JPH0662488B2 - Method for producing valproic acid - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 バルプロ酸は医薬品をはじめ各種の用途を有する有用な
化合物である。しかして該酸の製造法としては４−ヒ
ドロキシヘプタン法、シアノ酢酸法、マロン酸エス
テル法等が知られている。しかしながらこれらの方法は
いずれも収率が７０％程度であるので工業的規模での実
施に当っては必ずしも満足出来るものではない。その上
の方法はグリニヤー試薬や青酸ナトリムウ等の高価で
かつ取り扱いに細心の注意が必要とされる薬品を用いね
ばならなかったり、の方法では反応条件がかなり過酷
であったり、又の方法ではハロゲン化プロピル等の高
価な原料が必要である等の欠点がある。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Valproic acid is a useful compound having various uses including pharmaceuticals. As a method for producing the acid, 4-hydroxyheptane method, cyanoacetic acid method, malonic acid ester method and the like are known. However, since the yields of all of these methods are about 70%, they are not always satisfactory when they are carried out on an industrial scale. The above method requires the use of expensive chemicals such as Grignard reagent and sodium cyanide that require careful handling, and the reaction conditions are rather harsh with the method, and halogen with the other method. There are drawbacks such as the need for expensive raw materials such as propyl chloride.

しかるに本発明者は安価なしかも取り扱いも容易な原料
を用い、緩やかな反応条件でバルプロ酸を製造する方法
を見出すべく鋭意研究を重ねた結果、 (1) アセト酢酸エステルとアリルハライドを反応させ
て２．２−ジアリルアセト酢酸エステルを得る工程、 (2) ２．２−ジアリルアセト酢酸エステルをアルコー
ルと反応させてジアリル酢酸エステルを得る工程、 (3) ジアリル酢酸エステルを加水分解してジアリル酢
酸とした後還元するか、又は (3)′ジアリル酢酸エステルを還元してバルプロ酸エス
テルとした後加水分解する工程 からなる組合せでバルプロ酸を製造する場合、その目的
が達成出来ることを見出し本発明を完成するに至った。However, the present inventors have conducted extensive research to find a method for producing valproic acid under mild reaction conditions using inexpensive and easy-to-use raw materials, and as a result, (1) reacting acetoacetic acid ester with allyl halide 2.2 Step of obtaining 2-diallyl acetoacetic acid ester, (2) 2.2 Step of reacting 2-diallyl acetoacetic acid ester with alcohol to obtain diallyl acetic acid ester, (3) Hydrolyzing diallyl acetic acid ester to obtain diallyl acetic acid It was found that the object can be achieved in the case of producing valproic acid by a combination of the steps of reducing and then reducing (3) ′ diallyl acetic acid ester to valproic acid ester and then hydrolyzing. It came to completion.

本発明の方法を順次説明する。The method of the present invention will be sequentially described.

第(1)工程； アセト酢酸エステルとアリルハライドを反応させて２．
２−ジアリルアセト酢酸エステルを製造する。Step (1): reacting acetoacetic acid ester with allyl halide 2.
2-Diallylacetoacetic acid ester is produced.

反応式は で示される。The reaction formula is Indicated by.

アセト酢酸エステルとしてはアセト酢酸メチル、アセト
酢酸エチル等が用いられる。As the acetoacetic ester, methyl acetoacetate, ethyl acetoacetate or the like is used.

アリルハライドとしてはアリルブロマイド、アリルクロ
ライドが使用可能である。As the allyl halide, allyl bromide and allyl chloride can be used.

反応は塩基性触媒、例えば水酸化ナトリウム水酸化カリ
ウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムアルコラ
ート、カリウムアルコラート等のアルカリ金属アルコラ
ート、その他アルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、ア
ルコラート等の存在下で実施される。反応に当っては通
常、極性有機溶媒が用いられ、アセトン、アセトニトリ
ル、ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、
プロパノール、ジメチルスルホキシド等が多用される。
収率面で好ましい溶媒はジメチルホルムアミド、メタノ
ール、エタノール等である。The reaction is carried out with a basic catalyst such as an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide or potassium hydroxide, an alkali metal carbonate such as sodium carbonate or potassium carbonate, an alkali metal alcoholate such as sodium alcoholate or potassium alcoholate, or other alkaline earth metal. It is carried out in the presence of hydroxides, carbonates, alcoholates and the like. In the reaction, a polar organic solvent is usually used, and acetone, acetonitrile, dimethylformamide, methanol, ethanol,
Propanol, dimethyl sulfoxide, etc. are often used.
Preferred solvents in terms of yield are dimethylformamide, methanol, ethanol and the like.

