JPH06506932A - 器官特異性エマルジョン - Google Patents
器官特異性エマルジョンInfo
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
発明の名称
器官特異性エマルジョン
技術分野
本発明は患者の肝臓および膵臓中の腫瘍、転移等の存在を可視化するための対比
剤として本来静脈投与に向けられるエマルジョンに関する。該エマルジョンは乳
化剤、例えば燐脂質およびシクロペンタ−フェナントレン(ステロイド)、とく
にステロールの誘導体の混合物の助けによりオイル−イン−ウォータエマルジョ
ンとして乳化される脂肪親和のヨー素処理および/または臭素合成物質を包含す
ることを特徴とする。エマルジョンはオートクレーブで処理することができ、非
常に安定性がありかつ1μmより小さい平均粒子サイズを有する。この対比剤は
肝臓および膵臓に対するその非常に高い親和力により特徴付けられ、この親和力
は同一の粒子サイズの公知の対比エマルジョンの親和力より約3倍大きい。
ステロイドの添加、とくに本発明によるエマルジョン形状におけるヨー素処理ま
たは臭素合成の有機物質の油相へのヒトステロールまたはコレステロールの添加
は静脈への投与に続いて、とくに肝臓および膵臓ヘエマルジョン中の粒子が向け
られるのを可能にする。本発明のエマルジョンはコンピュータ断層撮影に向けら
れる器官特異性対比剤に関して出され得るすべての要件を充足する。
従来技術
対比剤として使用するためにヨー素処理された脂肪を含有する種々のエマルジョ
ンが製造された。これらのヨー素含有脂肪エマルジョンは水溶性X線対比媒体に
より提供されない利点を提供することが認められている。例えば、ヨー素含有脂
肪エマルジョンは、とくに、低い浸透圧により特徴付けられている。これは、内
皮組織に対する損傷を低減しかつまた血栓静脈炎の発生を低減するので、静脈投
与の場合にとくに有益である。
ヨー素含有脂肪エマルジョンは、該エマルジョン粒子が細網内皮系統の細胞(R
ES−セル)内に集められるため、とくに関心があった。この観察は、タブリュ
ー・ニス・ケイス氏及びディー・アール・ブリギス氏(Proc、Soc、Ex
p、Biol、Med、1930年、第27巻、第358頁)により早くも19
30年になされた。これは肝臓および膵臓が多量のRES−セルにより他の組織
よりも多く放射線不透過性にすることができた。しかしながら、いわゆるコンピ
ュータ断層撮影を利用するX線発散のより感度の優れた方法の開発により、ヨー
素含有エマルジョンのこの特性を利用できるようになったのはごく最近である。
これは、例えば、肝臓についての放射線検査の改善を可能にし、その結果肝臓内
の小さい腫瘍、転移、膿瘍等がより容易に観察され得る。
この1つの理由はエマルジョン小滴を集める肝臓中のRES−セルが腫瘍組織中
に認められないということである。したがって、腫瘍は対比剤を集めないため、
それらがコンピュータ断層撮影により得られた画像中に「空所」として見られる
。この方法において可能とされた改良されたX線診断のため、静脈注射用のヨー
素含有脂肪エマルジョンを製造する種々の方法が近年熱心に研究されている。
静脈内使用でとくに肝臓および膵臓のX線検査に向けられるヨー素含有脂肪エマ
ルジョンに関する早期の刊行物、特許明細書および特許出願の概要を以下に示す
。
1)ロス ステファン氏の発明に係る「ヨー素処理した油からなるエマルジョン
に基づく放射線対比媒体」、ドイツ連邦共和国特許第26.02.907号(1
976年1月27日)明細書。この発明はヨー素処理のトリグリセライドを含有
するエマルジョン(オイル−イン−ウォータ)に関する。本エマルジョンは50
〜60%のヨー素処理トリグリセライドおよび乳化剤として2〜10%のポリオ
キシエチレン−ソルビタン脂肪酸エステルを含むことを特徴とする。その結果と
して生じるエマルジョンはガンマ放射線により単に殺菌され得る。エマルジョン
はリンパ管撮影法および肝臓撮影法による使用に向けられている。
2)グリムス ジョージ氏及びその同僚著の「静脈肝撮影用ニチオン化油エマル
ジョンの形成および評価」、ジャーナル・オブ・ファーマシュテイカル・サイエ
ンス=1979年、第68巻、第52頁−第56頁。著者はヨー素処理の油によ
る種々のエマルジョンを製造しかつ兎および猿についてこれらのエマルジョンの
作用を研究した。この研究はエマルジョンを殺菌する可能性を研究する観点によ
りなされた。それはオートクレーブ処理によりエマルジョンを熱殺菌することが
できなかった。したがって、ヨー素処理の油および使用された乳化剤の水溶液の
別個の殺菌濾過を伴う方法が開発された。エマルジョンはその場合に無菌で均質
化された。調査された乳化剤はポリツルバット80、ソルビタンモノオレアート
およびホスファチジルコリンであった。著者によれば、直径2〜3μrrlの粒
子サイズを有するこれらのエマルジョンのみが肝臓診断用対比剤として適切であ
ることが認められた。エマルジョンは平均粒子サイズが直径0.75μm以下で
あるとき対比剤として使用不能であると見做された。
3)ヴエルメス マイケル氏等著の[肝臓および膵臓のコンピュータ断層撮影検
査用対比媒体の開発および評価J 、J、Comput、As5it、Tomg
r、、1979年、第3巻、第25頁−第31頁。著者は組成を変化する幾つか
のヨー素含有脂肪エマルジョンを記載している。調合されたエマルジョンの中の
最良のものであるとみなされたエマルジョンはEOE−13が指定されかつ53
%v/vのヨー素処理脂肪(エチオドル)、10%のアルコール、0.45%の
大豆レシチンおよびpH7に調整された燐酸塩緩衝剤を含有した。約55%の油
が1〜3μmの直径を有する粒子の形状で存在した。
これらの著者はまたエマルジョンが十分な量において肝臓に集められるために粒
子が本質的に2〜4μmの範囲のサイズを有する必要があることを主張した。
4)ドナルド ミラー氏及びその同僚著のrE QE −13による肝臓および
膵臓のCTニレビュー・オブ・225イグザミネーシヨンズ]、(Amer、J
、Ro。
enLgenol、1984年、第143巻、第235頁−第243頁)は上記
調合のEOE−i3の注入により実施例された多数の肝臓検査を発表した。しか
しながら、注入は、それらの間で、多数の副作用、発熱、悪寒性発作および頭痛
を生じた。
