｇ）を追加し、反応を
一夜続けた。反応液を室温まで冷却し、エーテル（２０
０ml）で希釈した。有機層を分離し、水（３×１００m
l）で洗浄し、乾燥した。濾過及び蒸発により白色固体
物を得、これをクロマトグラフィーにより系Ａ（１：
９）で溶出させて精製し、白色固体物として標題化合物
（１０．５８ｇ）を得た。 ＴＬＣ系Ａ（１：９）Ｒｆ０．４５
【００３５】中間体２は代わりの２ステップ反応でも製
造した： ａ）２‐ヒドロキシ‐５‐メチルベンズアルデヒド 乾燥ＴＨＦ（１００ml）中ｐ‐クレゾール（１００ｇ）
を窒素下においてゆっくりとした還流を維持した速度で
（約３０分間かけて）ＴＨＦ（５００ml）中エチルマグ
ネシウムブロミド〔マグネシウム（２５．０ｇ）及びブ
ロモエタン（７５ml）〕の機械攪拌された調製したばか
りの溶液に滴下した。更に３０分間後、トルエン（１．
２Ｌ）しかる後１，３‐ジメチル‐３，４，５，６‐テ
トラヒドロ‐２（１Ｈ）‐ピリミドン（１２５ml）及び
パラホルムアルデヒド（７０ｇ）を加えた。次いで混合
液を還流下で１６時間加熱した。混合液を蒸留により濃
縮し、しかる後水性塩酸（２Ｍ、６００ml）を加えた。
水（６００ml）を加え、混合液を“ハイフロー”で濾過
した。有機相を分離し、乾燥し、濾過し、真空下で濃縮
し、褐色油状物を得た。油状物をスチーム蒸留し、生成
物を蒸留物からエーテル（１Ｌ）で抽出した。有機抽出
液を乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して淡黄色スラリー
を得、これを−１０℃に冷却し、エーテル（−７８℃に
前冷却、１００ml）で摩砕し、急いで濾取し、エーテル
（−７８℃に前冷却）で洗浄し、無色針状物として標題
化合物（１３１．４ｇ）を得た。 ＴＬＣ系Ａ（１：５）Ｒｆ０．５
【００３６】ｂ）２‐（５‐メチル‐２‐ベンゾフラニ
ル）ベンゾニトリル 乾燥ＤＭＦ（４００ml）中ステップ（ａ）の生成物（１
３０ｇ）の溶液を窒素下で機械攪拌されたエタノール
（４００ml）中ナトリウムメトキシド（５６．２ｇ）の
溶液に滴下した。更に２０分間後、乾燥ＤＭＦ（４００
ml）中２‐（ブロモメチル）ベンゾニトリル（１８２．
２ｇ）の溶液を滴下した。次いで混合液を３０分間かけ
て７５℃まで加熱した。溶液を１時間かけて冷却した。
乾燥ＤＭＦ（１００ml）中ナトリウムメトキシド（５
６．２ｇ）のスラリーを加え、混合液を還流下で１．５
時間加熱した。混合液を真空下で濃縮し、しかる後氷水
に注いだ。固体物を集め、しかる後メタノールで摩砕
し、ベージュ色固体物として標題化合物（中間体２）
（１４９．４ｇ）を得た。 ＴＬＣ系Ａ（１：９）Ｒｆ０．４
【００３７】中間体３ ５‐〔２‐（５‐メチル‐２‐ベンゾフラニル）フェニ
ル〕‐１Ｈ‐テトラゾール トリ‐ｎ‐ブチルスズアジド（２６８ｇ）中中間体２
（９４ｇ）の懸濁液を窒素下で１．２５時間にわたり１
００〜１２５℃に加熱した。次いで得られた溶液を窒素
下で２時間にわたり１５５〜１６０℃に加熱し、しかる
後水性水酸化ナトリウム（０．８Ｎ、３０７０ml）の溶
液に注いだ。この溶液をエーテルで抽出した。水相を５
Ｎ塩酸でｐＨ１に酸性化し、得られた沈澱物を濾過し、
水洗し、真空下で乾燥した。固体物を酢酸エチルに溶解
し、塩水で洗浄し、乾燥した。溶媒を蒸発させ、淡黄褐
色固体物として標題化合物（１００．３ｇ）を得た。 ＴＬＣ系Ａ（１：１）Ｒｆ０．２
【００３８】中間体４ ５‐〔２‐（３‐ブロモ‐５‐メチル‐２‐ベンゾフラ
ニル）フェニル〕‐１Ｈ‐テトラゾール 四塩化炭素（１４０ml）中臭素（５８ｇ）の溶液を窒素
下室温で乾燥ジオキサン（２０９０ml）中中間体３（５
０ｇ）の機械攪拌溶液に３５分間かけて滴下した。得ら
れた溶液を室温で３時間攪拌し、しかる後シクロヘキセ
ン（６３ml）を加えた。生成物の製造を別に前記のよう
に同規模で同時に行い、この段階でそれらを合わせた。
溶媒を蒸発させ、残留褐色油状物（２６０ｇ）をエーテ
ル及び水性水酸化ナトリウムに分配した。アルカリ溶液
を塩酸でｐＨ１に酸性化し、しかる後酢酸エチルで抽出
した。合わせた酢酸エチル抽出液を塩水で洗浄し、乾燥
し、蒸発させて淡黄褐色固体物（１２５ｇ）を得、これ
を熱トルエン下で摩砕し、冷却し、濾取し、クリーム色
固体物として標題化合物（１０１．８ｇ）を得た。 ＴＬＣエーテル／石油エーテル／酢酸（５０：５０：
１）Ｒｆ０．２７
【００３９】中間体５ ５‐〔２‐（３‐ブロモ‐５‐メチル‐２‐ベンゾフラ
ニル）フェニル〕‐２‐（トリフェニルメチル）‐２Ｈ
‐テトラゾール トリエチルアミン（５７．４ｇ）を窒素下室温で乾燥ジ
クロロメタン（２．９Ｌ）中中間体４（１０１ｇ）の機
械攪拌懸濁液に加えた。トリフェニルメチルクロリド
（７９．３ｇ）しかる後ＤＭＡＰ（１．０ｇ）を室温で
加え、混合液を窒素下で３時間攪拌した。反応混合液を
水しかる後塩水で洗浄し、乾燥した。溶媒を濾過し、約
１．２Ｌの容量まで濃縮し、しかる後シリカ（メルク９
３８５、１４cm径カラム）で濾過した。ジクロロメタン
による溶出で無色固体物（１５８．４ｇ）を得、これを
エーテルで摩砕し、濾過し、無色固体物として標題化合
物（１４７．９ｇ）を得た。 ＴＬＣ（ジクロロメタン：ヘキサン１：１）Ｒｆ０．２
８
【００４０】中間体６ ５‐〔２‐（３‐ブロモ‐５‐（ブロモメチル）‐２‐
ベンゾフラニル）フェニル〕‐２‐（トリフェニルメチ
ル）‐２Ｈ‐テトラゾール 中間体５（７４ｇ）を四塩化炭素（２０５０ml）中に懸
濁液を加熱還流することで溶解させた。得られた無色溶
液を５０℃まで冷却し、しかる後ＮＢＳ（２２．１
ｇ）、次いで過酸化ベンゾイル（１．１ｇ）を加えた。
反応混合液を窒素下で３．２５時間加熱還流し、しかる
後室温まで冷却した。反応混合液を水しかる後塩水で洗
浄した。生成物の製造を別に前記のように同規模で同時
に行い、この段階でそれらを合わせ、乾燥した。溶媒を
蒸発させて無色固体物（１６８ｇ）を得、これをエーテ
ル／メタノール（１：１）で摩砕し、濾過し、無色固体
物として標題化合物（１６０．８ｇ）を得た。 ＴＬＣ（ジクロロメタン：ヘキサン１：１）Ｒｆ０．１
５
【００４１】中間体７ ２，４‐ジオキソオクタン酸エチル シュウ酸エチル（９７．２１ｇ）及びヘキサン‐２‐オ
ン（６６．５８ｇ）の混合物を還流下でエタノール（１
６０ml）中ナトリウムエトキシド（５０．１ｇ）の溶液
に滴下した。得られた混合液を還流下で２時間加熱し
た。冷却された反応混合液を氷（５００ｇ）及び水（１
００ml）の攪拌混合液に注ぎ、得られたスラリーをｐＨ
１．５（濃Ｈ２ＳＯ４）に調整した。２層を分離し、下
層をトルエン（２×２００ml）で抽出した。合わせた有
機相を塩水（２００ml）で洗浄し、乾燥し、真空下で濃
縮して残渣（１０７ｇ）を得、これを蒸留により精製
し、無色液体として標題化合物（６７．２ｇ）を得た。 b.p.（０．３mmHg）９６℃
【００４２】中間体８ ３‐ブチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐カルボン酸エチル ヒドラジン水和物（８５％；３．８ｇ）を窒素下室温で
エタノール（１５０ml）中中間体７（２０ｇ）の溶液に
滴下した。混合液を室温で一夜攪拌し、しかる後溶媒を
真空下で蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグ
ラフィーにより系Ｂ（１：２）で極性を（１：１）まで
増加させながら溶出させて精製し、淡黄色油状物として
標題化合物（１２．４ｇ）を得た。 ＴＬＣ系Ｂ（１：１）Ｒｆ０．２５
【００４３】中間体９ａ及び９ｂ （ａ）３‐ブチル‐１‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５
‐カルボン酸エチル （ｂ）５‐ブチル‐１‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３
‐カルボン酸エチル 乾燥ＤＭＦ（１０ml）中中間体８（５．０ｇ）の溶液を
