JPH11503176A - 新規な二芳香族ジベンゾフラン誘導体およびそれらのヒトまたは動物用医薬品および化粧品への用途 - Google Patents

Abstract

(57)類名】要約書 【要約】 本発明は、一般式（Ｉ）

Description

【発明の詳細な説明】 新規な二芳香族ジベンゾフラン誘導体およびそれらのヒトまたは動物用医薬品 および化粧品への用途 本発明は、新規で且つ有用な産業的生成物としての、３結合を含むリンカ ーを介して第２芳香核に結合した１，２，３，４，４a，９b−ヘキサヒドロ−１ ，４a，９b−トリメチル−１，４−メタノジベンゾフランから誘導された親油性 単位を同時に示す二芳香族化合物に関する。得られた化合物は、細胞分化及び細 胞増殖の分野における顕著な効果により特徴づけられた、レチノイドアゴニスト の薬学反応を示す。 本発明はまた、ヒト又は動物用医薬品に使用することを意図しな薬理学的 組成物中或いは化粧品組成物中におけるこれら新規化合物の用途に関する。 本発明による化合物は細胞分化及び細胞増殖の分野で顕著な活性を有して おり、そして更に詳細には、ケラチン化疾患に関連した皮膚科学的病訴、炎症成 分及び／又は免疫アレルギー成分による皮膚科学的（又は他の）病訴並びに良性 か又は悪性のどちらかの皮膚又は表皮増殖の局所及び全身治療で適用される。こ れら化合物はまた、結合組織の変性疾患の治療において、皮膚の光線誘発性老化 又は年代的老化のどちらかと闘うために、また、瘢痕形成疾患の治療用に使用す ることも可能である。これら化合物は更に、眼科分野、特に角膜疾病の治療で適 用される。さらに、本発明による化合物は、骨そしょう症分野に適用可能である 。最後に、これら化合物は一般的にはステロイドホルモンおよびスロイド用核レ セプタのスーパーファミリのレセプタの過剰量の変異（modification）に関連す る種々の疾患の治療にも適用可能である。 本発明による化合物はまた、身体及び毛髪衛生学用の化粧品組成物にも使 用可能である。 環内に含まれる４つのフリー結合または結合を含むリンカーと１，２，３ ，４，４a，９b−ヘキサヒドロ−１，４a，９b−トリメチル−１，４−メタノジ ベンゾフランから誘導された親油性部分とを含有してなるレチノイン酸のアンタ ゴニストが公知である（ＥＰ７０８，１００およびＥＰ７０９，３８２）。 これまで、アゴニストレチノイド構造からアンタゴニストレチノイド構造 への変化には、良好に定められた修飾（modification）を親油性部分に導入する ことが必要であることが知られている（文献：Ａ．Ｎadzan，Ａnnual report in medicinal chemistry，1995，vol．30，119；Ｍ．Ｔeng，Ｔ et al．，Ｊ．Ｍe dicinal Ｃhemistry，1996，vol．39，3035；Ｃ．Ａpfel et al．，Ｐroceeding s of Ｎational Ａcademy of Ｓciences，ＵＳＡ，1992，vol．89，7129）。 本出願会社はここで、驚くべきことに、これまで構築されたものとは反対 に、リンカー（linker）（この場合、３つの結合を含む連鎖（sequence）を含有 してなる化学単位）の単独修飾によって、さらなる他の修飾を行うことなく、ア ンタゴニスト活性からアゴニスト活性へ変化させることが可能であることを見い 出した。 本発明による化合物は、下記一般式（Ｉ）で表わすことができる： 式中、 − Ａrは下記の基： の１つを表わし、 ここで、Ｒ₇及びＲ₈は以下に示す意味を有しており、 − Ｘは、以下の式（a）〜（ｇ）： で表わされる結合を表わし、該結合はいずれの方向であってもよく、 − ＷおよびＲ₇は、以下に定義され、 − Ｒ₁は、 (i) 水素原子、 (ii) −ＣＨ₃基、 (iii) −Ｏ−Ｒ₃基、 (iv) −ＣＨ₂−Ｏ−Ｒ₃基、 (v) −Ｏ（ＣＨ₂）_m−（ＣＯ）_n−Ｒ₄基、 (vi) −ＣＯ−Ｒ₅基、 (vii) −ＣＯ−Ｏ−Ｒ₆基 を表わし、 − Ｒ₂は水素原子または−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−Ｒ₃基を表わし、 ここで、ｍおよびｎ、並びに、Ｒ₃からＲ₆は、以下のように定義され、 − Ｗは、酸素原子、Ｓ（Ｏ）_P基または、Ｎ−Ｒ₇基を表わし、Ｒ₇は以下の ように定義され、 − Ｒ₃は、水素原子、低級アルキル基、または、−ＣＯ−Ｒ₉基を表わし、 Ｒ₉は以下のように定義され、 − Ｒ₄は、低級アルキル基、または、ヘテロ環を表わし、 − Ｒ₅は、水素原子、低級アルキル基、または、−Ｎ（ｒ’，ｒ”）基を 表わし、 ここで、ｒ’およびｒ”は、同一又は異なっていることができ、水素原子、低 級アルキル基、モノ−またはポリヒドロキシアルキル基、任意に置換されたアリ ール基、またはアミノ酸、ペプチドまたは糖残基であるか、または、ｒ’および ｒ”は、共にヘテロ環を形成し、 − Ｒ₆は、水素原子、１から２０までの炭素原子を有する直鎖又は分枝ア ルキル基、アルケニル基、モノ−またはポリヒドロキシアルキル基、任意に置換 されたアリールまたはアラルキル基、または糖またはアミノ酸またはペプチド残 基を表わし、 − Ｒ₇は、水素原子、または低級アルキル基を表わし、 − Ｒ₈は、−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−Ｒ₃基を表わし、Ｒ₃は上記のように定義さ れ、 − Ｒ₉は、水素原子、低級［ラクナ（lacuna）］基、またはアリール基を 表わし、 − ｍは、１、２、または３の整数であり、 − ｎは、０または１の整数である。 本発明は、上記化合物、並びに該純粋な化合物の光学または幾何異性体ま たはそれらの種々の比率の混合物、並びに、それらの薬理学的に許容される塩に 関する。 薬理学的に許容される塩は、特に、標準の酸又は標準の塩基を用いた添加 塩である。本発明による化合物が、塩基を添加することによる塩の形態で提供さ れる場合、それらは好ましくはアルカリ金属又はアルカリ土類金属の塩、或いは 亜鉛又は有機アミンの塩である。本発明による化合物が、酸を添加することによ る塩の形態で提供される場合、それらは好ましくは無機酸または有機酸、特に塩 酸、硫酸、酢酸、クエン酸、フマル酸、半コハク酸、マレイン酸およびマンデル 酸を添加することによって得られた薬理学的にまたは化粧品として許容される塩 である。 低級アルキル基とは、１から１２までの炭素原子を有する直鎖または分枝 の基、有利にはメチル、エチル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ヘキシ ル、ノニル、及びドデシル基を言うものと理解される。 アルキル基とは、１から２０までの炭素原子を有する直鎖または分枝のア ルキル基、特にメチル、エチル、イソプロピル、ブチル、Iert−ブチル、ヘキシ ル、ノニルおよびドデシル、ヘキサデシルおよびオクタデシル基を言うものと理 解される。 アルケニル基とは、１から２０までの炭素原子を有する二重結合を有する 直鎖または分枝の基を言うものと理解される。 モノヒドロキシアルキル基とは、１から６の炭素原子を有する基、特に２ −ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル又は３−ヒドロキシプロピル基を 意味すると理解されるべきである。 ポリヒドロキシアルキル基とは、２から６の炭素原子と２から５のヒドロ キシル基を有する基、例えば、２，３−ジヒドロキシプロピル、２，３，４−ト リヒドロキシブチル及び２，３，４，５−テトラヒドロキシペンチル基又はペン タエリスリトール残基を意味すると理解されるべきである。 任意に置換されたアリール基とは、少なくとも１個のハロゲン原子、ヒド ロキシル又はニトロ官能基またはメトキシ基で任意に置換されたフェニル基を意 味すると理解されるべきである。 アミノ酸残基とは、哺乳類蛋白質からのＬ体またはＤ体の２０アミノ酸の １つから誘導される残基を意味すると理解されるべきである。ペプチド残基とい う用語は、２から１０のアミノ酸を含む直鎖ペプチドを言うものと理解される。 糖残基とは、特にグルコース、ガラクトース又はマンノース或いはグルク ロン酸から誘導される残基を言うものと理解される。 ヘテロ環とは好ましくは、上記で定義したＣ₁-Ｃ₆アルキル基又はモノ− 若しくはポリヒドロキシアルキル基で４位が任意に置換されたピペリジノ、モル ホリノ、ピロリジノ又はピペラジノ基を言うものと理解される。 