JPH06507178A

JPH06507178A - レチノイド類、並びに皮膚疾患及び白血病の治療におけるそれらの使用法

Info

Publication number: JPH06507178A
Application number: JP5506024A
Authority: JP
Inventors: サージェス，ラインハード
Original assignee: ファイザー　インク
Priority date: 1991-09-24
Filing date: 1992-08-10
Publication date: 1994-08-11
Also published as: FI941345A; CA2119571A1; EP0642499A1; PT100878A; WO1993006086A1; FI941345A0

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】レチノイド類、並びに皮膚疾患および白血病の治療におけるそれらの使用法且術丑肚本発明は、新規なレチノイド類、それらの調製方法、このような化合物を含む医薬組成物ならびに皮膚治療および白血病の治療におけるこれらの化合物の使用法に間する。

！量技慮幼少期にかなりの日射を浴びた白色人種は、成人期に以下の顕著な皮膚の変化：しわの発生、皮革化、黄変、たるみ、肌荒れ、乾燥、斑点（色素沈着過度）および種々の前悪性疾患の成長（しばしば無症状）を示す、これらの変化は、サンバーンしやすく且つサンタンしにくい色白の肌の人に最も顕著である０日光の有害な作用は、累積し、時間がたつにつれ増加する。皮膚の解剖学上の劣化は初老期に最も進行するが、過度の日射を浴びた破壊的影響は、２０才までに既にはっきり表れる。表皮および真皮の重大な微視的変化は、これらが臨床学的に目に見えるようになる数十午前に起こる。しわの発生、黄変、皮革化および弾力の喪失は、非常に晩期の変化である。

米国特許Ｗ３，７２９，５６８号に発表されたようにアクネの治療にビタミンＡ酸を用いることは公知である。ＴｈｏｍａｓおよびＤｏｙｌｅによりＪｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ＡｍｅｒｉｃａｎＡｃａｄｅｍｙ　ｏｆ　Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ、　４．５０５−５１３　（１９８１年）において概説されたビタミンＡ酸の他の公知の用途としては、アクネの治療に加え、老年性コメド、コメド母斑、線状いぼ状母斑、足底いぼ、偽性毛包炎、角化練細胞腫、日光性手足角化症、べんち体、掌就角化症、ダリエー病、魚鱗せん、乾せん、黒色表皮腫、扁平苔せん、伝染性軟属腫、反応性穿孔性膠原病、黒皮症、角膜上皮治癒、地図状台、フォックス・フォーダイス病、皮膚転移性黒色腫およびケロイドまたは肥厚性鍛痕の治療が挙げられる。ビタミンＡ酸誘導体（レチノイド類）は、非常に多様な腫瘍に対し予防および治療効果を有することが知られており、抗腫瘍薬としてますます用いられつつある。白血病の治療における経口レチノイン酸の使用は、Ｒ，Ｐ。

Ｗａｒｒｅｌｌ　、　Ｊｒ等、Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｊｏｗｎｔｄ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、　３２４．１３話−１３９３（１９９１N）により報告されている。

」Ｊαシ買４立本発明は、式で表される化合物または薬学上許容し得るその塩もしくはプロドラッグ（ここで、Ｒ１はＣ１−８アルキルであり、Ｑはから選ばれ。

で表される基から選ばれる）、そして上式■またはＩＩで表される化合物の薬学上許容し得る塩およびプロドラッグは、上記ＹおよびＺ酸基から誘導されるｌに関する。また、これらの化合物は、以後、本発明の活性化合物とも称する。

本発明の好ましいプロドラッグは、２が式：から選ばれ、Ｙが式：（ここで、Ｒ２はＣ１−８のアルキル、フェニル−Ｃ１−８アルキルまたは、置換フェニルＣｌ−８アルキル（置換されるフェニルはＣＩ４アルキルおよびハロゲン（すなわち、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード）から選ばれる１つもしくは２つのｆｔ換基でｉＪＭされてもよい）である１で表される基から選ばれる化合物である。他のプロドラッグとしては　Ｒ２かにこで、Ｒ３は、　Ｈ，ＣＨ３、またはＣ２Ｈ５であり、Ｒ４は、ＣＩＪアルキルである）である化合物がイげられる。このようなＲ２基を有するα−アミンペニシリン類のエステル類は、米国特許第３．８７３，５２１号に開示されており、それらは参照により本明細書に含めるものとする。

また１本発明は、皮膚の老化の影響を緩和もしくは遅らせかつ一般に皮膚の質を高めるまたは、乾せん、アクネおよび角化および上皮の分化に関連した疾患ならびに皮膚腫瘍から成る群から選ばれる皮膚の症状の治療に効果的な量の、薬学上許容し得るその塩またはプロドラッグを含む一般式ＩまたはＩＩで表される化合物の使用法に間する。

また１本発明は、皮膚の老化の影響を緩和もしくは遅らせかつ一般に皮膚の質を高めるまたは、乾せん、アクネおよび角化および上皮の分化に関連した疾患ならびに皮膚腫瘍から成る群から選ばれる皮膚の症状の治療に効果的な量の、薬学上許容し得るその塩またはプロドラッグを含む一般式ＩまたはＩＩで表される化合物および薬学上許容し得る担体を含む医薬組成物に間する。