アセト酢酸エステル、アリルハライドの使用量は前者１
モルに対し後者２〜５モルが適当である。The amount of acetoacetate and allyl halide used is the former 1
The latter 2 to 5 mol is suitable for the mol.

又、塩基性触媒はアセト酢酸エステル１モルに対して
１．５モル以上好ましくは２〜３モルの量使用される。The basic catalyst is used in an amount of 1.5 mol or more, preferably 2 to 3 mol, based on 1 mol of acetoacetic acid ester.

溶媒はアセト酢酸エステルと等量あるいは５０重量倍の
量程度までの範囲で用いるのが実用的である。It is practical to use the solvent in the same amount as the acetoacetate or in an amount up to about 50 times by weight.

かかる薬剤の仕込み手段は任意であり、一括仕込み、分
割仕込み、連続仕込み等いずれも実施可能である。The means for charging such a medicine is arbitrary, and any of batch charging, divided charging, continuous charging and the like can be carried out.

反応温度は室温〜沸点下好ましくは５０〜１００℃程
度、又反応時間は２〜２４時間の範囲がいずれも有利で
ある。It is advantageous that the reaction temperature is room temperature to boiling point, preferably about 50 to 100 ° C., and the reaction time is 2 to 24 hours.

反応終了後は冷却し、未溶解分を別したのち、液を
濃縮する。次いでベンゼン等により抽出を行ない抽出液
より溶剤を留去させることにより目的物を得る。必要で
あれば精製が行われる。After completion of the reaction, the mixture is cooled, undissolved components are separated, and then the liquid is concentrated. Next, extraction with benzene or the like is carried out, and the solvent is distilled off from the extract to obtain the desired product. Purification is performed if necessary.

２．２−ジアリルアセト酢酸エステルの収率は仕込みの
アセト酢酸エステルに対し９０％以上の高収率である。The yield of 2.2-diallyl acetoacetic acid ester is 90% or higher with respect to the charged acetoacetic acid ester.

第(2)工程； ２．２−ジアリルアセト酢酸エステルをアルコールを反
応させてジアリル酢酸エステルを製造する。Step (2): 2.2-Diallylacetoacetic acid ester is reacted with alcohol to produce diallylacetic acid ester.

反応式は アルコールとしてはメタノール、エタノール、プロパノ
ール、ブタノール、ヘキサノール等炭素数が１〜６程度
のアルコールが用いられる。The reaction formula is As the alcohol, alcohols having about 1 to 6 carbon atoms such as methanol, ethanol, propanol, butanol, and hexanol are used.

アルコールは反応薬剤と共に溶媒の作用も有しているの
で、かかる工程において特に他の溶媒を用いる必要はな
い。Since alcohol has a function as a solvent as well as a reaction agent, it is not necessary to use another solvent in this step.

この工程においても前記第(1)工程で用いられたのと同
一の塩基性触媒が使用される。Also in this step, the same basic catalyst as that used in the step (1) is used.

該触媒は２．２−ジアリルアセト酢酸エステル１モルに
対して０．０１モル以上好ましくは０．１〜１．０モル
の範囲内で用いられる。The catalyst is used in an amount of 0.01 mol or more, preferably 0.1 to 1.0 mol, per 1 mol of 2.2-diallylacetoacetic acid ester.

又、アルコールは２．２−ジアリルアセト酢酸エステル
１モルに対して３〜５０モルの範囲で使用される。The alcohol is used in the range of 3 to 50 mol per 1 mol of 2.2-diallylacetoacetic acid ester.

かかる薬剤の仕込み手段は第(1)工程と同じく特に制限
はない。反応時間は０．５〜１０時間、反応温度は５０
〜沸点が実用的である。Means for charging the drug is not particularly limited as in the step (1). The reaction time is 0.5 to 10 hours, and the reaction temperature is 50.
~ Boiling point is practical.

