JPH06503972A - Intravascular drug delivery method and catheter therefor - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。 (57) [Summary] This bulletin contains application data before electronic filing, so abstract data is not recorded.
Description
【発明の詳細な説明】 薬剤の血管肉供給方法およびそのためのカテーテル本発明は、一般には薬剤の血 管肉供給装置および方法に関し、より詳細には、治療剤を長時間にわたって血管 内の長い領域に制御法で注入するためのカテーテルおよび方法に関する。[Detailed description of the invention] The present invention generally relates to a method for supplying drugs to blood vessel flesh and a catheter therefor. Regarding the apparatus and method for supplying canal flesh, more specifically, the therapeutic agent is delivered to the blood vessel for a long period of time. The present invention relates to catheters and methods for controlled injection into long areas of the body.
薬剤および他の活性物質のカテーテル注入は、種々の疾患を治療するのに存益で ある。本発明にとって特に興味深いのは、血管系内の凝血を溶解する血栓崩壊剤 の局部投与のために、カテーテルを使用することである。代表的には、カテーテ ルは、凝血領域または血栓領域に隣接して或いはこの領域内に位置決めされた遠 位端部のところで血管系に経皮導入される。次いて、血栓崩壊剤はカテーテルを 通して供給され、カテーテルの遠位端部の近くに形成された１つまたはそれ以上 の別個の潅流ボートから放出される。或いは、凝血領域全体にわたって血栓崩壊 剤を放出する目的で、２つまたはそれ以上のカテーテルか同時に利用される。Catheter injection of drugs and other active substances is useful in treating a variety of diseases. be. Of particular interest to the present invention are thrombolytic agents that dissolve blood clots within the vasculature. For local administration of the drug, a catheter is used. Typically, catheter The remote control is positioned adjacent to or within the coagulation or thrombus area. It is introduced percutaneously into the vasculature at the distal end. The thrombolytic agent is then administered to the catheter. one or more tubes fed through and formed near the distal end of the catheter. is released from a separate perfusion boat. Alternatively, clot disruption throughout the clot area Two or more catheters are utilized simultaneously for the purpose of releasing the agent.
このようなカテーテルの設計は一般に効果的であるが、幾つかの欠点がある。Although such catheter designs are generally effective, there are several drawbacks.
詳細には、別個の潅流ボートを使用した結果、治療される領域全体にわたる゛血 栓崩壊剤の分布が不均一になり、各ボートに隣接した血栓は、僅かに離れた位置 にある血栓が受けるよりも非常に効果的な高濃度の血栓崩壊剤を受ける。血栓崩 壊剤のこのような不均一な投与は、凝血が溶解されるときに分解される可能性を 増大させ、患者を凝血塊の放出にさらしてしまう。しかも、不均一な分布は、血 栓領域全体が溶解されるように血栓崩壊剤の供給速度を全体的Ｉ：高めることを 必要とする。供給速度を高めなければならないことにより不経済となり、その結 果、血管系の残部全体にわたる血栓崩壊剤の放出が増大して、望ましくない副作 用をもたらしてしまう。更に、血栓崩壊剤の不均一な放出は血栓の溶解速度を全 体的に緩め、その結果、各治療に必要とされる時間が全体的に長くなる。治療時 間にはしはしばかなりの時間かかかるので、いずれの増大も極めて望ましくない 。最後に、別個の潅流ボートの使用は、数ｍｌ／分程度であるのが良好な放出速 度を制御するのを一層困難にする。所望の放出速度からの逸脱は、過剰な血栓崩 壊剤の不経済な放出、または必要な治療時間を長くする所望量未満の血栓崩壊剤 の放出を引き起こす。In detail, the use of separate irrigation boats results in increased blood flow throughout the treated area. The distribution of the thrombolytic agent becomes uneven, and the clots adjacent to each boat are located slightly apart. Receives a much more effective concentration of clot-disintegrating agents than blood clots in the body receive. Thrombolysis Such uneven dosing of the disintegrating agent increases the possibility of disintegration when the clot is lysed. increase and expose the patient to the release of clots. Moreover, the uneven distribution of blood Increasing the overall thrombolytic agent delivery rate so that the entire plug area is dissolved. I need. The need to increase the supply rate becomes uneconomical, resulting in As a result, the release of thrombolytic agents throughout the rest of the vasculature is increased, leading to undesirable side effects. It will bring you some use. Furthermore, the non-uniform release of thrombolytic agents may affect the overall rate of clot dissolution. physically relaxed, resulting in an overall increase in the time required for each treatment. During treatment Both increases are highly undesirable, as they often take a considerable amount of time. . Finally, the use of a separate perfusion boat allows for good release rates on the order of a few ml/min. making the degree more difficult to control. Deviations from the desired release rate may result in excessive clot disruption. Uneconomical release of disintegrating agent or less than desired amount of thrombolytic agent prolonging the required treatment time causes the release of
これらの理由で、凝血溶解剤のような治療剤を局部的に血管内供給するための改 良装置、カテーテルおよび方法を提供するのが望ましい。これらのカテーテルは 、好ましくは在来のガイドワイヤ導入技術を利用して血管系内の所望の位置へ経 皮導入するのに適していなければならない。更に、カテーテルは、治療剤を最適 条件下で血管系内に放出することができるように、カテーテルの軸線方向長さ全 体にわたって非常に一様で制御可能な供給速度を提供することかできるへきであ る。カテーテルが長時間にわたって血管設置するのに適しているならば、一層望 ましい。For these reasons, modifications to local intravascular delivery of therapeutic agents such as coagulolytic agents are needed. It would be desirable to provide improved devices, catheters, and methods. These catheters , preferably using conventional guidewire introduction techniques to the desired location within the vasculature. The skin must be suitable for introduction. Furthermore, the catheter optimizes the delivery of therapeutic agents. The entire axial length of the catheter can be released into the vasculature under It is possible to provide a very uniform and controllable delivery rate across the body. Ru. It is even more desirable if the catheter is suitable for long-term vascular placement. Delicious.