また、本発明は５白血病の症状の進行を停止させるまたは改善するのに効果的な量の、薬学上許容し得るその塩またはプロドラッグを含む一般式！またはＩＩで表される化合物および薬学上許容し得る担体を含む、白血病の治療に有用な医薬組成物に間する。この組成物は、好ましくは経口剤型として投与する。

また、本発明は、白血病の治療を必要とする患者に、白血病の症状の進行を停止させるまたは改善するのに効果的な量の、薬学上許容し得るその塩またはプロドラッグを含む一般式ＩまたはＩＩで表される化合物を投与することを特徴とする、白血病の治療方法に間する。

下記の化合物は、本発明の好ましい化合物である：４−　（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフトイルオキシ）−安息香酸；４−　（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２− ナフチルオキシ−カルボニル）−安息香酸；６−　（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナラ１〜イルアミノ）−ニコチン酸；および６−　［３−（１−アダマンデル）−４−メトキシベンソイルアミノ１ −ニコチン酸。

本発明の他の特定の化合物としては、下記のものがある３−　（５，６，７，８ −テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフトイルオキシ）−安息香酸；２−　（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２− ナフトイルオキシ）−安息香酸；６−　（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２− ナフトイルオキシ）−ニコチン酸；３−　（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２− ナフチルオキシ−カルボニル）−安息香酸；２−　（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチルオキシ−カルボニル）−安息香酸；６−　（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチルオキシ−カルボニル）−ニコチン酸；５−　（５，６，７，８ −テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフトイルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸：５−　（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフトイルアミノ）−ニコチン酸；６−　（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２− ナフトイルアミカーピラジン−３−カルボン酸；２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２＝ナフトイルアミノ）−ピリミジン −５−カルボン酸：５−　［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシベンソイルアミノ１−チオフェン−２−カルボン酸：５−　［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシベンソイルアミノｌ−ニコチン酸；６−　［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシベンソイルアミノｌ−ピラジン−３−カルボン酸；および２−　［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシベンソイルアミノｌ−ピラジン−５−カルボン酸。

また、本発明は、式ＩおよびＩＩＱは、（Ｒ２は上述した通り）である）の化合物を調製するのに有用である。

式。

にこで　Ｒ２は、Ｃｌ−ａアルキル、フェニル−Ｃ１，８アルキル、又は置換フェニル−Ｃ１−８アルキル（置換されるフェニルはＣ１４アルキルおよびハロゲンから選ばれる１つもしくは２つの屡換基で置換されてもよい）。

にこで、Ｒ３は、Ｈ，ＣＨ３、またはＣ２Ｈ５であり、Ｒ４は、Ｃ１４アルキルである）である１で表される化合物に関する。好ましくは、Ｒ２はＣｌ−６アルキルである。

詳紐な説咀本発明の活性化合物は、下記のようにして調製することができるニアミド類は２式；ＨＯ□Ｃ−に−ＣＯ２Ｈ２（ここで、にはヘテロアリーレンであり、Ｒ２は上記で定義した通りである）で表されるジカルボン酸モノエステル誘導体を、その酸塩化物に変換し、トリエチルアミンのような三級アミン塩基の存在下テトラヒドロフランのような不活性溶媒中で約−２０°Ｃから還流温度で好ましくはＯ ″Ｃから室温で、酸塩化物と式：（ここで、Ｒ１はＣ８−８アルキルである）で表されるアミンとを反応させることにより、または式：Ｈ２Ｎ−に−Ｃｏ□Ｒ２（ここで、にはヘテロアリーレンであり、Ｒ２は上記で定義した通りである）で表されるアミノ酸エステルと１式：（ここで　Ｒ１はＣ１−８アルキルである）で表される酸塩化物とを反応させることにより調製し、で表される化合物が得られる。

適当な溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミドまたはトルエンが挙げられる。好ましい溶媒は、テトラヒドロフランである。そして、これらの中間化合物を、テトラヒドロフランまたはエタノールのような溶媒中で水酸化ナトリウム水溶液のような塩基で処理することにより、対応するカルボン酸にケン化して、式ＩおよびＩｉＱはであり、Ｙが上記で定義した通りである）のアミド類が得られる。

式ＩまたはＩＩのエステル類は、式：　ＨＯ，Ｃ−Ｍ−Ｃｏ２ＣＨ２−フェニル（ここで、Ｍはフェニレンまたはヘテロアリーレンである）で表されるジカルボン酸モノ−ベンジルエステルを、その酸塩化物に変換し、次のいずれの場合においてもトリエチルアミンのような三級アミン塩基の存在下不活性溶媒中で約−２０°Ｃから還流温度で好ましくは室温で、これと、式：で表されるヒドロキシ化合物とを反応させることにより、または式：ＨＯ−〜１−Ｃｏ２ＣＨ２−フェニルにこで、Ｍはフェニレンもしくはヘテロアリーレンである）で表されるヒドロキシ−酸ベンジルエステルと式：で表される酸塩化物とを反応させることにより調製し、式：及びで表される中間物質が得られる。適当な溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、塩化メチレンまたはトルエンが挙げられる。好ましい溶媒は、テトラヒドロフランである。

しかる後、中間化合物（これらもプロドラッグであると考えられる）を、酢酸エチルのような不活性溶媒中で約０°Ｃから約５０°Ｃの温度で約１４から約５０ｐｓｉの圧力で炭素に担持させたパラジウムのような適当な触媒を用いて水素化し、式ＩおよびＩＩここで、Ｑは、−ＣＯＯＹ、であり、ＹおよびＺは、上記で定義した通りである）の最終エステル類を得ることができる。Ｒ２がである他のプロドラッグは、米国特許第３，８７３，５２１号に概説されたように１式■およびＩＩで表される化合物から調製することができる。