本発明の範囲内に入る上記式（Ｉ）の化合物のなかでは、特に次の化合物 に言及することができる： − エチル＝２−［（Ｅ）−２−（１，２，３，４，４a，９b−ヘキサヒドロ −１，４a，９b−トリメチル−１，４−メタノジベンゾフラン−８−イル）−１ −プロペニル］−４−チオフェンカルボキシラート、 − ２−［（Ｅ）−２−（１，２，３，４，４a，９b−ヘキサヒドロ−１，４a ，９b−トリメチル−１，４−メタノジベンゾフラン−８−イル）−１−プロペ ニル］−４−チオフェンカルボン酸、 − ２−［（Ｅ）−２−（１，２，３，４，４a，９b−ヘキサヒドロ−１，４a ，９b−トリメチル−１，４−メタノジベンゾフラン−８−イル）−１−プロペ ニル］−５−チオフェンカルボン酸、 − ６−［（Ｅ）−２−（１，２，３，４，４a，９b−ヘキサヒドロ−１，４a ，９b−トリメチル−１，４−メタノジベンゾフラン−８−イル）−１−プロペ ニル］ニコチン酸、 − メチル＝４−［３−（１，２，３，４，４a，９b−ヘキサヒドロ−１，４a ，９b−トリメチル−１，４−メタノジベンゾフラン−８−イル）エチニル］ベ ンゾアート、 − ４−［３−（１，２，３，４，４a，９b−ヘキサヒドロ−１，４a，９b− トリメチル−１，４−メタノジベンゾフラン−８−イル）エチニル］安息香酸、 − ４−［−２−（１，２，３，４，４a，９b−ヘキサヒドロ−１，４a，９b −トリメチル−１，４−メタノジベンゾフラン−８−イル）エチニル］−２−チ オフェンカルボン酸、 − ６−［−２−（１，２，３，４，４a，９b−ヘキサヒドロ−１，４a，９b −トリメチル−１，４−メタノジベンゾフラン−８−イル）エチニル］ニコチン 酸、 − メチル＝４−［３−（１，２，３，４，４a，９b−ヘキサヒドロ−１，４a ，９b−トリメチル−１，４−メタノジベンゾフラン−８−イル）カルボニルオ キシ］ベンゾアート、 − ４−［３−（１，２，３，４，４a，９b−ヘキサヒドロ−１，４a，９b− トリメチル−１，４−メタノジベンゾフラン−８−イル）カルボニルオキシ］安 息香酸、 − ベンジル＝４−［（１，２，３，４，４a，９b−ヘキサヒドロ−１，４a， ９b−トリメチル−１，４−メタノジベンゾフラン−８−イル）カルボキシアミ ド］ベンゾアート、 − ４−［（１，２，３，４，４a，９b−ヘキサヒドロ−１，４a，９b−トリ メチル−１，４−メタノジベンゾフラン−８−イル）カルボキシアミド］安息香 酸、 − メチル＝６−［（１，２，３，４，４a，９b−ヘキサヒドロ−１，４a，９ b−トリメチル−１，４−メタノジベンゾフラン−８−イル）カルボキシアミド ］−２−ヒドロキシベンゾアート、 − ６−［（１，２，３，４，４a，９b−ヘキサヒドロ−１，４a，９b−トリ メチル−１，４−メタノジベンゾフラン−８−イル）カルボキシアミド］−２− ヒドロキシ安息香酸、 − メチル＝４−［（１，２，３，４，４a，９b−ヘキサヒドロ−１，４a，９ b−トリメチル−１，４−メタノジベンゾフラン−８−イル）チオカルボキシア ミド］ベンゾアート、 − ４−［（１，２，３，４，４a，９b−ヘキサヒドロ−１，４a，９b−トリ メチル−１，４−メタノジベンゾフラン−８−イル）チオカルボキシアミド］安 息香酸。 本発明の範囲内に入る上記式（Ｉ）の化合物のなかでは、特に次の化学式 （Ｉａ）に相当する化合物が好ましい： （式中、Ｘは、（ｃ）、（ｄ）、（ｆ）、または（ｇ）の意味を有し、（ｃ） 、（ｄ）、（ｆ）、または（ｇ）およびＲ₆は、上記で定義されたものである） 。 化学式（Ｉ）の化合物の製造方法を以下に例解する。 式（Ｉｂ）の化合物は、化学式（ＩＩ）のアルデヒドまたはケトン誘導体 から、ウイティッヒまたはホーナー−エモンズ反応にしたがって、以下の反応式 に示すように調製する。 アセチレン誘導体（Ｉｃ）は、以下の図１に示すように、３つの異なる方 法にしたがって調製可能である。 − 臭化誘導体（III）をアルデヒド化合物（IＶ）に変換し、該アルデヒ ドを四臭化炭素とトリフェニルホスフィンを用いてジブロモスチレン（Ｖ）に変 換する。該化合物をついで、塩基、たとえばn−ブチルリチウムの作用によって 、非プロトン性溶媒、たとえばテトラヒドロフラン中、三重結合に変換する。 − 臭化誘導体（III）をトリメチルシリルアセチレン誘導体（ＶI）に変 換し、次いで、炭酸カリウムまたはテトラブチルアンモニウムフルオリドのいず れかの存在下、脱シリル化する。 − メチルケトン誘導体（Ｘ）をリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ ）で処理し、次いでジアルキルホスファートクロリドで処理して、再度ＬＤＡで 処理する。 アセチレン誘導体（ＶII）は次いで、ネギシらの文献（Ｊ．Ｏrg．Ｃhem ．，1977，vol．42，1821−1823）に記載の条件にしたがって、オルガノリチウ ム誘導体に変換し、次いで有機亜鉛化合物（ＶIII）に変換して、パラジウム触 媒、たとえばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）存在下、 ＴＨＦ等の溶媒中でハロゲン化誘導体（ヨウ化または臭化）（IＸ）と縮合させ る。 式（Id）、（Ie）、（If）、および（Ig）の化合物は、以下の図２に記載 の合成ルートにしたがって得られる。 式（Id）の化合物は、安息香酸の活性化形態、たとえば酸クロリド（ＸII ）として、たとえば、フェノール化合物（ＸIII）を無水媒体中で、有機溶媒、 たとえばＴＨＦ中、四級アミンの存在下、反応させることによって得られる。 式（Ie）の化合物は、フェノール誘導体をチオフェノール誘導体（ＸＩＶ ）に置き換えることによって、化合物（Id）を調製するのと同様の条件下で、得 られる。 構造（If）の化合物は、フェノール誘導体（ＸIII）をアリールアミン誘 導体（XV）に置き換えることによって、誘導体（Id）を調製するのと同様の条件 下で、得られる。 式（Ig）の化合物は、式（If）の化合物からロアソンズ試薬（Ｌawesson' s reagent）と反応させることによって得られる。 式（Ih）の化合物は、式（ＸＶI）の臭化誘導体から、フェノール、チオ フェノール、または式（ＸＶII）のアミン化化合物を用いて、炭酸カリウムまた はアルカリ金属ヒドリド、たとえば水素化ナトリウムの存在下、または、フェー ズトランスファーによって調製可能である。 上記これら全ての反応中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₇、およびＲ₈は、式（Ｉ）におけ るものと同様の意味を有するか、または、反応条件と適合可能な官能基の保護基 である。使用される保護基は、文献：”Ｐrotecting groups in organic synthe sis”by Ｔ．Ｗ．Ｇreene，published by Ｊohn Ｗiley and Ｓons（1981）に記 載されているものである。 式（Ｉ）の化合物の調製用には、有機化学の通常の反応を行うのに、たと えば文献：”Ａdvanced Ｏrganic Ｃhemistry”by Ｊ．Ｍarch；Ｊohn Ｗiley a nd Ｓons（1985）による方法を引用可能である。官能基を変換するためのいくつ かの通常の変換を以下に示す。 カルボン酸 → エステル エステル → カルボン酸 酸 → 酸クロリド 酸クロリド → アミド 酸 → アミド 酸 → アルコール アルコール → アルデヒド アミド → アミン チオール → チオエステル チオエーテル → スルホキシド チオエーテル → スルホン これらの化合物はマウス胚性奇形がん腫細胞（Ｆ９）の分化試験における １以上のバイオロジカルマーカーの発現（文献：Ｓkin Ｐharmcol．，3，p．256 −267，1990）に関して、及び／又は、ヒトケラチノサイトのインビトロ分化（ 文献：Ｓkin Ｐharmcol．，3，p．70−85，1990）に関して、アゴニスト活性を 示す。これらのレセプタに対する活性はまた、予めトランスフェクトされた組み 替えＲＡＲまたはＲＸＲレセプタを用いる細胞トランスアクティヴェーションテ ストにおいても測定可能である（文献：Ｂiochemical and Ｂiophysical Ｒesea rch Ｃommunication，1992，vol．186，977−983；Ｊournal of Ｍedicinal Ｃh emistry，1994，37，408−414）。このシリーズの化合物は、リンカーの性質お よび芳香核の性質に応じて、ＲＡＲ−αレセプタのサブタイプの選択性を示す。 レチノイン酸の核レセプタ（ＲＡＲs）の親和性は、前記方法（文献：Ｊournal of Ｍedicinal Ｃhemistry，1995，vol．38，4993−5006）にしたがって測定さ れる。 これらの化合物はまた、マウスでＴＰＡによって誘導した後のオルニチン デカルボキシラーゼの阻止試験（文献：Ｃancer Ｒesearch，1978,38，793〜801 ）で活性である。 