２、背景技術の説明 米国特許第４．７６５．３３９号は、管状透析膜が形成されたカテーテルを開示 している。このカテーテルは主として血液分析するためのものであるが、医薬を 導入するのにも有用であると提案されている。しかしながら、このカテーテルは 、膜がマクロ孔性であり蛋白質やその他のより大きな分子を遮断するように選択 されているので、マクロ分子を導入するのには有用ではない。米国特許第４．６ ７１．２８７号は、胃腸酸素添加用の酸素透過性バッグを有するカテーテルを開 示している。米国特許第４．２７４．４１７号は、透過性先端部を有する血液ガ ス分析プローブを開示している。米国特許第４．３１８．４０２号は、有孔外管 および無孔内管を存する液体注入カテーテルを開示している。米国特許第４．７ １７．３７９号は、潤滑剤、洗浄剤等の放出用の複数の放射方向のキャピラリ開 口部を有するカテーテルプローブを開示している。米国特許第４．０６８．６６ ４号は、有孔先端部を有する外科用吸引ワンドを開示している。米国特許第３． ５２８．４２７号は、有孔先ｉ部および内管を存する排出カニユーレを開示して いる。米国特許第３．５９３．７１３号は、有孔（孔性）剛性軸を有する注入カ テーテルを開示している。ユナイテッド・ステーゾ・カテーテル社は、膨らまし 媒体の放出を可能とする複数のレーザ穿孔穴をバルーンか有している拡張バルー ンカテーテルを開発した。2. Explanation of background technology U.S. Pat. No. 4,765,339 discloses a catheter formed with a tubular dialysis membrane. are doing. This catheter is mainly used for blood analysis, but it is also used for administering medicine. It has also been proposed that it may be useful for implementation. However, this catheter , selected so that the membrane is macroporous and blocks proteins and other larger molecules. is not useful for introducing macromolecules. U.S. Patent No. 4.6 No. 71.287 opens a catheter with an oxygen permeable bag for gastrointestinal oxygenation. It shows. U.S. Pat. No. 4,274,417 discloses a blood sample with a transparent tip disclosed an analytical probe. U.S. Pat. No. 4,318,402 discloses a perforated outer tube. and a liquid infusion catheter having a nonporous inner tube. U.S. Patent No. 4.7 No. 17.379 discloses multiple radial capillary openings for release of lubricants, cleaning agents, etc. A catheter probe having a mouth is disclosed. U.S. Patent No. 4.068.66 No. 4 discloses a surgical suction wand having a perforated tip. U.S. Patent No. 3. No. 528.427 discloses an evacuation cannula having a perforated tip and an inner tube. There is. U.S. Pat. No. 3,593,713 discloses an injection cap with a perforated rigid shaft. Disclosing tetel. United Steso Catheter Company inflates Balloon or dilatation balloon with multiple laser perforated holes to allow ejection of media developed a catheter.
発明の概要 本発明は治療剤、特に血栓崩壊蛋白質および他のポリペプチドのような高分子■ の巨大分子治療剤を血管内導入するための装置および方法よりなる。この装置は 近位端部および遠位端部を持つ細長いカテーテル本体を有するカテーテルを備え ている。少なくとも１つの内腔が、カテーテル本体の近位端部がら軸線方向に、 カテーテル本体に（代表的には、その遠位端部またはこの端部の近くに）位置決 めされたマクロ孔性マトリックスまで延びている。マクロ孔性マトリックスは、 内腔からマトリックスを取り囲む血管内領域への巨大分子の制御注入（圧力勾配 下で）を可能にする透過特性を有している。特定な実施例ては、マクロ孔性マト リックスは管状の幾何学的形体を有しており、所望の軸線長さにわたって延びる カテーテル本体の外面の一部を形成している。このようにして、これまで用いら れていた有孔構造体では達成することができない方法で治療剤の非常に一様な制 御流をカテーテル本体の長い長さにわたって達成することができる。Summary of the invention The present invention provides therapeutic agents, particularly macromolecules such as thrombolytic proteins and other polypeptides. The invention consists of a device and method for intravascularly introducing a macromolecular therapeutic agent. This device is comprising a catheter having an elongated catheter body having a proximal end and a distal end; ing. At least one lumen extends axially from the proximal end of the catheter body. located on the catheter body (typically at or near its distal end). The microporous matrix extends through the microporous matrix. The macroporous matrix is Controlled injection of macromolecules from the lumen into the intravascular region surrounding the matrix (pressure gradient (below). A specific example is a macroporous matrix. The lix has a tubular geometry and extends over the desired axial length. It forms part of the outer surface of the catheter body. In this way, very uniform control of the therapeutic agent in a way that cannot be achieved with conventional porous structures. Controlled flow can be achieved over a long length of the catheter body.
本発明の方法では、カテーテルは、治療を必要とする血管内の領域、通常は血栓 領域内に、或いはこの領域に隣接してマクロ孔性マトリックスが位置決めされる ように、経皮導入され内腔を通して位置決めされる。次いで、血栓崩壊ポリペプ チドを含有する溶液のような所望の治療剤が内腔を通して導入される。治療剤は 、所望の治療作用を達成するのに十分な濃度で且つ十分な時間にわたって導入す るのがよい。治療剤の制御された一様な供給速度は治療条件を最適にするように 注意深く選択するのがよい。In the method of the invention, the catheter is inserted into the area within the blood vessel that requires treatment, typically a blood clot. A macroporous matrix is positioned within or adjacent to the region. As such, it is introduced percutaneously and positioned through the lumen. Then thrombolytic polypep A desired therapeutic agent, such as a solution containing tide, is introduced through the lumen. The therapeutic agent is , at a sufficient concentration and for a sufficient period of time to achieve the desired therapeutic effect. It is better to Controlled and uniform delivery rate of therapeutic agent to optimize treatment conditions It is better to choose carefully.
図面の簡単な説明 第１図は本発明の原理により構成された制御潅流カテーテルの斜視図である。Brief description of the drawing FIG. 1 is a perspective view of a controlled perfusion catheter constructed in accordance with the principles of the present invention.
