JPH0670057B2 - グアニン誘導体結晶性一水和物、その製造方法及びそれを含む抗ウイルス剤 - Google Patents
グアニン誘導体結晶性一水和物、その製造方法及びそれを含む抗ウイルス剤Info
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- JPH0670057B2 JPH0670057B2 JP61175468A JP17546886A JPH0670057B2 JP H0670057 B2 JPH0670057 B2 JP H0670057B2 JP 61175468 A JP61175468 A JP 61175468A JP 17546886 A JP17546886 A JP 17546886A JP H0670057 B2 JPH0670057 B2 JP H0670057B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規な形のグアニン誘導体そして新規な形のグ
アニン誘導体のナトリウム塩（両者とも抗ウイルス活性
を有する）に関しそしてそれらの製法及び治療上の用途
に関する。
アニン誘導体のナトリウム塩（両者とも抗ウイルス活性
を有する）に関しそしてそれらの製法及び治療上の用途
に関する。
ヨーロツパ特許公開公報第141927号は式（Ａ）の化合物
即ち９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブト
−１−イル）グアニン およびそのナトリウム塩（実施例12）及びウイスル感染
の治療におけるそれらの製薬上の用途を開示している。
即ち９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブト
−１−イル）グアニン およびそのナトリウム塩（実施例12）及びウイスル感染
の治療におけるそれらの製薬上の用途を開示している。
遊離の塩基に比べてその改良された溶解性のために非経
口投与が望ましいときに式（Ａ）の化合物のナトリウム
塩が治療上の用途に好ましい。
口投与が望ましいときに式（Ａ）の化合物のナトリウム
塩が治療上の用途に好ましい。
しかし式（Ａ）の化合物又はそのナトリウム塩よりなる
固体生成物が安定でなければならずそして商業上の生産
のために良好な処理性を有することが重要である。
固体生成物が安定でなければならずそして商業上の生産
のために良好な処理性を有することが重要である。
式（Ａ）の化合物及びそのナトリウム塩の純粋な結晶性
一水和物が見い出されこれらの水和物は抗ウイルス活性
を有する。
一水和物が見い出されこれらの水和物は抗ウイルス活性
を有する。
これらの水和物は結晶性の形で存在しそしてヨーロツパ
特許公開公報第141927号に開示された無水の形よりも改
良された安定性及び処理性を有する。
特許公開公報第141927号に開示された無水の形よりも改
良された安定性及び処理性を有する。
従つて本発明は式（Ａ）の化合物の結晶性一水和物又は
式（Ａ）の化合物の結晶性ナトリウム塩一水和物を提供
する。
式（Ａ）の化合物の結晶性ナトリウム塩一水和物を提供
する。
本発明はさらに水性媒体から式（Ａ）の化合物又はその
ナトリウム塩をそれぞれ結晶化することよりなる式
（Ａ）の化合物又はそのナトリウム塩の結晶性一水和物
を製造する方法を提供する。
ナトリウム塩をそれぞれ結晶化することよりなる式
（Ａ）の化合物又はそのナトリウム塩の結晶性一水和物
を製造する方法を提供する。
本発明は又他の特別な態様において式（Ａ）の化合物を
アンモニア水溶液に溶解し、アンモニアを蒸発させそし
て形成した結晶を回収することよりなる式（Ａ）の化合
物の結晶性一水和物を製造する方法を提供する。
アンモニア水溶液に溶解し、アンモニアを蒸発させそし
て形成した結晶を回収することよりなる式（Ａ）の化合
物の結晶性一水和物を製造する方法を提供する。
好ましくはアンモニア水溶液は濃縮された溶液例えば５
〜0.5モルである。
〜0.5モルである。
式（Ａ）の化合物のアンモニア性溶液は適当には長期間
例えば１〜100時間好都合には１晩温和な温度例えば10
〜70℃好都合には常温で放置して蒸発させる。好ましく
は溶液は充分に換気された条件下で放置される。
例えば１〜100時間好都合には１晩温和な温度例えば10
〜70℃好都合には常温で放置して蒸発させる。好ましく
は溶液は充分に換気された条件下で放置される。
本発明は又他の特別な態様において式（Ａ）の化合物を
水に懸濁し、極端でない温度で水酸化ナトリウムを加
え、溶液中に二酸化炭素を泡立てさせ、反応混合物を一
定期間放置し次に形成した結晶を回収することよりなる
式（Ａ）の化合物の結晶性一水和物を製造する別の方法
を提供する。
水に懸濁し、極端でない温度で水酸化ナトリウムを加
え、溶液中に二酸化炭素を泡立てさせ、反応混合物を一
定期間放置し次に形成した結晶を回収することよりなる
式（Ａ）の化合物の結晶性一水和物を製造する別の方法
を提供する。
水酸化ナトリウムは通常溶液をpH10〜14好ましくはpH1
0.5に塩基性にするのに充分な量で添加される。
0.5に塩基性にするのに充分な量で添加される。
反応は好ましくは０〜30℃通常常温で生ずる。溶液を１
〜100時間通常１晩放置する。
〜100時間通常１晩放置する。
一水和物の結晶を次に去する。
上述の両方の方法において式（Ａ）の化合物の一水和物
の透明な斜方晶結晶が得られる。
の透明な斜方晶結晶が得られる。
結晶が第１〜２図に示す構造を有することをＸ線分析は
明らかにする。
明らかにする。
式（Ａ）の化合物は好ましくは実質的に純粋な無水の形
でヨーロツパ特許公開公報第141927号に記載されたよう
に製造されよう。
でヨーロツパ特許公開公報第141927号に記載されたよう
に製造されよう。
本発明又特別な態様において式（Ａ）の化合物を極端で
ない温度で水酸化ナトリウム水溶液に溶解し蒸発により
水を除去しそして形成した結晶を回収することよりなる
式（Ａ）の化合物のナトリウム塩一水和物を製造する方
法を提供する。
ない温度で水酸化ナトリウム水溶液に溶解し蒸発により
水を除去しそして形成した結晶を回収することよりなる
式（Ａ）の化合物のナトリウム塩一水和物を製造する方
法を提供する。
水酸化ナトリウムは通常0.1〜５モル好ましくは0.5〜0.
