JPH06505724A - チアゾール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 チアゾール誘導体 この発明は、新規チアゾール誘導体およびそれらの医薬として許容しうる塩に関 する。

より詳しくは、それは、抗潰瘍活性およびＨ２受容体拮抗作用を有するチアゾー ル誘導体およびそれらの医薬として許容しうる塩、それらの製造法、それらを含 有してなる医薬組成物およびヒトまたは動物における潰瘍の治療法に関する。

従って、この発明の一目的は、抗潰瘍活性およびＨ２受容体拮抗作用を有する新 規チアゾール誘導体およびそれらの医薬として許容しうる塩を提供することであ る。

この発明の他の一目的は、該チアゾール誘導体およびそれらの塩の製造法を提供 することである。

この発明のさらに別の目的は、該チアゾール誘導体またはそれらの医薬として許 容しうる塩を活性成分として含有してなる医薬組成物を提供することである。

この発明のなお一つの目的は、ヒトおよび動物における潰瘍の治療法を提供する ことである。

この発明のチアゾール誘導体は、新規であって、次の一般式（１）で表わすこと ができる： 式中、Ｒ１は、適当な置換基を有していてもよいアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン 、シアノ、アシル、複素環チオ、複素環基または式 （Ｒ５は水素、シアノまたはアシル、Ｒ６はアミノまたは低級アルコキシ、Ｚは ＮまたはＣＨを表わす）の基を表わし、 Ｒ、Ｒ３およびＲ８は、各々、水素、アシル、適当な置換基を有していてもよい 低級アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニ ルを表わすか、または、 Ｒ、Ｒ３およびＲ８のうちの三者が互に結合して、へテロ原子によって中断され ていてもよい低級アルキレンを形成し、 残りのものは上に定義した通りであり、Ｒ４は水素または低級アルキルを表わし 、Ｙは （Ｒ７は水素またはハロゲンを表わす）を表わし、Ａは結合または低級アルキレ ンを表わす。

ただし、（１）Ｒ’が適当な置換基を有していてもよいアミノであり、Ａが結合 である場合またはＲ１が低級アルキルチオウレイドであり、Ａが低級アルキレン である場合、 Ｙは であり、さらに、 （２）ＲおよびＲ３の一方が水素、アシル、またはハロゲンを有していてもよい 低級アルキルであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ８が水素である場合、ＲおよびＲ３ の他方は、Ｃ−Ｃシクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニルまたはハロ ゲン以外の適当な置換基を有する低級アルキルであるものとする。

目的化合物（Ｉ）またはその塩は、下記の反応式に示した諸方法により製造でき る。

方法１ （Ｉｆ） またはその塩 またはその塩 またはその塩 方法６ （Ｉ−６） またはその塩 （Ｉ−７） またはその塩 （Ｉ−８） またはその塩 （Ｉ−９） またはその塩 またはその塩 またはその塩 上記式中、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、ＹおよびＡは各々上に定義した通りで あり、 Ｒ１は保護されたアミノ、 Ｒ１はアシルアミノ、 Ｒ１は保護されたヒドロキシを有するアシルアミノ、Ｒ１はヒドロキシを有する アシルアミノ、Ｒ１は保護されたアミノを有するアシルアミノ、Ｒ１はアミノを 有するアシルアミノ、 Ｒ９は低級アルキルチオまたは保護されたヒドロキシ、 ＲＩＯは水素、シアノ、ニトロまたはアシル、Ｒ１１は低級アルキル、 Ｒ１２は低級アルキル、 Ｒ１３は適当な置換基を有していてもよいアミン、Ｘｌは酸残基、 Ｚ　ｌ！　ＮまたはＣＨをそれぞれ表わす。

本明細書の上記および以下の記載において、発明の範囲に含まれるべき種々の定 義の好適な例を以下に詳細に説明する。

「低級」なる語は、とくに断わらない限り、１〜６個の、好ましくは１〜４個の 炭素原子を有する基を意味するものとする。

好適な「低級アルコキシ」としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ ロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが挙げられる。

好適な「低級アルキルチオ」としては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ 、イソプロピルチオ、ブチルチオ、インブチルチオ、第三級ブチルチオ、ペンチ ルチオ、ヘキシルチオなどが挙げられる。

好適な「酸残基」としては、塩素、実業、弗素、沃素などのハロゲンが挙げられ る。

好適な「低級アルキレン」およびＲ２とＲ３との結合により形成される低級アル キレン部分としては、メチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラ メチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレンなどの直鎖状または分枝鎖状のもの が挙げられ、その中でも好ましいのはＣ１〜Ｃ４アルキレン、とくに好ましいの はメチレンおよびエチレンである。

好適な「適当な置換基を有していてもよいアミノ」は、医薬品分野で採用される 慣用のものであり、アミノ、モノまたはジ低級アルキルアミノ（たとえばメチル アミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ブチルアミノなど）、低級アルケニル アミノ（たとえばビニルアミノ、プロペニルアミノなど）、低級アルキニルアミ ノ（たとえばエチニルアミン、プロピニルアミンなど）、ヒドロキシ低級アルキ ルアミノ（たとえばヒドロキシメチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、ヒドロ キシエチルアミノなど）、低級アルコキシ低級アルキルアミノ（たとえばメトキ シメチルアミノなど）、モノまたはジ低級アルキルアミノ低級アルキルアミノ（ たとえばメチルアミノメチルアミノ、ジメチルアミノエチルアミノなど）、保護 されたアミン、たとえばアシルアミノ（アシルは後記の通り）、複素環アミノ（ 複素環は後記の通り）、アミノおよびオキソなどの適当な置換基を１個以上、好 ましくは１〜３個有していてもよいシクロ低級アルケニルアミノ［たとえば（１ −アミノ−３，４−ジオキソ−１−シクロブテン−２−イル）アミ７など］、式 （式中、Ｒ１０およびＺは各々上に定義した通りであり、し、それらの各々は上 述または後述の通りのものである）で表される基などが挙げられる。

好適な「低級アルキル」としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、 ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、インペンチル、ヘキシルなどの ＤＩ鎖状または分枝鎖状のものが挙げられ、それらのうちでも好ましいのは０１ 〜０４アルキルであり、とくに好ましいのはメチルまたはエチルである。

好適な「アシル」および「アシルアミノ」なる表現中のアシル基としては、カル バミン酸、スルホン酸、カルボン酸または炭酸およびそれらのチオ酸から導かれ るカルバモイル、チオカルバモイル、スルファモイル、脂肪族アシル、芳香族ア シル、複素環アシルならびに１査族基または複素環基により置換された脂肪族ア シルが挙げられる。

脂肪族アシルとしては、低級アルカノイル（たとえばホルミル、アセチル、プロ ピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、インバレリル、ピバロイル、ヘ キサノイルなど）、低級アルカンスルホニル（たとえばメシル、エタンスルホニ ル、プロパンスルホニルなど）、低級アルコキシカルボニル（たとえばメトキシ カルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、インプロポキシカル ボニル、ブトキシカルボニル、インブトキシカルボニル、第三級ブトキシカルボ ニルなど）、低級アルケノイル（たとえばアクリロイル、メタクリロイル、クロ トノイルなど）、０３〜Ｃ７シクロアルカンカルボニル（たとえばシクロプロパ ンカルボニル、シクロブタンカルボニル、シクロベンクンカルボニル、シクロヘ キサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニルなど）、低級アルキルチオ（たと えばメトキサリル、エトキサリルなど）、低級アルカノイルカルボニル（たとえ ばピルボイルなど）などの飽和または不飽和、非環式または環式のものが挙げら れる。

芳香族アシルとしては、アロイル（たとえばベンゾイル、ニトロベンゾイル、ト ルオイル、キシロイルなど）、アレーンスルホニル（たとえばベンゼンスルホニ ル、トシルなど）などが挙げられる。

複素環アシルとしては、複素環カルボニル（たとえばフロイル、テノイル、ニコ チノイル、１−オキソニコチノイル、インニコチノイル、チアゾリルカルボニル 、チアジアゾリルカルボニル、テトラゾリルカルボニル、テトラヒドロフリルカ ルボニル、ピペリジルカルボニル、モルホリノカルボニルなど）などが挙げられ る。

芳査族基で置換された脂肪族アシルとしては、フェニル低級アルカノイル（たと えばフェニルアセチル、フェニルプロピオニル、フェニルヘキサノイルなど）、 フェニル低級アルコキシカルボニル（たとえばベンジルオキシカルボニル、フェ ネチルオキシカルボニルなど）、フェノキシ低級アルカノイル（たとえばフェノ キシアセチル、フェノキシプロピオニルなど）などが挙げられる。

複素環基により置換された脂肪族アシルとしては、チェニルアセチル、イミダゾ リルアセチル、７リルアセチル、テトラゾリルアセチル、チアゾリルアセチル、 チアジアゾリルアセチル、チェニルプロピオニル、チアジアゾリルプロピオニル などが挙げられる。

これらのアシル基は、さらに、ヒドロキシ、アミノ、グアニジノ、カルボキシ、 オキソ、低級アルキル（たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ チル、ペンチル、ヘキシルなど）、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル（たとえばシクロ プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへブチルな ど）、低級アルケニル（たとえばビニル、アリルなと）、ハロゲン（たとえば塩 素、臭素、沃素、弗素）、低級アルコキシ（たとえばメトキシ、エトキシ、プロ ポキシ、インプロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなど）、 低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ（たとえばメトキシカルボニルメトキ シなど）、低級アルキルチオ（たとえばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ 、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオなど）、下記の 複素環基、複素環低級アルキルチオ（たとえばフリルメチルチオ、チアゾリルメ チルチオなと）、複素環低級アルキルスルフィニル（たとえばフリルメチルスル フィニル、チアゾリルメチルスルフィニルなど）、ニトロ、複素環低級アルキル アリールオキシ低級アルキル（たとえばピロリジニルメチルフェノキシプロピル など）、上述のアシル、保護されたアミン（アミン保護基は本明細書中に記載の ものと同じものであってよい）、アリール（たとえばフェニルなど）、アロイル （たとえばベンゾイルなど）、アリールオキシ（たとえばフェノキシ、トリルオ キシなと）、アシルオキシなどの保護されたヒドロキシ、たとえば低級アルカノ イルオキシ（たとえばホルミルオキシ、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、 ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、バレリルオキシ、インバレリルオキシ、 ピバロイルオキシ、ヘキサノイルオキシなど）、低級アルキルアミノ（たとえば メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノなど）、下記のアミノ保護基など の適当な置換基により置換されていてもよく、このような置換基を有する好まし いアシルとしては、低級アルコキシ低級アルカノイル（たとえばメトキシアセチ ル、エトキシアセチルなど）、低級アルコキシカルボニル（たとえば第三級ブト キシカルボニルなど）、低級アルカノイルオキシ低級アルカノイル（たとえばア セトキシアセチル、アセトキシプロピオニルなど）、Ｎ−低級アルキルカルバモ イル（たとえばＮ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピ ルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイルなど）、アロイルチオカルバモ イル（たとえばベンゾイルチオカルバモイルなど）、複素環低級アルキルチオ低 級アルカノイル（たとえばフリルメチルチオアセチルなど）、Ｎ−低級アルキル チオカルバモイル（たとえばＮ−メチルチオカルバモイルなど）、ハロ低級アル カノイル（たとえばトリフルオロアセチルなど）、ヒドロキシ低級アルカノイル （たとえばヒドロキシアセチルなど）、アミノ低級アルカノイル（たとえばアミ ノアセチルなど）、低級アルキルアミノ低級アルカノイル（たとえばジメチルア ミノアセチルなと）、低級アルキルチオ低級アルカノイル（たとえばメチルチオ アセチルなど）、低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ低級アルカノイル（ たとえばメトキシカルボニルメトキシアセチルなど）、Ｎ−低級アルコキシカル ボニルアミノ低級アルカノイル（たとえばＮ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノア セチルなど）、低級アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルカンカルボニル（たとえ ばメチルシクロプロパンカルボニルなど）、Ｎ−アミノカルバモイル、Ｎ−グア ニジノカルバモイル、Ｎ−低級アルキルスルファモイル（たとえばＮ−メチルス ルファモイルなど）などである。

好適な「複素環基」ならびに「複素環アミノ」および「複素環チオ」なる表現中 の複素環部分としては、酸素原子、硫黄原子、窒素原子などのへテロ原子を少な くとも１個含む飽和または不飽和、単環式または多環式の複素環基が挙げられる 。とくに好ましい複素環基としては、５または６員芳香族複素単環基（たとえば フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、 ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾ リルなど）、５または６員脂肪族複素単環基（たとえばモルホリニル、ピロリジ ニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ジチアシ クロペンチルなど）、１〜３個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環基（たと えばインドリル、ベンゾイミダゾリルなど）、１〜２個の硫黄原子と１〜３個の 窒素原子とを含有する不飽和縮合複素環基（たとえばベンゾチアゾリル、ベンゾ イソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなど）などが学げられる。このように定 義される複素環基は、アミノ、オキソ、塩素などのハロゲン、上に定義した通り の低級アルキルなどの適当な置換基を有していてもよい。このような基の好まし い例は、アミノおよび低級アルキルを有するトリアゾリル（たとえば３−アミノ −１−メチル−ＩＨ−）リアゾール−５−イルなと）、アミノを有するトリアゾ リル（たとえば３−アミノ−ＩＨ−）リアゾール−５−イルなと）、オキソを有 するベンゾイソチアゾリル（たとえば１．１−ジオキソベンゾイソチアゾリルな ど）である。

「保護されたアミノ」なる表現における好ましいアミノ保護基としては、ベンジ ル、ベンズヒドリル、フェネチルなどのアル低級アルキルおよび前述のアシルが 挙げられる。

「保護されたヒドロキシ」なる表現における好適なヒドロキシ保護基としては、 前述のアシル、アル低級アルキル（たとえばベンジル、トリチルなど）、低級ア ルコキシ低級アルキル（たとえばメトキシメチル、１−メチル−１−メトキシエ チル、メトキシプロピルなど）、テトラヒドロピラニル、アリール（たとえばフ ェニルなど）、低級アルキル（たとえばメチル、エチルなど）などが挙げられる 。

好適な「ハロゲン」としては、塩素、臭素、弗素および法案が挙げられる。

「適当な置換基を有していてもよい低級アルキル」として好適なのは、医薬品分 野での慣用のもので、前述の低級アルキル、モノまたはジまたはトリハロ低級ア ルキル、たとえばトリフルオロ低級アルキル（たとえばトリフルオロメチル、ト リフルオロエチルなど）、低級アルコキシ低級アルキル（たとえばメトキシメチ ル、メトキシエチル、メトキシプロピルなど）、ジ低級アルキルアミノ低級アル キル（たとえばジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチルなど）、ヒドロキ シ低級アルキル（たとえばヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルなど）、アシル アミノ低級アルキル、たとえばアルカノイルアミノ低級アルキル（たとえばアセ チルアミノメチル、アセチルアミノエチルなど）、アル低級アルキル（アリール 部分は低級アルコキシで置換されていてもよい）、たとえばジ低級アルコキシフ ェニル低級アルキル（たとえばジメトキシフェネチルなど）、適当な置換基を有 していてもよい低級アルキルチオ低級アルキル、たとえば低級アルキルチオ低級 アルキル（たとえばメチルチオメチル、メチルチオエチルなど）、ジ低級アルキ ルアミノ低級アルキルフリル低級アルキルチオ低級アルキル（たとえばジメチル アミノメチルフルフリルチオエチルなど）、複素環低級アルキル（複素環部分は 前述の通り）、たとえばフリル低級アルキル（たとえばフルフリル、フリルエチ ルなど）、ピリジル低級アルキル（たとえばピリジルメチル、ピリジルエチルな ど）、インドリル低級アルキル（たとえばインドリルメチル、インドリルエチル 、インドリルプロピルなど）、などが挙げられる。

［保護されたヒドロキシを有するアシルアミノ」の好適なものとしては、上に述 べた保護されたヒドロキシによって置換された上述のアシルアミノ、たとえばア ルカノイルオキシ低級アルカノイルアミノ（たとえばアセトキシアセチルアミノ など）などの保護されたヒドロキシ低級アルカノイルアミノなどが挙げられる。

「ヒドロキシを有するアシルアミノ」の好適なものとしては、ヒドロキシで置換 された上述のアシルアミノ、たとえばヒドロキシ低級アルカノイルアミノ（たと えばヒドロキシアセチルアミノなど）などが挙げられる。

「保護されたアミノを有するアシルアミノ」の好適なものとしては、上に例示し た保護されたアミノにより置換された上述のアシルアミノ、たとえば低級アルコ キシカルボニルアミノ低級アルカノイルアミノ（たとえばｔ−ブトキシカルボニ ルアミノアセチルアミノなど）などの保護されたアミノ低級アルカノイルアミノ などが挙げられる。

「アミンを有するアシルアミノ」の好適なものとしては、アミンで置換された上 述のアシルアミノ、たとえばアミノ低級アルカノイルアミノ（たとえばアミノア セチルアミノなど）などが挙げられる。

好適な「低級アルキルチオウレイド」としては、３−低級アルキルチオウレイド （たとえば３−メチルチオウレイドなど）などが挙げられる。

好適な「Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル」としては、シクロプロピル、シクロブチル 、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。

好適な「低級アルケニル」としては、ビニル、１−プロペニル、アリル、２−ブ テニル、２−メチルアリル、２−ペンテニルなどが挙げられ、好ましいのは２〜 ４個の炭素原子を有するものである。

好適な「低級アルキニル」としては、エチニル、１−プロピニル、２−７’ロピ ニル、２−ブチニル、２−ペンチニルなどが挙げられ、好ましいのは２〜４個の 炭素原子を有するものである。

目的化合物（Ｉ）の医薬として許容しうる好適な塩は、慣用の無毒性の塩であり 、有機酸付加塩［たとえば蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩 、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸 塩など］、無機酸付加塩［たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩など ］、酸性アミノ酸との塩［たとえばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などコな どが挙げられる。

方法１〜８における化合物（Ｉ　−１）〜（Ｉ−１１）、（１１）、（Ｉｌｌ　 ）および（Ｖ）の塩に関しては、これらの化合物が化合物（１）の範囲に包含さ れるものであり、従って、これらの化合物の塩の好適な例として、目的化合物（ Ｉ）について例示したものを挙げうるものである。

Ｒ，Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、ＹおよびＡの好ましい具体例を詳細すれば、次の 通りである。

Ｒ１がアミン、アシルアミノ、たとえばウレイド、低級アルカノイルアミノ（た とえばホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ 、イソブチリルアミノ、ピバロイルアミノなど）、低級アルコキシカルボニルア ミノ（たとえばメトキシカルボニルアミン、エトキシカルボニルアミノ、ブトキ シカルボニルアミノ、インブトキシカルボニルアミノなど）、ヒドロキシ低級ア ルカノイルアミノ（たとえばヒドロキシアセチルアミノなど）、低級アルカノイ ルオキシ低級アルカノイルアミノ（たとえばアセトキシアセチルアミノ、アセト キシプロピオニルアミノなど）などの保護されたヒドロキシ低級アルカノイルア ミノ、３−低級アルキルウレイド（たとえば３−メチルウレイド、３−エチルウ レイド、３−プロピルウレイド、３−イソプロピルウレイドなと）などの低級ア ルキルウレイド、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル低級アルカノイルアミノ（たとえば シクロヘキシルアセチルアミノなど）、０３〜Ｃ７シクロアルカンカルボニルア ミノ（たとえばシクロプロパンカルボニルアミノ、シクロブタンカルボニルアミ ノ、シクロペンタンカルボニルアミノ、シクロヘキサンカルボニルアミノ、シク ロへブタンカルボニルアミノなど）、オキソを有するＣ　−０７シクロアルカン カルポニルアミノ（たとえばオキソシクロヘキサンカルボニルアミノなと）、５ または６員複素単環カルボニルアミノ（たとえば）ロイルアミノ、ニコチノイル アミノ、テトラヒドロフリルカルボニルアミノ、ピペリジルカルボニルアミノな ど）などの複素環カルボニルアミノ、５または６員複素単環低級アルカノイルア ミノ（たとえばジチアシクロペンチルバレリルアミノなど）などの複素環低級ア ルカノイルアミノ、５または６員複素単環低級アルキルアリールオキシ低級アル キルウレイド（たとえばピロリジニルメチルフェノキシプロビルウレイドなど） などの複素環低級アルキルアリールオキシ低級アルキルウレイシクロペンチルカ ルバモイル、シクロへキシルカルバモイル、シクロへブチルカルバモイルなど） などのアシルまたは２−シアノグアニジノであり、 Ｒ２が水素、低級アルキル（たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル 、ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルなど）、低級アルコキシ低級アル キル（たとえばメトキシエチル、メトキシプロピルなど）、ジ低級アルキルアミ ノ低級アルキル（たとえばジメチルアミノエチルなど）、０３〜Ｃ７シクロアル キル（たとえばシクロヘキシル、シクロプロピル、シクロペンチルなど）、低級 アルケニル（たとえばアリルなと）、モノまたはジまたはトリハロ低級アルキル （たとえばトリフルオロエチルなど）、低級アルキニル（たとえば２−プロピニ ルなど）、ヒドロキシ低級アルキル（たとえばヒドロキシエチルなど）、低級ア ルカノイルアミノ低級アルキル（たとえばアセチルアミノエチルなど）などのア シルアミノ低級アルキル、ジ低級アルコキシフェニル低級アルキル（たとえばジ メトキシフェネチルなど）などの、アリール部分が低級アルコキシで置換されて いてもよいアル低級アルキル、低級アルキルチオ低級アルキル（たとえばメチル チオエチルなど）、ジ低級アルキルアミノ低級アルキルフリル低級アルキルチオ 低級アルキル（たとえばジメチルアミノメチルフルフリルチオエチルなど）、フ リル低級アルキル（たとえばフルフリルなど）、ピリジル低級アルキル（たとえ ばピリジルエチルなど）、インドリル低級アルキル（たとえばインドリルプロピ ルなど）などの複素環低級アルキルであり、 Ｒ３が水素または低級アルキル（たとえばメチルなど）であり、 Ｒ８が水素または低級アルキル（たとえばメチルなど）であるか、または ＲとＲ３とが互に結合して低級アルキレン（たとえばエチレンなど）を形成し、 Ｒ８が水素であるか、または ＲとＲ８とが互に結合して、酸素により中断されていてもよい低級アルキレン（ たとえばペンタメチレン、３−オキサペンタメチレンなど）を形成し、Ｒ３が水 素であり、 Ｒ４が水素または低級アルキル（たとえばメチルなＹが であり、 Ａが結合または低級アルキレン（たとえばメチレン）である。

本発明の目的化合物（Ｉ）の製造法を以下に詳細に説目的化合物（Ｉ）またはそ の塩は、化合物（ＩＩ）またはその塩を化合物（■■）またはその塩と反応させ ることにより製造できる。

この反応は、通常、酢酸メチル、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、 テトラヒドロフラン、アセトン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメ チルアセトアミド、ジオキサン、水、アルコール［たとえばメタノール、エタノ ールなど］、酢酸、蟻酸など、またはこれらの混合物などの、反応に悪影響を及 ぼさない慣用の溶媒中で実施する。