本発明による化合物は次の治療分野で特に適している： １）分化及び増殖と関係のあるケラチン化疾患に関連した皮膚科学的病訴の 治療用、特に尋常性アクネ、面皰、多形核白血球、酒さ性アクネ、結節嚢胞性ア クネ、集族性アクネ、老人性アクネ及び続発性アクネ、例えば、太陽、医薬品投 与関連又は職業的アクネの治療用、 ２）他のタイプのケラチン化疾患、特に魚鱗癬、魚鱗癬様状態、ダリエ病、 掌蹠角皮症、白斑症及び白斑症様状態、並びに皮膚又は粘膜（口腔）苔癬の治療 用、 ３）炎症成分及び／又は免疫アレルギー成分によるケラチン化疾患に関連し た他の皮膚科学的病訴、そして特に、皮膚乾癬であれ粘膜乾癬であれ又は爪乾癬 であれ、全ての形態の乾癬、そして更には乾癬性リウマチ、或いは皮膚アトピー 、例えば湿疹又は呼吸器アトピー、或いは歯肉肥大の治療用; これらの化合物は ケラチン化疾患を示していない或る種の炎症性病訴でも使用することができる、 ４）良性であれ悪性であれそしてウイルス起源であれ他の起源であれ、全て の皮膚又は表皮増殖、例えば、疣贅、扁平疣贅及び疣贅状表皮異形成の治療用、 その際これは口又は開花性乳頭腫及び、特に好塩基細胞及び有棘細胞上皮腫の場 合には紫外線照射によって誘導される増殖に対しても可能であり、 ５）水疱症及び膠原病のような他の皮膚科学的疾患の治療用、 ６）或る種の眼科疾患、特に角膜疾病の治療用、 ７）光線誘発性であれ年代的老化であれ、皮膚老化の修復用若しくは皮膚老 化と闘うため、或いは紫外線角化症及び色素沈着、又は年代的若しくは紫外線老 化に関連した何らかの病理学の修復用、 ８）局所又は全身用コルチコステロイドによって誘発される表皮萎縮及び／ 又は皮膚萎縮の徴候、或いは皮膚萎縮の他の任意の形態の予防又は治癒用、 ９）瘢痕形成疾患の予防若しくは治療用、又は線状皮下出血の予防若しくは 修復用、 １０）アクネの過脂漏症又は単純性脂漏症のような皮脂機能疾患と闘うため 、 １１）癌又は前癌状態の治療又は予防において、 １２）関節炎のような炎症性病訴の治療において、 １３）ウイルス起源の任意の全身的又は皮膚病訴、例えばカポジ症侯群の治 療において、 １４）脱毛症の予防又は治療において、 １５）免疫学的成分による皮膚科学的又は全身的病訴の治療において、 １６）動脈硬化症又は高血圧のような心血管系の病訴並びにインスリン非依 存性糖尿病の治療において、 １７）ＵＶ照射への暴露による皮膚疾患の治療において。 上記した治療分野においては、本発明による化合物は有利には、他のレチ ノイド、ビタミンＤ類又はそれらの誘導体、コルチコステロイドと組み合わせて 、酸化防止剤、α−ヒドロキシ若しくはα−ケト酸又はそれらの誘導体、或いは イオンチャンネルブロッカーと組み合わせて使用することができる。 ビタミンＤ類又はそれらの誘導体という表現は、例えばビタミンＤ₂又は Ｄ₃の誘導体、そして特に１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃を言うものと理 解される。 酸化防止剤とは、例えば、α−トコフェロールまたはその誘導体、フラボ ノイド、ＢＨＴまたはＢＨＡタイプまたはこれらの誘導体の酸化防止剤、アスコ ルビン酸、またはある金属キレート剤を意味するものと理解される。 α−ヒドロキシ若しくはα−ケト酸又はそれらの誘導体とは、例えば、乳 酸、リンゴ酸、クエン酸、グリコール酸、マンデル酸、酒石酸、グリセリン酸若 しくはアスコルビン酸、サリチル酸誘導体又はそれらの塩、アミド若しくはエス テルを意味するものと理解される。 イオンチャンネルブロッカーとは、例えば、ミノキシジル（Ｍinoxidil） （２，４−ジアミノ−６−ピペリジノピリミジン３−オキシド）及びその誘導体 を意味するものと理解される。 本発明の他の主題は、上記で定義した式（Ｉ）の化合物、それらの光学若 しくは幾何異性体又はそれらの塩の少なくとも１つを含有する医薬品組成物であ る。 本発明の他の主題は、特に、上記病訴の治療を意図した新規医薬品組成物 であり、該組成物は、薬理学的に許容可能なビヒクル中に、上記式（Ｉ）の化合 物を少なくとも１つ含んでいることを特徴とする。 本発明による化合物の投与は、経腸的に、非経口的に、局所的に又は眼に 適用することができる。 腸経路では、医薬品は、錠剤、ゼラチンカプセル、糖衣錠、シロップ、懸 濁液、溶液、粉末、顆粒、エマルジョン、微小球体若しくは極小球体又は放出制 御を可能にするポリマー若しくは脂質小胞の形態であることができる。非経口経 路では、組成物は注入又は注射用溶液又は懸濁液の形態であることが可能である 。 本発明による化合物は一般的には、約０．０１mg／体重kgから１００mg／ 体重kgの１日投与量を１日１〜３回で投与する。 局所経路では、本発明による化合物に基づく薬理学的組成物は、更に詳細 には皮膚及び粘膜の治療用に意図されており、そしてこの場合には、軟膏、クリ ーム、乳剤、ロウ膏、粉末、浸潤パッド、溶液、ゲル、スプレー、ローション又 は懸濁液の形態であることが可能である。これらはまた、微小球体若しくは極小 球 体又は放出制御を可能にするポリマー若しくは脂質小胞又はポリマーパッチ及び ヒドロゲルの形態であることもできる。これらの局所経路組成物は更に、臨床徴 候に依存して無水形態か又は水性形態であることも可能である。 眼科経路では、それらは主として点眼剤である。 これらの局所又は眼科使用用組成物は、上記で定義した式（Ｉ）の化合物 、それらの光学若しくは幾何異性体、或いはそれらの塩の少なくとも１つを、組 成物の総重量に対して、好ましくは０．００１重量％から５重量％の間の濃度で 含有している。 本発明による式（Ｉ）の化合物は、化粧品分野、特に身体及び毛髪衛生学 、そして特にアクネになる傾向を有する皮膚タイプの治療用、毛髪の再成長促進 用、毛髪喪失と闘うため、皮膚又は毛髪の脂ぎった外観の制御用、日光の有害な 影響に対する保護において、或いは生理学的乾燥皮膚タイプの治療において、そ して光線誘発性又は年代的老化の予防及び／又は闘うためにも適用が見い出され ている。 化粧品分野では、本発明による化合物は有利には、他のレチノイド、ビタ ミンＤ類又はそれらの誘導体、コルチコステロイド、α−ヒドロキシ若しくはα −ケト酸又はそれらの誘導体、或いはイオンチャンネンル遮断剤と組み合わせて 使用することも可能である。 上記のように、本発明の化合物と組み合わせた種々の製品が提供される。 本発明はまた、化粧品的に許容可能なビヒクル中に、上記で定義した式（ Ｉ）の化合物の少なくとも１つを含んでいることを特徴とする化粧品組成物を提 供し、該化粧品組成物は、クリーム、乳液、ローション、ゲル、微小球体若しく は極小球体又はポリマー若しくは脂質小胞、石鹸又はシャンプーの形態であって もよい。 本発明による化粧品組成物中の式（Ｉ）の化合物の濃度は有利には、組成 物全重量に対して０．００１重量％から３重量％の間である。 本発明による医薬品及び化粧品組成物はまた、不活性添加物又は更には薬 力学的若しくは化粧品的に活性の添加物又はこれら添加物の組合せ物及び、特に 、湿潤化剤; 色素脱失剤、例えば、ヒドロキノン、アゼライン酸、カフェイン酸 又 はコウジ酸; 皮膚軟化剤; 保湿剤、例えばグリセリン、ＰＥＧ400、チアモルホ リノン及びそれらの誘導体、或いは尿素; 抗脂漏症又は抗アクネ剤、例えばＳ− カルボキシメチルシステイン、Ｓ−ベンジルシステアミン、それらの塩及び誘導 体、又はベンゾイルペルオキシド; 抗生物質、例えばエリスロマイシン及びその エステル、ネオマイシン、クリンダマイシン及びそれらのエステル、並びにテト ラサイクリン類; 抗真菌剤、例えば、ケトコナゾール又は４，５−ポリメチレン −３−イソチアゾリドン類; 毛髪の再成長促進剤、例えば、ミノキシジル（２， ４−ミノ−６−ピペリジノピリミジン３−オキシド）及びその誘導体並びにジア ゾキシド（７−クロロ−３−メチル−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１− ジオキシド）及びフェニトイン(５，４−ジフェニルイミダゾリジン−２，４− ジオン); 非ステロイド抗炎症剤; カロテノイド、そして特に、β−カロテン; 抗乾癬剤、例えばアントラリン及びその誘導体、そして最後に、エイコサ−５， ８，１１，１４−テトライノン酸及びエイコサ−５，８，１１−トリイノン酸、 それらのエステル及びアミドを含有することもできる。 本発明による組成物はまた、芳香強化剤、パラヒドロキシ安息香酸エステ ルのような保存剤、安定化剤、水分調整剤、pＨ調整剤、浸透圧修正剤、乳化剤 、ＵＶ_-Ａ及びＵＶ_-Ｂ遮蔽剤並びにα−トコフェロール、ブチル化ヒドロキシア ニソール又はブチル化ヒドロキシトルエンのような抗酸化剤を含有することもで きる。 本発明による式（Ｉ）の活性化合物、並びにこのような化合物に基づく種 々の組成物を製造する幾つかの実施例をここで説明のために示すが、本発明はこ れらに限定されるものではない。 Ａ．化合物実施例 以下に記載の合成された生成物は、プロトンＮＭＲ（２５０ＭＨz）、質 量分析および元素分析によって特徴づけられた。 実施例１ａ：２−カルボキシアルデヒド−４−チオフェンカルボン酸 １９．