5)ヴエルメス マイケル氏等の発明に係る「ニチオン化油エマルジョンまたは
静脈内針撮影」、アメリカ合衆国特許第14,404,182号明細書、198
3年9月13日。この特許は乳化剤としてレシチンを有するヨー素処理の脂肪エ
マルジョンの製造に関する。この特許によれば、エマルジョンは脂肪粒子の30
〜35容量%が2〜3μmの直径を有するように製造された。エマルジョンは熱
殺菌(オートクレーブ処理)に抗することができないため、エマルジョンを濾過
により殺菌することが必要である。エマルジョンは動物、好ましくは兎および猿
による使用に向けられると説明されている。
6)シューマツハ−ケー ニー氏等(Europ。
J、Radiol、第5巻、第167頁−第174頁、1985年)はヨー素処
理の脂肪を含有する多数の種々のエマルジョンにより実施された実験を報告して
いる。
エマルジョンは、ポリオキシエチレン−4−ソルビタン−モノラウレート、親水
性脂肪親和性バランス(LBL)12.1(ツイーン21アトラスシエミ)、ポ
リオキシエチレン−20−ソルビタンモノリエートHLB 15゜3(ツイーン
80、セルバ)、グリセロールポリエチレングリコルリシノリエート HLB1
4.5 (グリセロ−ルEL)、ジアセチルフォスフェートDP(シグマ)、卵
からのレシチン(フルー力GmbH)、ドキシボリゼラチン(プリンフンドル5
.5%ビオテストGbH)およびデクストラン60(マクロデックス4.5%R
Lクノール)のごとき幾つかの異なる乳化剤により製造された。可変小滴サイズ
を有するエマルジョンがヨー素処理脂肪および上記乳化剤により製造された。そ
の結果として生じたエマルジョン(リポミクロン)は熱殺菌されるとき使用でき
ないことが認められた。エマルジョンはそれゆえrP、S、N、抗生物質混合物
」を添加することにより殺菌された。ラットおよび犬に静脈注射したとき、製造
されたエマルジョンの幾つかは血圧降下を生じた。実験は種々のりポミクロンが
、とくに脂肪粒子のサイズのため、段階を変えて肝臓および膵臓に集められるこ
とを示した。
7)レイニツヒ ジエームス氏等(ラジオUジー第162巻、第43頁−第47
頁、1987年)はコンピュータ断層撮影により肝臓を可視化するためにエマル
ジョンEO[−13(上記3項により述べられた)を使用した。使用したエマル
ジョンが1〜4μmの粒子サイズを有したことが報告書に述べられている。エマ
ルジョンEOE−13はポピ一種子油からの脂肪酸のヨ・−素処理エチルエステ
ルから製造された。肝臓を検査するとき、エマルジョンは1時間の経過にわたっ
て0.25m1/kgの量において加えられた。著者はE OE −13が不安
定なエマルジョンでか・つ大量に製造し難いと報告した。
EOE−13はまた副作用(発熱および悪寒性発作)を発生した。
8)フアルペンファブリケン ベ、イヤー社のイギリス国特許第676.738
号明細書はヨー・素処理した油またはヨー素処理した脂肪酸エステルおよび合成
非、イオン乳化剤を含有するエマルジョンを記載している。チオ硫酸塩が、副作
用を打ち消すために調合剤に添加されている。調合剤は室温で半固形でありかつ
それゆえ注射される前に37℃に加熱されねばならない。調合剤を熱殺菌すると
きのその安定性に関しては何も述べられていない。
9)アストラ社のイギリス国特許第721,264号明細書。この特許は水中に
溶解または分散されかつそれに粘性増加剤が調合剤の「動的粘度」とその密度と
の間の関係、すなわち「運動粘度」を、血液の流れ特性と同じである調合剤の流
れ特性に付4するように述べられている血液の運動粘度と同一程度の大きさに持
ち来すために添加されるX線対比媒体の製造に関する。調合剤を殺菌するのに使
用される方法については何も述べられていない。
1.0)レオ氏のアメリカ合衆国特許第3,356,575号(イギリス国特許
第1,070,5.Ii号およびスエーデン特許第337655号に対応する)
明細書。
この特許はヨー素処理植物油またはグリセロ−ルおよびレシチンの無水エマルジ
ョンの形において植物油のヨー素処理エステルを含有する自動殺菌X線対比媒体
に関する。調合剤は注射前に殺菌水により希釈されねばならない濃縮物である。
テキストに報告されいることは、水で希釈されるとき自由脂肪酸およびヨー化物
を形成するような望ましくない粒子の集合および脂肪の加水分解が引き起こされ
るため濃縮物が選ばれたということである。
希釈されたエマルジョンを熱殺菌することが可能である、ことは認めら才りなか
った。
この特許明細書の例8によれば、希釈エマルジョンは18%のグリセロールおよ
び18%の油を含有し、グリセロール含有量はかくして血液によるグリセロール
溶液同中性子核の含有量の8倍である。この大ぎさの浸透圧は血液流に直接注射
される溶液の場合に許容し得ない。
ヨー素処理した脂肪を含有する上記エマルジョンは多数の欠点により苦しめられ
る。例えば、0.5μrn以下の粒子サイズを有するヨー素処理した油によりエ
マルジョンを製造することができず、この粒子サイズは安定し7たエマルジョン
を得るために必要であり;それはオートクレープ処理により熱殺菌された後安定
であり;長期間貯蔵されたとき十分な安定性を有し;そしてツイーンおよびスパ
ンのごとき合成乳化剤を含有せず、これらの物質は重大な副作用を生じる。
11)アメリカ合衆国特許第4,917’、880号(ケー・ニー・ジエイ・レ
トリンドおよびベンブト・アジャクソン)明細書は、上記欠点がそれにより回避
されるヨー化物含有エマルジョン(インドライオドール(商標))を製造する方
法を教示する。インドライオドール(商標)は2.25%のグリセロールおよび
0.1%のフェニルアラニンとともに水性相において10%(V/射されるとき
良好な臨床的許容値を有する脂肪エマルジョンを製造する概念に基礎を置いてい
る。この発明にしたがって調合されたエマルジョンはまた肝臓および膵臓に集め
られる所望の特性を有する。またこの種のエマルジョンは健康な肝臓組織にのみ
集められかつ腫瘍組織には集められないことが認められた。
このエマルジョンはコンピュータ断層撮影技術を使用して16人の患者の肝臓を
検査するのに使用された。見出されたことは、エマルジョンが肝臓中の腫瘍組織
を可視化するのに良好に適するということである。ヨー素処理した脂肪を含有す
る以前のエマルジョンは肝臓の細網内皮系細胞(RES−セル)内に集められ、