反応温度はとくに限定されないが、通常は、冷却ないし加熱下に反応を行う。

１遣１ 目的化合物（Ｉ−２）またはその塩は、化合物（Ｉ−１）またはその塩をアミノ 保護基脱離反応に付すことにより製造できる。

この脱離反応の好適な方法としては、加水分解、還元などの慣用の方法が挙げら れる。加水分解は、塩基または酸の存在下に実施するのが好ましい。

好適な塩基としては、たとえば、アルカリ金属水酸化物（たとえば水酸化ナトリ ウム、水酸化カリウムなど）、アルカリ土類金属水酸化物（たとえば水酸化マグ ネシウム、水酸化カルシウムなど）、アルカリ金属炭酸塩（たとえば炭酸ナトリ ウム、炭酸カリウムなど）、アルカリ土類金属炭酸塩（たとえば炭酸マグネシウ ム、炭酸カルシウムなど）、アルカリ金属重炭酸塩（たとえば重炭酸ナトリウム 、重炭酸カリウムなど）、アルカリ金属酢酸塩（たとえば酢酸ナトリウム、酢酸 カリウムなど）、アルカリ土類金属燐酸塩（たとえば燐酸マグネシウム、燐酸カ ルシウムなど）、アルカリ金属燐酸水素塩（たとえば燐酸水素二ナトリウム、燐 酸水素二カリウムなど）、アンモニアなどの無機塩基ならびにトリ低級アルキル アミン（たとえばトリメチルアミン、トリエチルアミンなど）、ピコリン、Ｎ− メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４，３゜ ０コノナー５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２゜２．２］オクタン、１，５ −ジアザビシクロ［５，４゜０１ウンデセン−５などの有機塩基が挙げられる。

塩基を用いての加水分解は、水または親水性有機溶媒あるいはそれらの混合溶媒 中で実施することが多い。

好適な酸としては、有機酸（たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸など）および無 機酸（たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸など）が挙げられる。

本加水分解は、通常、有機溶媒、水またはそれらの混合溶媒中で実施する。

反応温度はとくに限定されないが、通常は、外界温度あるいは加温または加熱下 で反応を実施する。

方法３ 目的化合物（Ｉ−３）またはその塩は、化合物（Ｉ−２）またはその塩をアシル 化剤と反応させることにより製造できる。

化合物（Ｉ−２）は、そのアミノ基における慣用的反応性誘導体の形で使用して もよい。

アシル化剤は、式 ％式％（） （式中、Ｒ１４は上に定義した通りのアシルを表わす）の化合物およびそのヒド ロキシ基における慣用的反応性誘導体によって代表させうる。

好適な例としては、酸ハロゲン化物（たとえば酸塩化物など）、酸無水物、活性 アミド、活性エステルなどが挙げられる。

この反応において、化合物（■）を遊離の形またはその塩の形で使用するときに は、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドなどの慣 用の縮合剤の存在下で反応を行うのが好ましい。

導入すべきアシル基がカルバモイル型アシルである場合には、通常、アシル化剤 をシアネートまたはインシアネートの形で使用する。

反応は、通常、水、アルコール［たとえばメタノール、エタノールなど］、アセ トン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン、塩化エチ レン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、 Ｎ−ジメチルアセトアミド、ピリジン、酢酸、反応に悪影響を及ぼさないその他 の任意の有機溶媒などの、慣用の溶媒中で実施する。これら慣用の溶媒は、水と の混合物として用いてもよい。

反応温度はとくに限定されないが、通常は、冷却ないし加温下に反応を実施する 。

反応は、アルカリ金属重炭酸塩、トリ低級アルキルアミン、ピリジン、Ｎ−低級 アルキルモルホリン、Ｎ、　Ｎ−ジ低級アルキルベンジルアミンなどの無機塩基 または有機塩基の存在下で実施してもよい。

本反応は、Ｒ２が水素である場合をその範囲内に包含するが、それも反応の間ま たは本方法の後処理工程においてアシル化される。

方法４ 目的化合物（Ｉ−４）またはその塩は、化合物（Ｉ−２）またはその塩を化合物 （ｌｌ／）と反応させることにより製造できる。

この反応は、通常、アルコール［たとえばメタノール、エタノール、プロパツー ルなど］、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、Ｎ、Ｎ− ジメチルホルムアミド、これらの混合物などの、反応に悪影響を及ぼさない慣用 の溶媒中で実施する。

反応温度はとくに限定されないが、通常は、外界温度あるいは加温または加熱下 で反応を実施する。

左進」− 目的化合物（Ｉ−５）またはその塩は、化合物（”ｔ／）またはその塩を化合物 （Ｖｌ）と反応させることにより製造できる。

この反応は、通常、アルコール［たとえばメタノール、エタノール、プロパツー ルなど］、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、Ｎ、Ｎ− ジメチルホルムアミドまたはこれらの混合物などの、反応に悪影響を及ぼさない 慣用の溶媒中で実施する。

化合物（Ｖｌ）が液状である場合には、これを溶媒として利用することもできる 。

反応温度はとくに限定されないが、通常は、外界温度あるいは加温または加熱下 で反応を実施する。

方法６ 目的化合物（Ｉ−７）またはその塩は、化合物（Ｉ−６）またはその塩を化合物 （■）と反応させることにより製造できる。

この反応は、通常、アルコール［たとえばメタノール、エタノールなど］、アセ トン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレ ン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジ ン、反応に悪影響を及ぼさないその他の任意の有機溶媒などの慣用の溶媒中で実 施する。

反応温度はとくに限定されないが、通常は、冷却ないし加熱下で反応を実施する 。

方法７ 目的化合物（Ｉ−７）またはその塩は、化合物（Ｉ−８）またはその塩をヒドロ キシ保護基脱離反応に付すことにより製造できる。

この反応は、方］友」−と実質的に同様に実施でき、従って、この反応の反応様 式および反応条件［たとえば溶媒、反応温度など］についてはＬ汰１のところで 説明したそれらを参照されたい。

方法８ 目的化合物（Ｉ−１１）またはその塩は、化合物（Ｉ−１０）またはその塩をア ミノ保護基脱離反応に付すことにより製造できる。

この反応は、方」友」−と実質的に同様に実施でき、従って、この反応の反応様 式および反応条件［たとえば溶媒、反応温度など］については、方ｊ友］−のと ころで説明したそれらを参照されたい。

出発化合物のなかには、新規なものもあるが、それらの化合物は、後述の製造例 の方法により、また、構造上類似の化合物の製造法として当業界において既知の 任意の製造法により調製できる。

上記の方法１〜８で得られた化合物は、粉末化、再結晶、カラムクロマトグラフ ィー、再沈殿などの常法により、単離、精製できる。

なお、目的化合物（Ｉ）の各々が、不斉炭素原子および二重結合のために、光学 異性体、幾何異性体などの立体異性体を１個以上包含しうるが、そのような異性 体およびそれらの混合物は全てこの発明の範囲に含まれるものである。

新規チアゾール誘導体（Ｉ）およびそれらの医薬として許容しうる塩は、抗潰瘍 作用およびＨ２受容体拮抗作用を有し、胃炎、潰瘍（たとえば胃潰瘍、十二指腸 潰瘍、噛合部潰瘍など）、ゾリンガー・エリソン症候群、逆流性食道炎、上部消 化管出血などの治療に有効である。

さらに、化合物（Ｉ）およびその医薬として許容しうる塩は、最近ヒトの胃の粘 膜ゲル下に見出されたグラム陰性桿菌であるカンピロバクタ−・ピロリディス（ Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ　ｐｙｌｏｒｉｄｉｓ）　、へりコバフタ−・ピロ リディス（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ　ｐｙｌｏｒｉｄｉｓ）などの病原菌に対 して強い抗菌活性を有する。

治療のためには、本発明の化合物（Ｉ）およびその医薬として許容しうる塩を、 経口または非経口投与に適した固体または液状の有機または無機賦形剤などの製 薬上許容しうる担体との混合物の形で該化合物の一つを活性成分として含有する 医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤としては、カプセル剤、錠剤 、糖衣錠、顆粒、液剤、懸濁剤、乳剤などが挙げられる。所望により、これらの 製剤に、補助物質、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、緩衝剤、その他常用される 添加剤を配合してもよい。

化合物（Ｉ）の用量は、患者の年令および状態に応じて変動するであろうが、平 均−回量約０．１ｍｇ、ｌｌｌ１ｇ、１０ｍｇ、５０ＬＩ１ｇ、　１００ｍｇ、 　２５０ｍｇ、　５００ｍｇおよび１０００ｍｇの化合物（Ｉ）が潰瘍の治療に 有効であろう。一般には、１日当り、０．　ｌｌｌ１ｇ〜約１０００ｍｇ／人の 間の量を投与すればよい。

目的化合物（Ｉ）の有用性を例証するために、若干の代表的な化合物（１）の薬 理試験データを以下に示す。

枚致■立量 （ａ）２−［（アリルアミノ）（アミン）メチレンアミノ］−４−（６−ウレイ トメチルピリジンー２−イル）チアゾール２塩酸塩 （ｂ）４−（６−アセチルアミノメチルピリジン−２−イル）−２−［（アミン ）（２−メトキシエチルアミノ）メチレンアミノコチアゾール （ｃ）４−（６−アセチルアミノメチルピリジン−２−イル）−２−［（アミノ ）（シクロへキシルアミノ）メチレンアミノコチアゾール （ｄ）４−（６−アセチルアミノメチルピリジン−２−イル）−２−［（アミノ ）（シクロプロピルアミノ）メチレンアミノコチアゾール 試験Ａ（麻酔ラットにおける内腔潅流前からの胃液分泌）試験方法 体重的２５０ｇの雄性スブラーグ・ドーリ−ラットを使用する。ラットには、２ ４時間食餌を与えないが、水は自由に摂取させる。ｔ、２ｓｇ／ｋｇのウレタン を腹腔内投与して、動物を麻酔する。開腹し、実験中胃内腔に食塩水を潅流する 。潅流液を、２５ｗＭ水酸化ナトリウムを滴定液として、自動滴定装置で滴定す る。ヒスタミンの静脈内注入（３ｍｇ／　ｋｇ／時）により胃液分泌を刺激する 。プラトーに達したのち、試験化合物（１ｍｇ／　ｋｇ）を静脈内投与する。薬 物の効果を、酸排出量の最大抑制率で表わす。

幕東藍１ 試験Ｂ（抗菌活性） 枚隻方迭 インビトロ抗菌活性を、寒天希釈法によってめる。

試験菌株を、５％ウマ血清含有プルセラブロス中、３７℃で３日間、前培養する 。１０　ｃｆｕを、各薬物を２倍段階希釈濃度で含有するプルセラ寒天＋５％溶 解ウマ血液平板上に、多点レプリケータ−を用いて接種する。３７℃で３日間、 １０％ＣＯ２の雰囲気中でインキュベーションする。インキュベーション後、肉 眼的コロニー増殖を阻止する最低薬物濃度をＭＩＣとする。

試験結果 ＭＩＣ（μｇ／ｍ＋） 試験Ｃ（ＨＣＩ−アスピリン潰瘍の抑制）試験方法 体重的２００ｇの６週令雄性スプラーグ・ドーリ−ラットを１群当り７頭用い、 ２４時間絶食後にＨＣｌ−アスピリン潰瘍の実験を行う。試験化合物の各々（３ ２ｍｇ／　ｋｇ）を０．１％メチルセルロース溶液に懸濁させ、アスピリン投与 ３０分前に経口投与する。アスピリンを０．２Ｎ　）ＩＣＩ含有０．１％メチル セルロース溶液に懸濁させ、用量２００ｍｇ／ｋｇ／１０ｍ１で経口投与する。

１時間後、動物を層殺し、胃を摘出する。つぎに、胃を２％ホルマリンで固定す る。

各動物について潰瘍の長さを測定し、試験動物における潰瘍の平均長さくｍｍ） を対照動物におけるそれと比較して、抑制率を算出する。

以下の製造例および実施例は、本発明をより詳細に説明する目的で示すものであ る。

１１且ニ オキシ塩化リン（７，０９＋１）を６−ヒドロキシメチル−２−ピリジンカルボ キサミド（３，６０ｇ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（３６ｍ１　）溶液に ０〜５℃で撹拌下に滴下し、混合物を同温度でさらに６時間撹拌する。溶媒を減 圧下に蒸発させ、残留物を水（１００ｍ１）に溶解する。

溶液を炭酸カリウム水溶液で塩基性とし、酢酸エチルで抽出する。抽出液を硫酸 マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させて、６−クロロメチル−２−ピ リジンカルボニトリル（３，０２ｇ）を得る。

１Ｉｌｐ：６１−６３℃ ＩＲ（ヌジ碧−ル）　：　２２４０　ｃｍ−１ＨＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　 ：　４．８７　（２Ｈ，Ｓ）、　７．９０　（ＬＨ，ｄｄ。

Ｊ＝１．２Ｈｚおよび７．７Ｈｚ＞、　８．０３　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−１，２Ｈ ｚおよび７．７）１ｚ）、　８．１４　（ＬＨ，ｔ、Ｊ−７，７Ｈｚ）製造例２ ６−クロロメチル−２−ピリジンカルボニトリル（ｚ、７ｓｇ）と７タルイミド カリウム（３，３５ｇ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２７，５ｍ１）中温 合物を室温で４時間撹拌する。溶媒を減圧下に蒸発させ、残留物に水（５０ｍ１ 　）を加え、生成する沈殿をｒ取して、６−７タルを得る。

ｍｐ　：　２００−２０１℃ ＩＲ（メゾｍ−ｋ”）　：　２２５０．　１７７５．　１７１５　ｃｍ−’ＮＭ Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　４．９９　（２Ｈ，ｓ）、　７．８１　（ＬＨ ，ｄｄ。

Ｊ＝１．０Ｈｚおよび７．７Ｈｚ）、　７．８５−７．９８　（５Ｈ，ｍ）。

８．０６　（ＩＨ，ｔ、Ｊ−７，７Ｈｚ）１産■１ ヒドラジン水和物（０，７７ｇ）のメタノール（５ｍｌ）溶液を６−フタルイミ ドメチル−２−ピリジンカルボニトリル（３，７４ｇ）のメタノール（１０ｍｌ ）−テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中懸濁液に室温で撹拌下に滴下する。混合 物を２時間撹拌後、これに希塩酸［濃塩酸（１，３８ｍ１）と水（６，９１ｍ１ 　）から調［］を滴下する。３時間撹拌後、溶媒を減圧下に蒸発させる。残留物 に水（２０ｍ　ｌ　）を加え、不溶物をｒ去する。ｒ液を減圧下蒸発操作に付し て、６−アミノメチル−２−ピリジンカルボニトリル塩酸塩（ｚ、４０ｇ）を得 る。

ｍｐ　：　＞３００℃ ＩＲ（メジ１−ル）　：　２２４０　ｃ＋＋＋−”ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ ）　：　４．２７　（２）１．ｓ）、　７．９４　（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝１．２Ｈｚおよび７．７）１ｚ）、　８．０８　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−１，２ Ｈｚおよび７．７Ｈｚ）、　８．１６　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、　８． ８３（３）１．ｂｒ　ｓ） 製造例４ 無水酢酸（１，２９ｍ１）を６−アミノメチル−２−ピリジンカルボニトリル塩 酸塩（２，１０ｇ）とピリジン（２１＋ｎｌ）の混合物に滴下する。溶液を室温 で４時間撹拌後、減圧下に蒸発させる。残留物を炭酸カリウム水溶液と混合し、 酢酸エチルで抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に蒸 発させて、６−（アセチルアミノメチル）−２−ピリジンカルボニトリル（１， ７２ｇ）を得る。

ｍｐ：９１−９２℃ ＩＲ（ｚジｖ−ル）　：　３２６０．　２２３０．　１６５０　ｃｍ−’ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　１．９２　（３Ｈ，９）、　４．３９　（２Ｈ， ｄ。

Ｊ＝６Ｈｚ）、　７．６２　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝ＩＨｚおよび７．７）１ｚ）。

７．９７　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝１）１ｚおよび７．７Ｈｚ）、　８．０３　（Ｉ Ｈ。

ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、　８．５６　（ＩＨ，ｔｊ＝６Ｈｚ）製造例５ 臭化メチルマグネシウム（３モル／１）のエーテル溶液（１７，６ｍ１）を６− （アセチルアミノメチル）−２−ピリジンカルボニトリル（３，７０ｇ）のテト ラヒドロフラン（６０ｏ　１　）溶液に撹拌下５〜１０℃で滴下する。混合物を 同温度で２時間撹拌後、これに冷水（１５ｍｌ）を水冷下に滴下したのち、減圧 下に蒸発させる。残留物に水を加え、酢酸エチルとテトラヒドロフランの混合物 で抽出する。

抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸発させる。残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルとメタノールの混合物（５ｏｉｌ ）で溶出して、２−アセチル−６−（アセチルアミノメチル）とリジン（ｚ、７ ｏｇ）を得る。

ｍｐ：８８−８９℃ ＩＲ（メゾ１−ル）　：　３３００．　１６９０．　１６５０　ｃｍ−１ＨＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　１．９４　（３）１．ｓ）、　２．６４　（３Ｈ ，ｓ）。

４．４３　（２８，ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、　７．５４　（１８，ｄｄ、Ｊ−Ｉ Ｈｚおよび７．７Ｈｚ）、　７．８２　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝ＩＨｚおよび７．７ Ｈｚ）。

８．００　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、　８．５３　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝６Ｈ ｚ）製造例６ 臭素（１，５６ｇ）の酢酸（５ｍｌ）溶液を２−アセチル−６−（アセチルアミ ノメチル）ピリジン（１，８７ｇ）と３０重量％臭化水素酢酸溶液（４，２ｍ１ ）との酢酸（４００１１）　−メタノール（１０ｍｌ）混合物溶液に室温で撹拌 下に滴下する。混合物を６０〜７０℃に加温し、２時間撹拌する。溶媒を減圧下 に蒸発させ、残留物をジイソプロピルエーテルで粉末化して、２−（アセチルア ミノメチル）−６−ブロモアセチルピリジン臭化水素酸塩（３，７８ｇ）を得る 。

ＩＲ（ヌノ璽−ル）　：　１７２０．　１６２０　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤ３００ ．δ）　：　２．１０　（３Ｈ，ｓ）、　３．９０　（２Ｈ，ｓ）、　４．８３ （２）１．ｓ）、７．７７　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）、８．１３　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝ ８１（ｚ）および８．７０　（ＩＨ，ｔ、Ｊ−８）ＩＺ）製造例７ １−ブロモ−２，３−ブタンジオン（４７ｇ）とＮ−［（チオカルバモイル）メ チル］アセトアミド（３０ｇ）のアセトン（６００ｍｌ）中懸濁液を３時間還流 する。生じた沈殿をＰ取して、４−アセチル−２−（アセチルアミノメチル）チ アゾール（４１，８ｇ　）を得る。

ｍｐ　：　１８５−１８６℃ ＩＲ（ヌノ１−ル）　：　３４１０．　３３５０．　１６９０．　１６２０　ｃ ｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．と）　：　１．９３　（３）１．ｓ）、　２． ５５　（３）１．ｓ）。

４．５４　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝５．８１（ｚ）、　８．４４　（ＬＨ，ｓ）、　８ ．９１（ＬＨ，ｔ、　Ｊ＝５．８Ｈ１”） 製造例８ 臭素（９，９ｍ１）を２−アセチル−６−（アセチルアミノメチル）ビリジ：／ 　（３７，’Ｏｇ　）とジオキサン（７４０ｍ１　）と４Ｎ塩化水素ジオキサン 溶液との混合物に室温で撹拌下に滴下する。混合物を５０℃で３時間撹拌する。

これにジイソプロピルエーテル（６００ｍｌ）を加え、水冷下に３０分間撹拌す る。生じた沈殿をｒ取する。この沈殿を水に加え、混合物を２０％炭酸カリウム 水溶液でｐＨ８に調整する。水性混合物を酢酸エチルとテトラヒドロフランの混 合物で抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を蒸発させ て、２−（アセチルアミノメチル）−６−ブロモアセチルピリジン（５０，３ｇ ）を油状物として得る。

ＩＲ（フィルム）　：　１７１０．　１６５０　ｃ＋＋＋−１ＨＭＲ（ＣＤＣｌ ２．δ）　：　２．１１　（３）１．ｓ）、　４．６３　（２８，ｄ。

Ｊ＝５．３Ｈｚ）、　４．８０　（２）１．ｓ）、　７．４３−７．５９　（Ｉ Ｈ，ｍ）。

７、７８−８．０８　（２Ｈ，ｍ） 製造例９ 無水プロピオン酸（７３，６ｍ１）を６−アミノメチル−２−ビリジン力ルポニ トリル塩酸塩（ｓ４．ｔｇ）と水（８００ｍ１）との混合物に、４０％炭酸カリ ウム水溶液でｐＨを７〜８に保ちながら、室温で滴下し、混合物を同温度で３０ 分間撹拌する。この水性混合物を酢酸エチルで抽出する。

抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発させて、６−（プロピオニルア ミノメチル）−２−ピリジンカルボニトリル（５４，２ｇ）を得る。

ＩＲ（フィルム）　：　３２８０．　２２４０．　１６４０．　１５９０．　１ ５３５　ｃｍ−”ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　１．０５　（３Ｈ，ｔ、 Ｊ＝７．６Ｈｚ）、　２．２１（２）１．ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、　４．４０　 （２Ｈ，ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、　７．６１（１＋ｌ、ｄｄ、Ｊ−１，０Ｈｚ、 　７．８Ｈｚ）、　７．９１　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−１，０Ｈｚ。

７．８Ｈｚ）、　８．０３　（１）１．ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、　８．５０　（ ＩＨ，ｔ。

Ｊ＝５．８Ｈｚ） 製造例１０ 製造例５と同様にして、下記化合物を得る。

２−アセチル−６−（プロピオニルアミノメチル）ピリジン ＩＲ（Ｊジ叢−４）　：　３２８０．　１７００．　１６４０．　１５９０．　 １５５０　ｃ＋＋＋−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　１．０６　（３Ｈ ，ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、　２．２２（２Ｈ，ｑ、Ｊ−７，６Ｈｚ）、２．６４ 　（３Ｈ，ｓ）、４．４４　（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．５２　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝７．６１１ｚ）、７．８２　（ １）１．ｄ。

Ｊ＝７．６Ｈｚ）、　７．９６　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝７．６）１ｚ）、　８．４５ 　（１）１．ｔ。

Ｊ＝６．０Ｈｚ） 胃１」１■ 実施例１７の前半と同様にして、下記化合物を得る。

４−（６−アセチルアミノメチルピリジン−２−イル）−２−アミノチアゾール ｍｐ　：　１７９−１８０℃ ＩＲ（Ｅ＋ｔ−＊）　：　３３８０．　３２６０．　３１１０．　１６５５．　 １６２０　ｃ＋ｏ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　１．９３　（３Ｈ， ｓ）、　４．３６　（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝５．９Ｈｚ）、７．１１　（２Ｈ，ｓ）、７．１３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７． ０）ｌｚ）。

７．２６　（ＩＨ，ｓ）、　７．６８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、　７． ７６　（ＩＨ。

ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、　８．４５　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）製造例１２ 塩化ベンゾイル（１５，７ｍ１）を、還流中のチオシアン酸アンモニウム（１１ ，３ｇ）のアセトン（６４０ｍ　ｌ　）溶液に滴下し、混合物を２０分間還流さ せる。還流中の混合物に４−（６−アセチルアミノメチルピリジン−２−イル） −２−アミノチアゾール（３２，０ｇ）を少量ずつ加える。混合物を３時間還流 後、溶媒を減圧下に蒸発させ、残留物を酢酸エチル、テトラヒドロフランおよび 水と混合する。混合物を２０％炭酸カリウム水溶液でｐＨ９，５に調整し、生じ た沈殿をｒ取して、４−（６−アセチルアミノメチルピリジン−２−イル）　− ２−（３−ベンゾイルチオウレイド）チアゾール（１ｓ、１１ｇ）を得る。

ｍｐ　：　２２２℃（分解） ＩＲ（ヌノｔ−ル）　：　３３００．　１６７０．　１６４０　ｃｍ−１ＨＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　１．９５　（３Ｈ，ｓ）、　４．４２　（２）１ ．ｄ。

Ｊ＝５．９Ｈｚ）、　７．１９−７．３３　（ＩＨ，ｍ）、　７．４９−７．８ ０　（３Ｈ。

ｍ）、　８．８２−８．０６　（５Ｈ，ｍ）、　８．５０　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝５ ．９Ｈｚ）。