6モルの濃度の溶液中にある。
6モルの濃度の溶液中にある。
溶液は０〜30℃普通常温、20〜25℃に放置され好ましく
は約１時間放置される。
は約１時間放置される。
好ましくは溶液は次に過されそして水を減圧下蒸発さ
せる。結晶は粉砕により細い粉末にされ減圧下乾燥剤例
えば塩化カルシウムにより乾燥されることにより乾燥さ
れよう。
せる。結晶は粉砕により細い粉末にされ減圧下乾燥剤例
えば塩化カルシウムにより乾燥されることにより乾燥さ
れよう。
第3,4及び５図に示される元素分析及び他のデータ例え
ばmnr及びIRは単離された化合物が式（Ａ）の化合物の
ナトリウム塩の一水和物であることを立証する。
ばmnr及びIRは単離された化合物が式（Ａ）の化合物の
ナトリウム塩の一水和物であることを立証する。
式（Ａ）の化合物のナトリウム塩は好ましくは実質的に
純粋な無水の形でヨーロツパ特許公開公報第141927号に
記載されたように製造されよう。
純粋な無水の形でヨーロツパ特許公開公報第141927号に
記載されたように製造されよう。
一水和物はウイスル感染を治療する製薬組成物に用いら
れるように処方されよう。
れるように処方されよう。
本発明はさらに製薬上許容しうる担体又は添加物と一緒
の式（Ａ）の化合物の一水和物又はナトリウム塩一水和
物よりなる製薬組成物を提供する。
の式（Ａ）の化合物の一水和物又はナトリウム塩一水和
物よりなる製薬組成物を提供する。
組成物は経口，非経口又は局所の経路を経る投与用に適
合されようが非経口経路のみがナトリウム塩一水和物組
成物に適している。本発明の組成物は稀釈剤、結合剤、
充填剤、崩壊剤、滑沢剤、保存剤を従来のやり方で含む
だろう。
合されようが非経口経路のみがナトリウム塩一水和物組
成物に適している。本発明の組成物は稀釈剤、結合剤、
充填剤、崩壊剤、滑沢剤、保存剤を従来のやり方で含む
だろう。
経口投与に適した組成物は液状又は固体状の形であろ
う。
う。
経口投与用の固体の組成物は例えばカプセル、錠剤、ト
ローチ、菱形錠、顆粒又は粉末の形であろう。
ローチ、菱形錠、顆粒又は粉末の形であろう。
固体の経口投与の形は従来の添加物例えば稀釈剤例えば
ラクトース、微結晶セルロース、りん酸二カルシウム、
マンニトール、炭酸マグネシウム、グリシン、デキスト
ロース、しよ糖、でん粉、ソルビトール及び炭酸カルシ
ウム；結合剤例えば液状グルコース、シロツプ、アラビ
アガム、ゼラチン、でん粉粘質物、メチルセルロース、
ポリビニルピロリドン、アルギネート及び前ゼラチン化
でん粉；崩壊剤例えばでん粉、アルギン酸、微結晶セル
ロース、ペクチン、橋かけ結合ポリビニルピロリドン、
ナトリウムでん粉グリコラート及びナトリウムカルボキ
シメチルセルロース；滑り剤例えばタルク及びシリカ；
滑沢剤例えばステアリン酸及びステアリン酸マグネシウ
ム；保存剤例えばソルビン酸及びメチル又はピロピルパ
ラヒドロキシベンゾエート又は製薬上許容しうる湿潤剤
例えばナトリウムラウリルサルフエートを含むだろう。
ラクトース、微結晶セルロース、りん酸二カルシウム、
マンニトール、炭酸マグネシウム、グリシン、デキスト
ロース、しよ糖、でん粉、ソルビトール及び炭酸カルシ
ウム；結合剤例えば液状グルコース、シロツプ、アラビ
アガム、ゼラチン、でん粉粘質物、メチルセルロース、
ポリビニルピロリドン、アルギネート及び前ゼラチン化
でん粉；崩壊剤例えばでん粉、アルギン酸、微結晶セル
ロース、ペクチン、橋かけ結合ポリビニルピロリドン、
ナトリウムでん粉グリコラート及びナトリウムカルボキ
シメチルセルロース；滑り剤例えばタルク及びシリカ；
滑沢剤例えばステアリン酸及びステアリン酸マグネシウ
ム；保存剤例えばソルビン酸及びメチル又はピロピルパ
ラヒドロキシベンゾエート又は製薬上許容しうる湿潤剤
例えばナトリウムラウリルサルフエートを含むだろう。
カプセルは普通他の成分例えばグリセロール、ソルビト
ール、表面活性剤、不透明充填剤、保存剤、甘味剤、香
料及び着色剤と一緒のゼラチンよりなるシエルよりな
る。カプセルの内容物は稀釈剤、滑沢剤そして崩壊剤を
含むだろう。錠剤は圧縮された粉末又は顆粒よりなり、
コーテイングされるか又はコーテイングされずそして患
者に投与される前に溶解、分散又は発泡するか又は服用
