JPH0667905B2 - ベンズアミド系プロテアーゼ阻止剤 - Google Patents

ベンズアミド系プロテアーゼ阻止剤

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JPH0667905B2
JPH0667905B2 JP1128599A JP12859989A JPH0667905B2 JP H0667905 B2 JPH0667905 B2 JP H0667905B2 JP 1128599 A JP1128599 A JP 1128599A JP 12859989 A JP12859989 A JP 12859989A JP H0667905 B2 JPH0667905 B2 JP H0667905B2
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フアイザー・インコーポレイテツド
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なベンズアミド化合物に関し、特にプロテ
アーゼ阻止剤として有用な一連のＮ−複素環−４−グア
ニルアルキルベンズアミドに関するものである。これら
の化合物はプロテアーゼ阻止剤、特にアンチプラスミン
剤としての用途を有する。
米国特許第4,563,527号は、プロテアーゼ阻止剤として
フロン酸，ベンゾフロン酸およびチオフェンカルボン酸
の一連のアミジノナフチルエステルを請求している。米
国特許第4,732,916号は、抗潰瘍剤として一連の４−グ
アニルメチルベンズアミド誘導体を請求している。
今回式： ［式中，ＨＥＴはピリミド−２−イル，ジメチルピリミ
ド−４−イル，チアゾール−２−イル，４−フェニルチ
アゾール−２−イル，４−フェニル−５−カルボエトキ
シチアゾール−２−イル，４−ビフェニルチアゾール−
２−イル，ピラジン−２−イル，６−クロルピラジン−
２−イル，キノール−８−イル，６−メトキシキノール
−８−イル，キノール−３−イル，1,3,4−チアジアゾ
ール−２−イル，３−フェニル−1,2,4−チアジアゾー
ル−５−イル，５−トリフルオロメチル−1,3,4−チア
ジアゾール−２−イル，５−メチル−イソキサゾール−
３−イル，５−クロルピリド−２−イル，4,5−ジシア
ノイミダゾール−２−イル，５−クロルベンゾキサゾー
ル−２−イル，インダゾール−５−イル−２−カルボエ
トキシインドール−５−イルまたは式： を有するベンズイミダゾール−２−イルであって、ここ
でＸは水素もしくはメチルであり、Ｙは水素，メチル，
ベンゾイル，ニトロ，クロル，フルオロ，ブロモもしく
はメトキシであり，Ｒ２は水素，（Ｃ１〜Ｃ３）アルキ
ル，フェネチル，フェナシル，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ３）アル
キルカルバミルメチル，N,Nジ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル
カルバミルメチル，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルカルバ
ミル，（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシカルボニルメチルもし
くはＮ−（Ｐ−クロルベンジル）カルバミルメチルであ
り；ｎは０〜２の整数であり；かつＲ１は水素もしくは
（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである］ の新規な化合物またはその医薬上許容しうる塩は、特に
セリンプロテアーゼの阻止剤として用途を有するプロテ
アーゼ阻止剤となりかつ抗プラスミン剤および抗スロン
ビン剤として有用であることが判明した。
好適群の化合物は，Ｒ１が水素であり，かつｎが０であ
るものである。この群における特に好適なものは，ＨＥ
Ｔがピラジン−２−イル，ピリミド−２−イル，1,3,4