１２．１６　（１）１．ｓ）、　１４．２９　（ＩＨ，ｓ）製造例り 水酸化ナトリウム（０，８ｇ）の水（８ｍｌ）溶液を、４−（６−アセチルアミ ノメチルピリジン−２−イル）−２−（３−ベンゾイルチオウレイド）チアゾー ル（８，０ｇ）のメタノール（８０ｍｌ）　＠濁液に加え、混合物を５０〜６０ ℃で１時間撹拌する。減圧下に溶媒を蒸発させ、残留物を水と混合し、混合物を ６Ｎ塩酸でｐＨ７，５に調整する。混合物をテトラヒドロフランと酢酸エチルと の混合物で抽出し、抽出液層を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧 下に溶媒を蒸発させて、４−（６−アセチルアミノメチルピリジン−２−イル） −２−チオウレイドチアゾール（５，４４ｇ）を得る。

ｍｐ　：　２１２−２１３℃ ＩＲ（メンツール）　：　３２９０．　３１９０．　１６４０．　１６１０　ｃ ｍ−１ＨＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．＋Ｄ２０．δ）　：　１．９４　（３Ｈ，ｓ） 、　４．４１　（２Ｈ。

ｓ）、７．２１−７．３０　（１）１．ｍ）、７．７５−７．９２　（３Ｈ，ｍ ）製造例１４ ４−（６−アセチルアミノメチルピリジン−２−イル）−２−チオウレイドチア ゾール（５，３ｇ）と沃化メチル（１，２０１１）とのメタノール（５３ｍｌ） −テトラヒドロフラン（２５ｍ　ｌ　）溶液中混合物を４．５時間還流下に加熱 する。減圧下に濃縮して溶媒を除去し、得られた残留物を酢酸エチルで粉末化し て、４−（６−アセチルアミノメチルピリジン−２−イル）−２−［（アミノ） （メチルチオ）メチレンアミノコチアゾール沃化水素酸塩を得る。

ｍｐ　：　１９５−１９７℃（分解） ＩＲ（メンツール）　：　３３８０．　３２８０．　３１９０．　１６００　（ ｂｒ）　ｃｍ−ＩＮＭＲ（ＤＭＳＯ−九、　＋Ｄ２０．δ）　：　１．９８　（ ３Ｈ，ｓ）、　２．５６　（３Ｈ。

ｓ）、　４．５５　（２Ｈ，ｓ）、　７．４４−７．５５　（ＩＨ，ｒｎ）、　 ７．９９−７．０９（ＩＨ，ｍ）、　７．１８−８．２４　（２Ｈ，ｍ）製造例 １５ ２−アセチルアミノメチルピリジンＮ−オキシド（１゜００ｇ）と硫酸ジメチル （０，６３１１１１）との混合物を３時間撹拌する。この混合物にジメチルスル ホキシド（６ｍｌ）とシアン化カリウム（３９２ｍｇ）とを加え、溶液を室温で ２時間撹拌する。混合物にシアン化カリウム（３９２ｍｇ）を追加し、さらに２ 時間撹拌する。濃縮して溶媒を除去後、残留物を水と混合し、酢酸エチルで抽出 する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸発させる。

残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルとメタノールとの混 合物（２０：１）で溶出して、６−アセチルアミノメチル−２−ピリジンカルボ ニトリル（０，１６ｇ）を得る。

ＩＲ（メゾ畳−ル）　：　３２６０．　２２３０．　１６５０　ｃｍ−１覧１」 １匹 ５−アセチル−３−ピリジンカルボン酸メチルエステル（６、Ｏｇ）のジオキサ ン（５０１１）溶液に、室温で、臭素（６，０ｇ）を徐々に加える。混合物を室 温で１時間撹拌したのち、６０〜７０℃で５時間加熱する。生じた沈殿をｒ取し て、５−ブロモアセチル−３−ピリジンカルボン酸メチルエステル臭化水素酸塩 （１０，０ｇ）を得る。

［Ｒ（ヌジッール）　：　３０６０．　１７３５．　１７０５　ｃｍ−’ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　３．９４　（３Ｈ，ｓ）、　５．１１　（２Ｈ， ｓ）。

８．７３　（ＬＨ，ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、　９．３０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−２， １Ｈｚ）。

９．３８　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）１１町Ｈ ４−（６−アセチルアミノメチルビリジン−２−イル）−２−アミノチアゾール （７，ｏｇ）とイソチオシアン酸メチル（６，２ｇ）とのエタノール（１４０＋ ａｌ）中温合物を４０分間還流下に加熱し、つぎに混合物を外界温度まで冷却す る。混合物に酢酸エチル（１４０ｍ１）を加え、生じた沈殿をＰ取して、４−（ ６−アセチルアミノメチルビリジン−２−イル）−２−（３−メチルチオウレイ ド）チアゾール（１，８８ｇ）を得る。

ｍｐ　：　２２６−２２８℃ ｒＲ（メジ嘗−ル）　：　３２９０．　１６４０．　１５９０　ｃｔｍ−’ＮＭ Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　１．９３　（３Ｈ，ｓ）、　３．０７　（３Ｈ ，ｄ。

Ｊ＝４．４Ｈｚ）、　４．３８　（２）１．ｄ、Ｊ−５，９Ｈｚ）、　７．２２ 　（ＩＪＩ、ｔ。

Ｊ＝４．５Ｈｚ）、　７．７１　（１）１．ｓ）、　７．８４　（２）１．ｄ、 Ｊ−４，５Ｈｚ）。

８．４７　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、　９．１９　（ＬＨ，ｂｒ　ｓ）、 　１１．７７２−アセチル−６−（プロピオニルアミノメチル）ピリジン（４０ ，０ｇ）のジオキサン（８００ｍｌ）溶液に、室温で、メタンスルホン酸（１８ ，６ｇ）を加える。混合物を室温で１５分間撹拌する。これに、室温で、臭素（ ３４，１ｇ）を徐々に加える。混合物を５０℃で３時間加熱する。混合物に、炭 酸水素ナトリウム（６５，２ｇ　）　、チオ尿素（１７，７ｇ）およびメタノー ル（８００ｍ　ｌ　）を加える。混合物を５０℃で４時間加熱する。減圧下に溶 媒を除去し、残留物を水（７００１！ｌｌ）に溶かす。混合物を酢酸エチル（７ ００ｍｌ）とテトラヒドロフラン（７００ｍｌ）との混合物で抽出する。

抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥したのち、蒸発させる。残留物をアセトンから 再結晶して、２−アミノ−４−（６−プロピオニルアミノメチルビリジン−２− イル）チアゾール（２６，９ｇ）を得る。

ｍｐ　：　１３４−１３６℃ ＩＲ（スジ１−ル）　：　３２７０．　３１６０．　１６３０　ｃｍ−’ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　８．３７　（ＬＨ，ｔ、　Ｊ＝５．９Ｈｚ）、　 ７．７７（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、　７．６８　（１）１．ｄｄ、Ｊ＝７ ．７Ｈｚおよび１．１Ｈｚ）、７．２４　（ＩＨ，ｓ）、７．１２　（ＬＨ，ｄ ｄ、Ｊ＝７．７）１ｚおよび１．１Ｈｚ）、　７．１０　（２Ｈ，ｓ）、　４． ３６　（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝５．９Ｈｚ）、２．２１　（２Ｈ，Ｑ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、１．０５　（３ Ｈ，ｔ。

チオシアン酸ナトリウム（４，ｓｇ）のアセトン（２２０ｍｌ）溶液に、還流下 に、塩化ベンゾイル（７，７ｇ）を徐々に加え、混合物を１５分間還流させる。

この混合物に、２−アミノ−４−（６−プロピオニルアミノメチルピリジン−２ −イル）チアゾール（１ｚ、ｏｇ）を加える。混合物を４時間還流させる。生じ た沈殿をｒ取し、水で洗１）、つぎにアセトンで洗って、２−（３−ベンゾイル チオウレイド）−４−（６−プロピオニルアミノメチルピリジン−２−イル）チ アゾール（１６，５ｇ）を得る。

ｍｐ　：　２３０−２３１℃（分解） ＩＲ（ヌハール）　：　３２９０．　１６７０．　１６４０　ａｍ−’ＮＭＲ（ ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　１４．２９　（ＩＨ，８）、　１２．２３　（ＩＨ ，８）。

８．４３　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝５．９）１ｚ）、　８．０３　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７ ．：１ｌｚ）。

７．９５　（ＩＨ，ｓ）、７．９２−７．８３　（２）１．ｍ）、７．７１　（ １１（、ｔ。

Ｊ−７，２Ｈｚ）、　７．５７　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝−７，２Ｈｚ）、　７．２４ 　（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ−２，８Ｈｚおよび６．０）１ｚ）、　４．４２　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝５．９Ｈ ｚ）。

２．２３　（２）１．Ｑ、Ｊ＝７．６８Ｚ）、　１．０７　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７ ．６８Ｚ）製造例２０ 製造例１９と同様にして、下記化合物を得る。

２−（３−ベンゾイルチオウレイド）−４−（６−エトキシカルボニルアミノメ チルビリジンー２−イル）チアゾール ｍｐ　：　２２１−２２２℃（分解） ＩＲ（ヌジッール）　：　３２７０．　１６８０．　１６００　ｃｍ−１ＨＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　１４．２９　（ＬＨ，ｓ）、　１２．２３　（１ ）１．ｓ）。

８．０３　（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚおよび７．１Ｈｚ）、　７．９２−７ ．８７（３）１．　ｍ）、　７．８３−７．６７　（２）１．　ｍ）、　７．５ ７　（２Ｈ，ｂ。

Ｊ”７．１Ｈｚ）、　７．２６　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚおよび５．２Ｈ ｚ）。

４．３４　（２）１．ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、　４．０５　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７ ．１Ｈｚ）。

１．２０　（３）１．ｔ、Ｊ−７，１Ｈｚ）製造例２１ 製造例１９と同様にして、下記化合物を得る。

２−（３−ベンゾイルチオウレイド）−４−（２−アセチルアミノメチルチアゾ ール−４−イル）チアゾールｍｐ　：　２３７−２３８℃（分解） ＩＲ（ヌジｗ−ｈ）　’　３２７５．　１６７０．　１６４５　ａｍ−’ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　１４．２６　（Ｉｔ（、ｓ）、　１２．２３　（ ＩＨ，ｓ）。

８．８１　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、　８．０２　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７． ０Ｈｚ）。

７．８８　（ＩＨ，ｓ）、　７．７０　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、　７． ６０　（ＩＨ。

ｓ）、　７．５７　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、　４．５７　（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝６．０Ｈｚ）、１．９２　（３Ｈ，ｓ）製造例２２ ２−アミノ−４−（６−プロピオニルアミノメチルピリジン−２−イル）チアゾ ール（１２，０ｇ）と濃塩酸（１２ｍｌ）とのエタノール中懸濁液を２７時間還 流させる。生じた沈殿をＰ取して、２−アミノ−４−（６−アミノメチルビリジ ン−２−イル）チアゾール３塩酸塩（８，９ｇ）を得る。

ｍｐ　：　２７９−２８１℃（分解） ＩＲ（メジ１−ル）　：　３３００．　１６２０　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ− ｄ６．δ）　：　９．６０−８．４０　（４１（、ｂｒ）、　８．０７−７．９ ６（２Ｈ，ｍ）、　７．８０　（ＩＨ，ｓ）、　７．５２　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝ １．６Ｈｚおよび６．８Ｈｚ）、　４．３０　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）製 造例２３ ２−アミノ−４−（６−アミノメチルビリジン−２−イル）チアゾール３塩酸塩 （８，９ｇ）とトリエチルアミン（１１，４ｇ　）とのＮ、Ｎ−ジメチルホルム アミド（８０ｍｌ）中悪濁液に、水浴上で冷却下に、クロロ蟻酸エチル（３，７ ｇ）を徐々に加える。混合物を水冷下に１．５時間、つぎに室温で１時間撹拌す る。減圧下に溶媒を除去する。残留物を水（３００ｍｌ）に溶かす。混合物を飽 和炭酸カリウム水溶液でアルカリ性とし、酢酸エチル（５００ｍ１）とテトラヒ ドロフラン（１００ｍ１　）との混合物で抽出する。抽出液を硫酸マグネシウム で乾燥し、溶媒を蒸発させて、２−アミノ−４−（６−エトキシカルポニルアミ ノメチルビリジンー２−イル）チアゾール（１０，５１ｇ）を得る。

ＩＲ（フィルム）　：　３３００．　１７２０　ｃｒｎ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ− ｄ６．δ）　：　７．８３−７．６８　（３Ｈ，＋＋＋）、　７．２４　（ＩＨ 。

ｓ）、　７．１８−７．１２　（３Ｈ，＋ａ）、　４．３０　（２Ｈ，ｄ、Ｊ− ６，２Ｈｚ）。

４．０４　（２Ｈ，ｑ、Ｊ−７，１Ｈｚ）、１．１９　（３）１．ｔ、Ｊ−７， １Ｈｚ）１１匠晟 ２−アミノ−４−ブロモアセチルチアゾール臭化水素酸塩（ｔ＋、Ｏｇ）とＮ− ［（チオカルバモイル）メチル］アセトアミド（６，１ｇ）とのエタノール（３ ００ｍ１　）中懸濁液を室温で２４時間撹拌する。不溶物をｒ去する。溶媒を減 圧下に除去する。残留物を水（３００ｍ１　）に懸濁させる。混合物を飽和炭酸 カリウム水溶液でｐＨ１０のアルカリ性としたのち、酢酸エチル（５００ｍｌ） とテトラヒドロフラン（１００＠ｌ　）との混合物で抽出する。抽出液を硫酸マ グネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発させて、４−（２−アセチルアミノメチルチア ゾール−４−イル）−２−アミノチアゾール（ｓ、ｓ３ｇ）を得る。

ｍｐ　：　２０１−２０２℃（分解） ＩＲ（ヌン夏−ル）　：　３３００．　１７４０．　１６５０　ｃ＋ａ−”ＮＭ Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　８．７７　（１）１．ｔ、Ｊ−６，０Ｈｚ）、 　７．５０（ＬＨ，ｓ）、７．１０　（２）１．ｓ）、６．８９　（ＩＨ，ｓ） 、　４．５２　（２８゜ｄ、Ｊ＝６．０）Ｉｚ）、　１．９１　（３Ｈ，５）１ １匠輩 ４−（２−アセチルアミノメチルチアゾール−４−イル）−２−アミノチアゾー ル（０，７５ｇ）のメタノール（３００１１）中懸濁液に、４Ｎ塩化水素ジオキ サン溶液（１０ｍｌ）を加える。混合物を室温で４０分間撹拌し、ジインプロピ ルエーテル（５０ｍｌ）を加える。生じた沈殿をＰ取する。メタノールとジオキ サンとの混合物から再結晶して、４−（２−アセチルアミノメチルチアゾール− ４−イル）−２−アミノチアゾール塩酸塩（０，３５ｇ）を得る。

ｍｐ　：　２１８−２２１℃（分解） ＩＲ（ヌハール）　：　３２００．　１６３５　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ ６．δ）　：　８．８６　（Ｉｔ（、ｔ、Ｊ−５，９１１ｚ）、　８．０１（Ｉ Ｈ，ｓ）、　７．１５　（ＩＨ，ｓ）、　４．５４　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝５．９Ｈ ｚ）。

１．９２　（３Ｈ，ｓ） 製造例２６ ４−（６−アセチルアミノメチルピリジン−２−イル）−２−（３−メチルチオ ウレイド）チアゾール（１，５ｇ）と沃化メチル（０，４５ｍ１）とのメタノー ル（１５ｍｌ）　−テトラヒドロフラン（８ｍｌ）溶液中混合物を９時間還流下 に加熱する。濃縮により溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルで粉末化して、４− （６−アセチルアミノメチルピリジン−２−イル）−２−［（メチルアミノ）（ メチルチオ）メチレンアミノコチアゾール沃化水素酸塩（１，４４ｇ）を得る。

ｍｐ　：　１８７−１８９℃ ＩＲ（１７ｍ−ル）　：　３４７０．　１６２０．　１６００　ＣＵａ−’ＮＭ Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　１．９７　（３Ｈ４）、　２．５５　（３Ｈ， り。

３．０７　（３Ｈ，ｓ）、４．５１　（２１（、ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、７．４ ０−７．５２（ＩＨ，ｍ）、８．０２−８．２０　（２Ｈ，ｍ）、８．０７　（ １）１．ｓ）、８．６７（ＩＨ，ｔ、Ｊｘ５．７Ｈｚ） ！ｆｆ１Ｍ２７ ２−（３−ベンゾイルチオウレイド）−４−（６−プロピオニルアミノメチルピ リジン−２−イル）チアゾール（１６，５ｇ）のメタノール（３００ｍ　ｌ　） 中懸濁液に、室温で、水酸化ナトリウム（３，７ｇ）の水（３０ｍｌ）溶液を加 える。混合物を６０℃で４．５時間加熱する。溶媒を減圧下に除去する。残留物 を水（２００ＩＩＩＩ　）に溶かす。混合物を６Ｎ塩酸で中和する。生じた沈殿 をｒ取して、４−（６−プロピオニルアミノメチルビリジン−２−イル）−２− チオウレイドチアゾール（１４，６７ｇ）を得る。

ｍｐ　：　２２３−２２５℃（分解） ＩＲ（ｊｓ’ｔ−ル）　：　３２７０．　３１２０．　１６４０．　１６２０　 ｃｍ−１ＨＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　１１．６５　（ＩＨ，ｂｒ）、　 ９．００−８．００　（３Ｈ。

ｂｒ）、　７．８５　（１肌ｔ、Ｊ−７，８Ｈｚ）、　７．７９　（ＩＨ，ｄｄ 。

Ｊ−７，８Ｈｚおよび１．６）１ｚ）、　７．７３　（ＩＨ，ｓ）、　７．２１ （ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ−７，８Ｈｚおよび１．６Ｈｚ）、　４．３９　（２Ｈ，ｄ 。

Ｊ＝５．９Ｈｚ）、　２．２２　（２Ｈ９Ｑ、Ｊ−７，６Ｈｚ）＋　１．０６　 （３Ｈ，ｔ。

Ｊ＝７．６Ｈｚ） １１匠聾 製造例２７と同様にして、下記化合物を得る。

４−（６−エトキシカルポニルアミノメチルビリジンー２−イル）−２−チオウ レイドチアゾールａｌｐ　：　２１０−２１２℃（分解）ＩＲ（Ｊジ１−１ｋ） 　：　３３１０．　３１３０．　１６９０．　１６００　Ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭ ＳＯ−ｄ６．δ）　：　１１．７４　（１）１．ｓ）、　８．７７　（ＩＨ，ｂ ｒ）。

８．３３　（ＩＨ，ｂｒ）、７．９０−７．７４　（３Ｈ，ｍ）、７．７１　（ ＩＨ，ｓ）。

７．２３　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚおよび７．２）１ｚ）、　４．３２　 （２）１゜ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、４．０４　（２）１．Ｑ、Ｊ−７，１Ｈｚ） 、１．１９　（３Ｈ，ｔ。

Ｊ冨７．１Ｈｚ） ！Ｊ」１岨 製造例２７と同様にして、下記化合物を得る。

４−（２−アセチルアミノメチルチアゾール−４−イル）−２−チオウレイドチ アゾール ｍｐ　：　２３０　２３１℃（分解） ＩＲ（、ヌジーール）　：　３２７０．　１６４０．　１６１５　ｃｍ−１ＨＭ Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　１１．７１　（ＩＨ，ｓ）、　９．００−８． ００　（３Ｈ。

ｂｒ）、　７．８１　（１１（、ｓ）、　７．３８　（ＩＨ，ｓ）、　４．５５ 　（２Ｈ，ｄ。

Ｊ≠６．０Ｈｚ）、　１．９２　（３Ｈ，５）１１匠並 ４−（６−プロピオニルアミノメチルビリジン−２−イル）−２−チオウレイド チアゾール（１４，６７ｇ）と沃化メチル（７，７７ｇ）とのメタノール（３０ ０ｍｌ）中懸濁液を３時間還流させる。溶媒を減圧下に除去する。残留物を酢酸 エチルから再結晶して、２−［（アミノ）（メチルチオ）メチレンアミノ］　− ４−（６−プロピオニルアミノメチルピリジン−２−イル）チアゾール沃化水素 酸塩（１３，６８ｇ）を得る。

ｍｐ　７１９４　１９６℃（分解） ＩＲ（メタノール）　：　３３５０．　３２００．　１６５０．　１６１０　ｃ ｍ−１ＨＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　９．２９　（２Ｈ，ｂｒ）、　８． ５５　（ＩＨ，ｔ。

Ｊ＝５．８Ｈｚ）、８．１３−８．０３　（３Ｈ，ｍ）、７．４０　（ＩＨ，ｄ ｄ。

Ｊ−２，７Ｈｚおよび６．２Ｈｚ）、　４．５０　（２Ｈ，ｄ、Ｊ−５，８Ｈｚ ）。

２．５２　（３Ｈ，ｓ）、２．２４　（２Ｈ，Ｑ、Ｊ＝７．５）１ｚ）、１．０ ６　（３Ｈ。

ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ） 製造例３１ 製造例３０と同様にして、下記化合物を得る。

２−［（アミノ）（メチルチオ）メチレンアミノ］−４−（６−エトキシカルポ ニルアミノメチルビリジンー２−イル）チアゾール沃化水素酸塩 ｍｐ　：　１５３　１５５℃（分解） ＩＲ（メタノール）　：　３３５０．　１６８５．　１６１０　ｃｍ−’ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　９．５１　（ＩＨ，ｂｒ）、　８．４０−８．０ ５　（３Ｈ。

ｍ）、　８．０５−７．８０　（１）１．ｍ）、　７．６０−７．２０　（２Ｈ ，ｍ）。

４．４６　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、　４．０６　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７． ０Ｈｚ）。

２．５９　（３Ｈ，ｓ）、　１．２０　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）製造例３ ２ 製造例３０と同様にして、下記化合物を得る。

２−［（アミノ）（メチルチオ）メチレンアミノコ−４−（２−アセチルアミノ メチルチアゾール−２−イル）チアゾール沃化水素酸塩 ｍ＋）　：　１７８−１８０℃（分解）ＩＲ（メジｗ−ル）　：　３２５０．　 １６４０　ｃｍ−１ＨＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　９．５３　（ＩＨ，ｂ ｒ）、　８．８０　（ＬＨ，ｔ。

Ｊ＝６．０）ｌｚ）、８．１２　（ＩＨ，ｓ）、７．５２　（ＩＨ，ｓ）、４． ５５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．５７　（３Ｈ，ｓ）、１．９２　（３ ）１．ｓ）翌１」１ｕ ２−（アセチルアミノメチル）−６−ブロモアセチルピリジン臭化水素酸塩（３ ，３４ｇ）とジアミノメチレンチオ尿素（１，ｏｌｇ）とのメタノール（５０ｍ ｌ）中温合物を１０時間撹拌下に還流させる。生じた沈殿を一取し、水（５０ｍ ｌ）に溶かし、溶液を炭酸カリウム水溶液で塩基性にする。分離した生成物を集 め、水で洗って、４−（６−アミノメチルビリジン−２−イル）−２−（ジアミ ノメチレンアミノ）チアゾール（０，９０ｇ）を得る。

ｍｐ　２２８−２２９℃ ＩＲ（ヌジ叢−ル）　：　３３５０．　３１５０　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ− ｄ　δ）　：　３．８５　（２１（、ｓ）、　６．９６　（４Ｈ，ｂｒ　ｓ）。

７、２２−７．４４　（３Ｈ，ｍ）、　７．７３−７．８３　（３Ｈ，ｍ）製造 例３４ ４−アセチル−２−アセチルアミノメチルチアゾール（２，２ｇ）の酢酸（２０ ｍｌ）−水（２０ｍｌ）溶液に、臭素（２，２ｇ）を徐々に加え、混合物を７０ ℃で４時間加熱する。溶媒を減圧下に除去して、粗製の２−アセチルアミノメチ ル−４−ブロモアセチルチアゾールを得る。上記残留物をエタノール（５０ｆｌ ｌｌ）に溶かす。溶液に、ジアミノメチレンチオ尿素（１，３ｇ）を加え、混合 物を４時間還流させる。溶媒を減圧下に除去する。残留物を水に溶かし、溶液を 飽和炭酸カリウム水溶液でアルカリ性にする。生じた沈殿をｒ取する。ｒ液を酢 酸エチルで抽出し、つぎに溶媒を減圧下に除去する。残留物と沈殿とをアルミナ カラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール混合物（１０：１ ）で溶出する。水から再結晶して、４−（２−アセチルアミノメチルチアゾール −４−イル）−２−（ジアミノメチレンアミノ）チアゾール（４３０ｍｇ）を得 る。