直後又は酸不溶性コーテイングをされた錠剤の場合は後
で胃腸で溶解又は分散されるようにデザインされよう。
錠剤は普通添加物例えば稀釈剤、結合剤、崩壊剤、滑り
剤、滑沢剤を含みそして着色剤及び香料を含むだろう。
発泡錠は一般に炭酸塩又は重炭酸塩とともに酸を含む。
錠剤のコーテイングは天然又は合成の樹脂、ガム、不溶
性充填剤、砂糖、可塑剤、多価アルコール及びワツクス
よりなり又香料及び着色剤を含むだろう。トローチ及び
菱形錠の口内で溶解することを目的としている。トロー
チは成型又は圧縮されそして普通香料を含む。菱形錠は
ゼラチン及びグリセロース又はアラビアガム及びしよ糖
のベースから成型される。それらは着色剤及び香料とと
もに保存剤を含むだろう。
ール、表面活性剤、不透明充填剤、保存剤、甘味剤、香
料及び着色剤と一緒のゼラチンよりなるシエルよりな
る。カプセルの内容物は稀釈剤、滑沢剤そして崩壊剤を
含むだろう。錠剤は圧縮された粉末又は顆粒よりなり、
コーテイングされるか又はコーテイングされずそして患
者に投与される前に溶解、分散又は発泡するか又は服用
直後又は酸不溶性コーテイングをされた錠剤の場合は後
で胃腸で溶解又は分散されるようにデザインされよう。
錠剤は普通添加物例えば稀釈剤、結合剤、崩壊剤、滑り
剤、滑沢剤を含みそして着色剤及び香料を含むだろう。
発泡錠は一般に炭酸塩又は重炭酸塩とともに酸を含む。
錠剤のコーテイングは天然又は合成の樹脂、ガム、不溶
性充填剤、砂糖、可塑剤、多価アルコール及びワツクス
よりなり又香料及び着色剤を含むだろう。トローチ及び
菱形錠の口内で溶解することを目的としている。トロー
チは成型又は圧縮されそして普通香料を含む。菱形錠は
ゼラチン及びグリセロース又はアラビアガム及びしよ糖
のベースから成型される。それらは着色剤及び香料とと
もに保存剤を含むだろう。
フイルムコーテイング樹脂はツエイン、ビニル重合体及
びアクリル樹脂を含みそしてコーテイング組成物は普通
可塑剤例えばヒマシ油又はグリセロールトリ酢酸を含
む。腸溶性コーテイング樹脂はアルロースアセテートフ
タレート及びメタアクリル酸の共重合体を含む。
びアクリル樹脂を含みそしてコーテイング組成物は普通
可塑剤例えばヒマシ油又はグリセロールトリ酢酸を含
む。腸溶性コーテイング樹脂はアルロースアセテートフ
タレート及びメタアクリル酸の共重合体を含む。
経口投与に適した固体組成物は混合、充填、顆粒化、打
錠などの従来の方法により得られよう。混合操作の繰返
しは多量の充填剤を用いてこれらの組成物中に活性剤を
分布するのに用いられよう。
錠などの従来の方法により得られよう。混合操作の繰返
しは多量の充填剤を用いてこれらの組成物中に活性剤を
分布するのに用いられよう。
経口投与に適した液体組成物は例えばエリキシル、混合
物、懸濁液、エマルジヨン又はリンクタス剤の形であろ
う。それらは使用前に水又は他の適当な媒体により再溶
解される乾燥生成物として提供されよう。この液体組成
物は従来の添加物例えば懸濁剤例えばしよ糖、ソルビト
ール、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ア
ルギン酸ナトリウム、キサンタンガム、アラビアガム、
カラギーナン、シリカ、ステアリン酸アルミニウムゲ
ル；乳化剤例えばレシチン、アラビアガム、ソルビタン
モノオレエート；水性又は非水性の媒体（食用油を含
む）、油性エステル例えばグリセロールのエステル、エ
タノール、グリセロール；バツフアー剤例えばアルカリ
金属のくえん酸塩及びりん酸塩；保存剤例えば安息香酸
ナトリウム、ソルビン酸；メチル又はプロピルパラヒド
ロキシベンゾエート；そしてもし所望ならば従来の香料
及び着色剤を含むだろう。
物、懸濁液、エマルジヨン又はリンクタス剤の形であろ
う。それらは使用前に水又は他の適当な媒体により再溶
解される乾燥生成物として提供されよう。この液体組成
物は従来の添加物例えば懸濁剤例えばしよ糖、ソルビト
ール、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ア
ルギン酸ナトリウム、キサンタンガム、アラビアガム、
カラギーナン、シリカ、ステアリン酸アルミニウムゲ
ル；乳化剤例えばレシチン、アラビアガム、ソルビタン
モノオレエート；水性又は非水性の媒体（食用油を含