それが望ましいとされかつこの細胞系と無関係であると認められる大きな粒子を
血液から集めるためにこれらの細胞の能力を利用することにより達成できると見
做された。しかしながら、レトリンドおよびアジャクソンにより記載されたエマ
ルジョンは、粒子がRES−セルに集められないが、代わりにデイツセ腔および
肝細胞に集められることにより特徴付けられている。デイツセ腔は血管壁の内皮
細胞と血管壁中の小さな窓(開口)を通って血管と連通する肝細胞(肝臓細胞)
との間の仕切り室である。取り込みにおけるこの差異の理由は多分粒子サイズに
認められ得る。以前のエマルジョンはRES中への取り込みを説明する1〜3μ
mの粒子サイズを有した。レトリンドおよびアジャクソンのエマルジョンは非常
に小さな粒子(0,1〜0.3μm)を有する。かかる小さな粒子はRESによ
り集められない。
レトリンドおよびアジャクソンによるヨー化物含有の脂肪エマルジョンは上記の
1項ないし10項に記載されたエマルジョンを越える幾つかの利点を有する。こ
れらの利点の最も重要な1つは個々の細胞内に集められる有機的結合ヨー化物の
量により示される負担が、肝臓中の量が前記の場合の両方において所望の対比作
用に関しての約1/3のみであるということである。
1、急性のまたは慢性の毒性を僅かだけ持つかまたはまったく持たない;
5、肝臓および膵臓への選択的な取り込みのために高を有するX線対比剤のエマ
ルジョンを製造することである。
とくに異なる身体器官により吸収される脂肪溶解可能な医薬を含有するエマルジ
ョンを製造する可能性はかかるエマルジョンが約20年前に静脈注射のために最
初に製造されて以来大きな関心を引き付けた。概要において、1987年に、書
籍「管理された薬の供給に対する生物ジョン中の粒子を向ける可能性が議論され
ている。種々までこの方向において重要な科学的または商業的進展がなされてな
いことは明らかである。
これまで実施された研究は大きな粒子を含有するエマのヨー素含有脂肪が1ない
し3μmを有するエマルジョンを使用するとき肝臓に吸収されることが発見され
た。
他方で、約1/4〜1/3のみの有機的に結合されたヨヨー素含有エマルジョン
と同一の高い範囲で肝臓に吸収される小さな粒子を有する安定したヨー素含有エ
マルジョンを製造することが望ましくなった。これまで、かかる特性を有するエ
マルジョンを製造するのは不可能と見做されていた。小さな粒子サイズのヨー素
処理脂肪のエマルジョンの肝臓取り込みを制御するような努力において、多数の
種々のエマルジョン添加物を試験した。全く意外にも、この制御が、エマルジョ
ンの粒子サイズが肝臓のRES−系へ吸収されているエマルジョンの予想を無視
するように低いにも拘わらず、幾つかの添加物により達成され得ることを発見し
た。かくして、本発明の結果として、オートクレーブ処理されかつ公知のヨー素
含有脂肪エマルジョンを作るより遥に良好な方法においてトーマスとその同僚に
より述べられた要件を満たす安定であるヨー素含有脂肪エマルジョンを首尾よく
製造した。
図面の簡単な説明
第1図はインドライオドール(商標)(コレステロール添加物なし)および種々
の投与量において本発明のエマルジョンを投与したラットの肝臓における対比(
バウンスフィールド単位として測定された)を示すグラフ図;第2図はインドラ
イオドール(商標)(コレステロール添加物なし)および種々の投与量において
本発明のエマルジョンを投与したラットの膵臓における対比(バウンスフィール
ド単位として測定された)を示すグラフ図;第3図はインドライオドール(商標
)(添加物なし)および本発明のエマルジョンの注射に続いて血液の流れからの
粒子の除去を示すグラフ図;そして第4図は本発明のエマルジョンの投与前後の
犬の肝臓における対比作用(バウンスフィールド単位として測定された)を示す
グラフ図である。
発明を実施するための最良の態様
総合的な実験研究の結果として、脂肪親和性(脂肪溶解可能な)ヨー素処理およ
び/または臭素処理物質を基礎にしたエマルジョンが肝臓および膵臓中のエマル
ジョン粒子のほとんど全体の取り込みを達成するような方法において製造され得
ることを示すのに成功した。これは使用されるエマルジョン系に適宜な添加物を
選ぶことによるだけで可能であることが見出された。
本発明は、主として以前に開発された対比エマルジョンにおいて使用された量の
約30%に生物体に投与されるヨー素含有および/または臭素含有物質の量を低
減することができるため、厳重要事である。
本発明は、乳化剤とエマルジョン中のシクロペンタ−フェナントレン誘導体との
間の重量比が10:工ないし1:2、好ましくは2:1ないし1:1の間である
、脂肪親和性ヨー素処理および/または臭素処理物質を基礎にしかつシクロペン
タ−フェナントレン誘導体を含有する乳化剤を有する、静脈注射用エマルジョン
に関する。
シクロペンタ−フェナントレンの誘導体はまたステロイドと呼ばれかつ使用され
る誘導体は好ましくはコレステロール、フィトステロール、シトステロール、シ
グマステロールおよび/またはカンペステロールのごときステロールである。乳
化剤は好ましくは、天然源から分離されるとき、密接に関連する化学化合物の混
合物として通常発生する燐脂質であっても良い。
もちろん、他の型の乳化剤および乳化剤混合物が同様に使用され得る。オイルー
インーホウオータエマルジョンを製造するのに通常使用される型の合成乳化剤が
この場合にとくに関心がある。
脂肪親和性ヨー素処理物質の例は、例えば、ポピ一種子油、大豆油、オリーブ油
、パーム油、茶種子油、ピーバー油、ゴマ油、ブドウ種子油、菜種油、クルミ油
、コーン油、カポック油、米ぬか油、ビーナツツ油、綿実油、ヒマワリ油、サフ
ラワー油、大型ニシン油、サーモン油、ニシン油、ラードまたは他の植物または
動物油から製造されたヨー素処理グリセリドである。単独でまたはヨー素処理さ
れることに続いて本発明によるヨー素処理グリセリドと組み合わせて使用される
ことができる脂肪酸のエチルエステルは上記脂肪から得ることができる。純粋な
脂肪酸のエステルもまた使用可能である。例はトリイオドステアリン酸のエチル
エステルおよびモノイオドステアリン酸のエチルエステルであり、後者は分子蒸
留により比較的純粋な状態において容易に製造され得るという利点を有する。ヨ
ー素処理させることができる他の脂肪酸のエステルは、十分なX線密度が達成さ