４mlのエチレングリコールおよび２０mgのパラートルエンスルホン 酸を、７０mlのベンゼン中の２−カルボキシアルデヒド−４−ブロモチオフェン （５３ｇ，２７７mmol）の溶液に添加する。反応混合物を１０時間、還流し、形 成された水をディーン・スターク装置で除去する。冷却後、有機相を飽和重炭酸 塩溶液で中性化する。該処理後、６４．３ｇ（９９％）の２−カルボキシアルデ ヒド−４−チオフェンエチレンケタールが、オレンジ色のオイル形態で単離され 、次いで、６００mlのエチルエーテルに溶解する。１３１mlのブチルリチウム（ ヘキサン中２．５Ｍ）を該溶液に−７０℃で添加し、二酸化炭素ガスを該反応混 合物に１時間３０分間スパージ（sparge）し、撹拌しながら、一昼夜、室温まで 戻す。反応混合物を水に注ぎ、６Ｎ ＨＣlでpＨ１まで酸性化する。該酸性水相 を室温で一昼夜、撹拌放置する。酢酸エチルで抽出し、標準処理して、ヘキサン ／エーテル混合物から再結晶すると、３３ｇ（７７％）の予想される誘導体が、 １６３−１６５℃の融点を有する白色粉末の形態で単離される。 実施例１ｂ：４−エトキシカルボニル−２−チオフェンカルボキシアルデヒド ３３ｇ（２１１mmol）の実施例１ａで得られた酸のＤＭＦ（１Ｌ）の溶液 を、室温で、７ｇの水素化ナトリウム（オイル中８０％）で３０分間撹拌しなが ら処理する。１９ml（２３．２mmol）のヨウ化メチルを次いで滴下し、反応混合 物を室温で一昼夜撹拌放置する。該反応混合物を氷水中に注ぎ、次いで酢酸エチ ルで抽出する。標準処理後、クロマトグラフィー（ヘキサン／ジクロロメタン， ５０／５０）にかけ、次いでヘキサンから再結晶すると、２８．６ｇ（７４％） の誘導体１ｂが、４７℃の融点を有する白色粉末の形態で単離される。 実施例１ｃ：エチル＝４−ヒドロキシメチル−２−チオフェンカルボキシラー ト 化合物１ｂ（１５５mmol）の３００mlのエタノール／ＴＨＦ（１／１）混 合物中の溶液を、室温で、２．９３ｇの水素化ホウ素ナトリウムで処理する。反 応混合物を室温で２時間、撹拌放置する。溶媒濃縮後、水を添加し、エーテルで 抽出し、有機相を酸性水溶液で濯ぎ、次いで標準処理する。２７．７ｇの誘導体 １ｃが、黄色のオイル形態で単離される。 実施例１ｄ：エチル＝４−ブロモメチル−２−チオフェンカルボキシラート 化合物１ｃ（２７．５ｇ，１４７mmol）の、トルエン（２８０ml）および ピリジン（１２ml）中の溶液を、０℃で、３０mlのトルエン中の三臭化リン（１ ６．７ml，１７７mmol）を滴下することによって処理する。反応混合物を室温で 一昼夜、撹拌放置する。トルエン濃縮後、水を添加し、水相を酢酸エチルで抽出 し、該相を飽和重炭酸塩溶液で洗浄し、濯ぎ、乾燥、濃縮する。クロマトグラフ ィー（ヘキサン／ジクロロメタン，５０／５０）にかけると、３２．１ｇ（８８ ％）の誘導体１ｄが、黄色のオイル形態で単離される。 実施例１ｅ：ジエチル＝２−エトキシカルボニル−４−チオフェンメチルホス ファート 誘導体１ｄを、２５mlのトリエチルホスファイトで処理し、１１０℃で５ 時間加熱する。クロマトグラフィー（ジクロロメタン／エーテル，９０／１０） にかけると、３８．７ｇ（９８％）の誘導体１ｅが、黄色のオイル形態で単離さ れる。 実施例２：エチル＝２−［（１，２，３，４，４a，９b−ヘキサヒドロ−１， ４a，９b−トリメチル−１，４−メタノジベンゾフラン−８−イル）−１−プロ ペニル］−４−チオフェンカルボキシラートのＺ体及びＥ体異性体 ＥＰ７０９，３８２に記載された（−）−１，２，３，４，４a，９b−ヘ キサヒドロ−１，４a，９b−トリメチル−１，４−メタノジベンゾフラン−８− イルメチルケトン（１．７４ｇ，６．４３mmol）、実施例１ｅで得られたホスホ ナート、および２８０mgのクラウンエーテル（１５−クラウン−５）の４０mlの ＴＨＦ中の混合物を、２mlのＴＨＦ中の２３３mgのＮaＨ（オイル中８０％）を 含有する丸底フラスコに滴下する。反応混合物を室温で、一昼夜、撹拌放置し、 氷水中に注ぎ、６Ｎ塩酸で酸性化し、エチルエーテルで抽出する。標準処理後、 クロマトグラフィー（ヘキサン／ジクロロメタン，７０／３０）にかけると、１ ．６７ｇのエチル＝２−［（１，２，３，４，４a，９b−ヘキサヒドロ−１，４ a，９ b−トリメチル−１，４−メタノジベンゾフラン−８−イル）−１−プロペニル ］−４−チオフェンカルボキシラートのＺ体及びＥ体異性体の混合物が、黄色の オイル形態で単離される。 実施例３：（−）−２−［（Ｚ）−２−（１，２，３，４，４a，９b−ヘキサ ヒドロ−１，４a，９b−トリメチル−１，４−メタノジベンゾフラン−８−イル ）−１−プロペニル］−４−チオフェンカルボン酸 １．６１ｇ（３．８mmol）の実施例２で得られたエステルの混合物の３０ mlのエタノール中の溶液を、１．６８ｇの水酸化ナトリウムで処理し、１時間、 加熱還流する。エタノールを濃縮し、水を添加後、該混合物を２ＮのＨＣlで酸 性化し、エチルエーテルで抽出する。標準処理後、プレパラティブＨＰＬＣクロ マトグラフィー（Ｃ１８カラム、溶出液：ＣＨ₃ＣＮ／０．１％のトリフルオロ 酢酸水溶液，６５／３５）［ラクナ（lacuna）］にかけると、０．６２ｇ（４２ ％）の予想される誘導体３が、２２０−２２２℃の融点を有する白色粉末の形態 で得られる。α_D＝−４５°（ｃ＝１，ＤＭＦ）。 実施例４：（＋）−２−［（Ｅ）−２−（１，２，３，４，４a，９b−ヘキサ ヒドロ−１，４a，９b−トリメチル−１，４−メタノジベンゾフラン−８−イル ）−１−プロペニル］−４−チオフェンカルボン酸 実施例３で得られた酸の混合物に対して行われたＨＰＬＣクロマトグラフ ィーから、０．２７ｇ（１８％）のＥ異性体が、２００℃の融点を有する白色粉 末の形態で得られる。α_D＝＋１７．３°（ｃ＝１，ＤＭＦ）。 実施例５：（＋）−２−［（Ｚ）−２−（１，２，３，４，４a，９b−ヘキサ ヒドロ−１，４a，９b−トリメチル−１，４−メタノジベンゾフラン−８−イル ）−１−プロペニル］−４−チオフェンカルボン酸 ２．０７ｇ（７．６５mmol）の（＋）−［１，２，３，４，４a，９b−ヘ キサヒドロ−１，４a，９b−トリメチル−１，４−メタノジベンゾフラン−８− イルメチルケトン］を、４−ブロモメチル−２−チオフェンカルボキシラート （２．８１ｇ，９．１８mmol）で、実施例２に記載の条件下、処理する。シリカ のクロマトグラフィー処理後、１．４１ｇ（６８％）のエチル＝［２−（１，２ ，３，４，４a，９b−ヘキサヒドロ−１，４a，９b−トリメチル−１，４−メタ ノジベンゾフラン−８−イル）−１−プロペニル］−４−チオフェンカルボキシ ラート化合物のＺ／Ｅ混合物が白色粉末の形態で単離される。該混合物をケン化 し、ＨＰＬＣで、実施例３に記載の条件下、精製すると、０．３ｇ（１４％）の 化合物５が、１８７−１８９℃の融点を有する白色粉末の形態で得られる。α_D ＝＋４８°（ｃ＝１，ＤＭＦ）。 実施例６：（−）−２−［（Ｅ）−２−（１，２，３，４，４a，９b−ヘキサ ヒドロ−１，４a，９b−トリメチル−１，４−メタノジベンゾフラン−８−イル ）−１−プロペニル］−４−チオフェンカルボン酸 実施例５で得られた酸の混合物に対して行われたＨＰＬＣクロマトグラフ ィーから、０．７ｇの誘導体６が、２１２−２１４℃の融点を有する白色粉末の 形態で得られる。α_D＝−１５°（ｃ＝１，ＤＭＦ）。 実施例７：メチル＝４−［−２−（１，２，３，４，４a，９b−ヘキサヒドロ −１，４a，９b−トリメチル−１，４−メタノジベンゾフラン−８−イル）エチ ニル］ベンゾアート ヘキサン中の７．６mlのn−ブチルリチウム（１．６Ｍ）を、３０mlのＴ ＨＦ中の２．８ｇ（１１mmol）のＥＰ７０９，３８２に記載の化合物（−）−８ −エチニル−１，２，３，４，４a，９b−ヘキサヒドロ−１，４a，９b−トリメ チル−１，４−メタノジベンゾフラン）に、０℃で滴下し、該混合物を室温で３ ０分間撹拌する。該混合物を０℃まで冷却すると、１．６６ｇ（１２mmol）のＺ nＣl₂を添加し、次いで該混合物を１時間、室温で撹拌する。 ２．５６ｇ（２．２mmol）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ ジウム（０）および２．９１ｇ（１１mmol）のメチル＝４−ヨードベンゾアート を、３０mlのＴＨＦを含有する３首フラスコに入れる。該溶液を室温で３０分間 、撹拌し、次いで、予め調製したオルガノジンク溶液をこれに添加する。反応混 合 物を２００mlの３Ｎ塩酸に０℃で注ぎ、エーテルで抽出して、標準処理後、シリ カのクロマトグラフィー（ヘキサン／ジクロロメタン，８０／２０）にかけると 、２．３４ｇ（５５％）の予想される誘導体が得られ、１５５−１５６℃の融点 を有する。 実施例８：（＋）−４−［−２−（１，２，３，４，４a，９b−ヘキサヒドロ −１，４a，９b−トリメチル−１，４−メタノジベンゾフラン−８−イル）エチ ニル］安息香酸 ２．