−チアジアゾール−２−イル，キノール−８−イル，チ
アゾール−２−イルもしくはインダゾール−５−イルで
ある化合物である。
第２群の好適化合物は、ＨＥＴが式： ［式中、Ｘは水素である］ のベンズイミダゾール−２−イルであるものである。こ
の群における特に好適なものは、ＹおよびＲ２がそれぞ
れ水素である化合物；Ｙが５−ニトロでありかつＲ２が
水素である化合物；Ｙが５−クロルでありかつＲ２が水
素である化合物；或いはＹが水素でありかつＲ２がN,N
−ジエチルカルバミルメチルである化合物である。
本明細書中に使用する（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルという用
語は１〜３個の炭素原子を有するアルキルを意味し、ア
ルコキシなどについても同様な用語を使用することがで
きる。
本発明の化合物は、適当なアミノ複素環式化合物をカル
ボキシ活性化された安息香酸誘導体でアシル化して製造
される。
活性化した酸は、酸ハロゲン化物もしくは活性化エステ
ルまたは混合無水物で構成することができる。好適なア
シル化剤はＮ−ヒドロキシ−スクシンイミドエステルま
たは酸塩化物のいずれかである。
カップリング反応は、１モルの適当な安息香酸Ｎ−ヒド
ロキシスクシンイミドエステルを１〜２モルの必要とさ
れるアミノ複素環化合物および約0.01モルのハイドロキ
ノンと、たとえばジメチルホルムアミド，ジメチルスル
ホキシドもしくはＮ−メチル−２−ピロリドンのような
反応不活性溶剤中で接触させて達成することができる。
この反応物を暗所中で20〜180℃の反応温度にて約１〜3
6時間にわたり加熱する。
反応の完結後、反応混合物をメタノールで希釈し、必要
に応じ過し、かつ液をプロトン化型のイオン交換樹
脂（pH５〜６）、たとえばＧＣ50（アルドリッチ・ケミ
カル・カンパニー社）に加える。樹脂−生成物複合体を
次いでカラムに充填しかつメタノール，水，ジメチルス
ルホキシド，ジメチルホルムアミドもしくはアセトニト
リルまたはその混合物で充分に洗浄して、残留する未反
応のアミノ複素環化合物を全部除去する。
樹脂複合体から、このカラムをたとえば塩酸，臭化水素
酸，メタンスルホン酸，乳酸もしくは酢酸のような酸
の、たとえば水，メタノールもしくはアセトニトリルの
ような溶剤における0.1〜0.01モル溶液で溶出させて生
成物を遊離させる。洗浄液を合しかつ濃縮する。酸洗液
の塩として単離された生成物が溶液を濃縮すると沈澱
し、これを過によって集める。その後の精製は、たと
えばジメチルホルムアミド，テトラヒドロフラン，酢酸
エチル，クロロホルム，ジメチルスルホキシド，Ｎ−メ
チル−２−ピロリドン，ジエチルエーテルもしくはメタ
ノールまたはその混合物のような溶剤から再結晶化させ
て行なうことができる。
この方法の変法は、１モルの必要とされる酸付加塩とし
ての４−グアニジノ安息香酸誘導体をシリル化剤ビス−
トリメチルシリルアセタミドと接触させ、次いで塩化チ
オニルを用いて酸塩化物を生成させることからなってい
る。次いで、酸塩化物をテトラヒドロフラン中にて２倍
過剰程度の適するアミノ複素環化合物で処理し、或いは
１倍過剰量＋過剰量の酸除去剤（たとえばトリエチルア
ミン）で処理する。
室温にて約30分間の反応の後、反応物を充分量の水で希
釈して生成物を沈澱させ、これを上記と同様に再結晶化
させる。
ＨＥＴが式： である本発明の化合物は、ＨＥＴが式： ［式中、Ｒ２は上記の意味を有するが、水素以外のもの
である］である化合物に変換される。
イソシアネートによるベンズイミダゾール窒素のアシル
化は、たとえばジメチルホルムアミド，ジメチルスルホ
キシド，Ｎ−メチル−２−ピロリドンのような反応不活
性溶剤中で行なわれる。反応はほぼ室温〜100℃にて行
なうことができる。反応時間は室温における約24時間か
ら高められた温度における30分間〜数時間の範囲であ
る。
イソシアネートを上記化合物と反応させる際、グアニジ
ノベンズアミド反応体の酸付加塩を用いてグアニル部分