ｍｐ　：　２５５−２５６℃ ＩＲ（メジ、−ル）　：　３２５０．　１６４０　ｃａ＋−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ −ｄ６．δ）　：　１．９１　（３Ｈ，ｓ）、　４．５４　（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝５．９Ｈｚ）、　６．８８　（４Ｈ，ｓ）、　７．０２　（ＬＨ，ｓ）、　 ７．７９（ＩＨ，ｓ）、　８．７７　（ＩＨ，ｔ、Ｊ−５，９Ｈ２）元素分析 Ｃ１ｏＨ１゜Ｎ６０Ｓ２・４１５Ｈ２０としての計算値：Ｃ３８，６５，Ｈ４， ４１，Ｎ　２７．０４実測値：　Ｃ３８，５１，Ｈ４，３１，Ｎ　２７．００製 造例３５ ４−（２−アセチルアミノメチルチアゾール−４−イル）−２−（ジアミノメチ レンアミノ）チアゾール（６，５８ｇ）のエタノール（２８０ｍｌ）中懸濁液に 、濃塩酸（７２，４ｍ１）を徐々に加える。混合物を２時間還流させる。生じた 沈殿をｒ取する。メタノールと水との混合物から再結晶して、４−（２−アミン メチルチアゾール−４−イル）−２−（ジアミノメチレンアミノ）チアゾール２ 塩酸塩（６，９８ｇ）を得る。

ｍｐ　：　＞３００℃ ＩＲ（１’）ｗ−ル）　：　３３００．　１６８０．　１６００　ｃｍ−”ＮＭ Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　４．４７　（２Ｈ，ｓ）、　７．５９　（ＩＨ ，ｓ）。

８．４１　（４Ｈ，ｓ）、　８．４５　（ＩＨ，ｓ）、　８．７６　（３Ｈ，ｓ ）、　１２．８２（ＩＨ，ｓ） 元素分析 Ｃ）ｌ　ＮＳ・２）ＩＣＩ・９／１０Ｈ２０としての計算値：　Ｃ２７，９Ｂ、 　Ｈ４，０５，Ｎ　２４．４７．　ＣＩ　２０．６４゜Ｈ２Ｏ４，７２ 実測値：　Ｃ２７，６９，Ｈ３，８７，Ｎ　２４．１３．　Ｃ１２０，８５゜実 施例１５と同様にして、下記化合物を得る。

４−（６−アミノメチルビリジン−２−イル）−２−（ジアミノメチレンアミノ ）チアゾール３塩酸塩ｍｐ　：　２８８−２８９℃ ＩＲ（ヌノ１−ル）　：　３３７５．　３２７５．　３１７５．　１６８５　ｃ ｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　４．２５　（２）１．ｑ、Ｊ＝５． ８）１ｚ）、　６．１２（３Ｈ，ｂｒ　ｓ）、　７．４６　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝７ ．７Ｈｚ）、　７．９５　（１１（、ｔ。

Ｊ４．７Ｈｚ）、　８．１８　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ−７，７Ｈｚ）、　８．３３　 （ＬＨ，ｓ）。

８．４１　（４）１．ｓ）および８．６２　（２ｔ（、ｂｒＳ）元素分析 ＣＨＮＳ・３ＨＣ１・１１３１（２０としての計算値：　Ｃ３３，０２，Ｈ４， ３４，Ｎ　Ｚ３．１１実測値：　Ｃ３３，１６，Ｈ４，０９，Ｎ　２２．８９！ １」１［ ２−（ジアミノメチレンアミノ）−４−（６−プロピオニルアミノメチルビリジ ン−２−イル）チアゾール（４９，０ｇ）と濃塩酸（１３４ｍｌ）とのエタノー ル（５００ｍ１　）中温合物を７時間還流下に加熱し、混合物を外界温度まで冷 却後、これに、撹拌下にエタノール（５００ｍｌ）を加え、生じた沈殿をｒ取し て、４−（６−アミノメチルピリジン−２−イル）−２−（ジアミノメチレンア ミノ）チアゾール３塩酸塩（５２，３６ｇ）を得る。

ＩＲ（メン１−ル）　：　３３７５．　３２７５．　３１７５．　１６８５　ｃ ｔｌｌ−’１１匠並 ４−（６−アセチルアミノピリジン−２−イル）−２−［（アミノ）（メチルチ オ）メチレンアミノコチアゾール沃化水素酸塩（２，０ｇ）と３０重量％メチル アミン−メタノール溶液（２，０ｇ）とのエタノール（４０ｍ１　）中温合物を ２７時間還流させる。濃縮して溶媒を除去し、残留物をテトラヒドロフラン、酢 酸エチルおよび水の混合物に加える。混合物を炭酸カリウムでｐＨ９，５に調整 し、分離した有機層を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発 させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。クロロホ ルム−メタノール混合物（１９：１、ｖ／ｖ）で溶出する。所望の化合物を含有 する溶出画分を集め、減圧下に蒸発させる。残留物をメタノール、ジオキサンお よびジイソプロピルエーテルの混合物から再結晶して、４−（６−アセチルアミ ノメチルピリジン−２−イル）−２−［（アミノ）（メチルチオ）メチレンアミ ノコチアゾール（０，３８ｇ）を得る。

ｍｐ　：　１８１℃ ＩＲＯ’）ｓ−４）　’　３３４０．　３２３０．　３１３０．　１６３０．　 １５９０　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　１．９３　（３Ｈ，ｓ ）、　２．７７　（３Ｈ，ｄ。

Ｊ＝４．８Ｈｚ）、　４．３７　（２Ｈ，ｄ、Ｊ−５，９Ｈｚ）、　７．１４− ７．２１（ＩＨ，ｍ）、　７．４１　（ＩＨ，ｓ）、　７．４６　（２Ｈ，ｓ） 、　７．７４−７．８４（２Ｈ，ｍ）、　８．４５　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝５．９Ｈ ｚ）製造例３９ ３０重量％メチルアミン−メタノールの代りに２．２．２−トリフルオロエチル アミンを用いる以外は製造例３８と同様にして、下記化合物を得る。

４−（６−アセチルアミノメチルピリジン−２−イル）−２−［（アミノ）［（ ２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］メチレンアミノ］チアゾールｍｐ　 ：　２３３℃ ＩＲ（ヌンｌ−ル）　：　３３８０．　１６５０．　１６２０　ｃｍ−１ＨＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）：　１．９３　（３Ｈ，ｓ）、　４．０４−４．２２　 （２Ｈ。

ｍ）、　４．３８　（２Ｈ，ｄ、Ｊ−５，９Ｈｚ）、　７．１０−７．２７　（ ２Ｈ，ｍ）。

７．５２　（１）１．ｓ）、　７．７３−７．８８　（４Ｌｍ）、　８．４５　 （１８，ｔ。

Ｊ＝５．９）１ｚ） １１鮭並 製造例３３の前半と同様にして、下記化合物を得る。

２−（ジアミノメチレンアミノ）−４−（５−メトキシカルボニルピリジン− ｍｐ　：　２４８−２４９℃（分解） ＩＲ　（メジ１−ル）　：　３３２０．　３０５０．　１７２０．　１６１０　 ａｍ−”ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）　：　３．９２　（３Ｈｉ）、　７． ００　（４Ｈ，ｓ）。

７、５５　（１）１．ｓ）、　８．５８　（ＩＨ，ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、　８ ．９７　（１）１。

ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、　９．３１　（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝２．１）１ｚ）元素分析 Ｃ１□Ｈ１□Ｎ５０２Ｓとしての計算値：Ｃ　４７．６４，　Ｈ　４．００．　 Ｎ　２５．２６実測値：　Ｃ　４７．３５．　Ｈ　３．９０，　Ｎ　２５．００ 製造例４１ （アミノ）（メチルチオ）メチレンチオ尿素沃化水素酸塩（６．０ｇ）とプロパ ルギルアミン（４．５ｍｌ）とのエタノール（６ｏ．ｏｍｌ）中温合物を外界温 度で５日間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残留物をアルミナ力ラムクロマトダラフ ィーにより精製する。クロロホルム−メタノール混合物（１９：１、ｖ／ｖ）で 溶出する。所望の生成物を含有する溶出画分を集め、溶媒を蒸発させて、（アミ ノ）［（２−プロピニル）アミノコメチレンチオ尿素（３．１ｇ）を油状物とし て得る。

ＩＲ　（フィルム）　：　３３３０．　２０５０，　１６７０．　１６２０　（ ｂｒ）　ｃｒｎ−’ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）　：　３．１２−３．２２ 　（ＬＨ．ｍ）、　３．９３−４．０７（２Ｈ．ｍ）、　７．３２　（２Ｈ，ｓ ）、　８．１４　（ＬＨ，ｓ）！ｊ１１５し 製造例４１と同様にして、下記化合物を得る。

（アミノ）［Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノコメチレンチオ尿素 ＩＲ（７４％ム）　：　３３００．　１６２０　ａｍ−１ＨＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ ６．δ）　：　３．２７−３．３９　（７Ｈ，ｍ）、　７．１５　（２Ｈ。

ｂｒ）、　７．９４　（１１（、ｂｒ）製造例４３ ２−アセチルアミノメチル−６−ブロモアセチルピリジン（２，０ｇ）とジチオ ビウレット（１，１ｇ）とのエタノール（３０ｍｌ）中温合物を５時間還流下に 加熱したのち、この混合物に、外界温度で撹拌しながら酢酸エチル（３０ｍｌ） を加える。生じた沈殿をｒ取する。この沈殿に水を加え、混合物を２０％炭酸カ リウム水溶液でｐＨ７，５に調整する。生じた沈殿をｒ取し、水で洗い、乾燥し て、４−（６−アセドアミトメチルピリジンー２−イル）−２−チオウレイドチ アゾール（１，４ｇ）を得る。

ｍｐ　：　２１２−２１３℃ １）ｉ　（ｊ７＊−ル）　：　３２９０．　３１９０．　１６４０．　１６１０ 　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　１．９４　（３Ｈ，８）、　４ ．３９　（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝５．９Ｈｚ）、　７．２２　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、　７．０Ｈｚ ）、　７．７３（１）１．ｓ）、　７．７５−７．９４　（２Ｈ，ｍ）、　８． ４８　（ＩＨ，ｔ。

Ｊ＝５．９Ｈｚ） 製造例４４ 臭化メチルマグネシウムのエーテル溶液（３モル／］　）　（１９０，０ｍ１） に、５℃〜１５℃で、撹拌下に、２−アセチルアミノメチル−６−ジアツビリジ ン（２０，０ｇ）のジクロロメタン（４００ｍ　ｌ　）溶液を滴下し、混合物を 同温度で２．５時間撹拌する。反応混合物を氷水（５００ｍｌ）に滴下し、６Ｎ 塩酸でｐＨ７，５に調整する。分離した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減 圧下に蒸発させる。残留物をジイソプロピルエーテルで粉末化して、２−アセチ ルアミノメチル−６−プロピオニルピリジン（２１，３ｇ）を得る。

ｍｐ　：　９３℃ ＩＲ（ヌハール）　：　３２８０．　１７００．　１６３０　ｃｍ−”ＮＭＲ（ ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　１．１０　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、　１． ９４（３Ｈ，ｓ）、　３．１８　（２Ｈ，Ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、　４．４２　 （２）１．ｄ。

Ｊ＝６．０Ｈｚ）、　７．５３　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、　７．７Ｈｚ ）、　７．８２（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、　７．７Ｈｚ）、　７．９６　 （ＩＨ，ｔ、Ｊ−７，７Ｈｚ）。

８．５２　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝６．０）１ｚ）製造例４５ ２−アセチルアミノメチル−６−プロピオニルピリジン（４，ｏｇ）とメタンス ルホン酸（１，３ｍ１）とのジオキサン（６０，０ｍ１）中温合物に、外界温度 で臭素（１，１ｍ１）を加え、混合物を５０℃で３時間撹拌する。混合物にジイ ソプロピルエーテル（６０ｍ　ｌ　）を加え、混合物を外界温度で３０分間撹拌 する。生じた沈殿をｒ取する。沈殿に酢酸エチルと水との混合物を加え、混合物 を２０％炭酸カリウム水溶液でｐＨ８に調整する。分離した有機層を食塩水で洗 い、硫酸マグネシウムで乾燥する。濃縮により溶媒を除去し、残留物を酢酸エチ ルで粉末化して、２−アセチルアミノメチル−６−（２−ブロモプロピオニル） ピリジン（４，５ｇ）を得る。

ｍｐ：６３−６７℃ ＩＲ（メン１−ル）　：　３２８０．　１７００．　１６３５　ｃｍ−１ＨＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　１．８２　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、　１ ．９５（３Ｈ，ｓ）、　４．４５　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、　６．１１ 　（ＩＨ，ｑ。

Ｊ＝６．８ｔｌｚ）、　７．５９　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、　７．５Ｈ ｚ）、　７．９４（１）１．ｄｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、　７．５ｔ（ｚ）、　８． ０２　（１）１．ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）。

ｓ、５５　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）実施例１ シクロブタンカルボン酸（０，５ｍ１）　、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール 水和物（０，８ｇ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカ ルボジイミド塩酸塩（１，０ｇ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中 温合物を、外界温度で１時間撹拌する。上記混合物を、４−（６−アミノメチル ビリジン−２−イル）−２−（ジアミノメチレンアミノ）チアゾール３塩酸塩（ １，５ｇ）とトリエチルアミン（１，８ｍ１）とのＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミ ド（１５ｍｌ）中温合物に加え、混合物を外界温度で２０時間撹拌する。反応混 合物を酢酸エチル、テトラヒドロフランおよび水の混合物に加え、混合物を２０ ％炭酸カリウム水溶液でｐＨ９，５に調整する。分離した有機層を食塩水で洗い 、硫酸マグネシウムで乾燥する。

濃縮により溶媒を除去し、残留物をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドと酢酸エチル との混合物から再結晶して、４−（６−シクロブタンカルボニルアミノメチルビ リジン−２−イル）−２−（ジアミノメチレンアミノ）チアゾール（ｏ、ｓ６ｇ ）を得る。

ｒｎｐ　：　２４２℃（分解） ＴＲ（ヌジッール）　：　３４００．　３３００．　３１１０．　１６４５．　 １６１０　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　１．７５−２．２９　 （６Ｈ，ｍ）、　３．０５−３．２２（］、Ｈ，ｍ）、　４．３７　（２Ｈ，ｄ 、Ｊ＝５．９）１ｚ）、　６．９３　（４Ｈ，ｓ）。

７．０８−７．１５　（ＩＨ，＋＋＋）、　７．３９　（ＩＨ，ｓ）、　７．７ ６−７．８５（２Ｈ，ｍ）、　８．２８　（ＬＨ，ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）元素分 析 Ｃ１５Ｈ１８Ｎ６０Ｓとしての計算値：Ｃ５４，５３，Ｈ５，４９，Ｎ　２５． ４４実測値：　Ｃ５４，４０，Ｈ５，５０，Ｎ　２５．２４大１１１又 実施例１と同様にして、下記化合物を得る。

２−（ジアミノメチレンアミノ）−４−［６−（テトラヒドロフラン−２−イル ）カルボニルアミノメチルピリジン−２−イル］チアゾール ｍｐ　：　２２９℃（分解） ＩＲ（７９ｍ−４）　：　３３８０．　３３４０．　１６６０．　１６００　Ｃ ｍＣｍ−１Ｎ　（ＤＭＳＯ−Ｃ６，δ）　：　１．８０−２．２０　（３Ｈ，ｍ ）、　２．０６−２．２４（ＩＨ，ｍ）、　３．７４−３．８８　（ＩＨ，ｍ） 、　３．９０−４．０２　（ＩＨ，ｍ）。

４．２８−４．３７　（ＩＨ，ｍ）、　４．４１　（２Ｈ，ｄ、Ｊ−５，９ＦＩ ｚ）。

６．９３　（４）１．ｓ）、　７．０７−７．１５　（ＩＨ，＋ｏ）、　７．３ ６　（１８，ｓ）。

７．７６−７．８２　（２Ｈ，ａ＋）、　８．４５　（１）１．ｔ、Ｊ弓、９Ｈ ｚ）元素分析 Ｃ１５Ｈ１８Ｎ６０□Ｓとしての計算値：Ｃ５２，０１，Ｈ５，２４，Ｎ　２４ ．２６実測値：　Ｃ５１，６６、Ｈ５，２３，Ｎ　２４．１５叉１１」一 実施例１と同様にして、下記化合物を得る。

２−（ジアミノメチレンアミノ）−４−［６−（テトラヒドロフラン−３−イル ）カルボニルアミノメチルピリジン− ｍｐ　７　２２７℃（分解） ＩＲ　（Ｘ９ｘ−ｋ）　：　３３９０．　３２６０．　３１３０．　１６５０． 　１６０５　ＣＣａ−’ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−Ｃ６．δ）　：　１．９８−２． １０　（２Ｈ，ｍ）、　２．９９−３．１５（ＩＨ，ｍ）、　３．６１−３．８ ２　（３Ｈ，ｍ）、　３．８５−３．９５　（ＩＨ．ｍ）。

４、４０　（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、６．９３　（４Ｈ，ｓ）、７．１０ −７．１８（ＩＨ．ｍ）、７．４１　（ＩＩ（、Ｓ）、７．７７−７、８２　（ ２Ｈ，ｍ）、８．５６（ＩＨ，　ｔ，　Ｊ＝５．　９Ｈｚ） 元素分析 ０１５Ｈ１８Ｎ６０□Ｓとしての計算値：Ｃ　５２．０１．　Ｈ　５．２４．　 Ｎ　２４．２６実測Ｍ　：　Ｃ　５１．６９，　Ｈ　５．２６．　Ｎ　２４．０ ５に＾■」 実施例１と同様にして、下記化合物を得る。

２−（ジアミノメチレンアミノ）−４−　［６−（１−第三級ブトキシ力ルポニ ルビベリジン−３−イル）カルボニルアミノメチルピリジン−２−イル］チアゾ ールｍｐ　：　２１４−２１６℃ ＩＲ　（Ｘ９ｘ−ル）　：　３４００，　１６５５．　１６１０　ｃｍ−１ＮＭ Ｒ　（ＤＭＳＯ−Ｃ６．δ）　：　１．１５−１．７５　（３Ｈ．ｍ）、　１． ４０　（９Ｈ。

ｓ）、　１．８０−２．００　（ＩＨ，ｍ）、　２．２６−２．４７　（ＬＨ． ｍ）。

２、５２−２．９６　（２Ｈ，ｍ）、　３．７５−４．１０　（２Ｂ，ｍ）、　 ４．３８（２Ｈ，ｄ．Ｊ＝５−６Ｈｚ）＋　６．９２　（４Ｈ，ｓ）、　７．０ ７−７、１８　（ＬＨ。

ｍ）、　７．４１　（ＩＨ，ｓ）、　７．７５−７．８４　（２Ｈ，ｍ）、　８ ．５３　（ＩＨ。

ｔ．Ｊ＝５．６Ｈｚ） 実施例５ ２−（ジアミノメチレンアミノ）−４−　［６−　（１−第三級ブトキシ力ルポ ニルビペリジン−３−イル）カルボニルアミノメチルピリジン−２−イル〕チア ゾール（１．９ｇ）と４Ｎ塩化水素メタノール溶液（４０ｍ１．）との混合物を 外界温度で７時間撹拌する。反応混合物にテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）を加 え、生じた沈殿をｒ取する。沈殿を水に加え、５Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ１３ に調整する。混合物を酢酸エチル−テトラヒドロフラン混合物で抽出する。抽出 液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸発させる。残留物を メタノール、ジオキサンおよびジイソプロピルエーテルの混合物から再結晶して 、２−（ジアミノメチレンアミノ）−４−　［６−　（３−ピペリジル）カルボ ニルアミノメチルピリジン−２−イル］チアゾール（０．４７ｇ）を得る。

ｍｐ　：　２２７−２２８℃ ＩＲ　（ヌジｗ−ｋ）　’　３３００，　３１６０，　１６５０，　１６２０　 ｃＩｌｌ−”ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−Ｃ６，δ）　：　１．２３−１．９２　（４ Ｈ．ｍ）、　２．２２−３．３０（５Ｈ．ｍ）、　４．３７　（２Ｈ．Ｊ＝５． ８Ｈｚ）、　６．９３　（４Ｈ．ｓ）。

７、０６−７、１９　（ＩＨ．ｍ）、　７．３９　（ＩＨ．ｓ）、　７．７０− ７．８６（２Ｈ．ｍ）、　８．５３　（ＩＨ．ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）元素分析 Ｃ１６Ｈ２□Ｎ７０Ｓとしての計算値：Ｃ　５３．４６，　Ｈ　５．８９，　Ｎ 　２７．２８実測値：　Ｃ　５３．２２，　Ｈ　５．８５．　Ｎ　２６．９９友 腹Ａヱ 実施例１と同様にして、下記化合物を得る。

４−　［６−（４−オキソシクロヘキシル）カルボニルアミノメチルピリジン− ２−イル］　−２−　（ジアミノメチレンアミノ）チアゾール ｍｐ　：　２３２℃ ＩＲ　（ヌジｉ４）　：　３３９０．　３３９０．　１７１５．　１６５０．　 １６０５　ｃｍ−’ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−Ｃ６，δ）　：　１．７３−２．２１ 　（４Ｈ．ｍ）、　２．２１−２．５７（４Ｈ．ｍ）、２．６６−２．８５　（ ＩＨ．ｍ）、４．４１　（２Ｈ．ｄ。

Ｊ＝５．８Ｈｚ）、６．９４　（４Ｈ．ｍ）、７．１５　（１１（、ｔ，Ｊ＝４ ．７Ｈｚ）。

７、４０　（ＬＨ，ｓ）、７．７９　（２Ｈ．ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）、８．５５ 　（ＩＨ。

ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ） 大」Ｃ１ヱ 実施例１と同様にして、下記化合物を得る。

２−（ジアミノメチレンアミノ）−４−　［６−　［５−（１．２−ジチアシク ロベンクン−３−イル）バレリルコアミノメチルピリジン−２−イル］チアゾー ルｒｎｐ　：　２０４　２０５℃ ＩＲ　（メゾ璽−ル）　：　３４００．　１６４５．　１６１０　ｃｆｆｌ−’ ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−Ｃ６，δ）　：　１．２７−１．７５　（６）１．ｍ）、 　１．７５−１．９８（ＬＨ．ｍ）、　２．２１　（２）１，ｔ，Ｊ−７．Ｅｚ ）、　２．３０−２．５０　（ＬＨ。

ｍ）、　３．０２−３．２６　（２Ｈ，ｍ）、　３．５０−３．７０　（ＩＨ， ｍ）、　４．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、　６．９３　（４Ｈ．ｓ）、 　７．１５　（ＩＨ，ｔ。