第２図は第１図のカテーテルの遠位端部の横断面詳細立面図である。第３図は第 ２図の線３−３に沿った横断面図である。第４図は第２図の線４−４に沿った横 断面図である。第５図は第２図の線５−５に沿った横断面図である。第６図は本 発明のカテーテルの第１の変更実施例を示している。第７図は本発明のカテーテ ルの第２の変更実ｗｉ例を示している。第８図は血栓崩壊ポリペプチドを患者の 血管系内の血栓領域へ導入するために第１図のカテーテルを使用した本発明の方 法を示している。2 is a cross-sectional detail elevational view of the distal end of the catheter of FIG. 1; FIG. Figure 3 is 2 is a cross-sectional view taken along line 3-3 of FIG. 2; FIG. Figure 4 is a horizontal view along line 4-4 in Figure 2. FIG. FIG. 5 is a cross-sectional view taken along line 5--5 of FIG. Figure 6 is a book 1 shows a first variant embodiment of the inventive catheter; Figure 7 shows the catheter of the present invention. A second modified example of the file is shown. Figure 8 shows thrombolytic polypeptide administered to a patient. The present invention uses the catheter of FIG. 1 to introduce the thrombotic area within the vasculature. shows the law.
好適な実施例の説明 本発明は、増殖防止剤、例えば、メトトレキセートのような低分子量薬剤および 高分子量のｐ大分子の両方を含む濱々の治療剤の血管内供給にＨ益である。本発 明はタンパク質、ポリペブチ１−１多糖類、ムコ多糖類、および所望の治療活性 を存する池の生物分子のような高分子量の巨大分子治療剤の供給に特に有益であ る。治療生物分子の特定例としては、血栓崩壊ポリペプチド、ヘパリン（ムコ多 糖類）のよ・うな血液希薄化剤、血管拡張剤、抗体、免疫学的毒素等かある。本 発明は、治療剤の部位特定供給を必要とする場合、例えば、腫瘍部位に近接して 免疫学的毒素または増殖防止剤による堅い腫瘍の治療、血栓崩壊ポリペプチドに よる血管系内の狭窄領域の治療等の場合に特に有益である。下記の説明は組織プ ラスミノーゲン活性剤（ＴＰＡ）、スｌ−Ｌ−ブトキナーゼ、ウロキナーゼ笠の ような血栓崩壊ポリペプチドを使用しての血管系内の血栓および班の治療に焦改 を合わせている。しかしながら、本発明はこのような治療に限定されず、それと 二ろか、本ｆ明のカテーテルお、よび方法を使用して血管系内にを利に放出され る他の高分子量の巨人分子およびより低分子量の薬剤を供給することを包含する 。DESCRIPTION OF THE PREFERRED EMBODIMENT The present invention provides anti-proliferative agents, such as low molecular weight drugs such as methotrexate; It is useful for intravascular delivery of therapeutic agents containing both high molecular weight and large molecules. Main departure The light is protein, polypebuti 1-1 polysaccharide, mucopolysaccharide, and desired therapeutic activity. It is particularly useful for the delivery of high molecular weight macromolecule therapeutics, such as biomolecules that exist in ponds. Ru. Specific examples of therapeutic biomolecules include thrombolytic polypeptides, heparin These include blood thinners such as sugars, vasodilators, antibodies, and immunological toxins. Book The invention may be useful when site-specific delivery of a therapeutic agent is required, e.g., in close proximity to a tumor site. Treatment of tough tumors with immunological toxins or antiproliferative agents, thrombolytic polypeptides This is particularly useful in cases such as the treatment of stenotic areas within the vasculature. The following description is for organizational Lasminogen activator (TPA), Sl-L-butokinase, Urokinase Kasano Treatment of blood clots and plaques within the vasculature using thrombolytic polypeptides such as are combined. However, the present invention is not limited to such treatments, but In addition, the catheters and methods of the present invention can be used to advantageously release blood into the vasculature. including the delivery of other high molecular weight macromolecules and lower molecular weight drugs. .
本発明のカテーテルは近位端部および遠位端部を持つ細長い可撓性のカテーテル 本体を備えている。このカテーテル本体の長さおよび直径は所期の用途により異 なり、代表的には、長さか約６０〜１５０ｃｌＴｌの範囲てあり、直径か０．９ ９ ｍｍ〜３．６３ｍ（約３〜１１ Ｆ （フレンチ））の範囲である。カテー テルを冠状血管に到達させようとするどきには、カテーテル本体は代表的には長 さか約１２０〜１５０ ｃｍの範囲、直径か約０．９９ ｔｒｎ −２，６４ｍ ｍ （３〜８Ｆ）の範囲にある。カテーテルを末梢血管に到達させようとすると きには、カテーテル本体は通常、長さが約６０〜１５０ ｃｍの範囲、直径が約 ０．９９ ｍｍ〜３．６３１Ｔｆｎ（３〜１１ Ｆ）の範囲にある。The catheter of the present invention is an elongated flexible catheter having a proximal end and a distal end. It has a main body. The length and diameter of this catheter body will vary depending on the intended use. Typically, the length ranges from about 60 to 150 clTl, and the diameter ranges from about 0.9 The range is 9 mm to 3.63 m (approximately 3 to 11 F (French)). catheter When attempting to reach a coronary vessel, the catheter body is typically long. Approximately 120 to 150 cm in height, approximately 0.99 trn in diameter -2,64 m m (3 to 8F). When trying to reach a peripheral blood vessel with a catheter In some cases, the catheter body typically ranges in length from about 60 to 150 cm and has a diameter of about It is in the range of 0.99 mm to 3.631 Tfn (3 to 11 F).