３１ｇの水酸化ナトリウムを含有する２５０mlのメタノール中の、２ ．３３ｇ（６mmol）の実施例７で得られたエステルを、５時間、加熱還流する。 実施例３と同様の処理後、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶すると、１．１７ｇ （６８％）の誘導体８が、２５３−２５５℃の融点を有する白色粉末の形態で得 られる。α_D＝＋１６．３°（ｃ＝１，ＤＭＦ）。 実施例９：エチル＝４−［−２−（１，２，３，４，４a，９b−ヘキサヒドロ −１，４a，９b−トリメチル−１，４−メタノジベンゾフラン−８−イル）エチ ニル］−２−チオフェンカルボキシラート ２．１ｇ（８．３mmol）のＥＰ７０９，３８２に記載のアルキン＝（−） −８−エチニル−１，２，３，４，４a，９b−ヘキサヒドロ−１，４a，９b−ト リメチル−１，４−メタノジベンゾフランを、オルガノジンク化合物に変換し、 １．９５ｇ（８．３mmol）のエチル＝４−ブロモ−２−チオフェンカルボキシラ ートと、実施例７に記載の条件下、カップリングさせる。化合物７の単離と同様 の処理後、シリカのクロマトグラフィー（ヘキサン／ジクロロメタン，７０／３ ０）にかけると、０．９８ｇ（２９％）の誘導体９が黄色のオイル形態で得られ る。 実施例１０：（＋）−４−［−２−（１，２，３，４，４a，９b−ヘキサヒド ロ−１，４a，９b−トリメチル−１，４−メタノジベンゾフラン−８−イル）エ チニル］−２−チオフェンカルボン酸 実施例９で得られた化合物（０．９６ｇ，２．３６mmol）を、実施例８に 記載の条件下、０．９５ｇの水酸化ナトリウムの存在下で、ケン化する。同様の 処理後、エーテル／ヘキサン混合物から再結晶すると、０．７０ｇ（７９％）の 予想される誘導体が、２０３−２０５℃の融点を有する白色粉末の形態で得られ る。α_D＝＋２２．２°（ｃ＝１，ＣＨＣl₃）。 実施例１１：ベンジル＝４−［（１，２，３，４，４a，９b−ヘキサヒドロ− １，４a，９b−トリメチル−１，４−メタノジベンゾフラン−８−イル）カルボ ニルオキシ］ベンゾアート ５０mlのトルエン中の２．５４ｇ（９．３mmol）のＥＰ７０９，３８２に 記載の（−）−［１，２，３，４，４a，９b−ヘキサヒドロ−１，４a，９b−ト リメチル−１，４−メタノジベンゾフラン−８−イル］カルボン酸を、１．３５ mlのチオニルクロリドで処理し、４時間加熱還流する。溶媒濃縮後、４．６ｇの （１，２，３，４，４a，９b−ヘキサヒドロ−１，４a，９b−トリメチル−１， ４−メタノジベンゾフラン−８−イル）カルボン酸の塩化物が、ベージュ色の粉 末形態で単離される。 ２０mlのＴＨＦ中の２．１５ｇ（９．４mmol）のベンジル＝パラ−ヒドロ キシベンゾアートを、０．３１ｇの水素化ナトリウム（オイル中８０％）で処理 する。反応混合物に次いで、３０mlのＴＨＦ中の酸塩化物を滴下する。添加後、 該混合物を室温で一昼夜、撹拌放置する。該反応混合物を氷水に注ぎ、エーテル で抽出する。標準処理後、シリカのクロマトグラフィー（ヘキサン／ジクロロメ タン，４０／６０）にかけると、４ｇ（９１％）の誘導体１１が、１３１−１３ ３℃の融点を有する白色の結晶形態で得られる。 実施例１２：（＋）−４−［（１，２，３，４，４a，９b−ヘキサヒドロ−１ ，４a，９b−トリメチル−１，４−メタノジベンゾフラン−８−イル）カルボニ ルオキシ］安息香酸 ５０mlのジオキサン中のベンジルエステル１１（４ｇ，８．３mmol）を、 ０．８ｇの木炭上パラジウム（１０％）の存在下、１時間３０分間、５barの水 素圧の条件下で水素化する。反応混合物をセライトを用いてろ過し、濃縮すると 、 ３．１５ｇ（９７％）の誘導体１２が、２２２−２２４℃の融点を有する白色結 晶固体の形態で得られる。α_D＝＋３．７°（c＝１，ＣＨＣl₃）。 実施例１３：（−）−４−［（１，２，３，４，４a，９b−ヘキサヒドロ−１ ，４a，９b−トリメチル−１，４−メタノジベンゾフラン−８−イル）カルボニ ルオキシ］安息香酸 実施例１１のケースと同様の合成を、（＋）−４−［（１，２，３，４， ４a，９b−ヘキサヒドロ−１，４a，９b−トリメチル−１，４−メタノジベンゾ フラン−８−イル）カルボン酸から行い、次いで、実施例２１と同様の条件下、 水素化すると、エナンチオマー１２と同様の物理化学特性を有する、ラエボロー テートリー（laevorotatory）エナンチオマー１３が得られる。α_D＝−３．２° （c＝１，ＣＨＣl₃）。 実施例１４：ベンジル＝４−［（１，２，３，４，４a，９b−ヘキサヒドロ− １，４a，９b−トリメチル−１，４−メタノジベンゾフラン−８−イル）カルボ キシアミド］ベンゾアート ＥＰ７０９，３８２に記載の４ｇ（１４．８mmol）の（−）−［１，２， ３，４，４a，９b−ヘキサヒドロ−１，４a，９b−トリメチル−１，４−メタノ ジベンゾフラン−８−イル］カルボン酸を、実施例１１に記載の条件下、酸塩化 物に変換する。得られた酸塩化物を５０mlのＴＨＦ中に入れ、３．３６ｇ（１４ ．８mmol）のベンジル＝パラ−アミノベンゾアート、２．３mlのトリエチルアミ ン、および２０mgの４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンを含有する溶液を滴下 することによって処理する。反応混合物を、室温で一昼夜、撹拌放置する。該混 合物を氷水中に注ぎ、次いで、エーテルで抽出する。標準処理後、シリカのクロ マトグラフィー（ヘキサン／ジクロロメタン，２０／８０）にかけ、ヘキサンか ら再結晶すると、６．４ｇ（９０％）の誘導体１４が、７４−７６℃の融点を有 する白色の結晶形態で得られる。 実施例１５：（＋）−４−［（１，２，３，４，４a，９b−ヘキサヒドロ−１ ， ４a，９b−トリメチル−１，４−メタノジベンゾフラン−８−イル）カルボキシ アミド］安息香酸 ６．４ｇ（１３mmol）の実施例１４で得られた誘導体のジオキサン（６０ ml）溶液を、室温で１時間、５barの水素圧下、水素化する。実施例１２と同様 の処理後、クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール，９／１）にかけ ると、３．８ｇ（７５％）の誘導体１５が、２９８−３００℃の融点を有する白 色粉末の形態で得られる。α_D＝＋１６．９°（c＝１，ＤＭＦ）。 実施例１６：（−）−４−［（１，２，３，４，４a，９b−ヘキサヒドロ−１ ，４a，９b−トリメチル−１，４−メタノジベンゾフラン−８−イル）カルボキ シアミド］安息香酸 実施例１４と同様の合成を、（＋）−［１，２，３，４，４a，９b−ヘキ サヒドロ−１，４a，９b−トリメチル−１，４−メタノジベンゾフラン−８−イ ル］カルボン酸から行い、次いで、実施例１５と同様の条件下、水素化を行うと 、デキストロローテータリー（dextrorotatory）エナンチオマー１５と同様の物 理化学特性を示すラエボローテータリーエナンチオマー１６が得られる。（α_D ＝−１５．５°（c＝１，ＣＨＣl₃））。 実施例１７：ベンジル＝４−［（１，２，３，４，４a，９b−ヘキサヒドロ− １，２，３，４−テトラヒドロ−１，４a，９b−トリメチル−１，４−メタノジ ベンゾフラン−８−イル）チオカルボキシアミド］ベンゾアート ２０mlのトルエン中の１．９７ｇ（４．１mmol）の実施例１４で得られた アミドを、０．８３ｇ（２mmol）のＬawesson試薬で処理し、１１０℃で２時間 ３０分間、加熱する。乾燥するまで濃縮し、残さをシリカのクロマトグラフィー （ヘキサン／ジクロロメタン，２０／８０）にかけると、１．９４ｇ（９５％） の誘導体１７が、黄色のアモルファス固体の形態で単離される。 実施例１８：（＋）−４−［（１，２，３，４，４a，９b−ヘキサヒドロ−１ ，２，３，４−テトラヒドロ−１，４a，９b−トリメチル−１，４−メタノジベ ン ゾフラン−８−イル）チオカルボキシアミド］安息香酸 ５０mlのメタノール中のベンジルエステル１７（１．９２ｇ，３．８mmol ）を、２ｇの水酸化ナトリウムの存在下、ケン化する。該混合物を３時間３０分 間、還流し、実施例３と同様の処理を行い、酢酸エチル／ヘキサンの混合物から 再結晶すると、１．２５ｇ（７９％）の誘導体１８が、２３４−２３６℃の融点 を有する黄色の固体形態で単離される。α_D＝＋２９°（c＝１，ＣＨＣl₃）。 実施例１９：（−）−４−［（１，２，３，４，４a，９b−ヘキサヒドロ−１ ，２，３，４−テトラヒドロ−１，４a，９b−トリメチル−１，４−メタノジベ ンゾフラン−８−イル）チオカルボキシアミド］安息香酸 実施例１７と同様の合成を、（＋）−［１，２，３，４，４a，９b−ヘキ サヒドロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４a，９b−トリメチル−１，４ −メタノジベンゾフラン−８−イル］カルボン酸から行い、次いで、実施例１８ と同様の条件下、ケン化を行うと、デキストロローテータリー（dextrorotatory ）エナンチオマー１８と同様の物理化学特性を示すラエボローテータリーエナン チオマー１９が得られる。