DE3787471T2 - 4"-Desoxy-3"-demethoxy-3"-methylen-desmycosin-Derivate. - Google Patents
4"-Desoxy-3"-demethoxy-3"-methylen-desmycosin-Derivate.Info
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- Saccharide Compounds (AREA)
Description
- Die Erfindung betrifft Makrolidantibiotika, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Mittel.
- Synthetische 16-gliedrige Makrolidantibiotika mit einer Mycinosegruppierung, wie Tylosin, sind gut bekannt. Bei diesen findet eine Modifizierung der Mycinosegruppierung hauptsächlich in der 4-Stellung statt, beispielsweise bei 4''-Desoxy- oder 4',4''-Di-desoxy-desmycosinderivaten (JP-A- 57-154197), 3-O-Acyl-4''-desoxy-desmycosinderivaten (JP-A- 59-141596), 4''-Desoxy- oder 4',4''-Di-desoxy-19- deformyldesmycosinderivate (JP-A-58-13596 und 58-121299) und 20-Deoxo-20-acylmethylen-4''-desoxy-desmycosinderivaten (JP-A-61-129195).
- Es wurden jetzt neue Desmycosinderivate, die in der 3''- desoxy-Stellung modifiziert sind, hergestellt. Es wurde gefunden, daß die 19-Deformyldesmycosinderivate der Formel (1) , die im folgenden aufgeführt werden, überlegene antimikrobielle Aktivitäten im Vergleich zu Desmycosin, aufweisen. Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel (1):
- worin R&sub1; ein Wasserstoff, C&sub2;-C&sub5;-Alkanoyl, unsubstituiertes Benzoyl, unsubstituiertes Phenyl-C&sub2;-C&sub5;-alkanoyl, Phenylacetyl oder eine Gruppe der Formel:
- bedeutet, worin R&sub5; für C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, unsubstituiertes Phenyl oder unsubstituiertes Phenyl-C&sub1;-C&sub4;-Alkyl steht und R&sub6; für Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl steht;
- R&sub2; eine
- bedeutet; R&sub3; Wasserstoff oder eine Schutzgruppe für Hydroxyl bedeutet; und R&sub4; Wasserstoff, Hydroxyl oder geschütztes Hydroxyl bedeutet; und die pharmakologisch annehmbaren Salze davon. Me bedeutet CH&sub3;.
- Bevorzugte Verbindungen sind solche, worin R&sub3; Wasserstoff und R&sub4; Hydroxyl bedeuten. Andere bevorzugte Verbindungen sind solche, worin R&sub3; oder R&sub4; Wasserstoff bedeuten.
- Die Salze sind pharmakologisch annehmbare Salze. Beispiele von Salzen sind anorganische Salze, wie Hydrochlorid, Sulfat oder Phosphat und organische Salze, wie Acetat, Propionat, Tartrat, Citrat, Succinat, Malat, Aspartat oder Glutamat. Andere nicht-toxische Salze werden ebenfalls mit umfaßt.
- Desmycosinderivate der Formel (1) und ihre pharmakologisch annehmbaren Salze werden nach einem Verfahren hergestellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß:
- (i) eine 3'',4''-Dehydroxylierung der Mycinosegruppierung von 19-Deformyl- oder 19-Deformyl-4'-desoxy-desmycosin, worin die 2'- und, im Falle von 19-Deformyldesmycosin, die 4'-Hydroxygruppen geschützt sind, unter Bildung eines Desmycosinderivats der Formel (1') bewirkt wird:
- worin R&sub3; eine Hydroxy-Schutzgruppe und R&sub4; Wasserstoff oder eine geschützte Hydroxygruppe bedeuten;
- (ii) das Desmycosinderivat der Formel (1') in ein Desmycosinderivat der Formel (1) überführt wird;
- (iii) gegebenenfalls die oder jede Hydroxy-Schutzgruppe entfernt wird; und
- (iv) gegebenenfalls das Desmycosinderivat der Formel (1) in ein pharmakologisch annehmbares Salz davon überführt wird.
- Die Stufe (i) wird typischerweise durch Behandlung des geschützten 19-Deformyl- oder 19-Deformyl-4'-desoxy-desmycosin, das einen Trifluormethansulfonylsubstituenten in der 4''-Stellung trägt, mit Tetrabutylammoniumfluorid durchgeführt.
- Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen (1) wird im folgenden erläutert. Bei diesem Verfahren werden die Formeln ausgenommen für die Substituenten in 3-, 2'- und 4'-Stellung und für die Mycinosegruppe, d. h. in der Formel
- dargestellt, wobei eine Zahl in der Figur die Stellung des Substituenten anzeigt.
- Die erfindungsgemäße Verbindung (1) kann beispielsweise nach dem folgenden Reaktionsschema aus 19-Deformyldesmycosin oder 19-Deformyl-4'-desoxydesmycosin hergestellt werden. Bei der Herstellung der Verbindung (1), d. h. (1c) (1f) und (1i) oder (1l), kann das Herstellungsverfahren durch Dünnschichtchromatographie (TLC) an Silicagel oder Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) verfolgt werden, und die Reaktion kann beendet werden, indem die maximale Produktion der Verbindung geprüft wird. Trifluor-Sulfonylierung Entfernung der Schutzgruppe Säure-Hydrolyse Schutzgruppe für Hydroxyl Methyl Phenyl Butyl Acylierung oder Carbamoylierung Entfernung der Schutzgruppe Schutzgruppe für Hydroxyl R&sub1; (wie zuvor definiert ausgenommen Wasserstoff Methyl
- Die Ausgangsverbindung (2) ist bekannt. 19-Deformyldesmycosin wird in der JP-A-56-55399, und 19-Deformyl-4'-desoxydesmycosin wird in der JP-A-58-13596 beschrieben. Die Hydroxylgruppe in 2'- und 4'-Stellung, d. h. wenn R&sub7; in 4'- Stellung Hydroxyl bedeutet, wird in der Verbindung (2) vor Beginn der Reaktion geschützt und anschließend entfernt.