カテーテル本体は、通割同軸に配置された多数の管をもつ１つまたはそれ以トの 管状要素を有する。管は代表的には、有機ポリマー、代表的には、ナイロン、ポ リウレタン、ポリエヂレ：／テ１．フタレー１− （ＰＥＴ）、ポリ塩化ビニル （ＰＶＣ）、ポリエチレン等のような熱可塑性ポリマーの押出しによって形成さ れる。そのよう（硲形成された管は補強してもよく補強しなくともよいか、補強 する場合は金属ワイヤ、金属編組ケーブル等により任意に行われる。血管内カテ ーテル本体を形成する方法および技術は当業界では周知であり、特許、科学およ び医学文献に十分に記述されている。The catheter body includes one or more tubes having a number of coaxially arranged tubes. It has a tubular element. Tubes are typically made of organic polymers, typically nylon, polyester, etc. urethane, polyurethane:/TE1. Futale 1- (PET), polyvinyl chloride (PVC), formed by extrusion of thermoplastic polymers such as polyethylene, etc. It will be done. As such (formed tubes may or may not be reinforced, If so, it can be optionally done using metal wires, metal braided cables, etc. intravascular catheter Methods and techniques for forming cell bodies are well known in the art and are subject to patent, scientific and It is well described in the medical and medical literature.
管は、カテーテル本体内を近位端部から軸線方向に延びる１つまたはそれ以上の 内腔を構成する。詳細には後述するように、カテーテルの近位端部から遠位端部 近くまて治療剤を供給するために、少なくとも１つの内腔か設けられる。カテー テルのがイトワイヤへの導入および設置を可能にする等のような種々の目的で、 追加の内腔を設けてもよい。変更例として、カテーテルは、血管系内でのカテー テルの位置決めを可能にするために、遠位端部に固定ガイドワイヤを用いてもよ い。The tube has one or more tubes extending axially within the catheter body from the proximal end. constitutes the lumen. From the proximal end to the distal end of the catheter, as described in detail below. At least one lumen is provided for delivery of a therapeutic agent. catheter for various purposes such as enabling the introduction and installation of Additional lumens may be provided. As an example of a modification, catheters may be A fixed guidewire may be used at the distal end to allow positioning of the tip. stomach.
特定の実施例では、カテーテルを通るバイパス血液流を可能にするために、内腔 がカテーテルの遠位先端部に設けられる。このようなバイパス血液流は、血液流 が遮断されるような比較的狭い狭窄領域にカテーテルが挿入されるとき、及びカ テーテルを長い時間留まらせられているときに、特に有用である。第２の特定の 実施例では、異なる治療剤または他の薬剤をカテーテル上の異なる位置に供給す るために、１つまたはそれ以上の内腔が設けられている。例えば、血栓崩壊剤を カテーテルの遠位端部に供給しようとする際、カテ・−チルによって誘発される 凝結を阻止するため、別の内腔が凝血防止剤をカテーテルの残りの長さに沿って 同時に供給する。In certain embodiments, a lumen is provided to allow bypass blood flow through the catheter. is provided at the distal tip of the catheter. Such bypass blood flow is when the catheter is inserted into a relatively narrow area of stenosis where the This is especially useful when the tether is kept in place for long periods of time. second specific In embodiments, different therapeutic agents or other agents may be delivered to different locations on the catheter. One or more lumens are provided for providing access. For example, thrombolytic agents induced by the catheter when attempting to feed the distal end of the catheter. To prevent clotting, another lumen carries anticoagulant along the remaining length of the catheter. Supply at the same time.
本発明のカテーテルは、カテーテル本体内の内部内腔への接近を行うことができ る近位ハウジングを有するか、或いはこの近位ハウジングに取付けることができ る。この近位ハウジングは、詳細には後述するように、管の取付は及びガイドワ イヤの導入を行うことかできる１つまたはそれ以上の在来の継手、例えば、ルア ーコネクタを有する。Catheters of the present invention provide access to internal lumens within the catheter body. has a proximal housing or can be attached to the proximal housing. Ru. This proximal housing is designed for tube attachment and guidework, as described in more detail below. one or more conventional fittings, e.g. - Has a connector.
カテーテルによって供給された治療剤は、通常は必ずしもカテーテルの遠位端部 の近くに配置されるわけてはないか、カテーテル本体の軸線方向長さに沿って配 置されるマクロ孔性マトリックスを通して所定の圧力勾配下で放出される。マク ロ孔性マトリックスは、これかカテーテルからの治療剤を放出するための流量制 御バリアをなすように、治療剤を運ぶ内腔と流体連通している。有利には、マク ロ孔性マトリックスは、内腔かマトリックスの内部全長に沿って配置された状態 でカテーテル本体の外面の一部を構成する。このように、治療剤は非常に一様で 且つ制御された方法でマクロ孔性マトリックスを通ってカテーテルを取り凹む外 部環境まで潅流することかでき、そこで、より詳細に後述するように、潅流速度 がマトリックスの特性および内部加圧程度の両方によって制御される。もちろん 、カテーテルに追加の構造体を設けて治療剤の流れを成る方法で制御したり或い は差し向けたりすることが可能である。しかしなから、マクＣ孔性マトリックス は供給装置において流量制御要素として作用する。Therapeutic agents delivered by a catheter are usually not necessarily delivered to the distal end of the catheter. The axial length of the catheter body should not be It is released under a predetermined pressure gradient through the macroporous matrix in which it is placed. Mac The porous matrix can be used to control the flow of therapeutic agents from the catheter. It is in fluid communication with the lumen carrying the therapeutic agent to form a control barrier. Advantageously, Mac A porous matrix is placed along the entire internal length of the lumen or matrix. constitutes part of the outer surface of the catheter body. In this way, therapeutic agents are highly uniform. and recessing the catheter through the macroporous matrix in a controlled manner. perfusion to the internal environment, where the perfusion rate can be adjusted as described in more detail below. is controlled both by the properties of the matrix and the degree of internal pressurization. of course , the catheter may be provided with additional structure to control the flow of the therapeutic agent in a manner that It is possible to send. However, MacC porous matrix acts as a flow control element in the supply device.
好適の実施例では、マクロ孔性マトリックスは、内腔か管の内部空間に開口する 端部閉鎖管または円筒体として形成される。このような構造は、マクロ孔性膜の 全長に沿って全放射方向に非常に一様に拡散するので、特に有利である。マクロ 孔性膜の長さは広く変化することができ、通常、少なくとも１ｃｍであり、カテ ーテル全長、例えば、１６０ ｃｍまで延びてもよい。通常、マクロ孔性マトリ ックスの長さは約２〜５０ ｃｍの範囲であり、より通常、約２〜２０ｃｍの範 囲、しばしば５〜１５ ｅｍの範囲である。In a preferred embodiment, the macroporous matrix opens into the lumen or interior space of the tube. Formed as a closed-end tube or cylindrical body. Such a structure is similar to that of macroporous membranes. It is particularly advantageous because it spreads very uniformly in all radial directions along its entire length. macro The length of the porous membrane can vary widely and is usually at least 1 cm, It may extend to a total length of, for example, 160 cm. Typically macroporous matrices The length of the box ranges from about 2 to 50 cm, more usually from about 2 to 20 cm. range, often in the range of 5 to 15 em.