一般式ＩおよびＩＩで表される化合物は、カルボン酸であり、塩基と共に塩を形成する。これらの塩の例としては、ナトリウムおよびカリウムのようなアルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムのようなアルカリ土類金属との塩；アンモニアとの塩；ならびにメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、アルギニン、リジン、トリエタノールアミン、およびメグルミンのような有機塩基との塩が挙げられる。これらの塩は、一般式■またはＩＩで表される化合物と１当量の塩基とを適当な不活性溶媒中で反応させることにより！Ｉ！Ｉｉ！する。

本発明の活性化合物は、皮膚の老化の影響を緩和もしくは遅らせカリ一般に皮膚、特にヒトの顔の肌の質を高めるのに有用であり、その結果、若々しい８姿をもたらす、これらの化合物は、中年の初期、老化が初めて臨床学的に見てはっきりわかるように変化する時点で、局所的に供することにより投与することができる。解剖学的変化のい（つかは、肌の見た目の改善を伴って修正することができ、少なくとも部分的に元に戻すことができる。更に詳しくは１本発明の化合物は、下記の有利性を有する、特に：臨床工れ五科注小じわの消滅よりなめらかな肌色素化したじみの軽減肌によりはりが出る大きめの毛孔が目立たない肌により活気がありよりしまっているように感じる組１１１逍Ｉ明１より厚い表皮非定型性および前悪性疾患への変化を正常化する萎縮症および形成異常症を正常化する血液の循環を刺激する；新しい血管を形成する線維芽細胞を刺激しコラーゲンを形成する細胞間物質を増加させる表皮ケラチン細胞と共にメラニンが減少する。

本発明の活性化合物は、ヒトの組繊細胞の角化を抑制し、角化疾患（分化増殖）または上皮の分化に関連した皮膚科疾患の全身的および局所的治療に有用である。また、これらは、炎症性および／または免疫アレルギー性成分による皮膚疾患（例えば乾せんおよびアクネ）の治療にも有用であり、抗腫瘍活性をも有する。

これらの化合物は、皮膚萎縮症の治療にも用いることができる。また、これらの化合物は、眼科分野および主として角膜疾患の治療に有効に用いられる。特に断わらない限り、治療は、全身的であってもよいしまたは局所的であってもよい、白血病の治療は、一般的に全身的に施す。

皮膚の老化の影響の遅延および一般的肌の質の改善における本発明の活性化合物の効果は、以下に述べるライツマウスモデルで評価することができる。

それぞれ５匹のマウスを有する３つのマウス群を用いる。１群は試験薬を投与、２群目は担体を投与、３群目は未治療とする。用いたマウスは、メスのライノである（約７週＃）、各動物の背部表面を１００μｍの局所薬で１日１回、１週間に５回、４週間治療する。治療期間の最後に、動物の皮膚のひた及びしわの消滅を臨床的に評価する。代表的動物を未治療の対照群と共に写真にとる。

組織学的評価のために、背面皮膚生検標本（約１ｃｍ長片）を光学顕微鏡用に処理する。切片は、表皮および卵形のう　（異常毛包）の正常化を順序尺度で評価する。

分割した皮膚評価のために、２ｃｍ２の背面皮膚を切り出す６表皮は、０．５％酢酸を用いて真皮から分離し、光学顕微鏡および顕微鏡写真用に処理する。卵形のうは、写真から数値データ（平均上Ｓ、　Ｄ、　）を測定する。

本発明の活性化合物は、悪性細胞の分化を示す下記手法により検査することができ、それにより、ヒト急性前置随性白血病細胞（ＨＬ−６０）の分化およびその成熟顆粒球（骨随球）への変換を、核の形態学的変化の観察により、更には試験化合物により誘導されるニトロ−ブルーテトラツリウム（ＮＢＴ）の還元度の測定［Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃ１ｄ、　Ｓｃｉ、　Ｕ、Ｓ、Ａ、７７．２９３６−２９４０　（１９８０年）］によりアッセイするこ■ ができる。

加熱により不活性化した５％仔牛脂児血清および抗生物質（ペニシリンＧおよびストレプトマイシン）を加えたＲＰＭＩ−１６４０培地を入れたプラスティックのフラスコ内でＨＬ−６０細胞を培養する。その後、この細胞（３ｘ　Ｉ　０４／ｍｌ）を本発明の化合物と共に４日間培養する。その後、試験化合物による細胞の生育阻害を、顕微鏡により細胞数をカウントすることによって測定し、対照（試験化合物を用いていない）の細胞数を１００％として相対比をめる。細胞は、核の形態学的変化を調べるために固定しライトーギームザ染色液で染色する。

本発明の化合物で処理した細胞は、ちょうどレチノイン酸で処理した細胞のように、成熟顆粒球（骨随球、後骨随球および好中球）に分化する１本化合物で処理した細胞の生化学的活性は、下記の通りに測定する：培養５日後の細胞を遠心分離させ、５％仔牛脂児血清を追加したＲＰＭＩ−１６４０培地で希釈し、特定数の細胞を得る。その後、希釈した細胞懸濁液に２０Ｑｍｇ／ｍｌの１２−〇−テトラドデカノイルホルボール−１３−アセテート（ＴＰＡ）を加えた後、その結果できた培養培地を０．１％のＮＢＴの存在下３７’Ｃで２０分間培養する。そこで、ブルー−ブラックホルマザンを含有する成熟分化細胞を顕微鏡によりカウントし、全細胞に対するＮＢＴ還元能を有する細胞比を算定する。