- Die Schutzgruppe, die leicht nach Beendigung der Reaktion entfernt werden kann, ist beispielsweise niedrig-Alkanoyl, wie Acetyl, Propionyl oder Butyryl oder halogeniertes Acetyl, wie Chloracetyl, Dichloracetyl, Trichloracetyl oder Trifluoracetyl. Acetyl ist bevorzugt.
- Die Einführung einer Acetylgruppe kann durch Umsetzung der Verbindung (2) mit Essigsäureanhydrid in einem inerten organischen Lösungsmittel erfolgen. Beispiele von einem inerten organischen Lösungsmittel sind Dichlormethan, Chloroform, Dichlorethan, Aceton und Acetonitril. Die bevorzugte Reaktionstemperatur ist Raumtemperatur, oder sie liegt darunter. Die Isolierung des Produktes (3) kann nach einem an sich bekannten Verfahren erfolgen, wie nach dem Verfahren, das in der JP-A-58-13596 und der JP-A-58-121299 beschrieben wird.
- Ein Verfahren zur Herstellung des Produktes (4) durch Trifluormethansulfonylierung des Hydroxyl an der 4''-Stellung in der Verbindung (3) wird beispielsweise in den JP- A-58-13 596 und JP-A-58-121299 beschrieben.
- Die 3'',4''-Dehydroxylierung der Mycinose in der Verbindung (4) kann durch Umsetzung mit Tetrabutylammoniumfluorid in einem organischen Lösungsmittel erfolgen. Ein bevorzugtes organisches Lösungsmittel ist Tetrahydrofuran. Das Tetrabutylammoniumfluorid wird bevorzugt in äquimolarer Menge oder in geringem Überschuß verwendet. Die Reaktion verläuft bei Raumtemperatur oder bei etwas erhöhter Temperatur. Die Isolierung des Produkts (1a) kann durch Abdestillieren des Reaktionslösungsmittels, Gießen in wäßriges Alkali, wie wäßriges Ammoniak, Extrahieren mit einem mit Wasser unmischbaren organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, und Entfernen des Lösungsmittels erfolgen.
- Die Entfernung der Schutzgruppe für R&sub9;, d. h. die Schutzgruppe für das Hydroxyl in 2'- und 4'-Stellung oder die Schutzgruppe für Hydroxyl in 2'-Stellung, in Produkt (1a) kann leicht nach einem an sich bekannten Verfahren durchgeführt werden. Beispielsweise kann Acetyl durch Erwärmen in Methanol entfernt werden, wobei das Produkt (1b) erhalten wird.
- Die 3''-Demethoxy-3''-oxo-Verbindung kann durch Hydrolyse der Verbindung (1a) bei sauren Bedingungen, beispielsweise in einem wäßrigen Lösungsmittel, welches ein mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel, wie Acetonitril, enthalten kann, in Anwesenheit einer Säure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Trifluoressigsäure, erfolgen. Die Reaktion verläuft unter Kühlen mit Eis. Die Isolierung des Produktes (1c) kann durch Einstellung des pHs des Reaktionsgemisches auf 9 bis 10 durch Zugabe von wäßrigem Alkali und Extraktion mit einem mit Wasser unmischbaren Lösungsmittel, wie Chloroform, erfolgen.
- Bei der obigen Reaktion kann die Verbindung (1a) durch die Verbindung (1b) ersetzt werden und dementsprechend wird das Produkt (1d) erhalten.
- Die 3''-Methylenverbindung (1e) kann durch Umsetzung der Verbindung (1c) mit einer Methylentriphenylphosphoranlösung in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, erfolgen.
- Die Methylentriphenylphosphoranlösung erfolgt durch Gießen von Methyltriphenylphosphoniumbromid (Ph&sub3;P&spplus;CH&sub3;Br&supmin;) in trockenes Tetrahydrofuran und durch Zugabe von Butyllithium (BuLi), gelöst in einem organischen Lösungsmittel, wie Hexan, unter einem Strom eines inerten Gases, wie Argon.
- Die Reaktion der Verbindung (1c) mit Methylentriphenylphosphoran kann unter Eiskühlen ablaufen. Das Methylentriphenylphosphoran wird in einem molaren Überschuß, bezogen auf die Menge der Verbindung (1c), im allgemeinen in einem 3- bis 4-fachen molaren Überschuß verwendet. Die 3''-Methylenierung wird bevorzugt unter einer Atmosphäre eines inerten Gases, wie Argon, durchgeführt. Das Produkt (1e) kann aus dem Reaktionsgemisch durch Zugabe verdünnter Säure zur Beendigung der Reaktion, Einstellung des pHs auf 9 bis 10 mit einem wäßrigen Alkali, wie Ammoniak, und Extraktion mit einem mit Wasser unmischbaren organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, erfolgen.
- Zur Herstellung der 3''-Methylenverbindung kann die Verbindung (1c) durch die Verbindung (1d) ersetzt werdend und das Produkt (1f) wird dementsprechend erhalten. Die Schutzgruppe R&sub9; in der Verbindung (1e) kann nach dem gleichen Entfernungsverfahren, wie es oben für die Verbindung (1a) beschrieben wurde, entfernt werden, und das Produkt (1f) wird erhalten.
- Die Acylierung oder substituierte Carbamoylierung des Hydroxyl in der 3-Stellung der Verbindung (1c) oder (1e) ergibt die Produkte (1i) oder (1k).
- Die Verbindung (1c) oder (1e) wird mit einer Carbonsäure der Formel:
- R&sub1;&sub1;-COOH (5)
- worin R&sub1;&sub1; C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, unsubstituiertes Phenyl, unsubstituiertes Phenyl-C&sub1;-C&sub4;-alkyl oder Thienylmethylen bedeutet oder einem reaktiven Derivat davon, als Acylierungsmittel umgesetzt.