反応終了後は、反応液を濃縮し、これに水とベンゼン等
の溶媒を加え、水層部のｐＨを８〜１０にコントロール
する。次いで系を充分混合、放置して有機溶剤層を分液
する。After completion of the reaction, the reaction solution is concentrated, water and a solvent such as benzene are added thereto, and the pH of the aqueous layer portion is controlled to 8 to 10. Then, the system is thoroughly mixed and allowed to stand to separate the organic solvent layer.

該液から溶剤を留去することによって液体状の目的物が
得られる。必要であれば精製が行われる。By distilling off the solvent from the liquid, a liquid target product is obtained. Purification is performed if necessary.

ジアリル酢酸エステルの収率は２．２−ジアリルアセト
酢酸エステルに対して９５％以上である。The yield of diallyl acetic acid ester is 95% or more based on 2.2-diallyl acetoacetic acid ester.

第(3)工程； ジアリル酢酸エステルを加水分解してジアリル酢酸とし
たのち還元してバルプロ酸を製造する。Step (3): The diallyl acetic acid ester is hydrolyzed to diallyl acetic acid and then reduced to produce valproic acid.

反応式は で示される。The reaction formula is Indicated by.

加水分解はアルカリ又は酸の存在下、水媒体でジアリル
酢酸エステルを還流しながら、加熱して実施される。反
応時間は２〜５時間程度である。反応液をｐＨ９〜１０
としてベンゼン等で抽出する。水槽側のｐＨを２程度に
調整した後、放置し有機層を分液する。液状のジアリル
酢酸が得られる。The hydrolysis is carried out by heating the diallyl acetic acid ester in an aqueous medium under reflux in the presence of an alkali or an acid and heating. The reaction time is about 2 to 5 hours. PH 9 to 10
As benzene. After adjusting the pH of the water tank side to about 2, the solution is left to separate the organic layer. Liquid diallyl acetic acid is obtained.

次いで該酸を還元する。The acid is then reduced.

還元は接触水素還元法、試薬還元法等任意の手段で実事
出来るが、工業的には接触水素還元法が有利である。The reduction can be carried out by any means such as a catalytic hydrogen reduction method and a reagent reduction method, but the catalytic hydrogen reduction method is industrially advantageous.

接触水素還元を行なうに際しては無溶媒でも良いが水、
メタノール等のアルコール、酢酸、プロピオン酸、酪
酸、特に好ましくは酢酸等の低級脂肪族カルボン酸メタ
ノール等の低級アルコール溶媒を使用される。溶媒原料
ジアリル酢酸の重量に対して少なくと２倍量以上、好ま
しくは３〜２０倍量が適当である。When performing catalytic hydrogen reduction, water may be used without a solvent,
A lower alcohol solvent such as alcohol such as methanol, acetic acid, propionic acid, butyric acid, particularly preferably lower aliphatic carboxylic acid such as acetic acid methanol is used. The amount is at least 2 times or more, preferably 3 to 20 times the amount of diallylacetic acid as a solvent raw material.

接触水素還元を行なうに当っては、ラネーニッケルなど
のニッケル系触媒、パラジウム炭素などのパラジウム系
触媒、または白金触媒を用いることができる。反応は、
常圧又は加圧下で実施でき、反応温度は溶媒によって異
なるが通常室温〜２００℃が公的である。In carrying out catalytic hydrogen reduction, a nickel catalyst such as Raney nickel, a palladium catalyst such as palladium carbon, or a platinum catalyst can be used. The reaction is
It can be carried out under normal pressure or increased pressure, and the reaction temperature is usually room temperature to 200 ° C, although it varies depending on the solvent.

かくして還元が終了した後は、常法に従って触媒成分を
除去したのち、反応液より反応溶媒を留去するか、ある
いは加水したのち酸性にして溶媒抽出し、抽出液から抽
出溶媒を除去すれば、バルプロ酸が得られる。勿論必要
に応じて精製処理を実施出来る。Thus, after the reduction is completed, after removing the catalyst component according to a conventional method, the reaction solvent is distilled off from the reaction solution, or water is added and then acidified to extract the solvent, and the extraction solvent is removed from the extraction solution, Valproic acid is obtained. Of course, purification treatment can be carried out if necessary.

バルプロ酸はジアリル酢酸に対して９５％以上の高収率
で得られる。Valproic acid is obtained in a high yield of 95% or more with respect to diallylacetic acid.

