JPH0667957B2 - エリスロマイシンa誘導体類およびその製法 - Google Patents
エリスロマイシンa誘導体類およびその製法Info
- Publication number
- JPH0667957B2 JPH0667957B2 JP63203060A JP20306088A JPH0667957B2 JP H0667957 B2 JPH0667957 B2 JP H0667957B2 JP 63203060 A JP63203060 A JP 63203060A JP 20306088 A JP20306088 A JP 20306088A JP H0667957 B2 JPH0667957 B2 JP H0667957B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- compound according
- hydrogen
- erythromycin
- acetyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、下記式(3)を有する抗菌性12,12′−アンヒド
ロ−9R−ヒドロキシ−9−デオキソエリスロマイシン誘
導体、下記式(4)を有するそのための中間体、および選
択脱水法(例えば下記4→3a)、を目的としている。
ロ−9R−ヒドロキシ−9−デオキソエリスロマイシン誘
導体、下記式(4)を有するそのための中間体、および選
択脱水法(例えば下記4→3a)、を目的としている。
従来の技術 エリスロマイシン系の抗生物質の化学は長年の間広く研
究され、多数の抗菌性誘導体がこれらの研究から報告さ
れてきたけれども、特殊化された誘導体、例えば、エリ
スロマイシンに耐性の菌株に対する活性より広い活性ス
ペクトル、あるいは、今回のように、より広範な抗菌ス
ペクトルにわたる耐性菌株の開発に対する有意の可能性
なしに局所使用を可能にする比較的狭い活性スペクト
ル、を有する誘導体、がまだ要求されている。
究され、多数の抗菌性誘導体がこれらの研究から報告さ
れてきたけれども、特殊化された誘導体、例えば、エリ
スロマイシンに耐性の菌株に対する活性より広い活性ス
ペクトル、あるいは、今回のように、より広範な抗菌ス
ペクトルにわたる耐性菌株の開発に対する有意の可能性
なしに局所使用を可能にする比較的狭い活性スペクト
ル、を有する誘導体、がまだ要求されている。
これまでに、エリスロマイシンA(1)のチオ炭酸エステ
ル(2)への変換: が報告された、ハウスケ(Hauske)外、ザ・ジャーナル
・オブ・オーガニック・ケミストリィ(J.Org.Che
m.)、第48巻、第5138-5140ページ(1983)。そこで
は、化合物(2)は、9,11−環状チオノカーボネートエリ
スロマイシンAと命名された。より系統的には、“IUPA
C・ノーメンクレイチャー・オブ・オーガニック・ケミ
ストリィ(IUPAC Nomenclature of Organic Chemistr
y)、1979年版”、ベルガモン・プレス(Pergammon Pre
ss)、特に第494−512ページ、に従って、化合物(2)
は、この名の代りに、9−デオキソ−11−デオキシ−9
R,11−(チオカルボニルジオキシ)エリスロマイシンA
または、9−デオキソ−9R−ヒドロキシ−9,11−O,O−
チオカルボニルエリスロマイシンAと命名される。化合
物(2)は、これまでに、C.9−変形エリスロマイシン誘導
体の合成における用途が見出された。〔ハウスケ(Hausk
e)外、上記文献中〕。
ル(2)への変換: が報告された、ハウスケ(Hauske)外、ザ・ジャーナル
・オブ・オーガニック・ケミストリィ(J.Org.Che
m.)、第48巻、第5138-5140ページ(1983)。そこで
は、化合物(2)は、9,11−環状チオノカーボネートエリ
スロマイシンAと命名された。より系統的には、“IUPA
C・ノーメンクレイチャー・オブ・オーガニック・ケミ
ストリィ(IUPAC Nomenclature of Organic Chemistr
y)、1979年版”、ベルガモン・プレス(Pergammon Pre
ss)、特に第494−512ページ、に従って、化合物(2)
は、この名の代りに、9−デオキソ−11−デオキシ−9
R,11−(チオカルボニルジオキシ)エリスロマイシンA
または、9−デオキソ−9R−ヒドロキシ−9,11−O,O−
チオカルボニルエリスロマイシンAと命名される。化合
物(2)は、これまでに、C.9−変形エリスロマイシン誘導
体の合成における用途が見出された。〔ハウスケ(Hausk
e)外、上記文献中〕。
発明の解決しようとする問題点 我々はこのたび、中間体(2)かさらに、抗菌性C.12変形
エリスロマイシンA誘導体類、特に絶対立体化学式 〔式中、 Rは水素または(C2-C4)アルカノイル基であり; R1およびR2は、別個で、R1がヒドロキシメチル基であっ
て、R2がヒドロキシ基であるか;または R1およびR2は一緒になって、メチレン基(CH2=)であ
り;そして R3とR4は別個に水素であるか、あるいはR3およびR4は、
一緒になって、チオカルボニル基(C=S)である
が、但し、R3およびR4がこのような基であるとき、Rは
水素以外の基である〕 の化合物またはその薬学的に受容できる酸付加塩、の合
成のための中間体としての有用性をも有することを発見
した。
エリスロマイシンA誘導体類、特に絶対立体化学式 〔式中、 Rは水素または(C2-C4)アルカノイル基であり; R1およびR2は、別個で、R1がヒドロキシメチル基であっ
て、R2がヒドロキシ基であるか;または R1およびR2は一緒になって、メチレン基(CH2=)であ
り;そして R3とR4は別個に水素であるか、あるいはR3およびR4は、
一緒になって、チオカルボニル基(C=S)である
が、但し、R3およびR4がこのような基であるとき、Rは
水素以外の基である〕 の化合物またはその薬学的に受容できる酸付加塩、の合
成のための中間体としての有用性をも有することを発見
した。
その製造の容易性ならびにその抗菌性のため、特に有用
な化合物(3)は、次の通りである:3a R=CH3CO;R1+R2=CH2; R3+R4=CS;3b R=CH3CO;R1+R2=CH2; R3=R4=H;3c R=R3=R4=H;R1+R2=CH2;3d R=CH3CO;R1=HOCH2; R2=OH,R3=R4=H; および3e R=R3=R4=H;R1=HOCH2; R2=OH。
な化合物(3)は、次の通りである:3a R=CH3CO;R1+R2=CH2; R3+R4=CS;3b R=CH3CO;R1+R2=CH2; R3=R4=H;3c R=R3=R4=H;R1+R2=CH2;3d R=CH3CO;R1=HOCH2; R2=OH,R3=R4=H; および3e R=R3=R4=H;R1=HOCH2; R2=OH。
式(3)の化合物類の製造における基本中間体化合物は、
絶対立体化学式 〔式中、R5は(C2-C4)アルカノイル基またはベンゾイ
ル基であり;そして R6は(C2-C4)アルカノイル基である〕 の化合物である。
絶対立体化学式 〔式中、R5は(C2-C4)アルカノイル基またはベンゾイ