- Die Carbonsäure (5) ist eine C&sub2;-C&sub5;-Fettsäure, wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure oder Valeriansäure, unsubstituierte Benzoesäure oder eine unsubstituierte Phenyl-C&sub2;-C&sub5;-Fettsäure, wie Phenylessigsäure, 2-Phenylpropionsäure, 3-Phenylpropionsäure, 2-Phenylbuttersäure oder 2-Phenylisovaleriansäure oder Thienylessigsäure.
- Die reaktiven Derivate sind Acylierungsreagentien für Hydroxylgruppen, die üblicherweise in der organischen Chemie verwendet werden, wie beispielsweise ein Säurehalogenid, wie ein Säurebromid oder Säurechlorid oder ein Säureanhydrid, ein gemischtes Anhydrid, ein aktiver Ester oder ein Säureazid.
- Die Carbonsäure (5) kann zusammen mit einem bekannten Kondensationmittel, beispielsweise einem Diimid, wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) , N-Cyclohexyl-N'-2-(morphoryl- 4)-ethylcarbodiimid, N,N'-Carbonyl-bis-imidazol oder Isooxazoliumsalz verwendet werden.
- Die Acylierungsreaktion verläuft im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel. Bevorzugte organische Lösungsmittel sind Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Chloroform, Dichlormethan und Pyridin. Wenn eine Säure bei der Acylierungsreaktion gebildet wird, wird bevorzugt ein tertiäres organisches Amin' wie Triethylamin, Pyridin, Picolin, Collidin, Chinolin, Isochinolin, N-Methylpiperadin, N-Methylmorpholin, Dimethylanilin, Dimethylaminopyridin oder Tribenzylamin zugegeben. Die Acylierungsreaktion verläuft bei Raumtemperatur oder bestenfalls bei Erwärmen auf 50 bis 60ºC.
- Die Isolierung des Produktes (1i) oder (1k) , worin R&sub1;&sub0; Acyl, wie oben definiert, bedeutet, kann durch Zugabe von Wasser zu dem Reaktionsgemisch und Extraktion mit einem mit Wasser unmischbaren organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, Dichlorethan, Methylisobutylketon, Ethylacetat oder Butylacetat bei einem alkalischen pH von 8 bis 10 erfolgen.
- Die Schutzgruppe R&sub9; in der Verbindung (1i) oder (1k), worin R&sub1;&sub0; Acyl bedeutet, wird nach dem gleichen Verfahren entfernt, wie bei der Entfernung der Schutzgruppe bei der Verbindung (1a) durchgeführt, wobei die Verbindungen (1j) oder (1l) erhalten werden.
- Die Carbamoylierungsreaktion kann durch Umsetzung des Produktes (1c) oder (1e) mit N,N'-Carbonyldiimidazol in einem inerten organischen Lösungsmittel und Umsetzung der so erhaltenen Imidazolidverbindung, die gegebenenfalls aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden kann, mit einem Amin der Formel:
- worin R&sub5; und R&sub6; die oben gegebenen Definitionen besitzen, durchgeführt werden.
- Die Imidazolidverbindung kann durch Gießen des Reaktionsgemisches in Wasser, Extraktion der wäßrigen Schicht mit einem mit Wasser unmischbaren organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, bei schwachsauren Bedingungen und Entfernung des organischen Lösungsmittels daraus, isoliert werden.
- Beispiele des Amins (6) sind Mono-C&sub1;-C&sub4;-alkylamine, wie Methylamin, Ethylamin, Propylamin oder Butylamin, Di-C&sub1;- C&sub4;-alkylamine, wie Dimethylamin, Diethylamin, Dipropylamin, Methylethylamin, Methylpropylamin oder Ethylpropylamin, unsubsituiertes Phenylamin, N-C&sub1;-C&sub4;-Alkylphenyl, worin das Phenyl unsubsituiert ist, wie N-Methylanilin, unsubsituiertes Phenyl-C&sub1;-C&sub4;-alkylamin, wie Benzylamin, β- Phenylethylamin, α-Methylbenzylamin oder β-Phenylpropylamin oder N-C&sub1;-C&sub4;-Alkylphenyl-C&sub1;-C&sub4;-alkylamin, worin der Phenylring unsubstituiert ist, wie N-Methylbenzylamin.
- Die obige Reaktion mit der Imidazolidverbindung und dem Amin (6) kann in einem inerten organischen Lösungsmittel unter erhitzen erfolgen. Wenn jedoch die Reaktion bei Raumtemperatur abläuft, ist ein Erwärmen nicht erforderlich. Beispiele inerter organischer Lösungsmittel sind Dichlorethan, Benzol, Toluol und Dioxan.
- Die Isolierung des Produktes (1i) oder (1k) worin R&sub1;&sub0; subsituiertes Carbamoyl bedeutet, kann nach dem gleichen Verfahren wie bei dem Verfahren erfolgen, bei dem die Verbindung isoliert wird, worin R&sub1;&sub0; Acyl bedeutet.
- Die Schutzgruppe R&sub9; in der Verbindung (1i) oder (1k) , worin R&sub1;&sub0; substituiertes Carbamoyl bedeutet, wird nach dem gleichen Verfahren entfernt, wie es für die Entfernung der Schutzgruppe in der Verbindung (1a) beschrieben wird. Die Verbindung (1j) oder (1l), worin R&sub1;&sub0; substituiertes Carbamoyl bedeutet, wird somit erhalten.
- Die so erhaltene Verbindung (1), d. h. die Verbindungen (1c), (1f), (1i) und (1l), können gegebenenfalls bei irgendeiner Verfahrensstufe oder bei der letzten Stufe gereinigt werden. Beispielsweise kann das Produkt durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Silicagel, aktiviertem Aluminiumoxid oder einem Adsorptionsharz durch Eluierung mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Benzol- Aceton oder Chloroform-Methanol, gereinigt werden.
