JPH06502860A

JPH06502860A - レトロウイルス・プロテアーゼ・インヒビター

Info

Publication number: JPH06502860A
Application number: JP4501088A
Authority: JP
Inventors: バーテンショウ，デボラ　エリザベス; フレスコス，ジョン　ニコラス; ゲットマン，ダニエル　ポール; ハインツ，ロバート　マーチン; リン，コ　−　チュング; ロジャー，ドナルド　ジョセフ，ジュニア; タリー，ジョン　ジェフリィ
Original assignee: モンサント　カンパニー
Priority date: 1990-11-19
Filing date: 1991-11-18
Publication date: 1994-03-31
Also published as: ATE170169T1; DK0813868T3; EP0813867B1; EP0813867A2; IE914022A1; ATE296625T1; IL100086A0; ZA919162B; DE69133463T2; EP0815856B1; CA2096409A1; ZA919161B; EP0558603A1; ATE296626T1; ES2059295T3; PT99553A; DE69129235T2; DK0813867T3; DE69133466T2; DK0815856T3

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

レトロウィルス・プロテアーゼ・インヒビタ一本出願は１９９０年１１月１９日に出願された合衆国特許出願゛番号０７／６１５．２１０の部分的継続となるものである。本発明はレトロウィルス・プロテアーゼ・インヒビターに関するものであって、更に詳細に云うとレトロウィルス・プロテアーゼを阻害する新規な化合物、組成物、および方法に関するものである。更に詳細に云うと、本発明はヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）プロテアーゼのようなレトロウィルス・プロテアーゼを阻害し、レトロウィルス感染、例えばＨＩＶ感染を治療するための尿素含有ヒドロキシエチルアミン・プロテアーゼ・インヒビター化合物、組成物および方法に関するものである。更にまた、本発明の対象はかかる化合物を製造するための工程、並びにかかる工程に有用な中間体に関するものでレトロウィルスの複製サイクルに際してはｇａｇ並びにｇａｇ−ｐｏｔ遺伝子生産物がタンパク質として翻訳される。これらのタンパク質は更にウィルス記号化プロテアーゼ（またはプロテイナーゼ）によってプロセッシングされてウィルス酵素とウィルス・コアの構造タンパク質となる。最も一般的には、ｇａｇ前駆体タンパク質はプロセッシングされてコアタンパク質になり、ｐａｌ前駆体タンパク質はプロセッシングされてウィルス酵素、例えば逆転写酵素や１ノトロウイルス・プロテアーゼになる。感染性ウィルスのアッセンブリーにはレトロウィルス・プロテアーゼによる前駆体タンパク質の正確なプロセッシングか不可欠であることが明らかにされている。例えば、ＨＩＶのｐａｌ遺伝子のプロテアーゼ領域でのフレームシフト変異がｇａｇ前駆体タンパク質のプロセッシングを妨げることが明らかにされている。その結果、レトロウィルス・プロテアーゼの作、用を阻害することによってウィルスの複製を阻害しようとする試みがなされたのである。レトロウィルス・プロテアーゼ阻害は遷移状態擬態を含む代表例であって、この場合にはレトロウィルス・プロテアーゼは酵素に（特に可逆的に）結合した擬態化合物とｇａｇ並びにｇａｇ−ｐｏ！タンパク質とに競合的に暴露され、その結果構造タンパク質の、更に重要なことはレトロウィルス・プロテアーゼそれ自体の複製が阻害される。この様にして、レトロウィルス・プロテアーゼが効果的に阻害されるのである。幾種類かの擬態化合物が、特にプロテアーゼの阻害用に、例えばＨＩ　Ｖプロテアーゼの阻害用に提案されている。かかる擬態物質にはヒドロキシエチルアミン等電子配置体並びに還元アミド等電子配置体が含まれている。例えば、ＥＰ　Ｏ３４６８４７；　ＥＰ　０３４２．５４１　：　Ｒｏｂｅｒｔ他、「ペプチドをベースにしたプロテアーゼ・インヒビターの推理的デザインＪ　５ｃｉｅｎｃｅ、　２４８．３５８（１９９０）　；　Ｅｒ１ｃｋｓｏｎ他、「デザイン活性と旧Ｖ−１プロテアーゼに結合したＣ２対称インヒビターの２．８大結晶構造Ｊ　５ｃｉｅｎｅｅ、　２４９゜５２７（１９９０）等を参照されたい。幾種類かの擬態化合物がタンパク質分解酵素レニンのインヒビターとして有効であることが知られている。例えば、米国特許４．５９９．１９８、英国特許２．１８４．７３０、ドイツ特許２．２０９．７５２、ＥＰ　０２６４７９５、ドイツ特許２．２００．１１５、米国ＳＩＲＨ７２５等を参照されたい。これらの中で、ドイツ特許２，２００，１１５、ドイツ特許２．２０９．７５２、ＥＰ　０２６４、７９５、米国ＳＩＲＨ７２５、米国特許４．５９９．１９８は尿素含有ヒドロキシエチルアミン・レニン・インヒビターを開示している。しかしレニン並びにＨＩＶプロテアーゼは何れもアスパラギン酸プロテアーゼに分類されているが、レニン・インヒビターとして有効な化合物が一般的にＨＩＶプロテアーゼ・インヒビターであると予測することは出来ないことが知られている。本発明の詳細な説明本発明はウィルス阻害性の化合物並びに配合物を目的としたものである。もっと詳細に云うと、本発明はレトロウィルス・プロテアーゼ阻害性を有する化合物並びに配合物、レトロウィルス・プロテアーゼを阻害する方法、かかる化合物を調整する工程、およびかかる工程に有用な中間体を目的としたものである。主題の化合物は尿素含有ヒドロキシルエチルアミン阻害、インヒビター化合物であると同定されている。発明の詳細な説明本発明に於いては次式に示すようなレトロウィルス阻害性化合物または医薬として許容されるその塩、プロドラッグ、エステルが提示されている。式中Ａは次式のような基を意味している：Ｑ　ＨＬ（Ａ１）Ｒは水素およびアルコキンカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルアルコキシカルボニル、シクロアルキルアルカノイル、アルカノイル、アラルカッイル、アロイル、アリロキシカルボニル、アリロキシアルカノイル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロアリロキシアルキル、ヘテロシクリルアルカノイル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロアラルコキシカルボニル、ヘテロアリロキシカルボニル、ヘテロアロイル、アルキル、アリール、アラルキル、アリロキシアルキル、ヘテロアリロキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アラルキルアミノアルキルカルボニル、アミノアルカノイルの各基、およびアルキルアミノアルキルカルボニル並びに置換基がアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルの各基の中から選ばれたモノ−またはジー置換のアミノアルカノイルの各基を示している；Ｐ゛は水素および、Ｒ３で定義された基を表しているか、またはＲとＲ゛がそれらが結合した窒素と共にヘテロシクロアルキル基またはヘテロリール基を形成している：ｔはＯまたは１を示している、Ｒ１は水素、−ＣＨ，ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯ□ＣＨ，、ＣＯＮＨ２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルの各基、およびアスパラギン、Ｓ−メチルシスティン並びにそれに対応するスルフオキシド、スルフォン誘導体、グリシン、ロイシン、イソロイシン、アロイソロイシン、第３級ロイシン、フェニルアラニン、オルニチン、アラニン、ヒスチジン、ノルロイシン、グルタミン、バリン、スレオニン、セリン、アスパラギン酸、β−シアノアラニン、アロスレオニンの各側鎖から選ばれたアミノ酸の側鎖を示している。Ｒｌｏ　どＲ’”はそれぞれ独立して水素およびＲ１として定義された基を示している；Ｒ２はアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキルの各基を示し、これらの基は任意に−Ｎｏ、、−ＯＲ１、−ＳＲ”、ハロゲン基で置換することが出来る：この場合のＲ９は水素およびアルキル基を示している。Ｒ３はアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキルの各基を示している：Ｘｏは０　、Ｃ（Ｒ′７）を示し、この場合のＲ１７は水素、アルキル基、Ｎを示している：Ｙ、Ｙ’、Ｙ”は独立して０、Ｓ、ＮＲ”を示し、この場合のＲ１５は水素およびＲ３として定義された基を示している。Ｂは次式で示される基を示している：口は０から６の整数を示し、Ｒ７とＲ”　は独立して、Ｒ３で定義された基およびバリン、イソロイシン、グリシン、アラニン、アロイソロイシン、アスパラギン、ロイシン、グルタミン、第３級ブチルグリシンからなるグループから選ばれたアミノ酸側鎖を表し、またはＲ７とＲ”　がそれらが結合した炭素原子と共にシクロアルキル基を形成している：そしてＲ１はシアノ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールの各基と、Ｃ（０）Ｒ”　、ＣＯ’Ｒ”、ＳＯ，Ｒ’・、ＳＲ目、Ｃ０ＮＲ”Ｒ１７、ＯＲ”、ＣＦ、　、ＮＲ目Ｒ１７の各式によって表される基を示している：これらの式中のＲ目とＲｌｖは独立して水素とＲ３で定義された基を表しているか、またはＲｌｏとＲ１７がそれらが結合した窒素と共にヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基を形成している。Ｒ４は独立して、水素とＲ３で定義された基を示している。Ｒ６は水素とＲ１で定義された基を示している：Ｒ２Ｑ　、１１７１１１　、１１７１Ｇ　、Ｒ３１、Ｒ１１１はＲ１で定義された基を表しているか、またはＲ１とＲｓｏの何れか一方がＲ３１とＲ３！の何れか一方およびそれらが結合した炭素原子と共にシクロアルキル基を形成している；そしてＲｓｓとＲ３４は独立して水素とＲ”で定義された基を表してるか、また＋：ｉＲ”　とＲ３４がＸと共に、ＸｏがＯテＲ”が存在しないときには、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールの各基を形成している。本発明のレトロウィルス・インヒビターどして好ましいものは次式で表される化合物：または医薬として許容されるその塩、プロドラッグ、またはエステルであって、好ましくはヒドロキシル基の立体配置が（Ｒ）として定義されるものである；Ｒは水素およびアルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルアルコキシカルボニル、シクロアルキルアルカノイル、アルカノイル、アラルカッイル、アロイル、アリロキシカルボニル、アリロキシアルカノイル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロアリロキシアルキル、ヘテロシクリルアルカノイル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロアラルコキシカルボニル、ヘテロアリロキシカルボニル、ヘテロアロイル、アルキル、アリール、アラルキル、アリロキシアルキル、ヘテロアリロキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アラルキルアミノアルキルカルボニル、アミノアルカノイルの各基、およびアルキルアミノアルキルカルボニル並びに置換基かはアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルの各基の中から選ばれたモノ−またはジー置換のアミノアルカノイルの各基を示している：Ｒ′は水素およびＲ３で定義された基を表し、またはＲとＲ′がそれらが結合した窒素と共にヘテロシクロアルキル基およびヘテロアリール基を形成している；Ｒ１は水素、−ｃｕｚｓｏ□ＮＨ，、Ｃ０２ＣＨ，、Ｃ０ＮＨｚ　、アルキル、シクロアルキルの各基、およびアスパラギン、Ｓ−メチルシスティン並びにそれに対応するスルフオキシド（ＳＯ）、スルフォン（ＳＯｔ）誘導体、イソロイシン、アロイソロイシン、アラニン、ロイシン、第３級ロイシン、フェニルアラニン、オルニチン、ヒスチジン、ノルロイシン、グルタミン、スレオニン、グリシン、アロスレオニン、セリン、アスパラギン酸・、β−シアノアラニン、バリンの各側鎖から選ばれたアミノ酸の側鎖を示している：Ｒｌｏ　とＲ１”はそれぞれ独立して水素およびＲ’として定義された基を示している。Ｒ１はアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキルの各基を示し、これらの基は任意にアルキル基、−Ｎ０２、−ＯＲ’、−３Ｒ’で置換することが出来る：この場合のＲ”は水素およびアルキル基、ハロゲン基を示している：Ｒ３はアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルの各基を示している；そしてＲ４は水素とＲ″ で定義された基を表している：Ｂは次式で示される基を示している：但し、式中ｎは０から６の整数を示し、Ｒ７とＲ”　は独立して、Ｒ１で定義された基とバリン、イソロイシン、グリシン、アラニン、アロイソロイシン、アスパラギン、ロイシン、グルタミン、第３級ブチルグリシンからなるグループから選ばれたアミノ酸側鎖を表しているか、またはＲ７とＲ７°はそれらが結合した・炭素原子と共にシクロアルキル基を形成している：そしてＲ８はシアノ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールの各基と、Ｃ（０）Ｒ目、ＣＯ，Ｒ”、ＳＯ□Ｒ”、ＳＲ”、Ｃ０ＮＲ”Ｒ１７、ＣＦ）　、ＮＲ”Ｒ′７（７）各式によって表される基を示している：この式中のＲＩＢとＲ１７は独立して水素とＲ８で定義された基を表しているか、またはＲ＋ｓ　とＲ１？がそれらが結合した窒素と共にヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基を形成している。ｔはＯまたはｌを表している；そしてＹは０　、Ｓ　、　ＮＲ目を表し、この場合のＲＩＢは水素とＲｓで定義された基を表している。ＹとＹｏは０であることが望ましい。Ｒ１は上記で定義される基でα−分岐を含まないもの、例えばイソプロピル基または第３級ブチル基であることが望ましい。好ましい基は尿素の窒素とその基の残余の部分との間に−ＣＨ，一部分を有するものである。がかる好ましい基には、ベンジル、イソアミル、シクロヘキシルメチル、４−ピリジルメチル、等の基が含まれるが、これに限定されるものではない。その他の好ましい化合物群は次式で表されるもの＝（■式）または医薬として許容されるその塩、プロドラッグ、またはエステルであって、式中のＢ　、　Ｙ　、　Ｙ’、Ｒ′、Ｒ１、Ｒ２Ｒ３、Ｒ４、Ｒ２０、Ｒ２１は上記の定義と同じである。その他の好ましい化合物群は次式で表されるもの二または医薬として許容されるその塩、プロドラッグ、またハエステルテあッテ、式中（７）ｔ、Ｂ、Ｘ’、Ｙ　、　Ｙ’、Ｙ’、Ｒ１、Ｒ１，Ｒ＄、　Ｒ４、ＲｍＯ、Ｒ３１、Ｒ１２、Ｒ１１、Ｒ１４は上記の定義と同じである。此処で使用している“アルキル“という用語は、単独でまたは組み合わせて、ｌから１０．好ましくは１から８個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味している。かかる基の例には、メチル、エチル、ロープロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、５ｅＣ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル、等が含まれる。“アルコキシ”という用語は、単独または組み合わせて、アルキルエーテル基を意味している。此処で云うアルキルという用語は上記の定義と同じである。好ましいアルキルエーテル基の例には、メトキシ、エトキシ、ロープロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、５ｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、等が含まれる。“ シクロアルキノじという用語は３から８個の炭素原子を含む環状のアルキル基を意味している。“シクロアルキルアルキル”という用語は、３から８、好ましくは３から６個の炭素原子を含むシクロアルキル基で置換された、上で定義したアルキル基を意味している。かかるシクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、等が含まれる。“アリール” という用語は、単独または組み合わせて、アルキル、アルコシシ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、等から選んだ１つまたはそれ以上の置換基を任意に導入したフェニル基またはナフチル基、例えばフェニル、ｐ−１−リル、４−メトキシフェニル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェニル、４−フルオロフェニル、４− クロロフ豊ニル、４−ヒドロキシフェニル、ｌ−ナフチル、２−ナフチル、等を意味している。“アラルキル”という用語は、単独または組み合わせて、水素原子の１つが上記で定義したアリール基、例えばベンジル、２−フェニルエチル、等で置換された上記で定義したアルキル基を意味している。“アラルコキシカルボニル”という用語は、単独または組み合わせて、“アラルキル”という用語が上記と同じ意味を持つ−Ｃ（０）−０−７５ルキルなる式で表される基を意味している。アラルコキシカルボニル基の例はベンジロキシカルボニルである。“アリロキシ”という用語は了りルー０−なる式で表され、この場合のアリルという用飴は上記と同じ意味である。“アルカメイル”という用語は、単独または組み合わせて、アルカンカルボン酸から導かれるアシル基を意味し、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、４−メチルバレリル、等の例がある。 “シクロアルキルカルボニル”という用語は、例えばシクロプロパンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、アダマンタンカルボニルのような、単環または架橋シクロアルカンカルボン酸から導かれるアシル基、或いは例えば１．２．３．４−テトラヒドロ−２−ナフトイル、２−アセタミ１’　−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフトイルのようなアルカノイルアミノで任意に置換されたベンズ縮合単環シクロアルカンカルボン酸から導かれるアシル基を意味している。 “アラルカッイル“という用語は、フェニルアセチル、３−フェニルプロピオニル（ヒドロシンナモイル）、４−フェニルブチリル、（２−ナフチル）アセチル、４−クロロｌニトロシンナモイル、４−アミノヒドロシンナモイル、４−メトキシヒドロシンナモイル、等のようなアリール置換アルカンカルボン酸から導かれるアシル基を意味している。“アロイル“という用語は芳香族カルボン酸から導かれるアシル基を意味している。かかる基の例には芳香族カルボン酸、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−カルボキシベンゾイル、４−（ベンジロキシカルボニル）ベンゾイル、ｌ−ナフトイル、２−ナフトイル、６−カルボキシ− ２−ナフトイル、６−（ベンジロキシカルボニル）−２−ナフトイル、３−ベンジロキシ−２−ナフトイル、３−ヒドロキシ−２−ナフトイル、３−（ベンジロキシホルムアミド）−２−ナフトイル、等のような任意に置換された安息香酸または置換ナフトエ酸が含まれる。ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロアリロキシカルボニル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルキルなどの各基のへテロシクリルまたはへテロシクロアルキル部分は、窒素、酸素、硫黄から選ばれた１つまたはそれ以上のへテロ原子を含む飽和または部分的に不飽和の単環、二環、または二環のへテロ環であって、１つまたはそれ以上の炭素原子をハロゲン、アルキル、アルコキシ、オキソ、等で、および／または第２級窒素原子（即ち−Ｎ−）をアルキル、アラルコキシカルボニル、アルカノイル、フＬニル、フェニルアルキルで、第３級窒素原子（即ち・Ｎ−）をオキシドで炭素原子を介して、任意に置換することが出来る。ヘテロアロイル、ヘテロアリロキシカルボニル、ヘテロアラルコキシカルボニル基などのへテロアリル部分は、ヘテロ原子を含む芳香族の単環、二環、または二環のへテロ環であって、ヘテロ環の定義に基づいて上記で定義したように任意に置換される。かかるヘテロシクリルおよびヘテロアリール基の例には、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモリホリニル、ピロリル、イミダゾイル（例えば、イミダゾルー４−イル、ｌ−ベンジロキシカルボニルイミダブルー４−イル、等）、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、フリル、チェニル、トリアゾイル、オキサシリル、チアゾリル、インドリル（例えば、２−インドリル、等）、キノリル（例えば、２−キノリル、３−キノリル、ｌ−オキシド−２−キノリル、等）、イソキノリル（例えば、ｌ−イソキノリル、３−イソキノリル、等）、テトラヒドロキノリル（例えば、１．２．３．４−テトラヒドロ−２−キノリル、等）　、１，２．