本発明の活性化合物は、ＨＬ−６０細胞の形態学的アッセイにおいて述べたものと類似の方法で本発明の化合物の存在下患者の血液サンプルをインビトロでインキュベートすることにより、患者が罹患しているであろう白血病の型の決定に用いることができる：リンパ性白血病細胞ではなく前置随性白血病細胞のみが、顕微鏡を用いた観察により明白に決定することのできる成熟顆粒球に分化する［５ａｂｏ　ｉｎ　Ｃｅ１ｌｓ、　１４．５３３　（１９８２年）］、イインキュベートンを軟寒天中で行う場合、分化した細胞が更に増殖しないことから、前置随性白血病細胞はコロニーを形成しない、従って、これらの化合物は、適当な治療法の選択を可能にする前置随性白血病の決定に非常に有用である。

本発明の活性化合物の抗白血病活性は、下記の手法によりＨＬ−６０（ヒト由来の白血病細胞）を施したヌードマウスを治療する能力を試験することにより示すことができるニー試験化合物をｌｏｍｇ／ｍｌ＠度で１０％（ｖ／ｖ）　トウイーン８０　（商標）中に懸濁する。ＨＬ−６０の細胞（ＳｘｌＯ力を皮下注射によりヌードマウス（ＢＡＬＢ／ｃ、ｎｕ／ｎｕメスＮ１ｈｏｎ　Ｃ１ｅａ）に移植する。移植後９．１４および１７日経過後に、マウスの体重１０ｇ当りＯ，１ｍｌの懸濁液を７時間間隔で２回（２００ｍ　ｇ／ｋ　ｇ／日）経口により投与する。腫瘍容積は、＠１回投与後４．６．８および１１日後に測定する。ＨＬ−６０細胞に対して効果的な化合物は、神経芽細胞腫、扁平上皮癌および黒色腫に対しても効果的であることが期待される。

本発明の活性化合物を主成分として含有する医薬組成物は、賦形剤を含めた配合組成泪の従来の担体を用い従来の方法により処方する。医薬は、錠剤、火剤、カプセル剤、顆粒剤等として経口的に投与してもよいしまたは、静脈注射、筋肉的注射等のような注射として、特に皮膚疾患の治療には外用に軟膏、クリーム等の形態で非経口的に投与してもよい。これらは、エアソール、坐剤等として用いてもよい、医薬の投与量は、症状、患者の年齢、性等を考慮してそれぞれのケースにより適切に決定するものであるが１通常は、経口投与の場合成人１日当り約１〜約３００ｍｇ、非経口投与の場合成人１日当り約１〜約１００ｍｇであり。

１日の量は１通常２回または３回に分けて投与する。

本発明の活性化合物は１表皮性上皮細胞の分化がそこなわれることによる且つコラーゲン線維の撰質による皮膚の通常の老化、弾性線維における異常な変化、および皮膚の真皮の小血管の劣化の影響を遅らせる。持続療法のプログラムにのっとり化合物を皮膚の表皮に局所的に供し、それによって、治療期間中、上皮の生長を実質的に低下および防止し、肌を実質的に引き締めはり及び弾性を回復させ、維持する。一般に、持続療法は、上皮の生長および他の老化への変化が客観的に現れる時点、中年から始める９本発明の活性化合物は１局所的に供するために、皮膚に余分な刺激をもたらさない程度の量および頻度で適当な非毒性の皮膚科学的に許容し得る媒体（好ましくは皮膚を水和するのに役立つ油脂性材料のような、不揮発性、皮膚軟化または潤滑媒体）に溶解させて皮膚に供することができる。一般的に、濃度は、媒体の約０．０００５〜約０．０５重量％が好ましく、更に好ましくは約０．００５〜約０．０２５重量％である。

種々の非毒性の皮膚科学的に許容し得る媒体または担体は、当業者等に明白である。アルコールおよびアセトンのような皮膚を乾燥させるがさもなくば傷つける揮発媒体は、避けるべきである。軟膏基剤（水を含んでいない）は、冬期および非常に乾燥しやすい肌の持ち主には好ましい、適当な軟膏基剤の例としては、ワセリン（ｐｅｔｒｏｌａｔｕｍ）　、ワセリンと揮発性シリコン、およびラノリンがある。温暖な気候およびしばしば若い人向けには、油と水の混合物である乳剤性（クリーム）基剤が好ましい、適当なりリーム基剤の例としては、Ｅｕｃｅｒｔｎ　（商標、Ｂｅ１ｅｒｓｄｏｒｆ）、コールドクリーム（ＵＳＰ）、パーパスクリーム（商標、ジョンソン＆ジョンソン社）および親水軟膏（ＵＳＰ）がある。

皮膚の老化に関連した本発明による治療は、中断することなく持続することを意図している。さもなければ、老化の影響は、治療が終了した後再度現れる。即ち１本発明の治療は、老化の進行速度を落す介入療法であると考えることができる。介入を中止したならば、元の状態に戻るであろう。