本発明では上記の第(3)工程以外に、第(3)′工程即ちジ
アリル酢酸エステルを先に還元してバルプロ酸エステル
とし、次に加水分解してバルプロ酸を製造する方法であ
っても目的物が同様に得られる。In the present invention, in addition to the above-mentioned step (3), the step (3) ′, that is, the method in which diallylacetic acid ester is first reduced to valproic acid ester, and then hydrolyzed to produce valproic acid may be used. The target is likewise obtained.

反応式は で示される。The reaction formula is Indicated by.

還元の条件及び加水分解の条件は前記(3)工程と同様で
ある。The conditions for reduction and the conditions for hydrolysis are the same as in step (3) above.

第(1)工程〜第(3)又は(3)′工程によって本発明ではバ
ルプロ酸がアセト酢酸エステルに対して８４％以上の高
収率で得られる。原料はいずれも工業的に容易に入取し
得る安価なものであり、更に反応条件も特に厳しい条件
を必要とするものはないので、従来法に比べて著しく有
利にバルプロ酸の製造が可能となったのである。In the present invention, valproic acid is obtained in a high yield of 84% or more based on acetoacetic acid ester by the steps (1) to (3) or (3) '. All of the raw materials are industrially easily available and inexpensive, and since there are no reaction conditions that require particularly severe conditions, it is possible to produce valproic acid significantly more advantageously than conventional methods. It has become.

次に実例を挙げて本発明を更に詳しく説明する。Next, the present invention will be described in more detail by way of examples.

実施例１ ２．２−ジアリルアセト酢酸メチルの製造 コンデンサー、攪拌機を設えた反応器にアセト酢酸メチ
ル０．１モル、アリルクロライド０．３モル、炭酸カリ
ウム０．２１モル、ジメチルホルムアミド１００mlを仕
込み、５０℃で１時間、６０℃で１時間、９０℃で３時
間反応を行った。Example 1 2.2 Production of methyl 2-diallylacetoacetate A reactor equipped with a condenser and a stirrer was charged with 0.1 mol of methyl acetoacetate, 0.3 mol of allyl chloride, 0.21 mol of potassium carbonate and 100 ml of dimethylformamide, The reaction was carried out at 50 ° C for 1 hour, 60 ° C for 1 hour, and 90 ° C for 3 hours.

冷却後、反応液から未溶解分を除去し、減圧下で約７０
℃の温度にて濃縮をした。濃縮液５０ｇに水２５０mlを
加え、５０mlのベンゼンを用いて２回抽出を行った。抽
出液を水洗しベンゼンを留去すると２１ｇの淡黄色の液
体が得られた。After cooling, undissolved matter was removed from the reaction solution, and the reaction solution was reduced to about 70
Concentration was carried out at a temperature of ° C. 250 ml of water was added to 50 g of the concentrated liquid, and extraction was performed twice with 50 ml of benzene. The extract was washed with water and benzene was distilled off to obtain 21 g of a pale yellow liquid.

ガスクロマトグラフイーによる定量分析の結果、２・２
−ジアリルアセト酢酸メチルの含量が８５％、３−アリ
ルオキシクロトン酸メチルの含量が４．４％であり、目
的物の収率は仕込みアセト酢酸メチルに対し９１％であ
った。Results of quantitative analysis by gas chromatography 2.2
-The content of methyl diallylacetoacetate was 85%, the content of methyl 3-allyloxycrotonate was 4.4%, and the yield of the desired product was 91% based on the charged methyl acetoacetate.

２．２−ジアリル酢酸メチルの製造 コンデンサー、攪拌機を設えた反応器に２．２−ジアリ
ルアセト酢酸メチル１．０モル、２８％ナトリウムメチ
ラート−メタノール溶液０．３モル、メタノール２００
ｇを仕込み１時間還流下に反応した。2.2 Production of methyl 2-diallylacetate In a reactor equipped with a condenser and a stirrer, 1.0 mol of methyl 2-2-diallylacetoacetate, 0.3 mol of 28% sodium methylate-methanol solution, and 200 mol of methanol.
g was charged and the reaction was carried out under reflux for 1 hour.