ル基であり;そして R6は(C2-C4)アルカノイル基である〕 の化合物である。
特に有用な式(4)の化合物は:4a R5=R6=CH3CO;および4b R5=C6H5CO;R6=CH3CO である。
本発明における基本工程段階は、脱水段階における予想
外に選択的なC.12−位での環外二重結合の形成(例えば
4a→3a)であり、この場合にはC.6−位での環外脱水、
または11,12-、12,13-、5,6-または6,7-環内脱水が起こり
そうに思われる。あと知恵では、C.12での環外二重結合
異性体の形成は立体考察に基づいて十分に理論的に説明
され得るけれども、C-12位とC−6位との間に観察され
る選択性を演繹的に理論説明することは困難である。し
かしながら、密接な関係のある同族体、すなわち化合物
(2)の2′−安息香酸エステル、の固体状態構造のX−
線法による決定〔エール大学(Yale University)、ケ
ミカル・インストルメンティション・センター(Chemic
al Instrementation Center)、ゲイル・シュルテ(Gay
le Shulte)によって実施された〕によって、この現象
をいくらか洞察することができた。すなわち、隣接中心
までの距離の計算、およびC.6およびC.12中心に対する
局部分子容の測定は、C.12位がいくらか低い立体要求を
有しているという見解を支持している。
外に選択的なC.12−位での環外二重結合の形成(例えば
4a→3a)であり、この場合にはC.6−位での環外脱水、
または11,12-、12,13-、5,6-または6,7-環内脱水が起こり
そうに思われる。あと知恵では、C.12での環外二重結合
異性体の形成は立体考察に基づいて十分に理論的に説明
され得るけれども、C-12位とC−6位との間に観察され
る選択性を演繹的に理論説明することは困難である。し
かしながら、密接な関係のある同族体、すなわち化合物
(2)の2′−安息香酸エステル、の固体状態構造のX−
線法による決定〔エール大学(Yale University)、ケ
ミカル・インストルメンティション・センター(Chemic
al Instrementation Center)、ゲイル・シュルテ(Gay
le Shulte)によって実施された〕によって、この現象
をいくらか洞察することができた。すなわち、隣接中心
までの距離の計算、およびC.6およびC.12中心に対する
局部分子容の測定は、C.12位がいくらか低い立体要求を
有しているという見解を支持している。
問題を解決するための手段 本発明は、下記の反応工程によって模式化される変換を
用いて容易に実施される: 出発ジエステル類(4)は、下に詳細に述べる製造例によ
り例示されるような通常のエステル化法によって、公知
のチオ炭酸エステル(2)から製造される。混合エステル
を望むときは、事実上1モル当量のアシル化試薬(例え
ば無水物または酸塩化物)を使用することにより、最初
に選択的な2′−アシル化を行なう。次の4″(または
両方の基が同一であるときは2′および4″)での選択
的アシル化は、強制条件(例えば高温)を避ける限り、
過剰のアシル化剤を用いても容易に達成される。
用いて容易に実施される: 出発ジエステル類(4)は、下に詳細に述べる製造例によ
り例示されるような通常のエステル化法によって、公知
のチオ炭酸エステル(2)から製造される。混合エステル
を望むときは、事実上1モル当量のアシル化試薬(例え
ば無水物または酸塩化物)を使用することにより、最初
に選択的な2′−アシル化を行なう。次の4″(または
両方の基が同一であるときは2′および4″)での選択
的アシル化は、強制条件(例えば高温)を避ける限り、
過剰のアシル化剤を用いても容易に達成される。
式(4)の化合物の、2′−脱アシル化をともなう選択的1
2,12′−脱水は、反応に不活性な溶媒(例えば酢酸エチ
ル)中、モル過剰の第三アミン(例えばトリエチルアミ
ン)の存在における、少なくとも1モル当量の塩化チオ
ニル、通常は多少モル過剰(例えば全部で1,2ないし1.7
モル当量)、の作用により容易に達成される。温度は臨
界的ではないけれども、望ましくない副反応を最小にす
るためには多少の低温(例えば、約−20ないし25℃)が
好ましい。
2,12′−脱水は、反応に不活性な溶媒(例えば酢酸エチ
ル)中、モル過剰の第三アミン(例えばトリエチルアミ
ン)の存在における、少なくとも1モル当量の塩化チオ
ニル、通常は多少モル過剰(例えば全部で1,2ないし1.7
モル当量)、の作用により容易に達成される。温度は臨
界的ではないけれども、望ましくない副反応を最小にす
るためには多少の低温(例えば、約−20ないし25℃)が
好ましい。
本明細書中で使用するときは、“反応に不活性な溶媒”
という表現は、出発物質、試薬、中間体または生成物
と、所望の生成物の収率に悪影響を及ぼすような相互作
用をしない溶媒を指している。
という表現は、出発物質、試薬、中間体または生成物
と、所望の生成物の収率に悪影響を及ぼすような相互作
用をしない溶媒を指している。
環状チオ炭酸エステルの選択的除去(例えば、3a→3b)
は、反応に不活性な、通常はイソプロパノールのような
アルコール性溶媒、中での水素化硼素ナトリウム還元に
よって容易に達成される。温度は臨界的ではなく、例え
ば約0−50℃の範囲が一般に満足すべきものである。周
囲温度が最も便利であり、不必要な加熱および冷却が避
けられる。こうして得られる硼酸塩錯体はすべて例えば
メタノール中での還流によって、容易に加水分解され
る。
は、反応に不活性な、通常はイソプロパノールのような
アルコール性溶媒、中での水素化硼素ナトリウム還元に
よって容易に達成される。温度は臨界的ではなく、例え
ば約0−50℃の範囲が一般に満足すべきものである。周
囲温度が最も便利であり、不必要な加熱および冷却が避
けられる。こうして得られる硼酸塩錯体はすべて例えば
メタノール中での還流によって、容易に加水分解され
る。
立体選択的12,12′−ジオール形成(例えば3b→3d)
は、立体制御により方向づけられる、すなわちより立体
障害の少ないベータ面から、すなわちこれらの化合物が
本明細書中に描かれている通りであるときは上から、酸
素を選択的にひき渡す、酸化剤を用いた酸化により容易
に行なわれる。これらの基準に合い、他の点ではその目
的に適切な酸化剤は、メタ過沃素酸ナトリウムと組み合
わせた四酸化オスミウムであり、このものは水性テトラ
ヒドロフラン/t−ブチルアルコールのような反応に不
活性な溶媒中で使用される。温度は臨界的ではなく例え
ば約0−50℃の範囲が一般に満足すべきものであり、周
囲温度が最も便利であって一般に費用が少なくてすむ。
は、立体制御により方向づけられる、すなわちより立体
障害の少ないベータ面から、すなわちこれらの化合物が
本明細書中に描かれている通りであるときは上から、酸
素を選択的にひき渡す、酸化剤を用いた酸化により容易
に行なわれる。これらの基準に合い、他の点ではその目
的に適切な酸化剤は、メタ過沃素酸ナトリウムと組み合
わせた四酸化オスミウムであり、このものは水性テトラ
ヒドロフラン/t−ブチルアルコールのような反応に不
活性な溶媒中で使用される。温度は臨界的ではなく例え