３．４−テトラヒドロイソキノリル（例えば、１．２．３．４−テトラヒドロ−１−オキソイソキノリル、等）、キノキサリニル、β− カルボリニル、２−ベンゾフランカルボニル、１−、２−、４−５−ベンゾイミドアゾリル、等がある。“シクロアルキルアルコキシカルボニル”という用語は、ツクＯＴルキル了ルキト０−Ｃ０ＯＨなる式を存するシクロアルキルアルコキシカルボン酸から導かれるアシル基を意味していて、この場合のシクロアルキルアルキルは上と同じ意味を有している。“アリロキシアルカノイル”なる用語は、アリール−Ｏ−アルカノイルなる式を有する基であって、この場合のアリールとアルカノイルの意味は上と同じである。°ヘテロアリロキシカルボニル”なる用語はヘテｏツクｌＩ＋ト０−Ｃ０ＯＨから導かれるアシル基を意味していて、此処で云うヘテロシクリルは上で定義されている。“ヘテロシクリルアルカノイル”なる用語はへテロシクリル置換アルカンカルボン酸から導かれるアシル基であって、此処で云うヘテロシクリルは上と同じ意味である。“ヘテロシクリルアルコキシカルボニル”なる用語はへテロシクリル置換アルカン−０−ＣＯＯＨから導かれるアシル基を意味していて、此処で云うヘテロシクリルは上と同意である。“ヘテロアリロキシカルボニル”なる用語はへテロ了りルー〇−ＣＯＯＨで表されるカルボン酸から導かれるアシル基を意味していて、此処で云うヘテロアリルは上と同意である。“アミノアルカノイル”なる用語はアミノ置換アルカンカルボン酸から導かれるアシル基を意味していて、此処で云うアミノ基は水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、等の基から選ばれた置換基を有する第一級、第二級、または第三級のアミノ基である。“ハロゲン”なる用語はフッ素、塩素、臭素、または沃素を意味している。“脱離基”という用語はアミンまたは請求核試薬のような核試薬によって容易に脱離する基を一般に意味している。かかる脱離基は公知であって、カルボン酸エステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ハロゲン化物、トリフルオロ化物、トシル化物、−ＯＲ、−３Ｒ、等を挙げることが出来る。好ましい易脱離基は以下適切な処で示される。１式の化合物をつ（る方法を以下に述べる。此処に示される一般的方法は特定の立体配置を持った化合物、即ちヒドロキシル基に関する立体配置が（Ｒ）に規制されている化合物を調製する方法に拘るものであることを指摘しておく必要がある。しかしながら、かかる手法は一般的に、実施例４５で明らかにされているように、反対の配置を持った化合物、即ちヒドロキシル基の立体配置が（Ｓ）である化合物に対して適用し得るものである。 ■式の化合物の調整先に■式で表示した本発明の化合物は以下のような一般的手法を使用して調製することが出来る。アミノ酸のＮ−保護クロロケトン誘導体は次のような式を有している：ここでＰはアミノ保護基を示し、Ｒ２は上と同じ定義であって、適切な還元剤を使用すると対応するアルコールに還元される。適切なアミノ保護基とは当業者のよく知るところのものであって、カルボベンゾキシ、ブチリル、ｔ−ブトキシカルボニル、アセチル、ベンゾイル、等を挙げることが出来る。好ましいアミノ保護基はカルボベンゾキシである。好ましいＮ−保護クロロケトンはＮ−ベンジロキシカルボニル−し−フェニルアラニンクロロメチルケトンである。好ましい還元剤は水素化ホウ素ナトリウムである。還元反応は一１０°Ｃから２５°Ｃ１好ましくは約０°Ｃで、適当な溶媒系、例えばテトラヒドロフラン系で行われる。Ｎ−保護クロロケトンはカリフォルニア州ＴｏｒｒａｎｃｅにあるＢａｃｈｅｍ、Ｉｎｃ、から購入することが出来る。或いはまた、Ｓ、　Ｊ、　Ｆｉｔｔｋａｕ、　Ｊ、　Ｐｒａｋｔ、　Ｃｈｅｍ、、３１５．１０３（１９７３）の方法に従って合成し、次いで公知の方法で窒）素を保護することによっても得ることが出来る。得られたアルコールを、好ましくは室温で、適当な溶媒系中で適当な塩基と反応させると次式に示すようなＮ−保護アミノエポキシドが得られる：式中ＰとＲ２は前と同じ定義である。アミノエポキシドを調製する際の適当な溶媒系としてはエタノール、メタノール、イソプロパツール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、およびこれらのものの混合物を挙げることが出来る。還元されたクロロケトンからエポキシドをつくる際の適当な塩基としては水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、カリウム−１−ブトキシド、ＤＢＵ等を挙げることが出来る。好ましい塩基は水酸化カリウムである。アミノエポキシドは次ぎに、適当な溶媒系中で、過剰量の次式に示す所望のアミンと反応させる：Ｒ’ＮＨｔ式中Ｒ３は水素または上と同じ定義である。反応は広い温度範囲、例えば約１０ ℃から約１００℃で遂行することが出来、溶媒の還流が始まる温度で行うのが好ましいが、これが不可欠ではない。適当な溶媒系としてはメタノール、エタノール、イソプロパツールのようなアルコール系、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル系、トルエン、Ｎ、Ｎ−ジメチルフォルムアミド、ジメチルスルフオキシド、それらの混合系、等を挙げることが出来る。好ましい溶媒はイソプロパツールである。式Ｒ”ＮＨ，に相当するアミンの例としてはヘンシルアミン、イソブチルアミン、ローブチルアミン、イソペンチルアミン、イソアミルアミン、シクロヘキサンメチルアミン、ナフチレンメチルアミン、等を挙げることが出来る。得られた化合物は新規の中間体である３−（Ｎ− 保護アミノ）−３−（Ｒ”）−１−（ＮＨＲ′）−プロパン−２−オール誘導体く以下アミノアルコールと云う）であって、次式で表すことが出来る二式中Ｐ　、　Ｒ”、Ｒ３は上と同し定義である。得られた上述のアミノアルコールの塩は次に、適当な溶媒系中で、カルボニルジイミダゾールおよびアミン塩と反応させてアミノアルコールの尿素誘導体をつくる。この反応は次式で表される：式中Ｒ４は上と同じ定義であり、Ｌは塩素のようなハロゲン、イミダゾール基、ｐ−ＮＯ２−（ＣａＨ２）−〇−基、のような脱離を表していて、カルボイミダゾールを例えば次式に示す化合物の塩酸塩のようなアミン塩とクロロホルムのような溶媒中で反応させることによって得られるものである：この様にして得られたものを前記のアミノアルコールの塩、例えば塩酸塩と反応させる。■式のＹがＳである対応する硫黄類似体も使用することが出来る。アミノアルコールを次式に示すようなイソシアネートとニトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンのような適当な塩基の存在下または非存在下で、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフランのような適当な溶媒中で、反応させることもてきる。イソシアネートは次式に示すアミンをホスゲンまたはトリホスゲンのようなホスゲン同等品と反応させる標準的な方法で容易に調製することが出来、もし希望すれば単離するここの反応はトリエチルアミン、ジイソプロピルアミンのような適当な塩基の存在下または非存在下で、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフランのような適当な溶媒中で遂行される。また、イソシアネートは次式に示すようなカルボン酸を適当な方法でＣｕｒｔｉｕｓ転移させることによっても得ることが出来る：かかる方法の一例は、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミンのような適当な塩基の存在下で、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフランのような適当な溶媒中で、上記カルボン酸をジフェニルホスホリルアジドと反応させる方法である。カルボン酸は市販品を入手することも出来るし、当業者には公知の幾つかの方法で合成することも出来る。例えば、次式に示すようなカルボン酸の２価アニオン（または対応するエステルの１価アニオン）をテトラヒドロフランのような適当な溶媒中で、リチウムジイソプロピルアミドやリチウムへキサメチルジンラジドのような強塩基で脱プロトンさせてつくり：このアニオンまたは２価アニオンを次式のような電子試薬と反応させる：式中Ｘは塩化物、臭化物、ヨウ化物、メタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニルのような適当な脱離基である。また、次式のようなマロン酸のジエステルを式中Ｐ゛はメチル、エチル、イソプロピル、ベンジル、第３級ブチル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルのような適当な酸の保護基である。水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシドのような適当な塩基の存在下に、適当な電子試薬：Ｒ’−Ｘ　Ｒ’°−Ｘでアルキル化することも出来る。ここでＲ’　、Ｒ”　、Ｘは上述と同じ定義である。適当なアルコキシドとしてはメトキシド、エトキシド、イソプロポキシド、第３級ブトキシド、等を挙げることが出来る。反応はテトラヒドロフラン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適当な溶媒中、またはメタノール、エタノール、イソプロパツール、第３級ブタノールのようなアルコール溶媒中で遂行することが出来る。Ｒ７とＲ７°反応はＲ７とＲ”　が異なるときは逐次的に、Ｒ７とＲ”　が同一であるか、アルキル化中に環の形成が起こっている場合は同時に遂行される。得られた生成物は次式に示すようなモノ置換またはジ置換のマロン酸ジエステルである：Ｃｕｒｔｉｕｓ転移に必要なカルボン酸を生成させるために、酸の保護基Ｐ°を選択的に脱離させる。適当な脱離方法は（１）水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムによる加水分解、（２）塩酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸のような酸による酸分解、（３）炭素を担体にしたパラジウムのような適当な触媒の存在下で水素による水素化分解である。得られたカルボン酸は次式で表される：Ｒ８がアミノ基ＮＲＩ＠ｐ＋７である場合には、アミノ基は適当な脱離基の置換か適当なアルデヒドの還元アミノ化によって導入することが出来る。次式のエステルからの脱離基の置換は：式中Ｐ°とＸは上と同じ定義である当業者に公知の方法によって容易に行うことが出来る。保護基Ｐ゛は前述した方法で脱離させて次式に示す所望のカルボン酸が得られる：還元アミノ化は次式に示すアルデヒドとアミンＨＮＲ”Ｒ”との反応によって容易に遂行されるＯ反応はシアノボロ水素化ナトリウムか、または水素と炭素担体上のパラジウムのような適当な触媒との存在下で行われ、保護基Ｐ′の脱離は上述した方法で遂行される。所望のアルデヒドは当業者に公知の幾つかの方法によって調製される。かかる方法としてはエステルの還元、アルコールの酸化、オレフィンのオゾン分解、等を挙げることが出来る。Ｒ８がケト基であってｔがＯの場合は、次式に示すアセト酢酸のエステルを：マロン酸ジエステルから次式の化合物をつくる場合について前述したようにして、モノ−またはジ−アルキル化することが出来る：酸の保護基は脱離させてＣｕｒｔｉｕｓ転移が可能なカルボン酸にすることが出来、またケトンはｐ−トルエンスルホン酸のような適当な酸と、オルト蟻酸トリメチルまたはトリエチルのような脱水剤の存在下で適当なアルコールと反応させることによってジメチルケタール、ジエチルケタール、エチレングリコールケタールのようなケタールに転化させて、例えば次式のような化合物を得ることが出来る：次に保護基Ｐ°を脱離させると次式の化合物が得られ二二の化合物はＣｕｒｔｉｕｓ転移に適合している。ケタール基は、必要があれば合成操作中は何時でも、塩酸水溶液のような酸の存在下で加水分解させて対応するケトンに転化させることが出来る。アミノアルコールの尿素誘導体、および対応する硫黄類似体は、新規な中間体であって次式で表される：尿素誘導体またはＹがＳであるその同族体の次の工程は、分子中の他の部分に影響を及ぼさないような条件下てアミノ保護基Ｐを脱離させることである。この方法は当業者に公知であって、酸加水分解、水素化分解、等を挙げることが出来る。保護基の脱離、例えばカルボベンゾキン基を脱離させる好ましい方法としては、アルコール、酢酸、またはそれらの混合物のような適当な溶媒中で、炭素を担体としたパラジウムを使用して水素化分解する方法を挙げることが出来る。保護基が

【−ブトキシカルボニル基である場合は、ジオキサンまたは塩化メチレンのような適当な溶媒中で、ＨＣＩまたはトリフルオロ酢酸のような無機または有機の酸を使用して脱離させることが出来る。得られたものはアミン塩誘導体である。次にこの塩を中和するとアミンは式・（ＰＮ［ＣＲ” Ｒ’”］ＣＨ（Ｒ’）−ＣＯＯＨ）　［但しｔ　、　Ｉ’ｌ’、　Ｒ’°、Ｒ′ ”の定義は上と同じ］で表されるアミノ酸またはその誘導体と反応して、次式で表される本発明の抗ウィルス化合物が得られる：式中ｔ、Ｂ、Ｐ、Ｒ’、Ｒ”　、Ｒ’”、Ｒ２、Ｒ２、Ｒ４、Ｙの定義は既に述べたのと同じである。この場合に好ましい保護基はベンジロキシカルボニル基またはｔ−ブトキシカルボニル基である。アミンをアミノ酸誘導体と反応させる場合に、例えばｔ二ｌでＲ”　とＲ１”が何れもＨの場合は、アミノ酸はβ−アミノ酸であって、かかるβ−アミノ酸は現在審査中の合衆国連続番号Ｎα０７／３４５．８０８に詳述されている方法で調製することが出来る。ｔが１で、Ｒ１’　とＲ１”の一方がＨでＲ’が水素の場合はアミノ酸はホモ−β−アミノ酸であって、かかるホモ−β−アミノ酸も同じ方法で創ることが出来る。ｔがＯでＲ１がアルキル、シクロアルキル、 −ＣＨ，ＳＯ□ＮＨ，またはアミノ酸側鎖のときは、かかる化合物は公知であって多くのものがＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社から市販されている。Ｎ−保護基は必要があれば前述した方法を使用して脱離させることが出来、そうすることによって次式に示すようなカルボン酸誘導体と反応させることが出来る二式中Ｒの定義は記述されたものと同じでＬは例えばハロゲン化物のような適当な脱離基である。Ｒ＋が天然に存在するα−アミノ酸の側鎖である場合はＲがＮ −ヒドロキシコハク酸イミド−２−キノリンカルボキシレートから導かれる２− キノリンカルボニル基であること、即ちＬがヒドロキシコハク酸イミドであるか、Ｒがベンゾフラン−２−カルボン酸から導かれる２−ベンゾフロイル（２−ベンゾフランカルボニル）であることが望ましい。遊離アミン（またはアミン酢酸塩）の溶液と約１．０当量のカルボン酸誘導体とを適当な溶媒系中で混合し、５当量までの、例えばＮ−メチルモルホリンのような塩基で室温付近で処理する。適当な溶媒系としては、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、およびこれらの混合物を挙げることが出来る。また、エポキシの開環から保護されているアミノアルコールは、第一の保護基Ｐを脱離させる際にも脱離しないような保護基Ｐ°を使用して新たに導入されたアミノ基を保護することが出来る。技術的知識を有する当業者はかかる適切なＰとＰ′の組み合わせを選定することが出来る。適切な選択の一例はＰがＣｂｚでＰ ′がＢｏｅである場合である。得られる化合物は次式で表される・残余の合成操作を行うことによって次式の化合物を得ることが出来る：新たに導入された保護基Ｐ°は選択的に脱離させることが出来、保護基を外したアミンは反応して上述したような尿素誘導体を与える。このような保護基の選択的脱離と尿素誘導体への転換は合成の最終段階で実施することもできるし、また必要があれば任意の中間段階で行うこともできる。この様な反応経路の選択は■ 〜■式の化合物を調製する場合にも適用することが出来る。 ■式の化合物の調製Ｒ’　ＳＨなる式を存するメルカプタンは次式の置換メタクリル酸エステルとＭｉｃｈａｅｌ付加を起こして反応する：Ｍｉｃｈａｅｌ付加は適当な溶媒中で適当な塩基の存在下で遂行され、次式で示される千オール誘導体が得られる・式中ＲとＲ１は先に定義した基を表している；Ｒ２０とＲ１１は水素またはＲ１て定義した基を表している。Ｒ２２はＲ３で定義した基を表している。Ｍｉｃｈａｅ１反応を行うのに適当な溶媒としては、メタノール、エタノール、ブタノールのようなアルコール、ＴＨＦのようなエーテル、アセトニトリル、ＤＭＦ　、　ＤＭＳＯｌ並びにそれらの混合物、等を挙げることが出来る。適当な塩基としては、ナトリウムメトキサイド、ナトリウムエトキサイド、ナトリウムブトキサイドのような第■族金属のアルコキサイド、水素化ナトリウムのような第■族金属の水素化物、並びにそれらの混合物を挙げることが出来る。チオール誘導体は適当な溶媒中で適当な酸化剤で酸化することによって次式に示すような対応するフルホンに転換することが出来る：息香酸、等の過酸、並びにそれらの混合物を挙げることが出来る。適当な溶媒としては、メタ過ホウ酸ナトリウムに対しては酢酸を、その他の過酸に対してはＴＨＦ　、ジオキサンのようなエーテル、アセトニトリル、ＤＭＦ　。ＤＭＳＯｌ等、並びにそれらの混合物を挙げることが出来る。１　スルホンは次にＴＨＦ　、アセトニトリル、ＤＭＦ　、　ＤＭＳＯ１塩化メチレン、並びにそれらの混合物のような適当な溶媒中で、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、並びにそれらの混合物のような適当な塩基を使用して次式の遊離酸に転換させる：この遊離酸は次に、前述したように公知の手段を用いて、■式の化合物の調製方法の項で既述したアミノアルコールの尿素誘導体、またはその類似体にカップリングさせる。得られる製品は■式に示した化合物である。あるいはまた、尿素類似体を市販の酸にカップリングさせてからＣＩ＋３水酸化物、アミン、アンモニアのような適当な塩基を使用してチオアセチル基を脱離させ、次に得られたチオールを塩化、トシル化、メシル化アルキルのようなアルキル化剤と反応させて次の構造式を持った化合物を得ることもできる：次に硫黄を先に既述したような適当な酸化剤を使用して酸化すると次の構造式に示したような所望のスフホンが得られる：あるいはまた、■式の化合物を得るためには次式に示す置換メタクリル酸エステルを：しは先に定義したような離脱し得る基を示し、Ｒｏと１１７３８は水素並びにＲ＋で定義した基を表し：Ｒ３７はアルキル、アルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルの各基を表す例えばＲ’　ＳＯ□藺なる式で表されるスルホン酸［但し、Ｒ゛は先に定義した基を表し、Ｍは例えばナトリウムのような酸と結合して塩を造る金属を表す］のような適当なスルホン化剤と反応させると、次式に示すような対応するスルホンが得られる。式中Ｒ′、Ｒｓｓ　、　Ｒ１＠　、Ｒａｔは先の定義と同じである。このスルホンを水酸化リチウム、水酸化ナトリウムのような適当な塩基の存在下で加水分解すると次式で示す化合物が得られる：式中Ｒ、Ｒ”　、Ｒ”は先に定義した基を表している。この得られた化合物を例えばルテニウム−ＢＩＮＡＰ錯体のような不斉水素添加触媒を使用して不斉水素添加すると、活性異性体の含有率が十分に高い次式の還元化合物が得ら式中Ｒ゛、Ｒ３Ｓ　、　Ｒ３＠は先に定義した基である。Ｒ−立体異性体の量を多くしたい場合にはＲｕ（Ｒ−ＢＩＮＡＰ）不斉水素添加触媒を使用すればよく、逆にＳ −立体異性体の量を多くしたい場合にはＲｕ（Ｓ−ＢＩＮＡＰ）不斉水素添加触媒を使用すればよい。両異性体共が活性である場合、またはジアステレオマーの混合物が所望の場合は、上記の化合物を還元するのに炭素を担体とした白金またはパラジウムのような水素添加触媒を使用することが出来る。還元された化合物を先に既述したように尿素同族体とカップリングさせると■式の化合物が得られる。 ■式の化合物の調製 ■式の化合物を調製するには次式の乳酸エステルを出発物質にする式中Ｐ”は例えばメチル、エチルのようなアルキル基を意味している。乳酸エステルの水酸基は適当な溶媒中でメチルイソプロペニルエーテル（ｌ、２−メトキシプロペン）と適当な酸の存在下で反応させることによってケタールの形で保護される。適当な溶媒系としては塩化メチレン、ＤＭＦ　、並びにそれらの混合物を挙げることが出来る。適当な酸としては、ＰＯＣＩ、　、ＨＣＩ　、等を挙げることが出来る。メチルイソプロペニルエーテル以外の公知の化合物もケタールの生成に利用できることを指摘しておく必要がある。次にケタールをジイソブチルアルミニウム水素化物（ＤＩＢＡＬ　）で−７８℃で還元すると対応するアルデヒドが得られ、このアルデヒドをエチリデントリフェニルホスホランで処理する（Ｗｉｔｔｉｇ反応）と次式に示す化合物が得られる：次にケタール保護基を穏和な酸加水分解のような公知の方法で処理して脱離させる。得られた化合物を次に塩化イソブチリルでエステル化すると次式の化合物が得らこの化合物をリチウムジイソプロピルアミドで一７８°Ｃで処理してから反応混合物を室温まで暖めるとＣ１５ａｉｅｎ転移（［３，３］　）が起こって次式に示すような対応する酸が得られる：この酸をＤＢ［Ｊのような第３級アミン塩基の存在下で臭化ベンジルで処理すると対応するエステルが得られ、これを酸化開裂させると三置換コハク酸が得られる二次にこの三置換コハク酸を先に既述したようにして尿素同族体とカップリングさせる。遊離の酸を得るには水素化分解でベンジルエステルを脱離させて対応する酸にする。次にこの酸を公知の方法で第１級アミンに転化させる。