JPH06505710A - 癌の改善された処置方法 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
lユニ11
の された 法
免豆立玉1
本発明は人を含めて動物の癌をいくつかの化学療法剤によって処置する改善され
た方法に関する。
l1立11
主な化学療法処理の1つは人の悪性成長(癌)のそれである。化学療法の目的は
クローン原性腫瘍又は悪性細胞を最低の患者の損傷のもとに根絶することである
。しかしながら人の癌の処置のための化学療法的処理における主な制限の1つは
種々の抗癌剤が一般に正常細胞と腫瘍性細胞とを区別できないことである。抗腫
瘍性薬剤は人に用いられるいかなる薬種についても最低の治療指標値しか持たず
、従って重大で強い生命危害性毒性をもたらす。一般的に用いられている成る種
の抗腫瘍性剤は特定の組織に対して特異的かつ急性の毒性を有する。例えばビン
カアルカロイドは神経組織に対する重大な毒性を有するが、フドリアマイシンは
心組線に対する特異的毒性を、そしてプレオマイシンは肺組織に対して特異的な
毒性を有する。一般に、主要な領域の抗腫瘍性薬剤のほとんど全てのものは消化
管組織、皮膚組織及び骨髄増血組織の正常細胞に対して著しい毒性を有する。
人における癌の化学的処置について、投薬量を制限する考慮は一般に、各抗腫瘍
性薬剤が骨髄増血組織の多分化能幹細胞に対して有する毒性である。この毒性は
、殆どの抗癌剤が増殖しつつある細胞に対して、経周期正常細胞と経周期腫瘍細
胞とを区別する重大な能力を持たずに特異的に作用するという事実からもたらさ
れる。
現有の各種化学療法剤に特異性を与えるための種々の試みがなされている。Ro
bert C,Warringtonは雑誌”Anticancer Re5e
arch″6.451−464 (1986)に、一般的に用いられる多数の抗
癌剤をL−ヒスチジノールと組み合わせて用いてこれらの抗癌剤の特異性と親和
性との両方の改善が達成されることを示したいくつかのインビトロ実験及びイン
ビボ実験を記述している。L−ヒスチジノールは必須アミノ酸ヒスチジンの構造
的類似体であり、そのα−カルボキシル基が第1級アルコールに還元されている
ものである。この報告にあげられたWarringtonの研究においてL−ヒ
スチジノールはその化学療法剤に先立ち5時間又はそれ以上も前に組織1kg当
り約1000 B の投与量で投与して有効であったことが見出されている。
l匪旦1刀
驚くべきことに、H,、H*又はHlと分類されている従来のヒスタミン受容体
と異なって、最近見出されたH+cと表示される細胞内ヒスタミン受容体に対し
て特異的な拮抗薬を癌にかかった生きた動物に投与した場合に癌細胞に対する各
種化学療法剤の特異性と親和性とが改善されることが見出された。細胞内ヒスタ
ミンの結合を阻害するのに特異的な拮抗薬を用いることによって、この改善され
た効果は、その化学療法剤の投与に先立ち、上にあげたWarringtonの
研究により示されたものよりも極めて短時間だけ前に重大に低い投与水準で投与
して得られる。
本発明は、化学療法剤の投与が生きている種々の動物に対してその動物の正常細
胞に通常はマイナスの作用を与えるような場合に、その動物の悪性細胞を処理す
るのに広く適用することができる。その動物にまず細胞内ヒスタミンに対して特
異的な拮抗薬を、正常細胞中の細胞内ヒスタミンのその細胞内ヒスタミン結合部
位への結合を阻害するのに充分な量で投与することにより、次に投与された治療
剤の悪性細胞に対する特異性及び効果性が改善される。
従って本発明のアスペクトの1つにおいて、生きている動物における癌細胞の処
置のための方法が提供されるが、これは(イ)その動物に細胞内ヒスタミンに対
して特異的な拮抗薬を、正常細胞中の細胞内ヒスタミンの結合を阻害するのに充
分な量で投与し、そして(ロ)次にその動物に少なくとも1種類の化学療法剤を
癌細胞に対して有毒な量で投与することを含み、それにより、正常細胞に対する
上記少なくとも1種類の化学療法剤のいかなる有害効果をも防止しながら、上記
少なくとも1種類の化学療法剤によるその癌細胞に対する高められた毒性効果を
得るものである。
本発明はまた生きている動物における癌細胞の処置のための、そして上述の本発
明のアスペクトにおいて使用することのできる薬剤キットをも包含する。このキ
ットは、(イ)動物の正常細胞中の細胞内ヒスタミンの結合を阻害するのに充分
な投与量の、上記細胞内ヒスタミンに対して特異的な拮抗薬よりなる第1成分と
、及びこれと別に、(ロ)癌細胞に対して有毒な投与量の、それら癌細胞のため