む）、油性エステル例えばグリセロールのエステル、エ
タノール、グリセロール；バツフアー剤例えばアルカリ
金属のくえん酸塩及びりん酸塩；保存剤例えば安息香酸
ナトリウム、ソルビン酸；メチル又はプロピルパラヒド
ロキシベンゾエート；そしてもし所望ならば従来の香料
及び着色剤を含むだろう。
非経口投与に適した組成物は溶液、懸濁液又はエマルジ
ヨン又は乾燥粉末（使用前に適当な媒体に溶解又は懸濁
される）の形であろう。
ヨン又は乾燥粉末（使用前に適当な媒体に溶解又は懸濁
される）の形であろう。
液体の単位投与の形は化合物及びパイロジエンのない滅
菌媒体を用いて製造される。用いられる媒体及び濃度に
応じて化合物は媒体中に溶解又は懸濁される。溶液は非
経口投与の全ての形に用いられそして特に静脈内感染に
用いられる。溶液の製造に当つて化合物は媒体に溶解さ
れ溶液はもし必要ならば塩化ナトリウムの添加により等
張にされそして無菌的技術を用いて滅菌フイルターを通
して過により滅菌され適当な滅菌バイアル又はアンプ
ルに充填されそしてシールされる。又もし溶液の安定性
が適切ならばそのシールされたコンテイナー中の溶液は
オートクレーブにより滅菌されよう。有利には添加物例
えばバツフアー化、溶解化、安定化、保存用又は殺菌
用、懸濁化又は乳化の剤及び／又は局所麻酔剤は媒体に
溶解されよう。
菌媒体を用いて製造される。用いられる媒体及び濃度に
応じて化合物は媒体中に溶解又は懸濁される。溶液は非
経口投与の全ての形に用いられそして特に静脈内感染に
用いられる。溶液の製造に当つて化合物は媒体に溶解さ
れ溶液はもし必要ならば塩化ナトリウムの添加により等
張にされそして無菌的技術を用いて滅菌フイルターを通
して過により滅菌され適当な滅菌バイアル又はアンプ
ルに充填されそしてシールされる。又もし溶液の安定性
が適切ならばそのシールされたコンテイナー中の溶液は
オートクレーブにより滅菌されよう。有利には添加物例
えばバツフアー化、溶解化、安定化、保存用又は殺菌
用、懸濁化又は乳化の剤及び／又は局所麻酔剤は媒体に
溶解されよう。
使用前に適当な媒体中に溶解又は懸濁される乾燥粉末は
滅菌場所で無菌技術を用いて滅菌コンテイナーへ予め滅
菌した乾燥物質及び他の成分を充填することにより製造
されよう。又医薬品及び他の成分を水性媒体に溶解させ
溶液を過により滅菌させ滅菌場所において無菌技術を
用いて適当なコンテイナーに分布される。生成物は次に
凍結乾燥されそしてコンテイナーは無菌的にシールされ
る。
滅菌場所で無菌技術を用いて滅菌コンテイナーへ予め滅
菌した乾燥物質及び他の成分を充填することにより製造
されよう。又医薬品及び他の成分を水性媒体に溶解させ
溶液を過により滅菌させ滅菌場所において無菌技術を
用いて適当なコンテイナーに分布される。生成物は次に
凍結乾燥されそしてコンテイナーは無菌的にシールされ
る。
筋肉内、皮下注射に適した非経口懸濁液は実質的に同じ
やり方で製造されただし滅菌化合物は溶解される代りに
滅菌媒体に懸濁されそして滅菌は過により達成されな
い。化合物は滅菌状態で単離されるか、又はそれは単離
後例えばガンマ線照射により滅菌されよう。有利には懸
濁剤例えばポリビニルピロリドンが組成物に含まれて化
合物の均一な分布を助ける。
やり方で製造されただし滅菌化合物は溶解される代りに
滅菌媒体に懸濁されそして滅菌は過により達成されな
い。化合物は滅菌状態で単離されるか、又はそれは単離
後例えばガンマ線照射により滅菌されよう。有利には懸
濁剤例えばポリビニルピロリドンが組成物に含まれて化
合物の均一な分布を助ける。
局所投与用の組成物はクリーム、ローシヨン、軟膏、ゲ
ル、スプレー、ペースト、チユール、粉末、ドレツシン
グ、皮内挿置を含む。これらは例えば標準的な教科書例
えば「デルマトロギカル・フオームレーシヨンズ（Derm
atological Formulations）」ビー・ダブリユー・バリ
ー（B.W.Barry）〔ドラツグズ・アンド・ザ・フアーマ
シユウチカル・サイエンスズ（Drugs and the Pharmace
utical Sciences）−デッカ−（Dekker）」又はハリー
ズ・コスメチコロジイ（Harrys Cosmeticology）〔レオ