通常、老化の影響が現れ始める、中年期までは老化に関連した本発明の治療を開始する意味があまりない０本発明による持続療法の詳細なプログラムは、治療しようとする個々人により変わる。一般的に、治療を開始する時点での年齢および皮膚の状態に依存するが、既に起こっている老化の影響を減少させ制御するのに１日１回の投与で６力月間は必要かもしれない、いったん安定化した皮膚制御が得られたならば、本発明の活性化合物の投与頻度は、例えば１週間に２回または３回に、また、ある場合には終身１週間に１回のみに減らすことができる。即ち、いったん老化の進行を制御したならば、その状態を維持するのに１週間におよそ２回の持続投与量で充分である。

実施皿上 −−′　＋　１　−　−１　−　−　−Ｓ　−串撹拌器およびコンデンサーを装備した５００ｍ１の三つ首丸底フラスコに５゜０ｇ　（０，０２１７モル）の２−アセチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチルナフタレンおよび２６１．１ｍｌの３％Ｎａ０Ｃ１溶液［１４９，１ｍｌの５．２５％Ｎａ０Ｃ１（Ｃ１ｏｒｏｘ）　（商標）１を入れ、１１２ｍ１の水および４．７ｍｌの４５％ＫＯＨ水溶液と合わせた。この混合液を２時間油浴で攪拌しながら還流温度に熱し、室温にさまし、酢酸エチルで抽出した。水性層をＩＮのＨＣｌ−１：酸性化し、沈澱生成物を酢酸エチルで抽出した。しかる後、この有機層を水および飽和した塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、石油エーテルを用いて粉砕した後、真空で蒸発させ、４．０ｇ　（７９％）の５．　６．　７．　８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフトエ酸を得た。　ｍｐ　＋　７４−６℃ ；ＭＳ：ｍ／ｅ、２３２　：　ＮＰａ（ＣＤＣｌ２）は生成物と一致した−　Ｃｌ５Ｈ２００２がら算定した理論価：ｃ、７５．５５：　Ｈ，８，６８；測定価：Ｃ，７６、０１；　Ｈ，８，４０゜撹拌器、コンデンサーおよび窒素導入管を装備した５０ｍ１の三っ首丸底フラスコに２．１５ｇ　（０，００９２７モル）の５．６．７．８−テトラヒドロ−５、５，８，８−テトラメチル−２−ナフトエ酸（上記のように調Ｗ）、５ｍｌ（８ｇ：０．０６７モル）の塩化チオニルおよび触媒量のピリジンを入れた。その結果できたオレンジ色の溶液を還流で２．５時間熱し、さまし、真空で蒸発させ、酸塩化物をオレンジル褐色油状物質として得た。撹拌器、コンデンサーおよび窒素導入管を装備した２５０ｍ１の三つ首丸底フラスコに、５０ｍ１の乾燥テトラヒドロフランに溶解した２、ｌ　Ｉｇ　（０，００９２５モル〕のベンジル４−ヒトロキシベンソエートを加え、水浴中でＯ″Ｃに冷却し、この時点で１．　３ｍ１（０，９３４ｇ：０．００９２５モル）のトリエチルアミン、続いて上記で調製した（５０ｍｌのテトラヒドロフラン中にスラリー化した）酸塩化物を加えた。

この混合液を撹拌しながら５時間６０″Ｃまで熱した後、室温で一晩保持した。

溶媒を真空で蒸発させた後、残渣を酢酸エチル／水中に取り、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、Ｐｔいて黄色固形物になるまで真空で蒸発させた。この固形物を３０ｍ１のテトラヒドロフランに溶解させ、１０％のＰｄ／Ｃを加え、この混合液をＰａｒｒシェーカー上で２．５時間１０ｐｓｉで水素添加した後、反応が終了したことをＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）分析（酢酸エチル）が示すまで更なる１時間新しい触媒を用いて水素化した。触媒は、けいそう土［セライト（商標）ｊ上で濾過することにより除去し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を真空で蒸発させ、残存する白色固形物（２，６ｇ）を無水エタノールから再結晶させて１．３９ｇ　（４３％）の４−　（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフトイルオキシ）−安息香酸を白色結晶として得た。ｍｐ＞２３０°Ｃ：　ＭＳ　：　ｍ／　ｅ、３５２　：ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）は。

生成物と一致した。

Ｃ２２Ｈ２４０４から算定した理論価：Ｃ，７４，９８；　Ｈ，６，ｓａ、？Ｉ１１定値；Ｃ，７５，１４：　Ｈ，６，６９゜裏施皿１ −　−１　＋　：　−−＋＋　＋　−−２−バ二　−８自撹拌器、コンデンサーおよび窒素導入管を装備した５０ｍ１の三つ首丸底フラスコに０．４ｇ　（０，００１５６モル）のテレフタル酸七ノーベンジルエステル［Ｇ、　Ｊ、　Ａｔｗｅｌｌ　ａｆＩｄ　Ｂ、Ｆ、Ｃａ１ｎ、　ｉｎ　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　、　１０．７０６　（１９６７年）に謔闥■■P．１．１５ｍ１　（１，８６ｇ：０．０１５６モル）の塩化チオニルおよび触媒量のピリジンを入れた。この混合液を還流で２時間熱した。その後、この溶液を６５°Ｃで一晩おき、冷やし、真空で蒸発させ、酸塩化物を黄色の半固形物として得た。