の少なくとも1種類の化学療法剤よりなる第2成分とを含む。
本発明は更に、生きた動物中の正常細胞に対する化学療法剤のいかなる有害効果
をも防止するとともにその生きた動物における癌細胞に対するその化学療法剤の
高められた毒性効果を得るように、細胞内ヒスタミンに対して特異的な拮抗薬を
使用する方法を含む。
さらにまた、成る化学療法剤で処置されている患者にその化学療法剤の投与の後
約24ないし約72時間の期間にわたり静脈内注射を与えた場合に、一般に化学
療法にともなう副作用、すなわち悪心、嘔吐、食欲不振及び口内炎が少なくとも
改善され、そしてしばしば防止されることが見出された。
従って本発明のもう1つのアスペクトにおいて癌細胞の処置のための方法が提供
され、これは(イ)動物に少なくとも1種類の化学療法剤を癌細胞に対して有毒
な量で投与し、そして(ロ)この動物に少なくとも24時間の期間の間に、細胞
内ヒスタミンに対して特異的な拮抗薬を、正常細胞中の細胞内ヒスタミンの結合
を阻害するのに充分な量で投与し、それにより、正常細胞に対するその化学療法
剤の投与による種々の副作用を少なくとも改善することよりなる。
更に本発明は、上記後者の方法において使用することのできる薬剤キットを包含
し、これは前述したキットと、及び細胞内ヒスタミンに対して特異的な、動物へ
の化学療法剤の投与による種々の副作用を改善するのに充分な投与量の拮抗薬と
を含む。
更にまた本発明は、生きている動物に対する癌細胞のための化学療法剤の投与に
よる種々の副作用を改善するように、細胞内ヒスタミンに対して特異的な拮抗薬
を使用する方法を含む。
の t 畳 日
第1ないし第5図は以下にあげる語例に記述する各実験において得られた試験デ
ータをグラフに示すものである。
日の−・な8日
本発明においては細胞内ヒスタミン受容体に対して特異的な拮抗薬であるいかな
る化合物をも使用することができ、そしてこれは細胞内ヒスタミンの正常細胞中
の細胞内結合部位(H+c)における結合を阻害するのに充分な量で投与される
。
本発明において使用することのできる特定化合物は下記式のジフェニルメタン化
合物である。
但しこの式においてX及びYは塩素又は臭素であり、0及びpはO又は1であり
、R3及びR8はそれぞれ工ないし3個の炭素原子を含むアルキル基であるか又
は−緒に結合してその窒素原子とともにヘテロ環を形成し、そしてnは1.2又
は3である。
これらのジフェニルメタン化合物の薬学的に受容し得る塩類も使用することがで
きる。
好ましい具体例の1つにおいて基
はジエチルアミノ基であり、そしてもう1つの好ましい具体例においてはこれは
モルホリノ基である。0及びpは通常は0であり、そしてnは2であることがで
きる。特に好ましい具体例の1つにおいてはnは2であり、0およびpはそれぞ
れOであり、そして基はジエチルアミノ基である。この化合物、すなわちN、N
−ジエチル−2−(4−(フェニルエチル)−フェノキシ1−エタンアミンはそ
の塩酸塩の形でDPPEと略記することにする。
ここで用いられる各化合物は細胞内ヒスタミンに対して特異的な拮抗薬であり、
そして特に、細胞内ヒスタミンがHICで表わされる部位に結合するのを阻害す
る。上にあげたWarringtonの研究において用いられたし一ヒスチジノ
ールは細胞内ヒスタミンに対して特異的ではない。L−ヒスチジノールによれば
HIC部位への結合の若干の親和性は示されるけれども、この化合物はまた他の
ヒスタミン結合部位へも結合する。本発明においてはHIC部位へのみ結合する
化合物が用いられる。
本発明においてはL−ヒスチジノールに比して大いに少ない量の拮抗薬化合物が
用いられ(典型的には1000 mg/kg に対する2 mg/kg) 、そ
してこの拮抗薬化合物はL−ヒスチジノールに比して極めて短い時間その化学療
法剤に先立って(典型的には5時間に対して20−30 分)投与される。
本発明に置いて用いられる拮抗薬化合物は患者に対していかなる好都合な態様で
でも、例えばこのものの水性の、薬学的に受容し得るビヒクルの中の溶液を注射
することによって投与される。
この拮抗薬化合物は少なくとも1種類の化学療法剤の投与に先立って患者に投与
される。化学療法剤、又はより一般的にはそのような薬剤の混合物は、通常の化
学療法の手法に従いその正常な投与態様に一致したいかなる好都合な態様ででも
投与することができる。
化学療法剤の投与に先立っての患者への拮抗薬化合物の投与はこの拮抗薬が正常
細胞中の細胞内ヒスタミンの結合を阻害するのを許容し、そしてそれによって実
際にそれら正常細胞の増殖をさえぎるために必要である。拮抗薬化合物投与の、