窒素下０℃で乾燥ＤＭＦ（５０ml）中水素化ナトリウム
（鉱油中６０％分散物；１．３２５ｇ；鉱油は石油エー
テル（３×１５ml）で洗浄することにより除去した）の
懸濁液に滴下した。混合液を０〜５℃で１０分間攪拌
し、しかる後乾燥ＤＭＦ（５ml）中ヨウ化エチル（２m
l）の溶液を０℃で５分間かけて滴下した。混合液を室
温まで加温し、２時間攪拌した。混合液を水（１５０m
l）及び酢酸エチル（３×７５ml）に分配した。合わせ
た有機抽出液を塩水／水（１：１）（３×１００ml）で
洗浄し、乾燥させた。溶媒を蒸発させて淡黄色油状物
（４．９３ｇ）を得た。粗製物質をフラッシュカラムク
ロマトグラフィーにより系Ｂ（１：１）で溶出させて精
製し、無色油状物として中間体９ａ（１．８６ｇ）：Ｔ
ＬＣ系Ｂ（１：１）Ｒｆ０．８；及び 無色油状物として中間体９ｂ（２．４６ｇ）：ＴＬＣ系
Ｂ（１：１）Ｒｆ０．２５；を得た。
【００４４】中間体１０ ３‐ブチル‐１‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐カル
ボン酸 水（１ml）中水酸化ナトリウム（０．４１ｇ）を窒素下
室温でエタノール（２５ml）中中間体９ａ（１．８５
ｇ）の溶液に滴下した。溶液を還流下で１時間加熱し、
しかる後冷却し、真空下で濃縮した。水（２０ml）を加
え、溶液を希塩酸（２Ｎ；５ml）でｐＨ１に酸性化し、
しかる後酢酸エチル（３×２５ml）で抽出した。合わせ
た有機抽出液を塩水（１×２５ml）で洗浄し、乾燥させ
た。溶媒を蒸発させ、無色固体物として標題化合物
（１．５１ｇ）を得た。 ＴＬＣ系Ｅ（１００：１）Ｒｆ０．６５
【００４５】中間体１１ ４‐ブロモ‐３‐ブチル‐１‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾー
ル‐５‐カルボン酸 四塩化炭素（３ml）中臭素（１．２５ｇ）を窒素下室温
で乾燥ジオキサン（２０ml）中中間体１０（１．５ｇ）
の溶液に滴下した。混合液を室温で一夜攪拌した。シク
ロヘキサン（２ml）を加え、溶媒を真空下で蒸発させ
た。残渣をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグ
ラフィーによりエーテル／石油エーテル／酢酸５０：５
０：１で溶出させて精製し、淡黄褐色固体物として標題
化合物（１．５ｇ）を得た。 ＴＬＣ系Ｇ（５０：５０：１）Ｒｆ０．５
【００４６】中間体１２ ４‐〔〔３‐ブロモ‐２‐〔２‐〔２‐（トリフェニル
メチル）‐２Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル〕フェニル〕
‐５‐ベンゾフラニル〕メチル〕‐３‐ブチル‐１‐エ
チル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐カルボン酸 乾燥ＴＨＦ（３ml）中中間体１１（０．２ｇ）の溶液を
窒素下０℃でＴＨＦ（４ml）中水素化ナトリウム（３２
mg；油中６０％分散物）の懸濁液に１分間かけて滴下し
た。混合液を０℃で５分間攪拌し、しかる後−７８℃に
冷却し、ｔ‐ブチルリチウム（１．７Ｍ；０．８５２m
l）を５分間かけて滴下し、混合液を−７８℃で４０分
間攪拌した。ＴＨＦ（２０ml）中中間体６（５８８mg）
の溶液を１０分間かけて滴下し、混合液を４時間かけて
室温まで加温した。得られた淡黄色溶液を飽和塩化アン
モニウム溶液（２０ml）及び酢酸エチル（３×２０ml）
に分配した。合わせた有機抽出液を塩水（１×３０ml）
で洗浄し、乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカ
（ソルブシルＣ６０）上でフラッシュカラムクロマトグ
ラフィーにより精製した。エーテル／石油エーテル／酢
酸（５０：５０：１）で溶出させ、無色固体物として標
題化合物（２１mg）得た。 ＴＬＣ系Ｇ（５０：５０：１）Ｒｆ０．８
【００４７】中間体１３ ３‐〔〔３‐ブロモ‐２‐〔２‐〔２‐（トリフェニル
メチル）‐２Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル〕フェニル〕
‐５‐ベンゾフラニル〕メチル〕‐１‐メトキシ‐２，
４‐オクタンジオン 乾燥ＴＨＦ（２０ml）中１‐メトキシ‐２，４‐オクタ
ンジオン（１．５３ｇ）の溶液を窒素下０℃で５分間か
けて乾燥ＴＨＦ（１０ml）中水素化ナトリウム（３９１
mg；鉱油中６０％分散物；鉱油はヘキサン中摩砕で除去
した）の懸濁液に滴下した。混合液を室温で３０分間攪
拌した。乾燥ジクロロメタン（５０ml）中中間体６（６
ｇ）の溶液を室温で５分間かけて滴下した。混合液を還
流下で７２時間加熱し、冷却し、溶媒を真空下で蒸発さ
せた。残渣をエーテル（３×５０ml）及び水（５０ml）
に分配した。合わせた有機抽出液を塩水（５ml）で洗浄
し、乾燥し、真空下で濃縮させ、淡黄色ゴム状物（７
ｇ）を得た。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラ
フィーにより系Ｂ（１：１）で溶出させて精製し、無色
泡状物として標題化合物（１．７８７ｇ）を得た。 ＴＬＣ系Ｂ（１：１）Ｒｆ０．２５
【００４８】中間体１４ａ及び１４ｂ （１４ａ）５‐〔２‐〔３‐ブロモ‐５‐〔〔３‐ブチ
ル‐５‐（メトキシメチル）‐１‐（２，２，２‐トリ
フルオロエチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル〕メチ
ル〕‐２‐ベンゾフラニル〕フェニル〕‐２‐（トリフ
ェニルメチル）‐２Ｈ‐テトラゾール；及び（１４ｂ）
５‐〔２‐〔３‐ブロモ‐５‐〔〔５‐ブチル‐３‐
（メトキシメチル）‐１‐（２，２，２‐トリフルオロ
エチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル〕メチル〕‐２
‐ベンゾフラニル〕フェニル〕‐２‐（トリフェニルメ
チル）‐２Ｈ‐テトラゾール エタノール（２ml）中２，２，２‐トリフルオロエチル
ヒドラジン（水中７０％；０．１１５ｇ）をエタノール
（１５ml）及びジクロロメタン（５ml）中中間体１３
（５５５mg）の溶液に加えた。混合液を室温で１８時間
攪拌した。更にそのヒドラジン（０．１１５ｇ）を追加
し、混合液を６０℃で４時間加温した。溶媒を蒸発さ
せ、残渣をシリカゲル上の短絡カラムクロマトグラフィ
ーにより系Ｂ（１：１）で溶出させて精製し： 無色泡状物として中間体１４ａ（１９０mg）：ＴＬＣ系
Ｂ（１：１）Ｒｆ０．４５；及び 無色泡状物として中間体１４ｂ（２１３mg）：ＴＬＣ系
Ｂ（１：１）Ｒｆ０．２；を得た。
【００４９】中間体１５ ３‐〔〔３‐ブロモ‐２‐〔２‐〔２‐（トリフェニル
メチル）‐２Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル〕フェニル〕
‐５‐ベンゾフラニル〕メチル〕‐１‐（フェニルメト
キシ）‐２，４‐オクタンジオン テトラ‐ｎ‐ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中
１Ｍ；０．８５４ml）中１‐（フェニルメトキシ）‐
２，４‐オクタンジオン（２００mg）の溶液を真空下８
０℃で１時間加熱した。得られた溶媒和物を冷却し、ジ
クロロメタン（１０ml）に溶解し、しかる後中間体６
（１．１５ｇ）を加え、得られた溶液を室温で１６時間
攪拌した。反応混合液を真空下で濃縮し、しかる後フラ
ッシュカラムクロマトグラフィーにより系Ｂ（１：９→
１：３）の勾配で溶出させて精製し、白色固体物として
標題化合物（２７０mg）を得た。 ＮＭＲ(250MHz,CDCl3 ) δ0.9-1.4(7H,m),2.2(1H,dt),
2.4(1H,dq),3.1(1H,dd),3.3(1H,dd),3.9(2H,s),4.2(1H,
t),4.45(2H,s),6.7-7.8(26H,m),8.2(1H,dd).