- Die minimale Inhibitorkonzentration (MIC) der erfindungsgemäßen Verbindung (1) wird in der folgenden Tabelle 1 erläutert.
- Die Verbindungen in Tabelle 1 sind:
- Verbindung 1: 4''-Desoxy-3''-demethoxy-3''-oxo-19-deformyldesmycosin,
- Verbindung 2: 4''-Desoxy-3''-demethoxy-3''-methylen-19- deformyldesmycosin,
- Verbindung 3: 4',4''-Di-desoxy-3''-demethoxy-3''-methylen- 19-deformyldesmycosin,
- Verbindung 4: 4''-Desoxy-3''-demethoxy-3''-methylen-3-O- propionyl-19-deformyldesmycosin,
- Verbindung 5: 4''-Desoxy-3''-demethoxy-3''-methylen-3-O- dimethylcarbamoyl-19-deformyldesmycosin,
- Des: Desmycosin-(4'-demycarosyltylosin). Tabelle 1 MIC (ug/m ) Verbindung Testorganismen Verbindung 1 Staph, aurens Strept. pyogenes Strept, agalactiae Enterococcus faecalls Micrococcus luteus Coryne, diphtheriae Bacillus subtills E. coli * Widerstandsfähiger Erythromycin-Stamm
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen nicht nur eine stärkere antimikrobielle Aktivität gegenüber grampositiven Bakterien als Desmycosin (4'-Demycarosyltylosin), sondern ebenfalls eine starke antimikrobielle Aktivität gegenüber Stämmen, die gegen Erythromycin resistent sind. Die Verbindungen sind daher nützlich bei der Behandlung von Menschen oder Tieren, insbesondere als antibiotische Therapie. Die Verbindungen können als aktiver Bestandteil in einem pharmazeutischen Mittel, das ebenfalls pharmazeutisch annehmbare Träger oder Verdünnungsmittel enthält, formuliert werden.
- Die folgenden Beispiele erläutern diese Erfindung. In dem Beispiel ist das bei der Säulenchromatographie verwendete Silicagel, sofern nicht spezifiziert, Art 7734 Silicagel (Merck).
- Tetrabutylammoniumfluorid (2,2 g, 1,1 Äquivalente) wird zu 2',4'-Di-O-acetyl-4''-O-trifluormethansulfonyl-19-deformyldesmycosin (JP-A-58-13596) (6,12 g, 6,38 mmol), gelöst in Tetrahydrofuran (60 ml), gegeben und bei Raumtemperatur über Nacht und bei 55ºC während 3 Stunden gerührt. Nach dem Kühlen wird das Reaktionsgemisch in wäßriges Ammoniak gegossen und dreimal mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit verdünntem wäßrigem Ammoniak und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, durch ein Whatman-1PS- Filterpapier geleitet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird auf eine Säule aus Silicagel (90 g) die mit Benzol beschickt ist, gegeben und mit Benzol-Aceton (10 : 1) eluiert, wobei farbloses, schaumartiges 2',4-Di-O- acetyl-4''-desoxy-3'',4''-di-dehydro-19-deformyldesmycosin (4,33 g, Ausbeute: 83,9%) erhalten wird.
- NMR (PMX-60, CDCl&sub3;, δTMS/ppm: 1,78(s, 12-Me), 2,05 (s, OAc), 2,33 (s, NMe&sub2;), 3,48 (s, 2''-OMe), 3,52 (s, 3''-OMe), 5,8 (d' H-13), 6,23 (d, H-10), 7,26 (d, H-11)
- Trifluoressigsäure (10 ml) wird zu 2',4'-Di-O-acetyl-4''- desoxy-3'',4''-di-dehydro-19-deformyldesmycosin (4,33 g, 5,4 mmol), gelöst in einem Gemisch aus Acetonitril (50 ml) und Wasser (40 ml), gegeben und über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird durch Zugabe von wäßrigem Ammoniak alkalisch gemacht und dreimal mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, durch ein Whatman-1PS-Filterpapier geleitet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird auf eine Säule aus Silicagel (90 g), die mit Benzol beschickt wurde, gegeben und mit Benzol-Aceton in der Reihenfolge von (15 : 1)' (9 : 1) und (4 : 1) eluiert, wobei farbloses, schaumartiges 2',4'-Di-O-acetyl-4''-desoxy-3''-demethoxy-3''-oxo- 19-deformyldesmycosin erhalten wurde (2,73 g, Ausbeute: 63,6%).
- NMR (PMX-60, CDCl&sub3;, δTMS/ppm): 1,80 (s, 12-Me), 2,03 (s, OAc), 2,35 (s, NMe&sub2;), 3,52 (s, 2''-OMe), 5,85 (d, H-13), 6,25 (d, H-10), 7,23 (d, H-11)
- 2',4'-Di-O-acetyl-4''-desoxy-3''-demethoxy-3''-oxo- 19-deformyldesmycosin (2,73 g) wird in Methanol (30 ml) gelöst und bei 55ºC über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird auf eine Säule aus Silicagel (45 g), die mit Chloroform beschickt ist, gegeben und mit Chloroform-Methanol in der Reihenfolge von (70 : 1), (50 : 1 und (30 : 1) eluiert, wobei farbloses , schaumartiges 4''-Desoxy-3''-demethoxy-3''-oxo-19- deformyldesmycosin (1,95 g, Ausbeute: 80,1%) erhalten wurde.