れ得るならば、適する。脂肪親和性物質は1〜50%、好ましくは5〜20%の
量において、ヨー素処理グリセリドおよび/またはヨー素処理脂肪酸エステルを
含むことができる。
ヨー素処理トリグリセリドから製造されたエマルジョンの重要な特性は、エマル
ジョンが静脈に投与されるとき観察される優れた生物学的耐性である。この特性
はエマルジョンをとくに肝臓および膵臓用対比エマルジョンとして適する。しか
しながら、これらのエマルジョンの十分な物理的および化学的安定性の度合いは
時折達成し難い。
ヨー素処理ベンゼン環を含む脂肪親和性物質のごとき、他の脂肪親和性ヨー素処
理物質が使用され得る。1例はモノイオドーベンゼン基を含むロフエンデレート
(CAS99−79−6)である。
臭素処理脂肪酸エチルエステル、または臭素処理のパーフルオロ化合物のごとき
、臭素処理の有機物質が同様に使用され得る。もちろん、また種々の脂肪親和性
ヨー素処理および/または臭素処理物質が使用可能である。
エマルジョンはまた1〜50%、好ましくは5〜20%の植物または動物油を含
むことができる。非ヨー素処理グリセリドの添加はかかる添加物を有するエマル
ジョンが科学的および物理的安定性および生物学的耐性に関連して特別なかつ好
都合な特性を有するのでとくに関心がある。他の脂肪親和性の、薬理的に活性な
物質、または診断に使用の物質がヨー素処理および/または臭素処理の脂肪親和
性物質のエマルジョンにかつその場合にとくに肝臓および膵臓にとくに供給させ
ることが望まれるそれらの物質に添加され得る。
追加の物質がまたエマルジョンの水性相に添加され得る。エマルジョンのpHを
安定化することにより製造および貯蔵中にエマルジョンの安定性をさらに改善す
るために、少量の緩衝物質が、例えば、トリエタノールアミンの塩または酢酸の
塩のごとき好ましくは一価の弱い塩基または弱酸の塩の形において、添加され得
る。フェニルアラニン、アラニン、イソロイシン、セリンおよび/またはタウリ
ンのごとき、アミノ酸またはそれらの塩がまた使用することができる。エマルジ
ョンはまた0、1〜5%の濃度において以下の化合物またはその塩の1またはそ
れ以上を含むことができる。すなわち、それらはグリセロール、ペラルゴン酸、
オレイン酸、リルン酸、カルバミドおよびE−ビタミンまたは他の脂肪溶解可能
なビタミンである。エマルジョン粒子の平均サイズは好ましくは1μm以下であ
る。
エマルジョンは、水性相を脂肪親和性ヨー素処理および/または臭素処理物質お
よび任意の追加の脂肪または油、使用される乳化剤、シクロペンタ−フェナント
レンの誘導体、任意の補助物質および/または安定性向上化合物と混合すること
により、当該技術に熟練した者に知られる通常の方法にしたがって製造される。
使用される混合方法の1例は燐脂質およびシクロペンタ−フェナントレンの誘導
体を脂肪親和性ヨー素処理物質中に溶解し、かつ上昇した温度で混合物を強力に
攪拌しながら、この油相を所望の水溶性添加物を含有する水性相に添加すること
を伴う。エマルジョンは次いで、好ましくは適宜な構造からなるホモジエナイザ
中で、例えば、いわゆる弁ホモジエナイザ中で高圧下で混合物を均質化すること
により所望の粒子サイズに持ち来される。結果として生じるエマルジョンは、好
ましくはその最終包装形状(通常ガラス瓶)中でエマルジョンをオートクレーブ
処理することにより殺菌される。その包装形状へのエマルジョンの無菌注入によ
り行われるエマルジョンの殺菌濾過は考え得る代替的な方法である。
本発明はまた身体器官、とくに肝臓および膵臓のコンピュータ断層撮影検査用の
X線対比剤の製造におけるこれらのエマルジョンの使用に関する。
コレステロールおよびフィトステロールのごときステロールはシクロペンタ−フ
ェナントレンのとくに適切な誘導体であることを見出した。これらのステロイド
の使用による1つの利点はそれらが良く知られ、生物学的に試験されかつ許容し
得るということである。フィトステロールは通常、食品に、主として植物起源の
油中に含まれている。
食物連鎖によるコレステロールの毎日の摂取は0. 2〜2gに変化しかつ肝臓
はまたコレステロールの経口摂取が低いときコレステロールを合成する高い能力
を有する。通常、血液中のリポプロティンは身体の種々の器官へコレステロール
を運びかつコレステロールを肝臓へ戻す役目をする。大部分のコレステロールは
肝臓において胆汁酸に変換される。コレステロールおよび胆汁酸はその胆嚢を経
て排出される。
卵黄または植物油のごとき天然源から製造された燐脂質をヨー素処理用乳化剤と
して使用することは知られている。純粋な、化学的に良好に定義された燐脂質は
また化学的合成により製造される。卵燐脂質の製造において、脂質は卵黄から分
別され、主としてトリグリセリドおよびコレステロールが除去される。これにも
拘わらず、製造された乳化剤はそれにも拘わらず少量のコレステロール(代表的
には50/1の燐脂質/コレステロール重量比において)を含み、このコレステ
ロールの存在がむしろ燐脂質混合物における汚染または不純物の性質を有する。
しかしながら、それは、燐脂質混合物が含まれる対比エマルジョンの肝臓摂取お
よび膵臓摂取の増大した特異性が認められ得るように燐脂質混合物が実質上高い
ステロール濃度を含むまでない。
総合的な実験を実施する結果として、肝臓および膵臓に対するエマルジョンの親
和力はステロールが存在する燐脂質(重量比燐脂質/コレステロール、2:1な
いし1:1)の量の多くても半分またはそれに等しい量において添加されるとき
非常に高められることを発見した。
しかしながら、エマルジョンの安定性はコレステロールの量が燐脂質対コレステ
ロールの比率が1:2である量に増加されるとき損なわれる。肝臓中に摂取のた
めのヨー素処理および/または臭素処理物質を有するエマルジョンの特異性を高
めるための手段としてのシクロペンタ−フェナントレンの誘導体の選択は、エマ
ルジョン粒子の摂取の特異性を増加することに加えて、それらがまた肝臓組織中
で薬剤的に活性にすることができるので非常に重要である。例えば、ステロイド
グループにおいて、肝臓組織への特別な摂取が非常に大切である場合に多数の重
要な物質(フシジン酸、フルオコルチゾン、ベータメタシン、コルチゾン、ヒド
ロコルチゾン、メチルプレドニゾン、プレドニゾロン、プレドニゾロン、トリア
ムシノロン等)が認められる。