変更例として、マクロ孔性マトリックスは１つまたはそれ以上の治療剤供給内腔 を構成する内部管状構造体を覆う外筒として形成してもよい。このような構造に より、カテーテル上の異なる位置から異なる薬剤を同時に放出する２つ又はそれ 以上の供給帯域へ外筒は分割される。これらの供給帯域は軸線方向に間隔を隔て ていてもよいし半径方向に間隔を隔てていてもよいし、或いは軸線方向と半径方 向の両方に間隔を隔てていてもよい。特定の実施例では、第１内腔は治療剤をカ テーテルの先端部の近くに位置決めされたマクロ孔性マトリックスに供給するこ とができ、第２内腔はヘパリンのような凝血防止剤をカテーテル軸の一部または 全長にわたって延びるマクロ孔性マトリックスに供給する。カテーテルを長い時 間にわたって適所に留まらせようとするときには、カテーテルの長さに沿って凝 血の形成を抑制することができることが特に有利である。Alternatively, the macroporous matrix may include one or more therapeutic agent delivery lumens. It may be formed as an outer cylinder that covers an internal tubular structure constituting the structure. In a structure like this two or more drugs that simultaneously release different drugs from different locations on the catheter. The outer cylinder is divided into the above supply zones. These supply zones are axially spaced axially and radially spaced apart, or axially and radially spaced apart. They may be spaced apart in both directions. In certain embodiments, the first lumen carries a therapeutic agent. feeding a macroporous matrix positioned near the tip of the tether. The second lumen can contain an anticoagulant, such as heparin, as part of the catheter shaft or It feeds a macroporous matrix that extends throughout its length. When using a long catheter When trying to keep the catheter in place for an extended period of time, It is particularly advantageous to be able to suppress blood formation.
マクロ孔性マトリックスは、治療剤を含有する溶液がマトリックスの長さの前後 で一様に所望流量て放出されることかできるように、十分な流れ抵抗を与えなが ら治療剤の活性分子種の通過または拡散を可能とするのに十分に多孔性である材 料によって形成される。この材料は通常、少なくとも１０キロドルトン（ＫＤ） 、通常は少なくとも約２５ＤＫ、好ましくは少なくとも約５０ ＤＫ、より好ま しくは少な（とも約１００ ＤＫの分子量を有する分子を通すように選択される 。治療剤を支持する溶液の放出速度はマトリックスの性質のほかに、供給圧、マ トリックスの面積、マトリックスの厚さ、マトリックス材料の機能化等を含む多 数の要因により決まる。これらの特性は通常、１ ｃｃ／時〜１００ ｃｃ／分 、通常は約１ ｃｃ／分〜５０ＣＣ／分の範囲、より通常は約５ ｃｃ１分〜２ ５ ｃｃ／分の範囲のカテーテルからの全体放出速度を与えるように選択される 。Macroporous matrices allow solutions containing therapeutic agents to flow around the length of the matrix. while providing sufficient flow resistance to allow the desired flow rate to be discharged uniformly. material that is sufficiently porous to allow the passage or diffusion of the active molecular species of the therapeutic agent. Formed by materials. This material typically has at least 10 kilodaltons (KD) , usually at least about 25 DK, preferably at least about 50 DK, more preferably selected to pass molecules having a molecular weight of about 100 DK . In addition to the properties of the matrix, the rate of release of the solution supporting the therapeutic agent depends on the delivery pressure, Many variables including trix area, matrix thickness, matrix material functionalization, etc. Depends on a number of factors. These characteristics typically range from 1 cc/hour to 100 cc/min , typically in the range of about 1 cc/min to 50 cc/min, more usually about 5 cc/min to 2 selected to give an overall release rate from the catheter in the range of 5 cc/min. .
マクロ孔性マトリックスは、生物適合性材料で構成され、代表的には、有機ポリ マーから形成されが、成る場合には、金属、例えば、ステンレス鋼、またはセラ ミツ入例えば、アルミナからマトリックスを形成することが可能であること流れ 抵抗をもたらす２つ又はそれ以上の層の複合体としてマトリックスを形成するこ とが望ましいこともある。マクロ孔性マトリックスは、可撓性ても剛性でもよい が、通常は、血管系を通しての操作を容易にするために可撓性である。マトリッ クス材料は、通常、実質的に膨張可能ではない、即ち、内部加圧に応じて実質的 に拡張しないが、成る場合には、膨張可能であることもある。Macroporous matrices are composed of biocompatible materials, typically organic polymers. formed of a metal, such as stainless steel or a ceramic. For example, it is possible to form a matrix from alumina with a flow Forming the matrix as a composite of two or more layers that provides resistance Sometimes it is desirable. Macroporous matrices can be flexible or rigid However, they are usually flexible to facilitate manipulation through the vasculature. Matori The bulk material is typically not substantially expandable, i.e., substantially expandable in response to internal pressurization. It may be expandable if it does not expand to , but it does.