三置換コハク酸を得る別の方法には次式のようなアセト酢酸エステルをＴＩ（Ｆのような適当な溶媒中で水素化ナトリウムとハロゲン化ヒドロカルビル（Ｒ”ＸまたはＲ３２Ｘ）と反応させて［式中Ｒはメチル、エチル、ベンジル、ｔ−ブチルのような適当な保護基］次式に示すような対応する二置換誘導体をつくる方法がこの二置換アセト酢酸エステル誘導体を一１ｏ″ＣでリチウムジイソプロピルアミドとＰｈＮ（Ｔｒｉｆ　１ａｔｅ）　２の存在下で処理すると次式のようなビニルトリフレートが得られる：このビニルトリフレートをＰｄｔ（ＯＡＣ）ｔ（Ｐｈ）ｓＰのようなパラジウム触媒を使用して、アルコール（Ｒ”ＯＨ）またハ水（Ｒ”＝Ｈ）とトリエチルアミンのような塩基の存在下で、ＤＭＦのような適当な溶媒中でカルボニル化すると次式に示すようなすレフインエステルまたは酸が得られる：このオレフィンは先に既述したようにして不斉水素添加を行うと、次式に示すような三置換コハク酸誘導体が得られる。Ｒ″がＨてない場合は、加水分解、酸分解、水素化分解、等によってＲ”を脱離させると対応する酸になるから、これを先に既述したようにして尿素同族体とカップリングさせ、さらに必要があればＲ基を脱離させて対応する酸にしたり、アミドに転換したりすることが出来る。あるいはまた、尿素同族体を次式に示すような適宜に一カ所を保護したコハク酸またはグルタル酸と反応させることも出来る：この式でＰは例えばベンジルまたはｔ−ブチルのような適当な保護基であって、この保護基を脱離させてから得られた酸をアミドに転換することが出来る。また次式のような構造の無水物を尿素同族体と反応させ：異性体を分離するか、得られた酸をアミドに転換してから異性体を分離することもできる。Ｒ６の式を有する化合物を調製するに際して、先に述べた方法を行ってから尿素誘導体またはその同族体をアミノ酸ＰＮＨ（ＣＨ，）　、ＣＨ（Ｒ’）ＣＯＯＨとカップリングさせるに先立って還元アミノ化として公知になっている方法で当該化合物を調製することも考えられる。即ち、シアノボロ水素化ナトリウムと適当なアルデヒドＲ’Ｃ（０）ＨまたはケトンＲ’Ｃ（０）Ｒ“とを尿素誘導体化合物またはその適当な同族体とを室温で反応させて、■〜■式の化合物の還元アミノ化を行うことも可能である。アミノアルコール中間体のＲ３が水素である場合には、アミノアルコールとアミンの反応の最終生成物の還元アミノ化を行うか、またはインヒビター化合物を調製する合成反応の他の段階で還元アミノ化を行うことによってインヒビター化合物を得る方法も考えられる。抗ウィルス化合物とその誘導体並びにその中間体であることを明らかにした一般式と同等であると考えられるものは、各種のＲ基の一つまたはそれ以上が此処に規定された置換基とある程度具なっていても、例えばＲが記載のものよりも高級なアルキル基であっても、その化合物は本発明の化合物に該当し同一の一般的性質を有するものとするべきである。更にまた、置換基が水素と規定されるか、または規定することが可能である場合には、この位置にある水素以外の置換基、例えばヒドロ力ルビル基、ハロゲン、水酸基、アミノ基、等の官能基である置換基の厳密な化学的性質は、化合物全体の活性および／または合成工程に悪影響を及ぼすほど重大なものではない。以上記述した化学反応は本発明の化合物の調製の広範な適用に関連して一般的に開示されたものである。かかる反応は時によっては開示の範囲内に含まれる個々の化合物に対しては適用できない場合もある。この様なことが起こる化合物は正常な知識を有する当業者は容易に認知し得るものである。かかる場合には、当業者には公知の通常の改変、即ち障害となる官能基を適当に保護するか、容易に入手できる別の種類の試薬を使用するか、反応条件に常識的な変更を行うか、の手段によって当該反応を順調に遂行できるようにするか、或いはまた此処に開示された別の方法、またはその他の公知の方法を使用することによって、本発明に対応する化合物の調製に適用することが出来る。何れの調製方法においても、全ての出発物質は公知であるか、公知の出発物質から容易に調製できるものである。以下の詳細記述は特にこれが無くとも、当業者は以上記述した事項を使うことによって、本発明の全内容を利用することが出来るものと確信される。従って、以下の特定の実施例は単なる例示と考えるべきものであって、本発明の開示の残余の部分を限定するものではない。全ての試薬は入手後特に精製することなしに使用されている。プロトン並びに炭素のＮＭＲスペクトルは何れもＶａｒｉａｎ社（７）　ＶＸＲ−３００またはＶＸＲ−４００型核磁気共鳴スペクトロメーターを使用して測定したものである。実施例１この実施例は、化合物の調製法を説明するもので、Ｂは以下の構造を示す：塩酸メチルアミノイソブチレート。窒素注入口、温度計用アダプター、固体付加用漏斗、および磁石撹拌子を備えた５００ｍ１の丸底フラスコを、塩水浴中に置き、１００ｍ１のメタノールを注ぐ。この溶液にシリンジを用いて、塩化チオニル（１８，０ｍｌ、０．２５１１１０１　）を内部温度が０°Ｃを超えないような速度で加える。次にこの溶液をアミノイソブチル酸（１９，６ｇ　、０．１９ｍｏｌ　）を、温度が５°Ｃを超えないような速度で付加漏斗から少しずつ滴下して処置した。水浴を取り外して油浴に替え、溶液を５０°Ｃで１時間加温したのち、真空で濃縮した。塩を真空下で部分に乾燥して、希望の産物を２８ｇ、９６％、融点１８５°Ｃの白色の固体として得た。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ＄　）、３００ＭＨｚ　８．８７（ｂｒｓ　、３Ｈ）　、３．７４（ｓ、３Ｈ）　、］、、６５（Ｓ、６Ｈ）。２．５．９．１１−テトラアザトリデカン−１３−オイック酸、３＝（２−アミノ−２−オキソエチル）−７−ヒドロキシ−１２，１２−ジメチル−９−（３− メチルブチル）　−１，４，１０−トリオキソ−６−（フェニルメチル）−１− （２−キノリニル）−メチルエステル、［３Ｓ−（３Ｒ”　、　６Ｒ”　、　７Ｓ”）　］　−還流濃縮器、窒素注入口、および磁石撹拌子を備えた１００ｍ１の丸底フラスコに、塩酸メチルアミノイソブチレート（２９８ｍｇ　、　１．９５ｍｍｏｌ）および３０ｍ１のクロロホルムを注いだ。スラリーを加温して還流させ、そこに塩を溶解し、次にこの溶液をカルボニルジイミダゾール（３１７Ｂ、１．９５ｍｍｏｌ）で処置し、この温度を４０分間維持した。別の５０ｍ１の丸底フラスコの中に、（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−１−（３− メチルブチル）−１−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ１カルボニル）−４ −フェニル−２−ブタノール（９１０ｍｇ　、　１．６８ｍｍｏｌ）　、２０ｍ１のクロロホルムおよびトリエチルアミン（６４８ｍｇ　、６．４０ｍｍｏｌ）を入れた。この混合物を室温で３０分間撹拌し、１００＋ｎｌの丸底フラスコに加えた。全混合物を５０℃で１６時間加温し、分液漏斗に注いだ。混合物を５％クエン酸水溶液で希釈し、層を分離した。有機層をさらにクエン酸、ＮａＨＣＯｘ飽和溶液、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した後真空で濃縮すると、８２０ｍｇ、７５％の白色の固体が得られた。これをシリカゲル上でメタノール／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製した。純粋な産物を適当な分画４１０ｍｇの濃縮によって単離し、３８％の収率で９５％の純粋な産物が１５０ｍｇ得られた。９０°Ｃの、ｌｍｍ０Ｉのカルボン酸の１２ｍ１のトルエンおよび３ｍｍｏｌのトリエチルアミン溶液に、１ｍｍｏｌのジフェニルフすスフすりルアシトを窒素雰囲気下で加えた。１時間後、１ｍｍｏｌの′アミノアルコール誘導体のＮ、Ｎ −ジメチルホルムアミドまたはトルエン溶液３．５ｍｌを加えた。１時間後、減圧下で溶媒を除去し、酢酸エチルおよび水を加えて層に分離した。有機層を５％のクエン酸、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、乾燥して濾過し、濃縮すると粗産物が得られる。これを次に再結晶させるか、またはシリカゲル上でクロマトグラフにかけて精製した最終産物モノメチルモノ−１−ブチルマロネート　（２０，５ｇ　、　１１７．７ｍ１ｌｏｌ）のＴＨＦ　（２１５ｍｌ　）溶液に、０°ＣでＮａＨ（２，９５ｇ、ｉ１７．７ｍｍｏｌ　）を１５分かけて少しづつ加え、その後室温で３０分撹拌した。次に混合物を０℃に冷却し、これに＆Ｉｅｌ（７，５ｎ＋Ｉ、１１８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、室温で１時間撹拌した。０°Ｃまで冷却した後、この***液にＮａＨ（２，９５ｇ、１１８ｍｍｏｌ　）を加え、次にＭｅｌ（７，５ｍｌ　、　１１８ｍｍｏｌ）を加えて上記の手順を行った。常法（１０ｍｌ飽和ＮＨ＆ＣＩ　、　１００ｍ１のＥｔ、０−石油エーテル、５％ＨＣＩ、５％ＮａＨＣＯ，、最後に飽和ＮａＣＩ）により、希望の産物を１６．２ｇの（６８％）淡黄色の油として得た。この油（１０，１ｇ　、　５０．Ｏｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５０ｍｌ　）に溶解し、これに１．２５Ｎ　Ｎａ０Ｈ（２，５ＮのＮａＯＨ２０ｍ１とＨＪ　２０ｍ１．５０．０ｍｍｏ　１）を２時間かけて加え、０°Ｃで３時間および室温で１６時間撹拌した。真空で（＜４０’Ｃ）溶媒を除去すると、油が得られた。油を水（１２５ｍ１）に溶解し、Ｅｔ２０（２５ｍｌ）で抽出した。水層を回収し、６Ｎ　１（ＣＩでｐＨ −１の酸性にして（白色沈澱が直ちに形成された）　、ＥｔＪ　（７５ｍｌＸ　３　）で抽出した。抽出物を合わせて、飽和ＮａＣｌ　（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＮａｔＳＯ−）　シて濃縮すると、７．１ｇ（７５％）のモノ−ターシャル−ブチル２゜２−ジメチルマロネートが白色の固体として得られた。ＮａＨ（２，５ｇ、　９５％、１００ｍｍｏｌ　）の乾燥ＴＨＦ　（２００ｍｌ　）懸濁液に、０℃でジエチルマロネート（８，０ｇ、５０ｍｍｏｌ）を徐々に加え、室温で１時間撹拌した。溶液を０℃まで冷却し、これにＭｅｌ　（１４，９ｇ　、Ｉ０５ｍｍｏｌ　）のＴＨＦ　（２０ｍ１）溶液を徐々に加えた。混合物を０°Ｃで１時間、室温で２時間撹拌し、ＥｔｔＯ石油エーテル（５，１，１５０ｍ１　）で希釈した後、Ｈ２Ｏ（８０ｍｌ）および飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯｓ）後濃縮すると、希望の産物が油として８．２ｇ（８７％）得られた。この油をＢｔＯＨ（５０ｍｌ）に溶解して０℃に冷却した。この***液に１０％ＮａＯＨ（２０１＋１１．５０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、０℃で２時間、室温で１６時間撹拌した。溶媒を除去すると、油が得られた。この油をＨｚＯ（４０ｍｌ）およびＥｔｔＯ（２０ｍｌ）に溶解した。水層を分離し、６ＮＨＣ１でｐＨ−１の酸性にした後、エーテルで抽出した（５０ｍｌｘ２）。抽出物を合わせて、飽和ＮａＣｌ　（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＮａｌＳＯ４）後濃縮すると、希望の産物が６．５ｇ（８１％）の油として得られた。ＮａＨ（１，２５ｇ　、９５％、５０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ　（２００ｍｌ　）懸濁液に、ｏ　’ｃでジエチルマロネート（８，０ｇ、　５０＋＋＋ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温まで加温し、１時間撹拌後０°Ｃに冷却した。この***液にＭｅｌ　（７゜Ｉｇ、５０ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を室温で２時間撹拌後、０°Ｃに冷却した。この***液にＥｔＢｒ　（５，６ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。混合物をエーテル− 石油エーテル（５：　１．１５０ｍ１　）で希釈し、８．０（５０ｍｌ）　、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）シた後濃縮すると、希望の産物が１０ｇ（９９％）の油として得られた。この油をＥｔＯＨ（５０ｍｌ）に溶解して０℃に冷却した。この***液に１０％ＮａＯＨ（２０ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）を付加漏斗を通じて滴下し、０°Ｃで２時間、室温で１６時間撹拌した。溶媒を除去すると油が得られた。この油を８２０　（４０ｍｌ）およびＥｔｔＯ（２０ｍｌ）に溶解した。水層を分離し、６ＮＨＣ１でｐＨ〜ｌの酸性にし、次にエーテルで抽出した（５０ｍｌＸ２）。エーテル溶液をまとめて飽和ＮａＣｌ　（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＮａｔＳＯａ）　、および濃縮すると７．２ｇ（８３％）の希望の酸が油として得られた。Ｂ４．２．２−ジメチル−３−（４−モルフオリニル）プロピオン酸の調製。２、６２ｍ１の塩化オキサリル（３０ｍｍｏｌ、１．２当量）を無水ＣＨｔＣＩｔに溶解する。窒素下で一７８℃まで冷却する。２．６６ｍ１のＤＭＳＯ（３７，５＋ｎｍｏｌ、　１．５当量）をゆっくりと加える。１５分間撹拌する。この溶液に３．１９ｍ１　（２５ｍｍｏｌ、１．０当量）のメチル２，２ジメチル−３−ヒドロキシプロピオネートを加える。さらに１時間 −７８℃で撹拌する。１３．９４ｍ１のトリエチルアミン（１００ｍｍｏｌ　、４．０当量）を加えて反応を止める。室温まで加温する。有機層をＯ，ｌＮＨＣｌで１回、飽和重炭酸ナトリウムで１回、飽和ＮａＣＩで１回洗浄する。Ｍｇ５Ｏｎおよび真空ローターで乾燥させる。収率＝６９％、Ｍ＋Ｈ＝１３１゜１．００ｍ１のモルフォリン（１１，５３ｍｍｏｌ　、３当量）を４３ｍ１の１％Ａｃ０１（／ＭｅＯＨに溶解する。上述のアルデヒド５００ｍ１（３，８３ｍｍｏｌ、１当量）を加える。窒素下で０°Ｃに冷却する。３６２．０ｍｇ　（５，７６ｍｍｏｌ、１．５当量）のＮａＣＮＢＨｚをゆっくり加える。２−３日撹拌する。ＭｅＯＨを除く。最少の１（Ｊに溶解する。濃ＨＣＩを加えてｐｌ＝　２にする。ＥｔｔＯで２回洗浄する。６　ＮＮａＯＨを水層に加えてｐＨ＞９にする。ＥｔＯＡｃで３回抽出する。ＩＪｇＳ（Ｉｔ４および真空ローターで乾燥する。シリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製する（６０：Ｉ　ＣＬＣＬ　：　ＣＨ，ＯＨ）。収率＝１８％、Ｍ＋Ｈ＝２０２゜３３７ｍｇ　（１，７ｍｍｏｌ　、１当量）の上述のメチルエステルを１８ｍ１のＡｃＯＨに溶解する。４．５ｍｌのＨＣＩを加える。窒素下で６０°Ｃまで加熱する。−晩撹拌する。溶媒を真空ローターで除去する。トルエンと共沸させる。４　ＮＨＣｌ／ジオキサンで１同然発乾固させる。ＰｚＯｓによって一晩乾燥させる。収率＝９４％、Ｍ＋Ｈ＝１８８゜２．２−ジメチルペンテン酸（５，６６ｇ　、４２ｍｍｏｌ）　、ＢｎＢｒ（６，８４ｇ　、４０ｍｍｏｌ）　、ＫｚＣＯｓ　（５，８ｇ、４２ｍｍｏｌ）およびＮａ［（３ｇ　、２０ｍｍｏｌ）をアセトン（６５ｍｌ）中に混和し、１６時間加熱還流した（油浴８０°Ｃ）。アセトンを除去し、残金を８２０（２０ｍｌ）およびエーテル（６０ｍ１　）に溶解した。エーテル層を分離して乾燥しくＮａＪＯａ）　、濃縮すると８．８ｇ（１００％）の希望のエーテルが油として得られた。上記のＣＨ２Ｃｌ２　（＋５０ｔｎｌ　）中のエステル溶液（８，８ｇ、４０．Ｏｍｍｏｌ）に、青い色が持続するまで一７８°Ｃでオゾン流を通した。過量のオゾンは窒素流によって除去し、ジメチルスルフィド（１０ｍｌ）を加え、反応混合物を室温にして５６時間撹拌した。溶媒除去後、残金を［ＥｔｔＯ（５０ｍｌ）に溶解し、ＬＯ（１５ｍｌ）で洗浄し、次に飽和ＮａＣｌ溶液（１０ｍ１）で洗浄した。有機層を乾燥（ＮａｚＳＯ４）　して濃縮すると、８．２ｇ（９３％）のアルデヒドが油として得られた。上記のアルデヒドのＭｅＯＨ（８０ｍｌ）溶液（４，２ｇ、　１９．１ｍｍｏｌ）に、０°ＣでＮａＣＮＢｌ（ｘ　（２，４ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）および酢酸（２ｍｌ）を加えた。この***液にＯ″ ＣでゆっくりとＮ−メチルピペリジン（２，５ｇ、２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＯ″Ｃで２時間、および室温で１６時間撹拌した。溶媒を除去すると固体が得られた。固体に８２０　（２５ｍ１）およびエーテル（５０ｍｌ）を加えた。有機層を分離し、これに５％ＨＣ１（２５ｍｌ）を加えた。水層を回収してこれに、ｐＨ＝１４となるまで２．５ＮＮａＯＨを加え、エーテル（２５ｍｌ　Ｘ　３　）で抽出した。有機層抽出物を合わせて、塩水（１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ、５Ｏ４）　シて濃縮すると、５．５ｇ（９５％）の希望のアミンが油として得られた。この油を室温で２時間ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中で水素化した（１．５ｇ、　１０％Ｐｄ／Ｃ１５０ｐｓｉ　Ｈ２）。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮すると、４．０ｇ（９８％）の希望のアミノ酸が白色の固体として得られた。ＮａＨ（１，５ｇ、６０．Ｏｍｍｏｌ）のＴＨＦ　（１５５ｎ＋１　）懸濁液に、０℃でメチル２．２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピオネート（６，６ｇ、５０．　Ｏｍｍｏｌ）溶液をゆっくりと加えた。加え終えた後、反応混合物を室温で１時間半撹拌した。これを０℃に冷却した。この***液に臭化アリル（７，３ｇ、６０．０ｍ１）をゆっ（りと加え、Ｎａｌ　（１５０ｍｇ　）を一部加えた。得られた反応混合物を室温で３６時間撹拌した。エーテルペタン（１００ｍｌ　）で５：ｌに希釈し、ＨｔＯ（５０ｉｏ１）　、塩水（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層をまとめて乾燥しくＮａ＊５Ｏ４）、濃縮すると、８．４ｇ（７４％）のすレフインが得られた。オレフィン（３，４５ｇ　、２０ｍｍｏｌ）のＣＨｔＣｌｔ　（７５ｍｌ）溶液に、青い色が持続するまで一７８℃でオゾン流を通した。過量のオゾンは窒素流によって除去し、ジメチルスルフィド（５ｍｌ）を加え、反応混合物を室温にして３６時間撹拌した。全ての溶媒を除去した後、残金をＢｔｚＯ（３５ｍｌ）に溶解し、ＨＪ　（１０ｍｌ）および飽和ＮａＣｌ溶液（１０ｏ＋Ｉ）で洗浄した。有機層抽出物を乾燥しくＮａｘＳＯ４）　、濃縮すると３．２ｇ（９２％）のアルデヒドが得られた。このアルデヒド（３，２ｇ、　１８．４ｍｒｎｏｌ）のＭｅＯＨ（８０ｍｌ）溶液に、０℃でＮａＣＮＢＨｓ　（２，３ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）および酢酸（２ｍｌ）を加えた。この***液にｏ　’ｃでモルフォリン（２ｇ　、　２３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、０℃で２時間、室温で１６時間撹拌した。溶媒を除去すると、固体が得られ、この固体にＨ，０（２０ｍｌ）およびＥｔ２０　（５０ｍｌ）を加えた。有機層を分離し、これに５％のＨＣＩ　（２０＋ｎｌ）を加えた。水層を回収してこれに２．５ＮＮａＯＨ溶液をｐｏ〜１４まて加え、Ｅｔ２０（２５ｍｌｘ　３　）で抽出した。有機層抽出物を合わせて塩水（１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａｚｓｏ４）後濃縮すると、１．６ｇ（３５％）の希望のアミンが得られた。アミン（１，５８ｇ　、６．４ｍｍｏｌ　）を１０％ＮａＯＨ（１３ｍ１．３２ｍｍｏｌ）とＭｅＯ）１　（１０ｍ１）の混合物中に加えて、１６時間撹拌した。酢酸（２，５ｍｌ　、４１．６ｍｍｏｌ）を加えて溶媒を真空で除去すると、固体が得られた。この固体をＣＨ２Ｃｌ２　（２５ｍド４）で洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２溶液を合わせて乾燥しくＮａｔＳＯ４）　、濃縮すると油が得られた。プラグ濾過（ノリ力ゲル、２０％ＭｅＯ）１／ＣＨｚＣ１２、ＭｅＯＨ）によって油を精製すると、３５０ｍｇ　（２４％）の純粋なアミノ酸が油として得られた。一般的に、下に述べる一般手順および実施例１−５に述へる手順に従−）て、Ｔａｂ！ｅｓ　ＡおよびＢに記載する化合物を調製した。 τＡＪＩＬ冨　＾ −ＣＭ２ＣＨ（ＣＭ、）　−Ｈ実施例１−ＣＨ，Ｐｈ　実施例！ −ＣＨ２ＣＭ２ＣＭ（ＣＮ３）２−Ｈ実施例２−ＣＨ，実施例１ −Ｃ（ＣＭ、）、　実施例２ τ入！ＩＬ！　ＩＩｎ　Ｈ３Ｃ”　ａ製法ｏ　−ｃＨ２ＣＩ（ＣＨ３）□　−口　実施例１１−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＨ２Ｃ，）２−Ｃｏ、Ｃ１（、実施例２す山ＬＩＢ（続き）ｎ　Ｒ３Ｒ８ｍｌ製法１−ＣＨ２Ｃｌ（ＣＨ，）２０Ｈ実施例２丁朋ＬＨＢ（続き）ｎ　Ｒ’　Ｒ”　”製法１　−ＣＨ２Ｃｌ　（ＣＭ、）　２−Ｃｏ、ＣＨ，実施例！〒Ｎルｉｎ（＠き）ｎ　Ｒ３Ｒ８ｍｌ製法２　−ＣＭ２ＣＭ２ＣＨ（ＣＭ、）　２−Ｎ　（ＣＨ，）　、　実施例２τにルｌ！Ｂ（続き）ｎ　Ｒ２Ｈ”　”製法１　−ＣＢ、ＣＩ、ＣＨ（ＣＩ、）、　−Ｎ（ＣＨ，）、　実施例２１−ＣＭ２ＣＭ２ＣＨ（Ｃ１（、）２−Ｎ（ＣＢ３）Ｐｈ　実施例２概して実施例１−５の手順に従って、Ｔａｂｌｅ３ｉこ示した化合物を調製した。！λＢＬ冨　Ｃｏ　ＣＨ，−ＣＩ１２ｃＨ３−ＣＩＯＩＯＣ１３３）３　実１ａ例１ｏ　ＣＭ、　ＣＲ□Ｐｈ　−１：（０１α１２ｅ１ｍ、　実施例１１　Ｒ’＋Ｒ−９り（１７’　ｆｋ　４−に’ラン身　実施例２概して実施例１の手順に従って、Ｔａｂｌｅ　４に示した化合物を調製した。？ＪＵＩＪ　４０　イソ１ミル　ＣＨ２Ｃｌ。１　イＩＴＥｈ　ＣＨ，ＣＨ。