（α_D＝−２５°（c＝１，ＤＭＦ））。 実施例２０：ベンジル＝２−ヒドロキシ−４−［（１，２，３，４−テトラヒ ドロ−１，４a，９b−トリメチル−１，４−メタノジベンゾフラン−８−イル） カルボニルオキシ］ベンゾアート １０mlのＴＨＦ中の０．５８mg（２mmol）の（＋）−［１，２，３，４， ４a，９b−ヘキサヒドロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４a，９b−トリ メチル−１，４−メタノジベンゾフラン−８−イル］カルボン酸を、実施例１１ と同様の条件下、ベンジル＝２，４−ジヒドロキシベンゾアート（０．４８ｇ， ２mmol）とカップリングさせる。同様の処理後、クロマトグラフィー（ヘプタン ／ジクロロメタン，２０／８０）にかけると、０．３９ｇ（４０％）の誘導体２ ０が黄色のオイル形態で得られる。 実施例２１：（＋）−２−ヒドロキシ−４−［（１，２，３，４，４a，９b −ヘキサヒドロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４a，９b−トリメチル− １，４−メタノジベンゾフラン−８−イル）カルボニルオキシ］安息香酸 ５０mlのジオキサン中のエステル２９（０．３８ｇ，０．７６mmol）を、 ８０mgの木炭上パラジウム（１０％）の存在下、２時間３０分間、室温でｍ５ba rの水素圧の条件下で水素化する。実施例１２と同様の処理後、酢酸エチル／ヘ プタン混合物から再結晶すると、０．１８ｇ（５８％）の誘導体２１が、２０８ −２１０℃の融点を有する白色結晶固体の形態で得られる。α_D＝＋３．６°（c ＝１，ＤＭＦ）。 実施例２２：ベンジル＝２−ヒドロキシ−４−［（１，２，３，４−テトラヒ ドロ−１，４a，９b−トリメチル−１，４−メタノジベンゾフラン−８−イル） カルボキシアミド］ベンゾアート ２０mlのＴＨＦ中の１．３２ｇ（４．５mmol）の（＋）−［１，２，３， ４−テトラヒドロ−１，４a，９b−トリメチル−１，４−メタノジベンゾフラン −８−イル］カルボン酸の塩化物を、１５mlのＴＨＦ中の０．６４mlのトリエチ ルアミンおよび０．７６ｇ（４．５mmol）のメチル＝２−ヒドロキシ−４−アミ ノベンゾアートを含有する溶液で処理する。反応混合物を、室温で５時間、撹拌 放置する。該混合物を水中に注ぎ、次いで、エチルエーテルで抽出する。標準処 理.後、クロマトグラフィー（ジクロロメタン／ヘプタン，８０／２０）にかけ ると、１．１６ｇ（６０％）の誘導体２２が、２３１−２３３℃の融点を有する 白色の結晶形態で得られる。 実施例２３：２−ヒドロキシ−４−［（１，２，３，４，４a，９b−ヘキサヒ ドロ−１，４a，９b−トリメチル−１，４−メタノジベンゾフラン−８−イル） カルボキシアミド］安息香酸 誘導体２２（０．６７mg，１mmol）を５mlの２Ｎ水酸化ナトリウムのメタ ノール溶液を用いて、３時間、還流してケン化する。実施例４と同様の処理後、 シリカのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＴＨＦ，９５／５）にかけると 、０．２ｇ（５１％）の誘導体２３が、２３５−２３６℃の融点を有する白色の 結 晶形態で得られる。α_D＝−１４．２°（c＝１，ＤＭＦ）。 実施例２４：メチル＝２−ヒドロキシ−４−［（１，２，３，４，４a，９b− ヘキサヒドロ−１，４a，９b−トリメチル−１，４−メタノジベンゾフラン−８ −イル）チオカルボキシアミド］ベンゾアート ２０mlのトルエン中の０．９３ｇ（２．２mmol）のアミド２２を、実施例 １７に記載の条件下０．４６ｇの、Ｌawesson試薬で処理し、同様の処理を施し 、シリカのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ヘプタン，９／１）にかける と、１．１５ｇ（９７％）の誘導体２４が、オレンジ色のアモルファス固体形態 で得られる。 実施例２５：２−ヒドロキシ−４−［（１，２，３，４，４a，９b−ヘキサヒ ドロ−１，４a，９b−トリメチル−１，４−メタノジベンゾフラン−８−イル） チオカルボキシアミド］安息香酸 メチルエステル２４（１．１３ｇ，２．６mmol）を、実施例１８に記載の 条件下、ケン化する。同様の処理後、シリカのクロマトグラフィー（ジクロロメ タン／酢酸エチル，９／１）にかけ、ヘプタンから再結晶すると、０．５８ｇ（ ５３％）の誘導体２５が、２１３−２１４℃の融点を有する黄色の結晶形態で得 られる。α_D＝−２２．８°（c＝１，ＤＭＦ）。 Ｂ．製剤実施例 １）経口経路 (a) 以下の組成物を、０．８ｇ錠剤の形態で調製する。 − 実施例９の化合物・・・・・・・・・・０．００５ｇ − 予めゼラチン化したデンプン・・・・・０．２６５ｇ − 微結晶セルロース・・・・・・・・・・０．３００ｇ − ラクトース・・・・・・・・・・・・・０．２００ｇ − ステアリン酸マグネシウム・・・・・・０．０３０ｇ アクネの治療用に、治療中、症状の重度に応じて、１日に１から３錠を成 人に３から６ヵ月間、投与する。 (b) ５ml薬ビン用の経口摂取懸濁液を調製する。 − 実施例１０の化合物・・・・・・・・・０．０５０ｇ − グリセリン・・・・・・・・・・・・・０．５００ｇ − ７０％ソルビトール・・・・・・・・・０．５００ｇ − サッカリン酸ナトリウム・・・・・・・０．０１０ｇ − パラヒドロキシ安息香酸メチル・・・・０．０４０ｇ − 芳香剤・・・・・・・・・・・・・・・適量 − 精製水を適量加えて・・・・・・・・・５mlとする アクネの治療用に、治療中、症状の重度に応じて、１日に１薬ビンを成人 に３ヵ月間、投与する。 (c) ゼラチンカプセル用に以下の製剤を調製する − 実施例１５の化合物・・・・・・・・・０．０２５ｇ − とうもろこしデンプン・・・・・・・・０．０６０ｇ − ラクトースを適量加えて・・・・・・・０．３００ｇ 使用するゼラチンカプセルは、ゼラチン、酸化チタン、および防腐剤から なる。 乾せんの治療には、１日１ゼラチンカプセルを成人に３０日間、投与する 。 ２）局所経路 (a) 以下の非イオン性油中水型クリームを調製する。 − 実施例９の化合物・・・・・・・・・・・・・・・・・・・０．１００ｇ − ”Ａnhydrous eucerin”の商品名でＢＤＦ社から販売されている、精製さ れたワックスとオイルと乳化ラノリンアルコールの混合物・・ ３９．９００ｇ − メチル＝パラ−ヒドロキシベンゾアート・・・・・・・・・０．０７５ｇ − プロピル＝パラ−ヒドロキシベンゾアート・・・・・・・・０．０７５ｇ − 滅菌脱イオン水・・・・・・・・・・・・・・合計 １００．０００ｇ 該クリームを、３０日間、１日１〜２回、乾せんの肌に適用する。 (b) 以下の製剤を調製することによって、ゲルを調製する。 − 実施例９の化合物・・・・・・・・・・・・・・・・０．０５０ｇ − エリスロマイシンベース・・・・・・・・・・・・・４．０００ｇ − ブチル化ヒドロキシトルエン・・・・・・・・・・・０．０５０ｇ − ”Ｋlucel ＨＦ”の商品名でＨercules社から販売されている、ヒドロキシ プロピルセルロース・・・・・・・・・・・・・・・・・ ２．０００ｇ − エタノール（９５°）・・・・・・・・・合計 １００．０００ｇ 該ゲルを、皮膚炎のまたはアクネの皮膚に、治療する症状に応じて、６〜 １２週間、１日１〜３回、適用する。 (c) 以下の成分を混合することによって、抗脂漏症ローションが調製さ れる。 − 実施例１０の化合物・・・・・・・・・・・・・・・０．０３０ｇ − プロピレングリコール・・・・・・・・・・・・・・５．０００ｇ − ブチル化ヒドロキシトルエン・・・・・・・・・・・０．１００ｇ − エタノール（９５°）・・・・・・・・・合計 １００．０００ｇ 該ローションを、脂漏症の頭皮に、１日２回、適用すると、２〜６週間で 明らかな改善が見られる。 (d) 以下の成分を混合することによって、太陽の有害性に対抗するため の化粧品組成物が調製される。 − 実施例１２の化合物・・・・・・・・・・・・・・・１．０００ｇ − ベンジリデンカンファ・・・・・・・・・・・・・・４．０００ｇ − 脂肪酸トリグリセリド・・・・・・・・・・・・・３１．０００ｇ − グリセリルモノステアラート・・・・・・・・・・・６．０００ｇ − ステアリン酸・・・・・・・・・・・・・・・・・・２．０００ｇ − セチルアルコール・・・・・・・・・・・・・・・・１．２００ｇ − ラノリン・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・４．