ば約0−50℃の範囲が一般に満足すべきものであり、周
囲温度が最も便利であって一般に費用が少なくてすむ。
4″−アルカン酸エステル類の加水分解(例えば3b→3
c;3d→3e)、または4″−アルカン酸エステルおよび
9,11−チオ炭酸エステルの同時加水分解(例えば3a→3
c)は、一般に、メタノール水溶液またはジオキサン水
溶液のような、水性であるが他の点では反応に不活性な
溶媒中で、NH4OHまたはLiOHのような塩基を過剰に用い
る塩基を触媒とする加水分解により達成される。温度は
臨界的でなく、約0−50℃の範囲が一般的に満足なもの
であり、周囲温度が最も便利であって一般に費用が少な
くてすむ。
c;3d→3e)、または4″−アルカン酸エステルおよび
9,11−チオ炭酸エステルの同時加水分解(例えば3a→3
c)は、一般に、メタノール水溶液またはジオキサン水
溶液のような、水性であるが他の点では反応に不活性な
溶媒中で、NH4OHまたはLiOHのような塩基を過剰に用い
る塩基を触媒とする加水分解により達成される。温度は
臨界的でなく、約0−50℃の範囲が一般的に満足なもの
であり、周囲温度が最も便利であって一般に費用が少な
くてすむ。
式(3)の化合物は、1またはそれより多い微生物に対す
る最小発育阻止濃度(MIC′S)をmcg/mlで測定する標
準法によって、試験管内抗菌活性について試験される。
このような方法の一つは、インターナショナル・コラボ
レーティブ・スタディオ・オン・アンティバイオティッ
ク・センシティビティ・テスティング(International
Collaborative Study on Antibiotic Sensitivity Test
ing)によって推奨されるものであり〔エリックソン(Er
iccson)およびシェリス(Sherris)、アクタ・パソロジカ
・エ・ミクロバイオロジア・スカンジナフ(Acta.Patho
logica et Microbiologia Scandinav)、補遺217、B
項:64−68〔1971〕、脳心臓浸出液(BHI)寒天および接
種反復装置を使用する。一夜成長管を、標準接種物とし
て使用するために100倍に希釈した(ほぼ0.002ml中の2
0,000−10,000細胞が寒天表面上に置かれる;20mlのBHI
寒天/皿)。試験薬の初期濃度を200mcgmlにして、試験
化合物の12の2倍希釈物を使用した。37℃で18時間後に
平板を読むとき、各々単一のコロニーは無視される。試
験細菌の感受性(MIC)は、肉眼で判定したとき成長の
完全な阻止を起こすことができる化合物の最低濃度とし
て受けとられる。他の多環式エーテル抗生物質と同様
に、式(I)の本化合物は、表(I)に具体的に示され
るように、典型的にグラム陽性抗菌活性を示す。
る最小発育阻止濃度(MIC′S)をmcg/mlで測定する標
準法によって、試験管内抗菌活性について試験される。
このような方法の一つは、インターナショナル・コラボ
レーティブ・スタディオ・オン・アンティバイオティッ
ク・センシティビティ・テスティング(International
Collaborative Study on Antibiotic Sensitivity Test
ing)によって推奨されるものであり〔エリックソン(Er
iccson)およびシェリス(Sherris)、アクタ・パソロジカ
・エ・ミクロバイオロジア・スカンジナフ(Acta.Patho
logica et Microbiologia Scandinav)、補遺217、B
項:64−68〔1971〕、脳心臓浸出液(BHI)寒天および接
種反復装置を使用する。一夜成長管を、標準接種物とし
て使用するために100倍に希釈した(ほぼ0.002ml中の2
0,000−10,000細胞が寒天表面上に置かれる;20mlのBHI
寒天/皿)。試験薬の初期濃度を200mcgmlにして、試験
化合物の12の2倍希釈物を使用した。37℃で18時間後に
平板を読むとき、各々単一のコロニーは無視される。試
験細菌の感受性(MIC)は、肉眼で判定したとき成長の
完全な阻止を起こすことができる化合物の最低濃度とし
て受けとられる。他の多環式エーテル抗生物質と同様
に、式(I)の本化合物は、表(I)に具体的に示され
るように、典型的にグラム陽性抗菌活性を示す。
一般的に工業用消毒剤としての用途が見出されるけれど
も、本発明の式(3)の化合物は主に、感受性バクテリア
による表在性感染に対して有効な局所性抗菌剤として有
用である。これらの化合物は、一般には、薬学的に受容
できるキャリヤー中に約0.1ないし2%W/WまたはW
/Vの活性成分を含有する、溶液、懸濁液または固体配
合物として任意量投与される。これらの局所用処方物
は、製薬技術で周知の通常の軟膏、ローション、噴霧
剤、粉末およびこれに類するもの、の形である。
も、本発明の式(3)の化合物は主に、感受性バクテリア
による表在性感染に対して有効な局所性抗菌剤として有
用である。これらの化合物は、一般には、薬学的に受容
できるキャリヤー中に約0.1ないし2%W/WまたはW
/Vの活性成分を含有する、溶液、懸濁液または固体配
合物として任意量投与される。これらの局所用処方物
は、製薬技術で周知の通常の軟膏、ローション、噴霧
剤、粉末およびこれに類するもの、の形である。
実施例 本発明は、以下の実施例により具体的に説明される。し
かしながら、本発明は、これらの実施例の特定の細部に
限定されないことは理解されるべきである。核磁気共鳴
スペクトルは、ブルーカー(Bruker)(1HNMR,250MHz;
13CNMR,62.8MHz)またはバリアン(Varian)(1HNMR,30
0MHz;13CNMR,75MHz)分光器で記録した。炭素型(メチ
ン、メチレン、メチルまたは第四炭素原子)は、DEPT実
験により決定された。質量スペクトルは、D5−50データ
システムを備えたAEI MS-30分析計で記録した。
かしながら、本発明は、これらの実施例の特定の細部に
限定されないことは理解されるべきである。核磁気共鳴
スペクトルは、ブルーカー(Bruker)(1HNMR,250MHz;
13CNMR,62.8MHz)またはバリアン(Varian)(1HNMR,30
0MHz;13CNMR,75MHz)分光器で記録した。炭素型(メチ
ン、メチレン、メチルまたは第四炭素原子)は、DEPT実
験により決定された。質量スペクトルは、D5−50データ
システムを備えたAEI MS-30分析計で記録した。
実施例1 4″−O−アセチル−12,12′−アンヒドロ−9−デオ
キソ−11−デオキシ−9R,11−(チオカルボニルジオキ
シ)エリスロマイシンA(3a) −1℃に保持されている、機械的にかくはんした、製造
例1の標題生成物(4a;122g,0.14モル)およびトリエ
チルアミン(537ml,3.9モル)の酢酸エチル溶液(1.5
L)に、反応温度が+7℃をこえないように、すばやく
塩化チオニル(10ml,0.13モル)を加えた。塩化チオニ
ルの添加が完了した後、この反応混合物を10分間かくは
んすると、TLC〔シリカ(ホルムアミドを含浸させたも
の)/CHCl3およびシリカ/CHCl3/MeOH/NH3(9:1:0.