本発明の他の重要な態様はヨー素処理および/または臭素処理の脂肪エマルジョ
ンの脂肪親和性部分中に脂肪溶解可能な薬剤を溶解する可能性に存する。脂肪エ
マルジョンが肝臓および膵臓にとくにかつ迅速に吸収されるため、これによりこ
れらの身体器官へ脂肪溶解可能な薬剤を向ける方法が得られる。
さらに、脂肪溶解可能な対比剤はまた他の活性メカニズムにより使用される。か
かる手段の例は、コンピュータ断層撮影、音波ホノグラフイに使用するためのま
たは磁気共鳴(MR)により作像するための診断媒体として示唆した、パーフル
オロオクチル臭化物である。これは研究rCTによる肝臓障害の検出および特性
描写におけるパーフルオロオクチル臭化物の潜在的役割」 (ロバート・エフ・
マトリー:ラジオロジー第170巻、第1号、第18頁−第20頁、1989年
)において報告されている。
本発明はオートクレーブ処理および貯蔵において非常に高い安定性を有する脂肪
親和性ヨー素処理および/または臭素処理物質のエマルジョンを得ることができ
る。
これは熱殺菌することができない多くの従来公知のヨー素処理の脂肪エマルジョ
ンからこの発明のエマルジョンを識別する。
本発明における新規な原理、すなわち、エマルジョン粒子の有力な部分が、以下
に例18において実験的に示されるように、デイツセ腔内にかつ肝細胞内に吸収
される肝臓組織に向けられたエマルジョン摂取の原理に基づいて、肝臓および膵
臓に対する非常に高い特異性により、X線診断使用のヨー素処理および/または
臭素処理脂肪のエマルジョンを首尾よく製造した。
これはこれらの器官のRES−セル中の大きな摂取による考え得る副作用を回避
する一方、対比拡大のための必要な投与を非常に低減することができ、それによ
り副作用の危険を低減する。
この方法において、副作用がなくかつコンピュータ断層撮影により肝臓および膵
臓中の腫瘍および転移を目視化することができる安全な対比媒体を得る目的が達
成される。
製造例
例1
以下の成分の混合物が製造された。
ホビ一種子油からの脂肪酸の
ヨー素処理エチルエステル 10ml
フェニルアラニン 0.Ig
卵からの燐脂質 1,2g
コレステロール 1.2g
グリセロール 2.25g
殺菌水 100m1まで
水性相がグリセロールおよびフェニルアラニンを殺菌水と混合しかつ溶液を70
〜80℃に加熱することにより製造された。油相が燐脂質およびコレステロール
をヨー素処理エチルエステル中に溶解する一方装置を窒素ガスシールド内で50
℃に慎重に加熱することにより製造された。油相は混合物を強力混合型ウルトラ
ターラックスにより勢いよく攪拌しながら水性相にゆっくり添加させた。混合物
のpHは希釈NaOHにより調整されかつ次いで混合物は弁ホモジエナイザ内で
高圧下で均質化された。均質化された混合物は次いでガラス瓶内に分配されかつ
次いでオートクレーブ処理された。製造されたエマルジョンの平均粒子サイズは
0.25μmに測定されかつヨー素含有量は4.2%の有機的に結合されたヨー
素で測定された。室温で3ケ月の貯蔵後、平均粒子は0゜23μmでほぼ変化さ
れなかった。これはエマルジョンが熱殺菌されかつ室温で貯蔵された後安定であ
ることを立証する。
例2
混合物は以下の成分から製造された。
ヨー素処理の大豆油 2. 5ml
ロイシン 0.1g
大豆油 7.5g
大豆からの燐脂質 1.2g
コレステロール 0.6g
グリセロール 2.25g
殺菌水 100m1まで
上記混合物は均質化されかつ結果として生じたエマルジョンが121℃でオート
クレーブ処理された。
例3
混合物が以下の物質から製造された。
エチオジン化油注入USPXXII 10m1フエニルアラニン 0.1g
卵からの燐脂質 1.2g
コレステロール 1.2g
グリセロール 2.25g
殺菌水 100m1まで
混合物は均質化されかつ結果として生じたエマルジョンが117℃でオートクレ
ーブ処理された。平均粒子サイズは0.27μmに測定された。エマルジョンは
次いで24時間振り動かされかつ平均粒子サイズは0.26μmに測定された。
懸濁液は次いで一18℃の温度に凍結されかつ次いで解凍され、その後平均粒子
サイズは0゜28μmに測定された。これはエマルジョンが十分に安定性を有す
ることを立証した。
例4
混合物は以下の物質から製造された。
ホビ一種子油からの脂肪酸の
ヨー素処理エチルエステル 10m1
フエニルアラニン 0.1g
卵からの燐脂質 1.2g
フィトステロール※ 1.2g
グリセロール 2.25g
殺菌水 100m1まで
(※シグマ、アメリカ合衆国ミズーリ州セント・ルイス:b−シトステロール、
カンペステロールおよびジヒドロブラシカステロールを含有するS−5753)
混合物は次いで均質化されかつエマルジョンはオートクレーブ処理され、その後
平均粒子サイズは0.34μmに測定されかつヨー素含有量は4.7%の有機結
合ヨー素に測定された。
例5
混合物が以下の物質から製造された。
エチオジン化油注入USPXXII 10m1フエニルアラニン 0.Ig
卵からの燐脂質 1.2g
コレステロール 1.2g
グリセロール 2.25g
殺菌水 100 m lまで
混合物は均質化されかつエマルジョンが次いでオートクレーブ処理され、その後
、平均粒子サイズは0.27μmに測定された。
対応するエマルジョンがそれぞれ0. 6および1.2%のコレステロールによ
り製造され、これらのエマルジョンはオートクレーブで処理された後それぞれ0
.21および0.27μmの平均小滴サイズを有する。
例6
混合物が以下の成分から製造された。
エチオジン化油注入USPXXII 10m1純化された大豆油 10m1
卵からの燐脂質 1.8g
コレステロール 1.5g
フェニルアラニン O,1g
グリセロール 2.25g
注入用水 100m1まで
水相がグリセロールおよびフェニルアラニンを注入用水と混合しかつ溶液を70
〜80℃に加熱することにより製造された。脂質相がエチオジン化油注入および
大豆油の混合による製造され、それに燐脂質およびコレステロールが添加されか
つ攪拌および注意深い加熱により溶解され、窒素により保護される。脂質相が混
合器型ウルトラターラックスにより勢いのよい混合により水にゆっくり添加され
た。希釈NaOHによるpHの調整後、弁ホモジエナイザ内で高圧下で均質化さ
れた。ガラス瓶上に分配した後エマルジョンは117℃で熱殺菌された。