Ｊ＝４．４Ｈｚ）、７．４０　（ＩＨ，ｓ）、７．７８　（２Ｈ．ｄ．Ｊ−４． ４Ｈｚ）。

８、４２　（ＩＨ．ｔ．Ｊ＝５．９Ｈｚ）元素分析 Ｃ１８Ｈ２４Ｎ６０Ｓ３としての計算値：Ｃ　４９．５２，　Ｈ　５．５４．　 Ｎ　１９．２５実測値：　Ｃ　４９．４０，　Ｈ　５．５３，　Ｎ　１８．９９ 及胤且１ ４−　［３−（１−ピロリジニル）メチルフェノキシ］酪酸（１，７ｇ）、ジフ ェニル燐酸アジド（１，４ａ＋１）およびトリエチルアミン（０，９ｍ１）の乾 燥ベンゼン（３０ｍｌ）中温合物を７５〜８０℃で１時間撹拌する。この混合物 に、外界温度で、４−（６−アミノメチルビリジン−２−イル）−２−（ジアミ ノメチレンアミノ）チアゾール３塩酸塩（１，５ｇ）とトリエチルアミン（１， ８ａ＋１）とのテトラヒドロフラン（３０ｍ　ｌ　）−メタノール（３０ｍ　ｌ 　）溶液中混合物を加え、混合物を同温度で５時間撹拌する。濃縮して溶媒を除 去し、残留物を酢酸エチル、テトラヒドロフランおよび水の混合物に加える。混 合物を４Ｎ水酸化ナトリウムでｐ）Ｉｌｌに調整し、分離した有機層を硫酸マグ ネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ フィーにより精製する。クロロホルム−メタノール混合物（４：１、ｖ／ｖ）で 溶出する。所望の生成物を含有する溶出画分を集め、減圧下に蒸発させる。残留 物をエタノール−ジイソプロビルエーテル混合物から再結晶して、２−（ジアミ ノメチレンアミノ）−４−［［６−［３−［３−（３−ピロリジニル）メチルフ ェノキシ］プロピル］ウレイドコメチル］チアゾール（０，４４ｇ）を得る。

ｍｐ　：　１７４℃ ＩＲ（７９１−ｋ）　：　３３５０．　３３２０．　１６１５　ｃｍ−１ＨＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　１．６９　（４）１．ｓ）、　１．８０−１．９ ２　（２Ｈ。

ｍ）、　２．４４　（４Ｈ，ｓ）、　３．１２−３．２５　（２Ｈ，ｍ）、　３ ．５５　（２）１゜ｓ）、３．９７　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、４．３３ 　（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝５．６Ｈｚ）、６．３３　（１）１．ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、６．４９　（ ＩＨ，ｔ。

Ｊ＝５．７Ｈｚ）、６．７５−７．０８　（７Ｈ，ｍ）、７．０８−７．２６　 （２）１゜ｍ）、７．４５　（ＩＨ，ｓ）、７．７６　（２Ｈ，ｄ、Ｊ−４，４ Ｈｚ）元素分析 Ｃ２５’３゜Ｎ８０□５−Ｈ２Ｏとしての計算値：Ｃ５７，０２，Ｈ６，５１， Ｎ　２１．２８．　Ｈ２Ｏ３，４２実測値：　Ｃ５６，８２，Ｈ６，４４，Ｎ　 ２１．３０．　Ｈ２Ｏ３，５０に＾且ユ ４−（６−アセチルアミノメチルビリジン−２−イル）−２−［（アミノ）（２ ，２，２−）リフルオロエチル）アミノ］メチレンアミノ］チアゾール（３，５ ｇ）と濃塩酸（７，８ｍ１）とのエタノール（３５ｍｌ）中温合物を２４時間還 流下に加熱し、つぎに、混合物を外界温度まで冷却する。この混合物に、撹拌下 、エタノール（２００＋ｏｌ　）を加え、生じた沈殿をｒ取して、４−（６−ア ミノメチルビリジン−２−イル）−２−［（アミノ）［（２，２゜２−トリフル オロエチル）アミノ］メチレンアミノ］チアゾール３塩酸塩（３，７ｇ）を得る 。

ｍｐ　：　１９８−２００℃ ＩＲ（ヌジＪ−ル）　：　３３００．　３２１０．　１６７５．　１６１５．　 １６００　ｃｍ−ＩＮＭＲ（Ｃ２０，δ）　：　４．２７　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝８ ．８Ｈｚ）、　４．５０　（２Ｈ，ｓ）。

７．５８　（ＩＩ（、ｄ、Ｊ−７，５１（ｚ）、　８．００　（ＩＨ，ｄ、Ｊ− ７，５）１ｚ）。

８．０４　（１）１．ｓ）、　８．１３　（１）１．ｔ、Ｊ−７，５）ＩＺ）Ｋ 裏亘旦 実施例１と同様にして、下記化合物を得る。

２−［（アミノ）［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノコメチレンアミ ノ］　−４−（６−シクロへブタンカルボニルアミノメチルピリジン−２−イル ）チアゾール ｍｐ：　２２９−２３０℃ ＩＲ（ヌンｗ−ｋ）　：　３３９０．　３３６０．　１６２５　ｃｒｎ−’ＮＭ Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６−Ｃ２０，δ）　：　１．３０−１．９２　（１２Ｈ，ｍ） 、　２．３２−２．５０　（ＩＨ，ａ＋）、　４．１２　（２）１．ｑ、Ｊ＝９ ．７Ｈｚ）、　４．３７　（２）１゜ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、　７．１３　（Ｉ Ｈ，ｔ、Ｊ＝４．３Ｈｚ）、　７．５０　（ＩＨ。

ｓ）、７．８１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ）、　８．３５　（ＩＨ，ｔ、Ｊ −５，７Ｈｚ）元素分析 Ｃ２ｏＨ２，Ｎ６０ＳＦ３としての計算値：Ｃ５２，８５，Ｈ５，５４，Ｎ　１ ８．４９実測値：　Ｃ５２，９８，Ｈ５，６８，Ｎ　１８．１８及叛旦旦 ４−（６−アセチルアミノメチルビリジン−２−イル）−２−［（アミノ）（メ チルチオ）メチレンアミノコチアゾール沃化水素酸塩（１，５ｇ）とｎ−ブチル アミ７　（１，６ｍ１）とノエタノール（３０ｍｌ）中温合物を４０時間還流下 に加熱する。濃縮により溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル、テトラヒドロフラ ンおよび水の混合物に加える。２０％炭酸カリウム水溶液で混合物をｐＨ９，５ に調整し、分離した有機層を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒 を蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。ク ロロホルム−メタノール混合物（１９：　１．　ｖ／ｖ）で溶出する。所望の生 成物を含有する溶出画分を集め、減圧下に蒸発させる。残留物をメタノール、ジ オキサンおよびジイソプロピルエーテルの混合物から再結晶し、４−（６−アセ チルアミノメチルビリジン−２−イル）−２−［（アミノ）（ｎ−ブチルアミノ ）メチレンアミノコチアゾール（０，４８ｇ）を得る。

ｍｐ　：　１４５−１４６℃ ＩＲ（メン１−ル）　：　３３８０．　１６４５．　１６０５　ａｍ−’ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　０．９２　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．０）１ｚ）、　 １．２４−１．６０　（４Ｈ，ｍ）、　１．９３　（３Ｈ，ｓ）、　３．１０− ３．３０　（２１（、ａ＋）。

４．３７　（２Ｈ，ｄｊ＝５．９１（ｚ）、　７．１６　（１）１．ｄ、Ｊ−７ ，２Ｈｚ）。

７．４０　（ＩＨ，ｓ）、　７．６６−７．８６　（２Ｈ，ｍ）、　８．４５　 （ＩＨ，ｔ。

Ｊ＝５．９Ｈｚ） 元素分析 Ｃ１６Ｈ２□Ｎ６０Ｓとしての計算値：Ｃ５５，４７，Ｈ６，４０，Ｎ　２４． ２６実測値：　Ｃ５５，２５，）Ｉ　６．４８．　Ｎ　２４．０３に遍」（ｕ 実施例１１と同様にして、下記化合物を得る。

４−（６−アセチルアミノメチルビリジン−２−イル）−２−［（アミノ）（シ クロへキシルアミノ）メチレンアミノコチアゾール ｍｐ　：　１２７−１２８℃ ＩＲ（メジ茸−ル）　：　３４１０．　３２７０．　１６６０．　１５９５　ｃ ｒｔｒ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　１．０５−２．００　（ＩＯＨ ，ｍ）、１．９３　（３Ｈ。

ｓ）、３．４７−３．７０　（ＩＨ，＋ａ）、４．３６　（２Ｈ，ｄ、Ｊ−６， ０Ｈｚ）。

７．１６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．３３　（２）１．ｓ）、７．４ ０　（１）１゜ｓ）、７．７０　（１）１．ｄ、Ｊ−７，４Ｈｚ）、７．８０　 （ＩＨ，ｔ。

Ｊ＝７．４Ｈｚ）、８．４４　（ＩＨ，ｔ、Ｊ−６，０Ｈｚ）元素分析 ０１８Ｈ２４Ｎ６０Ｓとしての計算値：Ｃ５８，０４，Ｈ６，４９，Ｎ　Ｚ２． ５６実測値：　Ｃ５８，１１，Ｈ６，３８，Ｎ　２２．３０友叛旦貝 実施例１１と同様にして、下記化合物を得る。

４−（６−アセチルアミノメチルピリジン−２−イル）−２−［（アミノ）（２ −メトキシエチルアミノ）メチレンアミノコチアゾール ｌｐ　：　１６２−１６３℃ ＩＲ（メジミール）　：　３３７０．　１６５０．　１５９５　ｃｍ−１ＢＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６．δ’）　；　１．９３　（３Ｈ，ｓ）、　３．２７−３．５ ２　（４Ｈ。

ｍ）、　３．３２　（３Ｈ，ｓ）、　４．３７　（２１（、ｄ、Ｊ−５，９Ｈｚ ）、　７．１０−７．２１　（１８，ｍ）、　７．４２　（ＩＨ，ｓ）、　７． ７０−７．８５　（２Ｈ，Ｏｌ）。

８．４５　（ＬＨ，ｔ、Ｊ＝５．９Ｈ２）元素分析 Ｃ１５Ｈ２ｏＮ６０２Ｓとしての計算値：Ｃ５１，７１，Ｈ５，７９，Ｎ　２４ ．１２実測値：　Ｃ５１，３７，Ｈ５，７９，Ｎ　２３．８４寒ｍＭ１４ 実施例１１と同様にして、下記化合物を得る。

４−（６−アセチルアミノメチルピリジン−２−イル）−２−［（アミノ）（２ −ジメチルアミノエチルアミノ）メチレンアミノコチアゾール ｍｐ　：　１３４−１３６℃ ＩＲ（ヌンロール）　：　３４００．　３３６０．　３］００．　１６４０．　 １５９０　ｃｍ−ＩＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　１．９３　（３Ｈ，ｓ ）、２．２４　（６）１．ｓ）。

２．４０−２．５５　（２Ｈ，ｍ）、　３．２４−３．４４　（２Ｈ，ｍ）、　 ４．３６（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、　７．１６　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ）、　７．４０（ＩＨ，ｓ）、　７．７９　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝８．０）１ｘ ）、　７．８８　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝８．０Ｈｚ）、　８．４５　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）１１匹亜 種−（６−アセチルアミノメチルピリジン−２−イル）−２−［（アミノ）（２ −ジメチルアミノエチルアミノ）メチレンアミノコチアゾール（０，９ｇ）のメ タノール（９ｍｌ）溶液に、４Ｎ塩化水素ジオキサン溶液（２，５ｍｌ　）を加 え、混合物を外界温度で３０分間撹拌する。

反応混合物にジイソプロピルエーテル（２０ｍｌ）を加え、生じた沈殿をｒ取す る。沈殿をメタノール−ジイソプロピルエーテル混合物から再結晶して、４−（ ６−アセチルアミノメチルピリジン−２−イル）−２−［（アミノ）（２−ジメ チルアミノエチルアミノ）メチレンアミノコチアゾール３塩酸塩（０，９６ｇ） を得る。

ｍｐ　：　２２８　２２９℃ ＩＲ（ヌハール）　：　３１９０　（ｂｒ）、１６９０．　１６５５．　１６０ ５　ｃｍ−’ＮＭＲ（Ｄ２０．δ）　：　２．１８　（３Ｈ，ｓ）、　３．０５ 　（６Ｈ，ｓ）、　３．６０（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、３．９９　（２８ ，ｔ、Ｊ＝６．２）１ｚ）、４．８２（２Ｈ，ｓ）、７．８４　（１Ｂ、ｄ、Ｊ −７，３Ｈｚ）、８．３３　（ＬＨ，ｓ）。

８．３４　（ｉｆ（、ｄ、Ｊ−７，３Ｈｚ）、８．５１　（１１（、ｔ、Ｊ−７ ，３ｔ（ｚ）元素分析 Ｃ１６Ｈ２３Ｎ７０Ｓ・３ＨＣ１・１／３Ｈ２０としての計算値：　Ｃ４０，３ ０，Ｈ５，６４，Ｎ　２０．５６．　ＣＩ　２２．３０゜１（２０１，２６ 実測値：　Ｃ４０，３６，ｌ（５，６５，Ｎ　２０．７９．　ＣＩ　２２．１９ ゜実施例１１と同様にして、下記化合物を得る。

４−（６−アセチルアミノメチルピリジン−２−イル）　−２−［ビス（メチル アミン）メチレンアミノコチアゾール ｍｐ　：　２７７−２７９℃ ＩＲ（メン１−ル）　：　３３６０．　１６６５．　１５９０　ｃｍ−”ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　１．９３　（３Ｈ，ｓ）、　２．８３　（６Ｌｄ 。

Ｊ＝４．５Ｈｚ）、４．３７　（２Ｈ１ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）＋　７．１２−７ ．２０（ＩＨ，ｍ）、７．４２　（１）１．ｓ）、７．７５−７．８２　（２Ｌ ｍ）、　８．４５（ＬＨ，ｔ、　Ｊ＝５．９Ｈｚ） 元素分析 Ｃ１４Ｈ１８Ｎ６０Ｓとしての計算値：Ｃ５２，８１，Ｈ５，７０，Ｎ　２６． ３９実測値：　Ｃ５２，５０，Ｈ５，６４，Ｎ　２６．１０実施例１７ 実施例１１と同様にして、下記化合物を得る。

４−（６−アセチルアミノメチルピリジン−２−イル）−２−［（アミン）（エ チルアミノ）メチレンアミノコチアゾール ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　１．１３　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．１）１ｚ ）、　１．９３（３Ｈ，ｓ）、　３．１４−３．３０　（２Ｈ，ｍ）、　４．３ ７　（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝５．９Ｈｚ）、　７．１６　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚおよび７．２Ｈ ｚ）。

７．４１　（３）１．ｓ）、　７．７３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．２）１ｚ）、　 ７．８０　（ＨＬｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、　８．４５　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝５．９ ）１ｚ）左叛匹卦 実施例１１と同様にして、下記化合物を得る。

４−（６−アセチルアミノメチルピリジン−２−イル）−２−［（アミノ）（ｎ −プロとルアミノ）メチレンアミノコチアゾール ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　０．９３　（３Ｈ，ｔ、Ｊ−７，３Ｈｚ） 、　１．４１−１．６４　（２）１．ｍ）、　１．９３　（３Ｈ，ｓ）、　３． ０９−３．２２　（２Ｈ，ｍ）。

４．３７　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝５．９）１ｚ）、　７．１７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−７ ，３Ｈｚ）。

７．４１　（３Ｈ，ｓ）、　７．７３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．３１（ｚ）、　７ ．８０　（１１（。

ｔ、Ｊ＝７．３）１ｚ）、　８．４５　（１８，ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）去ｍＭ堕 実施例１１と同様にして、下記化合物を得る。

４−（６−アセチルアミノメチルピリジン−２−イル）−２−［（アミノ）（ｎ −ペンチルアミノ）メチレンアミノ］チアゾール ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　０．８９　（３）１．ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ ）、　１．１０−１．７０　（６Ｈ，ｍ）、　１．９４　（３Ｈ，ｓ）、　３． ０３−３．３１　（２Ｈ，ｍ）。

４．３８　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、　７．１７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−７， ０Ｈｚ）。

７．３９　（２Ｈ，ｓ）、　７．４１　（ＩＨ，ｓ）、　７．６０−７．９２　 （２Ｈ，ｍ）。

８．４６　（ｔＨ，ｔ、Ｊ−５，９Ｈｚ）１１匠並 実施例１１と同様にして、下記化合物を得る。

４−（６−アセチルアミノメチルピリジン−２−イル）−２−［（アミノ）（ｎ −へキシルアミノ）メチレンアミノコチアゾール ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　０．８７　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ） 、　１．１８−１．６４　（８Ｈ，ｍ）、　１．９３　（３Ｈ，ｓ）、　３．１ ２−３．３０　（２）１．ｍ）。

４．３７　（２）１．ｄ、Ｊ＝５．９）１ｚ）、　７．１６　（１）１．ｄ、Ｊ −７，２Ｈｚ）。

７．３６　（２Ｈ，ｓ）、　７．４０　（１ｔＬｓ）、７．７１　（１）１．ｄ 。

Ｊ＝７．２Ｈｚ）、　７．７９　（ＬＨ，ｔ、Ｊ＝７．２ｔｌｚ）、　８．４５ 　（１）１．ｔ。

Ｊ＝５．９Ｈｚ） 左亀匠旦 実施例１１と同様にして、下記化合物を得る。

４−（６−アセチルアミノメチルピリジン−２−イル）−２−［（アミノ）（イ ソプロとルアミノ）メチレンアミノコチアゾール ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　１．１５　（６）１．ｄ、Ｊ−６，４Ｈｚ ）、　１．９３（３Ｈ，ｓ）、　３．８０−４．００　（１）１．ｍ）、　４． ３７　（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝５．９Ｈｚ）、　７．１６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．４１（ｚ）、　７．３７ 　（２）１．ｓ）。

７．４１　（ＩＨ，ｓ）、７．７１　（１）１．ｄ、Ｊ−７，４Ｈｚ）、７．８ ０　（ＩＨ。

ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、８．４５　（ＩＨ，ｔ、Ｊ−５，９Ｈｚ）実施例２２ 実施例１１と同様にして、下記化合物を得る。

４−（６−アセチルアミノメチルピリジン−２−イル）−，２−［（アミノ）（ イソペンチルアミノ）メチレンアミノコチアゾール ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　δ）　：　０．９２　（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、 　１．３５−１．５０　（２８，ｍ）、　１．５７−１．８０　（ＬＨ，ｍ）、 　１．９３　（３）１．ｓ）。

３、１４−３．２８　（２Ｈ，ｍ）、　４．３７　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝５．９Ｈ ｚ）、　７．１６（１４（、ｄ、Ｊ＝７．３）１ｚ）、　７．３６　（２Ｈ，ｓ ）、　７．４０　（１）１．ｓ）。

７．７１　（ＩＨ，ｄｊ＝７．３１（ｚ）、　７．８０　（ＩＪＩ、ｔ＋Ｊ−７ ，３Ｈｚ）。

８．４５　（１）１．ｔ、Ｊ−５，９）１ｚ）Ｋ１匠嬰 実施例１１と同様にして、下記化合物を得る。

４−（６−アセチルアミノメチルピリジン−２−イル）−２−［（アミノ）（ア リルアミノ）メチレンアミノコチアゾール ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　１．９３　（３）１．ｓ）、　３．８０− ３．９３　（２Ｈ。

ｓ）、　４．３７　（２Ｈ１ｄ、Ｊ−５，９Ｈｚ）＋　５．０７−５．３２　（ ２Ｈ，ｍ）。

５．８１−６．０１　（ＩＨ，ｍ）、　７．１７　（ＩＩ（、ｄｄ、Ｊ＝１．９ ）１ｚおよび６．７Ｈｚ）、　７．４４　（ＩＨ，ｓ）、　７．４９　（２Ｌｓ ）、　７．７０−７．８６（２Ｈ，ｍ）、　８．４５　（ＩＨ，ｔ、　Ｊｍ５． ９）１ｚ）１１匠旦 実施例１１と同様にして、下記化合物を得る。

４−（６−アセチルアミノメチルピリジン−２−イル）−２−［（アミン）（シ クロペンチルアミノ）メチレンアミノコチアゾール ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　１．３２−１．８０　（６Ｈ，ｍ）、　１ ．８０−２．０３（２）１．ｍ）、　１．９３　（３Ｈ，ｓ）、　３．９２−４ ．１２　（ＩＨ，ｍ）、　４．３７（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝５．８）１ｚ）、　７．１ ６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、　７．３３（２Ｈ，ｓ）、　７．４０　（ １）１．ｓ）、　７．７０　（１）１．ｄ、Ｊす、５）１ｚ）。

７．８０　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝７．５）１ｇ）、　８．４５　（ＬＨ，ｔ、Ｊ−５ ，８Ｈｚ）左夏匠亜 実施例１１と同様にして、下記化合物を得る。

４−（６−アセチルアミノメチルピリジン−２−イル）−２−［（アミノ）（シ クロプロピルアミノ）メチレンアミノコチアゾール ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　１．４０−１．８８　（４Ｈ，ｍ）、　１ ．９３　（３Ｈ。

ｓ）、　３．３５−３．５５　（ＬＨ，ｍ）、　４．３７　（２Ｈ，ｄ、Ｊ−５ ，７）１ｚ）。

７．１７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．６）１ｚ）、　７．４０　（ＩＨ，ｓ）、　７ ．６０　（２Ｈ。

ｓ）、　７．６９　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．６）１ｚ）、　７．８１　（１）１． ｔ。

Ｊ＝７．６Ｈｚ）、　８．４５　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）Ｋ羨匠赳 実施例１１と同様にして、下記化合物を得る。

４−（６−アセチルアミノメチルピリジン−２−イル）−２−［（アミン）（ピ ペリジノ）メチレンアミノコチアゾール ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　１．４０−１．７０　（６）１．ｍ）、　 １．９３　（３Ｈ。

ｓ）、　３．４５−３．６０　（４Ｈ，ｍ）、　４．３７　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝５ ．９Ｈｚ）。

７．１７　（１１（、ｄ、Ｊ−７，４Ｈｚ）、７．４４　（ＩＨ，ｓ）、７．６ ８　（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．８１　（ＬＨ，ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、８．２４　 （２Ｈ。

ｓ）、８．４５　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）実施例２７ 実施例１１と同様にして、下記化合物を得る。

４−（６−アセチルアミノメチルピリジン−２−イル）−２−［（アミノ）（モ ルホリノ）メチレンアミノコチアゾール ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　δ）　：　１．９３　（３Ｈ，ｓ）、　３．４７−３． ５８　（４Ｈ。

ｍ）、　３．５８−３．７０　（４）１．ｍ）、　４．３７　（２Ｈ，ｄ、Ｊ− ５，９Ｈｚ）。

７．１７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、　７．４９　（ＩＨ，ｓ）、　７． ６７　（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、　７．８１　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、　８．３ ０　（２Ｈ。

ｓ）、　８．４５　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝５．９）１ｚ）左遣匠競 実施例１１と同様にして、下記化合物を得る。

２−［（アミノ）（メチルアミノ）メチレンアミノ］−４−（６−プロピオニル アミノメチルビリジン−２−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　８．３８　（ ＩＨ，ｔ、Ｊ＝５．９Ｈ２）、　８．００−７．６０　（２Ｈ，ｍ）、　７．４ ５　（２Ｈ，ｓ）、　７．４０　（１）１．ｓ）、　７．１５（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ −２，２Ｈｚおよび６．５Ｈｚ）、　４．３８　（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝５．９Ｈｚ）、　２．７７　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、　２．２１　 （２Ｈ，ｑ。

Ｊ＝７．６Ｈｚ）、　１．０６　（３）１．ｔ、Ｊ−７，６Ｈｚ）元素分析 Ｃ１４Ｈ１８Ｎ６０Ｓとしての計算値：Ｃ５２，８１，Ｈ５，７０，Ｎ　２６． ３９実測値：　Ｃ５３，１０，Ｈ５，７２，Ｎ　２５．９４１１匠並 実施例１１と同様にして、下記化合物を得る。

２−［（アミン）（ｎ−ブチルアミノ）メチレンアミノ］−４−（６−プロピオ ニルアミノメチルビリジン−２−イル）チアゾール ｍｐ　：　１４５−１４７℃ ＩＲ（メン１−ル）　：　３３３０．　３２３０．　３１２０．　１６５０．　 １６１０　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　８．３８　（ＩＨ，ｔ 、Ｊ＝５．９１（ｚ）、　７．８０（ＬＨ，ｔ、Ｊ−７，４Ｈｚ）、　７．７１ 　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝約１．０Ｈｚおよび７．４Ｈｚ）、　７．４０　（ＩＨ， ｓ）、　７．３８　（２Ｈ，ｓ）、　７．１５（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ−約１．０Ｈ ｚおよび７．４Ｈｚ）、　４．３８　（２Ｈ。

ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、　３．２４−３．１５　（２Ｈ，ｍ）、　２．２１　（ ２Ｈ，ｑ。

Ｊ＝７．６Ｈｚ）、　１．５４−１．２８　（４Ｈ，ｍ）、　１．０６　（３Ｈ ，ｔ。

Ｊ＝７．６Ｈｚ）、　０．９２　（３Ｎ、ｔ、Ｊ−７，０Ｈｚ）元素分析 Ｃ１７Ｈ２４Ｎ６０Ｓとしての計算値：Ｃ５６，６４，Ｈ６，７１，Ｎ　２３． ３１実測値：　Ｃ５６，９８，Ｈ６，９１，Ｎ　２３．２３に１４並 実施例１１と同様にして、下記化合物を得る。

２−［（アミノ）（シクロヘキシルアミノ）メチレンアミノ］　−４−（６−プ ロピオニルアミノメチルピリジン−２−イル）チアゾール ＩＲ（メジ１−ル）　：　３３２０．　１６５０　ｃ＋ａ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ −ｄ６．δ）　：　８．３８　（ＩＨ，ｔ、Ｊ−５，９８Ｚ）、　７．８０（Ｉ Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、　７．７０　（１）１．ｄｄ、Ｊ−約１．０Ｈｚお よび７．５Ｈｚ）、　７．３９　（ｉＨ，ｓ）、　７．３３　（２Ｈ，ｓ）、　 ７．１５（ｔＨ，ｄｄ、Ｊ＝約１．０Ｈｚおよび７．５Ｈｚ）、　４．３７　（ ２Ｈ。

４Ｊ−５，９Ｈｚ）、３．６６−３．５４　（ＩＨ，ｍ）、　２．２１．　（２ Ｈ，ｑ。

Ｊ＝７．６４１ｚ）、　１．９０−１．８０　（２）１．ｍ）、　１．８０−１ ．４５　（３８゜ｍ）、　１．４５−１．１０　（５Ｈ，ｍ）、　１．０６　（ ３）１．ｔ、Ｊ−７，６Ｈｚ）１１旦旦 実施例１１と同様にして、下記化合物を得る。

２−［（アミノ）（メチルアミノ）メチレンアミノ］−４−（６−エトキシカル ポニルアミノメチルビリジンー２−イル）チアゾール ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　７．８５−７．６６　（３１（、ｍ）、　 ７．４７　（２）１゜ｓ）、　７．３９　（ＩＨ，ｓ）、　７．１７　（ＩＨ， ｄｄ、Ｊ−１，９Ｈｚおよび６．８）１ｚ）、　４．３１　（２１（、ｄ、Ｊ＝ ６．１Ｈｚ）、　４．０４　（２Ｈ，ｑ。

Ｊ＝７．１Ｈｚ）、　２．７７　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ）、　１．１９　 （３Ｈ，ｔ。

Ｊ＝７．１Ｈｚ） 叉ｍＭ挫 実施例１１と同様にして、下記化合物を得る。

２−［（アミノ）（ｎ−ブチルアミノ）メチレンアミノ］−４−（６−エトキシ カルポニルアミノメチルビリジンー２−イル）チアゾール ｍｐ　：　１４１−１４２℃ ＩＲ（Ｊ９ｉ−４）　：　３４３０．　３３４０．　３２３０．　１７０５．　 １６５０゜１６１０　ｃｍ−’ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　δ）　：　７．８５−７．７０　（３Ｈ，ｍ）、　７． ３８　（３Ｈ。

６′ ｓ）、　７．１７　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝約１．０Ｈｚおよび６．４Ｈｚ）。

４．３０　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、　４．０４　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７． １Ｈｚ）＋３．１９　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、　１．５１−１．０３　 （７Ｈ，ｍ）、　０．９２（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７．０１（ｚ） 実施例３３ ２−（ジアミノメチレンアミ／）　−４−（５−メトキシカルボニルピリジン− ３−イル）チアゾール（２，０ｇ）、シクロペンチルアミン（３，７ｇ）および ２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液（５ｍｌ）のメタノール（５０ｍｌ ）中懸濁液を２時間還流させる。溶媒を減圧下に除去する。残留物を水（５０ｍ 　ｌ　）に溶かす。混合物を酢酸エチル（１５０ｍｌ）とテトラヒドロフラン（ ５０ｍｌ）との混合物で抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、つぎに 、蒸発させる。メタノール−ジイソプロピルエーテル混合物がら再結晶して、４ −（５−シクロペンチルアミノカルボニルビリジン−３−イル）　−２−（ジア ミノメチレンアミ刈チアゾール（０，２ｇ）を得る。

ｍｐ　：　２４３−２４４℃（分解） ＩＲ（ヌｐｔ−ル）　：　３４３０．　３３７０．　３０６０．　１６３０．　 １５９０　ｃｍ−１ＨＭＲ（ＤｕＳＯ−ｄ　δ）　：　９．１６　（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝２．０Ｈｚ）、　８．８５６′ （ＩＨｌｄ、Ｊ＝２．０ＨｚＬ　８．５６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、　 ８．４８（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、　７．４３　（ＬＨ，ｓ）、　６．９ ４　（４Ｈ，ｓ）。

４．４−４．１５　（１）１．ｍ）、２．０５−１．８５　（２Ｈ，ｍ）、１． ８５−１．４５（６Ｈ，ｍ） 元素分析 Ｃ１５Ｈ１８Ｎ６０Ｓとしての計算値：Ｃ５４，５３，Ｈ５，４９，Ｎ　２５． ４４実測値：　Ｃ５４，２４，Ｈ５，５８，Ｎ　２５．３３に１４印 実施例３３と同様にして、下記化合物を得る。

４−（５−シクロへキシルアミ７カルポニルビリジンー３−イル）−２−（ジア ミノメチレンアミノ）チアゾール ｎａｐ　：　２１３−２１４℃（分解）ＩＲ（Ｊ）ｔ−＃）　：　３４００．　 ３２８０．　３０６０．　１６３０．　１５９０　ＣＩＣｌ１ｌ−ＩＮ　（ＤＭ ＳＯ−ｄ６．δ）　：　９．１６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、　ｓ、ａｓ （１）１．ｄ、Ｊ＝２．１）１ｘ）、８．４９−８．４７　（２Ｈ，ｍ）、７． ４３　（ＩＨ。

ｓ）、６．９６　（４）１．ｓ）、４．００−３．８０　（ＩＨ，ｍ）、２．０ ０−１．５０（４Ｈ，ｍ）、１．５０−１．００　（６Ｈ，ｍ）寒ｍ 実施例３３と同様にして、下記化合物を得る。

４−（５−シクロへブチルアミノカルボニルピリジン−３−イル）　−２−（ジ アミノメチレンアミノ）チアゾール ｍｐ　：　２１３−２１４℃（分解） ＩＲ（７９ｉ−４）　：　３４１０．　３３５０．　１６４０．　１６００　ｃ ｍ−１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　９．１６　（ＬＨ，ｄ、Ｊ−２，１ Ｈｚ）、　８．８４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２．１）１ｚ）、８．５３　（ＩＨ，ｄ、 Ｊ−７，７Ｈｚ）、８．４８（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．４２　（ＩＨ ，ｓ）、６．９５　（４Ｈ，ｓ）。

４゜１０−３．９０　（ＬＨ，ｍ）、２．００−１．００　（１２）１．ｍ）Ｘ １１１抜 ４−（２−アミノメチルチアゾール−４−イル）−２−（ジアミノメチレンアミ ノ）チアゾール２塩酸塩（２，０ｇ）、シクロへブタンカルボン酸（１，０２ｇ ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ １，５０ｇ）　、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１，０７ｇ）およ びトリエチルアミン（１，２４ｇ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ ）中懸濁液を室温で２時間撹拌する。溶媒を減圧下に除去する。残留物を水（２ ００ｍｌ）に懸濁させる。混合物を飽和炭酸カリウム水溶液でｐＨ１１のアルカ リ性にしたのち、酢酸エチル（２５０ｍｌ）とテトラヒドロフラン（５０ｍ　ｌ 　）との混合物で抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、つぎに蒸発さ せる。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムとメ タノールとの１０：１混合物で溶出する。メタノール、テトラヒドロフランおよ びジイソプロピルエーテルの混合物から再結晶して、４−（２−シクロへブタン カルボニルアミノメチルチアゾール−４−イル）−２−（ジアミノメチレンアミ ノ）チアゾール（０，７２ｇ）を得る。

ｍｐ　：　２４３　２４５℃（分解） ＩＲ（ヌジ冒−ル）　：　３３７０．　１６５０．　１６１０　ｃｍ−’ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　８．６４　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、　７ ．７６（ＩＨ，ｓ）、７．０１　（ＩＨ，ｓ）、６．８９　（４１（、ｓ）、４ ．５２　（２Ｈ。

ｄ、Ｊ−６，０Ｈｚ）、２．４５−２．２５　（ＩＨ，ｍ）、２．００−１．３ ０（１２Ｈ，ｏ） 元素分析 Ｃ１６Ｈ２□Ｎ６０Ｓ２としての計算値：Ｃ５０，７７、Ｈ５，８６，Ｎ　２２ ．２０実測値：　Ｃ５０，３７，Ｈ５，９９，Ｎ　２２．５０寒１」引［ 実施例３６と同様にして、下記化合物を得る。

４−（２−シクロヘキシルメタンカルボニルアミノメチルチアゾール−４−イル ）−２−（ジアミノメチレンアミノ）チアゾール ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　８．７３　（１Ｂ、ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ） 、　７．７８（ＬＨ，ｓ）、７．００　（ＩＨ，ｓ）、６．８８　（４Ｌｓ）、 ４．５４　（２Ｈ。

ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、　２．０５　（２Ｈ，ｄｊ＝６．８Ｈｚ）、　１．８２ −１．５０（６Ｈ，ｍ）、　１．４０−１．１０　（３Ｈ，ｍ）、　１．１０− ０．７０　（２ｔ（、ｍ）元素分析 Ｃ１６Ｈ２□Ｎ　ａ　ＯＳ　２としての計算値：Ｃ５０，７７、Ｈ５，８６，Ｎ 　２２．２０実測値：　Ｃ５０，８９，Ｈ５，８７，Ｎ　２２．１１叉」■１狙 実施例１１と同様にして、下記化合物を得る。

２−［（アミン）（メチルアミノ）メチレンアミノ］−４−（２−アセチルアミ ノメチルチアゾール−４−イル）チアゾール ｍｐ　：　１９０−１９２℃ ＩＲ（メン１−ル）　：　３３９０．　３２５０．　１６３０　ｃｍ−’ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　８．７３　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝６．０）１ｚ）、　 ７．７８（１Ｂ、ｓ）、　７．４１　（２Ｈ，ｓ）、　７．０３　（ＩＨ，ｓ） 、’　４．５４　（２）１゜ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、　２．７６　（３）１．ｄ 、Ｊ＝４．８）１ｚ）、　１．９２　（３Ｈ，ｓ）Ｋ叛匠迎 ２−アセチルアミノメチル−６−ブロモアセチルピリジン（３，０ｇ）と（アミ ン）［（２−プロピニル）アミン］メチレンチオ尿素（２，１ｇ）とのエタノー ル（２０，０ｍ１）中温合物を５０℃で２時間撹拌し、反応混合物に、外界温度 で撹拌下に、酢酸エチル（２０ｍｌ）を加える。生じた沈殿をＰ取し、これをテ トラヒドロフラン、酢酸エチルおよび水の混合物に加える。混合物を２０％炭酸 カリウム水溶液でｐ）１９．５に調整し、分離した有機層を硫酸マグネシウムで 乾燥する。濃縮して溶媒を除去し、残留物をメタノール、ジオキサンおよびジイ ソプロピルエーテルの混合物から再結晶して、４−（６−アセチルアミノメチル ピリジン−２−イル）−２−［（アミノ）［（２−プロピニル）アミノコメチレ ンアミノコチアゾール（１，４ｇ）を得る。

ｍｐ　：　１６９−１７０℃ ＩＲ（メタノール）　：　３３８０．　３３４０．　３２６０．　１６４５．　 １６１０　ｃｍ−ＩＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　１．９４　（３Ｈ，８ ）、　３．１６−３．２３　（ＩＨ。

ｍ）、４．００−４．１２　（２Ｈ，ｍ）、４．３８　（２）１．ｄ、Ｊ＝５． ８Ｈｚ）。

７．０６　（ＩＨ，ｓ）、７．１５−７．２５　（ＩＨ，ｍ）、７．４９　（１ ８，ｓ）。

７．６２　（２）１．ｓ）、７．７３−７．８７　（２Ｈ，ｍ）、８．４６　（ ＩＨ，ｔ。

Ｊ＝５．８Ｈｚ） 叉１」１残 実施例３９と同様にして、下記化合物を得る。

４−（６−アセチルアミノメチルピリジン−２−イル）−２−［（アミノ）（メ チルアミノ）メチレンアミＩＲ（ヌンーール）　：　３３４０．　３２３０．　 ３１３０．　１６３０．　１５９０　ａｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　 ：　１．９３　（３）１．ｓ）、　２．７７　（３Ｈ，ｄ。

Ｊ＝４．８Ｈｚ）、　４．３７　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、　７．１４− ７．２１（Ｉｎ２口）、　７．４１　（ＩＨ，ｓ）、　７．４６　（２Ｈ，ｓ） 、　７．７４−７．８４（２Ｈ，ｍ）、　８．４５　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝５．９Ｈ ｚ）実施例４１ 実施例３９と同様にして、下記化合物を得る。

４−（６−アセチルアミノメチルピリジン−２−イル）−２−［（アミノ）（ブ チルアミノ）メチレンアミノコ−５−メチルチアゾール ｍｐ　：　１２９−１３０℃ ＩＲ（スジ１−ル）　：　３３９０．　３３４０．　１６５５．　１６’ｌＯｃ ｒｎ−”ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　０．９１　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７． ０Ｈ２）、　１．２６−１．６０　（４Ｈ，ｍ）、１．９１　（３Ｈ，ｓ）、２ ．６７　（３Ｈ，ｓ）、３．１６（２８，Ｑ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、４．３７　（ ２）１．ｄ、Ｊ＝５．９）１ｚ）、７．１３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７ ．２７　（２）１．ｓ）、７．６９　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ−７，３Ｈｚ＞、７．７７　（ＩＨ，ｔ、Ｊ−７，３Ｈｚ）、８．４２　（Ｉ Ｈ，ｔ。

Ｊ＝５．９Ｈｚ） 大ｍＭ残 実施例１１と同様にして、下記化合物を得る。

４−（６−アセチルアミノメチルビリジン−２−イル）−２−［（アミノ）［（ ２−メチルアリル）アミノコメチレンアミノコチアゾール ｍｐ　：　１７３−１７４℃ ＩＲ（メジツール）　：　３３６０．　３２４０．　３１９０．　１６３５　ｃ ｒｎ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　１．７４　（３Ｈ，ｓ）、　１． ９５　（３Ｈ，ｓ）。

３．８１　（２）１．ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、　４．３９　（２Ｈ，ｄ、Ｊ−５ ，９Ｈｚ）。

４．８４　（ＩＨ，ｓ）、　４．９１　（ＩＨ，ｓ）、　７．１７　（ＩＨ，ｄ ｄ。

Ｊ＝２．２Ｈｚ、　６．５Ｈｚ）、　７．４４　（ＬＨ，ｓ）、　７．４９　（ ２Ｈ，ｓ）。

７．７２−７．８７　（２Ｈ，ｍ）、　８．４６　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ ）１１町す 実施例１１と同様にして、下記化合物を得る。

４−（６−アセチルアミノメチルビリジン−２−イル）−２−［（アミン）［（ ２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチレンアミノ］チアゾール ｍｐ　：　１７５−１７６℃ ＩＲ（メツｗ−ｋ）　：　３２８０．　３２００．　１６４５．　１６００　ａ ｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　１．９４　（３）１．ｓ）、　３． ３２−３．４６　（２Ｈ。

ｍ）、３．４６−３．６６　（２Ｈ，ｍ）、４．３７　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝５．７ Ｈｚ）。

４．９２　（ＩＨ，ｓ）、７．１６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６．３）１ｚ）、７．３ ４　（２）１゜ｓ）、７．４２　（１１（、ｓ）、７．７０−７．８８　（２Ｈ ，ｍ）、８．４５（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ） 叉＠ｆｆ４４４ 実施例１１と同様にして、下記化合物を得る。

４−（６−アセチルアミノメチルビリジン−２−イル）−２−［（アミン）［（ ３−メトキシプロピル）アミノコメチレンアミノコチアゾール ｍｐ　：　１３５℃ ＩＲ（メジツール）　：　３４２０．　３２９０．　１６７０．　１６４０．　 １６１０　ｃｍ−ＩＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　１．６６−１．８７　 （２Ｈ，ｍ）、　１．９４　（３Ｈ。

ｓ）、　３．１７−３．３３　（２Ｈ，ｍ）、　３．２５　＜３Ｈ，ｓ）、　３ ．３３−３．４８（２Ｈ，ｍ）、　４．３８　（２）１．ｄ、Ｊ−５，９Ｈｚ） 、　７．１７　（１）１．ｄ。

Ｊ＝７．７Ｈｚ）、　７．４２　（３Ｈ，ｓ）、　７．７４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝ ７．７）１ｚ）。

７．８０　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、　８．４５　（ＬＨ，ｔ、Ｊ＝５． ９Ｈｚ）Ｋ１匹４ 実施例１１と同様にして、下記化合物を得る。

４−（６−アセチルアミノメチルビリジン−２−イル）−２−［（アミノ）［（ ２−メチルチオエチル）アミノ］メチレンアミノ］チアゾール ｍｐ　：　１４６−１４７℃ ＩＲ（メジ１−ル）　：　３３９０．　３２８０．　１６４５．　１６１０　ｃ ｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　１．９４　（３）１．ｓ）、２．１ ２　（３Ｈ，ｓ）。

２．６６　（２）１．ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、　３．３４−３．５０　（２Ｈ， ｍ）、　４．３８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、７．１２−７．２２　（ＩＬ ｍ）、７．４４　（ＩＨ。

ｓ）、７．４９　（２Ｌｓ）、７．７４　（２Ｈ，１ｌｌｌ）、８．４５　（Ｉ Ｈ，ｔ。

Ｊ−５，９Ｈｚ） 大１」１仔 実施例１１と同様にして、下記化合物を得る。

２−［［（２−アセチルアミノエチル）アミン］　（アミノ）メチレンアミノ］ −４−（６−アセチルアミノメチルビリジン−２−イル］チアゾール ｍｐ　：　１８４−１８５℃ ＩＲ（ヌｈ−ル）　：　３４１０．　３３１０．　１６４０．　１６１５　ｃｍ −１ＨＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　１．８２　（３Ｈ，ｓ）、　１．９３ 　（３Ｈ，ｓ）。

３．１２−３．３５　（４Ｈ，ｍ）、　４．３７　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ ）、　７．１６（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−２，２Ｈｚ、　６．５Ｈｚ）、　７．４３　 （ＩＨ，ｓ）、　７．５３（２Ｈ，ｓ）、　７．７２−７．８７　（２）１．ｍ ）、　８．０１　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）。

８．４５　（ＬＨ，ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）実施例４７ 実施例１１と同様にして、下記化合物を得る。

４−（６−アセチルアミノメチルビリジン−２−イル）−２−［（アミノ）（フ ル７リルアミノ）メチレンアミノコチアゾール ｍｐ　：　１６９−１７０℃ ＩＲ（ヌハー１ｋ）　：　３３Ｂ０．　１６５０．　１６１０　ｃｍ−１ＨＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　１．９３　（３Ｈ，ｓ）、　４．３７　（２ｔ（ 、ｄ。

Ｊ＝５．９Ｈｚ）、　４．４５　（２８，ｄ、Ｊ−５，４Ｈｚ）、　６．３４　 （ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝３．１）１ｚ）、　６．４３　（１）１．ｄｄ、ＪＩｌｌ、８Ｈｚ、　３． １Ｈｚ）、　７．１７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、　７．４７　（ＩＨ，ｓ ）、　７．５８　（２Ｈ，ｓ）。

７．６４　（ＩＨ，ｓ）、７．７３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．７１（ｚ）、７．８ ０　（ＩＨ。

ｔ、Ｊ＝７．７）１ｚ）、８．４６　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝５．９）１ｚ）寒１」１ 伊 実施例１１と同様にして、下記化合物を得る。

４−（６−アセチルアミノメチルビリジン−２−イル）−２−［（アミノ）［［ ２−（２−ピリジＪし）エチル］アミノ］メチレンアミノコチアゾールｍｐ　： 　１４５−１４６℃ ＩＲ（ヌジ曹−ル）　：　３３１０．　１６４０．　１６２０　ｃｍ−”ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　１．９３　（３Ｈ，ｓ）、　３．０１　（２Ｈ， ｔ。

Ｊ＝６．７Ｈｚ）、　３．５６−３．７０　（２）１．ｍ）、　４．３７　（２ Ｈ，ｄ。

Ｊ＝５．９Ｈｚ）、　７．１６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、　７．１８− ７．３０（１）１．ｍ）、　７．３３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−７，７１（ｚ）、　７ ．４１　（３Ｈ，ｓ）。

７．６２−７．８０　（２）１．ｍ）、　７．７９　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝７．７Ｈ ｚ）、　８．４５（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、　８．５３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ −４，１）１ｚ）寒１」１柊 実施例１１と同様にして、下記化合物を得る。

４−（６−アセチルアミノメチルピリジン−２−イル）−２−［（アミノ）［［ ２−（３，４−ジメトキシフェネチル）］アミノコメチレンアミノ］チアゾール ｍｐ　：　１６７−１６８℃ ＩＲ（ヌジ曹−ル）　：　３２８０．　１６３５．　１６１０　ｃｍ−’ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　１．９３　（３Ｈ，ｓ）、　２．７７　（２Ｈ， ｔ。

Ｊ＝６．９Ｈｚ）、　３．３７−３．５３　（２Ｈ，ｍ）、　３．７０　（３Ｈ ，ｓ）。

３．７２　（３Ｈ，ｓ）、　４．３６　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝５．９）１ｚ）、　６ ．７５−６．９２（３Ｈ，ｍ）、　７．１６　（１）１．ｄ、Ｊ−７，７Ｈｚ） 、　７．３８　（２Ｈ，ｓ）。

７．４０　（ＩＨ，ｓ）、　７．５３−７．６８　（１）１．ｍ）、　７．７６ 　（１）１．ｔ。

Ｊ＝７．７Ｈｚ）、　８．４４　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝５．９Ｆｌｚ）１１旦堕 実施例１１と同様にして、下記化合物を得る。

４−（６−アセチルアミノメチルピリジン−２−イル）−２−［（アミン）［［ ２−（インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチレンアミノコチアゾールｍ ｐ　：　１５８−１５９℃ ＩＲ（ヌジッール）　：　３４２０．　３３４０．　１６６０　ｃｍ−’ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　１．９３　（３１−１，ｓ）、　２．９７　（２ Ｈ，ｔ。

Ｊ＝６．５Ｈ２）、　３．４４−３．６３　（２８，ｎ＋）、　４．３７　（２ Ｈ，ｄ。

Ｊ＝５．８Ｈｚ）、　６．９６−７．２７　（３Ｈ，ｍ）、　７．２１　（ＩＨ ，ｓ）。

７．３０−７．８０　（６Ｈ，ｍ）、　７．４１　（ＩＩ（、ｓ）、　８．４４ 　（１）１．ｔ。

Ｊ＝５．８Ｈｚ）、　１０．８５　（Ｉｔ（、ｓ）実施例５１ 実施例１１と同様にして、下記化合物を得る。

４−（６−アセチルアミノメチルピリジン−２−イル）−２−［（アミノ）［［ ２−（５−ジメチルアミノメチルフルフリルチオ ノ］チアゾール ｍｐ　：　１１６−１１８℃ ＩＲ　（ｊ９ｉ−４）　：　３４７０，　３３３０，　１６７０，　１６４５． 　１６１０　ｃｍ−ＩＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）　：　１．９３　（３） １，ｓ）、　２．２０　（６Ｈ，ｓ）。