1)〕は、出発物質および一つの、主要な新物質(約1:1
比)を示した。追加の塩化チオニル(5ml、0.065モ
ル)を加え、今回も反応温度が+7℃を超えることのな
いようにすると、15分間かくはんした後に、TLC〔シリ
カ(ホルムアミドを含浸させたもの)/CHCl3〕は出発
物質および一つの主要新物質(約1:2比)を示した。塩
化チオニル(2ml、0.026モル)の最終添加を行ない、
+7℃で15分間かくはんした後には、TLC〔シリカ(ホ
ルムアミドを含浸させたもの)/CHCl3〕は、出発物質
対生成物比、約1:9を示した。さらに+7℃で30分かく
はん後に、反応物を、かくはんしている酢酸エチル/水
(250ml/1L)の混合物中に注ぎ、pHを9.6に調整した。
有機層を分離し、水(3×500ml)で洗浄し、ダルコ(D
arco)で処理し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真
空濃縮して、黄色固体(130g)を得た。この固体をイソ
プロパノール/水から結晶させて、無色結晶性の標題生
成物(3a)、を得た、62g、融点249-252℃;1HNMR(CDC
l3)デルタ0.85−1.30(m),1.50−1.80(m),1.95(s),2.00
(s),2.25(s),2.27−2.80(m),3.29(s),3.55(brd),3.71
(s),3.80(m),3.95(brd),4.10(brs),4.15(m),4.35(d),4.
60(d),4.80(m),4.95(brs),5.25(s),5.51(s),5.55(d),13
CNMR(CDCl3)デルタ190.4(CS),174.8(ラクトン),169.
6(アセチル基),138.5(Q),116.4(CH2),99.4(CH),94.7
(CH),91.6(CH),32.8(CH),77.9(CH),77.7(CH),76.8(CH),
75.8(CH),73.5(Q),72.8(Q),71.2(CH),68.1(CH),63.5(C
H),62.8(CH),48.8(CH3),43.9(CH)、42.5(CH),40.5〔2(CH
3)〕,38.4(CH2),34.5(CH2),32.5(CH),31.0(CH2),30.5
(CH),29.0(CH2),21.8(CH3),21.31(CH3),21.0(CH3),20.6
(CH3),17.3(CH3),16.8(CH3),14.2(CH3),11.3(CH3),10.6
(CH3),9.2(CH3)。
キソ−11−デオキシ−9R,11−(チオカルボニルジオキ
シ)エリスロマイシンA(3a) −1℃に保持されている、機械的にかくはんした、製造
例1の標題生成物(4a;122g,0.14モル)およびトリエ
チルアミン(537ml,3.9モル)の酢酸エチル溶液(1.5
L)に、反応温度が+7℃をこえないように、すばやく
塩化チオニル(10ml,0.13モル)を加えた。塩化チオニ
ルの添加が完了した後、この反応混合物を10分間かくは
んすると、TLC〔シリカ(ホルムアミドを含浸させたも
の)/CHCl3およびシリカ/CHCl3/MeOH/NH3(9:1:0.
1)〕は、出発物質および一つの、主要な新物質(約1:1
比)を示した。追加の塩化チオニル(5ml、0.065モ
ル)を加え、今回も反応温度が+7℃を超えることのな
いようにすると、15分間かくはんした後に、TLC〔シリ
カ(ホルムアミドを含浸させたもの)/CHCl3〕は出発
物質および一つの主要新物質(約1:2比)を示した。塩
化チオニル(2ml、0.026モル)の最終添加を行ない、
+7℃で15分間かくはんした後には、TLC〔シリカ(ホ
ルムアミドを含浸させたもの)/CHCl3〕は、出発物質
対生成物比、約1:9を示した。さらに+7℃で30分かく
はん後に、反応物を、かくはんしている酢酸エチル/水
(250ml/1L)の混合物中に注ぎ、pHを9.6に調整した。
有機層を分離し、水(3×500ml)で洗浄し、ダルコ(D
arco)で処理し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真
空濃縮して、黄色固体(130g)を得た。この固体をイソ
プロパノール/水から結晶させて、無色結晶性の標題生
成物(3a)、を得た、62g、融点249-252℃;1HNMR(CDC
l3)デルタ0.85−1.30(m),1.50−1.80(m),1.95(s),2.00
(s),2.25(s),2.27−2.80(m),3.29(s),3.55(brd),3.71
(s),3.80(m),3.95(brd),4.10(brs),4.15(m),4.35(d),4.
60(d),4.80(m),4.95(brs),5.25(s),5.51(s),5.55(d),13
CNMR(CDCl3)デルタ190.4(CS),174.8(ラクトン),169.
6(アセチル基),138.5(Q),116.4(CH2),99.4(CH),94.7
(CH),91.6(CH),32.8(CH),77.9(CH),77.7(CH),76.8(CH),
75.8(CH),73.5(Q),72.8(Q),71.2(CH),68.1(CH),63.5(C
H),62.8(CH),48.8(CH3),43.9(CH)、42.5(CH),40.5〔2(CH
3)〕,38.4(CH2),34.5(CH2),32.5(CH),31.0(CH2),30.5
(CH),29.0(CH2),21.8(CH3),21.31(CH3),21.0(CH3),20.6
(CH3),17.3(CH3),16.8(CH3),14.2(CH3),11.3(CH3),10.6
(CH3),9.2(CH3)。
分析C42H69O14NSとしての計算値: C,59.76;H,8.24;N,1.66;S,3.80 実測値:C,59.55;H,8.09;N,1.63;S,3.96 同じ生成物は、製造例2の標題生成物から、同じ方法に
よって得られる。
よって得られる。
実施例2 4″−O−アセチル−12,12′−アンヒドロ−9−デオ
キソ−9R−ヒドロキシエリスロマイシンA(3b) 機械的にかくはんした、先の実施例の標題生成物(3a;
50.0g,59ミリモル)のイソプロパノール(500ml)懸濁
液に、数回に分けて、水素化硼素ナトリウム(5.0g,132
ミリモル)を加え、こうして得られる混合物を室温で一
晩かくはんした。この期間の後には、TLC〔シリカ/CHC
l3/MeOH/NH3(9:1:0.1)〕は、残留出発物質を示さず、
一つの、より極性の物質を示した。次にこの反応混合物
を、かくはんしている塩化メチレン/水(2.0L/2.5
L)の混合物中に注ぎ、有機層を分離し、飽和塩化ナト
リウム水溶液(3×400ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ、真空濃縮して、無色の固体(25g)
を得た。水性の分画を合わせ、クロロホルムで連続的に
抽出すると、濃縮後に淡黄色の固体(13g)が得られ
た。これらの物質を合わせ(38g)、メタノール(250m
l)中で4時間還流させた。この期間経過後に、TLC〔シ
リカ/CHCl3/MeOH/NH3(9:1:0.1)〕は、事実上出発物
質は存在せず、ほとんど(約90%)が一つの、より極性
の物質であることを示した。この反応混合物を、室温ま
で冷却し、真空濃縮して、淡黄色固体(40g)を得た。
この固体を、かくはんしているテトラヒドロフラン/漂
白剤都50ml/50ml)の混合物に溶解させ、0℃で5分間
かくはんして、この時点でテトラヒドロフランを真空除
去した。こうして得られる溶液を、かくはんしている塩
化メチレン/水(250ml/200ml)の混合物に加え、相分
離して、水性層を新しい塩化メチレン(250ml)で再抽
出した。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液
(2×75ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、真空濃縮して、無色の固体(33g)を得た。この固