０００ｇ − 防腐剤・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・０．３００ｇ − プロピレングリコール・・・・・・・・・・・・・・２．０００ｇ − トリエタノールアミン・・・・・・・・・・・・・・０．５００ｇ − 香料・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・０．４００ｇ − 脱イオン水・・・・・・・・・・・・・・合計 １００．０００ｇ 該組成物を、毎日適用すると、光誘発性老化に対抗可能となる。 (e) 以下の非イオン性水中油型クリームを調製する。 − 実施例１５の化合物・・・・・・・・・・・・・・０．５００ｇ − ビタミンＤ３・・・・・・・・・・・・・・・・・０．０２０ｇ − セチルアルコール・・・・・・・・・・・・・・・４．０００ｇ − モノステアリン酸グリセリン・・・・・・・・・・２．５００ｇ − ＰＥＧ−５０ステアレート・・・・・・・・・・・２．５００ｇ − カライト（Ｋarite）バター ・・・・・・・・・・９．２００ｇ − プロピレングリコール・・・・・・・・・・・・・２．０００ｇ − パラヒドロキシ安息香酸メチル・・・・・・・・・０．０７５ｇ − パラヒドロキシ安息香酸プロピル・・・・・・・・０．０７５ｇ − 滅菌脱ミネラル水・・・・・・・・・・合計 １００．０００ｇ 該クリームを、乾せんの皮膚に、１日１〜２回、３０日間適用する。 (f) 以下の成分を混合することによって、局所ゲルを調製する。 − 実施例１８の化合物・・・・・・・・・・・・・・０．０５０ｇ − エタノール・・・・・・・・・・・・・・・・・４３．０００ｇ − α−トコフェロール・・・・・・・・・・・・・・０．０５０ｇ − ”Ｃarbopol ９４１”の商品名で販売されているＧoodrich社から販売され ているカルボキシビニルポリマー ・・・・・・・・・・０．５００ｇ − トリエタノールアミン２０％水溶液・・・・・・・３．８００ｇ − 水・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・９．３００ｇ − プロピレングリコール・・・・・・・・合計 １００．０００ｇ 該ゲルを、アクネの治療に、治療する症状に応じて、６〜１２週間、１日 １〜３回、適用する。 (g) 以下の成分を混合することによって、髪再生促進用のおよび抜毛対 抗用のヘアーローションを調製する。 − 実施例１９の化合物・・・・・・・・・・・・・・・０．０５ｇ − ”Ｍinoxidil”の商品名で販売されている化合物・・１．００ｇ − プロピレングリコール・・・・・・・・・・・・・２０．００ｇ − エタノール・・・・・・・・・・・・・・・・・・３４．９２ｇ − ポリエチレングリコール（分子量＝４００）・・・４０．００ｇ − ブチル化ヒドロキシアニソール・・・・・・・・・・０．０１ｇ − ブチル化ヒドロキシトルエン・・・・・・・・・・・０．０２ｇ − 水・・・・・・・・・・・・・・・・・・合計 １００．００ｇ 該ローションを、重度の髪抜けの頭皮に対して、１日２回、３ヵ月適用す る。 (h) 抗アクネクリームを、以下の成分を混合することによって調製する 。 − 実施例２１の化合物・・・・・・・・・・・・・・０．０５０ｇ − レチノイン酸・・・・・・・・・・・・・・・・・０．０１０ｇ − ”Ｇelot ６４”の商品名でＧattefosse社から販売されている、グリセリ ルおよびポリエチレングリコール＝ステアラート（７５モル）の混合物・・・・ ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ １５．０００ｇ − ”Ｌabrafil Ｍ２１３０ ＣＳ”の商品名でＧattefosse社から販売されて いる、６モルのエチレンオキシドでポリオキシエチレン化したカーネルオイル・ ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ８．０００ｇ − ペルヒドロスクアレン・・・・・・・・・・・・１０．０００ｇ − 防腐剤・・・・・・・・・・・・・・・・・・・適量 − ポリエチレングリコール（分子量＝４００）・・・８．０００ｇ − エチレンジアミンテトラ酢酸の二ナトリウム塩・・０．０５０ｇ − 精製水・・・・・・・・・・・・・・・合計 １００．００ｇ 該クリームを、皮膚炎のまたはアクネの皮膚に、６〜１２週間、１日１〜 ３回、適用する。 (i) 以下の製剤を調製することによって、水中油型クリームを調製する 。 − 実施例２１の化合物・・・・・・・・・・・・・・０．０２０ｇ − ベタメタソーン＝１７−バレラート・・・・・・・０．０５０ｇ − Ｓ−カルボキシメチルシステイン・・・・・・・・３．０００ｇ − ”Ｍyrj ５２”の商品名でＡtlas社から販売されているポリオキシエチレ ン＝ステアラート・・・・・・・・・・・・・・・・・ ４．０００ｇ − ”Ｔween ２０”の商品名でＡtlas社から販売されている、２０モルのエチ レンオキシドでポリオキシエチレン化された、ソルビタン＝モノラウラート・・ ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ １．８００ｇ − ”Ｇeleol”の商品名でＧattefosse社から販売されているグリセリル＝モ ノ−およびジステアラートの混合物・・・・・・・・・ ４．２００ｇ − プロピレングリコール・・・・・・・・・・・・１０．０００ｇ − ブチル化ヒドロキシアニソール・・・・・・・・・０．０１０ｇ − ブチル化ヒドロキシトルエン・・・・・・・・・・０．０２０ｇ − セトステアリルアルコール・・・・・・・・・・・６．２００ｇ − 防腐剤・・・・・・・・・・・・・・・・・・・適量 − ペルヒドロスクアレン・・・・・・・・・・・・１８．０００ｇ − ”Ｍiglyol ８１２”の商品名でＤynamit Ｎobel社から販売されている、 カプリル／カプリン＝トリグリセリドの混合物・・・・ ４．０００ｇ − トリエタノールアミン（９９重量％）・・・・・・２．５００ｇ − 水・・・・・・・・・・・・・・・・合計 １００．０００ｇ 該クリームを皮膚炎に感染した皮膚に、１日２回、３０日間適用する。 (j) 水中油型タイプの以下のクリームを調製する。 − 乳酸・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・５．０００ｇ − 実施例２の化合物・・・・・・・・・・・・・・・・・０．０２０ｇ − ”Ｍyrj ５２”の商品名でＡtlas社から販売されているポリオキシエチレ ン＝ステアラート（４０モルのエチレンオキシド）・・・・ ４．０００ｇ − ”Ｔween ２０”の商品名でＡtlas社から販売されている、２０モルのエチ レンオキシドでポリオキシエチレン化された、ソルビタン＝モノラウラート・・ ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ １．８００ｇ − ”Ｇeleol”の商品名でＧattcfossc社から販売されているグリセリル＝モ ノ−およびジステアラートの混合物・・・・・・・・・・・ ４．２００ｇ − プロピレングリコール・・・・・・・・・・・・・・１０．０００ｇ − ブチル化ヒドロキシアニソール・・・・・・・・・・・０．０１０ｇ − ブチル化ヒドロキシトルエン・・・・・・・・・・・・０．０２０ｇ − セトステアリルアルコール・・・・・・・・・・・・・６．２００ｇ − 防腐剤・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・適量 − ペルヒドロスクアレン・・・・・・・・・・・・・・１８．０００ｇ − ”Ｍiglyol ８１２”の商品名でＤynamit Ｎobel社から販売されている、 カプリル／カプリン＝トリグリセリドの混合物・・・・・・ ４．０００ｇ − 水・・・・・・・・・・・・・・・・・合計 １００．０００ｇ 該クリームを１日１回、適用すると、光誘発性または年代性の如何にかか わらず、老化に対抗するのを助ける。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/38 ＡＤＡ Ａ６１Ｋ 31/38 ＡＤＡ 31/455 ＡＤＳ 31/455 ＡＤＳ ＡＤＴ ＡＤＴ Ｃ０７Ｄ 405/06 ２１１ Ｃ０７Ｄ 405/06 ２１１ 409/06 ３０７ 409/06 ３０７ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ， ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ， ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．