マクロ孔性マトリックスは織布、不織布、ポリマーフィルムすなわち膜等として 形成してもよい。織布は代表的には、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエス テル、ナイロン、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ） 、ポリカーボネー ト、ポリスチレン、セルロース、ボリアセトニトリル等のような有機ポリマー繊 維から形成される。製織、編組み、編成等を含む在来の技術によって鑓々の繊維 または繊維束（糸）を織って布にすることかできる。織布の多孔度は主として織 られた繊維または糸間の織目空間により定められ、織りが密であればあるほど、 流れ抵抗が大きくなる。はとんとの織布は、織り模様における織目が分子寸法に 対し主として布の厚さにより決まり、従って、制御することができる。かくして 、多くの用途については、マクロ孔性マトリックスとして織布を使用することが 好ましい。ダクロンの商品名で市販されているポリエチレンテレフタレー１− （ＰＥＴ）織布を使用するのが特に好ましい。Macroporous matrices can be used as woven fabrics, non-woven fabrics, polymeric films or membranes, etc. may be formed. Woven fabrics are typically polyethylene, polypropylene, and polyester. Polyester, nylon, polytetrafluoroethylene (PTFE), polycarbonate Organic polymer fibers such as polystyrene, cellulose, polyacetonitrile, etc. It is formed from fibers. Yaritan fibers are made using traditional techniques including weaving, braiding, knitting, etc. Alternatively, fiber bundles (threads) can be woven into cloth. The porosity of woven fabrics is mainly determined by the determined by the weave space between the fibers or threads; the denser the weave, the more Flow resistance increases. Hatonto's woven fabric has weave patterns with molecular dimensions. On the other hand, it mainly depends on the thickness of the fabric and can therefore be controlled. Thus , for many applications it is possible to use woven fabrics as macroporous matrices. preferable. Polyethylene terephthalate 1- commercially available under the trade name of Dacron Particular preference is given to using (PET) woven fabrics.
また、不織布、代表的には、スパンバウンデット（無結合剤不織）布をマクロ孔 性７トリックスとして使用することかできる。広範囲の多孔度および流れ抵抗を 存するＦ２繊維材料のほとんどから不織布を製造することかできる。In addition, nonwoven fabrics, typically spun bound (non-woven nonwoven with binder) fabrics, are It can also be used as a sex 7 trick. Wide range of porosity and flow resistance Nonwoven fabrics can be made from most of the existing F2 fiber materials.
また、マクロ孔性マトリックス層は種々の有機ポリマーから製造されるマクロ孔 性膜から形成し得る。所望の特性を有する多孔性膜の製造は技術及び特許文献に 十分に述・＼られている。例えは、カーク・オスマー著のエンサイクロペディア ・才ブ・ケミカル・テクノロジー、第３版、１５巻（ジョンウィリー長すンズ、 ニューヨーク（１９７９） ）、９３〜１３１頁を参照のこと。この文献を参考 としてここに例示する。好例な有機膜材料としては、ポリエチレン、ポリプロピ レスポリスチレン、ナイロン、ポリ（メタクリレート）、ポリ塩化ビニル等があ る。Additionally, macroporous matrix layers are made of macroporous materials made from various organic polymers. It can be formed from sexual membranes. The production of porous membranes with desired properties is well documented in the technical and patent literature. It has been sufficiently stated. For example, Encyclopedia by Kirk Osmer ・Scientific Chemical Technology, 3rd Edition, Volume 15 (John Willie, President) New York (1979), pp. 93-131. Refer to this document Here is an example. Good examples of organic film materials include polyethylene and polypropylene. Respolystyrene, nylon, poly(methacrylate), polyvinyl chloride, etc. Ru.
成る場合には、上記有機ポリマーについて、代表的には治療剤の制御放出を左右 する所望の作用を達成するためにポリマー主鎖に官能基を与えるのか望ましいこ ともある。例えば、疎水特性または親水特性を存する治療剤の放出速度に影響を 及ぼすために、親水基または疎水基を導入してもよい。同様に、充填治療剤の放 出に影響を及ぼすために、カチオン及び／又はアニオン官能基を導入してもよい 。If the organic polymer is It is desirable to add functional groups to the polymer backbone to achieve the desired effect. There is also. For example, affecting the release rate of a therapeutic agent possessing hydrophobic or hydrophilic properties. Hydrophilic or hydrophobic groups may be introduced to increase the effect of the reaction. Similarly, the release of filler therapy Cationic and/or anionic functional groups may be introduced to influence the .
マクロ孔性マトリックスは湿潤可能であり、且つポリエチレ〉テレフタレート等 のような親水性材料で構成された織布または不織布のようなその構造体で残りの 量の治療剤を保持することか可能であるのか特に好ましい。治療剤をマトリック ス内に保持することによって、マトリックスに接触する血管内の領域は、かかる 接触が上記領域を通る活性の流れを抑制したとしても、治療剤に絶えず露出され る。これに対し、別個の潅流ボートを用いたカテーテルは、しばしば、ボートが 遮断されて、治療剤の非常に不均一な放出および露出を引き起こしてしまう。The macroporous matrix is wettable and contains polyethylene, terephthalate, etc. The rest in its structure such as woven or non-woven fabrics composed of hydrophilic materials such as Particularly preferred is the ability to retain large amounts of therapeutic agent. Matric therapeutic agent By holding the matrix in place, the area within the blood vessel that contacts the matrix is Constant exposure to the therapeutic agent even if contact inhibits the flow of activity through the area. Ru. In contrast, catheters with separate perfusion boats often have This results in highly uneven release and exposure of the therapeutic agent.
第１図乃至第５図を参照して、本発明の原理により構成された第１の好適なカテ ーテル■０の構成を説明する。このカテーテ／ＬＩＯは近位端部１４および遠位 端部１６を持つカテーテル本体１２を有している。カテーテル本体１２は、可撓 性の内側管状部材１８と、可撓性の外側管状部材１９とを存している。可撓性の 内側管状部材１８は近位端部１４から遠位端部Ｉ６まて延びる中央内腔２２を存 しており、内側管１８および外側管２０は共同して環状内腔２４を構成しており 、環状内腔２４もカテーテルの近位端部から遠位端部まて延ひている。Referring to FIGS. 1-5, a first preferred cathode constructed in accordance with the principles of the present invention will now be described. The configuration of Tel ■0 will be explained. The catheter/LIO has a proximal end 14 and a distal end 14. It has a catheter body 12 with an end 16. The catheter body 12 is flexible. a flexible inner tubular member 18 and a flexible outer tubular member 19. flexible Inner tubular member 18 includes a central lumen 22 extending from proximal end 14 to distal end I6. The inner tube 18 and the outer tube 20 together define an annular lumen 24. , an annular lumen 24 also extends from the proximal end to the distal end of the catheter.