体を、かくはんしている塩化メチレン/水(170ml/170
ml)の混合物に添加し、pHを5.1に調整した(6NHCl)。
相分離後に、新しい塩化メチレン(150ml)を加え、pH
を6.1に調整した(6NHCl)。塩化メチレン抽出物を合わ
せ、水(500ml)に加え、pHを9.5に調整し(6N NaO
H)、相分離して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
真空濃縮して、本標題生成物(3a)を無色の固体として得
た、27g;13CNMR(CDCl3)デルタ175.0(ラクトン)165.8
(アセチル基),146.3(Q),115.2(CH2),102.0(CH),95.1
(CH),84.5(CH),81.1(CH),79.2(CH),78.0(CH),76.8(CH),
74.4(Q),72.6(Q),70.5(CH),69.4(CH),68.6(CH),64.9(C
H),63.3(CH),49.0(CH3),43.5(CH),43.3(CH),40.1〔2(CH
3)〕,39.4(CH2),34.8(CH2),34.8(CH),34.0(CH),29.0(C
H2),27.7(CH2),21.8(CH3),21.2(CH3),21.1(CH3),20.5(C
H3),19.3(CH3),17.0(CH3),13.2(CH3),11.8(CH3),10.4(C
H3),9.6(CH3)。
キソ−9R−ヒドロキシエリスロマイシンA(3b) 機械的にかくはんした、先の実施例の標題生成物(3a;
50.0g,59ミリモル)のイソプロパノール(500ml)懸濁
液に、数回に分けて、水素化硼素ナトリウム(5.0g,132
ミリモル)を加え、こうして得られる混合物を室温で一
晩かくはんした。この期間の後には、TLC〔シリカ/CHC
l3/MeOH/NH3(9:1:0.1)〕は、残留出発物質を示さず、
一つの、より極性の物質を示した。次にこの反応混合物
を、かくはんしている塩化メチレン/水(2.0L/2.5
L)の混合物中に注ぎ、有機層を分離し、飽和塩化ナト
リウム水溶液(3×400ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ、真空濃縮して、無色の固体(25g)
を得た。水性の分画を合わせ、クロロホルムで連続的に
抽出すると、濃縮後に淡黄色の固体(13g)が得られ
た。これらの物質を合わせ(38g)、メタノール(250m
l)中で4時間還流させた。この期間経過後に、TLC〔シ
リカ/CHCl3/MeOH/NH3(9:1:0.1)〕は、事実上出発物
質は存在せず、ほとんど(約90%)が一つの、より極性
の物質であることを示した。この反応混合物を、室温ま
で冷却し、真空濃縮して、淡黄色固体(40g)を得た。
この固体を、かくはんしているテトラヒドロフラン/漂
白剤都50ml/50ml)の混合物に溶解させ、0℃で5分間
かくはんして、この時点でテトラヒドロフランを真空除
去した。こうして得られる溶液を、かくはんしている塩
化メチレン/水(250ml/200ml)の混合物に加え、相分
離して、水性層を新しい塩化メチレン(250ml)で再抽
出した。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液
(2×75ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、真空濃縮して、無色の固体(33g)を得た。この固
体を、かくはんしている塩化メチレン/水(170ml/170
ml)の混合物に添加し、pHを5.1に調整した(6NHCl)。
相分離後に、新しい塩化メチレン(150ml)を加え、pH
を6.1に調整した(6NHCl)。塩化メチレン抽出物を合わ
せ、水(500ml)に加え、pHを9.5に調整し(6N NaO
H)、相分離して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
真空濃縮して、本標題生成物(3a)を無色の固体として得
た、27g;13CNMR(CDCl3)デルタ175.0(ラクトン)165.8
(アセチル基),146.3(Q),115.2(CH2),102.0(CH),95.1
(CH),84.5(CH),81.1(CH),79.2(CH),78.0(CH),76.8(CH),
74.4(Q),72.6(Q),70.5(CH),69.4(CH),68.6(CH),64.9(C
H),63.3(CH),49.0(CH3),43.5(CH),43.3(CH),40.1〔2(CH
3)〕,39.4(CH2),34.8(CH2),34.8(CH),34.0(CH),29.0(C
H2),27.7(CH2),21.8(CH3),21.2(CH3),21.1(CH3),20.5(C
H3),19.3(CH3),17.0(CH3),13.2(CH3),11.8(CH3),10.4(C
H3),9.6(CH3)。
実施例3 4″−O−アセチル−9−デオキソ−9R−12′−ジヒド
ロキシエリスロマイシンA(3d) 機械的にかくはんした、テトラヒドロフラン/水(360m
l/40ml)中の先の実施例の標題生成物(3b;20.0g,26.
2ミリモル)の溶液を、pH6.1に調整し(3N HCl)、室温
で四酸化オスミウム/t−ブチルアルコール(2.5%溶
液、40ml,3.9ミリモル)を加えた。暗いこはく色の溶
液を室温で1時間かくはんした後、メタ過沃素酸ナトリ
ウム(11.2g,52.4ミリモル)を加え、得られる混合物を
室温で22時間かくはんした。この期間後に、TLC〔シリ
カ/CH2Cl2/MeOH/NH3(9:1:0.1)〕は、出発物質がほと
んど存在せず(約10%)、事実上一つの、より極性の物
質であることを示した。テトラヒドロフラン(100ml)
および亜硫酸ナトリウム水溶液(1M,220ml)を加えて、
混合物を室温で15分間かくはんした。次に、反応混合物
を、塩化メチレン/水(800ml/1400ml)のかくはん混
合物中に注ぎ、相分離し、水性相を塩化メチレン(3×
400ml)で再抽出して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、真空濃縮して、こはく色の固体(19.1g)を得た。
この固体を、かくはんしている塩化メチレン/水(100
/100ml)の混合物に加え、pHを2.6に調整して、相分離
し、この水性相のpHを4.8に再調整して塩化メチレン
(2×150ml)で抽出し、相分離し、水性相のpHを最終
的に9.5に調整して塩化メチレン(3×200ml)で抽出し
た。pH9.5での塩化メチレン抽出物は出発物質を含有せ
ず〔TLC/シリカ/CH2Cl2/MeOH/NH3(9:1:0.1)〕。無水
硫酸ナトリウム上で乾燥させて真空濃縮すると、無色の
固体(14g)が得られた。この固体をクロロホルム(60m
l)に溶解させ、室温に15分間放置すると、厚い結晶性
の塊が得られた。この時点で、はげしくかくはんしなが
らヘキサン(180ml)を加え、生じるスラリーを室温で
一晩かくはんすると、過後に無色の結晶性標題生成物
(3d)が得られた、11g;融点148−151℃;1 HNMR(CDCl3)デルタ0.79(t),0.95−1.20(m),1.45−1.9
0(m),1.99(s),2.25(s),2.35−2.70(m),3.22(s),3.40(br
m),3.55(dd),3.65(s),3.70(m),3.85(s),3.95(d),4.25
(m),4.59(dd),4.91(d),5.05(dd),13CNMR(CDCl3)デルタ1
76.2(ラクトン),170.4(ラクトン),101.5(CH),95.4(CH),8
3.0(CH),82.7(CH),78.3(CH),78.1(CH),77.5(CH),75.5
(Q),74.6(Q),72.5(Q),70.9(CH),69.2(CH),68.1(CH),64.