【００５０】中間体１６ ２‐（３‐ブロモ‐５‐メチル‐２‐ベンゾフラニル）
安息香酸１，１‐ジメチルエチル 標題化合物は中間体２の方法に従い中間体１及び２‐ブ
ロモ安息香酸１，１‐ジメチルエチルから、しかる後中
間体４の方法に従い臭素化により製造した。 ＴＬＣ系Ｇ（１：２）Ｒｆ０．３
【００５１】中間体１７ ２‐〔３‐ブロモ‐５‐（ブロモメチル）‐２‐ベンゾ
フラニル〕安息香酸１，１‐ジメチルエチル 標題化合物は中間体６の方法に従い中間体１６から製造
した。 ＴＬＣ系Ａ（１：１０）Ｒｆ０．４
【００５２】中間体１８ １‐（フェニルメトキシ）ヘキサン‐２，４‐ジオン 乾燥ＴＨＦ（１２０ml）中２‐ブタノン（３２．７ml）
を−７８℃でジイソプロピルアミドリチウム（ＴＨＦ中
１．５Ｍ；２５０ml）に加えた。ベンジルオキシ酢酸メ
チル（３０．０ｇ）を攪拌下で加え、混合液を室温まで
加温し、しかる後４５℃で一夜加熱した。冷却後反応を
飽和塩化アンモニウム溶液で停止させ、酸性化し、エー
テル（３×１００ml）で抽出した。乾燥及び蒸発後、標
題化合物を褐色油状物（４５．６ｇ）として得た。 ＴＬＣ系Ｂ（１：９）Ｒｆ０．２５
【００５３】中間体１９ ２‐〔３‐ブロモ‐５‐〔３‐オキソ‐２‐（フェニル
メトキシ）アセチル〕ペンチル〕‐２‐ベンゾフラニ
ル〕安息香酸１，１‐ジメチルエチル 乾燥ＴＨＦ（１０ml）中中間体１８（３．１５ｇ）の溶
液を窒素下０℃でＴＨＦ（５０ml）中水素化ナトリウム
（６０％；０．５７ｇ）の懸濁液に滴下した。混合液を
室温まで加温し、室温で３０分間攪拌した。得られた溶
液を４５℃で１５分間かけて乾燥ＴＨＦ（４０ml）中中
間体１７及びヨウ化カリウム（２．３７ｇ）の溶液に滴
下し、混合液を５５℃で４時間加温した。溶液を室温ま
で冷却し、溶媒を蒸発させ、残渣を飽和塩化アンモニウ
ム溶液（１００ml）及び酢酸エチル（３×７５ml）に分
配した。合わせた有機抽出液を塩水（１×１００ml）で
洗浄し、乾燥した。溶媒を蒸発させて無色ゴム状物（１
２ｇ）を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィ
ーにより系Ａ（１：４）で溶出させて精製し、無色泡状
物として標題化合物（６．６１ｇ）を得た。 ＴＬＣ系Ａ（１：４）Ｒｆ０．２
【００５４】中間体２０ ２‐〔３‐ブロモ‐５‐〔〔３‐エチル‐５‐〔（フェ
ニルメトキシ）メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イ
ル〕メチル〕‐２‐ベンゾフラニル〕安息香酸１，１‐
ジメチルエチル ヒドラジン水和物（０．６ml）を窒素下５℃でジクロロ
メタン（２０ml）含有エタノール（１００ml）中中間体
１９（６．６１ｇ）の溶液に加えた。混合液を室温まで
加温し、１８時間攪拌した。更にヒドラジン水和物
（０．３ml）を追加し、攪拌を６時間続けた。溶媒を真
空下で蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラ
フィーにより系Ａ（７：３）で溶出させて精製し、無色
泡状物として標題化合物（５．１８ｇ）を得た。 ＴＬＣ系Ｂ（４：１）Ｒｆ０．２
【００５５】中間体２１ ２‐〔３‐ブロモ‐５‐〔〔１，３‐ジエチル‐５‐
〔（フェニルメトキシ）メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾール‐
４‐イル〕メチル〕‐２‐ベンゾフラニル〕安息香酸
１，１‐ジメチルエチル 乾燥ＤＭＦ（２０ml）中中間体２０（６．５４ｇ）の溶
液を窒素下０℃で１５分間かけて乾燥ＤＭＦ（３０ml）
中水素化ナトリウム（６０％；０．５６ｇ）の懸濁液に
滴下した。混合液を０〜５℃で３０分間攪拌し、しかる
後臭化エチル（０．８８ml）を一度に加え、混合液を２
時間かけて室温まで加温した。混合液を飽和塩化アンモ
ニウム溶液（１００ml）及び酢酸エチル（３×１００m
l）に分配した。合わせた有機抽出液を塩水（１×１０
０ml）で洗浄し、乾燥させた。溶媒を蒸発させて淡黄色
ゴム状物を得た。粗製物質をフラッシュカラムクロマト
グラフィーにより系Ａ（３：７）で溶出させて精製し、
無色ゴム状物として標題化合物（２．９０ｇ）を得た。 ＴＬＣ系Ｂ（４：１）Ｒｆ０．６５
【００５６】中間体２２ ２‐〔３‐ブロモ‐５‐〔〔１，３‐ジエチル‐５‐
（ヒドロキシメチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル〕
メチル〕‐２‐ベンゾフラニル〕安息香酸１，１‐ジメ
チルエチル エタノール／酢酸（４：１；５０ml）中中間体２１
（２．８１５ｇ）の溶液を室温加圧下で１８時間かけて
前還元パラジウム（５％；水で５０％のペースト；２８
０mg）で水素添加した。触媒を濾去し、濾液を蒸発させ
て淡黄色泡状物を得、これを酢酸（５ml）含有四塩化炭
素（３０ml）に溶解した。溶液を０℃に冷却し、四塩化
炭素（３．１mM；８．７ml）中臭素を窒素下で滴下し
た。混合液を２時間攪拌し、溶媒を蒸発させ、残渣を酢
酸エチル（３×５０ml）及び水性チオ硫酸ナトリウム溶
液（１０％；５０ml）に分配した。合わせた有機抽出液
を塩水（１×１００ml）で洗浄し、乾燥させた。溶媒を
蒸発させて淡黄色泡状物を得、これをフラッシュカラム
クロマトグラフィーにより系Ｂ（９：３）で溶出させて
精製し、無色泡状物として標題化合物（１．１４３ｇ）
を得た。 ＴＬＣエーテルＲｆ０．６
【００５７】中間体２３ ２‐〔３‐ブロモ‐５‐〔（１，３‐ジエチル‐５‐ホ
ルミル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）メチル〕‐２‐
ベンゾフラニル〕安息香酸１，１‐ジメチルエチル 活性化二酸化マンガン（９２６mg）をジクロロメタン／
ジオキサン（２：１；６０ml）中中間体２２（１．１４
ｇ）の溶液に加え、混合液を還流下で１８時間加熱し
た。更に二酸化マンガン（０．９２６ｇ）を追加し、還
流を１８時間続けた。更に二酸化マンガン（０．９２６
ｇ）を追加し、還流を１６時間続けた。冷却された混合
液を濾過し、蒸発させて無色ゴム状物（１．０９７ｇ）
を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによ
り系Ｂ（１：１）で極性をエーテルまで増加させながら
溶出させて精製し、無色ゴム状物として標題化合物（７
６６mg）を得た。 ＴＬＣ系Ｂ（１：１）Ｒｆ０．４５
【００５８】中間体２４ ４‐〔〔３‐ブロモ‐２‐〔２‐〔（１，１‐ジメチル
エトキシ）カルボニル〕フェニル〕‐５‐ベンゾフラニ
ル〕メチル〕‐１，３‐ジエチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐
５‐カルボン酸 水（１２ml）中亜塩素酸ナトリウム（１．２６ｇ）及び
オルトリン酸二水素ナトリウム（１．２６ｇ）の混合液
を室温でＴＨＦ（３０ml）中中間体２３（７５６mg）、
２‐メチル‐２‐ブテン（ＴＨＦ中２Ｍ；７．８ml）及
びtert‐ブタノール（１２ml）の激しく攪拌された混合
液に一度に加えた。混合液を１時間激しく攪拌し、しか
る後塩水（５０ml）及び酢酸エチル（３×３０ml）に分
配した。合わせた有機抽出液を塩水（１×５０ml）で洗
浄し、乾燥させた。溶媒を蒸発させ、無色泡状物として
標題化合物（９２１mg）を得た。 ＴＬＣエーテルＲｆ０．７５
【００５９】中間体２５ ２‐〔５‐〔〔５‐（アミノカルボニル）‐１，３‐ジ
エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル〕メチル〕‐３‐
ブロモ‐２‐ベンゾフラニル〕安息香酸１，１‐ジメチ
ルエチル １，１‐カルボニルジイミダゾール（４７８mg）を窒素
下室温で乾燥ＴＨＦ（２０ml）中中間体２４（０．５５
４ｇ）の溶液に加えた。混合液を２時間攪拌し、しかる
後アンモニアを−７０℃で１０分間にわたりその溶液中
に吹き込んだ。混合液を室温まで加温し、しかる後酢酸
エチル（３×２０ml）及び塩酸（０．５Ｍ；３０ml）に
分配した。合わせた有機抽出液を塩水（１×５０ml）で
洗浄し、乾燥させた。溶媒を蒸発させ、無色泡状物とし
て標題化合物（５２８mg）を得た。ＴＬＣエーテルＲｆ
０．５
【００６０】中間体２６ １‐〔〔（１，１‐ジメチルエチル）ジメチルシリル〕
オキシ〕‐２，４‐ヘキサンジオン 乾燥ＴＨＦ（２０ml）中２‐ブタノン（１４．４ml）を
窒素下−５５〜−６５℃で乾燥ＴＨＦ（２０ml）中ジイ
ソプロピルアミドリチウム（ＴＨＦ中１．５Ｍ溶液；１
１８ml）の攪拌溶液に滴下した。混合液を−６５℃で３
０分間攪拌した後、−６５〜−５５℃で乾燥ＴＨＦ（２
０ml）中〔〔（１‐ジメチルエチル）ジメチルシリル〕
オキシ〕酢酸メチル（１６．３ｇ）を滴下した。混合液
を４５℃で１６時間攪拌し、しかる後飽和塩化アンモニ
ウム溶液（４００ml）に加え、エーテル（３×２５０m
l）で抽出した。合わせた有機抽出液を塩水（３×１０
０ml）で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を
フラッシュカラムクロマトグラフィーによりヘキサン中
５％エーテルで溶出させて精製し、褐色油状物として標