撹拌器、コンデンサーおよび窒素導入管を装備した５０ｍ１の三つ首丸底フラスコに、２５ｍ１の乾燥テトラヒドロフラン中の０．３０５ｇ　（０，００１５モル）の５．　６．　７．　８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル− ２−ナフトール［Ｈ，Ａ、　Ｂｒｕｓｏｎ　ａｎｄ　Ｊ、　Ｗ、　Ｋ、ｒｏｅｇｅｒ、　Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、６２．３６　（１９４O年）により調製１のスラリー、０．２０７ｍ１　（０，１５ｇ：０．００１５モル）のトリエチル７′ミンおよび上記で！ｇｉｇした０、４１０ｇ　（０，００１５モル）の酸塩化物を加えた。この混合液を撹拌しながら２時間還流に熱した後、反応が終了したことをＴＬＣ分析（ヘキサン／酢酸エチルビ１）が示すまで５０°Ｃの温度で一晩維持した。溶媒を真空で蒸発させた後、残渣を酢酸エチル／水中に取り、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ヘキサンと共に粉砕した後、真空で蒸発させて２３０ｍｇ　（３５％）の白色固形物を得た。　ＭＳ　：ｍ／ｅ、４４２　；　ＮＭＲ（ＤＭｓｏ−ｄ６）は生成物と一致した。この固形物を３０ｍ１の酢酸エチルに溶解させ、１０％のＰｄ／Ｃを加え、この混合液をＰａｒｒシェーカー上で反応が終了したことをＴＬＣ分析（ヘキサン／酢酸エチルｌ：１）が示すまで４時間４０ｐｓｉで水素化した。触媒は、はいそう± ［セライト（商標）］上で濾過することにより除去し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を真空で蒸発させ、残存する白色固形物をヘキサンと共にこねて８５ｍｇ　（４６％）の標記化合物を白色結晶として得た。ｍｐ＞２２０℃：ＭＳ　：ｍ／ｅ、３５２　：ＮＭＲ（ＤＭＳＯ４）は、生成物と一致した。Ｃ２２Ｈ２４０２がら算定した理論価：Ｃ，７４，９８；　Ｈ，６，８皇施匪１ −　−一　−＋　−−ｌ　＋　−− ２−二　ゝ撹拌器およびコンデンサーを装備した５００ｍ１の三つ首丸底フラスコに１１．８１ｇ　（０，０８５モル）の６−アミノニコチン酸および６０ｍ１の塩化チオニルを入れた後、５ｍｌのピリジンを加え、この混合液を１時間撹拌しながら還流した。真空で蒸発させた後、残存するオレンジル褐色油状物質を０″Ｃに冷却し、５０ｍ１のメタノールで慎重に処理した。ゎずがな発熱がおさまった後、黄色溶液を真空で蒸発させ、残渣を酢酸エチル／水中にとった。この有機層を重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、残存物をクロロホルム／ヘキサンから結晶化させた後、真空で蒸発させ、８．７１ｇ（６５％）の６−アミノニコチン酸メチルを得た。　ｍｐ　！、　５３−１５５ °Ｃ；Ｍ　Ｓ　：　ｍ／　ｅ　、１５２　：　ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）は生成物と一致した。

撹拌器およびコンデンサーを装備した５００ｍ１の三っ首丸底フラスコに。

（上記のように調製した）７．６７ｇ　（０，０４９モル）の６−アミンニコチン酸メチルおよび１５０ｍ１のテトラヒドロフランを加えた後、６．　８１ｍ１　（４，９６ｇ；０．０４９モル）のトリエチルアミンおよび１２．　２９ｇ　（０，０４９モル）の５．６．　７．　８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフトイルクロリド（実施例３で述べた通りに調製）、を加え、この混合液を室温で一晩撹拌した。真空で蒸発させた後、残留物を水および酢酸エチルで分配し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で蒸発させた。残留物を、溶出液としてヘキサン／酢酸エチルを用い、シリカ上でカラムクロマトグラフィーにより精製した。主なＬＰスポットを集め、茶褐色の固形物を得た［ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）は、所望の生成物のメチルエステルと一致した１、この物質を５０ｍ１のテトラヒドロフランに溶解し、５０ｍ１の２ＮのＮａＯＨを加え、混合液を室温で一晩撹拌した。真空で部分的に蒸発させて有機溶媒を除去した後。