- NMR (FX-100, CDCl&sub3;, δTMS/ppm): 1,81 (s, 12-Me), 2,51 (s, NMe&sub2;), 3,56 (s, 2''-OMe), 4,29 (d, H-1', J=7,57 Hz), 4,39 (d, H-1'', J=7,57 Hz), 5,0 (br. t, H-15), 5,87 (d, H-13), 6,27 (d, H-10), 7,26 (d, H-11)
- Tetrabutylammoniumfluorid (1,14 g, 1,1 Äquivalente) wird zu 2'-O-Acetyl-4'-desoxy-4''-O-trifluormethansulfonyl-19- deformyldesmycosin (3,0 g, 3,3 mmol), gelöst in Tetrahy- - drofuran (60 ml), gegeben, bei Raumtemperatur über Nacht und bei 55ºC während 3 Stunden gerührt. Nach dem Kühlen wird das Reaktionsgemisch in wäßriges Ammonium gegossen und dreimal mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit verdünntem wäßrigem Ammoniak, gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, durch ein Whatman-1PS-Filterpapier geleitet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird auf eine Säule aus Silicagel (50 g), die mit Benzol beschickt ist, gegeben und mit Benzol-Aceton (20 : 1) und (10 : 1) eluiert, wobei schaumartiges 2'-O-Acetyl-4',4''-didesoxy-3'',4''-di-dehydro-19-deformyldesmycosin (2,06 g, Ausbeute: 83,9%) erhalten wird.
- NMR (PMX-60, CDCl&sub3;, δTMS/ppm): 1,78 (s, 12-Me), 2,03 (s, OAc), 2,33 (s, NMe&sub2;), 3,45 (s, 2''-OMe), 3,52 (s, 3''-OMe), 4,27 (d, H-1'), 4,58 (d, H-1''), 4,6 (d, H-4''), 5,8 (d, H-13), 6,25 (d, H-10), 7,3 (d, H-11)
- Trifluoressigsäure (5 ml) wird zu 2'-O-Acetyl-4',4''-didesoxy-3'',4''-di-dehydro-19-deformyldesmycosin (2,06 g, 2,74 mmol), gelöst in einem Gemisch aus Acetonitril (25 ml) und Wasser (20 ml), unter Eiskühlung gegeben und über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird durch Zugabe von wäßrigem Ammoniak alkalisch gemacht und dreimal mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, durch ein Whatman-1PS-Filterpapier geleitet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird auf eine Säule aus Silicagel (45 g), die mit Benzol beschickt wurde, gegeben und mit Benzol-Aceton in der Reihenfolge von (5 : 1) und (3 : 1) eluiert, wobei farbloses, schaumartiges 2'-O-Acetyl-4',4''-di-desoxy-3''-demethoxy-3''-oxo-19-deformyldesmycosin (1,08 g, Ausbeute: 32,7%) erhalten wird.
- NMR (PMX-60, CDCI&sub3;, δTMS/ppm): 1,80 (s, 12Me) , 2,05 (s, OAc), 2,23 (s, NMe&sub2;), 3,53 (s, 2''-OMe), 5,83 (d, H-13), 6,25 (d, H-10), 7,26 (d, H-11)
- 2'-O-Acetyl-4',4''-di-desoxy-3'',4''-di-dehydro-19-deformyldesmycosin (250 mg) wird in Methanol gelöst (5 ml) und bei 55ºC über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird auf eine Säule aus Silicagel (7 g, Merck, Art 9385), die mit Chloroform beschickt wurde, gegeben und mit Chloroform-Methanol in der Reihenfolge von (60 : 1) und (40 : 1) eluiert, wobei farbloses, schaumartiges 4',4''-Di-desoxy-3'',4''-di-dehydro-19- deformyldesmycosin (180 mg, Ausbeute: 76,9%) erhalten wird.
- NMR (FX-100, CDCl&sub3;, δTMS/ppm): 1,79 (s, 12-Me) , 2,27 (s, NM&sub2;), 3,57 (s, 2''-OMe), 4,24 (d, H-1'), 4,58 (d, H-1''), 4,96 (br. t, H-15), 5,85 (d, H-13), 6,30 (d' H-10), 7,29 (d, H- 11)
- MS (CI, isoBu, m/z):710(MH&spplus;)
- 2'-O-Acetyl-4',4''-di-desoxy-3''-demethoxy-3''-oxo-19-deformyldesmycosin (150 mg) wird in Methanol (2 ml) gelöst und bei 55ºC über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch-wird im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird auf eine Säule aus Silicagel (6 g), die mit Chloroform beschickt ist, gegeben und mit Chloroform-Methanol in der Reihenfolge von (50 : 1) und (40 : 1) eluiert, wobei farbloses, schaumartiges 4',4''-Di-desoxy-3''-demethoxy-3''-oxo-19-deformyldesmycosin (117 mg, Ausbeute: 84,2%) erhalten wird.
- NMR (FX-100, CDCl&sub3;, δTMS/ppm): 1,80 (s, 12-Me), 2,28 (s, NMe&sub2;), 3,56 (s, 2''-OMe), 4,24 (d, H-1', J=7,32 Hz), 4,39 (d, H-1'', J=7,57 Hz), 4,94 (br. t, H-15), 5,85 (d, H-13), 6,32 (d, H-10), 7,30 (d, H-11)
- MS (CI, isoBu, m/z): 696 (MH&spplus;)
- Eine Hexanlösung (3 ml) aus Butyllithium (1,5 M, 4,0 Äq.) wird tropfenweise unter Argongasatmosphäre in Methyltriphenylphosphoniumbromid (1,61 g, 4,0 Äquivalente) suspendiert, in trockenes Tetrahydrofuran (16 ml) gegeben und bei Raumtemperatur während 25 Minuten gerührt, um eine Methylentriphenylphosphoranlösung herzustellen.
- Die Methylentriphenylphosphoranlösung wird tropfenweise unter Argongasatmosphäre zu 4''-Desoxy-3''-demethoxy-3''-oxo- 19-deformyldesmycosin (800 mg, 1,13 mmol), gelöst in trockenem Tetrahydrofuran (8 ml) , unter Eiskühlung gegeben, während 1,5 Stunden gerührt, und dann wird 0,3 N HCl zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur stehengelassen, durch Zugabe von wäßrigem Ammoniak alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, durch ein Whatman-1PS-Filterpapier geleitet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird auf eine Säule aus Silicagel (20 g), die mit Chloroform beschickt ist, gegeben und mit Chloroform-Methanol in der Reihenfolge von (150 : 1), (100 : 1), (70 : 1) und (50 : 1) eluiert, wobei farbloses, schaumartiges 4''-Desoxy-3''-demethoxy-3''-methylen-19-deformyldesmycosin (190 mg) erhalten wird.