とイソシアネートとの相互作用を防止する必要がある。
さらに、過剰量のイソシアネートを用いて反応の完結を
促進するのが好適であり、イソシアネート５モル当り１
モルのベンズイミダゾール誘導体の比が所望の生成物を
与える。
反応終了後、反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、
沈澱した生成物を過しかつ精製する。
ベンズイミダゾール窒素のアルキル化はベンズイミダゾ
ール部分を有する１モルの化合物とアルキル化剤約５〜
６モルとの間で行なわれる。さらに、アルキル化は出発
物質１モル当り１〜４当量の塩基を使用する。この種の
塩基はアルカリ金属アルコキシドおよび炭酸塩を包含す
る。溶剤，反応時間および温度は、アルキル化反応につ
いても対応のアシル化反応とほぼ同じである。
上記したように、本発明は生理活性を有する化合物の医
薬上許容しうる塩類も包含する。この種の塩類は投与量
にて無毒性であるものとする。医薬上許容しうる酸付加
塩は、たとえば塩酸塩，臭化水素酸塩，沃化水素酸塩，
硫酸塩，重硫酸塩，燐酸塩，酸性燐酸塩，酢酸塩，乳酸
塩，マレイン酸塩，メシル酸塩，フマル酸塩，クエン酸
塩，酸性クエン酸塩，酒石酸塩，重酒石酸塩，コハク酸
塩、グルコン酸塩およびサッカリン酸塩を包含する。酸
付加塩を形成する常法を用いることができる。
プラスミン（すなわち血液中に存在するセリンプロテア
ーゼ酵素）は、プロ酵素プラスミノーゲンに対するプラ
スミノーゲン賦活剤の作用の結果生ずる。プラスミンは
毛細管血流およびフィブリンの溶解に重要な役割を演ず
る。しかしながら、この酵素が異常な量で存在すると出
血病を生ぜしめる。このような場合、抗プラスミン剤の
使用が極めて重要である。本発明の化合物はこの抗プラ
スミン活性を有し、Ｈ．チンメルマン等の分析［プロシ
ーディング・ナショナル・アカデミー・サイエンス，第
75巻，第750頁(1987)］により容易に定量できる。
本発明の化合物は経口もしくは非経口ルートのいずれか
の投与により抗プラスミン剤として投与することがで
き、経口ルートが患者の便利さおよび快感の理由で好適
である。一般に、これら抗プラスミン化合物を経口投与
する場合には、体重１kg当り毎日約６〜約400mgの範囲
の投与量、また非経口投与する場合には、体重１kg当り
毎日約１〜約200mgの範囲の投与量で投与するのが通常
である。処置する患者の状態および投与する特定化合物
に応じて必らず変化が生ずる。これら化合物は医薬上許
容しうるキャリヤと組合せて上記ルートのいずれかによ
り投与することができ、さらにこの種の投与は一括また
は分割して投与しうることに注目すべきである。
本発明の新規な化合物は広範な種類の種々異なる投与形
態で経口投与することができ、すなわちこれらは各種の
医薬上許容しうる不活性キャリヤと共に錠剤，カプセ
ル，ロゼンジ，トローチ，硬質キャンデー、粉末，スプ
レー，水性懸濁物，エリキシル，シロップなどの形態に
て処方することができる。この種のキャリヤは固体希釈
剤もしくは充填剤，無菌水性媒体および各種の無毒性有
機溶剤などを包含する。さらに、この種の経口医薬組成
物は、好適には一般にこの種の目的で用いられる種類の
種々の薬剤によって甘味付けしかつ／または着香するこ
とができる。一般に本発明の化合物は、この種の経口投
与形態物中に全組成物に対し約0.5〜約90重量％の範囲
の濃度レベルで存在させ、この量は所望の単位投与物を
形成するのに充分な量である。
経口投与の目的で、たとえばクエン酸ナトリウム，炭酸
カルシウムおよび燐酸カルシウムのような各種の賦形薬
を含有する錠剤を、たとえば澱粉（好ましくは馬鈴薯お
よびタピオカ澱粉）、アルギン酸および或る種のケイ酸
複塩のような各種の崩壊剤と一緒に、さらにたとえばポ
リビニルピロリドン，蔗糖，ゼラチンおよびアカシヤの
ような結合剤と一緒に用いることができる。さらに、た
とえばステアリン酸マグネシウム，ラウリル硫酸ナトリ