副生した酢酸メチルを３時間にわたり留去したのち、減
圧下に濃縮を行ない黒褐色の濃縮液２４５ｇを得た。The by-produced methyl acetate was distilled off for 3 hours and then concentrated under reduced pressure to obtain 245 g of a blackish brown concentrated liquid.

これにベンゼン１００mlと冷水１を加え水層側のｐＨ
を塩酸で４に調整したのち激しく混合後、分液させた。
ベンゼン層からベンゼンを留去すると淡褐色の液体が得
られた。これを減圧蒸留すると無色の液体１４６．０ｇ
が得られた。To this, add 100 ml of benzene and 1 cold water and add pH to the water layer.
Was adjusted to 4 with hydrochloric acid, mixed vigorously and then separated.
When benzene was distilled off from the benzene layer, a light brown liquid was obtained. When this was distilled under reduced pressure, 146.0 g of colorless liquid was obtained.
was gotten.

ガスクロマトグラフイー分析の欠格、２．２−ジアリル
アセト酢酸メチルに対して収率９２％で２．２−ジアリ
ル酢酸メチルが製造されていることが判明した。Disqualification of gas chromatographic analysis It was revealed that methyl 2.2-diallylacetoacetate was produced in a yield of 92% based on methyl 2.2-diallylacetoacetate.

２．２−ジアリル酢酸の製造 ２．２−ジアリル酢酸メチル１モル、２５％水酸化ナト
リウム水溶液２．０モルを混合し１時間還流下で反応を
行った。反応後、濃縮を行ない３８０ｇの濃縮液を得
た。該液を５０mlのベンゼンで抽出し、水を１００ml加
え、水層側のｐＨを塩酸で１．５に調整した。2.2 Preparation of 2-diallylacetic acid 2.2 Methyl 2-diallylacetate (1 mol) and 25% aqueous sodium hydroxide solution (2.0 mol) were mixed and reacted under reflux for 1 hour. After the reaction, concentration was performed to obtain 380 g of concentrated liquid. The solution was extracted with 50 ml of benzene, 100 ml of water was added, and the pH of the aqueous layer side was adjusted to 1.5 with hydrochloric acid.

ベンゼン層を分液した後、ベンゼンを留去すると１４５
ｇの無色の液体が得られた。ガスクロマトグラフイーの
分析の結果、２．２−ジアリル酢酸であることが判明し
た。収率は２．２−ジアリル酢酸メチルに対して９８％
であった。After separating the benzene layer, benzene is distilled off to yield 145
g of a colorless liquid was obtained. As a result of analysis by gas chromatography, it was found to be 2.2-diallylacetic acid. Yield is 98% based on methyl 2.2-diallylacetate
Met.

バルプロ酸の製造 ２．２−ジアリル酢酸０．０３モル、酢酸６０ml、５％
パラジウム／活性炭０４２ｇをオートクレーブに仕込
み、水素でオートクレーブ内を置換したのち、水素圧
１．１気圧、温度５０℃にて攪拌下に還元を行った。２
時間後に水素の吸収が止まり反応を終了した。反応液か
ら触媒を別したのち、減圧下に酢酸を留去して４．４
ｇの濃縮液を得た。ガスクロマトグラフイー分析の結
果、２．２−ジアリル酢酸の変化率１００％、該酸に対
するバルプロ酸の収率は９７％であることが判った。Preparation of valproic acid 2.2-Diallylacetic acid 0.03 mol, acetic acid 60 ml, 5%
Palladium / activated carbon 042 g was charged into the autoclave, the inside of the autoclave was replaced with hydrogen, and then reduction was carried out under stirring at a hydrogen pressure of 1.1 atm and a temperature of 50 ° C. Two
After a lapse of time, the absorption of hydrogen stopped and the reaction was completed. After removing the catalyst from the reaction solution, acetic acid was distilled off under reduced pressure to 4.4.
g of concentrated liquid was obtained. As a result of gas chromatographic analysis, it was found that the rate of change of 2.2-diallylacetic acid was 100% and the yield of valproic acid based on the acid was 97%.

実施例２ 実施例１と同様の方法で２．２−ジアリル酢酸メチルを
製造した。Example 2 Methyl 2.2-diallylacetate was produced in the same manner as in Example 1.