題化合物（７．２ｇ）を得た。 ＴＬＣ系Ａ（１９：１）Ｒｆ０．４５
【００６１】中間体２７ ４‐〔〔２‐（２‐アミノフェニル）‐３‐ブロモ‐５
‐ベンゾフラニル〕メチル〕‐５‐エチル‐３（２Ｈ）
‐フラノン ＴＨＦ（５０ml）中中間体２６（１４．２ｇ）の溶液を
ＴＨＦ（８０ml）中水素化ナトリウム（鉱油中６０％分
散物；２．６ｇ）にゆっくりと加えた。混合液を３０分
間攪拌した後、ＴＨＦ（１５０ml）中〔２‐〔３‐ブロ
モ‐５‐（ブロモメチル）‐２‐ベンゾフラニル〕フェ
ニル〕カルバミン酸１，１‐ジメチルエチル（１９９１
年６月２６日付で公開された欧州特許出願第４３４，２
４９Ａ号明細書で記載されている）（３３．４ｇ）を１
５分間かけて加え、混合液を４５℃で１６時間攪拌し
た。混合液を水（１０００ml）に加え、エーテル（３×
８００ml）で抽出した。合わせた有機抽出液を水（２×
５００ml）及び塩水（２×５００ml）で洗浄し、乾燥
し、真空下で濃縮し、褐色油状物として〔２‐〔３‐ブ
ロモ‐５‐〔〔１‐〔〔（１，１‐ジメチルエチル）ジ
メチルシリル〕オキシ〕‐２，４‐ジオキソ‐３‐ヘキ
シル〕メチル〕‐２‐ベンゾフラニル〕フェニル〕カル
バミン酸１，１‐ジメチルエチル（４７ｇ）を得た。Ｔ
ＨＦ（４００ml）中この油状物及びテトラブチルアンモ
ニウムフルオリド（ＴＨＦ中１Ｍ溶液；１７５ml）の溶
液を３時間攪拌した。エーテル（６００ml）を加え、溶
液を水性炭酸水素ナトリウム（８％、２×５００ml）及
び塩水（２×５００ml）で洗浄した。有機相を乾燥し、
真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタンと混ぜ、トリ
フルオロ酢酸（４０ml）を加えた。溶液を４時間攪拌
し、しかる後４８時間放置し、次いで溶媒を真空下で除
去し、酢酸エチル（６００ml）を加えた。水性炭酸水素
ナトリウム（８％、３×６００ml）で洗浄後、有機相を
乾燥し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ
ーにより石油エーテル／ジクロロメタン／エーテル
（３：２：０．５）で溶出させて精製し、黄色泡状物と
して標題化合物（１０．６ｇ）を得た。 ＴＬＣ石油エーテル／ジクロロメタン／エーテル（３
０：２０：５）Ｒｆ０．０８
【００６２】中間体２８ ４‐〔〔２‐（２‐アミノフェニル）‐３‐ブロモ‐５
‐ベンゾフラニル〕メチル〕‐１‐ブチル‐３‐エチル
‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐メタノール ＴＨＦ（４０ml）中中間体２７（５．０ｇ）及びブチル
ヒドラジン（１０ｇ）の溶液を７０℃で７２時間攪拌し
た。エーテル（１５０ml）を加え、溶液を塩水／水
（１：１；３×１５０ml）で洗浄し、乾燥し、真空下で
濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー
によりジクロロメタン中５％エーテルで溶出させて精製
し、白色泡状物として標題化合物（３．３ｇ）を得た。 ＴＬＣ系Ｄ（１９：１）Ｒｆ０．１
【００６３】中間体２９ ４‐〔〔２‐（２‐アミノフェニル）‐３‐ブロモ‐５
‐ベンゾフラニル〕メチル〕‐１‐ブチル‐３‐エチル
‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐カルボキサルデヒド ＴＨＦ中中間体２８（４．８ｇ）及び二酸化マンガン
（８．０ｇ）の混合液を窒素下７５℃で４８時間攪拌し
た。混合液をハイフローで濾過し、溶媒を真空下で除去
した。橙色ゴム状物をフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーにより系Ｂ（１：３）で極性をエーテルまで増加さ
せながら溶出させて精製し、橙色ゴム状物として標題化
合物（２．７ｇ）を得た。 ＴＬＣ系Ｄ（１９：１）Ｒｆ０．７２
【００６４】中間体３０ ５‐〔２‐〔３‐ブロモ‐５‐〔〔３‐ブチル‐５‐
（メトキシメチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル〕メ
チル〕‐２‐ベンゾフラニル〕フェニル〕‐２‐（トリ
フェニルメチル）‐２Ｈ‐テトラゾール エタノール（１ml）中ヒドラジン（８５％；２２mg）の
溶液をジクロロメタン（３ml）含有エタノール（１０m
l）中中間体１３（３０５mg）の溶液に加えた。溶液を
２４℃で１８時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、
残渣をシリカ（メルク７７２９；６ｇ）上短絡カラムク
ロマトグラフィーにより精製した。エーテルによる溶出
で無色泡状物として標題化合物（０．２ｇ）を得た。 ＴＬＣエーテルＲｆ０．２５
【００６５】例１ ３‐ブロモ‐２‐〔２‐（１Ｈ‐テトラゾール‐５‐イ
ル）フェニル〕‐５‐ベンゾフラニル〕メチル〕‐３‐
ブチル‐１‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐カルボン
酸 濃塩酸（１滴）を窒素下室温でメタノール（２ml）中中
間体１２（６４mg）の溶液に加えた。混合液を室温で２
時間攪拌し、しかる後（約０．２５mlまで）濃縮し、次
いでフラッシュカラムクロマトグラフィーにより系Ｇ
（７５：２５：１）で溶出させて精製し、淡黄褐色固体
物（４０mg）を得て、これを系Ｂ（１：５）で摩砕し、
濾過し、淡黄褐色固体物として標題化合物（１７mg）を
得た。m.p.１６８‐１７４℃ ＴＬＣ系Ｇ（７５：２５：１）Ｒｆ０．５
【００６６】例２ ５‐〔２‐〔３‐ブロモ‐５‐〔〔３‐ブチル‐５‐
（メトキシメチル）‐１‐（２，２，２‐トリフルオロ
エチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル〕メチル〕‐２
‐ベンゾフラニル〕フェニル〕‐１Ｈ‐テトラゾール ｄｌ‐１‐カンホルスルホン酸（６７mg）をメタノール
（５ml）及びジクロロメタン（２ml）中中間体１４ａ
（２６８mg）の溶液に加えた。混合液を室温で４８時間
攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムク
ロマトグラフィーにより系Ｇ（１００：１００：１）で
溶出させて精製し、酢酸を除去するためヘプタンと共沸
後に無色泡状物として標題化合物（５５mg）を得た。 ＴＬＣ系Ｇ（１００：１００：１）Ｒｆ０．２５ 分析実測値： Ｃ54.
7；Ｈ4.7;Ｎ13.0 Ｃ27Ｈ26BrＦ３Ｎ６Ｏ２・0.25Ｃ７Ｈ16計算値：Ｃ54.
9；Ｈ4.8;Ｎ13.4％ 同様に下記化合物を製造した：
【００６７】例３ ５‐〔２‐〔３‐ブロモ‐５‐〔〔５‐ブチル‐３‐
（メトキシメチル）‐１‐（２，２，２‐トリフルオロ
エチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル〕メチル〕‐２
‐ベンゾフラニル〕フェニル〕‐１Ｈ‐テトラゾール ：
無色泡状物（１２０mg）としてメタノール（３ml）及び
ジクロロメタン（１ml）中中間体１４ｂ（２１０mg）の
溶液とｄｌ‐１‐カンホルスルホン酸（５２mg）から。 ＴＬＣ系Ｇ（１００：１００：１）Ｒｆ０．１５ 分析実測値： Ｃ53.3；Ｈ4.3;Ｎ13.1 Ｃ27Ｈ26BrＦ３Ｎ６Ｏ２計算値：Ｃ52.9；Ｈ4.3;Ｎ13.6
％
【００６８】例４ａ及び４ｂ ａ）５‐〔２‐〔３‐ブロモ‐５‐〔〔３‐ブチル‐５
‐〔（フェニルメトキシ）メチル〕‐１‐（２，２，２
‐トリフルオロエチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イ
ル〕メチル〕‐２‐ベンゾフラニル〕フェニル〕‐１Ｈ
‐テトラゾール；及びｂ）５‐〔２‐〔３‐ブロモ‐５
‐〔〔５‐ブチル‐３‐〔（フェニルメトキシ）メチ
ル〕‐１‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）‐１Ｈ
‐ピラゾール‐４‐イル〕メチル〕‐２‐ベンゾフラニ
ル〕フェニル〕‐１Ｈ‐テトラゾール エタノール（２５ml）及びジクロロメタン（８ml）中中
間体１５（１．０ｇ）の溶液に２，２，２‐トリフルオ
ロエチルヒドラジン（水中９０％；１９５mg）を加え、
得られた溶液を還流下で５時間加熱した。溶媒を真空下
で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー
により系Ｂ（１：４）から系Ｂ（２：１）＋２％酢酸に
勾配させながら溶出させて精製し：白色固体物（４８m
g）として例４ａ； ＴＬＣエーテル：石油エーテル：メタノール：酢酸（５
０：５０：１：１）Ｒｆ０．３３ ＮＭＲ(250MHz,CDCl3 ) δ0.95(3H,q),1.2-1.8(4H,m),
2.48(2H,t),3.90(2H,s),4.45(2H,s),4.51(2H,s),4.7(2
H,q),7.0-7.3(8H,m),7.7(2H,m),7.8(1H,m),8.1(1H,dd);
及び白色固体物（５０mg）として例４ｂ； ＩＲ（ヌジョール）2200-3200,1463,1378,1265,1161 cm
-1 ＮＭＲ(250MHz,CDCl3 ) δ0.9(3H,q),1.2-1.7(4H,m),2.