化学療法剤の投与より前の時間の長さはその拮抗薬化合物、このものの投与の態
様及び患者の大きさに依存する。一般には拮抗薬化合物は少なくとも1種類の治
療薬の投与に先立って約15 ないし約90分前に、好ましくは約30ないし約
60分前に患者に投与される。
患者に投与する拮抗薬化合物の量は正常細胞中の細胞内ヒスタミンの結合を阻害
するのに少な(とも充分でなければならない0本発明の有利な種々の効果を達成
するのに必要な量は、その用いた拮抗薬化合物、用いた化学療法剤及びそのよう
な使用薬剤の量に依存する。
一般にその用いる拮抗薬化合物の量は、この化合物の投与される動物の体重1
kg当り約2から約75 mgまでである。本発明によれば、従来の化学療法が
その疾病過程に含まれない正常細胞や組織の損傷をもたらすような広範囲の条件
のもとてその化学療法剤による損傷に対して正常細胞を同時に保護するとともに
、癌細胞に対する高められた化学療法効果を達成することができる。従来の化学
療法においてもたらされる正常細胞に対する有害効果の例としては、
(イ)骨髄細胞の斃死又は損傷、
(ロ)消化管を覆う正常細胞の斃死又は損傷、(ハ)例えばドキソルビシン(す
なわちアドリアマイシン)及びダウノルビシン並びにエビルビシンを含むその類
似体及びそれと関係はないが、交差反応性の化合物であるミドキサントロンのよ
うな抗癌剤による正常心筋細胞の斃死又は損傷、及び
(ニ)シスブラチナムによる正常な組織、特に腎臓内の正常細胞に対する損傷
が含まれる。
癌に罹患した種々の動物においてはDPPE処置のみでは腫瘍の成長に対して、
もしあったとしても僅かなインビボ効果しか示さない。しかしながら公知の種々
の抗癌剤と組み合わせた場合には著しい相乗作用が観測され、それによって腫瘍
細胞は阻害されるか又は死滅する。この効果は、例えば肉腫や黒色腫のような成
る種の動物の癌において著しい退行又は治癒をもたらした。
上に述べたように、化学療法剤の投与に引き続く拮抗薬化合物の継続的な投与、
なかでも日量基準で約0.2 mg/kgまでのDPPEの継続的投与は化学療
法に伴う悪心、嘔吐、食欲不振及び口内炎を含む種々の副作用を少な(とも改善
し、そしてしばしばこれらを取り除き、その際、投与の期間が長ければ長い程、
それらの副作用に対する防護が大きくなる。このような拮抗薬の、日量で約0.
1 ないし約5 mg/kg の投与量を用いることができる。
このような拮抗薬化合物の継続的投与は静脈内投与によってもっとも好都合に行
われるが、経口投与も可能であって、成る場合には患者の受容性及びその医療設
備の負荷の低減の観点からむしろより望ましい。
本出願人はほめによって達成される種々の好都合な効果を説明するためにいかな
る理論とも結びつけることを望むものではないけれども、下記のような理論が提
案される。患者に投与される化合物は新しく見出された新規な細胞内受容体(H
,c)に結合するヒスタミンの特異的な拮抗薬である[例えば5axena等に
よる雑誌″5cience″ 第243 巻、1596−1599頁の[ヒスタ
ミンは血小板凝集反応を媒介する細胞内メツセンジャーである」を参照されたい
]。細胞内ヒスタミンは通常、この受容体を通じて細胞増殖、免疫応答及び血小
板凝集反応を含む多くの重要な細胞機能を媒介又は変成する。
正常細胞の保護は拮抗薬によるHIC部位におけるヒスタミンの拮抗作用によっ
て達成される。このような拮抗作用は細胞分化の1時的な完全遮断をもたらし、
それによって正常細胞は細胞の分化に優先的に作用する化学療法剤の存在のもと
てDNAの損傷に非感受性である。このようにして、例えばDPPEは正常の骨
髄幹細胞の、治療にともなう毒性を遮断するのに有効である。
加えて、その拮抗作用はその組織内にのプロスタグランジン(組織を種々の損傷
性薬剤に対して保護することが知られている天然物質)の水準の上昇をもたらす
。例えばDPPHによる処理は腸内の保護性プロスタグランジンであるプロスタ
グランジン (PGII!の500%の上昇をもたらす。この機構によってDP
PEは例えばアルコールやシステアミンのような有毒薬剤の存在において潰瘍の
形成を完全に阻止することが知られている(本発明者共同発明者の一人である米
国特許第4,829,068 号参照)。
この拮抗薬は更に、そのヒスタミン自身を含む顆粒の含有量が組織の損傷及び重
大な全身的副作用と結びつけられた、組織肥満細胞の脱顆粒の強力な阻止をもた
らす、アドリアマイシンのような成る種の抗癌剤は心電効果と関連している効果
の1つである肥満細胞の重大な脱顆粒をもたらす。