ジアリル酢酸メチル０．２モル、メタノール１５０ml、
５％パラジウム／活性炭１．６ｇをオートクレーブに仕
込み、水素圧１気圧、４５℃にて還元を行った。水素の
吸収は２時間で止まった。0.2 mol of methyl diallyl acetate, 150 ml of methanol,
An autoclave was charged with 1.6 g of 5% palladium / activated carbon, and reduction was performed at a hydrogen pressure of 1 atm and 45 ° C. Absorption of hydrogen stopped in 2 hours.

反応液から触媒を除去したのち、２００mlの水と１６ｇ
の水酸化ナトリウムを加え１時間還流下で反応した。該
反応液から溶媒１５０mlを留去し、ついで該濃縮液に１
００mlの水を加え濃塩酸でｐＨを１．５に調整した。水
層を分液し、これをベンゼンで抽出し抽出液及び分離油
層から減圧蒸留によって９４〜９７℃／２mmHgを留分２
７．３ｇ捕集した。ガスクロマトグラフイー分析の結果
バルプロ酸の収率は２．２−ジアリル酢酸メチルに対し
て９３％であった。After removing the catalyst from the reaction mixture, 200 ml of water and 16 g
Sodium hydroxide was added and reacted under reflux for 1 hour. 150 ml of solvent was distilled off from the reaction solution, and
00 ml of water was added and the pH was adjusted to 1.5 with concentrated hydrochloric acid. The aqueous layer is separated, and this is extracted with benzene, and 94 to 97 ° C / 2 mmHg is distilled off from the extract and the separated oil layer by vacuum distillation.
7.3 g was collected. As a result of gas chromatography analysis, the yield of valproic acid was 93% based on methyl 2.2-diallylacetate.

実施例３ ジメチルホルムアミドに代えてアセトン、アリルクロラ
イドに代えてアリルブロマイド０．２４モルを用い還流
下で７時間反応を行って２．２−ジアリルアセト酢酸メ
チルを製造（収率９５％）した以外は実施例１に準じて
バルプロ酸を製造した。該酸の収率は仕込みアセトン酢
酸メチルに対して８９％であった。Example 3 Except that acetone was used instead of dimethylformamide, and 0.24 mol of allyl bromide was used instead of allyl chloride to carry out a reaction for 7 hours under reflux to produce methyl 2.2-diallylacetoacetate (yield 95%). Produced valproic acid according to Example 1. The yield of the acid was 89% based on the charged acetone methyl acetate.

実施例４ ジメチルホルムアミドに代えてアセトニトリルを用い、
還流下で３０時間反応を行って２．２−ジアリルアセト
酢酸メチル（収率９０％）を製造した以外は実施例１に
準じた方法を行ってバルプロ酸を製造した。収率は仕込
みアセト酢酸メチルに対して８３％であった。Example 4 Substituting acetonitrile for dimethylformamide,
Valproic acid was produced in the same manner as in Example 1 except that methyl 2.2-diallylacetoacetate (yield 90%) was produced by reacting under reflux for 30 hours. The yield was 83% based on the charged methyl acetoacetate.

実施例５ 反応器にアセト酢酸メチル０．１モル、アリルクロライ
ド０．２モル、メタノール３０ml、２８％ナトリウムメ
チラート−メタノール溶液１９．３ｇを加え、攪拌下に
３時間４０℃で反応した後、２８％ナトリウムメチラー
ト−メタノール溶液１９．３ｇ、アリルクロライド７．
７ｇを加え１２時間反応した。次いで５０℃で５時間反
応した後、２８％ナトリウムメチラート−メタノール溶
液５ｇを加え、還流下で８時間反応して２．２−ジアリ
ルアセト酢酸メチルを製造した。更に２８％ナトリウム
メチラート−メタノール溶液１１．７ｇを加え還流下で
反応させた後、反応液の濃縮を行った。系中には２．２
−ジアリル酢酸メチルが含まれていた。この液に水８０
ｇと水酸化ナトリウム８ｇを加え１時間還流下に反応さ
せた。Example 5 0.1 mol of methyl acetoacetate, 0.2 mol of allyl chloride, 30 ml of methanol and 19.3 g of 28% sodium methylate-methanol solution were added to a reactor and reacted at 40 ° C. for 3 hours under stirring, 28% sodium methylate-methanol solution 19.3 g, allyl chloride 7.
7 g was added and reacted for 12 hours. Then, after reacting at 50 ° C. for 5 hours, 5 g of 28% sodium methylate-methanol solution was added and reacted under reflux for 8 hours to produce methyl 2.2-diallylacetoacetate. Further, 11.7 g of 28% sodium methylate-methanol solution was added and the mixture was reacted under reflux, and then the reaction solution was concentrated. 2.2 in the system
-Methyl diallyl acetate was included. Water 80 in this liquid
g and 8 g of sodium hydroxide were added, and the mixture was reacted under reflux for 1 hour.