55(2H,t),3.95(2H,s),4.38(2H,s),4.45(2H,s),4.6(2H,
q),7.0-7.4(8H,m),7.7(2H,m),7.82(1H,m),8.15(1H,dd) を得た。
【００６９】例５ ４‐〔〔３‐ブロモ‐２‐〔２‐（１Ｈ‐テトラゾール
‐５‐イル）フェニル〕‐５‐ベンゾフラニル〕メチ
ル〕‐３‐ブチル‐１‐（２，２，２‐トリフルオロエ
チル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐メタノール ＴＨＦ（２０ml）、濃塩酸（３ml）及び水（３ml）中例
４ａの生成物（０．２ｇ）の溶液を５％パラジウム炭素
（０．０８ｇ）上で水素添加した。反応混合液をハイフ
ローで濾過し、溶媒を真空下で除去し、残渣をフラッシ
ュカラムクロマトグラフィーにより系Ｆ（５００：４０
０：２０：２０）で溶出させて精製し、灰白色泡状物と
して標題化合物（４０mg）を得た。 ＴＬＣ系Ｆ（２５：１５：１：１）Ｒｆ０．３ 分析実測値： Ｃ52.7；Ｈ4.1;Ｎ14.0 Ｃ26Ｈ24BrＦ３Ｎ６Ｏ２計算値：Ｃ53.0；Ｈ4.1;Ｎ14.3
％
【００７０】例６ ４‐〔〔３‐ブロモ‐２‐〔２‐（１Ｈ‐テトラゾール
‐５‐イル）フェニル〕‐５‐ベンゾフラニル〕メチ
ル〕‐３‐ブチル‐１‐（２，２，２‐トリフルオロエ
チル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐カルボキサルデヒド 乾燥ジクロロメタン（１０ml）及び乾燥アセトニトリル
（１０ml）の混合液中例５の生成物（０．５５ｇ）、４
オングストロームモレキュラーシーブ（粉末）（２．５
ｇ）、Ｎ‐メチルモルホリン‐Ｎ‐オキシド（０．６５
ｇ）の混合液を０℃でテトラプロピルアンモニウムペル
ルテネート（４０mg）で処理した。混合液を０℃〜環境
温度で１．５時間攪拌し、“ハイフロー”で濾過し、溶
媒を蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラ
フィーにより系Ｆ（４００：４００：１０：１０）で溶
出させて精製し、残渣を得て、これをジクロロメタン：
酢酸エチル（２：１；２５ml）の混合液に溶解し、水
（５０ml）で洗浄した（水溶液のｐＨは水性炭酸ナトリ
ウム（２Ｎ）で４に調整した）。有機相を乾燥し、濾過
し、蒸発させ、灰白色固体物として標題化合物（０．３
１ｇ）を得た。 ＴＬＣ系Ｆ（２５：２５：１：１）Ｒｆ０．３ ＮＭＲ(250MHz,CDCl3 ) δ0.9(3H,t),1.3-1.4(2H,m),1.
52-1.66(2H,m),2.6(2H,m),4.21(2H,s),5.2(2H,q),7.11
(1H,m),7.3(1H,d),7.4(1H,d),7.65(2H,m),7.86-7.96(2
H,m),9.89(1H,s).
【００７１】例７ ４‐〔〔３‐ブロモ‐２‐〔２‐（１Ｈ‐テトラゾール
‐５‐イル）フェニル〕‐５‐ベンゾフラニル〕メチ
ル〕‐３‐ブチル‐１‐（２，２，２‐トリフルオロエ
チル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐カルボン酸 ＴＨＦ（１４ml）及びｔ‐ブタノール（１４ml）の混合
液中例６の生成物（０．３ｇ）及び２‐メチル‐２‐ブ
テン（ＴＨＦ中２Ｍ；４ml）の溶液を水（１０ml）中亜
塩素酸ナトリウム（８０％tech；０．５５ｇ）及びオル
トリン酸二水素ナトリウム（０．６５ｇ）の溶液で処理
した。混合液を環境温度で２時間攪拌した。溶媒を真空
下で除去し、水性残渣を塩酸（２Ｍ）で酸性化した（ｐ
Ｈ４．５）。生成物をジクロロメタン：酢酸エチル
（１：１；２５ml）の混合液で抽出し、有機抽出液を乾
燥し、真空下で蒸発させた。残渣を酢酸メチル／ヘキサ
ンから結晶化し、白色固体物として標題化合物（０．２
ｇ）を得た。m.p.２１６‐２２０℃ 分析実測値： Ｃ51.7；Ｈ3.7;Ｎ13.5 Ｃ26Ｈ22BrＦ３Ｎ６Ｏ３計算値：Ｃ51.75;Ｈ3.7;Ｎ13.9
％
【００７２】例８ ２‐〔５‐〔〔５‐（アミノカルボニル）‐１，３‐ジ
エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル〕メチル〕‐３‐
ブロモ‐２‐ベンゾフラニル〕安息香酸 トリフルオロ酢酸（１ml）を窒素下０℃で乾燥ジクロロ
メタン（３ml）中中間体２５（０．４ｇ）の溶液に加え
た。混合液を室温で１６時間攪拌した。溶媒を蒸発さ
せ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより
系Ｇ（１６０：４０：１）で溶出させて精製し、無色固
体物（３０３mg）を得て、これを酢酸メチル：エーテル
から再結晶化し、無色固体物として標題化合物（１８８
mg）を得た。m.p.１７１‐１７２℃ ＴＬＣ系Ｇ（５：５：１）Ｒｆ０．２５ 同様に下記化合物を製造した：
【００７３】例９ ４‐〔〔３‐ブロモ‐２‐（２‐カルボキシフェニル）
‐５‐ベンゾフラニル〕メチル〕‐１，３‐ジエチル‐
１Ｈ‐ピラゾール‐５‐カルボン酸 は乾燥ジクロロメタ
ン（５ml）中中間体２４（０．３５ｇ）の溶液にトリフ
ルオロ酢酸（０．５ml）を加えることにより無色固体物
（２０２mg）として製造した。m.p.１１９‐１２５℃ ＴＬＣ系Ｇ（５：５：１）Ｒｆ０．３
【００７４】例１０ １‐ブチル‐３‐エチル‐４‐〔〔３‐ブロモ‐２‐
〔２‐〔〔（トリフルオロメチル）スルホニル〕アミ
ノ〕フェニル〕‐５‐ベンゾフラニル〕メチル〕‐１Ｈ
‐ピラゾール‐５‐カルボキサルデヒド 乾燥ジクロロメタン（２ml）中トリフルオロメタンスル
ホン酸無水物（０．８ml）を窒素下−６５〜−７０℃で
乾燥ジクロロメタン（２３ml）中中間体２９（２．３
ｇ）及びトリエチルアミン（０．７３ml）の攪拌溶液に
ゆっくりと加えた。溶液を−７０℃で更に２０分間攪拌
した。水（２０ml）を加え、混合液を室温まで加温し
た。２層を分離し、有機相を水（３×４０ml）で洗浄
し、しかる後乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をカラム
クロマトグラフィー（アルミナ、１００ｇ、４．５％
水）によりエーテル→エーテル‐２％酢酸で溶出させて
精製し、しかる後更にカラムクロマトグラフィーにより
系Ｂ（１：３）で溶出させて精製し、白色泡状物として
標題化合物（２．２ｇ）を得た。 ＴＬＣ系Ｂ（１：３）Ｒｆ０．１９ 分析実測値： Ｃ51.0；Ｈ4.4;Ｎ6.
7 Ｃ26Ｈ27BrＦ３Ｎ３Ｏ４Ｓ計算値：Ｃ50.8；Ｈ4.4;Ｎ6.
8 ％
【００７５】例１１ １‐ブチル‐３‐エチル‐４‐〔〔３‐ブロモ‐２‐
〔２‐〔〔（トリフルオロメチル）スルホニル〕アミ
ノ〕フェニル〕‐５‐ベンゾフラニル〕メチル〕‐１Ｈ
‐ピラゾール‐５‐カルボン酸 水（４０ml）中亜塩素酸ナトリウム（３．７ｇ）及びオ
ルトリン酸二水素ナトリウム（３．７ｇ）の溶液を例１
０の生成物（２．０ｇ）、ＴＨＦ（４０ml）、tert‐ブ
タノール（４０ml）及び２‐メチル‐２‐ブテン（ＴＨ
Ｆ中２Ｍ；１９．５ml）の混合液に加えた。混合液を室
温で１８時間激しく攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶
液（２００ml）を加え、混合液を酢酸エチル（３×１２
０ml）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥し、真空
下で濃縮させて淡黄色ゴム状物を得た。これをフラッシ
ュカラムクロマトグラフィーにより１％酢酸と共に系Ｂ
（１：４）で溶出させて精製し、白色固体物として標題
化合物（１．５０ｇ）を得た。 ＴＬＣ系Ｂ（１：１）Ｒｆ０．４４ ＮＭＲ(250MHz,CDCl3 ) δ0.92(3H,t),1.15(3H,t),1.32
(2H,m),1.81(2H,m),2.59(2H,q),4.26(2H,s),4.55(2H,
t),7.20(1H,dd),7.31(1H,d),7.40(1H,d),7.42(1H,ddd),
7.52(1H,ddd),7.68(1H,dd),7.71(1H,brs),7.82(1H,dd).
【００７６】例１２ ５‐〔２‐〔３‐ブロモ‐５‐〔〔３‐ブチル‐５‐
（メトキシメチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル〕メ
チル〕‐２‐ベンゾフラニル〕フェニル〕‐１Ｈ‐テト
ラゾール 濃ＨＣｌ（０．１５ml）を窒素下室温でメタノール／Ｔ
ＨＦ（３：１；４ml）中中間体３０（１７０mg）の溶液
に加え、混合液を２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残
渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより酢酸エ
チルで溶出させて精製し、無色泡状物として標題化合物
（８０mg）を得た。 ＴＬＣ酢酸エチルＲｆ０．２５‐０．１ ＮＭＲ(250MHz,CDCl3 ) δ0.82(3H,t),1.25(2H,m),1.45
(2H,m),2.41(2H,m),3.19(3H,s),3.86(2H,s),4.15(2H,
s),7.07-7.21(3H,m),7.42(2H,brs),7.65(2H,m),7.89(1
H,m),8.07(1H,m).
【００７７】例１３ １‐ブチル‐３‐エチル‐４‐〔〔３‐ブロモ‐２‐
〔２‐〔〔（トリフルオロメチル）スルホニル〕アミ
ノ〕フェニル〕‐５‐ベンゾフラニル〕メチル〕‐１Ｈ
‐ピラゾール‐５‐メタノール トリフルオロメタンスルホン酸無水物（ジクロロメタン
中１Ｍ溶液；１ml）を窒素下−７０℃で中間体２８（５
００mg）、トリエチルアミン（０．１５ml）及びジクロ
ロメタン（１０ml）の攪拌溶液に滴下した。溶液を−７
０℃で１時間攪拌し、水（１５ml）を加え、混合液を室
温まで加温した。有機相を分離し、水（３×１５ml）で
洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュ
カラムクロマトグラフィー（アルミナ４．５％水、４０
ｇ）によりエーテルしかる後エーテル‐１％酢酸で溶出
させて精製し、しかる後更にフラッシュカラムクロマト
グラフィーにより系Ｄ（２０：１）で溶出させて精製
し、白色泡状物として標題化合物（１５０mg）を得た。 ＴＬＣ系Ｄ（９２：８）Ｒｆ０．１８ 分析実測値： Ｃ51.0；Ｈ4.4;Ｎ6.