骨髄細胞の場合と同様に、本発明に従う正常に増殖しつつあるリンパ球(免疫細
胞)の処理は投与量に依存するDNA合成の阻止及びこれらの細胞の遮断を細胞
毒性を生ずることなくもたらす、この拮抗薬は免疫系におけるT−リンパ球及び
B−リンパ球の両方に対して作用する0例えばDPPEは強力な***促進剤であ
って植物レクチンの1つであるコンカナバリンAの存在のもとてT−リンパ球の
増殖に完全な拮抗作用をもたらすことができる。、DPPEはまた成る種のB−
細胞におけるメディエータであるインターロイキン−2による抗体形成の刺激を
も遮断する。
ここに記述するように、正常細胞及び組織に対するインビボでのこのものの細胞
保護効果と異なって、DPPE処理は、米国特許第4.803.227 号に記
述されているように、悪性細胞或いはウィルス感染させた細胞をインビトロにお
いて損傷させ、及び/又は斃死させる。
叉」L泗
偶L1
この例は成るマウス肉腫モデルにおけるアドリアマイシンの抗腫瘍活性のDPP
Hによるインビトロでの増大を示す。
C−3繊維肉腫細胞(3X 10’)を第0日にC3Hマウスの左臀部領域に注
入した。これらのマウスに腹腔内投与によってDPPEとアドリアマイシンとの
組み合わせによる処理を施した。DPPEはアドリアマイシン投与の60分前に
投与した。また、マウスに食塩水、DPPE単独及びアドリアマイシン単独の投
与も行った。
この実験における各動物(n・12)を60日にわたり追跡した。この実験期間
の最後において諸苦心できる腫瘍のない動物を治癒したものと考えた。
得られた結果を下記第1表にあげる。
簾」二人
アドリアマイシン (2mg/kgl OD P P E (50B/kg)
0DPPE (2mg/kg ) / 1アドリアマイシン (2mg/kgl
♀Vじ昌S 、、m g、/にマ’2 i’g/kgl 3♀Yじバ:’!に1
’2 mg/)cgl “上記第1表にあげた結果かられかるように、アドリア
マイシン及びDPPEをそれぞれ単独で投与した場合にはなんらの効果も観測さ
れなかったけれども、DPPEを増大する量でアドリアマイシンと組み合わせて
使用した場合には試験したDPPEの最高の投与量(50mg/kg)において
12匹の動物のうち7匹が治癒しているという増大した抗腫瘍活性が観測された
。
L工
この例は5FU及びアドリアマイシンの致死量で処理したマウスにおけるDPP
Eによる継代骨髄細胞の保護作用を示す。
C57B1株のマウスに5FU(5−フルオロウラシル)の致死量(7,5na
g) 、DPPEの致死量(100nag/kg)又は5FUの致死量とD P
P E (100mg/kg又は4mg/kg )との組み合わせを投与し、
そしてその得られた結果を食塩水のみを投与したコントロール群と比較した。D
PPE及び食塩水は5FUの90分前に投与した。骨髄細胞の計数を投与後24
時間目及び48時間目に行った。
得られた結果を下記の第1IA 表にあげる。
処理 CFU−(:/10’ cells l) R,C,S、2)24 hr
48 hr 24 hr 48 hr食塩水 38.3 40.3 1.0
1.05 F U O,20,090,0060,002D P P E 36
.7 38.6 0.96 0.96上に記述した5FUによる実験と平行する
いくつかの実験をアドリアマイシンの致死量(20B/kg)を用いて行った。
これらの実験により得られた結果を下記の第1IB 表にあげる。
笈−工IB−表
アドリア 1.8 0.65 0.04 0.006マイシン
D P P E 42.3 41.3 0.97 0.97[4B/kg)
上の第1IA 及びIIB 表にあげた結果かられかるように、DPPEを5F
U又はアドリアマイシンと共に投与することによって5FU又はアドリアマイシ
ンの致死的作用に対する継代骨髄細胞のほとんど完全な保護がもたらされた。
例III
この例はBI3黒色腫肺転移モデルにおけるBCNUの抗癌活性のインビボでの
上昇を示す。
第O日月にC57Bl マウスの尾の翅脈中に5XlO’個のBI3黒色腫細胞
を静脈内注射した。これらのマウスを食塩水、23 B/kgのDPPE、lI
mg のBCNU又は32 B/kgのDPPEと1 mgのBCNUとの組み
合わせを用いて、第18目に腹腔内注射によって処理した。DPPEはBCNU
の60分前に投与した。
各群共に12匹の動物のうち6匹を第14日日に層殺してそれぞれの細胞を転移
の測定のために取り出した。残りの6匹の動物を死に至るまで追跡した。肺転移
の数と大きさとを肉眼又は顕微鏡での計数によってめた。
得られた結果を下記の第1II 表にあげる。
l」旦−1