下記一般式（Ｉ）： （式中、 − Ａrは下記の基： の１つを表わし、 ここで、Ｒ₇及びＲ₈は以下に示す意味を有しており、 − Ｘは、以下の式（a）〜（g）： で表わされる結合を表わし、該結合はいずれの方向であってもよく、 − Ｒ₁は、 (i) 水素原子、 (ii) −ＣＨ₃基、 (iii) −Ｏ−Ｒ₃基、 (iv) −ＣＨ₂−Ｏ−Ｒ₃基、 (v) −Ｏ（ＣＨ₂）_m−（ＣＯ）_n−Ｒ₄基、 (vi) −ＣＯ−Ｒ₅基、 (vii) −ＣＯ−Ｏ−Ｒ₆基 を表わし、 − Ｒ₂は水素原子または−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−Ｒ₃を表わし、 ここで、ｍおよびｎ、並びに、Ｒ₃からＲ₆は、以下のように定義され、 − Ｗは酸素原子、Ｓ（Ｏ）_P基または、Ｎ−Ｒ₇基を表わし、Ｒ₇は以下のよ うに定義され、 − Ｒ₃は、水素原子、低級アルキル基、または、−ＣＯ−Ｒ₉基を表わし、 Ｒ₉は以下のように定義され、 − Ｒ₄は、低級アルキル基、または、ヘテロ環を表わし、 − Ｒ₅は、水素原子、低級アルキル基、または、−Ｎ（ｒ’，ｒ”）基を表 わし、 ここで、ｒ’およびｒ”は、同一又は異なっていることができ、水素原子、低 級アルキル基、モノ−またはポリヒドロキシアルキル基、任意に置換されたアリ ール基、またはアミノ酸、ペプチド、または糖残基であるか、または、ｒ’およ びｒ”は、共にヘテロ環を形成し、 − Ｒ₆は、水素原子、１から２０までの炭素原子を有する直鎖又は分枝アル キル基、アルケニル基、モノ−またはポリヒドロキシアルキル基、任意に置換さ れたアリールまたはアラルキル基、または糖またはアミノ酸またはペプチド残基 を表わし、 − Ｒ₇は、水素原子、または低級アルキル基を表わし、 − Ｒ₈は、−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−Ｒ₃基を表わし、Ｒ₃は上記のように定義さ れ、 − Ｒ₉は、水素原子、低級［ラクナ（lacuna）］基、またはアリール基を表 わし、 − ｍは、１、２、または３の整数であり、 − ｎは、０または１の整数である） の化合物、並びに該純粋な化合物の光学または幾何異性体またはそれらの種々 の比率の混合物、並びに、それらの薬理学的に許容される塩。 ２．化合物が下記一般式（Ｉａ）： （式中、Ｘは、（ｃ）、（ｄ）、（ｆ）、または（ｇ）の意味を有し、（ｃ） 、（ｄ）、（ｆ）、または（ｇ）およびＲ₆は、請求項１で定義されたものであ る） に相当することを特徴とする請求項１に記載の化合物。 ３．化合物が： − エチル＝２−［（Ｅ）−２−（１，２，３，４，４a，９b−ヘキサヒドロ −１，４a，９b−トリメチル−１，４−メタノジベンゾフラン−８−イル）−１ −プロペニル］−４−チオフェンカルボキシラート、 − ２−［（Ｅ）−２−（１，２，３，４，４a，９b−ヘキサヒドロ−１，４a ，９b−トリメチル−１，４−メタノジベンゾフラン−８−イル）−１−プロペ ニル］−４−チオフェンカルボン酸、 − ２−［（Ｅ）−２−（１，２，３，４，４a，９b−ヘキサヒドロ−１，４a ，９b−トリメチル−１，４−メタノジベンゾフラン−８−イル）−１−プロペ ニル］−５−チオフェンカルボン酸、 − ６−［（Ｅ）−２−（１，２，３，４，４a，９b−ヘキサヒドロ−１，４a ，９b−トリメチル−１，４−メタノジベンゾフラン−８−イル）−１−プロペ ニル］ニコチン酸、 − メチル＝４−［３−（１，２，３，４，４a，９b−ヘキサヒドロ−１，４a ，９b−トリメチル−１，４−メタノジベンゾフラン−８−イル）エチニル］ベ ンゾアート、 − ４−［３−（１，２，３，４，４a，９b−ヘキサヒドロ−１，４a，９b− トリメチル−１，４−メタノジベンゾフラン−８−イル）エチニル］安息香酸、 − ４−［−２−（１，２，３，４，４a，９b−ヘキサヒドロ−１，４a，９b −トリメチル−１，４−メタノジベンゾフラン−８−イル）エチニル］−２−チ オフェンカルボン酸、 − ６−［−２−（１，２，３，４，４a，９b−ヘキサヒドロ−１，４a，９b −トリメチル−１，４−メタノジベンゾフラン−８−イル）エチニル］ニコチン 酸、 − メチル＝４−［３−（１，２，３，４，４a，９b−ヘキサヒドロ−１，４a ，９b−トリメチル−１，４−メタノジベンゾフラン−８−イル）カルボニルオ キシ］ベンゾアート、 − ４−［３−（１，２，３，４，４a，９b−ヘキサヒドロ−１，４a，９b− トリメチル−１，４−メタノジベンゾフラン−８−イル）カルボニルオキシ］安 息香酸、 − ベンジル＝４−［（１，２，３，４，４a，９b−ヘキサヒドロ−１，４a， ９b−トリメチル−１，４−メタノジベンゾフラン−８−イル）カルボキシアミ ド］ベンゾアート、 − ４−［（１，２，３，４，４a，９b−ヘキサヒドロ−１，４a，９b−トリ メチル−１，４−メタノジベンゾフラン−８−イル）カルボキシアミド］安息香 酸、 − メチル＝６−［（１，２，３，４，４a，９b−ヘキサヒドロ−１，４a，９ b−トリメチル−１，４−メタノジベンゾフラン−８−イル）カルボキシアミド ］−２−ヒドロキシベンゾアート、 − ６−［（１，２，３，４，４a，９b−ヘキサヒドロ−１，４a，９b−トリ メチル−１，４−メタノジベンゾフラン−８−イル）カルボキシアミド］−２− ヒドロキシ安息香酸、 − メチル＝４−［（１，２，３，４，４a，９b−ヘキサヒドロ−１，４a，９ b−トリメチル−１，４−メタノジベンゾフラン−８−イル）チオカルボキシア ミド］ベンゾアート、 − ４−［（１，２，３，４，４a，９b−ヘキサヒドロ−１，４a，９b−トリ メチル−１，４−メタノジベンゾフラン−８−イル）チオカルボキシアミド］安 息香酸 からなる群から選択されることを特徴とする請求項１または２に記載の化合物 。 ４．医薬品としての請求項１ないし３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合 物。 ５．分化及び増殖と関係のあるケラチン化疾患に関連した皮膚科学的病訴の治 療用、特に尋常性アクネ、面皰、多形核白血球、酒さ性アクネ、結節嚢胞性アク ネ、集族性アクネ、老人性アクネ及び続発性アクネ、例えば、太陽、医薬品投与 関連又は職業的アクネの治療用; 他のタイプのケラチン化疾患、特に魚鱗癬、魚 鱗癬様状態、ダリエ病、掌蹠角皮症、白斑症及び白斑症様状態、並びに皮膚又は 粘膜（口腔）苔癬の治療用; 炎症成分及び／又は免疫アレルギー成分によるケラ チン化疾患に関連した他の皮膚科学的病訴、そして特に、皮膚乾癬であれ粘膜乾 癬であれ又は爪乾癬であれ、全ての形態の乾癬、そして更には乾癬性リウマチ、 或いは皮膚アトピー、例えば湿疹又は呼吸器アトピー、或いは歯肉肥大の治療用 ; その際これらの化合物はケラチン化疾患を示していない或る種の炎症性病訴で も使用することができ; 良性であれ悪性であれそしてウイルス起源であれ他の起 源であれ、全ての皮膚又は表皮増殖、例えば、尋常性疣贅、扁平疣贅及び疣贅状 表皮異形成の治療用、その際これは口又は開花性乳頭腫及び、特に好塩基性細胞 及び有棘細胞上皮腫の場合には、紫外線照射によって誘導される増殖に対しても 可能であり; 水疣症及び膠原病のような他の皮膚科学的疾患の治療用; 或る種の 眼科疾患、特に角膜疾病の治療用; 光線誘発性であれ年代的老化であれ、皮膚老 化の修復用若しくは皮膚老化と闘うため、或いは紫外線角化症及び色素沈着、又 は年代的若しくは紫外線老化に関連した何らかの病理学の軽減用; 局所又は全身 用コルチコステロイドによって誘発される表皮萎縮及び／又は皮膚萎縮の徴候、 又は皮膚萎縮の他の任意の形態の予防又は治癒用、瘢痕形成疾患の予防又は治療 用、或いは線状皮下出血の予防又は修復用; アクネの過脂漏症又は単純性脂漏症 のような皮脂機能疾患の制御用; 癌又は前癌状態、更に詳細には前骨髄球性白血 病の治療又は予防用; 関節炎のような炎症性病訴の治療用; ウイルス起源の任意 の全身的又は皮膚病訴の治療用; 脱毛症の予防又は治療用; 免疫成分による皮膚 科学的病訴の治療用; 動脈硬化症又は高血圧のような心血管系の病訴並びにイン スリン非依存性糖尿病の治療用に意図された医薬品として使用される請求項４に 記載の医薬品。 ６．薬理学的に許容可能なビヒクルおよび請求項１ないし３のいずれか１項で 定義された化合物の少なくとも１つを含んでいることを特徴とする薬理学的組成 物。 ７．式（Ｉ）の化合物の濃度が、組成物の全重量に対して、０．００１重量％ から５重量％までの間であることを特徴とする請求項６に記載の組成物。 ８．請求項１ないし３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物と化粧品的に 許容可能なビヒクルを含んでいることを特徴とする化粧品組成物。 ９．式（Ｉ）の化合物の濃度が、組成物の全重量に対して、０．００１重量％ から３重量％までの間であることを特徴とする請求項８に記載の組成物。