7 Ｃ26Ｈ27BrＦ３Ｎ３Ｏ４Ｓ計算値：Ｃ50.8；Ｈ4.4;Ｎ6.
8 ％
【００７８】本発明の化合物をアンギオテンシンII拮抗
作用に関してインビトロで試験する。大動脈片は雄性ニ
ュージーランド白ウサギから得て、アンギオテンシンII
の累積的添加に応答した等長性収縮を記録するために調
製する。試験拮抗剤の効力はアンギオテンシンII累積濃
度応答曲線に置き換わりうるそれらの能力を測定するこ
とにより評価する。用いられる方法はAckerly et al.,P
roc.Natl.Acad.Sci.,74(12),pp5725-28(1977) の方法で
あるが、但し生理塩水の最終組成は下記表１のとおりで
ある：表１ 成分 量(mM) Ｎａ+ 143.4 Ｋ+ 5.9 Ｍｇ2+ 0.6 Ｃａ2+ 1.3 Ｃｌ- 124.5 ＨＰＯ４ - 1.2 ＳＯ４ 2- 0.6 ＨＣＯ３ - 25.0 グルコース 11.1 インドメタシン 0.005 アスコルビン酸 0.1 組織を最初Ｋ+ （８０mM）で侵襲させ、しかる後Ｋ+ に
対する応答が安定状態に達した後０、５、１０及び１５
分間目に洗浄する。更に４５分間後アンギオテンシンII
累積応答曲線を作成し（１０倍増で０．１nM〜０．１μ
M)、組織を前記のように洗浄する。次いで第二、第三及
び第四のアンギオテンシンII累積応答曲線（３倍増で
０．１nM〜０．１μM)を１時間間隔で作成する（各曲線
の後１５分間洗浄しかる後４５分間平衡化）。本発明の
化合物（３０μM)を第四のアンギオテンシンII曲線作成
の４５分間前に適用してアンギオテンシンII拮抗作用に
関して試験する。第三及び第四のアンギオテンシンII曲
線はグラフ化し、濃度比（ＣＲ）は試験拮抗剤の存在下
で得られるアンギオテンシンIIＥＣ50値（即ち、第四曲
線）を試験拮抗剤の非存在下で得られるアンギオテンシ
ンIIＥＣ50値（即ち、第三曲線）で割ることにより計算
する。
【００７９】試験拮抗剤の効力はｐＫｂとして表現する
が、これは下記式から計算する： ｐＫｂ＝ −Ｌｏｇ〔ＣＲ‐１／（拮抗剤）〕 これはFurchgott,Handbook of Exp.Phamacol.,33.p.290
(1972) (eds.Blaschko及びMuscholl) に記載された方程
式４の修正式である。化合物がアンギオテンシンIIに対
する最大応答を抑制する場合には、ｐＫｂはT.P.Kenaki
n,Pharmacol.Rev.,36(3),pp165-222(esp.203-204)(198
4) で記載された克服できない拮抗剤に関する二重逆プ
ロット技術を用いて評価する。
【００８０】本発明の化合物は５〜１２の範囲内でｐＫ
ｂを示すことが望ましい。このため我々は、本発明の化
合物がホルモンアンギオテンシンIIの作用を阻害し、し
たがってアンギオテンシンII活性を阻害することが望ま
しい症状の治療に有用であることを発見した。特に、本
例の化合物は前記試験で活性である。
【００８１】本発明の化合物のアンギオテンシンIIレセ
プターアフィニティーは、以下のようにレセプター結合
測定法を用いて実証しうる。膜の調製 ラットの肝臓を１５０〜２５０ｇの雄性リスターフード
ラットから得た。組織をポリトロンＰ１０ホモゲナイザ
イーを用いて（８回に分け、１０秒間のホモゲナイズを
２回ずつ）２０倍量(w/v) の氷冷したホモゲナイズバッ
ファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ；５ｍＭ ＥＤＴＡ；ｐＨ
７．４、４℃）中でホモゲナイズした。ホモジネートを
３００μｍナイロン・メッシュでろ過し、次いで４８，
０００×ｇで１２分間４℃で遠心した。上清を捨てた
後、沈殿をポリトロンＰ１０ホモゲナイザーを用いて
（５回に分け、５秒間のホモゲナイズを１回ずつ）ホモ
ゲナイズバッファー中に再び懸濁して洗浄し、４８，０
００×ｇで更に１２分遠心した。得られた最後沈殿を、
組織の濃度が４００mg/ml になるよう、５０ｍＭ Ｔｒ
ｉｓ ＨＣｌバッファー（ｐＨ７．４、２５℃）に再び
懸濁し、必要時まで−７０℃で保存した。膜標本は使用
するまでは、４ケ月まで保存した。
【００８２】レセプター結合測定法 結合測定は最終体積５００μｌの、０．１％プロテアー
ゼフリーＢＳＡおよび１ｍＭバシトラシンを加えた５０
ｍＭ Ｔｒｉｓ、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ Ｍ
ｇＣｌ2 および１ｍＭ ＥＤＴＡ 測定用バッファー
（ｐＨ７．４、室温）中で常法に準じて行われた。反応
は室温下９０分間で進行し、その後０．１％ポリエチレ
ンイミン（ＰＥＩ）で前処理したＧＦ／Ｂガラスファイ
バーフィルターの吸引ろ過により、ブランデルセルハー
ベスターを用いて結合したリガンドと結合していないリ
ガンドを分離した。フィルターを１００ｍＭ ＮａＣｌ
および５ｍＭ ＭｇＣｌ2 を含む氷冷した蒸留水で、合
計７秒間洗浄した。フィルターをプラスチックミニバイ
アルに移し、Ｐｉｃｏ−Ｆｌｕｏｒ ３０ シンチラン
ト ５mlを加え、バイアルを２時間激しく振った。次い
でフィルター上の放射活性を液体シンチレーションカウ
ントによって決定した。化合物は１０-4Ｍから１０-12
Ｍの濃度範囲で測定した。特異的結合を５０％阻害する
化合物の濃度（ＩＣ50）はグラフから計算され、阻害定
数（Ｋｉ）は下記のＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの概算
式（Ｙ−Ｃ Ｃｈｅｎｇ ＆ ＷＨ Ｐｒｕｓｏｆｆ，
Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，（１９７
３），２２，ｐｐ ３０９９−３１０８参照）を用いて
決定された。 ここでＬは放射リガンド濃度、Ｋｄは放射リガンド解離
定数である。以下のデータはＫｉの負対数であるｐＫｉ
で表わしている。実施例１〜１３の化合物は５．１９〜
８．２のｐＫｉ値を与えた。実施例２，４ａ，７，８お
よび９の化合物は、例えばそれぞれ７．８８、７．９
５、７．３２および８．１５のｐＫｉ値を与えた。
【００８３】このため本発明のもう１つの面として、過
剰又は非調節アンギオテンシンII活性に伴う症状の治療
用に一般式(I) の化合物又はその生理学上許容される
塩、溶媒和物もしくは代謝上不安定なエステルを提供す
る。本発明のもう１つの又は別の面において、過剰又は
非調節アンギオテンシンII活性に伴う症状の治療に関す
る治療剤の製造用に一般式(I) の化合物又はその生理学
上許容される塩、溶媒和物もしくは代謝上不安定なエス
テルを提供する。本発明のもう１つの又は別の面におい
て、ヒトを含めた哺乳動物における過剰又は非調節アン
ギオテンシンII活性に伴う症状の治療方法も提供する
が、そこではかかる治療の必要な哺乳動物に一般式(I)
の化合物又はその生理学上許容される塩、溶媒和物もし
くは代謝上不安定なエステルの有効量を投与する。加え
て、アンギオテンシンIIレセプターにおけるそれらの拮
抗活性のために、本発明の化合物はレニン‐アンギオテ
ンシン系の活性化に伴う症状の治療に関して有益であろ
う。このため本発明のもう１つの面として、レニン‐ア
ンギオテンシン系の活性化に伴う症状の治療用に一般式
(I) の化合物又はその生理学上許容される塩、溶媒和物
もしくは代謝上不安定なエステルを提供する。本発明の
もう１つの又は別の面において、レニン‐アンギオテン
シン系の活性化に伴う症状の治療に関する治療剤の製造
用に一般式(I) の化合物又はその生理学上許容される
塩、溶媒和物もしくは代謝上不安定なエステルを提供す
る。更に、本発明のもう１つの又は別の面において、ヒ
トを含めた哺乳動物におけるレニン‐アンギオテンシン
系の活性化に伴う症状の治療方法も提供するが、そこで
はかかる治療の必要な哺乳動物に一般式(I) の化合物又
はその生理学上許容される塩、溶媒和物もしくは代謝上
不安定なエステルの有効量を投与する。
【００８４】下記例は本発明による医薬処方剤について
示す。“活性成分”という用語はここでは式(I) の化合
物を表すために用いられる。医薬例１ 経口錠剤Ａ 活性成分 700mg デンプングリコール酸ナトリウム 10mg 微結晶セルロース 50mg ステアリン酸マグネシウム 4mg 活性成分及び微結晶セルロースを４０メッシュ篩にか
け、適切なブレンダー内でブレンドする。デンプングリ
コール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを６
０メッシュ篩にかけ、粉末ブレンドに加え、均一になる
までブレンドする。自動打錠機において適切なパンチで
圧縮する。錠剤は当業者に周知のフィルムコーティング
技術により適用される薄ポリマーコートでコートしても
よい。顔料もフィルムコート内に配合してよい。
【００８５】医薬例２ 経口錠剤Ｂ 活性成分 500mg ラクトース 100mg メイズデンプン 50mg ポリビニルピロリドン 3mg デンプングリコール酸ナトリウム 10mg ステアリン酸マグネシウム 4mg 錠剤重量 667mg 活性成分、ラクトース及びメイズデンプンを４０メッシ
ュ篩にかけ、その粉末を適切なブレンダー内でブレンド
する。ポリビニルピロリドンの水溶液（５〜１０％w/v
）を調製する。この溶液をブレンドされた粉末に加
え、造粒するまでミックスする。顆粒を１２メッシュ篩
にかけ、その顆粒を適切なオーブン又は流動層ドライヤ
ー内で乾燥する。残留成分を６０メッシュ篩にかけ、そ
れらを乾燥された顆粒とブレンドする。自動打錠機にお
いて適切なパンチを用いて圧縮する。錠剤は当業者に周
知のフィルムコーティング技術により適用される薄ポリ
マーコートでコートしてもよい。顔料もフィルムコート
内に配合してよい。
【００８６】医薬例３ 吸入カートリッジ 活性成分 1mg ラクトース 24mg 微細粒径（重量平均径約５μm)に粒径減少された活性成