ウムおよびタルクのような滑剤もしばしば錠剤化の目的
に極めて有用である。同様な種類の固体組成物を軟質−
および硬質−充填ゼラチンカプセルにおける充填剤とし
て用いることもできる。好ましくはこれに関する物質は
乳糖，並びに高分子量ポリエチレングリコールをも包含
する。水性懸濁物および／またはエリキシルが経口投与
につき望ましければ、必須活性成分を各種の甘味料もし
くは着香料，着色性物質もしくは染料，並びに所望に応
じ乳化剤および／または懸濁剤と組合せることができ、
さらにたとえば水，エタノール，プロピレングリコー
ル，グリセリンおよびその各種の組合せと一緒に用いる
こともできる。
以下、限定はしないが実施例により本発明をさらに説明
する。
実施例１ ４−グアニジノ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）ベンズア
ミド塩酸塩（ｎ＝０；Ｒ１＝Ｈ；かつＨＥＴ＝２−ピラ
ジニル） Ｎ−メチル−２−ピロリドン25ｍにおける1.84ｇ（1
9.2ミリモル）の２−アミノピラジンと、3.0ｇ（9.6ミ
リモル）の４−グアニジノ安息香酸Ｎ−ヒドロキシスク
シンイミドエステルと、300mgのハイドロキノンとの溶
液を暗所中にて不活性雰囲気下に170℃で７時間加熱し
た。冷却した反応混合物を300ｍのメタノールおよび
３ｍのピリジンで希釈し、かつ50ｇのＣＧ50イオン交
換樹脂（Ｈ＋型）で処理した。この溶液をデカントし、
かつさらに25ｇの樹脂で処理した。溶液を再びデカント
し、かつ25ｇの樹脂で処理した。各樹脂フラクションを
最後のものが最初にかつ最初のものが最後になるように
カラムに充填した。カラムを２のメタノールおよび次
いでメタノール中の0.02Ｎ塩酸で溶出させた。生成物を
含有するフラクションを合し、かつ固体まで減圧濃縮し
た。残留物をメタノール中に溶解させかつジエチルエー
テルで沈澱させた。生成物を過し、ｉ−プロパノール
で洗浄しかつ乾燥させた。232mg.m.p.278〜280℃。
実施例２ 特記しない限り実施例１の手順を用いかつ適当な反応体
から出発して、次の化合物を塩酸塩として製造した。
実施例３ ４−グアニジノ−Ｎ−（キノール−８−イル）ベンズア
ミド（ＨＥＴ＝８−キノリル；ｎ＝０；かつＲ１＝Ｈ） 乾燥テトラヒドロフラン20ｍにおける200mg（0.92ミ
リモル）の４−グアニジノ安息香酸塩酸塩と190mg（0.9
3ミリモル）のビス−トリメチルシリルアセタミドとの
混合物を還流下に溶液が得られるまで加熱し、次いで室
温まで冷却した。塩化チオニル（360mg,1.86ミリモル）
を添加し、かつ反応混合物を５分間攪拌した。８−アミ
ノ−キノリン（670mg,4.64ミリモル）をテトラヒドロフ
ラン５ｍで添加し、かつ混合物を30分間攪拌した。水
（0.2ｍ）を反応混合物に添加し、かつ固体を過
し、60ｍのメタノールおよび120ｍのクロロホルム
に溶解させた。ジエチルエーテルを添加して所望生成物
を沈澱させた。153mg.m.p.217〜273℃。
実施例４ 特記しない限り実施例３の手順を用いかつ必要な反応体
から出発して、次の生成物を製造した。
実施例５ ４−グアニジノ−Ｎ−（５−クロルイミダゾール−２−
イル）−ベンズアミド（ＨＥＴ＝５−クロルイミダゾー
ル−２−イル；ｎ＝０；かつＲ１＝Ｈ） 乾燥テトラヒドロフランにおける970mg（4.48ミリモ
ル）の４−グアニジノ安息香酸と910mg（4.48ミリモ
ル）のビス−トリメチルシリルアセタミドとの混合物を
５分間にわたり加熱還流させた。冷却した後、塩化チオ
ニルの溶液1.07ｇ（8.95ミリモル）を添加し、次いで20
分後に1.5ｇ（8.95ミリモル）の２−アミノ−５−クロ
ルイミダゾールと1.81ｇ（17.9ミリモル）のトリエチル
アミンとをテトラヒドロフラン10ｍで添加した。室温
にて16時間後、0.40ｍの水を添加しかつ固体を過
し、クロロホルムで洗浄し、さらにメタノール−クロロ
ホルム−ジエチルエーテルから再結晶化させた。435mg.