近位ハウシング３０か、カテーテル軸体１２の近位端部Ｉ４に固着されている。A proximal housing 30 is secured to the proximal end I4 of the catheter shaft 12.
ハウシング３０は、可撓性の内側管状部ｔｔ１８の中央内腔２２と連通ずる中央 ボート３２を有している。ハウジング３０は、環状内腔２４と連通ずる側ポート ３４をさらに有している。代表的には、中央内腔２２およびボート３２は、在来 の方法でカテーテルｌＯを可動のがイドワイヤ３６（破線で図示）に導入するの に使用される。側ボート３４は、所要の治療剤を支持する溶液を導入するのに使 用される。The housing 30 has a central lumen 22 in communication with the central lumen 22 of the flexible inner tubular section tt18. It has a boat 32. The housing 30 has a side port communicating with the annular lumen 24. It further has 34. Typically, central lumen 22 and boat 32 are conventional Introducing the catheter lO into the movable guide wire 36 (shown in dashed lines) in the manner shown in FIG. used for. Side boat 34 is used to introduce solutions supporting the desired therapeutic agent. used.
カテーテルｌＯは、遠位端部１６の近くに形成された管状のマクロ孔性マトリッ クス４０を有している。管状のマクロ孔性マトリックス４０の遠位端部は、環状 内腔２４の端部を閉鎖するため管状部１ｔ１８の外面に取付けされている。管状 のマクロ孔性マトリックスは可撓性の外側管状部材２０て連続表面を構成してい るので、事実上、カテーテル本体は、非多孔性すなわち不透過性部分と、管状マ トリックス４０によって構成された第２多孔性部分とを有する単一の連続外側管 状部材を備えている。このようにして、治療剤を支持する溶液はボート３４を通 して導入され、管状内腔２４を通って移動し、マクロ孔性マトリックス４０を通 して制御条件下で放出される。Catheter IO includes a tubular macroporous matrix formed near distal end 16. 40. The distal end of the tubular macroporous matrix 40 has an annular shape. It is attached to the outer surface of the tubular portion it18 to close the end of the lumen 24. tubular The macroporous matrix of the flexible outer tubular member 20 defines a continuous surface. In effect, the catheter body consists of a non-porous or impermeable portion and a tubular matrix. a single continuous outer tube having a second porous portion defined by trix 40; It is equipped with a shaped member. In this way, the solution supporting the therapeutic agent passes through the boat 34. is introduced through the tubular lumen 24 and passes through the macroporous matrix 40. released under controlled conditions.
管状のマクロ孔性マトリックス４０の長さは上記限度内で広く変化することがで きる。マトリックス４０の多孔性特性は一般に表面領域全体にわたって一様であ るので、治療剤溶液の放出速度はあらゆる位置で回しである。もちろん、治療剤 溶液の放出速度を一様てなくしようとするには、マトリックス４０の多孔性およ び他の特性を変更することが可能である。The length of the tubular macroporous matrix 40 can vary widely within the above limits. Wear. The porosity characteristics of matrix 40 are generally uniform over the entire surface area. Therefore, the rate of release of the therapeutic agent solution is constant at every position. Of course, therapeutic agents To try to eliminate uniform solution release rates, the porosity of the matrix 40 and and other characteristics can be changed.
第６図には、第２の好例のカテーテル５０か示されており、このカテーテル５０ は４つの分離された軸線方向の内腔５４ａ、５４ｂ、５４ｃ、５４ｄが延びてい る可撓性の内側管状部材５２を有している。また、第５の中央内腔５６が、在来 の方法てガイドワイヤ（図示せず）にわたってカテーテル５０を導入するため設 けられている。FIG. 6 shows a second preferred example catheter 50. extends from four separate axial bores 54a, 54b, 54c, 54d. It has a flexible inner tubular member 52. Additionally, the fifth central lumen 56 is A catheter 50 is designed to be introduced over a guidewire (not shown) using I'm being kicked.
更に、カテーテル５０は管状内腔６０が間に残存するように可撓性の内側管状部 材５２のまわりに同軸に配置された管状のマクロ孔性マトリックス５８を存して いる。管状内腔６０は隔壁６６によって近位領域６２と遠位領域６４とに分割さ れてお頃従って、異なる内腔５４ａ、５４ｂ、５４ｃ、５４ｄを使用して異なる 治療剤を各領域へ供給することかできる。詳細には、治療剤を管状内腔６０の遠 位領域６４へ供給するために、内腔５４ｄおよび内腔５４ｂ（第６図では図示せ ず）には、ボート６４か設けられている。治療剤はこの領域から周囲の血管へ一 様な制一方法で注入することかできる。第２の治療剤または池の剤を管状内腔６ ０の近位領域６２へ供給するために、内腔５４ａおよび内腔５４Ｃ（第６図では 図示せず）には、第２組のボート７０が設けられている。このようにして、第２ 剤を第１剤と同時に血管の異なる領域・＼投与することができる。Additionally, the catheter 50 has a flexible inner tubular portion such that a tubular lumen 60 remains therebetween. A tubular macroporous matrix 58 is disposed coaxially around the material 52. There is. The tubular lumen 60 is divided by a septum 66 into a proximal region 62 and a distal region 64. Therefore, using different lumens 54a, 54b, 54c, 54d, different Therapeutic agents can be delivered to each area. In particular, the therapeutic agent is delivered to a distant part of the tubular lumen 60. lumen 54d and lumen 54b (not shown in FIG. 6). A boat 64 is installed on the ship. The therapeutic agent is transported from this area to the surrounding blood vessels. It can be injected in a variety of controlled ways. A second therapeutic agent or agent is introduced into the tubular lumen 6. lumen 54a and lumen 54C (in FIG. (not shown) is provided with a second set of boats 70. In this way, the second The agent can be administered to different areas of the blood vessel simultaneously with the first agent.