1(CH),63.2(CH),61.9(CH2),49.0(CH3),44.3(CH),41.9(C
H),40.1〔2(CH3)〕,36.4(CH2),34.7(CH2),34.3(CH),3
2.0(CH),29.5(CH2),23.7(CH3),22.1(CH2),21.1(CH3),2
1.0(CH3),20.5(CH3),19.4(CH3),17.3(CH3),15.1(CH3),1
3.7(CH3),11.0(CH3),9.1(CH3);高分解能質量スペクト
ルm/e 635.3554(P−デスオサミン,C31H55O13),592.3720
(P−4″−アセチルクラジノーズ−ベター開裂,C29H
54NO11),576,3687(P−4″−アセチルクラジノー
ズ,C29H54NO10),434,2814(アグリコン,C21H
38O9),201.1104(4″−アセチルクラジノーズ,C10H
17O4),158.1158(デスオサミン,C8H16NO2)。
ロキシエリスロマイシンA(3d) 機械的にかくはんした、テトラヒドロフラン/水(360m
l/40ml)中の先の実施例の標題生成物(3b;20.0g,26.
2ミリモル)の溶液を、pH6.1に調整し(3N HCl)、室温
で四酸化オスミウム/t−ブチルアルコール(2.5%溶
液、40ml,3.9ミリモル)を加えた。暗いこはく色の溶
液を室温で1時間かくはんした後、メタ過沃素酸ナトリ
ウム(11.2g,52.4ミリモル)を加え、得られる混合物を
室温で22時間かくはんした。この期間後に、TLC〔シリ
カ/CH2Cl2/MeOH/NH3(9:1:0.1)〕は、出発物質がほと
んど存在せず(約10%)、事実上一つの、より極性の物
質であることを示した。テトラヒドロフラン(100ml)
および亜硫酸ナトリウム水溶液(1M,220ml)を加えて、
混合物を室温で15分間かくはんした。次に、反応混合物
を、塩化メチレン/水(800ml/1400ml)のかくはん混
合物中に注ぎ、相分離し、水性相を塩化メチレン(3×
400ml)で再抽出して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、真空濃縮して、こはく色の固体(19.1g)を得た。
この固体を、かくはんしている塩化メチレン/水(100
/100ml)の混合物に加え、pHを2.6に調整して、相分離
し、この水性相のpHを4.8に再調整して塩化メチレン
(2×150ml)で抽出し、相分離し、水性相のpHを最終
的に9.5に調整して塩化メチレン(3×200ml)で抽出し
た。pH9.5での塩化メチレン抽出物は出発物質を含有せ
ず〔TLC/シリカ/CH2Cl2/MeOH/NH3(9:1:0.1)〕。無水
硫酸ナトリウム上で乾燥させて真空濃縮すると、無色の
固体(14g)が得られた。この固体をクロロホルム(60m
l)に溶解させ、室温に15分間放置すると、厚い結晶性
の塊が得られた。この時点で、はげしくかくはんしなが
らヘキサン(180ml)を加え、生じるスラリーを室温で
一晩かくはんすると、過後に無色の結晶性標題生成物
(3d)が得られた、11g;融点148−151℃;1 HNMR(CDCl3)デルタ0.79(t),0.95−1.20(m),1.45−1.9
0(m),1.99(s),2.25(s),2.35−2.70(m),3.22(s),3.40(br
m),3.55(dd),3.65(s),3.70(m),3.85(s),3.95(d),4.25
(m),4.59(dd),4.91(d),5.05(dd),13CNMR(CDCl3)デルタ1
76.2(ラクトン),170.4(ラクトン),101.5(CH),95.4(CH),8
3.0(CH),82.7(CH),78.3(CH),78.1(CH),77.5(CH),75.5
(Q),74.6(Q),72.5(Q),70.9(CH),69.2(CH),68.1(CH),64.
1(CH),63.2(CH),61.9(CH2),49.0(CH3),44.3(CH),41.9(C
H),40.1〔2(CH3)〕,36.4(CH2),34.7(CH2),34.3(CH),3
2.0(CH),29.5(CH2),23.7(CH3),22.1(CH2),21.1(CH3),2
1.0(CH3),20.5(CH3),19.4(CH3),17.3(CH3),15.1(CH3),1
3.7(CH3),11.0(CH3),9.1(CH3);高分解能質量スペクト
ルm/e 635.3554(P−デスオサミン,C31H55O13),592.3720
(P−4″−アセチルクラジノーズ−ベター開裂,C29H
54NO11),576,3687(P−4″−アセチルクラジノー
ズ,C29H54NO10),434,2814(アグリコン,C21H
38O9),201.1104(4″−アセチルクラジノーズ,C10H
17O4),158.1158(デスオサミン,C8H16NO2)。
分析.C39H71O15Nとしての計算値: C,58.99;H,8.95;N,1.76 実測値:C,58.77;H,8.83;N,1.72 本化合物の構造は、製造例2に従う標題化合物のベンゾ
イル化によって製造されたその2′−安息香酸エステル
誘導体のX−線結晶分析により確認された。
イル化によって製造されたその2′−安息香酸エステル
誘導体のX−線結晶分析により確認された。
実施例4 12,12′−アンヒドロ−9−デオキソ−9R−ヒドロキシ
エリスロマイシンA(3c) 実施例2の標題生成物(2g)を、濃NH4OH50mlおよびメ
タノール50mlと合わせ、18時間かくはんする。次に、こ
の混合物を水100ml中に注ぎ、NaClで飽和させ、3×200
mlのCH2Cl2で抽出する。有機抽出物を合わせて、Na2SO4
上で乾燥さえ、真空放散させて、本標題生成物を得る。
エリスロマイシンA(3c) 実施例2の標題生成物(2g)を、濃NH4OH50mlおよびメ
タノール50mlと合わせ、18時間かくはんする。次に、こ
の混合物を水100ml中に注ぎ、NaClで飽和させ、3×200
mlのCH2Cl2で抽出する。有機抽出物を合わせて、Na2SO4
上で乾燥さえ、真空放散させて、本標題生成物を得る。
同じ方法を実施例1の標題生成物に適用すると、同じ生
成物が得られる。
成物が得られる。
実施例5 9−デオキソ−9R,12′−ジヒドロキシエリスロマイシ
ンA(3e) 実施例3の標題生成物(200mg)を、20mlのジオキサン
に溶解させる。次に、LiOH(20mg)、次いでH2O5mlを加
えて、混合物を18時間かくはんした後、H2O50mlおよびC
H2Cl250ml中に注ぐ。水性相を分離して、新しいCH2Cl25
0mlで抽出する。有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥さ
せ、真空放散させると、本標題生成物が得られる。
ンA(3e) 実施例3の標題生成物(200mg)を、20mlのジオキサン
に溶解させる。次に、LiOH(20mg)、次いでH2O5mlを加
えて、混合物を18時間かくはんした後、H2O50mlおよびC
H2Cl250ml中に注ぐ。水性相を分離して、新しいCH2Cl25
0mlで抽出する。有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥さ
せ、真空放散させると、本標題生成物が得られる。
製造例1 2′,4″−ジ(O−アセチル)−9−デオキソ−11−デ
オキシ−9R,11−(チオカルボニルジオキシ)エリス
ロマイシンA(4a) トリエチルアミン(171ml,1.2モル)およびジメチルア
ミノピリジン(10.7g,0.09モル)を含有する9−デオキ
ソ−11−デオキシ−9R,11−(チオカルボニルジオキ
シ)エリスロマイシンA,2;290.0g,0.37モル)の塩化
メチレン溶液(2.7L)に、反応温度が30℃をこえるこ
とのないように、無水酢酸(99ml,1.0モル)を滴加し
た。こうして得られる溶液を一晩かくはんした後、TLC
〔シリカ/CHCl3/MeOH/NH3(9:1:0.1)〕は、残留出
発物質2を示さず、一つの極性のより小さいUV陽性物質
が存在することを示した。次に水(1L)を加え、pHを9.