エマルジョンの平均粒子は0.33μmに測定された。
例7
エマルジョンは例6に記載されたと同一の方法において製造された。しかしなが
ら、大豆油に代えて同一量の純化オリーブ油が使用された。エマルジョンの平均
粒子サイズは0.25μmに測定された。オートクレーブ処理されたエマルジョ
ン中のヨー化物素のレベルは544ppmであった。
例8
エマルジョンは例6に記載されたと同一の方法で製造された。しかしながら、大
豆油に代えて同一量の純化された魚油が使用された。オートクレーブ処理された
エマルジョンのヨー化物のレベルは388ppmであった。
例9
エマルジョンは例6に記載されたと同一の方法で製造された。しかしながら、非
情脂質の量はこの場合に1゜2gに減少されかつコレステロールの量は100m
1エマルジヨン当たり0.8gに減少された。平均粒子サイズは0.34μmに
測定された。
例1O
混合物は以下の物質から製造された。
ヨー素処理オリーブ油チル 20g
卵からの燐脂質 1.2g
コレステロール 1.0g
フェニルアラニン 0.2g
グリセロール 2.25g
注入用水 100 rn lまで
水相がグリセロールおよびフェニルアラニンを注入用水と混合しかつ溶液を70
〜80°Cに加熱することにより製造された。脂質相が燐脂質およびコレステロ
ールとのヨー素処理オリーブ油の混合により攪拌および注意深い加熱により製造
され、窒素により保護される。
脂質相が混合器型ウルトラターラックスにより勢いのよい混合により水にゆっく
り添加された。希釈N a OHによるp Hの調整後、弁ホモジエナイザ内で
高圧下で均質化された。ガラス瓶上に分配した後エマルジョンは117℃で熱殺
菌された。エマルジョンの平均粒子は0゜5μrT1に測定され、かつ水性相中
のヨー化物濃度は316 p p rnであった。
例11
混合物は以下の物質から製造された。
ヨー素処理オリーブ油チル 20g
卵からの燐脂質 1.2g
コレステロール 1.0g
フェニルアラニン 0.2g
グリセロール 2.25g
注入用水 100m1まで
水相がグリセロールおよびフェニルアラニンを注入用水と混合しかつ溶液を70
〜80℃に加熱することにより製造された。脂質相がコレステロールとのヨー素
処理されたオリーブ油の混合により攪拌および注意深い加熱により製造され、窒
素により保護された。脂質相が勢いのよい混合により水にゆっくり添加された。
希釈NaOHによるpHの調整後、弁ホモジエナイザ内で高圧下で均質化された
。ガラス瓶上に分配した後エマルジョンは117℃で熱殺菌された。エマルジョ
ンの平均粒子は0゜8μmに測定された。
例12
混合物は以下の物質から製造された。
ヨー素処理オリーブ油チル 10g
純化された大豆油 log
卵からの燐脂質 1.2g
コレステロール l、0g
フェニルアラニン 0.2g
グリセロール 2.25g
注入用水 100m1まで
エマルジョンはヨー素処理されたオリーブ油、大豆油およびコレステロールから
なる脂質相により、例11における方法と同様な方法において製造された。オー
トクレーブ処理されたエマルジョンの平均粒子サイズは0゜4μmに測定された
。
例13
エマルジョンは例10に記載されたのと同一の方法において製造された。しかし
ながら、非情脂質の量はこの場合に1.8gに増加されかつコレステロールの量
は100 m lのエマルジョン当たり1.5gに増加された。
エマルジョンの平均粒子サイズは0.45μmに測定された。
生物例
例14
本発明のエマルジョンの対比作用を研究する意図により、麻酔を掛けられたラッ
トが左方大腿部血管にカテーテルにより外科的に用意された。例1に記載された
エマルジョンが40分の期間にわたって3 m l / k gの投与量におい
て投与されかつコレステロール(インドライオドール(商標))の添加なしに製
造されたエマルジョンと比較された。ラットは注入の完了後5分で犠牲にされか
つ肝臓および膵臓中の対比作用がコンピュータ断層撮影により測定された。本発
明のエマルジョンは肝臓中で98バウンスフィールド単位(HU )および膵臓
中で1278U単位(4つの動物の平均)に達する対比作用を示したが、コレス
テロール添加(インドライオドール(商標))がない対応するエマルジョンに関
する対比作用は同一投与量において81(肝臓)および72(膵臓)であった。
これは本発明のエマルジョンの肝臓および膵臓摂取が公知のエマルジョンの摂取
より実質上太きかつたことを示す。
例15
本発明のエマルジョンの対比作用が、コンピュータ断層撮影の助けにより、ラッ
トに投与された種々の投与量に関して測定された。例3に定義されたエマルジョ
ンが40分の期間にわたって種々の投与量においてラットの尾の血管へ静脈注射
された。3 m l / k gの以前に推奨された投与量が投与されたとき、
111バウンスフィールド単位に対応する肝臓摂取は本発明のエマルジョンを投
与するとき得られ、これに対して83バウンスフィールド単位に対応する摂取は
対応するコレステロールのないエマルジョン、インドライオドール(商標)を注
射するとき得られた。第1図は対比作用がバウンスフィールド単位(HU)とし
て示されるコンピュータ断層撮影に目視化されたヨー素摂取を示す。理解される
ことは、本発明の1 m l / k gのみの投与量11がインドライオドー
ル(商標)の3 m 1 / k gと同一の肝臓中の対比作用を提供するとい
うことである。膵臓摂取に関する対応する情報が第2図に示されている。
このデータはヨー素処理粒子の摂取が公知のエマルジョンの場合におけるよりも
本発明のエマルジョンの場合において実質上大きいことを示す。より高い親和力
のため、治療指数、すなわち中毒量と治療薬量との間の関係はまた劇的に増加す
る。この作用は肝臓の十分な対比拡大がより低い対比剤の合計投与量により達成
され得るため、かつ肝臓および膵臓以外の感覚器官中に摂取される対比剤の量が
本発明の対比媒体の高い器官特異性による劇的に減少されるため証明される。
ピユータ断層撮影の助けにより、ラットについて測定された。確立されたことは
、このエマルジョン(フィトステロールを含んでいる)が体重の各キログラム当
たり2m1エマルジヨンの投与量で投与されるとき、肝臓中の93バウンスフィ
ールド単位が得られた(n=3)ということである。比較によって記載され得る
のは、87ハウンスフィールド単位が体重の各キログラム当たり2mられたとい