- NMR (FX-100, CDCl&sub3;, δTMS/ppm): 1,80 (s, 12-Me), 2,51 (s, NMe&sub2;), 3,52 (s, 2''-OMe), 4,12 (d, H-1'', J=7,57 Hz), 4,29 (d, H-1', J=7,32 Hz), 4,90 und 5,11 (je br. s, 3''- Methylen), um 5,0 (br. t, H-15), 5,86 (d, H-13), 6,26 (d, H-10), 7,27 (d, H-11)
- MS (CI, isoBu, m/z): 710 (MH&spplus;)
- Eine Hexanlösung (0,5 ml) von Butyllithium (1,5 M, 2,5 Äq.) wird tropfenweise unter Argongasatmosphäre zu Methyltriphenylphosphoniumbromid (268 mg, 2,5 Äquivalente), suspendiert in trockenem Tetrahydrofuran (4 ml) gegeben und bei Raumtemperatur während 10 Minuten gerührt, um eine Methylentriphenylphosphoranlösung herzustellen.
- Die Methylentriphenylphosphoranlösung wird tropfenweise unter Argongasatmosphäre zu 2'-O-Acetyl-4',4''-di-desoxy- 3''-demethoxy-3''-oxo-19-deformyldesmycosin (220 mg, 0,33 mmol) , gelöst in trockenem Tetrahydrofuran (2 ml) , unter Eiskühlung gegeben, eine Stunde gerührt, und dann wird 0,3 N HCl zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur stehengelassen, durch Zugabe von wäßrigem Ammoniak alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, durch Whatman-1PS-Filterpapier geleitet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird auf eine Säule aus Silicagel (10 g), die mit Benzol beschickt ist, gegeben und mit Benzol-Aceton in der Reihenfolge von (9 : 1), (7 : 1) und (3 : 1) eluiert, wobei farbloses, schaumartiges 2'-O-Acetyl-4',4''- di-desoxy-3''-demethoxy-3''-methylen-19-deformyldesmycosin (107 mg) erhalten wird, welches in Methanol (2 ml) gelöst und bei 55ºC über Nacht gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum konzentriert und der Rückstand wird auf eine Silicagelsäule (5 g), die mit Chloroform beschickt ist, gegeben und mit Chloroform-Methanol in der Reihenfolge von (150 : 1), (100 : 1), (70 : 1) und (50 : 1) eluiert, wobei farbloses, schaumartiges 4',4''-Di-desoxy-3''-demethoxy- 3''-methylen-19-deformyldesmycosin (46 mg, Ausbeute: 22%) erhalten wird.
- NMR (FX-100, CDCl&sub3;, δTMS/ppm): 1,78 (s, 12-Me), 2,29 (s, NMe&sub2;), 3,52 (s, 2''-OMe), 4,12 (d, H-l'', J=7,3 Hz), 4,29 (d, H-1', J=7,3 Hz), 4,90 und 5,11 (je br. s, 3''-Methylen), um 4,95 (br. t, H-15), um 5,85 (d, H-13), 6,30 (d, H-10), 7,30 (d, H-11)
- MS (CI, isoBu, m/z): 694 (MH&spplus;)
- Essigsäureanhydrid (100 ul, 4 Äq.) wird zu 4'-Desoxy-3''- demethoxy-3''-methylen-19-deformyldesmycosin (190 mg, 0,27 mmol), gelöst in Dichlormethan (2 ml), gegeben und bei Raumtemperatur während 1,5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Chloroform (5 ml) verdünnt und wäßriges Ammoniak wird zu dem überschüssigen Essigsäureanhydrid zugegeben. Das Gemisch wird mit wäßrigem Ammoniak und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, durch Whatman 1PS Filterpapier geleitet und im Vakuum konzentriert, wobei farbloses schaumartiges 2',4'-Di-O-acetyl-4''-desoxy- 3''-demethoxy-3''-methylen-19-deformyldesmycosin (211 mg, Ausbeute: 100%) erhalten wird.
- NMR (PMX-60, CDCl&sub3;, δTMS/ppm): 1,78 (s, 12-Me), 2,0 (s, OAc x 2), 2,3 (s, NMe&sub2;), 3,45 (s, 2''-OMe), 4,1 (d, H-1''), 4,3 (d, H-1'), 4,8 und 5,05 (je br. s, 3''-Methylen), 5,85 (d, H-13), 6,25 (d, H-10), 7,3 (d, H-11)
- Propionsäureanhydrid (180 ul, 10 Äq.) und 4-Dimethylaminopyridin (3,5 mg, 0,2 Äq.) werden zu 2''4'-bi-O- acetyl-4''-desoxy-3''-demethoxy-3''-methylen-19-deformyldesmycosin (110 mg, 0,14 mmol), gelöst in Pyridin (1,5 ml), gegeben und bei 55ºC während 6,5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit wäßrigem Ammoniak und wäßrigem Natriumchlorid (20 Vol. Überschuß) behandelt, und der Niederschlag wird abfiltriert und in Chloroform gelöst. Die Lösung wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, durch Whatman-1PS-Filterpapier geleitet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird auf eine Silicagelsäule (5 g), die mit Benzol beschickt ist, gegeben und mit Benzol-Aceton in der Reihenfolge von (30 : 1), (25 : 1), (20 : 1), (15 : 1) und (10 : 1) eluiert, wobei farbloses, schaumartiges 2',4'-Di-O-acetyl-4''-desoxy-3''-demethoxy-3''- methylen-3-O-propionyl-19-deformyldesmycosin (52,4 mg) erhalten wird.