ナード・ヒル・ブツクス（Leonard Hill Books）〕に記
載された如き従来の方法で製造されよう。
ル、スプレー、ペースト、チユール、粉末、ドレツシン
グ、皮内挿置を含む。これらは例えば標準的な教科書例
えば「デルマトロギカル・フオームレーシヨンズ（Derm
atological Formulations）」ビー・ダブリユー・バリ
ー（B.W.Barry）〔ドラツグズ・アンド・ザ・フアーマ
シユウチカル・サイエンスズ（Drugs and the Pharmace
utical Sciences）−デッカ−（Dekker）」又はハリー
ズ・コスメチコロジイ（Harrys Cosmeticology）〔レオ
ナード・ヒル・ブツクス（Leonard Hill Books）〕に記
載された如き従来の方法で製造されよう。
組成物は液体から半液体、半固体／固体、固体重合体状
装置へ変化する。例は軟膏、クリーム、ゲル、ローシヨ
ン、ペースト、粉末、特定の場所用のリニメント例えば
眼用システム；鼻用軟膏；皮膚及び関連疾患の治療の能
率を最大にするように開発された処方を含む。
装置へ変化する。例は軟膏、クリーム、ゲル、ローシヨ
ン、ペースト、粉末、特定の場所用のリニメント例えば
眼用システム；鼻用軟膏；皮膚及び関連疾患の治療の能
率を最大にするように開発された処方を含む。
生成物は滅菌されていなくてもいてもよくそして適当に
は防腐されていよう。
は防腐されていよう。
液体媒体は水性又は非水性である。適当な非水性媒体は
エチルアルコール、グリセロール、プロピレングリコー
ル又は液体グレードのポリエチレングリコールを含む。
エチルアルコール、グリセロール、プロピレングリコー
ル又は液体グレードのポリエチレングリコールを含む。
グリース状ベース又は非グリース状のクリームに用いら
れる油性成分は許容しうる固定された油例えば落花生
油、パラフイン例えば液状又はソフトパラフインそして
動物起源の脂肪例えば羊毛脂肪を含む。この組成物は適
当な乳化剤例えば多価アルコールエステル例えばソルビ
タンモノステアレート、脂肪酸塩例えばステアリン酸ナ
トリウム又は脂肪酸エステル例えばグリセリルモノステ
アレートそして濃厚化剤及びボデイ化剤〔種々の製剤学
の教科書例えば「モダン・フアマシユウチクス（Modern
Pharmaceutics）」バンカー、（Banker）及びローデス
（Rhodes）に記載されたもの〕を含むだろう。
れる油性成分は許容しうる固定された油例えば落花生
油、パラフイン例えば液状又はソフトパラフインそして
動物起源の脂肪例えば羊毛脂肪を含む。この組成物は適
当な乳化剤例えば多価アルコールエステル例えばソルビ
タンモノステアレート、脂肪酸塩例えばステアリン酸ナ
トリウム又は脂肪酸エステル例えばグリセリルモノステ
アレートそして濃厚化剤及びボデイ化剤〔種々の製剤学
の教科書例えば「モダン・フアマシユウチクス（Modern
Pharmaceutics）」バンカー、（Banker）及びローデス
（Rhodes）に記載されたもの〕を含むだろう。
組成物は又他の従来の成分例えば保存剤、抗酸化剤、フ
イルム形成剤、安定剤又は香料を含むだろう。侵透増加
剤例えばプロピレングリコール又はジメチルイソソルビ
ドも又もし所望ならば含まれて活性成分は系へ侵透す
る。
イルム形成剤、安定剤又は香料を含むだろう。侵透増加
剤例えばプロピレングリコール又はジメチルイソソルビ
ドも又もし所望ならば含まれて活性成分は系へ侵透す
る。
好ましくは本発明の組成物は単位投与の形又は経口又は
非経口投与用の或る他の適当な形である。適当な投与単
位は活性成分を50mg〜1g例えば100〜500mg含むだろう。
このような投与は１日１〜４回又は一層普通には１日２
〜３回投与されよう。化合物の有効な投与量は一般に１
日当り1.0〜20mg/Kg体重そして一層普通には１日当り2.
0〜10mg/Kgの範囲内であろう。毒性学上の作用は前述の
投与量の範囲では示されない。
非経口投与用の或る他の適当な形である。適当な投与単
位は活性成分を50mg〜1g例えば100〜500mg含むだろう。
このような投与は１日１〜４回又は一層普通には１日２
〜３回投与されよう。化合物の有効な投与量は一般に１
日当り1.0〜20mg/Kg体重そして一層普通には１日当り2.