分を適切な粉末ブレンダー内でラクトースとブレンド
し、粉末ブレンドを３号硬ゼラチンカプセル内に充填す
る。カートリッジの内容物は粉末吸入器を用いて投与し
てもよい。
【００８７】医薬例４ 注射処方剤 ％w/v 活性成分 1.00 注射用水B.P. 全量 100.00 塩化ナトリウムも溶液の張度を調節するために加えてよ
く、ｐＨも最大安定性のため及び／又は活性成分の溶解
を促進させるため希酸もしくはアルカリを用いて又は適
切な緩衝塩の添加により調整してよい。酸化防止剤及び
金属キレート化塩も含有させてよい。溶液を調製し、清
澄化し、適切なサイズのアンプルに充填して、ガラス溶
融によりシールする。注射液は許容しうるサイクルの１
つを用いてオートクレーブで加熱することにより滅菌す
る。一方、溶液は濾過滅菌して無菌条件下で無菌アンプ
ルに充填してもよい。溶液は窒素の不活性雰囲気下で充
填してもよい。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＣＶ Ｃ０７Ｄ 405/14 8829−4Ｃ (72)発明者 デイビッド、ミドルミス イギリス国ハートフォードシャー、ウェア ー、パーク、ロード（番地なし）、グラク ソ、グループ、リサーチ、リミテッド内 (72)発明者 デイビッド、イアン、カーター、スコープ ス イギリス国ハートフォードシャー、ウェア ー、パーク、ロード（番地なし）、グラク ソ、グループ、リサーチ、リミテッド内 (72)発明者 トーキル、イアン、マクリーン、ジャック イギリス国ハートフォードシャー、ウェア ー、パーク、ロード（番地なし）、グラク ソ、グループ、リサーチ、リミテッド内 (72)発明者 ケビン、スチュアート、カードウェル イギリス国ハートフォードシャー、ウェア ー、パーク、ロード（番地なし）、グラク ソ、グループ、リサーチ、リミテッド内 (72)発明者 マイケル、デニス、ダウル イギリス国ハートフォードシャー、ウェア ー、パーク、ロード（番地なし）、グラク ソ、グループ、リサーチ、リミテッド内 (72)発明者 コリン、デイビッド、エルドレッド イギリス国ハートフォードシャー、ウェア ー、パーク、ロード（番地なし）、グラク ソ、グループ、リサーチ、リミテッド内 (72)発明者 ジョン、ゲイリー、モンタナ イギリス国ハートフォードシャー、ウェア ー、パーク、ロード（番地なし）、グラク ソ、グループ、リサーチ、リミテッド内 (72)発明者 プリトム、シャー イギリス国ハートフォードシャー、ウェア ー、パーク、ロード（番地なし）、グラク ソ、グループ、リサーチ、リミテッド内 (72)発明者 スティーブン、ポール、ワトソン イギリス国ハートフォードシャー、ウェア ー、パーク、ロード（番地なし）、グラク ソ、グループ、リサーチ、リミテッド内

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記一般式(I) の化合物： 【化１】 又はその生理学上許容される塩、溶媒和物もしくは代謝
    上不安定なエステル〔上記式中：Ｒ１は水素原子、ハロ
    ゲン原子又はＣ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケニル、フル
    オロＣ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルコキシ、‐ＣＨＯ、‐
    ＣＯ２Ｈもしくは‐ＣＯＲ２から選択される基を表す；
    Arは下記基を表す； 【化２】 Ｒ２はＣ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ1-6 アル
    コキシ又は基‐ＮＲ14Ｒ15から選択される基を表す；Ｒ
    ３は‐ＣＯ２Ｈ、‐ＮＨＳＯ２ＣＦ３又はＣ結合テトラ
    ゾリル基から選択される基を表す；Ｒ４及びＲ５は同一
    でも又は異なっていてもよく、各々独立して水素原子、
    ハロゲン原子又はＣ1-6 アルキル基を表す；Ｒ６は水素
    原子又はＣ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ1-6 ア
    ルキルチオ、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ3-7 シクロアルキル
    もしくはＣ3-7 シクロアルキルＣ1-4 アルキルから選択
    される基を表す；Ｒ７は水素原子又はＣ1-6 アルキル、
    Ｃ3-7 シクロアルキル、Ｃ3-7 シクロアルキルＣ1-4 ア
    ルキル、Ｃ3-6 アルケニル、フルオロＣ1-6 アルキル、
    フルオロＣ3-6 アルケニル、フェニル、‐（ＣＨ２）ｋ
    ＣＯＲ９もしくは‐（ＣＨ２）ｋＳＯ２Ｒ９から選択さ
    れる基を表す；Ｒ８は水素原子又はヒドロキシもしくは
    Ｃ1-6 アルコキシ基で場合により置換されたＣ1-6 アル
    キル、Ｃ2-6 アルケニル、フルオロＣ1-6 アルキル、‐
    （ＣＨ２）ｍＲ10、‐（ＣＨ２）ｎＣＯＲ11もしくは‐
    （ＣＨ２）ｐＮＲ12ＣＯＲ13から選択される基を表す；
    Ｒ９はＣ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ1-6 アル
    コキシ又は基‐ＮＲ14Ｒ15から選択される基を表す；Ｒ
    10はフェノキシ又はベンジルオキシ基を表す；Ｒ11は水
    素原子又はヒドロキシ、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルコ
    キシ、フェニル、フェノキシもしくは基‐ＮＲ14Ｒ15か
    ら選択される基を表す；Ｒ12は水素原子又はＣ1-6 アル
    キル基を表す；Ｒ13は水素原子又はＣ1-6 アルキル、Ｃ
    1-6 アルコキシ、フェニル、ベンジル、フェノキシもし
    くは基‐ＮＲ14Ｒ15から選択される基を表す；Ｒ14及び
    Ｒ15は同一でも又は異なっていてもよく、各々独立して
    水素原子又はＣ1-4 アルキル基を表すか、あるいは‐Ｎ
    Ｒ14Ｒ15は５又は６環員を有しかつ場合により環内に１
    酸素原子を含んでいてもよい飽和ヘテロ環を形成してい
    る；ｋは０又は１〜４の整数を表す；ｍは１〜４の整数
    を表す；ｎは０又は１〜４の整数を表す；及びｐは１〜
    ４の整数を表す〕。
  2. 【請求項２】Ｒ６が水素原子又はＣ1-5 アルキルもしく
    はＣ3-5 アルケニル基、好ましくはＣ2-4 アルキル基、
    特にエチル、ｎ‐プロピル又はｎ‐ブチル基を表す、請
    求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】Ｒ７がＣ1-6 アルキル、好ましくはＣ1-5
    アルキル、特にエチル、イソプロピル又はイソブチル；
    Ｃ3-7 シクロアルキル、好ましくはＣ3-5 シクロアルキ
    ル、特にシクロブチル；Ｃ3-7 シクロアルキルＣ1-4 ア
    ルキル、好ましくはＣ3-5 シクロアルキルＣ1-4 アルキ
    ル、特にシクロプロピルメチル；フェニル；フルオロＣ
    1-6 アルキル、好ましくはフルオロＣ1-3 アルキル、特
    に‐ＣＨ２ＣＦ３；又は‐（ＣＨ２）ｋＳＯ２Ｒ９〔Ｒ
    ９は基‐ＮＲ14Ｒ15（Ｒ14及びＲ15は各々好ましくはＣ
    1-4 アルキル基を表す）を表す；ｋは好ましくは０であ
    る〕から選択される基を表す、請求項１又は２に記載の
    化合物。
  4. 【請求項４】基Ｒ７が基Ｒ８に隣接している、請求項１
    〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. 【請求項５】Ｒ８が水素原子；又はヒドロキシもしくは
    Ｃ1-3 アルコキシ、特にメトキシで場合により置換され
    たＣ1-6 アルキル、好ましくはＣ1-3 アルキル；‐（Ｃ
    Ｈ２）ｍＲ10（特に、Ｒ10はベンジルオキシ基である；
    ｍは１又は２である）；‐（ＣＨ２）ｎＣＯＲ11（特
    に、Ｒ11は水素、ヒドロキシ又はＣ1-3 アルコキシ、特
    にメトキシを表す；ｎは０、１又は２、特に０又は１で
    ある）；又は‐（ＣＨ２）ｐＮＲ12ＣＯＲ13（特に、Ｒ
    12は水素又はＣ1-3 アルキル基を表す；Ｒ13は水素、Ｃ
    1-3 アルキル又はＣ1-3 アルコキシ基を表す；ｐは１又
    は２である）から選択される基から選択される、請求項
    １〜４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. 【請求項６】Ｒ８が‐ＣＨ２ＯＨ、‐ＣＨ２ＯＣＨ３、
    ‐ＣＨＯ又は‐ＣＯ２Ｈから選択される基を表す、請求
    項５に記載の化合物。
  7. 【請求項７】Ｒ１が水素原子、ハロゲン原子又はＣ1-6
    アルキル、Ｃ1-6 アルコキシもしくはフルオロＣ1-6 ア
    ルキルから選択される基、好ましくはハロゲン原子、最
    も好ましくは臭素原子を表す、請求項１〜６のいずれか
    一項に記載の化合物。
  8. 【請求項８】基Het-ＣＨ２‐がベンゾフラン環上５又は
    ６位で、好ましくはベンゾフラン環上５位で結合されて
    いる、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ４及びＲ５が各々独立して水素原子又
    はハロゲン原子、好ましくは水素原子を表す、請求項１
    〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】Ｒ１はハロゲン原子を表す；Arは下記基
    を表す； 【化３】 Ｒ３は‐ＣＯ２Ｈ、‐ＮＨＳＯ２ＣＦ３又はＣ結合テト