反応液を濃縮後、ベンゼン及び水を加え水層側のｐＨを
１．５としてから充分攪拌し、ベンゼン層を分液した。
該抽出液からベンゼンを留去させて１４．７ｇの褐色の
液体を得た。ガスクロマトグラフイー分析の結果、アセ
ト酢酸メチルに対し収率８３％でジアリル酢酸が得られ
ていることがわかった。After the reaction solution was concentrated, benzene and water were added to adjust the pH of the aqueous layer side to 1.5, and the mixture was sufficiently stirred to separate the benzene layer.
Benzene was distilled off from the extract to obtain 14.7 g of a brown liquid. As a result of gas chromatographic analysis, it was found that diallylacetic acid was obtained in a yield of 83% with respect to methyl acetoacetate.

ジアリル酢酸０．０３モルを水酸化ナトリウム０．０３
モルを含む水溶液６０mlと共に、オートクレーブに仕込
み５％パラジウム／活性炭０．４２ｇ、９０℃、水素圧
４気圧の条件下に還元を行った。６．５時間後に水素の
吸収が止まった。0.03 mol of diallylacetic acid is added to sodium hydroxide 0.03
The mixture was charged into an autoclave together with 60 ml of an aqueous solution containing mol, and reduction was performed under the conditions of 5% palladium / 0.42 g of activated carbon, 90 ° C., and hydrogen pressure of 4 atm. After 6.5 hours the absorption of hydrogen ceased.

反応液から触媒を別し、ｐＨを１．５に調整してから
ベンゼン抽出を行った。減圧下にベンゼンを留去して
４．３ｇの液体を得た。ガスクロマトグラフイー分析の
結果、バルプロ酸であることが確認された。（収率２．
２−ジアリル酢酸に対して９８％） 実施例６ ５％パラジウム／活性炭の代わりにラネーニッケル６ｇ
（含水率５０％）を使用し、水素圧１０気圧、温度５０
℃で還元を行った以外は実施例２に準じた方法を行っ
た。０．５時間で水素吸収は止った。The catalyst was separated from the reaction solution, the pH was adjusted to 1.5, and then benzene was extracted. Benzene was distilled off under reduced pressure to obtain 4.3 g of liquid. As a result of gas chromatographic analysis, it was confirmed to be valproic acid. (Yield 2.
98% to 2-diallylacetic acid) Example 6 6 g of Raney nickel instead of 5% palladium / activated carbon
(Water content 50%) is used, hydrogen pressure 10 atm, temperature 50
A method similar to that in Example 2 was carried out except that the reduction was carried out at ° C. Hydrogen absorption stopped in 0.5 hours.

バルプロ酸の収率はジアリル酢酸メチルに対して９７％
であった。The yield of valproic acid is 97% based on methyl diallyl acetate
Met.

実施例７ 実施例６を水素圧１．１気圧、４０℃で行った。３時間
で水素吸収は止った。バルプロ酸の収率は９８％であっ
た。Example 7 Example 6 was carried out at a hydrogen pressure of 1.1 atm and 40 ° C. Hydrogen absorption stopped in 3 hours. The yield of valproic acid was 98%.

実施例８ 実施例１で得られた２．２−ジアリル酢酸０．２モル、
ラネーニッケル６ｇ（含水率５０％）、メタノール７０
mlをオートクレーブに仕込み水素圧４気圧、５０℃で還
元を行った。１．５時間で水素の吸収は止まった。Example 8 0.2 mol of 2.2-diallylacetic acid obtained in Example 1,
Raney nickel 6g (water content 50%), methanol 70
ml was charged into an autoclave and reduction was carried out at a hydrogen pressure of 4 atm and 50 ° C. Absorption of hydrogen ceased in 1.5 hours.

バルプロ酸の収率は２．２−ジアリル酢酸に対して９８
％であった。The yield of valproic acid is 98 with respect to 2.2-diallylacetic acid.
%Met.