0〜10mg/Kgの範囲内であろう。毒性学上の作用は前述の
投与量の範囲では示されない。
本発明の他の態様においてヒト又はヒト以外の動物のウ
イルス感染を治療する方法において動物に有効且非毒性
量の式（Ａ）の化合物の一水和物又はナトリウム塩一水
和物を投与することよりなる方法を提供しそして特にウ
イルス感染の治療に用いられる薬剤として用いられる式
（Ａ）の化合物の一水和物又はナトリウム塩一水和物を
提供する。
イルス感染を治療する方法において動物に有効且非毒性
量の式（Ａ）の化合物の一水和物又はナトリウム塩一水
和物を投与することよりなる方法を提供しそして特にウ
イルス感染の治療に用いられる薬剤として用いられる式
（Ａ）の化合物の一水和物又はナトリウム塩一水和物を
提供する。
次の実施例は本発明を説明する。
実施例１ ９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブト−１
−イル）グアニン一水和物（方法１） ９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブト−１
−イル）グアニン（60mg）を水（1.8ml）に懸濁させそ
して濃水性アンモニア（比重0.88）を完全な溶解が生じ
るまで加えた（0.4ml）。
−イル）グアニン一水和物（方法１） ９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブト−１
−イル）グアニン（60mg）を水（1.8ml）に懸濁させそ
して濃水性アンモニア（比重0.88）を完全な溶解が生じ
るまで加えた（0.4ml）。
溶液を１晩換気の良い場所に放置し次に過した。９−
（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブト−１−イ
ル）グアニン一水和物の透明な斜方晶形の結晶が得られ
た（融点277℃）。
（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブト−１−イ
ル）グアニン一水和物の透明な斜方晶形の結晶が得られ
た（融点277℃）。
結晶データ C10H15N5O3・H2O、斜方晶ａ ＝8.204（１），ｂ＝11.016（１），ｅ＝13.888
（２）A,U＝1255A3，スペースグループPn2,ａ＝Ｚ＝4,M
＝271,Ｄｃ＝1.44gcm-3,R＝0.030,Rw＝0.032（879独立
観察反射について）〔IF0I〈３ （IF0I），−〉58
°,CuＫα照射〕。
（２）A,U＝1255A3，スペースグループPn2,ａ＝Ｚ＝4,M
＝271,Ｄｃ＝1.44gcm-3,R＝0.030,Rw＝0.032（879独立
観察反射について）〔IF0I〈３ （IF0I），−〉58
°,CuＫα照射〕。
Ｘ線結晶学により求められた結合の長さ及び結合角はそ
れぞれ第１表及び第２表に示される。原子の配列は第２
表に示される。
れぞれ第１表及び第２表に示される。原子の配列は第２
表に示される。
実施例（一水和物製造 方法２） ９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブト−１
−イル）グアニン（3.0g）を水（150ml）に懸濁させそ
して完全な溶解が生ずる迄濃水性アンモニアを加えた。
溶液を44時間換気の良い場所に放置し次に過して９−
（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブト−１−イ
ル）グアニン一水和物（2.08g）の大きな透明な結晶を
得た。実測値:C,44.09;H,6.33;N,25.72％。C10H15N5O3
・H2OとしてC,44.28;H,6.32;N,25.82％。母液をさらに6
8時間放置して（採集のpH＝9.0）過して９−（４−ヒ
ドロキシ−３−ヒドロキシメチルブト−１−イル）グア
ニン一水和物（0.83g）の小さい透明な結晶を得た。実
測値:C,44.29;H,6.27;N,25.83％。C10H15N5O3H2Oとして
C,44.28;H,6.32;N25.82％。合計2.91g,91％。
−イル）グアニン（3.0g）を水（150ml）に懸濁させそ
して完全な溶解が生ずる迄濃水性アンモニアを加えた。
溶液を44時間換気の良い場所に放置し次に過して９−
（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブト−１−イ
ル）グアニン一水和物（2.08g）の大きな透明な結晶を
得た。実測値:C,44.09;H,6.33;N,25.72％。C10H15N5O3
・H2OとしてC,44.28;H,6.32;N,25.82％。母液をさらに6
8時間放置して（採集のpH＝9.0）過して９−（４−ヒ
ドロキシ−３−ヒドロキシメチルブト−１−イル）グア
ニン一水和物（0.83g）の小さい透明な結晶を得た。実
測値:C,44.29;H,6.27;N,25.83％。C10H15N5O3H2Oとして
C,44.28;H,6.32;N25.82％。合計2.91g,91％。
実施例３（一水和物製造方法３） ９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブト−１
−イル）グアニン（3.0g）を水（120ml）に懸濁させそ
して水酸化ナトリウム（4.8g）を加えた。完全な溶解が
生じたとき二酸化炭素を含む空気の流れを溶液中に泡立
てさせた。溶液がにごり始めたとき空気の流れを止め浮
遊する白色の沈でんが急に生じた。１晩置くと（溶液の
pH＝10.5）沈でんは再結晶し溶液を過して９−（４−
ヒドロキシ＝−３−ヒドロキシメチルブト−１−イル）
グニアン一水和物（2.5g,78％）の透明な結晶を得た。
実測値:C,43.56;H,6.21;N,25.40％。C10H15N5O3・H2Oと
してC,44.28;H,6.32;N,25.82％。熱重量分析，実測値:
6.75％重量損失（90〜150℃）；C10H15N5O3・H2Oからの
H2Oの損失の理論量:6.64％重量損失。
−イル）グアニン（3.0g）を水（120ml）に懸濁させそ
して水酸化ナトリウム（4.8g）を加えた。完全な溶解が
生じたとき二酸化炭素を含む空気の流れを溶液中に泡立
てさせた。溶液がにごり始めたとき空気の流れを止め浮
遊する白色の沈でんが急に生じた。１晩置くと（溶液の
pH＝10.5）沈でんは再結晶し溶液を過して９−（４−
ヒドロキシ＝−３−ヒドロキシメチルブト−１−イル）
グニアン一水和物（2.5g,78％）の透明な結晶を得た。
実測値:C,43.56;H,6.21;N,25.40％。C10H15N5O3・H2Oと
してC,44.28;H,6.32;N,25.82％。熱重量分析，実測値:
6.75％重量損失（90〜150℃）；C10H15N5O3・H2Oからの
H2Oの損失の理論量:6.64％重量損失。
実施例４ ９−４−（ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブト−１
−イル）グアニン・ナトリウム塩一水和物 ９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブト−１