多数の供給内腔および隔壁の使用は、カテーテルの長さに沿って任意の数の供給 領域を構成するように拡張することができる。 これらの領域は連続であっても 分離されていてもよいし、またカテーテルの全長またはその長さの一部にわたっ て延びていてもよい。第６図に示す実施例は、所望の治療剤を遠位端部て供給し ている間、カテーテルの軸に沿ってヘパリンのような凝血防止剤を供給するのに 特に育益である。凝血防止剤を長い時間にわたって比較的低い制御速度で供給可 能であることは、カテーテルが血管系に存在するときに凝血形成を開始すること がてきるのて、有利である。The use of multiple feed lumens and septa allows for any number of feeds along the length of the catheter. Can be extended to configure areas. Even if these areas are continuous They may be separate and may extend over the entire length of the catheter or a portion of its length. It may be extended. The embodiment shown in FIG. 6 provides the desired therapeutic agent at the distal end. to deliver an anticoagulant, such as heparin, along the shaft of the catheter while This is especially true for educational benefits. Anticoagulant can be delivered over a long period of time at a relatively low controlled rate ability to initiate blood clot formation when the catheter is present in the vasculature. It is advantageous because it comes.
第７図を参照して説明すると、本発明のカテーテルはバイパス血液流を考慮して 改造することができる。図示のように、カテーテル８０には、血液をカテーテル を通して流す内部内腔と連通ずる複数のボート８２を設けることかできる。この ような構造は、血液の流れが著しく妨げられるか、或いは全く遮断されるような 狭い狭窄領域にカテーテル先端部を挿入しようとする場合に有利である。カテー テル８０はバイパス流路を設けるために中央内腔８４を用いており、中央内腔は 、中央バイパス流路において、その遠位端部８６で開口している。また、他の別 々の内腔を設けてもよい。Referring to FIG. 7, the catheter of the present invention takes bypass blood flow into consideration. Can be modified. As shown in the drawing, the catheter 80 includes a catheter for directing blood to the catheter 80. A plurality of boats 82 can be provided communicating with the internal lumen through which the flow flows. this Such a structure is one in which blood flow is severely impeded or completely blocked. This is advantageous when attempting to insert the catheter tip into a narrow stenotic region. catheter Tel 80 uses a central lumen 84 to provide a bypass flow path; , is open at its distal end 86 in a central bypass channel. Also, other different Different lumens may be provided.
第８図を参照して、患者の表面大腿部動脈ＳＰ内の血栓領域Ｔを治療する際の治 療カテーテル１０の使用を説明する。導入用カテーテル５０を在来の方法で使用 して、ガイドワイヤ３６を左側縁腸骨動脈１１を通して右側縁腸骨動脈Ｉ、に導 入し、次いで、表面大腿部動脈ＳＰに導入する。ガイドワイヤ３６を、その遠位 端部か血栓領域Ｔに達するように深い大腿部動脈ＤＦに進入するように、位置決 めする。すべてのこのような位置決め工程をＸ線透視案内下で行うことができる 。Referring to FIG. 8, the treatment for treating the thrombus region T in the patient's superficial femoral artery SP The use of the medical catheter 10 will be explained. Using the introduction catheter 50 in a conventional manner and guide the guide wire 36 through the left marginal iliac artery 11 to the right marginal iliac artery I. and then into the superficial femoral artery SP. Guidewire 36 is connected distally to the guidewire 36. Position to enter the deep femoral artery DF to reach the end or thrombus area T. I'll try it. All such positioning steps can be performed under fluoroscopic guidance .
ガイドワイヤ３６を適切に位置決めした後、マクロ孔性膜４０か血栓領域Ｔ内に 位置するまで、カテーテル１０をガイドワイヤ上に通すことにより導入する。After properly positioning the guidewire 36, the macroporous membrane 40 is inserted into the thrombus region T. Catheter 10 is introduced by passing it over a guide wire until it is in place.
次いて、所要の治療剤、代表的には血栓崩壊ポリペプチドを含有する潅流物溶液 を血栓Ｔを少なくとも部分的に溶解するのに十分な速度で且つ十分な時間にわた ってボート３４を通して導入する。代表的には、潅流物を可撓性ポウチのような 溜め部１００から、配管１０４により入口ボート３４に連結されたポンプ１０２ を通して供給する。ポンプは代表的には、広い範囲の圧力にわたって所定の容積 測定流量を供給することが可能である。はとんどの一般に用いられる血栓崩壊剤 のうちの２種についての処理条件は下記のごとくである。A perfusate solution containing the desired therapeutic agent, typically a thrombolytic polypeptide, is then at a sufficient rate and for a sufficient period of time to at least partially dissolve the thrombus T. It is introduced through the boat 34. Typically, the perfusate is delivered in a flexible pouch. A pump 102 connected from the reservoir 100 to the inlet boat 34 by piping 104 supply through. Pumps typically deliver a given volume over a wide range of pressures. It is possible to supply a measured flow rate. Most commonly used thrombolytic agents The processing conditions for two of them are as follows.
カテーテル内の潅流物の圧力は主としてマクロ孔性膜４０がもたらす流れ抵抗に より定められ、約０．１ｐｓｉから５００ ｐｓｉまで変化し得、通常は２５ ｐｓｉ 〜５００ｐｓｉの範囲である。マクロ孔性膜４０に作用する背圧は、溶 解が一定速度で起こって、剤の全必要量を最小にし、且つ血栓部分が破断されて 凝血塊として放出される可能性を減じるように、血栓領域Ｔ全体にわたる血栓崩 壊剤の非常に一様な制御放出に対処したものである。The perfusate pressure within the catheter is primarily due to the flow resistance provided by the macroporous membrane 40. It can vary from about 0.1 psi to 500 psi, typically 25 The range is from psi to 500psi. The back pressure acting on the macroporous membrane 40 Dissolution occurs at a constant rate to minimize the total amount of agent required and to ensure that the thrombus portion is ruptured. Thrombus disintegration throughout the thrombus region T to reduce the possibility of it being released as a clot. It addresses very uniform and controlled release of the disintegrant.
本発明を理解を明確にするために詳細に説明したが、添付の請求項の範囲内で幾 つかの変更例を実施し得ることは明らかである。Although the invention has been described in detail for clarity of understanding, it is within the scope of the appended claims that: Obviously, some modifications may be implemented.
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