うことである。結論はコレステロールおよびフィトステロールが両方とも実質上
同一範囲において肝臓および膵臓中のエマルジョンの特別な摂取を増加する添加
物であるということである。
ジョン中のコレステロールの量を変化することによる)が40分の期間にわたっ
て体重の各キログラム当たり2m l /エマルジョンの投与量においてラット
に投与された。肝臓のXM密度が注射完了後5分で、例14におけるようにコン
ピュータ断層撮影の助けにより測定された。
確立されたことは、それぞれ0.6および1.2%のコレステロールを含有する
エマルジョンがほぼ同一の対比作用(82および87ハウンスフィールド単位)
を示し、これに対して0.3%を含有するエマルジョンが0.6および1.2%
にコレステロール添加により達成された作用より低く(71HU単位)かつイン
ドライオドール(商標)により達成されたと同一程度からなる対比作用を示した
。
例18
この実験は丸塊注射(迅速単一注射)によりラットに例3により製造されたヨー
ドエマルジョンを投与するとき許容され得るこれらの投与量を確立する意図によ
り実施された。製剤は10,20,30,40および60秒のそれぞれの期間に
わたって5つの異なる投与量、すなわち0. 6.2.4. 7. 2. 21
.6および30m1/ k gにおいて注射された。注射は、尾の血管を通して
、静脈でなされた。動物は通常注射の間にかつその後に反応した。毒性作用は動
物が注射後監視された6日間中には観察されなかった。動物は、それらの内部器
官の組織学的検査のために、この期間の終わりに殺された。実験の結果はラット
が丸塊注射により投与されるとき体重の各キログラム当たり10%ヨードのエマ
ルジョンの30m1を許容することを示した。これらの量はX線において使用さ
れることが予想され得るエマルジョンの量(体重のキログラム当たり約1m1)
より非常に大きい。脂肪親和性物質が染料オイル・レッド・オーにより着色され
た。得られた組織学的肝臓製剤の試験はエマルジョン粒子がデイツセ腔におよび
肝臓の肝細胞により本質的に摂取されたことを示した。
例19
血液流から例3により製造されたエマルジョンの除去が、体重のキログラム当た
り2.4mlエマルジョンの尾の血管においてラットに静脈で投与することによ
り、研究された。血液中のエマルジョンの濃度は生理学的塩類溶液により血液サ
ンプルを希釈した後濁り度としてマイクロ比濁計により測定された。比較目的の
ために、対応する測定がコレステロール添加物を含有しないエマルジョン(イン
ドライオドール(商標))を注射した後行われた。添付のグラフ図(第3図)か
ら見られるように、本発明により製造されたエマルジョンを注射した直後に血液
中に残留するエマルジョンの量はコレステロールのないエマルジョンが注入され
るときに残留する量の約1/4〜1/3のみである。これは本発明のエマルジョ
ンがステロールが添加されない対応するエマルジョンより非常に迅速に血液流か
ら除去されることを示した。エマルジョンが肝臓および膵臓中に大きな範囲で摂
取される事実と組み合わせて、実験は少量のエマルジョンのみが他の器官中に摂
取に利用し得ることを証明する。これは他の身体器官についての影響によりエマ
ルジョンにより発生される副作用の可能性を非常に減少する。
例20
例1により製造されるようなエマルジョンの耐性が9匹の犬により研究された。
エマルジョンは25m1/kg体重までの投与量において投与された。すべての
動物は14日の観察期間中生き延びかつ良好な身体状態であった。同一エマルジ
ョンの耐性がまたkg体重当たり10m1エマルジヨンの7日間の毎日の投与後
6匹のラットのグループにおいて研究された。
例21
本発明によるエマルジョンの対比作用のさらに他の研究のために、グループ当た
り4つの動物のグループにおいて兎が使用された。例1によるエマルジョンがS
A、GEインスツルメンツによる目盛り付き注射器ポンプの助けにより耳の血管
へ静脈投与された。注射時間は40分でかつそれぞれkg体重当たり投与量0.
1;2および3mlエマルジョンであった。
兎は注射時間の終了後5分で犠牲にされそして肝臓中の対比作用がコンピュータ
断層撮影により測定された。
対比および投与エマルジョンの間の直線関係が相関係数r” =0.944およ
び付与されたエマルジョンの量(ml/kg体重)当たり13.8バウンスフィ
ールド単位の対比の増加により達成された。
この例はラットおよび兎の両方に関して本発明によるエマルジョンの同様な対比
作用を示す。
例22
例1によるエマルジョンは麻酔がかけられた猫についての対比作用?測定するの
に使用された。エマルジョンは大腿静脈中に丸塊注射(kg体重および公判たり
注射量3 m l )とじで投り一された。猫は15分役儀牲にされかつ肝臓よ
逼よび膵臓中の対比作用がコンピュータ断層撮影(ごより測定され/−0直線関
係は相関係数r’ =0. 98゛/によりk g体ホ当たり間隔0−3 m
lのエマルジョンにおい゛(′4つの動物に関して観察されり17、付与された
量の丁ハ1−′ルジョ、′〕(rn ]、 / lA、8体重)当たり16.ハ
ウン′スフ、イールド甲4位の対比作用の増加。例はラット、兎および猫IJ−
関して同様な対比作用を示す1゜例23
例1によるエマルジ三()が二7ンビ:’7−−タ断M撮影により人の肝臓中の
対比作用を測定するのに使用され/=−、犬は麻酔佼かけられか゛つ工ンルジ二
1ンが40分間注入された周りlフ血省中1、−カテ・デ・ルが入れられた。
エマルジョンは、それぞ゛れ、1週間の間隔で、i<、 、g体重当lり投4量
1 ; 2 ; 4 ; 5′F3よび10 m l !J、’、おいて投Jj
された。
対比作用は注入(自然のスギャン)直後および注入光f後15分で測定された。
第4図は測定されたそれぞれの投lj、の結果に関しでMf″臓中の結果として
生じる対比および間隔を示す。注目されるのは対比作用がkg体重当たり投与量
41TI ]まで本質的に直線で増加するということである。より高い投与量を
摂取する肝臓のijJ能性は制限されるかも知れないが、それは一定の時間がよ
り高いエマルジョンの投与量の摂取に関して要求される問題がある。結果は犬の
エマルジョンの対比作用が以前に試験した種類における対比作用と同じであるこ
とを示ず。
例24
例3によるエマルシコンが・ラッ)・の肝臓中の対比作用を検査するために1.