    ラゾリル基から選択される基を表す；Ｒ４及びＲ５は各
    々水素原子を表す；Ｒ６はＣ1-6 アルキル基を表す；Ｒ
    ７は水素原子又はＣ1-6 アルキルもしくはフルオロＣ
    1-6 アルキルから選択される基を表す；Ｒ８はヒドロキ
    シもしくはＣ1-6 アルコキシ基で場合により置換された
    Ｃ1-6アルキル、‐（ＣＨ２）ｍＲ10又は‐（ＣＨ２）
    ｎＣＯＲ11から選択される基を表す；Ｒ10はベンジルオ
    キシ基を表す；Ｒ11は水素原子又はヒドロキシもしくは
    基‐ＮＲ14Ｒ15から選択される基を表す；Ｒ14及びＲ15
    は各々水素原子を表す；ｍは１〜４の整数を表す；及び
    ｎは０又は１〜４の整数を表す；請求項１に記載の化合
    物又はその生理学上許容される塩、溶媒和物もしくは代
    謝上不安定なエステル。
  11. 【請求項１１】請求項１〜１０のいずれか一項に記載さ
    れた化合物又はその生理学上許容される塩、溶媒和物も
    しくは代謝上不安定なエステルの製造方法であって、 （Ａ）下記一般式(II)の化合物： 【化４】 （上記式中Ｒ１、Ｒ６、Ｒ８及びArは一般式(I) の場合
    と同義である）を下記式(III) のヒドラジン： Ｒ７ＮＨＮＨ２ (III) （上記式中Ｒ７は一般式(I) の場合と同義である）で処
    理し、しかる後必要であれば存在するいかなる保護基も
    除去する；又は （Ｂ）一般式(I) の１つの化合物を一般式(I) の他の化
    合物に相互変換し、しかる後必要であれば存在するいか
    なる保護基も除去する；又は （Ｃ）下記一般式(Ia)の保護中間体： 【化５】 （上記式中Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びArは一般式(I)
    の場合と同義であるが、但し少なくとも１つの反応基は
    保護基でブロックされている）を脱保護する；又は （Ｄ）基Arにおいて置換基Ｒ３がＣ結合テトラゾリル基
    を表す場合、下記一般式(IV)の化合物： 【化６】 （上記式中Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は一
    般式(I) の場合と同義である）をアジドと反応させ、し
    かる後必要であれば存在するいかなる保護基も除去す
    る；又は （Ｅ）基Arにおいて置換基Ｒ３が‐ＮＨＳＯ２ＣＦ３を
    表す場合、下記一般式(V) の化合物： 【化７】 （上記式中Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は一
    般式(I) の場合と同義である）をトリフルオロメタンス
    ルホン酸無水物又はトリフルオロメチルスルホニルクロ
    リドと反応させ、しかる後必要であれば存在するいかな
    る保護基も除去する；又は （Ｆ）Ｒ８が基‐（ＣＨ２）ｎＣＯＲ９（ｎは０であ
    る；Ｒ９はＣ1-6 アルコキシである）を表す場合、下記
    式(VI)の化合物： 【化８】 （上記式中Ｒ１及びArは一般式(I) の場合と同義であ
    る；Ｌは脱離基である）を下記式(VII) の化合物： 【化９】 （上記式中Ｒ６及びＲ７は一般式(I) の場合と同義であ
    る；Ｒ9aはＣ1-6 アルコキシ基である）と反応させ、し
    かる後必要であれば存在するいかなる保護基も除去す
    る；又は （Ｇ）Ｒ７が基Ｒ８に隣接している場合、下記式(XXI)
    の化合物： 【化１０】 （上記式中Ｒ１、Ｒ６及びArは一般式(I) の場合と同義
    である）を式(III) のヒドラジンと反応させ、しかる後
    必要であれば存在するいかなる保護基も除去する；更に
    一般式(I) の化合物がエナンチオマーの混合物として得
    られる場合には、望ましいエナンチオマーを得るため場
    合によりその混合物を分割する；及び／又は、所望であ
    れば、得られた一般式(I) の化合物又はその塩をその生
    理学上許容される塩、溶媒和物又は代謝上不安定なエス
    テルに変換することからなる方法。
  12. 【請求項１２】請求項１〜１０のいずれか一項に記載さ
    れた化合物又はその生理学上許容される塩、溶媒和物も
    しくは代謝上不安定なエステルの製造方法であって、 （Ａ）下記一般式(II)の化合物： 【化１１】 （上記式中Ｒ１、Ｒ６、Ｒ８及びArは一般式(I) の場合
    と同義である）を下記式(III) のヒドラジン： Ｒ７ＮＨＮＨ２ (III) （上記式中Ｒ７は一般式(I) の場合と同義である）で処
    理し、しかる後必要であれば存在するいかなる保護基も
    除去する；又は （Ｂ）一般式(I) の１つの化合物を一般式(I) の他の化
    合物に相互変換し、しかる後必要であれば存在するいか
    なる保護基も除去する；又は （Ｃ）下記一般式(Ia)の保護中間体： 【化１２】 （上記式中Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びArは一般式(I)
    の場合と同義であるが、但し少なくとも１つの反応基は
    保護基でブロックされている）を脱保護する；又は （Ｄ）基Arにおいて置換基Ｒ３がＣ結合テトラゾリル基
    を表す場合、下記一般式(IV)の化合物： 【化１３】 （上記式中Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は一
    般式(I) の場合と同義である）をアジドと反応させ、し
    かる後必要であれば存在するいかなる保護基も除去す
    る；又は （Ｅ）基Arにおいて置換基Ｒ３が‐ＮＨＳＯ２ＣＦ３を
    表す場合、下記一般式(V) の化合物： 【化１４】 （上記式中Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は一
    般式(I) の場合と同義である）をトリフルオロメタンス
    ルホン酸無水物又はトリフルオロメチルスルホニルクロ
    リドと反応させ、しかる後必要であれば存在するいかな
    る保護基も除去する；又は （Ｆ）Ｒ８が基‐（ＣＨ２）ｎＣＯＲ９（ｎは０であ
    る；Ｒ９はＣ1-6 アルコキシである）を表す場合、下記
    式(VI)の化合物： 【化１５】 （上記式中Ｒ１及びArは一般式(I) の場合と同義であ
    る；Ｌは脱離基である）を下記式(VII) の化合物： 【化１６】 （上記式中Ｒ６及びＲ７は一般式(I) の場合と同義であ
    る；Ｒ9aはＣ1-6 アルコキシ基である）と反応させ、し
    かる後必要であれば存在するいかなる保護基も除去す
    る；更に一般式(I) の化合物がエナンチオマーの混合物
    として得られる場合には、望ましいエナンチオマーを得
    るため場合によりその混合物を分割する；及び／又は、
    所望であれば、得られた一般式(I) の化合物又はその塩
    をその生理学上許容される塩、溶媒和物又は代謝上不安
    定なエステルに変換することからなる方法。
  13. 【請求項１３】請求項１〜１０のいずれか一項に記載さ
    れた少なくとも１種の一般式(I) の化合物又はその生理
    学上許容される塩、溶媒和物もしくは代謝上不安定なエ
    ステルを少なくとも１種の生理学上許容されるキャリア
    又は賦形剤と共に含む医薬組成物。
  14. 【請求項１４】(i) 高血圧の治療又は予防用；又は (ii)うっ血性心不全、急性又は慢性心不全、大動脈弁閉
    鎖又は心不全、後心筋梗塞、腎不全及び腎機能不全（例
    えば、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、硬皮症又は
    腎発症の結果として）、タンパク尿、バーター症候群、
    二次高アルドステロン血症、レイノー症候群、脳血管不
    全、末梢血管障害、糖尿病性レチノパシー、アテローム
    発生の治療又は予防用と血管コンプライアンスの改善
    用；又は (iii)痴呆症（例えばアルツハイマー症）のような知覚
    障害と不安障害、精神***病、うつ病及びアルコール又
    は薬物（例えば、コカイン）依存症のような他のＣＮＳ
    障害の治療又は予防用；又は (iv)過剰又は非調節アンギオテンシンII活性に伴う症状
    の治療用；又は (v) レニン‐アンギオテンシン系の活性化に伴う症状の
    治療用；であって、請求項１〜１０のいずれか一項に記
    載された一般式(I) の化合物又はその生理学上許容され
    る塩、溶媒和物もしくは代謝上不安定なエステルを含む
    治療剤。
  15. 【請求項１５】下記一般式(II)の化合物： 【化１７】 （上記式中Ｒ１、Ｒ６、Ｒ８及びArは請求項１の場合と
    同義である）又はその酸付加塩。
  16. 【請求項１６】下記一般式(IV)の化合物： 【化１８】 （上記式中Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は請
    求項１の場合と同義である）又はその酸付加塩。
  17. 【請求項１７】下記一般式(V) の化合物： 【化１９】 （上記式中Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は請
    求項１の場合と同義である）又はその酸付加塩。
  18. 【請求項１８】下記式(XXI) の化合物： 【化２０】 （上記式中Ｒ１、Ｒ６及びArは請求項１の場合と同義で
    ある）又はその酸付加塩。
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