m.p.263〜265℃。
実施例６ 実施例５の手順を用いかつ適する反応体から出発して、
次の化合物を製造した： 実施例７ ４−グアニジノ−Ｎ−（１−Ｎ−メチルカルバミルベン
ズイミダゾール−２−イル）−ベンズアミド（ｎ＝０；
Ｒ１＝Ｈ；かつＨＥＴ＝１−（Ｎ−メチルカルバミル）
ベンズイミダゾール−２−イル） 実施例２の最初の生成物（600mg,1.81ミリモル）と520m
g（9.07ミリモル）のメチルイソシアネートとを10ｍ
の乾燥Ｎ−メチル−２−ピロリドンに添加し、かつ室温
で24時間攪拌した。この混合物を200ｍのジエチルエ
ーテルに注ぎ入れ、得られた沈殿物を過し、かつ溶出
剤としてクロロホルム−メタノール−酢酸（18:5:1；容
量比）を用いるシリカゲル上でのクロマトグラフにかけ
た。生成物を含有するフラクションを合し、減圧濃縮し
て乾固させ、かつ残留物をエタノールでトリチル化し
た。76mg.m.p.188〜190℃。
実施例８ 実施例７の手順を用いかつ実施例２の最初の生成物と必
要なアルキル化剤および塩基とから出発して、次の化合
物を合成した：
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 235/30 239/42 Ｚ 8615−4Ｃ 241/20 8615−4Ｃ 261/14 263/58 277/46 285/135 // Ａ６１Ｋ 31/41 31/415 ＡＣＡ 31/42 ＡＥＤ 31/425 31/47 31/495 31/505

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： ［式中、ＨＥＴはピリミド−２−イル，ジメチルピリミ
    ド−４−イル，チアゾール−２−イル，４−フェニルチ
    アゾール−２−イル，４−フェニル−５−カルボエトキ
    シチアゾール−２−イル，４−ビフェニルチアゾール−
    ２−イル，ピラジン−２−イル，６−クロルピラジン−
    ２−イル，キノール−８−イル，６−メトキシキノール
    −８−イル，キノール−３−イル，1,3,4−チアジアゾ
    ール−２−イル，３−フェニル−1,2,4−チアジアゾー
    ル−５−イル，５−トリフルオロメチル−1,3,4−チア
    ジアゾール−２−イル，５−メチル−イソキサゾール−
    ３−イル，５−クロルピリド−２−イル，4,5−ジシア
    ノイミダゾール−２−イル，５−クロルベンゾキサゾー
    ル−２−イル，インダゾール−５−イル−２−カルボエ
    トキシインドール−５−イルまたは式： を有するベンズイミダゾール−２−イルであって、ここ
    でＸは水素もしくはメチルであり、Ｙは水素，メチル，
    ベンゾイル，ニトロ，クロル，フルオロ，プロモもしく
    はメトキシであり，Ｒ２は水素，（Ｃ１〜Ｃ３）アルキ
    ル，フェネチル、フェナシル，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ３）アル
    キルカルバミルメチル，N,N−ジ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキ
    ルカルバミルメチル，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルカル
    バミル，（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシカルボニルメチルも
    しくはＮ−（Ｐ−クロルベンジル）カルバミルメチルで
    あり；ｎは０〜２の整数であり；かつＲ１は水素もしく
    は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである］ の化合物またはその医薬上許容しうる塩。
  2. 【請求項２】Ｒ１が水素であり、かつｎが０である請求
    項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】ＨＥＴがピラジン−２−イルである請求項
    ２記載の化合物。
  4. 【請求項４】ＨＥＴがピリミド−２−イルである請求項
    ２記載の化合物。
  5. 【請求項５】ＨＥＴが1,3,4−チアジアゾール−２−イ
    ルである請求項２記載の化合物。
  6. 【請求項６】ＨＥＴがキノール−８−イルである請求項
    ２記載の化合物。
  7. 【請求項７】ＨＥＴがチアゾール−２−イルである請求
    項２記載の化合物。
  8. 【請求項８】ＨＥＴがインダゾール−５−イルである請
    求項２記載の化合物。
  9. 【請求項９】ＨＥＴが式： ［式中、Ｘは水素である］ のベンズイミダゾール−２−イルである請求項２記載の
    化合物。
  10. 【請求項１０】ＹおよびＲ２がそれぞれ水素である請求
    項９記載の化合物。
  11. 【請求項１１】Ｙが５−ニトロでありかつＲ２が水素で
    ある請求項９記載の化合物。
  12. 【請求項１２】Ｙが５−クロルでありかつＲ２が水素で
    ある請求項９記載の化合物。
  13. 【請求項１３】Ｙが水素でありかつＲ２がN,N−ジエチ
    ルカルバミルメチルである請求項９記載の化合物。
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