２　イブアミン　ＣＭ、ＣＨ３この実施例は、Ｆｏｒｍｕｌａ　ＩＩの化合物調製の代わりの手順を説明する。窒素下で、８０％の水素化ナトリウム１．２３ｇ　（４１，０ｍｍｏｌ）と無水テトラヒドロフラン５０ｍ１との混合物に、３．８８ｇ（３８，３ｍｍｏ　ｌ　）のジイソプロピルアミン、次に３．３ｇ　（３７，５ｍｍｏ　１　）のイソブチル酸を加えた。１５分間加熱還流した後、０°Ｃまで冷却し、２．５Ｍのｎ− ブチルリチウムのヘキサン溶液１５ｍ１　（３７，５ｎ＋ｍｏｌ）を加えた。混合物を３５℃で３０分間加温し、０°Ｃまで冷却後、６．４０ｇ　（３７，５ｍｍｏ　Ｉ）の臭化ベンジルを加えた。混合物をＯ″Ｃて３０分撹拌し、次に３５ °Ｃで１時間加温して再度０℃に冷却した。水を加え、水層をジエチルエーテルで抽出し、６Ｎ塩酸水溶液で酸性にしてジエチルエーテルで抽出した。有機層を乾燥して濃縮すると、４．０ｇの粗度物が得られた。１０％メタノール／塩化メチレンを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、１．０ｇの純粋な２，２−ジメチル−３−フェニルプロピオン酸が得られたａ　ｍ／ｅ　１８５　（Ｍ＋Ｌｉ）。窒素下で、８０％の水素化ナトリウム１．２３ｇ　（４１ｍｍｏｌ）を５０ｍ１の無水テトラヒドロフランに加え、３．８８ｇ　（３８，３ｍｍｏｌ）のジイソプロピルアミンを加える。得られた混合物に３．３ｇ　（３７，５［１１１１１０１）のイソブチル酸を加えて、この混合物を１５分間加熱還流した。Ｏ″Ｃに冷却した後、２．５Ｍのｎ−ブチルリチウムのへキサン溶液を１５ｍ１　（３７，５ｍｎ＋ｏｌ）加え、混合物を３５°Ｃで３０分加温した。０℃に冷却後、４．８ｇ（３７，５［＋１１１１０１）の４−クロロメチルビリジン（塩酸塩を重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、ヘキサンで抽出して乾燥して濃縮することによって新しく調製したもの）を加えた。０°Ｃで３０分放置した後、混合物を３０ ℃で１時間加温し、ＯｏＣに冷却して５０＋ｎｌの水を注意深く加えた。水層を分離し、ジエチルエーテルで２回洗浄して、６Ｎ塩酸水溶液で酸性にし、ジエチルエーテルで再度洗浄した後、重炭酸ナトリウｌ、水溶液で中和した。クエン酸を加えた後、水層を酢酸エチルで３回抽出すると、２８３ｍｇの白色粉末が得られ、これは２．２−ジメチル−３−（４−ピリジル）プロピオン酸であると同定された、ｍ／ｅ　１８０（Ｍ＋Ｈ”）。０°Ｃで、３．６９ｇ　（１２３ｎ＋ｍｏ！　）の８０％水素化ナトリウムの無水テトラヒドロフランおよび１１．６ｇ　（１１５ｍｍｏｌ　）のジイソプロピルアミン懸濁液１５０ｎ＋１に、１２．８２ｇ　（１１２ｍｎ＋ｏｌ）のシクロペンタンカルボン酸を加えた。これを次に１５分間加熱還流し、０°Ｃに冷却してヘキサン中の２．５Ｍｎ−ブチルリチウム４５ｍ１を加えた。０°Ｃで１５分および３５゛Ｃで３０分放置後、混合物を再度冷却し、１４．４ｇ　（１１２ｍｍｏ！　）の４−クロロメチルビリジン溶液（塩酸４−クロロメチルピリジンを重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、ヘキサンで抽出して乾燥して濃縮することによって新しく調製したもの）を加えた。ＯｏＣで３０分および３５°Ｃで６０分後、混合物をＯｏＣに冷却し、水を注意深く加えてジエチルエーテルで２回抽出した。水層を６Ｎ塩酸を用いてｐＨ３の酸性にすると、沈澱が生成する。１０％水酸化ナトリウムによってｐＨを５．９に合わせて、固体を回収した。熱エタノールおよびヘキサンによる再結晶によって５．７ｇの希望の産物が得られた、ｍ／ｅ　２０６　（Ｍ＋Ｈ）。２．２−ジメチル−３−（メチルスルフォニル）プロピオン酸の調製。１．２３ｇ　（４１ｍｍｏＬ）の８０％水素化ナトリウムの無水テトラヒドロフランおよび３．８８ｇ　（３８ｍｍｏｌ）のジイソプロピルアミン懸濁液５０ｍ１に、３．３ｇ　（３７ｍｍｏＬ）のイソブチル酸を加え、混合物を３０分還流した。０℃に冷却後、２．５Ｍのｎ−ブチルリチウムのへキサン溶液１５ｍ１　（３７ｍｍｏｌ）を加えて、０°Ｃで１５分間撹拌し、３５℃で４５分間加温した。０°Ｃに冷却後、３．６２ｇ　（３７ｍｍｏｌ）のクロロメチルメチルスルフィドを加えて、０℃で３０分、次に３５℃で６０分撹拌した。０℃に冷却した後、反応停止剤を加えてジエチルエーテルで洗浄し、６Ｎ塩酸で酸性にしてジエチルエーテルで抽出し、乾燥させて濃縮すると、４ｇの粗原料が得られた。これを蒸留（８５℃、０．２５ｍｍＨｇ）すると、１．２ｇの２．２−ジメチル −３−（チオメチル）プロピオン酸、ｍ／ｅ　１５５（Ｍ＋Ｌｉ）が得られた。５２５ｍｇ　（３，５ｍｍｏＬ）　の２．２−ジメチル−３−（チオメチル）プロピオン酸の酢酸溶液８ｍｌに、１．２ｍｌの３０％過酸化水素溶液を加え、混合物を２時間還流した。溶液を冷却し、ｌＯ％硫酸ナトリウム１５ｍ１を加えて、減圧下で濃縮した。残金を１２Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出して塩水で洗浄し、乾燥して濃縮すると、３４１ｍｇの２，２−ジメチル−３−（メチルスルフォニル）プロピオン酸が得られた。２．２−ジメチル−３−（フェニルスルフォニル）プロピオン酸の調製。１、２３ｇ　（４１ｍｍｏｌ）の８０％水素化ナトリウムの乾燥テトラヒドロフラン溶液５０ｍ１に、３．８８ｇ　（３８，３ｍｍｏｌ）のジイソプロピルアミン、次に３．３ｇ　（３７，５ｍｍｏｌ）のイソブチル酸を加えた。１５分間加熱還流後０゛Ｃに冷却し、２．５Ｍｎ−ブチルリチウムのへキサン溶液１５ｍ１　（３７，５ｍｍｏｌ）を１０分かけて加えた。１５分後、溶液を３５℃で３０分加熱し、０℃に冷却して５．９４ｇ　（３７，５ｍｍｏｌ）のクロロメチルフェニルスルフィドを加えた。０°Ｃて３０分および３５°Ｃで１時間後、溶液を再度Ｏ′Ｃに冷却し、水を加えて次にジエチルエーテルを加えた。水層を分離し、酸性にして、ジエチルエーテルで抽出し、乾燥させて濃縮すると４．２３ｇの粗産物が得られた。塩化メチレン／ヘキサンからの再結晶によって、１．４９ｇの２，２−ジメチル−３−（チオフェニル）プロピオン酸、ｍ／ｅ　２１１　（Ｍ＋Ｈ）が得られた。１．１ｇ（５，２ｍｍｏ　ｌ　）の２，２−ジメチル−３ −（チオフェニル）プロピオン酸の酢酸溶液１２ｍ１に、１．８ｍｌ　（１７，８ｍｍｏｌ）の３０％過酸化水素溶液を加えた。室温で１０分放置した後、全ての固体を溶解して溶液を２時間加熱還流した。水浴中で冷却した後、２３ｍ１の１０％硫酸ナトリウム水溶液を加えて、真空で揮発物質を除去した。残金を１２Ｎ塩酸水溶液で酸性にして、酢酸エチルで抽出し、乾燥して濃縮すると、１．２３ｇの２．２−ジメチル−３−（フェニルスルフォニル）プロピオン酸、ｍ／ｅ　２６０（Ｍ＋ＮＨ４”）が得られた。Ｂ　本発明の化合物９０°Ｃて、７２ｍｇ　（０，４０ｍｍｏ　］　）の］２．２−ジメチルー３− フェニルプロピオンの、トルエンおよび０．１２ｇ　（１，２ｍｍｏｌ　）のトリエチルアミン溶液５ｍｌに、０．１１ｇ　（０，４０ｍｍｏｌ）のジフェニルフォスフォリルアシトを加えた。１時間後、２０８ｍｇ　（０，４０ｍｍｏｌ）のＮ−３（Ｓ）−（Ｎ−（２−キノリニルカルボニル）−シーアスパラギニルコアミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチルアミン、Ｎ−（３−メチルブチル）のＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液１．５ｍｌを加えた。１時間後、減圧下で溶媒を除去し、酢酸エチルを加え、水、飽和重炭酸ナトリウム、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥して濾過後濃縮するとｚｏｏｍｇの粗産物が得られた。これを酢酸エチルとヘキサンから再結晶すると、希望の産物が４２ｍｇ得られた、ｍ／ｅ　７０１　（Ｍ＋Ｌｉ）。９５°Ｃで、９６ｍｇ（０，５４ｎ＋ｍｏｌ）の２．２−ジメチル−３−（４− ビリジル）プロピオン酸の、トルエンおよび０．１６ｇ（１，６２ｒｎｍｏｌ）のトリエチルアミン溶液５ｍｌに、１４９ｍｇ　（０，５４ｍｍｏｌ）のジフェニルフォスフォリルアシトを加えた。１時間後、３００ｍｇ　（０，５４ｍｍｏｌ）のＮ−３（Ｓ）−［Ｎ−（２−キノリニルカルボニル）−Ｌ−アスパラギニルコアミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチルアミン、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−メチルのＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液２ｍｌを加えた。１時間後、減圧下で溶媒を除去し、酢酸エチルを加え、水、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、乾燥して濾過後濃縮すると３２０ｍｇの粗度物が得られた。５−３０％のイソプロパツール／塩化メチレンを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより６０Ｂの希望の産物が得られた、ｍｌｅ　７３４　（Ｍ＋Ｈ）。 ■、ブタンジアミド、Ｎ−［３−［［［（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル）アミノ１カルボニル１（４−フルオロフェニルメチル）アミノ１−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−［（２−キノリニルカポニル）アミノ］−［ＩＳ−［ＩＲ’（Ｒ”）　、２Ｓ”ｌｌ−の調製。モノ−ターシャル−ブチル２．２−ジメチルマロネート溶液（１８８ｍｇ　、１．Ｏｍｍｏｌ）、ＥｔｓＮ　（３０３ｍｇ　、３．Ｏｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２ｍｌ）に、９５℃で叶ＰＡ　（２８３ｍｇ　、　１．ｏｍｍｏｌ　）のトルエン溶液（０，５ｍｌ　）を５分間かけて滴下した（油浴）。９５°Ｃでさらに４５分撹拌後、混合物を室温まで冷却して、これにアミノアルコール誘導体（５８８ｍｇ、１．ｏｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍｌ）を加え、室温で４５分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）で希釈し、５％Ｎａ）ＩＣＯｓ　（１０ｍ１　Ｘ　２　）、５％クエン酸（５ｍｌ）およびＨｚＯ（１０ｍｌ）　、次に飽和塩化ナトリウム（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ、ＳＯ，）　して濃縮すると、８４０ｍｇの粗度物が得られた。粗度物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３％、次に５％のＭｅＯＨ／ＣＨｉＣ１ｔ　）によって精製すると、５６８ｍｇ　（７６％）の純粋な希望の産物が白色固体として得られた、ｍｌｅ　７４９　（Ｍ＋Ｌ１）　ｏこの白色の固体（５２０ｍｇ、０．６９９ｍｍｏｌ　）をＣＨ，ＣＩ、　（３ｍｌ）に溶解して、これにＴＦＡ（１，５ｍ１）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌後、溶媒を真空で除去すると、４７５ｍｇ　（９８％）の酸が白色の固体として得られた。この白色の固体（４５０ｍｇ　、　０．６５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＰ　（３ｍｌ）に溶解してＯ′Ｃに冷却した。この***液に、ＢＨｓ　−ＭｅｚＳ　（ｌｏＭ溶液の０．３ｍｌ、３ｍｍｏｌ）をシリンジを通じて滴下した。０℃でさらに１時間撹拌した後、ＭｅＯＨ（ｌ　ｍｌ）で反応を止めた。溶媒を真空で除去し、Ｍｅａｌ（（２ｍｌ）を加えて再度除去した。この手順をさらに３回繰り返した。白色の固体が得られた。粗度物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｌＯ％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌりによって精製すると、１０８ｍｇ　（２５％）の純粋なアルコールが白色固体として得られた、ｍｌｅ　６７９（Ｍ＋Ｌｉ）。ノ１−１［ｌＳ−［ＩＲ”（Ｒ”）、２Ｓ”月−の調製。パ〜　ｌ−Ａ、２．２−ジメチル琥珀酸、４−（モノ−パラ−メトキシベンジルエステル）の調製。磁石撹拌子、還流濃縮器および窒素注入器を備えた２５０ｍ１の丸底フラスコに、５．０ｇ　（３９ｍｍｏｌ）の無水２．２−ジメチル琥珀酸、５．３９ｇ　（３９ｍｍｏｌ）のｐ−メトキシベンジルアルコール（ＭＯＳ−ＯＨ）のトルエン溶液６５ｍ１を注いだ。−晩還流した後、反応混合物を真空で濃縮し、ヘキサンで粉末にすると９．１ｇの粗固体が得られた：これは位置異性体の６１混合物であった。ヘキサンで洗浄後、粗固体を８５ｍ１の沸騰ヘキサンから再結晶すると、５．９ｇ（５７％）の白色固体が得られた。４００Ｍ）Ｉｚ、’Ｈ−ＮＭＲによれば、位置異性体の純度は＞２５：１であった。パートＢ、ブタンジアミド、Ｎ−［３−［［［３−（３，３−ツメチルプロピオン酸、４−メトキシフェニルメチルエステル）アミノ１−カルボニル１（４−フルオロフェニルメチル）アミノ１−２−ビトロキノ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−［（２−キノリニルカポニル）アミノ］　、−［ＩＳ−［ＩＲ” （Ｒ”）、２Ｓ”ｌｌ−の調製。磁石撹拌子、還流濃縮器および窒素注入器を備えた１、００ｍ１の丸底フラスコに、１２０ｍｇ　（０，４５ｍｍｏｌ）のバートＡ産物、　１８９．ｃｚ　ｌ　（１，３５ｍｍｏｌ）のＮＥｔ、の乾燥トルエン溶液５ｍｌを注いだ。反応を９５°Ｃで撹拌しながら、１２５ｍ１　（０，４５％ｍｏ　Ｉ　）のＤＰＰＡをゆっくりと加えた。１時間後、アミノアルコール誘導体　２５０ｍｇ　（０，４５＋ｎｍｏＬ）　、４ｍｌのＤＭＦにあらかしめ溶解したもの、を加えた。１時間後、反応を真空で濃縮し、ＥＡと５％クエン酸水溶液とに分配した。有機層をＨ２Ｏ、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、Ｎａ２５Ｏｉで乾燥した。真空で濃縮すると、４４０＋ｎｇの粗泡が得られた。フラッシュクロマトグラフィー（１００％ＥＡ）により２７０ｍｇ　（７３％）の固体が得られた。’　Ｈ−ＮＭＲおよびＦＡＢマススペクトルにより純粋であることを確認した（Ｍ＋Ｈ＝８２２　）。パートＣ，ブタンジアミド、Ｎ−［３−［［［３−（３，３−ジメチルプロピオン酸）アミノ１カルボニル１−（４−フルオロフェニルメチル）アミノ１−２− ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−［（２−キノリニルカポニル）−アミノ］−１［ＩＳ−［ＩＲ”（Ｒ”）　、２Ｓ”］］−の調製。磁石撹拌子および窒素注入口を備えた１００ｍ１の丸底フラスコに、パートＢからの産物２６０ｍｇ（０，３２ｍｍｏｌ）の４ＮＨＣ１／ジオキサン溶液２０ｍ１を注いだ。均一な溶液を室温で３０分、次に５０°Ｃで３０分撹拌した。反応混合物を真空で濃縮すると油性の固体が得られ、これを過量のεｔｔＯから粉末にし、濾過して乾燥すると、これ以上精製しなくとも使用に適した１５０ｍｇ　（６８％）の白色粉末が得られた。ＰＡＢマススペクトルによりＭ＋Ｈ＝７０２　、Ｍ＋Ｌｉ＝７０８という値が得られた。バートＤ、ブタンジアミド、Ｎ−［３−［［［３−（３，３−ジメチルプロピオン酸、ジメチルアミド）アミノ１−カルボニル１（４−フルオロフェニルメチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−［（２ −キノリニルカポニル）−アミノ１−１［ＩＳ−［ＩＲ”（Ｒ”）、２Ｓ”］］ −の調製。磁石撹拌子および窒素注入口を備えた２５ｍ１の丸底フラス−ｉに、パートＣからの酸５０ｍｇ　（０，０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液１ｍｌを注いだ。反応をＯ ″Ｃに冷却し、１５ｍ１のＨＯＢｔ　（０，１１ｍｍｏ１）を加えて、１５ｍｇ（０，０８ｍ１ｌＯＩ　）のＨＤＣＩを加えた。２０分間撹拌した後、４０％ジメチルアミン水溶液５０ｍ１を加えた。反応を０゛Ｃで２時間撹拌し、−晩室温で撹拌した。反応をＥＡで停止させ、２０μｌの飽和重炭酸ナトリウムで２回、５％クエン酸水溶液２０ｍ１で２回、３０ｍ１の塩水で１回洗浄し、Ｍｇ５Ｏ＊で乾燥させた。真空で濃縮すると、２１ｍｇの粗固体が得られた。ＴＬＣ（５％ＭｅＧＨ−ＣＨｘＣ１２）により、他の不純物と共に産物が５０％転換したことを示した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯｔｌＣＨ−Ｃ１ｔ　）により、６、５ｍｇの産物（１３％）が得られた。マススペクトル＆４＋Ｈプロピル）アミノ１− カルボニル１（２−メチルブチル）アミノ１−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル１−２−［（２−キノリニルカポニル）アミノ１−１［ＩＳ− ［ＩＲ”　（Ｒ”）、２Ｓ”〕ｌ−の調製。バートＡ、メチル２，２−ジメチル−３−オキソブチル酸の調製。磁石撹拌子、付加漏斗および窒素注入口を備えた２５０ｍ１の丸底フラスコに、８．９ｇの９５％Ｎａ）ｌ　（３７２ｍｍｏｌ　、２．２当量）および１２５ｍ！の乾燥ＴＨＦを注いだ。スラリーを・−３０°Ｃまで冷却し、２０ｇ　（１７０ｍｍｏｌ　）のメチルアセトアセテートをゆっくりと加えた。５分後、５１ｇ　（３５９ｍｍｏｌ、２．１当量）のヨウ化メチルを加え、反応を一２５°Ｃで１時間撹拌し、室温で一晩放置した。最後に反応を１２５ｎ＋］のＥＡで希釈して、濾液を１００ｍ１の飽和重炭酸ナトリウム、５％ＮａｔＳｚＯｓ水溶液１００ｍ１およびｌｏＯｍｌの塩水で洗浄した。有機層を乾燥して真空で濃縮すると、これ以上精製しなくとも使用に適した黄色の油が１９ｇ得られた。パートＢ、２．２−ジメチルー３−オキツブチル酸、エチレングリコールケムルジシクロへキシル−アンモニウム塩の合成。磁石撹拌子および窒素注入口を備えたｌｏＯｍｌの丸底フラスコに、５　ｇ　（３４，７ｍｍｏｌ）の２．２−ジメチルメチルアセトアセテートの無水エチレングリコール溶液２５ｍ１’触媒量のｐ−トルエンスルフォン酸と共に２０ｍ１のトリメチルオルソ蟻酸を注いだ。反応混合物を５５℃で一晩撹拌し、２０％のＫＯＨ水溶液２００ｏ＋Ｉを注いで９５°Ｃで４時間加熱することによって仕上げた。冷却した反応混合物をエーテルで抽出し、水層を３５［１１１の濃ＨＣＩ／氷でｐＨ３の酸性にした。この産物を１００ｍ１のＥＡで２回抽出した。有機層をＮａｔＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮すると、〜５ｇの粗遊離酸が得られた。酸を５０ｍ１のエーテルに溶解し、５．３ｇのジクロロヘキシルアミン塩を加えて、産物を濾過して乾燥させると、６．５ｇ（〜５３％）の白色固体が得られた。融点１２４−１２７°Ｃ０バートＣ，Ｎ”−３（Ｓ）−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−（Ｒ）−ヒドロキシ−４−ペンチルブチルアミン、Ｎ−（３−メチル）ブチル、Ｎ−［［（１，１−ジメチル−２−オキツープロピル）アミノ１カルボニル、エチレングリコールケタール１の調製。磁石撹拌子および窒素注入口を備えた２５０ｍ１の丸底フラスコに、２゜Ｏｇ　（１１，５ｍｍｏｌ）の遊離酸を入れた：　（遊離の酸は、ＥｔｔＯと５％にＨＳＯ４水溶液との分配によってＤＣＨＡ塩から遊離したもの）　、６．１１ｍ１　（４３，７ｍｍｏｌ−３，８当量）のＮＥｔ、の乾燥トルエン溶液７５ｍ１ｏ溶液を９５°Ｃに加熱して、３．１６ｇ　（１１，７ｍｍｏｌ）のＤＰＰＡを加えた。反応を９０°Ｃで１時間、室温で一晩撹拌した。反応物を真空で濃縮し、ＥＡおよび５％クエン酸水溶液との間で分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、乾燥して濃縮すると６ｇの粗泡が得られた。産物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、４．３ｇ（７３％）の白色の泡が得られた。ＴＬＣおよび高磁場ＮＭＲによって純粋であることを確認した。ＦＡＢマススペクトル、Ｍ＋Ｌｉ＝５６２　ｚ／ｍ　。パートＤ、ブタンジアミド、Ｎ−［３−［［［（１，１−ジメチル−２−オキツープロピル）アミノ１−カルボニル１（２−メチルブチル）アミノ１−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−［（２−キノリニルカルボニル）アミノ］−１［ＩＳ−［ＩＲ”（Ｒ”）、２Ｓ’ｌ］−の調製。磁石撹拌子を入れたＦｉｓｈｅｒ　Ｐｏｒｔｅｒチューブに、パートＣの産物１．５ｇ、メタノール４５ｍ１および触媒量の１０％Ｐｄ−Ｃを入れた。混合物を４５ｐｓｉで２０時間水素添加させた。反応物をセライトを通じて濾過し、真空で濃縮すると１．１ｇ（〉９５％）の遊離アミンが生成した、これはこれ以上精製しないで使用した。磁石撹拌子および窒素注入口を備えた丸底フラスコに８２４ｍｇ　（３，１４ｍｍｏｌ、　１．１５当量）のＺ−アスパラギンのＤＭＦ溶液１００ｍ１を注いだ。溶液を０°Ｃに冷却し、５５０ａ＋ｇ（４，０７ｍｍｏＬ　１．５当量）のＨＯＢｔを加えた後、６０ｍｇ　（３，１３ｎ＋ｍｏｌ。１．１５当量）のＥ！ＤＣ＋を加えた。反応を１０分間撹拌し、１．１３ｇ　（２，７ｍｍｏｌ　）の粗遊離アミンを加えた。反応を０℃で１時間、次に室温で一晩撹拌した。反応物を１００ｍ１の飽和重炭酸ナトリウム中に注ぎ、１００ｍ１ＥＡで抽出した。有機層を５％クエン酸、塩水で抽出し、Ｎａ１ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮すると１．３７ｇ　（７５％）の白色固体が得られ、これはＣＢＺ−アスパラギン付加物であると同定された。