食塩水 241 − 全て巨視的 19DPPE 219 (91%) 全て巨
視的 21BCNU 144 (60%) 全て巨視的 24DPPE/ 59
(27%) 全て微視的 32CNU
上記第1II 表の結果かられかるように、肺腫瘍に対するBCNUの阻害効果
はDPPE (このもの単独で縁辺効果を有していた)の追加的な存在によって
著この例はBI3黒色腫の肺転移モデルにおけるダウノルビシンの抗腫瘍活性の
インビボでの上昇を示す。
シンを用いて繰返した。6匹のマウスのいくつかの群に816flO黒色腫の細
胞を注射し、そして24時間後に食塩水、4 mg/kgのDPPE単独、ダウ
ノルビシン単独の非致死量(12,5nag/kg)又はDPPE (それぞれ
4.25 又は50 B/kg )を投与した。全ての動物を致死まで追跡する
か、又は注射後60日間にわたり追跡して肺転移を調べるために層殺した。
得られた結果を下記第1V表にあげる。
第1V表
食塩水 17 0
ダウノルビシン (12,5B/kgl 25 0夛じ是Jtソ/1〒2!5”
B/kgl 292夛じ是8すg偽!5’Lg/kg) 60° 4夛;シ児J
リ−g/に讐!5”gg/kgl ”” 4第1V表の結果かられかるように、
ダウノルビシンの肺腫瘍に対する阻害効果はDPPHの存在によって促進された
。
i」
この例はアドリアマイシンの致死量の投与に対するインビボでの宿主細胞保護作
用を示す。
アドリアマイシン15 B/kgの投与の1時間前(口=12)又は15分前(
n = 6 )にDBD/2 のマウスに食塩水又はDPPE (2園g/kg
)を投与した。30日後の生存動物の数をめた。結果を下記第V 表にあげる。
第V表
食塩水 4/12 (33%)
第V 表かられかるように、DPPEの投与はインビボにおいてアドリアマイシ
ンの致死量の投与に対する宿主細胞の保護をもたらした。
」工
この例はリンパ球DNA中へのチミジン取込みに対するDPPHの効果を示す。
BALB/Cマウスからの牌臓細胞をチミジン取込みのためにコンカナバリンA
(5μg/ml)によって刺激した0次にこれらの細胞を変化する量のDPPH
の投与により処理し、そして取込まれたチミジンの水準をめた。結果をグラフに
プロットしたが、これは第1図の通りである。この図かられかるように、25
μMの投与水準においてDPPEはDNA中へのチミジンの取込みを完全に阻止
するが細胞の生存率に有害な影響は与えない、すなわちDPPHによる処理は正
常に増殖しつつあるリンパ球を、細胞毒性をもたらすことなく成長遮断の状態に
する。
この実験を5μg/ml に代えて2.5μg/■l のコンカナバリンA及び
10%に代えて24%の牛脂仔血清を用いて繰り返した。得られた結果を第2図
に示す。
DNA合成を阻害したDPPHの濃度(5μ■)においてなんらの重大な細胞毒
性も観測されなかった。
1」■
この例もリンパ球DNA中へのチミジン取込みに対するDPPHの作用を示す。
例VIの実験を、同様にBALB/C由来のウィルス感染させた非老化性の形質
転換された牌臓から導いたリンパ球(S−10)を0.25 nM の3■−チ
ミジンの添加とともに用いて繰り返した。結果をグラフにプロットしてそれぞれ
第3及び第4図に示す。これに見られるように、第1及び第2図と異なって、2
5μ−のDPPEはウィルス感染させた細胞に約50%の細胞毒性をもたらした
。細胞数に換算すれば、チミジンの取込みはDPPHの細胞毒的濃度(10ない
し25μM) において上昇した。
コノ実験を、人の乳癌細胞(MCF−7)を0.25 nMのチミジンの添加と
共に用いて再び繰り返した。結果をグラフにプロットしたが、これは第5図に示
す通りである。5−10細胞を用いて観測されたと類似の結果を見ることができ
る。
匠」ユU
進行した癌を有する 14人の患者について臨床研究を実施した。
(a)DPPE単独を複数の患者に投与して人における安全投与範囲をめた。最
高の非毒性投与量は1時間の時間にわたり静脈内投与で与えた4 B/kg で
あることが見出された。1時間の間の6 mg/kg においてCNS毒性(い
ずれかの、又は全ての筋肉単収縮、体中心部温度の1ないし2℃の低下、聴覚過
敏や幻覚、コレオアテトーシス、小脳性運動失調及び吐射によって示される)は
投与限界であった。しかしながら2時間にわたり6 mg/kg を静脈内投与
したときに重大な毒性は存在せず、このことはピーク血清水準がCNS毒性を決
定することを示唆している。その投与量をmg/M” に換算するならば、前に
前臨床的な毒物学(腹腔経由)でのマウスにおける研究(240mg/M”lに