−イル）グアニン（113.8g）を水（750ml）中の水酸化
ナトリウム（18.0g）の溶液に加えそして溶液を１時間2
0°で放置した。溶液を次に過しそして水を減圧下
（約15mmHg）蒸発させた。固体の残渣を砕いて細い粉末
としそして３日間無水塩化カルシウムにより減圧下（約
15mmHg）乾燥してナトリウム塩一水和物（130.0g）を得
た。
−イル）グアニン・ナトリウム塩一水和物 ９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブト−１
−イル）グアニン（113.8g）を水（750ml）中の水酸化
ナトリウム（18.0g）の溶液に加えそして溶液を１時間2
0°で放置した。溶液を次に過しそして水を減圧下
（約15mmHg）蒸発させた。固体の残渣を砕いて細い粉末
としそして３日間無水塩化カルシウムにより減圧下（約
15mmHg）乾燥してナトリウム塩一水和物（130.0g）を得
た。
元素分析 実測値:C,40.93;H,5.27;N,23.57;Na,7.54％。C10H15N5O
3Na・H2OとしてC,40.95;H,5.50;N,23.89;Na,7.84％。
3Na・H2OとしてC,40.95;H,5.50;N,23.89;Na,7.84％。
水含量（KF−CAO2） 実測値:5.97％。
C10H14N5O3Na・H2Oとして6.14％。
熱分赤 ブロード吸熱 Tp＝160℃ 融解吸熱 Te＝266℃ 分光分析データ IRスペクトル−第３図参照（KBrデイスク）1 Hnmrスペクトル−第４〜５図参照（溶媒−DMSO9,270MH
z）。第５図はD2O交換による1Hnmrスペクトルを示す。
z）。第５図はD2O交換による1Hnmrスペクトルを示す。
第１図及び第２図は、実施例１の化合物のＸ線結晶学上
の構造を示し、第３図は実施例４の化合物のIRスペクト
ルを示し、第４〜５図は実施例４の化合物の1Hnmrスペ
クトルを示す。
の構造を示し、第３図は実施例４の化合物のIRスペクト
ルを示し、第４〜５図は実施例４の化合物の1Hnmrスペ
クトルを示す。
フロントページの続き (72)発明者 リチヤード・ルイス・ジヤーベスト イギリス国，サリ州ケイテイ18・５エツク スキユー，エプソン，ユートリーボトムロ ード，ビーチヤムフアーマシユーチカルズ 内 (72)発明者 グラハム・リチヤード・ギーン イギリス国，サリ州ケイテイ18・５エツク スキユー，エプソン，ユートリーボトムロ ード，ビーチヤムフアーマシユーチカルズ 内
Claims (8)
- 【請求項１】式（Ａ） の化合物の結晶性一水和物又は式（Ａ）の化合物の結晶
性ナトリウム塩一水和物。 - 【請求項２】化合物がその結晶性一水和物である特許請
求の範囲第１項記載の式（Ａ）の化合物。 - 【請求項３】化合物がその結晶性ナトリウム塩一水和物
である特許請求の範囲第１項記載の式（Ａ）の化合物。 - 【請求項４】式（Ａ） の化合物の結晶性一水和物又は式（Ａ）の化合物の結晶
性ナトリウム塩一水和物を製造する方法において、 アルカル性水性媒体から式（Ａ）の化合物又はそのナト
リウム塩をそれぞれ結晶化させることを特徴とする式
（Ａ）の化合物の結晶性一水和物又は式（Ａ）の化合物
のナトリウム塩の結晶性一水和物を製造する方法。 - 【請求項５】式（Ａ）の化合物をアンモニア水溶液に溶
解し、アンモニアを蒸発させそして形成した結晶を採収
することよりなる式（Ａ）の化合物の結晶性一水和物を
製造する特許請求の範囲第４項記載の方法。 - 【請求項６】式（Ａ）の化合物を水に懸濁させ、極端で
はない温度で水酸化ナトリウムを加え、溶液中に二酸化
炭素を泡立てさせ、混合物を一定期間放置し次に形成し
た結晶を採収することよりなる式（Ａ）の化合物の結晶
性一水和物を製造する特許請求の範囲第４項記載の方
法。 - 【請求項７】式（Ａ）の化合物を極端でない温度で水酸
化ナトリウム水溶液に溶解し、蒸発により水を除去しそ
して形成した結晶を採収することよりなる式（Ａ）の化
合物のナトリウム塩一水和物を製造する特許請求の範囲
第４項記載の方法。 - 【請求項８】式（Ａ） の化合物の結晶性一水和物又は式（Ａ）の化合物の結晶
性ナトリウム塩一水和物及び製薬上許容しうる担体又は
賦形剤を含む抗ウイルス剤。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB858519011A GB8519011D0 (en) | 1985-07-27 | 1985-07-27 | Chemical compound |
| GB8519011 | 1985-07-27 | ||
| GB8530491 | 1985-12-11 | ||
| GB858530491A GB8530491D0 (en) | 1985-12-11 | 1985-12-11 | Chemical compound |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6236381A JPS6236381A (ja) | 1987-02-17 |
| JPH0670057B2 true JPH0670057B2 (ja) | 1994-09-07 |
Family
ID=26289562
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61175468A Expired - Lifetime JPH0670057B2 (ja) | 1985-07-27 | 1986-07-25 | グアニン誘導体結晶性一水和物、その製造方法及びそれを含む抗ウイルス剤 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0216459B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0670057B2 (ja) |
| AU (1) | AU596366B2 (ja) |
| CA (1) | CA1262132A (ja) |
| DE (1) | DE3671227D1 (ja) |
| DK (1) | DK167925B1 (ja) |
| ES (1) | ES2000759A6 (ja) |
| GR (1) | GR861963B (ja) |
| IE (1) | IE58639B1 (ja) |
| MX (1) | MX165149B (ja) |
| NZ (1) | NZ216978A (ja) |
| PT (1) | PT83073B (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0141927B1 (en) * | 1983-08-18 | 1991-10-30 | Beecham Group Plc | Antiviral guanine derivatives |