ＦＡＢ　？ススベクトルはＭ＋Ｌｉ　６７６　Ｚ／Ｉｎであった。磁石撹拌子を入れたＦｉｓｈｅｒ　Ｐｏｒｔｅｒチューブに、ＣＢＺ−アスパラギン付加物１．３７ｇ　、５０ｍ１のＭｅＯＨおよび触媒量の１０％Ｐｄ−Ｃを入れた。混合物を５０ｐｓｉで１６時間水素添加させた。反応物をセライトを通じて濾過し、真空で濃縮すると１．０５ｇ　（９７％）の遊離アスパラギンアミンが泡として生成し、これはこれ以上精製しないで使用した。ＦＡＢマススペクトルはＭ＋Ｌｉ＝５４２であった。磁石撹拌子および窒素注入口を備えた１００ｍ１の丸底フラスコに３５６ｎ＋ｇ　（２，０６ｍｍｏｌ、１当量）の２−キナルジン酸の乾燥ＤＭＦ溶液１０ｍ１を注いだ。溶液を０℃に冷却し、４１５ｍｇ＜３．０７ｍｔｎｏＩ、１．５当量）のＨＯＢｔを加えた後、４１５ｍｇのＥＤＣＩ　（２，１６ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応をＯ″Ｃで２時間撹拌し、１．１ｇ（２，０６ｍｍｏｌ、１当量）の遊離アスパラギンアミンの乾燥ＤＭＦ溶液１０ｍ１を加えた。反応をＯ″Ｃで２時間、次に室温で一晩撹拌した。反応を飽和重炭酸ナトリウム中に注ぎ、６５ｍ１の酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせて、５％クエン酸水溶液、塩水で洗浄し、乾燥した後濃縮すると１．４ｇの粗泡が生成した。シリカゲル（１００％ＥＡ）上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、８５０ｍｇ　（６１％）のキノリン付加物が得られた。磁石撹拌子を入れた１００ｒｎｌの丸底フラスコに１１７ｍ１のキノリンケタール、３０ｍ１のＴＨＦおよび３０％ＨＣＩ水溶液１５ｍ１を注いだ。反応を室温で２時間撹拌した後、５０ｍ１ＥＡで希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、乾燥して真空で濃縮すると１０５ｍｇの純粋なケトンが得られた。、ＦＡＢ　マススペクトルは６５３ｚ／ｍｏｌでＭ＋Ｌｉであった。ブタンジアミド、Ｎ−［３−［［［［１，１−ジメチル−２−（４−モルフすリニル）エチル１アミノ１−カルボニル１（３−メチルブチル）アミノ１−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−［（２−キノリニルカルボニル）アミノ１−１９０．４０ｍｇ　（０，４ｍｍｏｌ　、１．０５当量）の２，２−ジメチル−３−（４−モルフオリニル）プロピオン酸をトルエンに溶解する。窒素下で９５℃に加熱する。２２５　ｕ　ｌ（１，６１ｍｒｎｏｌ、４．２当量）のトリエチルアミンを加える。８７．１μｌ　（０，４ｍｍｏｌ　、　１．０５当量）のジフェニルフォスフすりルアシトをゆっくり加える。１時間撹拌する。この溶液に、ＤＭＦに溶解した２００ｍｇ　（０，３８＋ｎｍｏｌ、　１当量）のａ（Ｓ）−［Ｎ−（２−キノリニルカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル１アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４ −フェニルブチルアミン、Ｎ−（３−メチルブチル）を加える。１時間撹拌する。室温まで冷却する。トルエンを除去する。ＥｔＯＡｃに溶解する。Ｈ，０で１回、飽和ＮａＨＣＯｓで１回、飽和ＮａＣ１で１回洗浄する。Ｍｇ５０４で乾燥し、真空ローターによって蒸発させる。シリカフラッシュクロマトグラフィー（３０：１、ＣＨ，Ｃ１，：　ＣＨ，ＯＨ）によって精製する。収率＝５０％、Ｍ＋Ｈ＝７０４゜ブタンジアミド、Ｎ−［３−［［［［１，１−ジメチル−３−（４−（１−メチルピペラジニル）プロピル１アミノ１−カルボニル１（３−メチルブチル）アミノ１−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−［（２−キノリニルカルボニル）アミノ１−１［ＩＳ−［ＩＲ”（Ｒ”）、２Ｓ”ｌ］−の調製。２．２−ジメチル−４−（１−（４−メチルピペラジニル乃ブタン酸のアミノ酸１２２．２ｍｇ　（０，５７＋ｎｍｏｌ、　１．５当量）をトルエンに溶解する。窒素下で９５℃に加熱する。２３８μ＋　（１，７１ｍｍｏ　ｌ、４．５当量）のトリエチルアミンを加える。１２２．８１１１（０，５７ｍｍｏｌ、１．５当量）のジフェニルフォスフォリルアシトをゆっくりと加える。１時間撹拌する。この溶液に、ＤＭＦに溶解した２００ｍｇ（０，３８ｍｍｏｌ、１当量）の３（Ｓ）−［Ｎ−（２−キノリニルカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル１アミノ− ２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチルアミン、Ｎ−（３−メチルブチル）を加える。１時間撹拌する。室温まで冷却する。トルエンを除去する。ＥｔＯＡＣに溶解する。ＬＯで１回、飽和Ｎａｔ（ＣＯ，で１回、飽和ＮａＣ１で１回洗浄する。Ｍｇ５Ｏ＜で乾燥し、真空ローターによって蒸発させる。ＥｔＯＡｃ　／石油エーテル中で再結晶させて精製する。収率＝６６％、Ｍ＋Ｌｉ＝７３７゜ブタンジアミド、Ｎ−［３−［［［［１，１−ジメチル−５−（４−モルフすリニル）−３−才キサベンチル１−アミノ１−力ルボニル１２．２−ジメチル−６ −（４−モルフオリニル）−４−オキサヘキサン酸（２３１ｇ、１．Ｏｍｍｏｌ　）　Ｅｔ、Ｎｓ　（３０３ｍｇ　、３．Ｏｍｍｏｌ　）のトルエン溶液２ｍｌに、ＤＰＰＡ　（２８３ｎ＋ｇ　、１．Ｏｍｍｏｌ　）のトルエン溶液（０，５ｍｌ　）を９５°Ｃで５分かけて滴下した（油浴）。９５°Ｃ（油浴）でさらに４５分間撹拌後、混合物を室温まで冷却し、これにＤＭＦ　（５ｍｌ）に溶解した３（Ｓ）−［Ｎ−（２−キノリニルカルボニル）− Ｌ−アスパラギニル１アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチルアミン、Ｎ−（３−メチルブチル）　（５１９，６Ｂ　、　１．Ｏｍｍｏｌ　）溶液を加え、室温で４５分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ　（２５ｍ１）で希釈し、５％ＮａＨＣＯｓ　（１０ｍｌＸ　２　）　、５％クエン酸（５ｍｌおよびＨｔＯ（１０ｍｌ）　、次に飽和ＮａＣｌ溶液（１０ｍ１）で洗浄した。合わせた抽出物を乾燥して（ＮａｉＳＯｓ）濃縮すると、固体が得られ−た。粗度物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３％ＭｅＯ）１／　ＣＨ＊Ｃ１ｔ）によって精製すると、２６２ｍｇ（３５％）の純粋な産物が得られた。上述の手順は、本発明の化合物の調製に用いることができ、この中で先に定義したグループＢは下の実施例６−３６に示した化合物の中に取り込まれる。得られた化合物は、実施例１−５の化合物の活性と類似した活性と共にレトロウィルスのプロテアーゼを阻害するだろうと考えられている。このように、以下の構造の化合物は、実施例１のステップＤのイソシアネートの代わりに用いることができる。あるいは、以下の構造で表される化合物を：調製することができ、合成を行い、Ｐ゛を選択的に除去すると、得られたアミンは実施例１−５で示したように上述の化合物と反応することができる。１−２−ヒドロキシ−１（フェニルメチル）プロピル］−２−［（２−−２℃で、７５．０ｇ　（０，２２６ｍｏｌ）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−し−フェニルアラニンクロロメチルケトンの、メタノール８０７ｍ１とテトラヒドロフラン８０７ｍ１の混合溶液に、１３．１７ｇ　（０，３４８ｍｏｌ、１．５４当量）の固体ホウ化水素ナトリウムを１００分かけて加えた。４０°Ｃの減圧下で溶媒を除去し、残金を酢酸エチル（およそＩＬ）に溶解した。溶液を１Ｍ硫酸水素カリウム、飽和重炭酸ナトリウムおよび次に飽和塩化ナトリウムの順に続けて洗浄した。無水硫酸マグネシウム上で乾燥して濾過した後、溶液を減圧下で除去した。得られた油にヘキサン（およそＩＬ）を加え、渦を巻きながら混合物を６０°Ｃに加温した。室温まで冷却した後、固体を回収して２Ｌのヘキサンで洗浄した。得られた固体を熱酢酸エチルとヘキサンから再結晶すると、２３．３ｇ　（収率４３％）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−３（Ｓ）− アミノ−１−クロロ−４−フェニル−２（Ｓ）−ブタノールが得られた。融点は１５０−１５１　”Ｃ１Ｍ＋Ｌｉ＝３４０であった。バートＢ。室温で６．５２ｇ　（０，１１６ｍｏｌ、　１．２等量）の水酸化カリウムの無水エタノール溶液９６８ｍ１に、３２．３ｇ　（０，０９７ｍｏＬ）のＮ−ＣＢＺ−３（Ｓ）−アミノ−１−クロロ−４−フェニル−２（Ｓ）−ブタノールを加えた。１５分撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、固体を塩化メチレンに溶解した。水で洗浄した後、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して溶媒を除（と、２７、９ｇの白色固体が得られる。熱酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶すると、２２．３ｇ　（収率７７％）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−３（Ｓ）− アミノ−１，２（Ｓ）−エポキシ−４−フェニルブタンが得られた。融点は１０２−１０３°ＣおよびＭＨ”２９８であった。バートＣ０Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−１，２（Ｓ）−エポキシ− ４−フェニルブタン（１，ＯＯｇ　、　３．３６ｍｍｏｌ）とイソブチルアミン（４，９０ｇ　、６７．２ｍｏ＋ｏｌ、２０当量）のイソプロピルアルコール溶液１０ｍ１を１．５時間加熱還流した。溶液を室温まで冷却し真空で濃縮して、撹拌している１００ｍ１のへキサン中に注ぐと、産物は溶液から結晶する。産物を濾過して分離し風乾させると１．１８ｇ　、　９５％のＮ−［［３（Ｓ）−フェニルメチルカルバモイル）アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］Ｎ−［（２−メチルプロピル）１アミンが得られた。融点は１０８．０−１０９．５°Ｃで、ＭＨ”ｍ／ｚ　＝３７１であった。バートＤ。［２（Ｒ）、　３（Ｓ）］−Ｎ−４［３（Ｓ）−（フェニルメチルカルバモイル）アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］　Ｎ−［（２−メチルプロピル）］アミンのテトラヒドロフラン溶液１０ｍ１を、室温で５分間ターシャル−ブチルイソシアネート（２６７ｍｇ　、２．７０ｍｍｏｌ）で処理した。溶媒を真空で除去し、酢酸エチルに置換した。酢酸エチル溶液を５％クエン酸溶液、水、および塩水で洗浄し、無水Ｍｇ５ＯＪ上で乾燥させ、濾過して濃縮すると、１．１９ｇ　、９７％の［２（Ｒ）、３（Ｓ）］−Ｎ−［［３−（フェニルメチルカルバモイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル］−１−［（２− メチルプロピル）］］アミノー２−１．１−ジメチル）アミノ１カルボニル１ブタンが得られた。ＭＨ′″ｍ／ｚ　−４７０゜バートＥ。［２（Ｒ）、　３（Ｓ）］−Ｎ−［［３−（フェニルメチルカルバモイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル］−１−［（２−メチルプロピル）］］アミノー２−１．１−ジメチル）アミノ］カルボニル１ブタン（１，００ｇ　、２．２１ｍｍｏｌ）のメタノール溶液２０ｍ１を、１０％炭素結合パラジウムで４時間水素添加させると、［２（Ｒ）、　３（Ｓ）］−Ｎ−［３−（アミノ）−２− ヒドロキシ−４−フェニル］１−［（２−メチルプロピル）１アミノ−１−（１，１−ジメチルエチル）アミノ１カルボニル１ブタン７２０ｍｇ　、９７％が得られた。バートＦ。Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−アスパラギン（６０２ｍｇ　、　２．２６ｍｍｏｌ）およびＮ −ヒドロキシベンゾトリアゾール（４９３ｍｇ　、　３．２２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液２ｍｌを０°Ｃに冷却し、Ｅｌ）Ｃ（４７３ｍｇ　、２．４７ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を０℃で２０分撹拌し、次に［２（Ｒ）、　３（Ｓ）］−Ｎ−［［３−（アミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル］−１−［（２−メチルプロピル）１アミノ−１−（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル１ブタン（７２０ｍｇ、２．１５ｍ１）のジメチルホルムアミド溶液１ｍｌで処理した。溶液を室温まで加温し、この温度を７時間維持した。次に反応混合物を６０％の重炭酸ナトリウム水溶液１００ｍ１の中に注ぐと、白色沈澱が形成され、これを濾過して分離した。濾紙に残った沈澱を水、５％クエン酸水溶液、水で洗浄した後、真空で乾燥させると１．０４ｇ　、　８３％の［１（Ｓｌ　［ＩＲ’（Ｒ” ）、　２Ｓ”］　］−Ｎ’　［３−［［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ１カルボニル］（２−メチルプロピル）１アミノ１が得られた。融点１６４．０− １６６．５　”Ｃで、ＭＨ＋　ｍ／ｚ　＝５８４゜バートＧ。［ＬＳ−［ＩＲ”（Ｒ”）、２Ｓ”１ｌ−Ｎ’−（３−［［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ１カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ１−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル１−２−［（フェニルメチルカルバモイル）アミノコ−ブタンジアミド（１，００ｇ　、　１．７２ｍｍｏＬ）のメタノール溶液１０ｍ１を、１０％炭素結合パラジウムで４時間水素添加させると、［ＩＳ−［ＩＲ’（Ｒ”）、２Ｓ”１ｌ−Ｎ’−［３−［［［（１，ｌ−ジメチルエチル）アミノ１カルボニル１（２−メチルプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル１−２−アミノ１−ブタンジアミド７８４ｍｇ　、　９９％が得られた。バートＨ１ＥＬＳ−［］Ｒ＠（Ｒ”）、２Ｓ’）］−Ｎ’−［３−［［［（１，Ｉ−ジメチルエチル）アミノ１カルボニル１（２−メチルプロピル）アミノ１−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル１−２−アミノｌ−ブタンジアミド（７８４ｎ＋ｇ　、１．７０［ＩｌｍｏＬ）　、　２−キノリ３．４釦＋１１ＯＬ）の混合物のジクロロメタン溶液５ｍｌを、室温で１５分間撹拌した。溶媒を真空で除去し、酢酸エチルに置換して、溶液を５％クエン酸水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、無水Ｍｇ５Ｏａ上で乾燥させ、濾過して真空で濃縮させた。粗度物をアセトン／ヘキサンから再結晶させると、７９０ｍｇ　、７７％の［ｌＳ−［１，Ｒ”（Ｒ”）、２Ｓ”月−Ｎ’　［３−［［［（１，１− ジメチルエチル）アミノ１カルボニル１（２−メチルプロピル）アミノ１−２− ヒドロキシ−Ｉ−（フェニルメチル）プロピル］−２−［（２−キノリニルカルボニル）アミノコ−ブタンジアミドが得られた。融点は１０７゜０−１０９．８　”Ｃ，ＭＨ”　＝６０５であった。実施例６Ｂ実施例６Ａ、バートｃ−Ｈで記述した手順を用いて、［ＩＳ−［ＩＲ”（Ｒ”）、２Ｓ”］　］−Ｎ’　［３−［［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ１カルボニル１（３−メチルブチル）アミノ１−２＝ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−［（２−キノリニルカルボニル）アミノコ−ブタンジアミドを調製した。ａ　）　１．０６ｇ　（３，５６ｍｍｏｌ）のＮ−ベンジルオキシカルボニル３（Ｓ）−アミノ−１，２−（Ｓ）−エポキシ−４−フェニルブタンと６．２５ｇ　（７１７ｍｍｏｌ）のイソアミルアミンとの反応から、１．２７ｇ　（９２％）の［２（Ｒ）、　３（Ｓ）］−Ｎ−［［３−（フェニルメチルカルバモイル）アミノ１−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチルＩＮ−［（３−メチルブチル）］アミンが得られる。融点は１３０〜１３２℃およびＭＨ’　３８５゜このアミン（４００ｍｇ　、１．０４ｍｎｏｌ）を次にターシャル−ブチルイソシアネート（１１０ｍｇ　、　１．１１ｍｍｏＬ）と反応させると、５００ｍｇ　（１００％）の［２（Ｒ）、　３（Ｓ）Ｊ−Ｎ−［［３−（フェニルメチルカルバモイル）アミノ１−２−ヒドロキシ−４−フェニル１１−［（３−メチルブチル）］］アミノー１−１．１ −ジメチルエチル）アミノ１カルボニル１ブタンが油として得られた。ＭＨ“４８４゜ｂ）次にＣＢＺ保護化合物（５３０ｍｇ　、　１．１０ｍｍｏＬ）を、ｉｏ％炭素結合パラジウム上で水素添加させることによって保護を外し、得られた遊離のアミンをＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２９０ｎ＋ｇ　、　２．１５ｍｍｏＬ）およびＥＤＣ（３００ｍｇ　、　１．５６ｍｍｏＬ）の存在下で、Ｎ−ＣＢＺ−ｔ、−アスパラギン（３７７ｍｇ、　１．４２［１１１１１０１）と結合させると４３０ｍｇ（５３％）の［ＩＳ−［ＩＲ”（Ｒ”、、２Ｓ＠ｌ　］−Ｎ ’　（３−［［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ１カルボニル］（３−メチルブチル）アミノ１−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２ −［（フェニルメチルカルバモイル）アミノ１−ブタンジアミド、融点＋４８− １５１″Ｃ（ｄｅｃ　）およびＭＨ”　５９８が得られた。次にこの化合物（３７０ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ　）を１０％炭素結合パラジウム上で水素添加させることによって保護を外し、得られた遊離のアミンを、Ｎ−メチルモルフすリンの存在下で２−キノリンカルボン酸Ｎ−ヒドロキシーサクシニミドエステル（１９３ｍｇ、０．７１４ｍｍｏｌ　）と結合させると、３１０ｍｇ　（７０％）の純粋な［ＩＳ−［ＩＲ”（Ｒ”）、２Ｓ＠］］−Ｎｌ　［３−［［［（１，１ −ジメチルエチル）アミノ］カルボニル１（３−メチルブチル）アミノ］−２− ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−［（２〜キノリニルカルボニル）アミノ１−ブタンジアミド：融点９３．５−９５．５６℃およびＭＨ＋６１９が得られた。実施例６Ｃ実施例６Ａ、バートＣ−Ｈの手順を用いて、［ｌ５ｉｌＲ”（Ｒ’）、２Ｓ”　］］−Ｎｌ（３−［［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］２− ナフチルメチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−［（２−キノリニルカルボニル）アミノ１−ブタンジアミドを調製した。ａ　）　１．８０ｇ　（６，０５ｍｍｏｌ）のＮ−ベンジルオキシカルボニル３（Ｓ）−アミノ−１，２−（Ｓ）−エポキシ−４−フェニルブタンと、１．１５ｇ　（７，３１ｍｍｏ　ｌ　）の２−（アミノメチル）ナフタレンとの反応から、２．１１ｇ　（７７％）の［２（Ｒ）、　３（Ｓ）　１−Ｎ−［（３−（フェニルメチルカルバモイル）アミノ１−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチルＩＮｃ２−ナフチルメチル）１アミン、ＭＨ”　４５５が得られる。次にこのアミン（３６６゜８ｍｇ　、　０．８０７ｍｍｏｌ　）をターシャループチルイソシアネ−）　（６６，４ｍｇ、０．６７ｍｍｏ　ｌ　）と反応させると、３５０．０Ｂ（９４％）の［２（Ｒ）、３（Ｓ）］−Ｎ−［［３−（フェニルメチルカルバモイル）アミノ１−２−ヒドロキシ−４−フェニル］ｌ−［（２−ナフチルメチル）Ｊアミノ−１−（１，１−ジメチルエチル）アミノ１カルボニル１ブタンが油として得られた。ＭＨ”　５５４゜ｂ）次にＣＢＺ保護化合物（３３０ｍｇ　、０．５９６１ｆｆｏｎｏＬ　）を、１０％炭素結合パラジウム上で水素添加させることによって保護を外し、得られた遊離のアミンをＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１４２，３ｍｇ　、０．９３ｍｍｏＬ）およびＥＤＣ（１３０，７ｍｇ　％０．６８ｍｍｏＬ）の存在下で、Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−アスパラギン（１６５，１ｍｇ　、０．６２ｍｒＱｏｌ）と結合させると、１６１、７ｍｇ　（４１％）の［１３−［ＩＲ”（Ｒ”）、２Ｓ”］］−Ｎ’　Ｃ３−［［［（１，ｌ−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル１（２−ナフチルメチル）アミノ１−２〜ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−［（フェニルブチルカルノ（モイル）アミノｌ−ブタンジアミド、融点１５１−１５２℃（ｄｅｃ　）およびＭＨ”　６６８が得られた。次にこの化合物（９１，０ｍｇ。