- NMR (PMX-60, CDCl&sub3;, δTMS/ppm): 1,8 (s, 12-Me) , 2,05 (s, OAc x 2), 2,3 (q, -CO-CH&sub2;-), 2,35 (s, NMe&sub2;), 3,45 (s, 2''-OMe), 4,1 (d, H-1''), 4,3 (d, H-l'), 4,9 und 5,05 (je br. s, 3''- Methylen), 5,15 (d, H-3), 5,8 (d, H-13), 6,2 (d, H-10), 7,25 (d, H-11)
- 2',4'-Di-O-acetyl-4''-desoxy-3''-demethoxy-3''-methylen-3-O- propionyl-19-deformyldesmycosin (52,4 mg) wird in Methanol (2 ml) gelöst und bei 55ºC über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wird auf eine Säule aus Silicagel (3,5 g), die mit Chloroform beschickt ist, gegeben und mit Chloroform-Methanol in der Reihenfolge von (75 : 1) und (30 : 1) eluiert, wobei farbloses, schaumartiges 4''-Desoxy-3''-demethoxy-3''- methylen-3-O-propionyl-19-deformyldesmycosin (34,5 mg) erhalten werden.
- NMR (FX-100, CDCl&sub3;, δTMS/ppm): 1,81 (s, 12-Me), um 2,3 (-CO- CH&sub2;-), 2,54 (s, NMe&sub2;), 3,49 (s, 2''-OMe), 4,10 (d, H-1''), J=7,57 Hz), 4,18 (d, H-1', J=7,57 Hz), 4,89 und 5,09 (je br. s, 3''-Methylen), um 4,95 (br. t, H-15), um 5,15 (d, H- 3), um 5,9 (d, H-13), 6,21 (d, H-10), 7,33 (d, H-11) MS (CI, isoBu, m/z): 766 (MH&spplus;)
- N,N'-Carbonyldiimidazol (105 mg, 5 Äquivalente) wird zu 2',4'-Di-O-acetyl-4''-desoxy-3''-demethoxy-3''-methylen-19- deformyldesmycosin (100 mg, 0,13 mmol), gelöst in Dichlorethan, gegeben und bei 55ºC über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen, durch Zugabe von verdünnter Chlorwasserstoffsäure eingestellt und dreimal mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit verdünntem wäßrigem Ammoniak und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, durch ein Whatman-1PS-Filterpapier geleitet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in Dichlorethan gelöst, dann wird Dimethylamingas durchgeblasen und bei Raumtemperatur während 1,5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wird auf eine Säule aus Silicagel (5 g), die mit Benzol beschickt ist, gegeben und mittels Benzol-Aceton (20 : 1)' (15 : 1)' (10 : 1) und (5 : 1) eluiert, wobei farbloses, schaumartiges 2',4'-Di-O-acetyl-4''-desoxy-3''-demethoxy-3''- methylen-3-O-dimethylcarbamoyl-19-deformyldesmycosin (50,2 mg) erhalten wird.
- NMR (PMX-60, CDCl&sub3;, δTMS/ppm): 1,8 (s, 12-Me), 2,05 (s, OAc x 2) 2,35 (s, 3'-NMe&sub2;), 2,9 (s, -CO-NMe&sub2;), 3,45 (s, 2''- OMe), 4,1 (d, H-1''), 4,3 (d, H-1'), 4,9 und 5,05 (je br. s, 3''-Methylen), 5,8 (d, H-13), 6,2 (d, H-10), 7,25 (d, H- 11)
- 2',4'-Di-O-acetyl-4''-desoxy-3''-demethoxy-3''-methylen-3-O- dimethylcarbamoyl-19-deformyldesmycosin (50,2 mg) wird in Methanol (2 ml) gelöst und bei 55ºC über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wird auf einer Säule aus Silicagel (3,5 g), die mit Chloroform beschickt ist, gegeben und mit Chloroform- Methanol in der Reihenfolge von (75 : 1) und (30 : 1) eluiert, wobei farbloses, schaumartiges 4''-Desoxy-3''-demethoxy-3''- methylen-3-O-methylcarbamoyl-19-deformyldesmycosin (26,4 mg) erhalten wird.
- NMR (FX-100, CDCl&sub3;, δTMS/ppm): 1,81 (s, 12-Me), 2,56 (s, 3'- NMe&sub2;), 2,92 (s, -CO-NMe&sub2;), 3,49 (s, 2''-OMe), 4,11 (d, H- 1'', J=7,32 Hz), 4,22 (d, H-1', J=7,08 Hz), 4,9 und 5,09 (je br. s, 3''-Methylen), um 5,1 (d, H-3), um 5,9 (d, H- 13), 6,14 (d, H-10), 7,34 (d, H-11)
- MS (CI, isoBu, m/z): 781 (MH&spplus;), 692
- Thiophen-2-acetat (1,83 g, 10 Äq.), N,N'-Dicyclohexyl-carbodiimid (1,33 g' 5 Äq.) und 4-Dimethylaminopyridin (158 mg, 1 Äq.) werden zu 2'-O-Acetyl-4',4''-di-desoxy-3''-demethoxy-3''-methylen-19-deformyldesmycosin (952 mg), gelöst in Dichlormethan (25 ml), gegeben und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, und die filtrierte Flüssigkeit wird mit wäßrigem Ammoniak und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, durch ein Whatman-1PS-Filterpapier geleitet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird auf eine Säule aus Silicagel (23 g) , die mit Benzol beschickt ist, gegeben und mit Benzol-Aceton in der Reihenfolge von (20 : 1), (15 : 1) und (10 : 1) eluiert, wobei weißes schaumartiges 2'-O-Acetyl-4'- 4''-di-desoxy-3''-demethoxy-3''-methylen-3-O-(thiophen-2-acetyl)-19-deformyldesmycosin (733 mg) erhalten wird, welches in Methanol (7 ml) gelöst und bei 55ºC über Nacht gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wird auf eine Säule aus Silicagel (10 g), die mit Chloroform beschickt ist, gegeben und mit Chloroform-Methanol eluiert (120 : 1), wobei farbloses, schaumartiges 4',4''-Di-desoxy-3''-demethoxy-3''-methylen-3- O-(thiophen-2-acetyl)-19-deformyldesmycosin (612 mg) erhalten wird.