実施例９ 実施例１で得られた２．２−ジアリル酢酸０．２モル、
ラネーニッケル６ｇ（含水率５０％）、水酸化ナトリウ
ム０．２モルを含む水溶液６０ｇをオートクレーブに仕
込み水素圧２５気圧、１２０℃で還元を行った。４時間
で水素の吸収は止まった。Example 9 0.2 mol of 2.2-diallylacetic acid obtained in Example 1,
60 g of an aqueous solution containing 6 g of Raney nickel (water content of 50%) and 0.2 mol of sodium hydroxide was charged into an autoclave and reduction was carried out at a hydrogen pressure of 25 atm and 120 ° C. Absorption of hydrogen ceased in 4 hours.

バルプロ酸の収率は２．２−ジアリル酢酸に対して９９
％であった。The yield of valproic acid was 99 based on 2.2-diallylacetic acid.
%Met.

実施例１０ アセト酢酸メチル０．１モル、アリルクロライド０．３
モル、メタノール１００mlよりなる混合液に、還流下に
攪拌しながら１０％水酸化ナトリウム−メタノール溶液
４１ｇを３時間にわたって添加した。滴下後、４時間ご
とに２ｇの水酸化ナトリウムを３回加え、計１６時間、
還流下に反応を行った反応液からメタノールを留去し、
残渣に水１００ml、ベンゼン１００mlを加えた。塩酸に
て水層側のｐＨを２にしたのち、抽出を行ない該ベンゼ
ン層からベンゼンを留去して２．２−ジアリアセト酢酸
メチルを得た。以下実施例１に準じた反応を行ってバル
プロ酸を製造した（収率７５％） 実施例１１ アセト酢酸メチル０．１モル、アリルクロライド０．３
モリ、炭酸カリウム０．３モル、メタノール１００mlを
用いて還流下で６時間反応を行って、２．２−ジアリル
アセト酢酸メチルを製造した以外は、実施例１に準じて
バルプロ酸を製造した。Example 10 Methyl acetoacetate 0.1 mol, allyl chloride 0.3
To a mixed solution of 100 mol of methanol and 100 ml of methanol, 41 g of a 10% sodium hydroxide-methanol solution was added over 3 hours while stirring under reflux. After dropping, 2 g of sodium hydroxide was added 3 times every 4 hours for a total of 16 hours,
Methanol was distilled off from the reaction solution which was reacted under reflux,
100 ml of water and 100 ml of benzene were added to the residue. After the pH of the aqueous layer side was adjusted to 2 with hydrochloric acid, extraction was performed and benzene was distilled off from the benzene layer to obtain methyl 2.2-dialiacetoacetate. Valproic acid was produced by carrying out a reaction according to the following Example 1 (yield: 75%). Example 11 Methyl acetoacetate 0.1 mol, allyl chloride 0.3
Valproic acid was produced in the same manner as in Example 1 except that methyl 2, 0.3 mol of potassium carbonate and 100 ml of methanol were reacted under reflux for 6 hours to produce methyl 2.2-diallylacetoacetate.

該酸の収率は仕込みアセト酢酸メチルに対し８６％であ
った。The acid yield was 86% based on the charged methyl acetoacetate.

Claims (1)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】(1) アセト酢酸エステルとアリルハライ
ドを反応させて２．２−ジアリルアセト酢酸エステルを
得る工程、 (2) ２．２−ジアリルアセト酢酸エステルをアルコー
ルと反応させてジアリル酢酸エステルを得る工程、 (3) ジアリル酢酸エステルを加水分解してジアリル酢
酸とした後還元するか、又は (3)′ジアリル酢酸エステルを還元してバルプロ酸エス
テルとした後加水分解する工程 の組合せからなるバルプロ酸の製造方法。1. A step of (1) reacting an acetoacetic acid ester with an allyl halide to obtain 2.2-diallylacetoacetic acid ester, (2) reacting a 2.2-diallylacetoacetic acid ester with an alcohol, and a diallylacetic acid ester. Or (3) hydrolysis of diallyl acetic acid ester to diallyl acetic acid followed by reduction, or (3) ′ reduction of diallyl acetic acid ester to valproic acid ester followed by hydrolysis. Method for producing valproic acid.