０、１３６ｍｎ＋ｏｌ）を１０％炭素結合パラジウム上で水素添加させることによって保護を外し、得られた遊離のアミンを、Ｎ−メチルモルフォリンの存在下で２−キノリンカルボン酸Ｎ−ヒドロキシーサクシニミドエステル（３６，８Ｂ。０．１３６ｍｍｏｌ　）と結合させると、６５．８ｍｇ　（７０％）の純粋な［ＩＳ−［ＩＲ”（Ｒ”）、２Ｓ”］］−Ｎ’　［３−［［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ１カルボニル１（２−ナフチルメチル）アミノ１−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル１−２−［（２−キノリニルカルボニル）アミノ１−ブタンジアミド、融点１１９−１２０°ＣおよびＭＨ″′６８９が得られた。実施例６Ｄ実施例６Ａ、パートＣ−Ｈで記述した手順を用いて、［ＩＳ−［ＩＲ’（Ｒ”）、２Ｓ”１ｌ−Ｎ’　［３−［［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ１カルボニル１（２−フェニルエチル）アミノ１−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−［（２−キノリニルカルボニル）アミノ１ブタンジアミドを調製した。ａ　）　１．００ｇ　（３，３６ｍｍｏｌ）のＮ−ベンジルオキシカルボニル３（Ｓ）−アミノ−１，２−（Ｓ）−エポキシ−４−フェニルブタンと、８．１９ｇ　（６７，０ｍｎ＋ｏｌ）の２−フェニルエチルアミンとの反応から、１．１０ｇ　（７９％）の［２（Ｒ）、　３（Ｓ）］−Ｎ−［［３−（フェニルメチルカルバモイル）アミノ１−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］Ｎ−［（２− フェニルエチル）１アミン、融点１３７−１３８°Ｃ，ＭＨ”４１９が得られる。次にこのアミン（７５０ｍｇ　、　１．７９ｍｍｏｌ）をターシャル−ブチル −イソシアネート（１７８ｍｇ　、　１．７９ｍｍｏｌ）と反応させると、８９７ｍｇ　（９７％）の［２（Ｒ）、　３（Ｓ）　］−Ｎ−［［３−（フェールメチルカルバモイル）アミノ１−２−ヒドロキシ−４−フェニル］１−［（２−フェニルエチル）１アミノ−１−（１，１−ジメチルエチル）アミノ１カルボニル１ブタンが油として得られた。ＭＨ”　５１８゜ｂ）次にＣＢＺ保護化合物（８９７ｍｇ　、　１．７３ｍｍｏＬ）を、１０％炭素結合パラジウム上で水素添加させることによって保護を外し、得られた遊離のアミンをＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５０９，５ｍｇ　、３．３３ｍｍｏＬ）およびＥＤＣ（４８８，０ｍｇ　、２．５５ｍｍｏＬ）の存在下で、Ｎ− ＣＢＺ−Ｌ−アスパラギン（６２０，７ｍｇ　、２．３３ｎ＋ｍｏｌ）と結合させると、１．００ｇ（９２％）の［ｌＳ−［ＩＲ’″（Ｒ”）、２Ｓ”ｌ］−Ｎ ’　［３−［［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル１（２−フェニルエチル）アミノ１−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］− ２−［（フェニルメチルカルバモイル）アミノ１−ブタンジアミド、融点１４５ ℃（ｄｅｃ　）およびＭＨ”６３２が得られた。次にこの化合物（８６０ｍｇ、　１．３６ｍｍｏｌ）を１０％炭素結合パラジウム上で水素添加させることによって保護を外し、得られた遊離のアミンを、Ｎ−メチルモルフォリンの存在下で２−キノリンカルボン酸Ｎ−ヒトロキシーサクシニミドエステル（３３８ｍｇ　。１、２５ｍｍｏｌ）と結合させると、４５０．４ｍｇ　（５５％）の純粋な［ＩＳ−［ＩＲ＊（Ｒｅ）、２ｓ零１ｌ−Ｎｌ　［３−［［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル１（２−フェニルエチル）アミノ１−２−ヒドロキシ −１−（フェニルメチル）プロピル］−２−［（２−キノリニルカルボニル）アミノ１−ブタンジアミド；融点１３９−１４０℃およびＭＨ”６５３が得られた。実施例６Ｅ実施例６Ａ、パートＣ−Ｈで記述された手順を用いて、［ＩＳ−［ＩＲ”（Ｒ” ）、２Ｓ”］］−Ｎ’　［３−［［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ１カルボニル］（２，２−ジメチルプロピル）アミノ１−２−ヒドロキシ−１（フェニルメチル）プロピル］−２−［（２−キノリニルカルボニル）アミノ１−ブタンジアミドを調製した。ａ　）　１．００ｇ　（３，３６ｍｍｏｌ）のＮ−ベンジルオキシカルボニル３（Ｓ）−アミノ−１，２−（Ｓ）−エポキシ−４−フェニルブタンと、７．９ｍＬ　（およそ６７ｍｍｏｌ）のネオペンチルアミンとの反応から、０．６９ｇ　（４９％）の［２（Ｒ）、　３（Ｓ）］−Ｎ−［［３−（フェニルメチルカルバモイル）アミノ１−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチルＩＮ〜［（２，２−ジメチルプロピル）］アミン、ＭＨ’　３８５が得られる。次にこのアミン（６８６ｍｇ、　１．７８ｍｍｏｌ）をターシャル−ブチルイソシアネート（１８０ｍｇ　、　１．７８ｍｍｏｌ）と反応させると、８６０ｍｇ　（１００％）の［２（Ｒ）、　３（Ｓ）］−Ｎ−［［３−（フェニルメチルカルバモイル）アミノ］ −２−ヒドロキシー４−フェニル］１−［（２，２−ジメチルプロピル）１アミノ−１−（１，１−ジメチルエチル）アミノ１カルボニル１ブタンが得られた。ＭＨ”　４８４゜ｂ）次にＣＢＺ保護化合物（８６０ｍｇ　、　１．７８ｍｍｏＬ）を、１０％炭素結合パラジウム上で水素添加させることによって保護を外し、得られた遊離のアミンをＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４０６ｍｇ　、２．６６ｍｍｏＬ）およびＥＤＣ（３７４ｍｇ　、　１．９５＋＋＋ｍｏＬ）の存在下で、Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−アスパラギン（４７１ｍｇ　、１．７７ｍｍｏｌ）と結合させると、３２６ｍｇ（３４％）の［ｌＳ−（Ｉｓ−［ＩＲ”（Ｒ”）、２Ｓ”］］−Ｎ’　［３−［［［（１゜１−ジメチルエチル）アミノ１カルボニル］（２，２−ジメチルプロピル）アミノ１−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−［（フェニルメチルカルバモイル）アミノ］−ブタンジアミド、融点１７７−１７８°ＣおよびＭＨ”　５９８が得られた。次にこの化合物（２４５ｍｇ　、　０．４１ｍｍｏ　Ｉ　）を１０％炭素結合パラジウム上で水素添加させることによって保護を外し、得られた遊離のアミンを、Ｎ−メチルモルフォリンの存在下で２−キノリンカルボン酸Ｎ−ヒドロキシーサクシニミドエステル（ｌｌ１ｍｇ％０゜４１＋ｎｍｏｌ）と結合させると、１５０＋ｎｇ　（５９％）の純粋な［ＩＳ−［ＩＲ”　（Ｒ”）、２Ｓ”］］−Ｎ’　［３ −［［［（１，ｌ−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］（２，２−ジメチルプロピル）アミノ１−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２ −［（２−キノリニルカルボニル）アミノ１−ブタンジアミド：融点１１５−１１７°ＣおよびＭＨ”　６１９が得られた。実施例６Ｆ実施例６Ａ、パートＣ−Ｈで記述された手順を用いて、［ＩＳ−［ＩＲ”（Ｒ” ）、２Ｓ”］］−Ｎ’　［３−［［［（１，ｌ−ジメチルエチル）アミノ１カルボニル１（４−メトキシフェニルメチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル１−２−［（２−キノリニルカルボニル）アミノ］−ブタンジアミドを調製した。ａ　）　１．００ｇ　（３，３６ｍｍｏｌ）のＮ−ベンジルオキシカルボニル３（Ｓ）−アミノ−１，２−（Ｓ）−エポキシ−４−フェニルブタンと、９．２ｇ　（６７ｍｍｏｌ）の４−メトキシベンジルアミンとの反応から、１．１２ｇ　（７６％）の［２（Ｒ）、　３（Ｓ）］−Ｎ−［［３−（フェニルメチルカルバモイル）アミノ］−２−ヒドロキシー４−フェニルブチル］Ｎ−［（４−メトキシフェニルメチル月アミン、ＭＨ”　４３５が得られる。次にこのアミン（１，１２ｇ　、　２．５８ｍｍｏｌ）をターシャル−ブチルイソシアネート（２６０＋ｎｇ　、２．５８ｍｍｏｌ）と反応させると、１．３５ｇ　（９８％）の［２（Ｒ）、　３（Ｓ）］−Ｎ−［［３−（フェニルメチルカルバモイル）アミノ１ −２−ヒドロキシ−４−フェニル］１−［（４−メトキシフェニルメチル）］］アミノー１−１．１−ジメチルエチル）アミノ１カルボニル］ブタンが得られた。ＭＨ″″５３４゜ｂ）次にＣＢＺ保護化合物（１，３５ｇ　、　２．５３ｍｍｏＬ）を、１０％炭素結合パラジウム上で水素添加させることによって保護を外し、得られた遊離のアミンをＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５９０ｍｇ　、３．８５ｍｍｏＬ）およびＥＤＣ（５４３ｍｇ　、　２．８３ｍｍｏＬ）の存在下で、Ｎ−ＣＢＺ −Ｌ−アスパラギン（６８４ｍｇ　、２．５７ｍｍｏｌ）と結合させると、４４２ｍｇ（２９％）のＥＬＳ−［ＩＲ”（Ｒ”１２Ｓ”１ｌ−Ｎ’　［３−［［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ１カルボニル１（４−メトキシフェニルメチル）アミノ１−２−ヒドロキシ−１（フェニルメチル）プロピル］−２−［（フェニルメチルカルバモイル）アミノ］−ブタンジアミド、融点１７５℃（ｄｅｃ　）およびＭＨ”　６４８が得られた。次にこの化合物（３４５ｍｇ　、０．５３ｍｍｏ　！　）をｌＯ％炭素結合パラジウム上で水素添加させることによって保護を外し、得られた遊離のアミンを、Ｎ−メチルモルフォリンの存在下で２− キノリンカルボン酸Ｎ−ヒドロキシーサクシニミドエステル（１１８ｍｇ。０、４４ｍｍｏｌ）と結合させると、１０８ｍｇ（３１％）の純粋な［ＩＳ−［ＩＲ”（Ｒ”）、２Ｓ”ｌ］−Ｎ’　［３−［［［（１，ｌ−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル１（４−メトキシフェニルメチル）アミノ１−２−ヒドロキシ＝１−（フェニルメチル）プロピル］−２−［（２−キノリニルカルボニル）アミノ１−ブタンジアミド；融点２２０℃（ｄｅｃ　）およびＭＨ”　６７５が得ら実施例６Ａ、バー）Ｃ−Ｈで記述された手順を用いて、［ＩＳ−［ＩＲ”（Ｒ＠）、２Ｓ”ｌ］−Ｎ’　［３−［［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］（ｎ−ブチル）アミノ１−２−ヒドロキシ−１（フェニルメチル）プロピル］−２−［（２−キノリニルカルボニル）アミノ］−ブタンジアミドを調製した。ａ　）　１．４８ｇ　（５，ＯｍｍｏＬ　）のＮ−ベンジルオキシカルボニル３（Ｓ）−アミノ−１，２−（Ｓ）−エポキシ−４−フェニルブタンと、７．３１４ｇ　（１００，ＯｍｍｏＬ　）のｎ−ブチルアミンとの反応から、１．５０ｇ　（８０％）の［２（Ｒ）、　３（Ｓ）］−Ｎ−［［３−（フェニルメチルカルバモイル）アミノ１−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］Ｎ−［（ｎ−ブチル月アミンが得られる。次にこのアミン（１，４８ｇ　、　４．ＯｍｍｏＬ　）をターシャル−ブチルイソシアネート（３９６ｍｇ　、　４．ＯｍｍｏＬ　）と反応させると、１．８７ｇ　（１００％）の［２（Ｒ）、　３（Ｓ）］−Ｎ−［［３−（フェニルメチルカルバモイル）アミノ１−２−ヒドロキシ−４−フェール］１−［（ｎ−ブチル）１アミノ−１−（１，１−ジメチルエチル）アミノ１カルボニル１ブタンが油として得られた。ｂ）　次にＣＢＺ保護化合物（１，８７ｇ　、　４．ＯｍｍｏＬ　）を、ｌＯ％炭素結合パラジウム上で水素添加させることによって保護を外し、得られた遊離のアミンをＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５３５ｍｇ　、７．９ｍｍｏＬ　）およびＥＤＣ（７５９ｍｇ　、３．９６ｎ＋ｍｏＬ）の存在下で、Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−アスパラギン（１，０５ｇ　、　３．９６ｍｍｏｌ）と結合させると、１．７５ｇ（７６％）の［ｌＳ−［ＩＲ”（Ｒ”）、２Ｓ’］］−Ｎ’　［３− ［［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ１カルボニル１（ローブチル）アミノ１−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル１−２−［（フェニルメチルカルバモイル）アミノ１−ブタンジアミド、融点１６６−１６７°ＣおよびＭＨゝ５８４が得られた。次に［ｌＳ−［ＩＲ’（Ｒ”）、２Ｓ”］］−Ｎｌ［３−［［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ１カルボニル］（ｎ−ブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ− １（フェニルメチル）プロピル］−２−［（フェニルメチルカルバモイル）アミノ１−ブタンジアミド（１，０３ｇ　、１．７７ｍｍｏｌ）の無水アルコール溶液４０ｍ１を、１０％炭素結合パラジウム触媒上で水素添加分解させることによって保護を外し、濾過後濃縮して、遊離のアミン（４２８ｍｇ）を、２−キノリンカルボキシレートのＮ−ヒドロキシーサクシニミドエステル（２７０ｍｇ　、　１．Ｏｎ＋ｍｏｌ　）のジクロロメタン溶液と１６時間結合させると、３８０ｍｇ　、６３％の［ＩＳ−［ＩＲ’（Ｒ”）、２Ｓ”］］−Ｎ’　［３−［［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ１カルボニル］（ｎ−ブチル）アミノ］−２ −ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−［（２−キノリニルカルボニル）アミノ１−ブタンジアミド、融点１０２．１−１０３°Ｃが得られた。実施例８実施例６Ａ、バートＣ−Ｈで記述した手順を用いて、［ＩＳ−［ＩＲ”（Ｒ″’ ）、２Ｓ”］］−Ｎ’［３−［ｒ［（１，１−ジメチルエチル）アミノ１カルボニル１（フェニルメチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１（フェニルメチル）プロピル］−２−［（２−キノリニルカルボニル）アミノ１−ブタンジアミドを調製した。ａ　）　１．４８ｇ　（５，０ｎｏｎｏｌ　）のＮ−ベンジルオキシカルボニル３（Ｓ）−アミノ−１，２−（Ｓ）−エポキシ−４−フェニルブタンと、ｌｏ、６８ｇ　（１００，ＯｍｍｏＬ　）のベンジルアミンとの反応から、１．８８ｇ　（９５９６）　ノ［２（Ｒ）、３（Ｓ）］−Ｎ−［［３−（７エールメチルカルバモイル）アミノ１−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチルＩＮ−［（フェニルメチル）］アミンが得られる。次にこのアミン（１，８８ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）をターシャル−ブチルイソシアネート（４６０，０ｍｇ　、４．６ｍ＋ｎｏｌ　）と反応させると、２．２４ｇ　（９６％）の［２（Ｒ）、３（Ｓ）］−Ｎ −［［３−（フェニルメチルカルバモイル）アミノ１−２−ヒドロキシ−４−フェニル］Ｉ−［（フェニルメチル）１アミノ−１−（１゜１−ジメチルエチル）アミノ１カルボニル］ブタンが得られた。ｂ）次にＣＢＺ保護化合物（２，２２ｇ　、４．４ｍｍｏＬ　）を、１０％炭素結合パラジウム上で水素添加させることによっ゛Ｃ保護を外し、得られた遊離のアミンをＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１，１９ｇ　、８．８ｍｍｏＬ　）およびＥＤＣ（８４３ｍｇ　、４．４ｍｍｏＬ　）の存在下で、Ｎ−ＣＢＺ（ −アスパラギン（１，１７ｇ　、４．４ｍｍｏｌ　）と結合させると、２．　Ｉｌｇ（７８％）の［ＩＳ−［ＩＲ”（Ｒ”）、２Ｓ”月−Ｎ’　［３−［［［（１，１ジメチルエチル）アミノ１カルボニル１（フェニルメチル）アミノ］−２ −ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−［（フェニルメチルカルバモイル）アミノ１−ブタンジアミド、融点１５６−１５８℃およびＭＨ”　６１８が得られた。次に、二の化合物（１，０ｇ、　１．６２ｍｍｏｌ）を１０％炭素結合パラジウム上で水素添加させることによって保護を外し、得られた遊離のアミンを、Ｎ−メチルモルフォリンの存在下で２−キノリンカルボン酸Ｎ− ヒドロキシーザクンニミドエステル（４３７ｍｇ　、　１．６２ｍｍｏｌ）と結合させるど、６４０ｍｇ　（６２％）の純粋な［ＩＳ−［ＩＲ”（Ｒ”）、２Ｓ ”ｌ］−Ｎ’　［３−［［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ１カルボニル１（フェニルメチル）アミノ１−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−［（２−キノリニルカルボニル）アミノ］−ブタンジアミド：融点１１０．５−１１２．５°ＣおよびＭＨ”６３９が得られた。実施例９本発明の別の典型的な化合物をＴａｂｌｅ　１に記載する。これらの化合物を以下の一般手順に従って調製した。に関する一般手順。アミンＲ”ＭＨ２（２０当量）混合物の乾燥イソプロピルアルコール（２０ｍＬ／ｍｍｏ　ｌのエポキシドが転換されている）溶液を加熱還流し、以下の構造のＮ−Ｃｂｚアミノエポキシドの固体を付加漏斗から１０−１５分かけて処理した二に付加の完了後、溶液をさらに１５分間還流させ、反応の進行を且Ｃによってモニターした。次に反応混合物を真空で濃縮すると油が得られ、これを強（撹拌しなからｎ−へキサンで処理すると、開環物質が溶液から沈澱する。沈澱は一般的に１時間以内に完了し、次にこの産物をＢｕｃｈｎｅｒ漏斗上で濾過して分離し、風乾させた。この産物を真空でさらに乾燥させた。この方法により、はとんどの目的に対して十分な純度を有するアミノアルコールを生成する。アミノアルコールのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液に、室温で適当な構造のイソシアネートＲ’ＮＧＯを窒素下でシリンジを通して加えて処理した。反応を５分間撹拌した後、反応の進行をＴＬＣによってモニターした。溶媒を真空で除去すると、得られた産物はほとんどの目的に対して十分な純度を有するものであった。産物を酢酸エチルに溶解して５％クエン酸水溶液、水、および塩水で洗浄することによってさらに精製してもよい。溶媒を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して真空で濃縮すると純粋な尿素が得られる。Ｃｂｚ−保護ペプチド誘導体をメタノールに溶解しくおよそ２０ｍＬ／ｍｍｏｌ　）　、炭素結合１０％パラジウム触媒を窒素下で加えた。反応管を密封し、窒素を５回吹き込んで次に水素を５回吹き込んだ。圧を１−１６時間の間５０ＰＳｉｇに維持し、次に水素を窒素に置換し、溶液をセライトパッドを通して濾過して触媒を除去した。溶媒を真空で除去すると、直接法のステップでの使用に適した純度の遊離のアミノ誘導体か得られる。Ｂ、酢酸溶媒Ｃｂｚ−保護ペプチド誘導体を氷酢酸に溶解しく　２０ｍＬ／ｍｍｏｌ）　、炭素結合１０％パラジウム触媒を窒素下で加えた。反応管を密封し、窒素を５回と水素を５回吹き込んで、約２時間４０ｐｓｉｇを維持した。次に水素を窒素と置換し、反応混合物をセライトパッドを通して濾過して触媒を除去した。濾液を濃縮して得られた産物を無水エーテルに溶解し、３回蒸発堅固させた。最終産物である酢酸塩を真空で乾燥させると、次の転換に適した純度のものどなる。４Ｎ塩酸のジオキサン溶液によるＢｏｃ保護基の除去に関する一般手順。Ｂｏｃ−保護アミノ酸またはペプチドを、室温で撹拌しながら４ＮＨＣ１のジオキサン溶液で処理した。一般的に脱保護化反応は１５分以内に完了し、反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によってモニターする。完了すれば、過量のジオキサンおよびＨＣＩを真空で蒸発させて除去する。ジオキサンおよび）ＩＣＩの最後の痕跡量も無水エーテルまたはアセトンから再度蒸発させて除去するのがよい。このようにして得られた塩酸塩を真空で十分に乾燥させると、次の反応に適したものとなる。Ｃｂｘ−アスパラギンのＥＤＣ／ＨＯＢｔカップリング（一般手順）。Ｎ−ＣＢＺ−（Ｌ−アスパラギン（１，ｔｏ当量）およびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）　（１，５当量）をドライジメチルホルムアミド（ＤＭＦ　）　（２−５ｍＬ／ｍｍｏｌ　）に溶解して、水浴中で冷却する。撹拌中の溶液に塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ（１，１０当量）を加え、１０分間Ｏ℃に保つ。アミノ成分（遊離のアミン）が１．０当量含まれるＤＭＦ溶液（１−２ｍＬ／ｍｍｏｌ）を加える。［塩酸アミンまたは酢酸塩の場合は、等量のＮ−メチルモルフォリンもまた加える。］反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次に室温で５−６時間撹拌する。次に反応混合物を、強く撹拌している６０％の飽和重炭酸ナトリウム水溶液（およそ５０ｍＬ／　ｍｍｏｌ）の中に注ぐ。直ちに白色の沈澱が形成され、これをＢｕｃｈｎｅｒ漏斗上で回収して、固体を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水、５％クエン酸水溶液および水で十分に洗浄する。