おいて観測された同じ投与量においてCNS毒性の閾値が現れる。
(b)24ないし72時間にわたる静脈内注射として与えられた、日量で0.2
mg/kg の投与量においてDPPEは、ときたまの患者における便秘症の
排除の可能性と共に全く臨床的副作用がなく、そして種々の生化学或いは血液計
数におけるなんらの重大な変化を生じないことが見出された。このDPPHの投
与もまたアドリアマイシン(60mg/M”lで処理した676人の患者におい
て悪心、嘔吐、食欲不振及び口内炎を強く防止し、又は90%以上改善すること
が確かめられている。DPPEを静脈内注射によって72時間にわたって毎日
0.2 mg/kg の投与量で与えたときにGIの防止がもっとも著しかった
。
(c)1時間にわたりDPPEをより高い投与量での単一の静脈内投与(1,2
,4mg/kg)もアドリアマイシンに対して重大に制吐作用性であるようであ
り、但し若干の患者においてはDPPE単独の4 +g/kgの投与量において
悪心又は一過性食欲不振が経験された。DPPE単独の1時間にわたる工ないし
6 B/kHの静脈内投与量においても4/6人の患者において好中球計数にお
ける一過性の減少(20−30%)を引き起こしたが、第5ないし7日目までに
完全に回復したことが見出された。DPPE単独での血小板、ヘモグロビン又は
種々の生化学に対するなんらの重大な効果も観測されなかった。
(d)毎日の投与量としてDPPEの0.2腸g/kg を用いた場合に処理期
間の増大は悪心、嘔吐、食欲不振及び最低白計数 (nadir white
countslの低下を防止するという治療上の便利さを改善したけれども、6
0■g/M”の投与水準におけるアドリアマイシンにより引き起こされる脱毛症
は改善しなかった。24時間のDPPE注射はアドリアマイシン投与に引き続く
最初の24 ないし48時間における効果的な制吐的治療であったが、次いで多
くの患者はアドリアマイシン投与の72 又は96時間後において遅延された悪
心、嘔吐、及び/又は食欲不振を経験した。しかしながら72時間注射として与
えた場合にDPPEは、それぞれがそのような処理を2回受けた4人の患者にお
いてアドリアマイシンの、全ての急性の、かつ遅延された消化管副作用を完全に
遮断することが観測された。加えて、追加的な2人の患者はアドリアマイシン投
与に引き続く最初の24時間の間に悪心及び/又は嘔吐のほんの副次的な経験を
1度経験したが、その後は制吐剤をなんら必要とせずに回復した。低い投与量で
のDPPHの72時間注射も1人の患者において口の潰瘍形成を防止したが、こ
の患者は以前の非アドリアマイシン化学療法及び短いスケジュールで与えられた
D P P E/アドリアマイシンの全ての間においてこの症状を経験したもの
であった。
(e)DPPE/アドリアマイシンの他の治療法に比して第148目の最低多形
核球WBC計数は72時間にわたり 0.2■g/kg のDPPEを投与され
た患者において最高である(1,285±385、平均±S、E、M、 )もの
のようである、第148目に血小板数は一様に150000 /■■8以上であ
った。
(f)15人の評価できる患者において、5人の主応答、2人の乳癌、1人のリ
ンパ腫、及び1人の甲状腺の髄様癌が実証された。
l豆皮1力
この開示を要約すれば、本発明は癌の化学療法処理の新規な方法を提供するもの
であり、それによって、この化学療法剤の毒作用に対する正常細胞の保護を同時
に達成しながら、その化学療法剤の高められたインビボでの効果が得られる0本
発明の範囲内で種々の修飾態様が可能である。
第1図
(○)コントロール細胞数%
(・)コントロール3■−チミジン取込み%第4図
A
ょ MCF−7
国際調査報告
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国際調査報告
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DK、ES、FR,GB、GR,IT、LU、MC,NL、SE)、0A(BF
、BJ、CF、CG、CI、CM、GA、GN、ML、MR,SN、TD、TG
)、AT、 AU、 BB、 BG、 BR,CA、 CH,C3,DE。
DK、ES、FI、GB、HU、JP、KP、KR,LK、LU、MG、MN、
MW、NL、No、PL、RO、SD、 SE、 SO,US
Claims (28)