2gに代えて03 と3gのコl/スデロ・−ルにより使用された。
エマルジョンはj分間k g体重当たり1 m 、1−の投与量においてブラI
クン・バーツユ・・ザー・、イー注入ポンプによって尾の血管中に麻酔売・かI
J′ないラットに投−Ljされり1.。
フットは注入光f後15分(9動物)、30分(5動物)およびf30分(5動
物)で犠牲にされか一つ″−7シビコ、−タ断層撮影によ;いて検査された。参
考どしてコ3動物が先行注入なしに犠牲(、]された。
参4に比べて:3−1−)のグループの対比の平均増加はぞれぞれ20,18お
よび13バウンスフィールド単位であった。かくして対比作用は時間周期後いく
ららか低下した。
例25
例3によるエマルジョンが麻酔をか番ノた猫の肝臓中の対比作用を検査するため
に1.2gに代えて0.8gにより使用された。エマルジョンCコブラウン・パ
ーフユーザ・イー注入ポンプによって1分間kg体重当たり1mJ、の投与量に
おいて大腿静脈に投与された。猫は15分礎にしたエマルジョンがまたラットの
肝臓中にとくに摂取されると結論する。
数が非常に高いことを示す。
FIGLJRE 1゜
Figure 2゜
Figure 3゜
FIGURE 4゜
国際調査報告
Illいalla++*l liお1.つlえ、、PCT/SE 921002
61
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1)脂肪親和のヨー素処理および/または臭素処理物質および乳化剤を含有する 非経口エマルジョンにおいて、該エマルジョンにはシクロペンタ−フエナントレ ン誘導体を含有させ、そしてエマルジョン中の乳化剤と誘導体との間の重量比を 10:1ないし1:2の間にしたことを特徴とする非経口エマルジョン。 2)シクロペンタ−フエナントレンの誘導体をコレステロール、フイトステロー ル、シトステロール、シグマステロールおよび/またはカンペステロールのごと きステロールにしたことを特徴とする請求の範囲第1項に記載の非経口エマルジ ョン。 3)乳化剤を燐脂質から構成したことを特徴とする請求の範囲第1項に記載の非 経口エマルジョン。 4)エマルジョン中の乳化剤と誘導体との間の重量比を2:1ないし1:1の間 にしたことを特徴とする請求の範囲第1項に記載の非経口エマルジョン。 5)脂肪親和性物質を1〜50%、好ましくは5〜20%において脂肪酸のヨー 素処理グリセリドおよび/またはヨー素処理エステルから構成したことを特徴と する請求の範囲第1項ないし第4項のいずれか1項に記載の非経口エマルジョン 。 6)ポピー種子油、大豆油、オリーブ油、パーム油、茶種子油、ビーバー油、ゴ マ油、ブドウ種子油、菜種油、クルミ油、コーン油、カポツク油、米ぬか油、ピ ーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、サフラワー油、大型ニシン油、サーモン油、 ニシン油、ラードまたは他の植物または動物油からのヨー素処理の脂肪酸のエス テルを使用することを特徴とする請求の範囲第5項に記載の非経口エマルジョン 。 7)ヨー素処理ステアリン酸、オレイン酸、リノレン酸または幾つかの他の脂肪 酸のエステルを使用することを特徴とする請求の範囲第5項に記載の非経口エマ ルジョン。 8)脂質相には1〜50%の植物または動物油を含有させることを特徴とする請 求の範囲第1項ないし第7項のいずれか1項に記載の非経口エマルジョン。 9)脂質相にはヨー素処理グリセリドおよび非ヨー素処理グリセリドを含有させ ることを特徴とする請求の範囲第8項に記載の非経口エマルジョン。 10)エマルジョンには脂肪親和性の、薬理的に活性物質、とくに肝臓および脾 臓に投与されるべきとくに所望される物質を含有させることを特徴とする請求の 範囲第1項ないし第9項のいずれか1項に記載の非経口エマルジョン。 11)エマルジョンには脂肪親和性の診断剤、かつとくに肝臓および脾臓にとく に供給すべく所望される診断剤を含有させることを特徴とする請求の範囲第1項 ないし第9項のいずれか1項に記載の非経口エマルジョン。 12)エマルジョン粒子が1μm以下の平均粒子サイズを有することを特徴とす る請求の範囲第1項ないし第9項のいずれか1項に記載の非経口エマルジョン。 13)エマルジョンには追加の物質、とくに一価の弱酸、一価の弱い塩基、アミ ノ酸またはその塩を含有させる請求の範囲第1項〜第12項のいずれか1項に記 載の非経口エマルジョン。 14)エマルジョンには0.1〜5%の濃度において以下の化合物、すなわち、 グリセロール、ペラルゴン酸、オレイン酸、リノレン酸、カルバミドおよびE− ビタミンまたは他の脂肪溶解可能なビタミンの1またはそれ以上を含有させたこ とを特徴とする請求の範囲第13項に記載の非経口エマルジョン。 15)請求の範囲第1項に記載のエマルジョン製造方法において、脂肪親和性の 、ヨー素処理および/または臭素処理物質および任意の追加の脂肪または油を水 性相、使用される乳化剤、シクロペンタ−フエナントレンの誘導体、任意の補助 物質および/または安定性向上化合物と混合させることを特徴とするエマルジョ ンの製造方法。 16)コンピュータ断層撮影用X線対比剤の製造における請求の範囲第1項ない し第15項のいずれか1項に記載のエマルジョンの使用。 17)肝臓が検査される請求の範囲第16項に記載の使用。 18)脾臓が検査される請求の範囲第16項に記載の使用。 19)請求の範囲第1項ないし第14項のいずれか1項に記載のエマルジョンが 使用されるX線対比剤による検査実施方法。
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