産物を真空で十分に乾燥させ、ＤＭＦに再溶解させ、濾過して水に加えて再沈澱させる。沈澱した産物を濾過して分離し、水で再度洗浄して真空で乾燥させる。遊離のアミン（またはアミン酢酸塩）溶液および１．０当量のＮ−ヒドロキシサクシニミド２−キノリンカルボキシレートの無水ジクロロメタン溶液を、室温で１．５当量のＮ−メチルモルフォリン（ＮＭＭ）で処理した。反応の進行をＴＬＣによってモニターし、反応が完了すれば、反応混合物にさらにジクロロメタンを追加して希釈し、溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、５％クエン酸水溶液、水および塩水で洗浄した。溶液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。このようにして得られた産物をアセトンおよびヘキサンの混合物から再結晶させた。ＴＡＢＬＥ　１８　ｃｂｚ　−ＣＨ２−く＝）　ｎ−ブチル９　Ｃｂｚ　−Ｃ１２（）　ｎ−７ ’　ｆｋｌｏ　Ｑ−ＣＩ（２（）　ｎ−７’ｆ）１３　Ｃｂｚ　ｌ−７’　ｆｈ　−Ｃ１２Ｃ１（（ＣＨ，）。１４　ＣｂＺ　（Ｒ）　−ＣＨ（ＣＨｓ）−（）１１−７’　ｆｋ１５　ｃｂｚ　−ＣＨｚ　−（＝）　ドブａｔ’ｉ　−１６Ｃｂｚ　−ｃ）Ｉ２（）　−ＣＨ □ｃ）Ｉ２ＣＨ（ｃ）ｆ、）２２１　Ｃｂｚ　、　−ＣＨ，−Ｏ−（ＣＨ２）、ＣＨ（ＣＨ，１２”　Ｃｂ”　−ＣＨｚ−ｏｏ−Ｃ（ＣＨ＊）ｓ２７　Ｑ　−０（２−ａ：１ｌ−Ｃ（ＣＨ３’ｓコア　ｃｂｚ　−ＣＨ２（）　−Ｃ（Ｃ）ｌ、）。 −Ｃ）Ｈ２Ｃ（ＣＨ，）、　−Ｃ（ＣＨ，）。 ”　：ｂ”　−ｃｏ、ｃ　（ＣＨｉ）ｉ　−ｃ（ＯＩＮ’　３４１　Ｃｂｚ　− ＣＨ２Ｃ，Ｈ，０ＣＲ３（ｐａｒａ）　−Ｃ（ＣＨ，）。テｋＢＴ、Ｍ　ｉ　（続き）登録番号　３　＆４：、　：ｂｚ　−（Ｃ）ｆ、）、ＯＨ−ｃ（ｃｔｔ、）。 −（ＣＨ２）４０Ｈ−Ｃ（ＣＭ、）。 τに■１１　（続き）ＴＡＩＩＬ！　工　（続き） τに■１１　（続き）ａベンジルオキシカルボニルｂ２−キノリニルカルボニル実施例１０実施例９で示した一般手順に従って、Ｔａｂｌｅ　２で示した化合物を調製した。Ｔａｂｌｅ　２登録番号　Ａ　Ｒ”　Ｒ’ １、　Ｃｂｚ−へ゛ダ７　１−アミル　ドブチル２、　Ｃｂｚ−０４！／ン　ドアミル　ｔ−ブチル３、　Ｃｂｚ−イソ０イシン　」−ア　ミ　ル　ｔ−ブチル４、　＾ｃ−Ｄ−＄＋７ｚ二ｋＴ５二ン　ドブチル　ｎ−ブチル５、Ｑｕｌ−オルニチン（、−ｃｂｚ）　−ＣＨ２−Ｏｔ−ブチルＬ　Ｃｂｚ−７２ｎ’ラキ゛７　−ＣＨｌＣＩｌ”Ｃ［ｌｔ　ｔ−ブチルフ、　Ｔセチｈ−ｔ−）゛デルク゛リリン　ドア　ミ　ル　ｔ−ブチル８、７セｆ）−フェニｈｙｔニン　ドアミル　ｔ−ブチル９、　アセｆトイブａ４ｙン　ドア　ミ　ル　ｔ−ブチ゛ル１０、Ｔ七ｆｋ−０４ノン　ドアミル　ｔ−ブチル１１、７セｆｋ−にスｆン゛ン　ドアミル　ｔ−ブチル１２、１セチルートシオ：ン　ドアミル　ｔ−ブチル１３、　ＴセチトＮＨＣＩＩ（Ｃ（ＣＨ，）ｌ（ＳＣＩＩ８））Ｃ（０）−Ｉ−アミル　ｔ−ブチル＋４．　Ｃｂｚ−７ス八°う今゛ン　１−アミル　ｔ−ブチルＩｓ、　Ｃｂｚ− ７ラニン　ｌ−アミル　ドブチルＨ，Ｃｂｚ−７テニン　ドアミル　ｔ−ブチルＩＴ、　Ｃｂｚ−泗シ７／７ラニン　ドアミル　ｔ−ブチル１ｇ、、Ｃｂｚ−ｔ −７’ｆルク゛ダシ７　ドアミル　ｔ−ブチルＴａｂｌｅ　２　（続き）登録番号　Ａ　Ｒ’　Ｒ’ 実施例９の一般手順に従って、Ｔａｂｌｅ　３に記載した化合物を調製した。Ｔａｂｌｅ　３登録番号　ＲｌＩ　ＣＨｔＳＯｔＣＨｓ２　（Ｒ）−ＣＨ（ＯＨ）ＣＩ（。３ＣＨＣＣＨｓ＞。４　（Ｒ，５）ＣＨｉｓｏｃｕｓ５　ＣＨ，ＳＯ！ＮＨ！ｅ　ＣＨ，５ＣＨｓ７　ＧＨｚＣＨ（ＣＩ（ｓ）ｚｓ　ＣＨ，ＣＨ，Ｃ（０）ＮＨ。９　（Ｓ）−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ）ｌ。実施例１２実施例６バートＤ、および実施例９の一般手順に従って、Ｔａｂｌｅ　４に示した化合物を調製した。Ｔａｂｌｅ　４登録番号　ＲｌＡ１、　ｎ−ブチル　Ｃｂｚ−アスパラギン２、　シクロヘキシルメチル　Ｃｂｚ −アスパラギン３、　ｎ−ブチル　ＢｏＣ４、ローブチル　Ｃｂｚ５、　Ｃ５ＨｓＣＨｚ　Ｂｏｃ６、　Ｃ５ＨｓＣＨｚ　Ｃｂｚ７、　Ｃ，Ｈ８ＣＨ２ベンゾイル８、　シクロヘキンルメチル　Ｃｂｚ９、　ｎ−ブチル　Ｑ−アスパラギン１０、　ンクＵヘキシルメチル　Ｑ−アスパラギンＩｆ、　ＣＪ−ＣＨ２Ｃｂｚ −イソロイノン＋２．　Ｃ５ＨＢＣＨ２Ｑ−イソロイノン１３、　ＣＪｓＣＨ２Ｃｂｚ−ｔ−ブチルグリノン＋４．　ＣＪＢＣＨ２Ｑ−ｔ−ブチルグリノン１５、　Ｃ５ＨｉＣＨｚ　Ｃｂｚ−バリン１６、　Ｃ，ＨｓＣＨｚ　Ｑ−バリン１７、　２−ナフチルメチル　Ｃｂｚ−アスパラギン１８、　２−す７チルメチル　Ｑ−アスパラギン１９、　２−ナフチルメチル　Ｃｂｚ２０、　ｎ−ブチル　Ｃｂｚ−バリンＴａｂｌｅ　４　（続き）登録番号　Ｒ”　Ａ２１、　ｎ−ブチル　Ｑ−バリン２２、　０−ブチル　Ｑ−イソロイノン２３、　ｎ−ブチル　Ｃｂｚ−ｔ−ブチルグリシ２４、　ｎ−ブチル　Ｑ−ｔ−ブチルグリノン２５、　９−Ｐ（Ｃ６Ｈ４）ＣＨｔ　Ｑ−アスパラギン２６、　１）−Ｐ（Ｃ，Ｈ４）ＣＨ２Ｃｂｚ２７、　ｐ−Ｆ（ＣｓＨ４）ＣＨｔ　Ｃｂｚ−アスパラギンＴａｂｌｅ　５に示した化合物を、実施例９の一般手順に従って調製した。Ｔａｂｌｅ　５登録番号　ＸＲ’　Ａ１、　−ＮＨ’Ｂｕ　Ｃｂｚ−アスパラギン２、　−ＮＥｔ２　Ｃｂｚ３、　−ＮＨＣ（ＣＨｉ）２ｃＨｘｃＨｓ　Ｃｂｚ実施例１４Ｔａｂｌｅ　６に示した化合物は、イソシアネートの代わりにイソチオシアネートと同等のものを用いたことを除いては、実施例９で示した一般手順に従って調製した。Ｔａｂｌｅ　６登録番号　ＸＨＲ’ 実施例１３および１４て示した化合物のＣｂｚ基は、実施例９で記述したように除くことができ、得られた化合物を希望するα−１たはβ−アミノ酸またはそれに類似するものと結合させて本発明の化合物を生成することができる。実施例１５Ｔａｂｌｅ　７に示した化合物を、以下の一般手順に従って調製した。この一般手順は、実施例９の一般手順に従って調製したように、カーティウス再配列およびアミノアルコール誘導体との反応を示すものである。９０°Ｃの窒素下で、１ｍｍｏｌのカルボン酸の、トルエンおよび３ｍｍｏｌのトリエチルアミン溶液３ｍｌに、１ｍｍｏｌのジフェニルフォスフすりルアシトを加えた。１時間後、１ｍｍｏ　ｌのアミノアルコール誘導体のＮ、Ｎ〜ジメチルホルムアミドまたはトルエン溶液３．５ｍｌを加えた。１時間後、溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチルおよび水を加えて層を分離した。育種層を５％クエン酸、重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過して濃縮すると粗度物が得られた。次にこれを再結晶させるか、またはシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけると、精製した最終産物が得られた。ＴＡＢＬＥ　７ −ＣＭ、０１（ＣＩ、）、　−Ｃ（ＣＨ３）。実施例１６定圧付加漏斗、還流濃縮器、窒素注入口、および撹拌子を備えた５Ｌの二頭丸底フラスコに、無水イタコニン（６６０，８ｇ、　５．８８＋ｎｏｌ　）およびトルエン（２３００ｍＬ）を注いだ。溶液を加温して還流させ、４−メトキシベンジルアルコール（８１２，４ｇ、５．８８０１０１　）を２．６時間かけて滴下して処理した。溶液をさらに１．５時間還流させた後、溶液を３本の２Ｌアーレンマイヤーフラスコに注いで結晶化させた。溶液を室温まで冷却させると、希望するモノエステルが結晶した。産物をＢｕｃｈｎｅｒ漏斗上で濾過して分離し、風乾させると、８５０．２ｇ、５８％、融点８３−８５°Ｃの物質が得られ、濾液を水浴中で冷却すると、２回目の結晶が１７％分離された。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｍ　）　３００ＭＨｚ　７．３２　（ｄ　。Ｊ＝８．７Ｈｚ　、２Ｈ）　、６．９１　（ｄ　、　Ｊ＝８．７Ｈｚ　、　２ｔ（）　、　６．４９　（ｓ、ＩＨ）　、５．８５　（ｓ　、　ＩＨ）　、５．１２　（ｓ　、２１（）　、３．８３　（ｓ　、３Ｈ）　、３．４０　（ｓ　、２Ｈ）。Ｂ、メチル４（４−メトキシベンジル）イタコネートの調製。定圧付加漏斗、還流濃縮器、窒素注入口、および撹拌子を備えた５Ｌの二頭丸底フラスコに、４（４−メトキシベンジル）イタコネート（４５３，４ｇ１１．８１ｍｏｌ　）を注ぎ、１゜５−ジアザビシクロ［４，３，０１ノン−５−エン（２７５，６ｇ、１．８１ｍｏｌ　）、（ＤＢＵ　）　、を温度が１５℃を超えないように滴下して処理した。この撹拌中の混合物に、ヨウ化メチル（２５６，９ｇ、１．８１ｍｏｌ　）のトルエン溶液２５０［１１１を４５分間かけて滴下漏斗から加えた。溶液を室温にしてさらに３．２５時間撹拌した。沈澱した塩酸ＤＢＵを濾過して除き、トルエンで洗浄して濾液を分液漏斗に注いだ。溶液を飽和ＮａＨＣＯｓ水溶液（５００ｍＬ　Ｘ　２　）　、０．２Ｎ　ＭＣＩ　（Ｉ　Ｘ５００ｍＬ　）　、および塩水（２ｘ　５００ｍＬ　）で洗浄し、無水Ｍｇ５Ｏｎ上で乾燥させ、濾過して溶媒を真空で除去した。これにより透明な無色の油が４５０．２ｇ、　９４％得られ、ＮＭＲは指定された構造と一致した。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ　）　３００ＭＨｚ　７．３０　（ｄ　、　Ｊ：８．７Ｈｚ　。２Ｈ）　、６．９０　（ｄ　、　ＪＪ、７Ｈｚ　、２Ｈ）　、６．３４　（ｓ　、１）１）　、５゜７１　（ｓ　、ＩＨ）　、　５．０９　（ｓ　、２Ｈ）　、３．８２　（ｓ　、３Ｈ）　、３゜７３（ｓ　、　３Ｈ）　、３．３８（ｓ　、２Ｈ）　、　”ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ　）　１７０．４６　、１６６．４７．１５９．５＋、Ｉ３３．５５．１２９．９７．１２８．４５、Ｉ２７．７２．１１３．７７．６６．３６　．５５．１２　．５１．９４　、　３７．６４　。５００ｍＬのＦｉｓｈｅｒ−Ｐｏｒｔｅｒ瓶に、メチル４（４−メトキシベンジル）イタコネート（７１，１ｇ　、　０．２６９ｍｏｌ）　、ロジウム（Ｒ，Ｒ）　ＤｉＰＡＭＰ触媒（２０４ｍｇ　、　０．２６９ｍｍｏｌ　、Ｏ０１ｍｏ１％）および脱気メタノール（２１５ｍＬ　）を加えた。瓶に窒素を５回および水素を５回吹き込んで最終的な圧を４０ｐｓｉｇとした。水素添加は直ちに起こり、およそ１時間後水素取り込みは少なくなり始め、３時間後には水素取り込みは終了した。瓶に窒素を吹き込んで、瓶を開け、内容物をローターエバポレーターで濃縮させると、茶色の油が得られ、これを沸騰イソオクタン中に溶解して（およそ２００ＩＩＩＬ、これを２回繰り返した）、セライトパッドを通して濾過し、濾液を真空で濃縮すると、透明な無色の油が６６．６ｇ　、　９３％得られた。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３３００ＭＨｚ　７．３０（ｄ。Ｊ＝８．７Ｈｚ　、２Ｈ）　、６．９１（ｄ、　Ｊ＝８．７Ｈｚ　、２Ｈ）　、５．０８（ｓ、２Ｈ）、３．８２　（ｓ　、　３Ｈ）　、３．６７　（ｓ　、　３Ｈ）　、２．９５　（ｄｄｑ、　Ｊ＝５．７．７．５．８．７Ｈｚ　、　ＩＨ）　、２．７９　（ｄｄ、　Ｊ＝８．１　％１６．５Ｈｚ。ＩＨ）　、２．４５　（ｄｄ、　Ｊ＝５．７．１６．５Ｈｚ、　ＩＨ）　、１．２３　（ｄ　、　Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）　。Ｄ、メチル２（Ｒ）メチルサクシネートの調製。窒素注入口、撹拌子、還流濃縮器および定圧付加漏斗を備えた３Ｌの二頭丸底フラスコに、メチル４（４−メトキシベンジル）２（Ｒ）−メチルサクシネー）　（４３２，６ｇ、１．６５ｍｏｌ　）およびトルエン（１２００ｍＬ）を注いだ。撹拌を開始し、溶液にトリフルオロ酢酸（６００ｍＬ　）を２５分かけて滴下漏斗から加えて処理した。溶液は濃い紫色になり、内部温度は４５°Ｃに上昇した。２．２５時間撹拌後、温度は２７℃で、溶液はピンク色になった。溶液をロータリー二ノくボレーターで濃縮した。残金を水（２２００ｍＬ）および飽和Ｎａ）ＩＣＯ＊水溶液（１００１００Ｏで希釈した。酸が中和されるまで追加のＮａＨＣＯｓを加えた。水層を酢酸エチルで抽出しく　４　Ｘ　１００１００Ｏ、塩水で洗浄し、副産物を除去し、水層を濃ＨＣＩでｐＨ＝１．８の酸性にした。この溶液を酢酸エチルで抽出しく　４　Ｘ　１００１００Ｏ、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過してロータリーエバポレーターで濃縮すると、無色の液体が２５１ｇ、〉１００％得られた。これを長さの短い器具で真空で蒸留した。カットｌ：浴の温度が１２０°Ｃの場合＠＞１ｍｍ、沸点２５−２９℃ ：力・ソト２：浴の温度が１４０°Ｃの場合、＠０．５ｍｍ、沸点９５−１０８ °Ｃ，１５１ｇ、［（Ｚ　ｌｏ＠　２５°Ｃ＝＋１．３８°Ｃ（ｃ　＝１５．４７５、ＭｅＯＨ）、［α］ｏ”＋８．４８°Ｃに−ト）；カット３：浴の温度１４０’ｃ、沸点１０８°Ｃ１３６ｇ　、［α］Ｄ＠２５℃＝＋１．４９°Ｃ（ｃ　＝１５．ＯＯ、ＭｅＯＨ）　、［（Ｅ］ｏ＝＋８．９８℃に−ト）。カット２および３を合わせると、１８９ｇ、７８％の産物が得られた。　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｍ　）　３００ＭＨｚ　１１．６　（ｂｒｓ　、　ＩＨ）、３．７２　（ｓ　、　３Ｈ）　、２．９２　（ｄｄｑ、　Ｊ＝５．７．６．９．８．０Ｈｚ　。ＩＨ）　、２．８１　（ｄｄ、　Ｊ＝８．０　、１６．８Ｈｚ、ＩＨ）　、２．４７　（ｄｄ、Ｊ＝５．７．１６．８Ｈｚ、　ＩＨ）　、１．２６　（ｄ　、　Ｊ＝６．９Ｈｚ　、　３Ｈ）。還流濃縮器、窒素注入口および磁石撹拌子を備えた５０ｍＬの丸底フラスコに、メチル４（４−メトキシベンジル）イタコネート（４，００ｇ　、１６ｍｍｏｌ）を注いだ。溶液を１８時間室温に保ち、次に揮発性物質を真空で除去した。残金を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で３回抽出した。水性抽出物を合わせて、硫酸カリウム水溶液でｐｌ＝　１の酸性にして、酢酸エチルで３回抽出した。酢酸エチル溶液を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。次に残金を真空で蒸留すると、１．２３ｇ、７５％、沸点８５−８７°Ｃ＠０．Ｉｎ＋ｍの純粋な産物が得られた。 ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ　）　３００ＭＨｚ　６．３４　（ｓ　、　ＩＨ）　、５．７３　（ｓ　。２Ｈ）　、３．７６　（ｓ　、３Ｈ）　、３．３８　（ｓ　、２Ｈ）。 ”ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩＩ　）１７７．０３．１６６、６５．１２９．２２０、．１３２．９９．５２．２７　、　３７．４６　。Ｆ、メチル２（Ｒ）メチルサクシネートのカーティウス再配窒素注入口、還流濃縮器、撹拌子、定圧付加漏斗、および温度計を備えた５Ｌの四頚丸底フラスコに、メチル２（Ｒ）−メチルサクシネート（１８４，１ｇ、　１．２６ｍｏｌ　）　、トリエチルアミン（１６５，６ｇ、２１８ｍＬ　、　１．６４ｍｏｌ　、１．３当量）、およびトルエン（１０６３ｍＬ）を注いだ。溶液を８５°Ｃに加温し、ジフェニルフォスフォリルアシト溶液（３４６，８ｇ、１．２６ｍｏｌ　）を１．２時間かけて滴下して処理した。溶液はその温度をさらに１．０時間維持し、４−メトキシベンジルアルコール（１７４，１ｇ、　１．２６ｏ＋ｏｌ　）を０．３３時間にわたって滴下漏斗から加えた。溶液をさらに２．２５時間、８８℃で撹拌した後室温に冷却した。フラスコの内容物を分液漏斗に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３（２Ｘ　５００ｍＬ　）水溶液、０．２Ｎ　ＨＣＩ（２ｘ５００ｍＬ　）　、塩水（ｌ　Ｘ５００１１ｎＬ　）で洗浄し、無水Ｍｇ５Ｏａ上で乾燥させ、濾過して真空で濃縮すると、３０２、３ｇ、８５％の希望の産物がわずかに茶色の油として得られた。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ　）　３００ＭＨｚ　７．３２（ｄ　、　Ｊ＝８．４Ｈｚ　１２Ｈ）　、８．９１　（ｄ　、　Ｊ＝８．４Ｈｚ　、２Ｈ）　、５．２　（ｂｒｏｉ　、　ＩＨ）、５．０５　（ｓ　、２Ｈ）　、３．８３　（ｓ　、３Ｈ）　、３．７０　（ｓ　、３Ｈ）、３．３５　（０１、２Ｈ）　、２．７０　（ｍ　１２Ｈ）　、１．２０　（ｄ　。Ｊ＝７．２Ｈｚ　、　３Ｈ）。Ｇ、メチルＮ−Ｍｏｚ−α−メチルβ−アラニンの加水分解還流濃縮器、窒素注入口および撹拌子を備えた５Ｌの二頭丸底フラスコに、メチルＮ−Ｍｏｚ−α− メチルβ−アラニン（２１８，６ｇ、　０．７８ｍｏｌ　）　、氷酢酸（９７５ｍＬ　）および１２Ｎ塩酸（１９６０ｍＬ）を注いだ。次に溶液を３時間加熱還流した。溶液を室温まで冷却した後（およそ１時間）水層を存機層残金（ポリマー）からデカントし、水層をロータリーエバポレーターで濃縮した。濃縮残金にアセトンを加えると、わずかに黄色い固体が形成され、これをアセトンでスラリーにし、白色の固体をＢｕｃｈｎｅｒ漏斗上で濾過して分離した。アセトンの痕跡量を吸引によって除去すると、９７．７ｇ　、９０％、融点１２８．５−１３０．５℃［α１゜＠２５℃＝９．０℃（ｃ＝２．５３５　、メタノール）の純粋な産物カ得うレタ。’ＨＮＭＲ（ＤＯｔ　）　３００ＭＨ２３，２９（ｄｄＳＪ＝８．６．１３．０Ｈｚ、　ＩＨ）　、３．１６　（ｄｄ１Ｊ＝５．ＯＳ１３．０＋ｎＨｚ　。ＩＨ）　、２．９４　（ｄｄｑ　、　Ｊ′ニア、２．５．０．８．６Ｈｚ　、ＩＨ）　、１．３０（ｄ　、　Ｊ＝７．２Ｈｚ　、　３Ｈ）　：目ＣＮＭＲ（Ｄｏ、　）　１８０．８４．４４．５６　．４０．２７　．１７．４９゜塩酸α−メチルβ−アラニン（９７，７ｇ　、　０．７０ｍｏｌ　）の水（１０５１０５Ｏおよびジオキサン（１０５１０５Ｏ溶液、ｐＨを２、９ＮＮａＯＨ溶液で８．９に合わせた。次にこの撹拌溶液をジ−ターシャル−ブチルピロカーボネート（１８３，３ｇ、　０．８４ｍｏｌ　、　１．２当量）を全部一度に加えた。２．５Ｎ　ＮａＯＨ溶液を定期的に加えて、溶液のｐＨを８．７から９．０の間に維持した。ｐＨが安定した２、５時間後、反応が完了したと判断した。溶液をロータリーエバポレーターで濃縮した（温度は＜４０°Ｃを維持した）。過量のジ−ターシャル−ブチルピロカーボネートをジクロロメタンで抽出して除去した後、水溶液を冷ＩＮＨｃＩで酸性にして、直ちに酢酸エチルで抽出した（　４　Ｘ　１０１００Ｏ、）。酢酸エチル抽出物を合わせて塩水で洗浄し、無水Ｍｇ５Ｏａ上で乾燥させ、濾過してロータリーエバポレーターで濃縮すると、１２７．３ｇ、９０％の濃い粗油が得られ、これをｎ−ヘキサンで撹拌すると、純粋な産物の結晶が形成された。９６．６５ｇ、６７％、融点７６−７８°Ｃ１［α ＩＩ、＠２５°Ｃ＝−１１．８°Ｃ（ｃ＝２．４　、ＥｔＯＨ）。濾液を濃縮して、ヘキサンで希釈すると、さらに沈澱が１５、４ｇ得られ、あわせた収量は１１１．０５ｇ　、　７８％であった。 ’ＨＮＭＲ（７−ｔｒト：／Ｄ＠）　３００ＭＨ２１１，７（ｂｒｓ　、　ＩＨ）　、６．０５（ｂｒｓ　、　ＩＨ）　、３．３５　（ｍ　、　ＩＨ）　、３．２２　（ｍ　、ＩＨ）　、２．５０（ｍ　、　ＩＨ）　、１．４５　（ｓ　、　９Ｈ）　、１．１９　（ｄ　、　Ｊ＝７．３Ｈｚ　、　３Ｈ）　：　”ＣＮＭＲ（７セト：／　ＤＩ）　１７７、０１．７９．２８．４４．４４．４０．９２．２９．０８．１５．５０　、元素分析、（：Ｊ１７ＮＯ４ｉ：関する計算値：　Ｃ、５３，１９、Ｈ、８，４２；　Ｎ　、　６．８９゜測定値：ｃ１５３．１６　、　Ｈ、８，４６；Ｎ　、　６．９９゜１、Ｎ−４−メトキシベンジルオキシカルボニルα−メチルβ−アラニンの調製。Ｎ−４−メトキシベンジルオキシカルボニルα−メチルβ−アラニンメチルエステル（２，８１ｇ　、　１０．０＋ｎＬ）　（７）２５！１１６　メタノール溶液３０ｍＬを、室温で水酸化リチウム（１，３当量）で２時間処理した。溶液を真空で濃縮して残金を水およびエーテルの混合物に溶解し、層を分離して有機層を捨てた。水層を硫酸水素カリウム水溶液でｐＨ＝１．５の酸性にした後、エーテルで３回抽出した。エーテル層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して真空で濃縮すると、２．６０ｇ　、　９７％のＮ−４−メトキシベンジルオキシカルボニルα−メチルβ−アラニン（Ｎ−Ｍｏｚ−ＡＭＢＡ）が得られ、これを酢酸エチルとヘキサンとの混合物がら再結晶させて精製すると、２．４４ｇ　、９１％、融点９６−９７°Ｃ，ＭＨ＋　＝２６８の純粋な産物が得られた。’ＨＮＭＲ（Ｄ、−アセトン／３００ＭＨｚ）　１．１５　（３１（、ｄ　、Ｊ・７．２Ｈｚ　）　、２．７０　（ＩＨ，ｍ　）　、３．３１　（２Ｈ，ｍ　）　、３．３１　（３Ｈ，ｓ　）　、４．９９　（２Ｈ，ｓ　）　、６．９２（２Ｈ１４、Ｊ＝８．７Ｈｚ　）　、７．１３　（２Ｈ，ｄ　、Ｊ＝８．７Ｈｚ　）　。Ｎ−Ｍｏｚ−ＡＭＢＡ　（４６８ｍｇ　、　１．７５ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＦに溶解し、ＨＯＢＴ　（３５５ｍｇ　、２．６＋＋ｏｙ＋ｏＬ　）を加えて溶液を０℃に冷却した。溶液をＥＤＣ（３３６ｍｇ　、　１．７５＋ｎｍｏｌ）で１５分間処理した。これに、［２Ｒ、３Ｓ　３−アミノ−１−イソアミル−１− （ｔ−ブチルカルボニル）アミノ　４−フェニル−２−ブタノール（６１２ｍｇ　、　１．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液１０ｍＬを加え、反応を室温で１６時間撹拌した。ＤＭＦを５ｍＬに濃縮して、６０％の飽和ＮａＨＣＯｓ水溶液を加えて産物を沈澱させた。固体を酢酸エチルに溶解してＫ）ＩＳＯ４、ＮａＨＣＯ，、ＮａＣ１（飽和）で洗浄し、Ｍｇ５Ｏａ上で乾燥させて濃縮すると、６８０ｎ＋ｇの粗産物が得られ、これをＣＨｔｃｔ、、Ｅｔ２０、ヘキサンから再結晶させると、純粋な産物が３００ｍｇ得られた。