| IL73682A (en) * | 1983-12-20 | 1991-08-16 | Medivir Ab | Antiviral pharmaceutical compositions containing 9-hydroxy aliphatic derivatives of guanine,some new such derivatives and process for their preparation |
| US4966895A (en) * | 1989-02-02 | 1990-10-30 | Merck & Co. Inc. | Cyclic monophosphates of purine and pyrimidine acyclonucleosides as anti-retroviral agents |
| GB8904855D0 (en) * | 1989-03-03 | 1989-04-12 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical treatment |
| US6207650B1 (en) * | 1989-05-15 | 2001-03-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Antiviral, highly water soluble, stable, crystalline salts of 2′, 3′-dideoxyinosine, 2′, 3′-dideoxy-2′, 3′-didehydrothymidine and 2′, 3′-dideoxy-2′-fluoroinosine |
| GB8922076D0 (en) * | 1989-09-28 | 1989-11-15 | Beecham Group Plc | Novel process |
| GB9001886D0 (en) * | 1990-01-26 | 1990-03-28 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical formulation |
| US6469015B1 (en) | 1990-01-26 | 2002-10-22 | Novartis International Pharmaceutical Ltd | Pharmaceutical formulation |
| US5674869A (en) * | 1990-07-07 | 1997-10-07 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical treatment |
| GB9015051D0 (en) * | 1990-07-07 | 1990-08-29 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical treatment |
| US5670506A (en) * | 1993-04-05 | 1997-09-23 | Cell Therapeutics, Inc. | Halogen, isothiocyanate or azide substituted xanthines |
| GB9326177D0 (en) * | 1993-12-22 | 1994-02-23 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| US6124304A (en) * | 1993-10-05 | 2000-09-26 | Smithkline Beecham Plc | Penciclovir for the treatment of zoster associated pain |
| GB9323403D0 (en) * | 1993-11-12 | 1994-01-05 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| US6683084B1 (en) | 1993-11-12 | 2004-01-27 | Novartis International Pharmaceutical Ltd. | Use of 2-amino purine derivatives for the treatment and prophylaxis of human herpes virus 6 infections |
| GB9323404D0 (en) * | 1993-11-12 | 1994-01-05 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| GB9504497D0 (en) * | 1995-03-07 | 1995-04-26 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| GB9615276D0 (en) * | 1996-07-20 | 1996-09-04 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| GR1002949B (el) * | 1996-07-20 | 1998-07-29 | Smithkline Beecham P.L.C. | Φαρμακα |
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| US6824793B1 (en) | 1998-06-01 | 2004-11-30 | Chiron Corporation | Use of hyaluronic acid polymers for mucosal delivery of vaccine antigens and adjuvants |
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| AU2006230269A1 (en) | 2005-03-30 | 2006-10-05 | Novartis Ag | Penciclovir or famciclovir for the treatment of recurrent genital herpes with a one-day application |
| CN111377926B (zh) * | 2018-12-29 | 2024-06-07 | 凯默斯医药科技(上海)有限公司 | 一种喷昔洛韦晶型及其制备方法 |
| CN110627793B (zh) * | 2019-09-10 | 2020-08-28 | 天津理工大学 | 一种喷昔洛韦与3,5-二羟基苯甲酸共晶及其制备方法 |
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1986
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-
1989
- 1989-06-30 US US07/374,628 patent/US4942166A/en not_active Expired - Lifetime
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