２、６４　（２Ｈ．ｔ．Ｊ＝６．７Ｈｚ）、　３．３３−３．４６　（２）１． ｍ）、　３．５０（２Ｈ，ｓ）、　３．８３　（２Ｈ．ｓ）、　４．３７　（２ Ｈ．ｄ．Ｊ＝５．９Ｈｚ）。

６、２３　（ＩＨ，ｄ，Ｊ−３．１Ｈｚ）、　６．２７　（ＩＨ．ｄ，Ｊ−３． １Ｈｚ）。

７、１４−７．２７　（ＩＨ，ｍ）、　７．４４　（ＩＨ，ｓ）、　７．５２　 （２Ｈ．ｓ）。

７、　７４−７．８５　（２Ｈ．　ｍ）、　８．　４６　（ＩＨ，　ｔ，　Ｊ＝ ５．　９Ｈｚ）友叛匹Ｈ 実施例１１と同様にして、下記化合物を得る。

４−（６−アセチルアミノメチルピリジン−２−イル）−２−［（アミン）（ジ メチルアミン）メチレンアミノコチアゾール ｍｐ　：　２１４−２１５℃ ＩＲ　（Ｊｉｌｔ−ル）　：　３３７０．　３３００，　１６５０．　１６２０ 　ｃｍ−１ＨＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　１．９３　（３Ｈ．ｓ）、　 ２．９９　（６Ｈ，ｓ）。

４、３７　（２Ｈ．ｄ．Ｊ−５．９Ｈｚ）、　７．１７　（ＩＨ，ｄ，Ｊ−７． ５Ｈｚ）。

７、４３　（ＩＨ．Ｓ）、　７．６８　（ＩＨ．、ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、　７ ．８１　（ＬＨ。

ｔ．　Ｊ−７、５Ｈｚ）、　８．１２　（２Ｈ．ｓ）、　８．４６　（１）１， ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）大１」１録 実施例１１と同様にして、下記化合物を得る。

２−［（アミノ）（シクロヘキシルアミノ）メチレンアミノ］−４−（６−エト キシカルポニルアミノメチルビリジンー２−イル）チアゾール ｍｐ：　１４１−１４２℃ ＩＲ　（ｙノテール）　：　３３５０．　１７１０．　１６４０　ｃｍ−’ＮＭ Ｒ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）　：　１．００−１．４７　（８４１．ｍ）、　１ ．４７−１．６３（ＩＨ．ｍ）、　１．６３−１．８０　（２１１．ｍ）、　１ ．８０−１．９４　（２Ｈ．ｍ）。

３、４５−３．７０　（ＩＨ．ｍ）、　４．０４　（２１（、ｑ．Ｊ−７．１Ｈ ｚ）、　４．３０（２）１，ｄ．Ｊ＝６．２Ｈｚ）、　７．１６　（ＩＨ．ｄ， Ｊ−７．７Ｈｚ）、　７．３２（２Ｈ，ｓ）、　７．３７　（ＩＨ，ｓ）、　７ ．６５−７．７９　（２Ｈ，ｍ）、　７．８１（ＩＨ，　ｔ，　Ｊ＝７．　７Ｈ ｚ） Ｋ夏且呈 実施例１１と同様にして、下記化合物を得る。

２−［（アミノ）［（２−メトキシエチル）アミノコメチレンアミノ］　−４− 　（２−アセチルアミノメチルチアゾール−４−イル）チアゾール ｍ＋）　：　１６９−１７０℃ ＩＲ　（フルフリル）　：　３４１０，　３３５０．　１６６０．　１６００　 ｃｍ−１ＨＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）　：　１．９１　（３Ｈ，ｓ）、　３ ．３０−３．４６　（７Ｈ。

０１）、　４．５４　（２Ｈ．ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、　７．０４　（ＩＨ．ｓ ）、　７．３８（２Ｈ，ｂｒ）、　７．７５　（ＩＨ，ｓ）、　８．７８　（Ｉ Ｈ．ｔ．Ｊ＝６．Ｏ）Ｉｚ）１１旦堕 実施例１１と同様にして、下記化合物を得る。

２−［（アミン）（アリルアミノ）メチレンアミノ］−４−（２−アセチルアミ ノメチルチアゾール−４−イル）チアゾール ｍｐ　：　１８４−１８５℃ ＩＲ　（ヌン璽−ル）　：　３４００，　３２００，　３１１０，　１６６０． 　１６４０。

１６００　ｃｍ” ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）　：　１．９１　（３Ｈ，Ｓ）、　３．８６　 （２１（、ｔ。

Ｊ＝５．４Ｈｚ）、　４．５４　（２Ｈ．ｄ．Ｊ−６．０Ｈｚ）、　５．１１　 （ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝１０．　３Ｈｚおよび１．７）１ｚ）、　５．２１　（ＩＨ．ｄｄ，Ｊ＝１ ．７．２Ｈｚおよび１．７Ｈｚ）、　５．８１−６．００　（ＩＨ，ｍ）、　７ ．０５　（ＩＨ。

ｓ）、　７．４７　（２）１．ｂｒ）、　７．７５　（ＩＨ，ｓ）、　８．７８ 　（ＩＨ，ｔ。

Ｊ＝６．０Ｈｚ） 実施例５６ 実施例１１と同様にして、下記化合物を得る。

２−［（アミノ）（ブチルアミノ）メチレンアミノ］−４−（２−アセチルアミ ノメチルチアゾール−４−イル）チアゾール ｍｐ　：　１７７−１７８℃ ＩＲ　（ヌジ曹−ル）　：　３４００．　３３３０．　３２２０．　１６６０． 　１６２０　ｃｍ−’ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）　：　０．９１　（３Ｈ ．ｔ，Ｊ−７．０Ｈｚ）、　１．２９−１、４９　（４Ｈ，ｍ）、　４．９１　 （３）１，ｓ）、　３．１８　（２Ｈ．ｑ。

Ｊ＝７．０Ｈｚ）、　４．５４　（２）１．ｄ，Ｊ＝６．０）Ｉｚ）、　７．０ ２　（ＩＨ．ｓ）。

７、３６　（２Ｈ，ｓ）、　７．７０　（ＬＨ，ｓ）、　８．７７　（ＩＨ，ｔ 。

Ｊ＝６．０Ｈｚ） 寒１」１江 ２−［（アミノ）（メチルチオ）メチレンアミノ］−４−（６−エトキシカルポ ニルアミノメチルビリジンー２−イル）チアゾール沃化水素酸塩（２，０ｇ）と （２−メトキシエチル）アミン（５ｌ！ｌｌ）とのエタノール（４０ｍｌ）溶液 を２３時間還流させる。溶媒を減圧下に除去する。残留物を水（１００ｍｌ）に 懸濁させる。混合物を飽和炭酸カリウム水溶液でアルカリ性としたのち、酢酸エ チル（２００ａ＋１）とテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）との混合物で抽出する 。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸発させる。残留物をシリカゲ ルクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール混合物（２０：ｌ）で 溶出する。該当画分を集め、減圧下に蒸発させる。残留物をメタノール（１０ｍ ｌ）に溶かす。４Ｎ塩化水業ジオキサン溶液（５ｍｌ）を加える。混合物を室温 で１時間撹拌する。減圧下に溶媒を除去し、残留物をエタノールから晶出させる 。エタノールから再結晶して、２−［（アミノ）［（２−メトキシエチル）アミ ノコメチレンアミノ］−４−（６−エトキシカルポニルアミノメチルビリジンー ２−イル）チアゾール２塩酸塩（０，８５ｇ）を得る。

ｍｐ　：　２０４−２０５℃ ＩＲ（メジ１−ル）　：　３４６０．　３２００．　１６９０．　ｌ６００　Ｃ ｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ”）　：　１．１９　（３Ｈ，ｔ、Ｊ−７， ＩＨ２）、　３．６２（４Ｈ，ｂｒ　ｓ）、　３．３８　（３Ｈ，ｓ）、　４． ０４　（２１（、ｑ、Ｊ＝７．１）１ｚ）。

４．３６　（ＺＬｄ、Ｊ−５，８）１ｚ）、　７．３１　（１）１．ｄｄ、Ｊ− ６，２Ｈｚおよび２．４Ｈｚ）、　７．７９　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、 　７．９３−８．０１（３ｔ（、ｍ）、８．５２　（２Ｈ，ｂｒ　ｓ）、９．４ ０−９．８０　（ＩＨ，ｂｒ）。

１２．６０−１３．２０　（ＩＨ，ｂｒ）寒１」１浅 ４−（６−アセチルアミノメチルビリジン−２−イル）−２−［（メチルアミノ ）（メチルチオ）メチレンアミノコチアゾール沃化水素酸塩（１，５ｇ）と５０ ％含水ジメチルアミン（３，０ｍ１）とのエタノール（３０，０ｍｌ　）中温合 物を封管中１００℃で４８時間加熱する。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィーにより精製する。クロロホルム−メタノール混合物（ １９：１、ｖ／ｖ）で溶出する。所望の生成物を含有する溶出画分を集め、減圧 下に蒸発させる。残留物をメタノール、ジオキサンおよびジイソプロピルエーテ ルの混合物から再結晶して、４−（６−アセチルアミノメチルビリジン−２−イ ル）−２−［（ジメチルアミ／）（メチルアミノ）メチレンアミノコチアゾール （０，４ｇ）を得る。

ｍｐ　：　１５３−１５４℃ ＩＲ（ｊン菫−ル）　’　３２４０．　１６１５　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ− ｄ６．δ）　：　１．９３　（３Ｈ，ｓ）、　２．８１　（３Ｈ，ｄ。

Ｊ＝３．１Ｈｚ）、　２．８９　（６）１．ｓ）、　４．３８　（２Ｈ，ｄ、Ｊ −５，９Ｈｚ）。

７．１７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、　７．４８　（ＩＨ，ｓ）、　７． ７２−７．８６（２Ｈ，ｍ）、　７．９７　（ＩＨ，Ｑ、Ｊ÷３．１Ｈｚ）、　 ８．４６　（ＬＨ，ｔ。

Ｊ＝５．９Ｈｚ） 寒１１１時 ２−［（アリルアミノ）（アミノ）メチレンアミノ］−４−（６−アミノメチル ビリジン−２−イル）チアゾール３塩酸塩（２，０ｇ）とトリエチルアミン（２ ，１ｍ１）とのテトラヒドロフラン（３０，０ｍ１）−メタノール（１０，０ｍ １）混合物中混合物に、イソシアン酸メチル（０，４ｍ１）を加え、混合物を外 界温度で３時間撹拌する。反応混合物を、酢酸エチルと水との混合物に加え、２ ０％炭酸力Ｉ）ラム水溶液で混合物をｐＨ９，５に調整する。分離した有機層を 食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカ ゲル力ラムクロマトダラフイーにより精製する。クロロホルム−メタノール物（ １９：　１．　ｖ／ｖ）で溶出する。所望の生成物を含有する溶出画分を集め、 減圧下に蒸発させる。残留物をエタノール、ジオキサンおよびジイソプロピルエ ーテル合物から再結晶して、２−［（アリルアミノ）（アミノ）メチレンアミノ ］−４−　［６−　（３−メチルウレイド）メチルビリジン−２−イル］チアゾ ール（ｏ．４３ｇ）を得る。

ｍｐ　：　１７６−１７７℃ ＩＲ　（メハール）　：　３４８０，　３３３０，　１６６０，　１６２０．　 １５９５　ａｍ−’ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ　δ）　：　２．５９　（３Ｈ．ｄ ．Ｊ−４．７Ｈｚ）、３．８０−３、９４　（２Ｈ，ｍ）、４．３３　（２）１ ，ｄ．Ｊ＝５．７）１ｚ）、５．０５−５．３１（２Ｈ．ｍ）、５．８２−６． １０　（ＩＨ．ｍ）、６．０７　（１Ｎ，Ｑ。

Ｊ＝４．７）１ｚ）、　６．５１　（ＬＨ．ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、　７．１７ 　（ＬＨ，ｄｄ。

Ｊ＝１．５Ｈｚ，　７．０Ｈｚ）、７．３５−７．６３　（３Ｈ，ｍ）、７．７ ０−７．８８（２Ｈ．ｍ） 大」■１四 ２−［（アリルアミノ）（アミン）メチレンアミノ］−４−（６−アミノメチル ビリジン−２−イル）チアゾール３塩酸塩（２．０ｇ）とシアン酸カリウム（０ ．８ｇ）との水（２０．０ｍｌ）中温合物を外界温度で５時間撹拌し、２０％炭 酸カリウム水溶液で混合物をｐＨ９．　５に調整する。

生じた沈殿をｒ取して、２−［（アリルアミノ）（アミノ）メチレンアミノ］− ４−（６−ウレイトメチルビリジンー２−イル）チアゾール（１．２ｇ）を得る 。

ｍｐ　：　１７２−１７５　℃ ＩＲ　（エタノール）　：　３４１０．　３３００．　３２３０．　１６５０　 ｃｍ−’ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）　：　３．８８−４．０５　（２）１ ，ｍ）、　４．３１　（２Ｌｄ。

Ｊ＝５．８Ｈｚ）、　５．１０−５．３８　（２Ｌｍ）、　５．７３　（２）１ ，ｓ）。

５、８３−６．０６　（ＩＨ．ｍ）、　６．６３　（ＩＨ．ｔ．Ｊ＝５．８Ｈｚ ）、　７、２１（ＬＨ．ｄｄ．Ｊ＝２．４１（ｚ，　６．２Ｈｚ）、　７．６７ 　（ＩＨ，ｓ）、　７．７４−７、　９２　（２Ｈ，　ｍ）、　７．　９６　（ ２Ｈ，　ｓ）１１匠旦 実施例５９と同様にして、下記化合物を得る。

２−［（アミン）（ブチルアミノ）メチレンアミノ］−４−　［６−　（３−メ チルウレイド）メチルピリジン−２−イル］チアゾール ロｐ　：　１７２−１７３℃ ＩＲ　（メツ璽−ル）　：　３３４０．　１６７０．　１６３０．　１６０７　 ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　０．９２　（３Ｈ，ｔ、Ｊ−７， １）１ｚ）、　１．２５−１．６２　（４Ｈ，ｍ）、２．５９　（３Ｈ，ｄ、Ｊ ＝４．６Ｈｚ）、３．１０−３．３０（２Ｈ，ｍ）、４．３２　（２Ｈ，ｄ、Ｊ −５，７１（ｚ）、６．０７　（１）１．ｑ。

Ｊ＝４．６Ｈｚ）、６．５１　（１Ｎ、ｔ、Ｊ−５，７Ｈｚ）、７．１７　（１ １（、ｄ。

Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．３９　（２Ｈ，ｓ）、７．４５　（ＩＨ，ｓ）、７．７ ０（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝７．２）１ｚ）、７．７９　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝７．２）１ｚ ）実施例６２ 実施例６０と同様にして、下記化合物を得る。

２−［（アミン）（ブチルアミノ）メチレンアミノ］−４−（６−ウレイトメチ ルピリジンー２−イル）チアゾール ｍｐ　：　２２６−２２８℃ ＩＲ（１ン１−ル）　：　３４１０．　３３００．　３２２０．　３１００．　 １６５０゜１６３０　ｃｍ−’ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　０．９２　（３）１．ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ ）、　１．２６−１．６０　（４Ｈ，ｍ）、　３．１１−３．２９　（２）１． ｍ）、　４．３０　（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝５．８）１ｚ）、　５．７０　（２Ｌｓ）、　６．５６　（ＩＨ，Ｌ、Ｊ＝ ５．８Ｈｚ）。

７．１８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、　７．３７　（２１（、ｓ）、　７ ．４５　（１）１゜ｓ）、　７．７１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、　７． ８０　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝７．３）１ｚ）寒１１シ■ 実施例１と同様にして、下記化合物を得る。

２−［（アミノ）［（２−メトキシエチル）アミノコメチレンアミノ］　−４− （６−シクロペンチルカルボ二ルアミノメチルビリジンー ｍｐ　：　１５３−１５４℃ ＩＲ　（ヌノｉ４）　：　３４２５．　３３２５，　３１１０．　１６５０　ｃ ｍ−’ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）　：　１．４０−１．９５　（８Ｈ，ｍ ）、　２．６０−２．８０（ＩＨ，ｍ）、３．３０−３．５６　（４Ｈ，ｍ）、 ３．３２　（３８，ｓ）、４．３８（２）１．ｄ，Ｊ−５．８）１ｚ）、７．１ ２　（ＩＨ．ｄｄ，Ｊ＝３．Ｏｆ（ｚ．　５．５Ｈｚ）。

７、３４　（２Ｌｓ）、７．４１　（ＩＨ，ｓ）、７．７２−７．８９　（２Ｈ ，ｍ）。

８、３８　（ＬＨ．ｔ．Ｊ＝５．８Ｈｚ）実施例６４ 実施例９と同様にして、下記化合物を得る。

２−［（アミン）（ブチルアミノ）メチレンアミノ］−４−（２−アミンメチル チアゾール−４−イル）チアゾール２塩酸塩 ｍｐ　：　＞３００℃ ＩＲ　（メタノール）　：　３３１０．　３１００，　１７００．　１６４０　 ｃｍ−’ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）　：　０．　９３　（３Ｈ．　ｔ，　 Ｊ＝７．　２Ｈｚ）、　１．３０−１、５０　（２Ｈ，ｍ）、　１．５０−１． ７０　（２Ｈ，ｍ）、　３．３８　（２Ｈ，ｍ）。

４、４８　（２）１．ｂｒ）、　７．５８　（１）１，ｓ）、　８．２５　（１ Ｂ，ｓ）。

８、５０−９．３０　（６Ｈ，ｂｒ） 左１旦亜 ２−［（アミン）［（２−メトキシエチル）アミノコメチレンアミノコ−４−（ ６−メチルアミノピリジン−２−イル）チアゾール３塩酸塩（２．０ｇ）とトリ エチルアミン（２．８ｍｌ）とのテトラヒドロフラン（４０．０ｍｌ）中温合物 に、外界温度で、無水プロピオン酸（０．７ｍｌ）を加え、混合物を同温度で２ 時間撹拌する。混合物を酢酸エチル、テトラヒドロフランおよび水の混合物に加 え、分離した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥する。濃縮して溶媒を除去し、残 留物をメタノール−ジイソプロピルエーテル混合物から再結晶して、２−［（ア ミノ）４−（６−ブロピオニルアミノメチルピ１）ジン−２−イル）チアゾール （１．２ｇ）を得る。

ｓ）、　４．３８　（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、　７．１０−７．２１　（ ＬＨ，ｍ）。

７、３３　（２Ｌｓ）、　７．４１　（ＩＩＩ，ｓ）、　７．７０−７．８５　 （２Ｈ，ｍ）。

８、３８　（ＩＨ，ｔ．Ｊ＝５．９Ｈｚ）実施例６６ 実施例６５と同様にして、下記化合物を１％る。

４−（６−アセチルアミノメチルビ１）ジン−２−イＪ＝４．８Ｈｚ）、　４． ３７　（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９）１ｚ）、　７．１４−７．２１（ＩＨ，ｍ）、 　７．４１　（ＬＨ．ｓ）、　７．４６　（２Ｈ，ｓ）、　７．７４−７．８４ （２Ｈ，ｍ）、　８．４５　（１）１，ｔ．Ｊ＝５．９Ｈｚ）実施例６７ ４−（６−アミノメチルビリジン−２−イル）−２−［（アミン）（ブチルアミ ノ）メチレンアミノコチアゾール３塩酸塩（４．０ｇ）　、）リエチルアミン（ ４．０ｍｌ）およびＮ−シアノジチオイミノ炭酸ジメチル［（Ｃ１（３Ｓ）２Ｃ ＝　Ｎ−　ＣＮ］　（　ｔ．６ｇ　）のジメチルホルムアミド（４０．０ｍｌ） 中温合物を４０℃で３時間撹拌する。この混合物に２８％アンモニア水（　２０ ．　０ｍｌ　）を加え、混合物を８０℃で１８時間撹拌する。濃縮して溶媒を除 去する。残留物を酢酸エチル、テトラヒドロフランおよび水の混合物に加え、２ ０％炭酸カリウム水溶液で混合物をｐｌ−１９．　５に調整する。分離した有機 層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を蒸発させて、２−［（アミノ） （ブチルアミノ）メチレンアミノ］−４−［６−（２−シアノグアニジノ）メチ ルピリジン−２−イルコチアゾール（１．９ｇ）を得る。

ＩＲ　（ヌハール）　：　３３２０．　３１８０．　２１７０．　１６５０　ｃ ｍ−’ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）　：　０．９２　（３ｔ（、ｔ．Ｊ＝６ ．９１（ｚ）、　１．２５−１、６０　（４Ｈ．ｍ）、　３．１０−３．３０　 （２Ｈ，ｍ）、　４．４２　（２Ｈ．ｄ。

Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．００　（２Ｈ，ｓ）、７．１７　（ＩＨ．ｄ．Ｊ−７． １Ｈｚ）。

７、２０−７．５７　（３Ｈ，ｍ）、　７．５０　（ＩＨ．ｓ）、　７．７０− ７．９０４−（６−アセドキシアセチルアミノメチルビリジンー２−イル）−２ −［（アミノ）（ブチルアミノ）メチレンアミノ］チアゾール（１，７ｇ）のテ トラヒドロフラン（２０，０ｍ１）溶液に、水冷下に、１０％メタノール性アン モニア（１７，０ｍ１）を加え、混合物を外界温度で２．５時間撹拌する。濃縮 により溶媒を除去し、残留物をエタノール、ジオキサンおよびジイソプロピルエ ーテルの混合物から再結晶して、４−（６−ヒトロキシアセチルアミノメチルビ リジンー２−イル）−２−［（アミン）（ブチルアミノ）メチレンアミノコチア ゾール（１，３ｇ）を得る。

０１１）　：　１６５−１６６℃ ＩＲ（メンｗ−ｋ）　：　３３６０．　１６４０．　１６０７　ｃｍ−１ＨＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　０．９２　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、　１ ．２６−１．６５　（４Ｈ，ｍ）、　３．１０−３．３２　（２Ｈ，ｍ）、　３ ．９３　（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝５．８Ｈｚ）、４．４５　（２Ｈ，ｄ、Ｊ−５，８）１ｚ）、５．６５　（ ＬＨ，ｔ。

Ｊ＝５．８Ｈｚ）、７．１８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．３９　（３ Ｈ，ｓ）。

７．７３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．２１（ｚ）、７．８１　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝７． ２Ｈｚ）。

８．４２　（ＬＨ，ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）寒ｋ（ｌｉｔ汐 ２−［（アミン）（ブチルアミノ）メチレンアミノ］−４−（６−アミノメチル ピリジン−２−イル）チアゾール３塩酸塩（４，０ｇ）とトリエチルアミン（５ ，７ｍ１）とのジクロロメタン（８０，０ｍ１）中温合物に、水冷下に、塩化ア セトキシアセチル（１，５ｇ）のジクロロメタン（６，０ｍｌ　）溶液を滴下し 、混合物を同温度で３時間撹拌する。反応混合物に、ジクロロメタンと水の混合 物を加え、２０％炭酸カリウム水溶液で混合物をｐＨ９，５に調整する。生じた 沈殿をｒ取し、減圧下に乾燥する。この沈殿をメタノール、ジオキサンおよびジ イソプロピルエーテルの混合物から再結晶して、４−（６−アセドキシアセチル アミノメチルピリジンー２−イル）−２−［（アミン）（ブチルアミノ）メチレ ンアミノコチアゾール（２，４ｇ）を得る。

ｍｐ　：　１７１−１７２℃ ＩＲ（ヌジ１−４）　：　３４４０．　３４００．　１７３５．　１６６３．　 １６１５　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　０．９２　（３８，ｔ 、Ｊ−７，１Ｈｚ）、　１．２６−１．６０　（４Ｈ，ｍ）、　２．１２　（３ Ｈ，ｓ）、　３．１１−３．２８　（２Ｈ，ｍ）。