この水溶液を６ＮのＨＣＩでｐＨ４に酸性化しクリーム色の沈澱を得、これを濾過し、エタノールから再結晶させて６．３２ｇ　（３７％）の標記化合物を白色結晶として得た。ｍ’ｐ＞２４０℃：　ＭＳ　：　ｍ／ｅ、３５２　：ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）は生成物と一致した。Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２０３から算定した理論価：Ｃ，７１，５６；　Ｈ，６，８６：Ｎ、７．９５．測定（ｉ：ｃ、７１．２４：　Ｈ，７，１１：Ｎ、７．８７゜実月旺ＩＬ −−−ゝ　−−２−べゝ′　よ　−ニチニ」団撹拌器およびコンデンサーを装備した１５０ｍ１の三つ首丸底フラスコに、（実施例３で述べた通りに調製した）２５０ｍｇ　（０，００１６モル）の６−アミノニコチン酸メチルおよび１５ｍ１のテトラヒドロフランを加えた後、０．２３ｍ１　（０，１６ｇ：０．００１６モル）のトリエチルアミンおよび０．５ｇ（０，００１６モル）の３−（１−アダマンチル）−４−メトキシベンソイルクロリド（米国特許第４．９２７，９２８号に記載のＢ、５ｂｒｏｏｔ等の方法により調製）を加え、この混合液を室温で一晩撹拌した。真空で蒸発させた後、残留物を水および酢酸エチルで分配し、有機層を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で蒸発させた。残留物を、溶出液としてヘキサン／酢酸エチルを用い、シリカ上でカラムクロマトグラフィーにより精製した。主要なおよび小さめの親油スポットを集め、茶褐色の固形物を得た［ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）は、所望の生成物のメチルエステルと一致したＪ、この物質を５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、３ｍｌの２ＮのＮａＯＨ水溶液を加え、混合液を室温で一晩撹拌した。真空で部分的に蒸発させて有機溶媒を除去した後、この水溶液を６ＮのＨＣＩでｐＨ４に酸性化し白色の沈澱を得、これを濾過し、エタノールから再結晶させて２０３ｍｇ　（３１％）の標記化合物を白色結晶として得た。ｍｐ＞２５０°Ｃ：　ＭＳ　：　ｍ／　ｅ、４０６　：　ＩＧｉＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）は生成物と一致したｅ　Ｃ２４Ｈ２６Ｎ２０４・Ｈ２Ｏから算定した理論価：Ｃ，６７、９１：　Ｈ，６，６５：　Ｎ、　６．６０．測定価：Ｃ，６７、８１：　Ｈ，６，８２：　Ｎ、６．　４３゜凄１郁１ｉ実施例１〜３の化合物を、０．１％濃度で前記のライツマウスモデルで試験した。全ての化合物が、肌の外観を改善した。

国際調査報告国際調査報告フロントページの続き（５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，”　識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１１５０５　７４３１−４ＣＣＯ７Ｃ６９／８０　Ａ　９２７９−４Ｈ６９／９４　９２７９−４ＨＣＯ７Ｄ　２１３／８０　８２１７−４Ｃ２３９／３４　８６１５−４Ｃ２３９／４２　Ｚ　８６１５−４Ｃ２４１／１８　８６１５−４Ｃ２４１／２０　８６１５−４Ｃ３３３／３０　９１６５−４ＣＩ