6に調整した(6N NaOH)。有機層を分離して、水(3×
500ml)および飽和塩化ナトリウム水溶液(1×500ml)
で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮
した。得られる黄色がかった固体を熱ジエチルエーテル
(1.5L)から結晶させて、無色結晶性3(260g)を得
た。高分解能質量スペクトル分析は、ビス酢酸エステル
の形成を支持した、m/e200.1280(2′−アセチルデス
オサミン,C10H18NO3),201.1110(4″−アセチルク
ラジノーズ,C10H17O4)。
オキシ−9R,11−(チオカルボニルジオキシ)エリス
ロマイシンA(4a) トリエチルアミン(171ml,1.2モル)およびジメチルア
ミノピリジン(10.7g,0.09モル)を含有する9−デオキ
ソ−11−デオキシ−9R,11−(チオカルボニルジオキ
シ)エリスロマイシンA,2;290.0g,0.37モル)の塩化
メチレン溶液(2.7L)に、反応温度が30℃をこえるこ
とのないように、無水酢酸(99ml,1.0モル)を滴加し
た。こうして得られる溶液を一晩かくはんした後、TLC
〔シリカ/CHCl3/MeOH/NH3(9:1:0.1)〕は、残留出
発物質2を示さず、一つの極性のより小さいUV陽性物質
が存在することを示した。次に水(1L)を加え、pHを9.
6に調整した(6N NaOH)。有機層を分離して、水(3×
500ml)および飽和塩化ナトリウム水溶液(1×500ml)
で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮
した。得られる黄色がかった固体を熱ジエチルエーテル
(1.5L)から結晶させて、無色結晶性3(260g)を得
た。高分解能質量スペクトル分析は、ビス酢酸エステル
の形成を支持した、m/e200.1280(2′−アセチルデス
オサミン,C10H18NO3),201.1110(4″−アセチルク
ラジノーズ,C10H17O4)。
製造例2 4″−O−アセチル−2′−O−ベンゾイル−9−デオ
キソ−11−デオキシ−9R,11−(チオカルボニルジオ
キシ)エリスロマイシンA(4b) 前記の例の過剰の無水酢酸を1モル当量の無水安息香酸
または塩化ベンゾイルで置き換えると、同じ出発物質
(2)は、X線結晶構造研究に使用される結晶性の2′−
O−ベンゾイル−11−デオキシ−9R,11−(チオカル
ボニルジオキシ)エリスロマイシンに変換された。製造
例1の方法により、このモノエステルはさらに本標題生
成物(4b)に変換される。
キソ−11−デオキシ−9R,11−(チオカルボニルジオ
キシ)エリスロマイシンA(4b) 前記の例の過剰の無水酢酸を1モル当量の無水安息香酸
または塩化ベンゾイルで置き換えると、同じ出発物質
(2)は、X線結晶構造研究に使用される結晶性の2′−
O−ベンゾイル−11−デオキシ−9R,11−(チオカル
ボニルジオキシ)エリスロマイシンに変換された。製造
例1の方法により、このモノエステルはさらに本標題生
成物(4b)に変換される。
Claims (12)
- 【請求項1】絶対立体化学式 〔式中、Rは水素または(C2-C4)アルカノイル基であ
り; R1およびR2は別個で、R1はヒドロキシメチル基であっ
て、R2はヒドロキシ基であるか;または R1およびR2は一緒になって、メチレン基であり; そして、R3およびR4は別個で、各々水素であるか;また
は R3およびR4は一緒になって、チオカルボニル基である
が、但し、R3およびR4がいっしょの場合、Rは水素以外
の基である〕 の化合物またはその薬学的に受容できる酸付加塩。 - 【請求項2】Rがアセチル基である、特許請求の範囲第
1項に記載の化合物。 - 【請求項3】R1およびR2が一緒になってメチレン基であ
る、特許請求の範囲第2項に記載の化合物。 - 【請求項4】R3およびR4が一緒になってチオカルボニル
基である、特許請求の範囲第3項に記載の化合物。 - 【請求項5】R3およびR4が別個で、各々水素である、特
許請求の範囲第2項に記載の化合物。 - 【請求項6】R3およびR4が別個で、各々水素である、特
許請求の範囲第3項に記載の化合物。 - 【請求項7】R1がヒドロキシメチル基であって、R2がヒ
ドロキシ基である、特許請求の範囲第5項に記載の化合
物。 - 【請求項8】絶対立体化学式 〔式中、R5は(C2-C4)アルカノイル基またはベンゾイ
ル基であり;そして R6は(C2-C4)アルカノイル基である〕 の化合物。 - 【請求項9】R5およびR6が各々アセチル基である、特許
請求の範囲第8項に記載の化合物。 - 【請求項10】R5がベンゾイル基であって、R6がアセチ
ル基である、特許請求の範囲第8項に記載の化合物。 - 【請求項11】モル過剰の第三アミンの存在において、
反応に不活性な溶媒中で少なくとも1モル当量の塩化チ
オニルの作用によって、式 〔式中、R5は(C2-C4)アルカノイル基またはベンゾイ
ル基であり;そしてR6は(C2-C4)アルカノイル基であ
る〕 の化合物の12,12′−脱水ならびにそれに付随する2′
−脱アシル化を行なうことよりなる、式 (式中、R6は上に定義した通りである) の化合物の製造方法。 - 【請求項12】R5およびR6が各々アセチル基である、特
許請求の範囲第11項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US85446 | 1987-08-14 | ||
US07/085,446 US4857641A (en) | 1987-08-14 | 1987-08-14 | C.12 modified erythromycin A derivatives |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH01100189A JPH01100189A (ja) | 1989-04-18 |
JPH0667957B2 true JPH0667957B2 (ja) | 1994-08-31 |
Family
ID=22191650
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP63203060A Expired - Lifetime JPH0667957B2 (ja) | 1987-08-14 | 1988-08-15 | エリスロマイシンa誘導体類およびその製法 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4857641A (ja) |
EP (1) | EP0303471B1 (ja) |
JP (1) | JPH0667957B2 (ja) |
AT (1) | ATE69235T1 (ja) |
CA (1) | CA1296718C (ja) |
DE (1) | DE3866057D1 (ja) |
DK (1) | DK451888A (ja) |
ES (1) | ES2037838T3 (ja) |
FI (1) | FI88925C (ja) |
GR (1) | GR3002962T3 (ja) |
IE (1) | IE61042B1 (ja) |
PT (1) | PT88254B (ja) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL114589A (en) * | 1990-11-21 | 1999-12-22 | Roussel Uclaf | Intermediates for the preparation of the history of erythromycin |
US6063561A (en) * | 1991-01-17 | 2000-05-16 | Abbott Laboratories | Polyketide derivatives and recombinant methods for making same |
US6060234A (en) * | 1991-01-17 | 2000-05-09 | Abbott Laboratories | Polyketide derivatives and recombinant methods for making same |
US5217960A (en) * | 1991-05-03 | 1993-06-08 | Abbott Laboratories | Erythromycin derivatives |
JP4509553B2 (ja) * | 2001-07-03 | 2010-07-21 | ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス,インコーポレーテッド | 抗菌活性を有するc12修飾エリスロマイシンマクロライドおよびケトライド |
PT1532131E (pt) * | 2002-08-29 | 2009-02-18 | Pfizer | Compostos motilidos |
JP2006524706A (ja) | 2003-04-25 | 2006-11-02 | カイロン コーポレイション | 新規なケトライド誘導体 |
CA2523134A1 (en) | 2003-04-25 | 2004-11-11 | Chiron Corporation | Pyridyl substituted ketolide antibiotics |