- NNR (FX-100, CDCl&sub3;, δTMS/ppm): 1,80 (s, 12-Me), 2,27 (s, NMe&sub2;), 3,50 (s, 2''-OMe), 3,81 (s, -CH&sub2;-Thiophen), 3,97 (dp H-1', J=7,32 Hz), 4,10 (d, H-1'', J=7,57 Hz), 4,89 und 5,11 (je br. s, 3''-Methylen), 4,9 (br. t, H-15) 5,15 (d, H-3), 5,85 (d, H-13), 6,27 (d, H-10), 6,93 und 7,12 (m, Thiophen), 7,34 (d, H-11)
- MS (CI, isoBu, m/z): 818 (MH&spplus;)
Claims (8)
1. Desmycosinderivat der Formel (1):
worin R&sub1; Wasserstoff, C&sub2;-C&sub5;-Alkanoyl, unsubstituiertes
Benzoyl, unsubstituiertes Phenyl-C&sub2;-C&sub5;-alkanoyl,
Thienylacetyl oder eine Gruppe der Formel:
worin R&sub5; für C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, unsubstituiertes Phenyl oder
unsubstituiertes Phenyl-C&sub1;-C&sub4;-alkyl und R&sub6; für Wasserstoff
oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl stehen, bedeutet, R&sub2; eine
bedeutet,
R&sub3; Wasserstoff oder eine Schutzgruppe für Hydroxyl
bedeutet und R&sub4; Wasserstoff, Hydroxyl oder geschütztes Hydroxyl
bedeutet, und die pharmakologisch annehmbaren Salze davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß R&sub3; Wasserstoff und R&sub4; Hydroxyl
bedeuten.
3. Verbindung nach Anspruch 2, nämlich:
4''-Deoxy-3''-demethoxy-3''-oxo-19-deformyl-desmycosin,
4''-Deoxy-3''-demethoxy-3''-methylen-19-deformyldesmycosin,
4''-Deoxy-3''-demethoxy-3''-methylen-3-O-dimethylcarbamoyl-19-deformyldesmycosin' oder
4''-Deoxy-3''-demethoxy-3''-methylen-3-O-propionyl-19-deformyldesmycosin' oder
ein pharmakologisch annehmbares Salz davon.
4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß R&sub3; oder R&sub4; Wasserstoff bedeuten.
5. Verbindung nach Anspruch 4, nämlich:
4',4''-Di-deoxy-3''-demethoxy-3''-oxo-19-deformyldesmycosin,
4',4''-Di-deoxy-3''-demethoxy-3''-methylen-19-deformyldesmycosin , oder
4',4''-Di-deoxy-3''-demethoxy-3''-methylen-3-O-
(thiophen-2-acetyl)-19-deformyldesmycosin oder
ein pharmakologisch annehmbares Salz davon.
6. Verfahren zur Herstellung eines Desmycosinderivats
der Formel (1) nach Anspruch 1 oder eines pharmakologisch
annehmbaren Salzes davon, dadurch
gekennzeichnet, daß
(i) eine 3'',4''-Dehydroxylierung der
Mycinosegruppe des 19-Deformyl oder
19-Deformyl-4'-deoxydesmycosin' worin die 2'- und im Falle von 19-Deformyldesmycosin,
die 4'-Hydroxygruppen geschützt sind, durchgeführt wird,
wobei ein Desmycosinderivat der Formel (1')
erhalten wird,
worin R&sub3; eine Hydroxy-Schutzgruppe bedeutet und R&sub4;
Wasserstoff oder eine geschützte Hydroxygruppe bedeutet;
(ii) das Desmycosinderivat der Formel (1') in ein
Desmycosinderivat der Formel (1) überführt wird;
(iii) gegebenenfalls die oder jede
Hydroxy-Schutzgruppe entfernt wird bzw. werden; und
(iv) gegebenenfalls das Desmycosinderivat der
Formel (1) in ein pharmakologisch annehmbares Salz davon
überführt wird.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch
gekennzeichnet, daß die Stufe (i) durch Behandlung des
geschützten 19-Deformyl- oder
19-Deformyl-4'-deoxydesmycosin, das einen Trifluormethansulfonyl-Substituent in der
4''-Stellung trägt, mit Tetrabutylammoniumfluorid
durchgeführt
wird.
8. Pharmazeutisches Präparat, dadurch
gekennzeichnet, daß es einen pharmazeutisch
annehmbaren Träger oder ein Verdünnungsmittel und als aktiven
Bestandteil ein Desmycosinderivat der Formel (1), wie es in
einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert wurde oder ein
pharmakologisch annehmbares Salz davon enthält.
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---|---|---|---|
EP87310025A EP0315720B1 (de) | 1986-09-30 | 1987-11-12 | 4"-Desoxy-3"-demethoxy-3"-methylen-desmycosin-Derivate |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE3787471D1 DE3787471D1 (de) | 1993-10-21 |
DE3787471T2 true DE3787471T2 (de) | 1994-01-13 |
Family
ID=8198104
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19873787471 Expired - Fee Related DE3787471T2 (de) | 1987-11-12 | 1987-11-12 | 4"-Desoxy-3"-demethoxy-3"-methylen-desmycosin-Derivate. |
Country Status (1)
Country | Link |
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DE (1) | DE3787471T2 (de) |
-
1987
- 1987-11-12 DE DE19873787471 patent/DE3787471T2/de not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE3787471D1 (de) | 1993-10-21 |
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