Claims

【特許請求の範囲】

１．式： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ又は▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩで表される化合物または薬学上許容し得るその塩もしくはブロドラッグにこで、Ｒ１はＣ１−８までのアルキルであり、Ｑは▲数式、化学式、表等があります ▼，▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼，▲ 数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼及び▲数式、化学式、表等があります▼から選ばれ、（ここで、Ｙは ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，及び▲数式、化学式、表等があります▼から選ばれ、Ｚは式：▲数式、化学式、表等があります▼で表される基から選ばれる）、そして上式ＩまたはＩＩで表される化合物の薬学上許容し得る塩およびブロドラッグは、上記ＹおよびＺ酸基から誘導される｝。
２．当該ブロドラッグは、Ｙが式： ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，及び▲数式、化学式、表等があります▼から選ばれ、Ｚが式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される基から選ばれる｛ここで、Ｒ２はＣ１−８のアルキル、フェニル−Ｃ１−８アルキルまたは、置換フェニル−Ｃ１−８アルキル（置換されるフェニルがＣ１−４アルキルおよびハロゲンから選ばれる１つもしくは２つの置換基で置換されてもよい）である｝化合物である、請求項１に記載の化合物。
３．請求項１に記載の化合物であって、当該化合物が４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフトイルオキシ）安息香酸；４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチルオキシ−カルボニル）安息香酸；６−（５，６，７，８−テトラヒドロ− ５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフトイルアミノ）−ニコチン酸；および６−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシベンソイルアミノ］−ニコチン酸から成る群から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
４．皮膚の治療に有用な医薬組成物であって、薬学上許容し得る担体、および皮層の老化の影響を緩和もしくは遅らせかつ一般に皮膚の質を高める、または乾せん、アクネおよび角化および上皮の分化に関連した疾患ならびに皮膚腫瘍から成る群から選ばれる皮膚の症状の治療に効果的な量の請求項１に記載の化合物を含むことを特徴とする、医薬組成物。
５．皮膚の老化疾患に悩む患者における治療法であって、このような治療を必要とする当該患者に、皮膚の老化の影響を緩和もしくは遅らせかつ一般に皮膚の質を高めるまたは、乾せん、アクネおよび角化および上皮の分化に関連した疾患ならびに皮膚腫瘍から成る群から選ばれる皮膚の症状の治療に効果的な量の請求項１に記載の化合物を投与することを特徴とする、治療法。
６．薬学上許容し得る担体、および白血病の症状の進行を停止させる、あるいは改善するのに効果的な量の請求項１に記載の化合物を含むことを特徴とする、白血病の治療に有用な医薬組成物。
７．経口剤型として投与できるようにした、請求項６に記載の組成物。
８．白血病の治療法であって、このような治療を必要とする患者に、白血病の症状の進行を停止させるまたは改善するのに効果的な量の請求項１に記載の化合物を投与することを特徴とする、白血病の治療方法。
９．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛ここで、Ｒ２は、Ｃ１−８のアルキル、フェニル−Ｃ１−８アルキルまたは、置換フェニル−Ｃ１−８アルキル（置換されるフェニルはＣ１−４アルキルおよびハロゲンから選ばれる１つもしくは２つの置換基で置換されてもよい）、▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼（ここで、Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、またはＣ２Ｈ５であり、Ｒ４は、Ｃ１−４アルキルである）である｝で表される化合物。
１０．Ｒ２がＣ１−６アルキルであるところの、請求項９に記載の化合物。
１１．式： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ又は▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩで表される化合物または薬学上許容し得るその塩もしくはブロドラッグ｛ここで、Ｒ１はＣ１−８までのアルキルであり、Ｑは▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼ ，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼及び ▲数式、化学式、表等があります▼から選ばれ、（ここで、Ｙは ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼及び▲数式、化学式、表等があります▼から選ばれ、Ｚは式：▲数式、化学式、表等があります▼で表される基から選ばれる）、そして上記式ＩまたはＩＩで表される化合物の薬学上許容し得る塩およびブロドラッグは、下記のＹおよびＺ酸基から誘導される｝の調製法であって、（ａ）アミド類は、塩基の存在下、一般式ＣｌＣＯ−Ｋ−ＣＯ２Ｒ２（ここで、Ｋは脱力ルボキシル化したＹから誘導されるヘテロアリーレンであり、Ｒ２は、Ｃ１−８アルキル、フェニル部分にＣ１−４アルキルおよびハロケンから選ばれる２つまでの置換基を有するフェニル−Ｃ１−８アルキルである）で表される酸塩化物と、式： ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼（ここで、Ｒ１はＣ１−８アルキルである）で表されるアミンとを反応させる、または式：Ｈ２Ｎ−Ｋ−ＣＯ２Ｒ２（ここで、Ｋは既に定義したようにヘテロアリーレンであり、Ｒ２は上記で定義した通りである）で表されるアミノ酸エステルと、式： ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼（ここで、Ｒ１はＣ１−８アルキルである）で表される酸塩化物とを反応させ、続いて、前記ブロドラッグ中間化合物を加水分解することにより調製し、式： ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼及び▲数式、化学式、表等があります▼で表されるブロドラッグ化合物を得、続いて、構造式ＩおよびＩＩ（Ｑは、▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼である）を有する相当するアミドカルボン酸最終生成物を得、（ｂ）エステル類は、塩基の存在下、式：ＣｌＣＯ−Ｍ−ＣＯ２ＣＨ２−フェニル（ここで、Ｍは既に定義したようにフェニレンまたはヘテロアリーレンである）で表される酸塩化物と、式： ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼で表されるヒドロキシ化合物とを反応させる、または一般式ＨＯ−Ｍ−ＣＯ２ＣＨ２ −フェニル（ここで、Ｍはフェニレンもしくはヘテロアリーレンである）で表されるヒドロキシ−酸ベンジルエステルと式：▲数式、化学式、表等があります▼ 又は▲数式、化学式、表等があります▼（ここで、Ｒ１は既に定義した通りである）で表される酸塩化物とを反応させ、式： ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼及び▲数式、化学式、表等があります▼ で表されるブロドラッグ中間化合物を得、続いて、前記ブロドラッグ中間化合物を水素添加分解することにより調製し、式ＩおよびＩＩ（ここで、Ｑは、▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼であり、ＹおよびＺは、それぞれ上記で定義した通りである）の構造式を有する半−酸エステル最終生成物を得、その後、（ｃ）必要に応じて、初めに定義したように、式ＩまたはＩＩの構造式を有する遊離のカルボン酸最終産生物を、該酸の薬学上許容し得る塩基塩またはそのブロドラッグに従来の方法を用いることにより変換することを特徴とする、調製法。
１２．塩基として三級アミンの存在下実質的に無水条件下で反応に不活性の有機溶媒中でアシル化反応を行うことを特徴とする、請求項１１の（ａ）および（ｂ）の部分で特許請求した通りの方法。
１３．アシル化反応を、約−２０℃から約還流温度の範囲の反応混合液の温度で行うことを特徴とする、請求項１１の（ａ）および（ｂ）の部分に記載した方法。
１４．アシル化反応をトリエチルアミンの存在下約０℃から室温までの範囲の温度でテトラヒドロフラン中で行うという事実により特徴付けられる、請求項１２で特許請求した通りの方法。
１５．アミドエステルブロドラッグ中間化合物は、アルカリ条件下で、式ＩおよびＩＩの構造式を有する相当するアミドカルボン酸最終産生物へ加水分解されることを特徴とする、請求項１１の（ａ）部分に記載した方法。
１６．ジエステルブロドラッグ中間化合物は、式ＩおよびＩＩの構造式を有する相当する半−酸エステル最終産生物への水素添付分解は、炭素に担持させたパラジウム触媒を介した接触水素添加の方法により達成されるということにより特徴付けられる、請求項１１の（ｂ）部分に記載した方法。
１７．調製される化合物が、６−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフトイルアミノ）−ニコチン酸であるところの請求項１１の（ａ）部分で特許請求した通りの方法。
１８．調製される化合物が、６−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシベンソイルアミノ）−ニコチン酸である、請求項１１の（ａ）部分に記載した方法。
１９．調製される化合物が、４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフトイルオキシ）−安息香酸である、請求項１１の（ｂ）部分に記載した方法。
２０．調製される化合物が、４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチルオキシカルボニル）−安息香酸である、請求項１１の（ｂ）部分に記載した方法。