US7211568B2 (en) * | 2003-12-18 | 2007-05-01 | Kosan Biosciences Incorporated | 9-Desoxoerythromycin compounds as prokinetic agents |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3864347A (en) * | 1968-07-02 | 1975-02-04 | Hoffmann La Roche | {60 {8 3(R)-alkyl-4(R) piperidyl methyl{9 -{62 -(6,7 substituted-4 quinolyl)-2-alkanoyloxy propane and racemates |
US4672056A (en) * | 1985-11-12 | 1987-06-09 | Abbott Laboratories | Erythromycin A derivatives and method of use |
US4686207A (en) * | 1985-11-12 | 1987-08-11 | Abbott Laboratories | Erythromycin A 11,12-carbonates and method of use |
-
1987
- 1987-08-14 US US07/085,446 patent/US4857641A/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-08-10 AT AT88307407T patent/ATE69235T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-08-10 ES ES198888307407T patent/ES2037838T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-10 EP EP88307407A patent/EP0303471B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-10 DE DE8888307407T patent/DE3866057D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-12 PT PT88254A patent/PT88254B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-08-12 DK DK451888A patent/DK451888A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-08-12 IE IE247588A patent/IE61042B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-08-12 CA CA000574578A patent/CA1296718C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-12 FI FI883759A patent/FI88925C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-08-15 JP JP63203060A patent/JPH0667957B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-10-22 GR GR91401593T patent/GR3002962T3/el unknown
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JournalofOrganicChemistry,vol.48(No.25)P.5138−5140(1983) |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK451888D0 (da) | 1988-08-12 |
CA1296718C (en) | 1992-03-03 |
FI88925B (fi) | 1993-04-15 |
FI883759A (fi) | 1989-02-15 |
IE882475L (en) | 1989-02-14 |
PT88254B (pt) | 1995-03-01 |
DK451888A (da) | 1989-02-15 |
PT88254A (pt) | 1989-06-30 |
ES2037838T3 (es) | 1993-07-01 |
ATE69235T1 (de) | 1991-11-15 |
DE3866057D1 (en) | 1991-12-12 |
EP0303471A3 (en) | 1989-10-25 |
JPH01100189A (ja) | 1989-04-18 |
IE61042B1 (en) | 1994-09-07 |
US4857641A (en) | 1989-08-15 |
FI883759A0 (fi) | 1988-08-12 |
FI88925C (fi) | 1993-07-26 |
GR3002962T3 (en) | 1993-01-25 |
EP0303471A2 (en) | 1989-02-15 |
EP0303471B1 (en) | 1991-11-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4474768A (en) | N-Methyl 11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erytromycin A, intermediates therefor | |
RU2330856C2 (ru) | Макролидные соединения, обладающие противовоспалительной активностью | |
CS241069B2 (en) | Method of 4"-epi-9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycine a preparation | |
KR850000965B1 (ko) | 4"-에피 에리스로마이신 a 및 그의 유도체의 제조방법 | |
JPH0667957B2 (ja) | エリスロマイシンa誘導体類およびその製法 | |
EP0132944A1 (en) | Antibacterial homoerythromycin A derivatives and intermediates therefor | |
US4382086A (en) | 9-Dihydro-11,12-ketal derivatives of erythromycin A and epi-erythromycin A | |
US4085119A (en) | 4-Substituted amino derivatives of oleandomycin | |
CA1323026C (en) | Antibacterial 9-deoxo-9a-allyl and propargyl-9a-aza- 9a-homoerythromycin a derivatives | |
US4429116A (en) | Alkylated oleandomycin containing compounds | |
US4363803A (en) | 3",4"-Oxyallylene erythromycin and oleandomycin, composition and method of use | |
US5854219A (en) | 9-N-ethenyl derivatives of 9(S)-erythromycylamine | |
US4124755A (en) | 11-Alkanoyl-4"-deoxy-4"-isonitrilo-oleandomycin derivatives | |
US4413119A (en) | Semi-synthetic macrolides | |
JPH0136834B2 (ja) | ||
US4133950A (en) | 4"-Deoxy-4"-carbamate and dithiocarbamate derivatives of oleandomycin and its esters | |
JP2749164B2 (ja) | D−デスオサミン親油性エーテルおよび/またはエステル,その製造方法およびそれを含む抗菌剤又は化粧料組成物 | |
DE3787471T2 (de) | 4"-Desoxy-3"-demethoxy-3"-methylen-desmycosin-Derivate. | |
JPH05117292A (ja) | 新規16員環マクロリド誘導体及びその製造法 | |
JPH10330393A (ja) | 新規なセコマクロライド及びその製造方法 | |
JPS6152837B2 (ja) |