- (1)生きている動物における癌細胞を処理する方法において、 (イ)その動物に細胞内ヒスタミンに対して特異的な拮抗薬を、正常細胞中の細 胞内ヒスタミンの結合を阻害するのに充分な量で投与し、そして(ロ)次にその 動物にそれら癌細胞用の少なくとも1種類の化学療法剤を上記癌細胞に対して有 毒な量で投与することを含み、 それにより、正常細胞に対する上記少なくとも1種類の化学療法剤のいかなる有 害効果をも防止しながら、上記少なくとも1種類の化学療法剤によるその癌細胞 に対する高められた毒性効果を得る方法。
- (2)上記少なくとも1種類の化学療法剤の投与の後で、上記少なくとも1種類 の化学療法剤の投与による副作用を少なくとも改善するのに充分な時間にわたっ て上記拮抗薬の有効量を投与する、請求の範囲1の方法。
- (3)上記細胞内ヒスタミンに対して特異的な拮抗薬が下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (この式においてX及びYはそれぞれ塩素又は臭素であり、o及びpは0又は1 であり、R1及びR2はそれぞれ1ないし3個の炭素原子を含むアルキル基であ るか、又は一緒に結合してその窒素原子とともにヘテロ環を形成し、そしてnは 1、2又は3である)のジフェニルメタン化合物又はその薬学的に受容し得る塩 である、請求の範囲1の方法。
- (4)基 ▲数式、化学式、表等があります▼ がジエチルアミノ基又はモルホリノ基である、請求の範囲3の方法。
- (5)基 ▲数式、化学式、表等があります▼ がジエチルアミノ基であり、nが2であり、そしてoとpとがそれぞれ0である 、請求の範囲3の方法。
- (6)ジフェニルメタン化合物が塩酸付加塩の形である、請求の範囲5の方法。
- (7)上記拮抗薬を上記少なくとも一種類の化学療法剤の上記投与の約15ない し約90分前にその動物に投与する、請求の範囲1の方法。
- (8)その時間が約30から約60分までである、請求の範囲7の方法。
- (9)上記拮抗薬を動物の体重1kg当り約2から約75mgまでの量で投与す る、請求の範囲7の方法。
- (10)生きている動物における癌細胞を処理する方法において、 (イ)上記動物にそれら癌細胞用の少なくとも1種類の化学療法剤を上記癌細胞 に対して有毒な量で投与し、そして (ロ)次に細胞内ヒスタミンに対して特異的な拮抗薬を、少なくとも24時間の 間にわたって正常細胞中の細胞内ヒスタミンの結合を阻害するのに充分な量で投 与することを含み、 それにより、上記少なくとも1種類の化学療法剤の投与による副作用を少なくと も改善する方法。
- (11)上記細胞内ヒスタミンに対して特異的な拮抗薬が下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (この式においてX及びYはそれぞれ塩素又は臭素であり、o及びpは0又は1 であり、R1及びR2はそれぞれ1ないし3個の炭素原子を含むアルキル基であ るか、又は一緒に結合してその窒素原子とともにヘテロ環を形成し、そしてnは 1、2又は3である)のジフェニルメタン化合物又はその薬学的に受容し得る塩 である、請求の範囲10の方法。
- (12)基 ▲数式、化学式、表等があります▼ がジエチルアミノ基又はモルホリノ基である、請求の範囲11の方法。
- (13)基 ▲数式、化学式、表等があります▼ がジエチルアミノ基であり、nが2であり、そしてoとpとがそれぞれ0である 、請求の範囲10の方法。
- (14)ジフェニルメタン化合物が塩酸付加塩の形である、請求の範囲13の方 法。
- (15)上記拮抗薬を日量約0.2mg/kgまでの投与量で投与し、そしてこ のものの上記投与を悪心、嘔吐、食欲不振及び口内炎の防止の達成のために約7 2時間までにわたり実施する、請求の範囲14の方法。
- (16)生きている動物における癌細胞を、抗癌作用を有する少なくとも1種類 の化学療法剤で処理する方法において、上記動物に下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (この式においてX及びYはそれぞれ塩素又は臭素であり、o及びpは0又は1 であり、R1及びR2はそれぞれ1ないし3個の炭素原子を含むアルキル基であ るか、又は一緒に結合してその窒素原子とともにヘテロ環を形成し、そしてnは 1、2又は3である)の少なくとも1種類のジフェニルメタン化合物を、その動 物の1kg当り約2ないし約75mgの量で、上記少なくとも1種類の化学療法 剤の上記動物への投与の約15ないし約90分前に投与することよりなる、改良 。