４．４３　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、　４．５８　（２）１．ｓ）、　７ ．１６　（ＬＨ。

ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、　７．３８　（２Ｈ，ｓ）、　７．４１　（１）１．ｓ ）、　７．７２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、　７．８１　（ＩＨ，ｔ、Ｊ− ７，３Ｈｚ）、　８．６４（ＩＨ，ｔ、　Ｊ＝５．９）１ｚ） Ｋ１匹４ 実施例６９と同様にして、下記化合物を得る。

４−（６−アセドキシアセチルアミノメチルビリジンー２−イル）−２−［（ア ミノ）［（２−メトキシエチル）アミノ］メチレンアミノ］チアゾールｍｐ　： 　１８９−１９０℃ ［Ｒ（メン１−ル）　：　３４５０．　３３９０．　１７３５．　１６７５　ｃ ｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　２．１２　（３Ｈ，ｓ）、　３．３ ０−３．４５　（２Ｈ。

ｍ）、　３．３３　（３）１．ｓ）、　３．４５−３．５５　（２Ｈ，ｍ）、　 ４．４３　（２Ｈ。

ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、　４．５８　（２Ｈ，ｓ）、　７．１１−７．２３　（ ＩＨ，ｍ）。

７．３１　（２）１．ｓ）、７．４２　（ＩＨ，ｓ）、７．７４−７．８８　（ ２１（、ｍ）。

８．６４　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）実施例７１ ２−［（アリルアミノ）（アミノ）メチレンアミノ］−４−（６−ウレイトメチ ルピリジンー２−イル）チアゾール（１，１ｇ）のメタノール（１１，０ｍ１） 溶液に、４Ｎ塩化水素ジオキサン溶液（２，５ｍ１）を加え、混合物を外界温度 で１時間撹拌する。生じた沈殿をｒ取し、含水アセトンから再結晶して、２−［ （アリルアミノ）（アミン）メチレンアミノ］−４−（６−ウレイトメチルピリ ジンー２−イル）チアゾール２塩酸塩（０，６６ｇ）を得る。

ｍ＋）　：　２０４−２０６℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　４．２１　（２Ｈ，ｂｒ　Ｓ）、　４．５ ３　（２）１．ｓ）。

５．１９−５．４８　（２Ｈ，ｍ）、　５．８２−６．０７　（Ｉｔ（、ｍ）、 　７．２１（４Ｈ，ｂｒ　ｓ）、　７．５７−７．７０　（ＬＨ，＋ｎ）、　８ ．２０−８．３６　（２Ｈ。

ｍ）、　８．４６　（ＩＨ，ｓ）、　８．８０−９．１０　（３Ｈ，ｍ）元素分 析 Ｃ１４Ｈ１□Ｎ７０Ｓ・２１１Ｃ１３１５Ｈ２０とししての計算値：　Ｃ４０， ３９，Ｈ４，９２，Ｎ　２３．５５．　ＣＩ　１７．０３゜８２０２．８８χ 実測値：　Ｃ４０，４８，Ｈ４，９３，Ｎ　２３．４９．　ＣＩ　１７．２０゜ Ｈ２Ｏ２゜８４　Ｚ 及叛旦η 実施例７１と同様にして、下記化合物を得る。

２−［（アミン）（ブチルアミノ）メチレンアミノ］−４−（６−ウレイドメチ ルピリジンー２−イル）チアゾール２塩酸塩 ｍｐ　：　２３２　２３４℃ ＩＲ（ヌノ暫−ル）　二　３３２０．　３１６０．　３０５０．　１６８５．　 １６４０゜１６１０　ｃｍ−’ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　０．９３　（３ｔ（、ｔｊ＝７．２Ｈｚ） 、１．３０−１．５２　（２Ｈ，ｍ）、　１．５２−１．７２　（２ｔ（、ｍ） 、　３．３８−３．５７（２Ｈ，ｍ）、　４．４９　（２Ｈ，ｓ）、　５．８０ −６．７０　（５）１．ｂｒ　ｓ）。

７．５０−７．６５　（ＩＩ（、ｍ）、　８．１２−８．３０　（２８，ｍ）、 　８．３５（ＩＨ，ｓ）、　８．７２−９．００　（３Ｈ，ｍ）及１匠ｎ ２−［（アミノ）（ブチルアミノ）メチレンアミノ］−４−（２−アミノメチル チアゾール−４−イル）チアゾール２塩酸塩（１，２ｇ）とシアン酸カリウム（ ０，５ｇ）との水（３０ｍｌ）溶液を室温で５時間撹拌する。生じた沈殿をｒ取 する。メタノール−ジイソプロピルエーテル混合物から再結晶して、２−［（ア ミノ）（ブチルアミノ）メチレンアミノ］　−４−（２−ウレイドメチルチアゾ ール−４−イル）チアゾール塩酸塩（０，６ｇ）を得る。

ｒｎｐ　：　２６８−２７０℃（分解）ＩＲ（ヌハール）　：　３４３０．　３ ３２０．　１６６０．　１６２０　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　： 　０．９２　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、　１．３０−１．５０　（２Ｈ， ｍ）、　１．５０−１．７０　（２Ｈ，ｍ）、　３．４０　（２Ｈ，ｍ）。

４．４８　（２Ｈ，ｄ、Ｊ−６，１）１ｚ）、　５．８３　（２Ｈ，ｓ）、　６ ．９２　（ＩＨ。

ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、７．５４　（１）１．ｓ）、８．０２　（ＩＨ，ｓ）、 　８．５６（２Ｈ，ｓ）、９．０２　（ＩＨ，ｂｒ）、１２．４１　（ＩＨ，ｂ ｒ）大過■１弓 ４−（６−アセチルアミノメチルビリジン−２−イル）−２−［（アリルアミノ ）（アミン）メチレンアミノコチアゾール（８，０ｇ）と濃塩酸（２０，２ｍ１ ）とｃｙ＞エルノール（８０ｍ　ｌ　）中温合物を１５時間還流下に加熱する。

濃縮により溶媒を除去し、残留物をイソプロピルアルコールで粉末化する。沈殿 をＰ取して、２−［（アリルアミノ）（アミノ）メチレンアミノ］−４−（６− アミノメチルビリジン−２−イル）チアゾール３塩酸塩（８，９４ｇ）を得る。

ｍｐ　：　１６４−１６６℃ ＩＲ（ｚｐｉ−ル）　：　３３２０．　１６８０．　１６３０　ｃｍ−１ＮＭＲ （Ｄ２０．δ）　：　３．９６−４．０９　（２Ｈ，ｍ）、　４．５１　（２Ｈ ，ｓ）。

５．３２−５．５０　（２Ｈ，ｍ）、　５．９８−６．１２　（ＩＨ，ｍ）、　 ７．５９（１Ｎ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、　７．９６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−７，８ Ｈｚ）、　８．０４（ＩＨ，ｓ）、　８．１２　（ＩＨ，ｔ、Ｊ−７，８Ｈｚ） 火１匠陳 実施例７４と同様にして、下記化合物を得る。

２−［（アミノ）（ブチルアミノ）メチレンアミノ］−４−（６−アミノメチル ビリジン−２−イル）チアゾール３塩酸塩 ｍｐ　：　１７６−１７８℃ ＩＲ（メンＷ−ｋ）　’　３３２０．　１６８０．　１６１５　ｃｍ−１ＮＭＲ （Ｄ２０．δ）　：　０．８Ｂ　（３８，ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、　１．２１− １．４５（２）１．ｍ）、１．４５−１．６５　（２Ｈ，ｍ）、３．１０　（２ Ｈ，ｔ。

Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．４３　（２１（、ｓ）、７．４９　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７ ．８Ｈｚ）。

７．６５　（１１（、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．９２　（ＩＨ，ｓ）、７．９ ９　（ＩＨ。

ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ） 実施例７６ 実施例７４と同様にして、下記化合物を得る。

２−［（アミノ）［（２−メトキシエチル）アミノコメチレンアミノ］　−４− （６−アミノメチルビリジン−２−イル）チアゾール３塩酸塩 ｍｐ　：　２８２℃（分解） ＩＲ（メタノール）　：　３２６０．　３０８０．　１６７０．　１６４０．　 １６１０　ｃｒｎ−’ＮＭＲ（Ｄ２０．δ）　：　３．５１　（３Ｈ，ｓ）、　 ３．５１　（２Ｈ，ｔ、Ｊ−５，０１（ｚ）。

３．７５　（２）１．ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、　４．４２　（２）１．ｓ）、　 ７．４３　（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝７．７１（ｚ）、　７．７３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、　７． ９１　（ＩＨ。

ｓ）、　７．９４　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）Ｋ１旦Ｎ 実施例７４と同様にして、下記化合物を得る。

２−［（アミノ）（メチルアミノ）メチレンアミノ］−４−（６−アミノメチル ビリジン−２−イル）チアゾール３塩酸塩 ｍｐ　：　２３６−２３８℃ ＩＲ（メジ１−ル）　：　３２００．　１６８５．　１６４５．　１６２０．　 １５９０　ｃｍ−’ＮＭＲ（Ｄ２０．δ）　：　２．８６　（３Ｈ，ｓ）、　４ ．４６　（２Ｈ，ｓ）、　７．５６（ＩＨ，ｄ、Ｊタフ、８１（ｚ）、７．９２ 　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−７，８Ｈｚ）、７．９７（１）１．ｓ）、８．０９　（ＩＩ （、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）実施例７８ ４−（６−アセチルアミノメチルビリジン−２−イル）−２−［（アミノ）（メ チルアミン）メチレンアミノコチアゾールＮ、ｏｇ）のメタノール（５，０ｍ１ ）溶液に、４Ｎ塩化水素ジオキサン溶液（０，８２ｍ１）を加え、混合物を外界 温度で１５分間撹拌する。混合物にジイソプロピルエーテル（５ｍｌ）を加え、 生じた沈殿をｒ取する。

この沈殿を含水イソプロピルアルコールから再結晶して、４−（６−アセチルア ミノメチルピリジン−２−イル）−２−［（アミノ）（メチルアミノ）メチレン アミノコチアゾール塩酸塩（０，８５ｇ）を得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　１．９６　（３Ｈ，ｓ）、　３．０４　（ ３Ｈ，ｄ。

Ｊ＝４．８Ｈｚ）、　４．４８　（２）１．ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、　７．３６ 　（１）！、ｄ。

Ｊ＝７．５Ｈｚ）、　７．９８　（ＩＨ，ｔ、Ｊ−７，５Ｈｚ）、　８．０６　 （ｉＨ，ｓ）。

８．０８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、　８．６６　（２Ｈ，ｓ）、　８． ６８　（ＩＨ。

ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、　８．９６　（ＩＬｂｒ　ｓ）実施例７９ 実施例７８と同様にして、下記化合物を得る。

４−（６−アセチルアミノメチルピリジン−２−イル）−２−［（アミノ）（メ チルアミノ）メチレンアミノコチアゾール２塩酸塩 ｍｐ　：　２３６−２３８℃ ＩＲ（Ｊジｙ−Ｊ　：　３３７０．　３２９０．　３２２０．　１６８５．　１ ６６０゜１６００　ｃｍ−’ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　１．９７　（３Ｈ，ｓ）、　３．０４　（ ３Ｈ，ｄ。

Ｊ＝４．８Ｈｚ）、　４．５３−４．６８　（２Ｈ，ｍ）、　７．４９　（ＬＨ ，ｄ。

Ｊ＝６．５Ｈｚ）、　８．１０−８．３５　（３Ｈ，ｍ）、　８．６４　（２Ｈ ，ｓ）。

８．７２−８．９０　（１）１．ｍ）、９．０２　（ＩＬｂｒ　ｓ）寒ｋ（ＩＡ ＋抜 ４−（６−アセチルアミノメチルビリジン−２−イル）−２−［（アミノ）（メ チルアミノ）メチレンアミノコチアゾール（１，０ｇ）のメタノール（５，０ｍ ｌ　）溶液に、メタンスルホン酸（０，２１ｍ１　）を加え、混合物を外界温度 で１時間撹拌する。混合物にジイソプロピルエーテル（５，０ｍ１）を加え、生 じた沈殿を枦取する。この沈殿を含水イソプロピルアルコールから再結晶して、 ４−（６−アセチルアミノメチルピリジン−２−イル）−２−［（アミノ）（メ チルアミノ）メチレンアミノコチアゾールメシル酸塩（ｏ、９ｇ）を得る。

ｍｐ　：　２３ｇ−２４０℃ ＩＲ（Ｊ９ｖ−Ｊ　’　３３３０．　３１２２．　１６８０．　１６００．　１ ６１５　ｃｍ−１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　、δ　）　：　１．９４　（３Ｎ、ｓ ン、２．４５　（３）１．ｓ）。

３．００　（３Ｈ，ｄ、Ｊ−４，８）１ｚ）、　４．４０　（２Ｈ，ｄ、Ｊ士５ ．９ｔ（ｚ）。

７．２６　（１）１．ｄ、Ｊ−７，５）１ｚ）、　７．８７　（ＩＨ，ｔｊ−７ ，５Ｈｚ）。

７．９２　（ＩＨ，ｓ）、　７．９９　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、　８． ５１　（１）１゜ｔ、Ｊ＝５．９）１ｚ）、　８．６０　（２Ｈ，ｓ）、　９． ０２　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）。

１１．９６　（１，Ｈ，ｂｒ　ｓ） 寒１」１ｕ 実施例８０と同様にして、下記化合物を得る。

４−（６−アセチルアミノメチルビリジン−２−イル）−２−［（アミノ）（メ チルアミノ）メチレンアミノコチアゾール２メシル酸塩 ｍｐ　：　２０７−２０８℃ ＩＲ（メジ１−ル）　：　３３００．　３１８０．　１６７０．　１６３０　ｃ ｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　１．９７　（３Ｈ，ｓ）、　２．４ ９　（６１（、ｓ）。

３．０２　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、　４．５２　（２）１．ｄ、Ｊ−５ ，７Ｈｚ）。

７．４７　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、　７．８７　（２Ｌｂｒ　ｓ）、　 ８．０７−８．２６　（２Ｈ，ｍ）、　８．１９　（ＩＨ，ｓ）、　８．６６　 （２Ｈ，ｓ）、　８．７１（１）１．ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、　９．１０　（１ ）１．ｂｒ　ｓ）国際調査報告 一１ｐｃｔ慇に＋ｏ　ｌｔｕｐｐｍｗ−畢−＋２１１−ＰＳｔｌｆｆＢ　■劉

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物。式中、Ｒ１は、適当な置換基を有していてもよいアミノ、ヒドロキシ 、ハロゲン、シアノ、アシル、複素環チオ、複素環基または式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ５は水素、シアノまたはアシル、Ｒ６はアミノまたは低級アルコキシ、Ｚは ＮまたはＣＨを表わす）の基を表わし、 Ｒ２、Ｒ３およびＲ８は、各々、水素、アシル、適当な置換基を有していてもよ い低級アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、低級アルケニルまたは低級アルキ ニルを表わすか、または、 Ｒ２、Ｒ３およびＲ８のうちの二者が互に結合してヘテロ原子によって中断され ていてもよい低級アルキレンを形成し、 残りのものは上に定義した通りであり、Ｒ４は水素または低級アルキルを表わし 、Ｙは ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼（ Ｒ７は水素またはハロゲンを表わす）を表わし、Ａは結合または低級アルキレン を表わす。 ただし、（１）Ｒ１が適当な置換基を有していてもよいアミノであり、Ａが結合 である場合またはＲ１が低級アルキルチオウレイドであり、Ａが低級アルキレン である場合、 Ｙは ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、さらに、 （２）Ｒ２およびＲ３の一方が水素、アシル、またはハロゲンを有していてもよ い低級アルキルであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ８が水素である場合、Ｒ２および Ｒ３の他方は、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニルま たはハロゲン以外の適当な置換基を有する低級アルキルであるものとする。 ２．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物およびその医薬として許容しうる塩。式中、Ｒ１は、適当な置換基を有 していてもよいアミノ、ヒドロキシ、ハロケン、シアノ、アシル、複素環チオ、 複素環基または式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ５は水素、シアノまたはアシル、Ｒ６はアミノまたは低級アルコキシ、Ｚは ＮまたはＣＨを表わす）の基を表わし、 Ｒ２はＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニルまたはハロ ゲン以外の適当な置換基を有する低級アルキルを表わし、 Ｒ３およびＲ８は各々水素または低級アルキルを表わすか、または、 Ｒ２およびＲ８が各々低級アルキルを表わすかまたは互に結合して、ヘテロ原子 によって中断されていてもよい低級アルキレンを形成し、 Ｒ３は水素または低級アルキルを表わし、Ｒ４は水素または低級アルキルを表わ し、Ｙは ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ７は水素またはハロゲンを表わす）を表わし、Ａは結合または低級アルキレ ンを表わす。 ３．Ｒ１がアミノ、アシルアミノ、２−シアノグアニジノまたはアシルであり、 Ｒ２がＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキユル、低級アル コキシ低級アルキル、ジ低級アルキルアミノ低級アルキル、ヒドロキシ低級アル キル、アシルアミノ低級アルキル、低級アルコキシアル低級アルキル、低級アル キルチオ低級アルキル、ジ低級アルキルアミノ低級アルキルフリル低級アルキル チオ低級アルキル、フリル低級アルキル、ピリジル低級アルキルまたはインドリ ル低級アルキルであり、Ｒ３およびＲ８が各々水素または低級アルキルであるか 、または、 Ｒ２およびＲ８が各々低級アルキルであるかまたは互に結合して酸素により中断 されていてもよい低級アルキレンを形成し、 Ｒ３が水素または低級アルキルである 請求項２の化合物。 ４．Ｒ１がアミノ、ウレイド、低級アルカノイルアミノ、低級アルコキシカルボ ニルアミノ、ヒドロキシ低級アルカノイルアミノ、保護されたヒドロキシ低級ア ルカノイルアミノ、低級アルキルウレイド、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル低級アル カノイルアミノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルカンカルボニルアミノ、オキソを有する Ｃ３〜Ｃ７シクロアルカンカルボニルアミノ、５または６員複素単環カルボニル アミノ、５または６員複素単環低級アルカノイルアミノ、５または６員複素単環 低級アルキルアリールオキシ低級アルキルウレイド、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル カルバモイルまたは２−シアノグアニジノである請求項３の化合物。 ５．Ｒ１がアミノ、ウレイド、低級アルカノイルアミノ、低級アルコキシカルボ ニルアミノ、低級アルカノイルオキシ低級アルカノイルアミノ、低級アルキルウ レイド、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルカンカルボニルアミノ、 Ｒ２がＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アル コキシ低級アルキル、ジ低級アルキルアミノ低級アルキル、ヒドロキシ低級アル キル、低級アルカノイルアミノ低級アルキル、ジ低級アルコキシフェニル低級ア ルキル、低級アルキルチオ低級アルキル、ジ低級アルキルアミノ低級アルキルフ リル低級アルキルチオ低級アルキル、フリル低級アルキル、ピリジル低級アルキ ルまたはインドリル低級アルキル、 Ｒ３、Ｒ４およびＲ８が各々水素、 Ｙが ▲数式、化学式、表等があります▼ Ａが低級アルキレンである 請求項４の化合物。 ６．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１は、適当な置換基を有していてもよいアミノ、ヒドロキシ、ハロゲ ン、シアノ、アシル、複素環チオ、複素原基または式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ５は水素、シアノまたはアシル、Ｒ６はアミノまたは低級アルコキシ、Ｚは ＮまたはＣＨを表わす）の基を表わし、 Ｒ２、Ｒ３およびＲ８は、各々、水素、アシル、適当な置換基を有していてもよ い低級アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、低級アルケニルまたは低級アルキ ニルを表わすか、または、 Ｒ２、Ｒ３およびＲ８のうち二者が互に結合してヘテロ原子によって中断されて いてもよい低級アルキレンを形成し、 残りのものは上に定義した通りであり、Ｒ４は水素または低級アルキルを表わし 、Ｙは ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼（ Ｒ７は水素またはハロゲンを表わす）を表わし、Ａは結合または低級アルキレン を表わす。 ただし、（１）Ｒ１が適当な置換基を有していてもよいアミノであり、Ａが結合 である場合またはＲ１が低級アルキルチオウレイドであり、Ａが低級アルキレン である場合、 Ｙは ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、さらに、 （２）Ｒ２およびＲ３の一方が水素、アシル、またはハロゲンを有していてもよ い低級アルキルであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ８が水素である場合、Ｒ２および Ｒ３の他方は、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニルま たはハロゲン以外の適当な置換基を有する低級アルキルであるものとする。］ の化合物またはその塩を製造する方法であって、（１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１、Ｒ４、ＡおよびＹは各々上に定義した通りであり、Ｘ１は酸残基 を表わす）の化合物またはその塩を式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ８は各々上に定義した通りである）の化合物または その塩と反応させて、式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８、ＡおよびＹは各々上に定義した通りである） の化合物またはその塩を得るか、 （２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、ＡおよびＹは各々上に定義した通りであり、 Ｒ■は保護されたアミノを表わす）の化合物またはその塩をアミノ保護基脱離反 応に付して、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、ＡおよびＹは各々上に定義した通りである） の化合物またはその塩を得るか、 （３）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、ＡおよびＹは各々上に定義した通りである） の化合物またはその塩をアシル化に付して、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、ＡおよびＹは各々上に定義した通りであり、 Ｒｂ１はアシルアミノを表わす）の化合物またはその塩を得るか、 （４）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、ＡおよびＹは各々上に定義した通りである） の化合物またはその塩を式（Ｒ９）２Ｃ＝Ｚ−Ｒ１０ （式中、Ｒ９は低級アルキルチオまたは保護されたヒドロキシを、Ｒ１０は水素 、シアノ、ニトロまたはアシルを、ＺはＮまたはＣＨを表わす）の化合物と反応 させて、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ａ、ＹおよびＺは各々上に定 義した通りである）の化合物またはその塩を得るか、 （５）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１１、ＡおよびＹは各々上に定義した通りである ）の化合物またはその塩を式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ２およびＲ８は各々上に定義した通りである）の化合物と反応させて 、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、ＡおよびＹは各々上に定義した通りで ある）の化合物またはその塩を得るか、 （６）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、ＡおよびＹは各々上に定義した通りであり、 Ｒ１２は低級アルキルを表わす）の化合物またはその塩を式 Ｈ−Ｒ１３ （式中、Ｒ１３は適当な置換基を有していてもよいアミノを表わす）の化合物と 反応させて、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１３、ＡおよびＹは各々上に定義した通りである ）の化合物またはその塩を得るか、 （７）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、ＡおよびＹは各々上に定義した通りであり、 Ｒｃｌは保護されたヒドロキシを有するアシルアミノを表わす）の化合物または その塩をヒドロキシ保護着脱離反応に付して、式▲数式、化学式、表等がありま す▼ （式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、ＡおよびＹは各々上に定義した通りであり、 Ｒｄ１はヒドロキシを有するアシルアミノを表わす）の化合物またはその塩を得 るか、（８）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、ＡおよびＹは各々上に定義した通りであり、 Ｒ■は保護されたアミノを有するアシルアミノを表わす）の化合物またはその塩 をアミノ保護基脱離反応に付して、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、ＡおよびＹは各々上に定義した通りであり、 Ｒ■はアミノを有するアシルアミノを表わす）の化合物またはその塩を得ること を特徴とする本項冒頭記載の化合物またはその塩の製造法。 ７．請求項１または２の化合物またはその医薬として許容しうる塩を活性成分と して、製薬上許容しうる担体と共に含有する医薬組成物。 ８．請求項１または２の化合物またはその医薬として許容しうる塩をヒトまたは 動物に投与することを特徴とする、Ｈ２受容体媒介疾患の治療方法。 ９．請求項１または２の化合物を医薬として使用すること。 １０．請求項１または２の化合物またはその医薬として許容しうる塩を抗潰瘍剤 、Ｈ２受容体拮抗剤または抗菌剤として使用すること。