- (17)動物における正常な骨髄細胞を、この動物に癌細胞の処置のために投与 された少なくとも1種類の化学療法剤の有害効果に対して保護する方法において 、上記動物に下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (この式においてX及びYはそれぞれ塩素又は臭素であり、o及びpは0又は1 であり、R1及びR2はそれぞれ1ないし3個の炭素原子を含むアルキル基であ るか、又は一緒に結合してその窒素原子とともにヘテロ環を形成し、そしてnは 1、2又は3である)の少なくとも1種類のジフェニルメタン化合物を、その動 物の1kg当り約2ないし約75mgの量で、上記少なくとも1種類の化学療法 剤の上記動物への投与の約15ないし約90分前に投与することよりなる方法。
- (18)動物における正常な心筋細胞を、この動物に癌細胞の処置のために投与 された少なくとも1種類の化学療法剤の有害効果に対して保護する方法において 、上記動物に下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (この式においてX及びYはそれぞれ塩素又は臭素であり、o及びpは0又は1 であり、R1及びR2はそれぞれ1ないし3個の炭素原子を含むアルキル基であ るか、又は一緒に結合してその窒素原子とともにヘテロ環を形成し、そしてnは 1、2又は3である)の少なくとも1種類のジフェニルメタン化合物を、その動 物の1kg当り約2ないし約75mgの量で、上記少なくとも1種類の化学療法 剤の上記動物への投与の約15ないし約90分前に投与することよりなる方法。
- (19)胃腸管を覆っている正常な細胞を、この動物に癌細胞を処置するために 投与された少なくとも1種類の化学療法剤の有害効果に対して保護する方法にお いて、上記動物に下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (この式においてX及びYはそれぞれ塩素又は臭素であり、o及びpは0又は1 であり、R1及びR2はそれぞれ1ないし3個の炭素原子を含むアルキル基であ るか、又は一緒に結合してその窒素原子とともにヘテロ環を形成し、そしてnは 1、2又は3である)の少なくとも1種類のジフェニルメタン化合物を、その動 物の1kg当り約2ないし約75mgの量で、上記少なくとも1種類の化学療法 剤の上記動物への投与の約15ないし約90分前に投与することよりなる方法。
- (20)上記少なくとも1種類の化学療法剤がDPPEである、請求の範囲16 、17、18又は19のいずれか1つの方法。
- (21)生きている動物における癌細胞の処置のためのキットにおいて、 (イ)動物の正常細胞中の細胞内ヒスタミンの結合を阻害するのに充分な投与量 の、上記細胞内ヒスタミンに対して特異的な拮抗薬よりなる第1成分と、及びこ れと別に、 (ロ)癌細胞に対して有毒な投与量の、それら癌細胞用の少なくとも1種類の化 学療法剤よりなる第2成分と を含む上記キット。
- (22)更に、別に (ハ)細胞内ヒスタミンに対して特異的な、動物への化学療法剤の投与による種 々の副作用を改善するのに充分な投与量の拮抗薬よりなる第3成分を含む、請求 の範囲21のキット。
- (23)上記細胞内ヒスタミンに対して特異的な拮抗薬か下記式のジフェニルメ タン化合物、すなわち▲数式、化学式、表等があります▼ (この式においてX及びYはそれぞれ塩素又は臭素であり、o及びpは0又は1 であり、R1及びR2はそれぞれ1ないし3個の炭素原子を含むアルキル基であ るか、又は一緒に結合してその窒素原子とともにへテロ環を形成し、そしてnは 1、2又は3である)又はこのものの薬学的に受容し得る塩である、請求の範囲 21又は22のキット。
- (24)上記細胞内ヒスタミンに対して特異的な拮抗薬が下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の、場合によりこのものの塩酸付加塩の形のジフェニルメタンである、請求の範 囲21又は22のキット。
- (25)上記(イ)の投与量が動物1kg当り約2mgから約75mgまでであ る、請求の範囲21又は22のキット。
- (26)上記(ハ)の投与量が動物1kg当り約0.2mgまでである、請求の 範囲21又は22のキット。
- (27)生きている動物における癌細胞に対する化学療法剤の高められた毒作用 を、この動物の正常細胞に対するその化学療法剤のいかなる有害効果をも防止し ながら得るために、細胞内ヒスタミンに対して特異的な拮抗薬を使用する方法。
- (28)生きている動物への癌細胞用化学療法剤の投与による副作用を改善する ために、細胞内ヒスタミンに対して特異的な拮抗薬を使用する方法。
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