実施例１７Ｔａｂｌｅ　８の化合物を、下に記載し、実施例１６に利用した手順に従って調製した。プロパンアミド、３−［（１，ｌ−ジメチルエチル）ブトキシカルボニル］アミノ−Ｎ−［３−［［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ１カルボニル１（３− メチルブチル）アミノ１−２−ヒドロキＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２− （Ｒ）−メチル−３−アミノプロピオン酸（３７２ｍｇ　、　１．８３ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３７１ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液５ｎ＋Ｌを０℃に冷却した。これにＥＤＣ（３５１ｍｇ　、　１．８３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１５分撹拌した。この***液に３−［［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ１カルボニル１（３ −メチルブチル）アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−（フェニルメチル）プロピルアミンのジメチルホルムアミド溶液５ＩＤＬを加えて、１５分撹拌した。ジメチルホルムアミドを除去して５０ｍＬの酢酸エチルに置換し、有機層を５％の硫酸水素カリウム、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で抽出した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して濃縮すると、酢酸エチル、ヘキサンから再結晶させた後６１３ｍｇの産物が得られた（収率６３％）。鉦＋Ｌｉ　５４１゜パートＢ。プロパンアミド、塩酸３−アミノ−Ｎ−［３−［［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ１カルボニル］（３−メチルブチル）アミノ１−２−ヒドロキシ−１（フェニルメチル）プロピル１−２−メチル−１ＥＬＳ−［ＩＲ”（Ｓ”）、２Ｓ ”月−の調製。パートＡの産物（５７７ｍｇ　、　１．０８ｍｍｏＬ）を４ＮＨＣｌのジオキサン溶液４０ｍＬに溶解し、溶液を２時間撹拌し、濃縮すると、相当する収率で塩酸塩が得られた。パートＣ。プロパンアミド、３−（２−メチルプロパノイルアミノ）−Ｎ−［３−［［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ１カルボニル１（３−メチルブチル）アミノ１ −２−ヒドロキシ−１（フェニルメチル）プロピル１−２−メチル−、［ＩＳ− ［ＩＲ”（Ｓ”）、２Ｓ”１］−の調製。パートＢの産物（２３６ｍｇ　、０．５ｍｍｏｌ　）を無水テトラヒドロフランに溶解し、これにＮ−メチルモルフォリン（１６Ｏｎ＋ｇ　、１．５ｍｍｏｌ　）を加えると、その時点で沈澱が形成された。この懸濁液に、塩化イソブチリル（５３，５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ　）を加え、懸濁液を１５分撹拌した。懸濁液を酢酸エチルで希釈して、５％硫酸水素カリウム、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して濃縮すると、１９５ｍｇの粗産物が得られ、これをシリカゲル上で５％メタノール塩化メチレンによって展開すると、１２１．５ｍｇ　（収率５０％）の純粋な産物が得られた。Ｍ＋ＬＩ　５１１６ＡＢＬＥ８５・　−Ｃ（ＣＨ３）３次に塩化メチレン／ヘキサン、１．１ｇ（２８％）のトランス−モノエチル１，２−シクロプロパンジカルボキシレート、ｍ／ｅ　＝１５９　（Ｍ＋Ｈ）が得られる。パートＢ：２９７ｍｇ　（１，８７ｍｍｏｌ）のトランスモノエチル１．２−シクロプロパンジカルボキシレートおよび４２９ｍｇ　（２，８ｍｍｏｌ）のＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）の無水Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液３ｍＬに、Ｏ’Ｃで３９４ｍｇ（２，０ｍｍｏｌ　）の塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）を加えた。３０分後、５９１ｍｇ　（１，７ｍｍｏｌ　）のパートＡ産物のＤＭＦ溶液２［１１Ｌおよび１７１ｍｇ　（１，６９＋ｒ＋＋ｎｏｌ）のＮ−メチルモルフォリン（ＮＭｌｉｌ）を加えた。０°Ｃで２時間後、反応を室温で一晩撹拌し、水の中に注いで酢酸エチルで抽出し、水、５％クエン酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯｓ、塩水で洗浄して、無水Ｍｇ５Ｏａ上で乾燥させ、これを除去すると、７７１ｍｇの粗度物が得られた。これをシリカゲル上で５−２０％のメタノール／塩化メチレンを用いてクロマトグラフィーを行うと、６７０ｎ＋ｇ（８０％）のシクロプロパンカルボン酸、２−［［［３−［［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ１カルボニル１（３−メチルブチル）アミノ１−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル１アミノ１カルボニル］−、エチルエステル＋ｍ／ｅ＝４９０　（Ｍ＋１１）が得られた。パートＣパーｈ　Ｂの産物６５８ｍｇ　（１，３２ｍｍｏＬ）の５０　：　５０のＴ）ＩＦ／水混合液５ｍＬに、６６ｍｇ　（１，５８ｍｍｏｌ）の塩酸リチウムを加えた。１９時間後、ＴＨＦを真空で除去し、水層を酢酸エチルで洗浄し、酸性にして酢酸エチルで再度抽出した。有機層を乾燥させ、溶媒を除去すると、３２８＋＋＋ｇ　（５４％）の対応する酸が得られた。ｍ／ｅ　＝４６２　（Ｍ＋Ｈ）。パートＤ＝パートＣの産物３０４ｍｇ（０，６６ｍｍｏｌ）　、１５１ｍｇ（０，９９ｍｍｏｌ）の１（ＯＢＴ（７）　ＤＭＦ溶液２．２［ＤＬに、０℃で１３９ｍｇ（０，７３ｍｍｏｌ）のＥＤＣを加えた。３０分後、０℃で１．１ｍＬの濃アンモニア水溶液を加えた。Ｏ″Ｃで２時間、室温で２０分撹拌後、反応物を塩水中に注いで、酢酸エチルで抽出した。飽和ＮａＨＣＯ，、塩水で洗浄した後、乾燥して溶媒を除去すると、１４１ｍｇの粗度物が得られた。これをシリカゲル上で１− ５％のメタノール／塩化メチレンでクロマトグラフィーを行うと、希望の最終産物が４０ｍｇ　（１３％）　、ｍ／ｅ　＝５６１（Ｍ＋Ｈ）得られた。ｏ　’ｃでフマル酸モノエチルエステル１３７ｍｇ（０，９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液１．ｍＬに、１８３ｍｇ　（０，９５ｍｍｏｌ）のＥＤｅ　ｌを加えた。１５分後、３３３ｍｇ　（０，９５ｍｍｏｌ）の実施例３４パートＥの化合物のＤＭＦ溶液溶液１奢Ｌえ、反応を室温で１４時間撹拌した。酢酸エチルを加え、飽和塩水、０．２ＮＨＣ１、飽和ＮａＨＣＯｓで抽出し、乾燥して溶媒を除去すると、０．３２ｇの粗度物が得られた。０−５０％の酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーを行うと、０．２６ｇ（５８％）のｂｕ　ｔ−２−ｅｎｏ　ｉｃ酸、４−［［３−［［［（１，１− ジメチルエチル）アミノ１カルボニル］（３−メチルブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル１アミノ１−４−オキソ−１［ＩＳ −［ＩＲ”、２Ｓ”］−、エチルエステル、ｍ／ｅ＝４７６　（Ｍ＋Ｈ）が得られた。パートＢ：パートＡの化合物２６．６ｍｇ（０，５６ｍｍｏｌ）の５０：５０　ＴＨＦ／水の混合液３ｍＬに、３４ｍｇ　（０，８２ｍｍｏｌ）の水酸化リチウムを加え、反応を室温で１時間撹拌した。ＴＨＦを真空で除去し、水層をｌＮＨＣｌで酸性にして酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥して溶媒を除去すると、２３３ｍｇ（９３％）のトランスｂｕｔ−２−ｅｎｏｉｃ酸、４−［［３− ［［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ１カルボニル１（３−メチルブチル）アミノ１−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル１アミノ１−４− オキソ−１［ＩＳ−［ＩＲ”、２Ｓ”］−１ｍ／ｅ　＝４４８　（Ｍ＋Ｈ）が得られた。パートＣ。パートＢの産物２２５ｍｇ　（０，５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液溶液１奢Ｌ９５ｍｇ　（０，５０ｍｍｏｌ）のＥＤＣを加えた。室温で１５分放置後、濃アンモニア水溶液０．５０ｍＬを加えて、反応を１５分間撹拌した。酢酸エチルを加えて、０．２Ｎ　ＨＣＩ、塩水で洗浄し、乾燥して溶媒を除去すると、１７０ｍｇの粗度物が得られた。シリカゲル上で０−４０％のメタノール／塩化メチレンを用いてクロマトグラフィーを行うと５０ｍｇ　（２２％）のトランス−ｂｕｔ−３−ｘネジアミド、Ｎ −［３−［［［（１，ｌ−ジメチルエチル）アミノ１カルボニル１（３−メチルブチル）アミノ１−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル−１［ＩＳ−［ＩＲ’、２Ｓ”］−１ｍ／ｅ　＝４４７　（Ｍ＋Ｈ）が得られた。無水トルエン１００ｍ１中に懸濁した無水イタコン酸２４．７ｇ　（０゜２２ｍｏｌ　）に対して、窒素ガス還流下で、２３．９ｇ（０，２２１［１０１）のベンジルアルコールを３０分間かけて滴下した。均一な溶液となるように不溶物を溶解し、１．５時間還流した。この溶液を室温まで冷却した後、水浴下で白色の沈渣を得、濾過によって２４．８ｇ　（５１％）の４−ベンジルイタコン酸を回収した。パートＢ。０°Ｃにおいて１２ｍ１の塩化メチレン中にパートＡからの産物２．１３ｇ　（９，５ｍｍｏｌ　）を溶解した溶液に対して、４．０２ｇ　（２９，１ｍｍｏｌ）のパラ−メトキシベンジルアルコール、６０５ｍｇ　（４，９５ｍａ＋ｏｌ）のＮ、Ｎ−ジメチル４−アミノビリ　ジン、１２８ｍｇのＮ、Ｎ−ジメチル４− アミノピリジン塩酸塩、そして２．０２ｇ　（４，７ｍｍｏｌ　）のジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を添加した。０℃において１時間　、その後室温で２時間、撹拌した後、沈渣を回収し廃棄した。ろ液を０．５Ｎ　１（ＣＩ、飽和ＮａＨＣＯ，で洗浄し、乾燥させストリッピングし、４．７６ｇの粗生成物を得た。この物質に関して０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーを行ない、１．２４ｇの純粋な４′　−メトキシベンジル−４−ベンジルイタコン酸を得た。ＭＨ＋　ｍ／ｚ　＝パートＣ：パートＢからの産物］、、２４ｇ　（３，６５ｍｍｏｌ）と［（Ｒ，Ｒ）−Ｄｉｐａｍｐ）シクロオクタジェニルロジウム１テトラフルオロホウ酸２０＋ｎｇをメタノール３０ｍ１中に溶解した溶液を完全に脱気し、窒素によって洗浄した後、５０ｐｓｉｇの水素下で１５時間にわたって撹拌した。この溶液を濾過してストリッピングし、塩化メチレン中に溶解して飽和ＮａＨＣＯｓによって洗浄し、乾燥させストリッピングして０．９９ｇの茶色の油を得た。次にこれを４０ｍ１の塩化メチレン中に溶解し、３ｍｌのトリフルオロ酢酸を添加し、室温で３．５時間撹拌した。水を加えて分離させ、飽和ＮａＨＣＯｓによって有機相を抽出した。水相を酸性化し、酢酸エチルによって再抽出して分離させ、有機相を塩水で洗浄した後乾燥させストリッピングして３２０ｍｇ　（５０％）の２（Ｒ）−メチル−４−ベンジルコハク酸を得た。パートＤ：０℃においてＤＭＦ中にパートＣからの産物３２０ｍｇ（１，４４ｍｏｌ　）とｔ（ＯＢ７３１４ｍｇ　（２，０５ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に対して、３０３ｍｇ　（１，５８ｍｍｏｌ）のＥＤＣを添加した。３０分間撹拌した後、実施例３４、パートＥからの産物４６７ｍｇ（１，３４ｍｍｏｌ）を４ｍｌのＤＭＦに溶解した溶液を加えた。０°Ｃにおいて１時間、そして室温において１４時間撹拌した後、酢酸エチルを添加し、飽和ＮａＨＣＯ３，５％クエン酸によって洗浄した後、乾燥させストリッピングして０．９７ｇの粗生成物を得た。この物質に関して０〜１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーを行ない、４２０ｍｇの純粋なブタン酸、４−［（３−［［［（１，ｔ−ジメチルエチル）アミノ１カルボニル］（３−メチルブチル）アミノ１−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］アミノ１−３−メチル−４−オキソ −１［ＩＳ−［ＩＲ”（３Ｓ”）、　２Ｓ”ｌ−、ベンジルエステル、を得た。パートＥ：パートＤからの産物１５０ｍｇ　（０，２７ｍｎ＋ｏｌ）を１５ｍ１のメタノール中に溶解した溶液を、５０ｐｓｉｇの水素下で炭素」二の１０％パラジウムによって１７時間添水素した。反応物を濾過しストリッピングして１２５＋ｎｇ　（１００％）のブタン酸、４−［［３−［［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ１カルボニル］（３−メチルブチル）アミノ１−２−ヒドロキシ−１（フェニルメチル）プロピル１アミノ１−３−メチル−４−オキソ−１［ＩＳ−［ＩＲ” （３Ｓ”）、２Ｓ”　］−１を得た。パートＦ・０°Ｃにおいて５ｍｌのＤＭＦ中にパートＥからの産物１２５Ｂ　（０，２７ｍｏｌ　）とＨＯＢＴ　６５ｍｇ　（０，４２ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に対して、５９ｍｇ　（０，３１ｍｍｏｌ）のＥＤＣを添加した。０℃において３０分間放置した後、１ｍｌの濃度アンモニア水を添加した。０℃において２時間、そして室温において１５時間撹拌した後、酢酸エチルを加え、飽和ＮａＨＣＯ３，５％クエン酸水溶液によって洗浄し、乾燥させストリッピングして９０ｍｇの粗生成物を得た。これを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し、４０ｍｇ　（３２％）の純粋なブタンジアミド、Ｎ−［３−［［［１，Ｉ−ジメチルエチル）アミノ１カルボニル１（３−メチルブチル）アミノ１−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−メチル、［ＩＳ−［ＩＲ”（２Ｓ”）、２Ｓ”］−１を得た。１．４１ｇ　（４，１ｍｍｏｌ　）の４−メトキシベンジル−４−ベンジルイタコン酸と２５ｍｇの［（Ｓ、　Ｓ−Ｄｉｐａｍｐ）シクロオクタジェニルロジウム１テトラフルオロボロン酸を２０１１＋１のメタノール中に溶解した溶液を完全に脱気し、窒素、そして次に水素によって洗浄した後、４０ｐｓｉｇの水素下で７２時間撹拌した。この溶液を濾過し濃縮して１．３４ｇの茶色の油を得た。これを４０ｍ１の塩化メチレン中に溶解し、３ｍｌのテトラフルオロ酢酸を添加した。４時間撹拌した後、水を加えて分離させ、飽和ＮａＨＣＯ３によって有機相を抽出した。水相を分離し、再酸性化し、酢酸エチルによって抽出した後分離させ塩水で洗浄し、乾燥させストリッピングして４４０ｍｇの２（Ｓ）−メチル −４−ベンジル　コハク酸を得た。パートＢ：Ｏ″Ｃにおいて９ｍｌのＤＭＦ中にパート八からの産物４４０ｍｇ　（１，９８ｍｍｏｌ）と４３７ｍｇ　（２，８６ｍｍｏｌ）のＨＯＢＴを溶解した溶液に対して、４２７ｍｇ　（２，２３ｍｍｏｌ）のＥＤＣＩを添加した。０°Ｃにおいて３０分間放置した後、実施例３４、パートＥからの産物６５３Ｂ　（１，８７ｍｍｏｌ）を３ｍｌのＤＭＦ中に溶解した溶液を添加した。Ｏ″Ｃにおいて１時間、そして室温において１５時間放置した後、酢酸エチルを加え、飽和ＮａＨＣＯｓ、５％クエン酸水溶液によって抽出し、乾燥させ濃縮して０．９８ｇの粗生成物を得た。０−１０％酢酸エチルを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーを行なうことによって６１０ｍｇ　（５９％）の純粋なブタン酸、４−［［３−［［（１，１−ジメチルエチル）−アミノ１カルボニル１（３− メチルブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル１アミノ１−３−メチル−４−オキソ−１［ＩＳ−［ＩＲ”（３Ｒ″″）、２Ｓ” 　］　、ベンジルエステルを得た。パートＣ：パートＢからの産物３１０ｍｇ　（０，５６１１１１１１０１）を２０ｍ１のメタノール中に溶解した溶液を、５０ｐｓｉｇの水素下で炭素上の１０％パラジウム２０ｍｇによって１９時間添水素した。この溶液を濾過し濃縮して２ｚｏｍｇ　（８５％）のブタン酸、４−［［３−（［［（１，１−ジメチルエチル）−アミノ］カルボニル］（３−メチルブチル）アミノ１−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル１アミノ１−３−メチル−４−オキソ−１［ｌ５−ＩＲ ”（３Ｒ”）、２Ｓ”］　ヲ得り。パートＤ。０℃において５ｍｌのＤＭＦ中にパートＣからの産物１９００１ｇ　（０，４１ｍｍｏｌ）と９０ｍｇ　（０，５８ｍｍｏｌ）のＨＯＢＴを溶解した溶液に対して、８８ｍｇ　（０，４６ｍｍｏｌ）のＥＤＣを添加した。ｏ　”ｃにおいて３０分間放置した後、２ｍｌの濃アンモニア水を加えた。０°Ｃにおいて１時間、そして室温において１５時間放置した後、酢酸エチルを添加し、飽和ＮａＨＣＯ３，５％クエン酸水溶液によって洗浄し、乾燥させ濃縮して粗生成物を得た。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させることによって２０＋ｎｇ　（１１％）のブタンジアミド、Ｎ−［３−［［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ１カルボニル１（３−メチルブチル）アミノ１−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピルＪ−２−メチル、［ＩＳ−［ＩＲ”　（２Ｒ”　）、２Ｓ　’ブタンジアミド、Ｎ−［３−［［［（１、ｌ−ジメチルエチル）アミノ１カルボニル１（３−メチルブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル１−３−メチル−１［ＩＳ−［ＩＲ”（３Ｓ”）、２Ｓ”］−１の調製。パートＡ：上述の手順と同様の様式によって、還流トルエン中でｐ−メトキシベンジルアルコールを無水イタコン酸と反応させ、４−（ｐ−メトキシベンジル）イタコン酸を得た。パートＢ：パートＡからの産物３．３０ｇ　（１３，２ｍｍｏｌ）を１７＋ｎｌのトルエン中に溶解した溶液に対して、２．０８ｇ　（１３，７ｍｍｏｌ）の１．８−ジアザビシフｏ　［５，４０］ｕｎｄｅｃ−７−ｅｎｃを添加し、次に２．３５ｇ　（１３，７［１１１１１０１）の臭化ベンジルを加えた。２時間後にこの溶液を濾過し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ”、３Ｎの塩酸、塩水で洗浄し、乾燥させ濃縮して３．１２ｇの油を得た。０〜５％の酢酸エチル／ヘキサンを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーを行なうことによって、２．１９ｇ（４９％）のベンジル−４−（４−メトキシ　ベンジル）イタコン酸を得た。パートＣ・パートＢからの産物１．２２ｇ　（３，６ｍｍｏｌ　）と［（（Ｒ，Ｒ−Ｄｉｐａｍｐ））シクロオクタジェニルロジウム］テトラフルオロホウ酸１５０ｍｇをメタノール１５ｎ＋１中に溶解した溶液を完全に脱気し、窒素そして次に水素によって洗浄し、５゜ｐｓｉｇの水素下で１６時間添水素した。この溶液を濾過し濃縮して１．２ｇの茶色の油を得た。これを塩化メチレン５ｍｌおよびトルエン３ｍｌ中に溶解し、３ｍｌのトリフルオロ酢酸を添加した。４時間後に真空下で溶媒を除去し、残渣を塩化メチレン中に溶解した後、飽和ＮａＨＣＯｍによって抽出した。分離後、水相を酸性化し、塩化メチレンによって再抽出し、乾燥させ濃縮することによって４７０ｍｇ　（６０％）の３（Ｒ）−メチル−４−ベンジルコハク酸を得た。パートＤ：０℃において５ｍｌのＤＭＦ中にパートＣからの産物４７０ｍｇ　（２，１１ｍｍｏｌ）と４６３ｍｇ　（３，０３ｍｇ）のＨＯＢＴを溶解した溶液に対して、４５１ｍｇ　（２，３５ｍｍｏｌ）のＥＤＣを添加した。０℃において３０分間放置した後、実施例３４、パートＥからの産物７２８ｍｇ　（２，０８ｍｍｏｌ）を３ｍｌのＤＭＦに溶解した溶液を添加した。０℃において１時間、そして室温において１５時間撹拌した後、酢酸エチルを加え、飽和ＮａＨＣＯｓ、５％クエン酸水溶液、塩水で抽出し、乾燥させ濃縮して９３０ｍｇの粗生成物を得た。０−１０％の酢酸エチル／ヘキサンを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーを行なうことによって５７０ｍｇ　（５０％）のブタン酸、４−［［３−［［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ１カルボニル１（３−メチルブチル）アミノ１−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］アミノ］−２−メチル−４−オキソ−１［ｌ５−ＩＲ”（２Ｓ”）、２Ｓ”ｌ−、ベンジルエステルを得た。パートＥ。この産物をメタノール中で炭素上の１０％パラジウムを用いて４０ｐｓｉｇの水素下で添水素し、ブタン酸、４−［［３−［［［（］、、］１−ジメチルエチルアミノ１カルボニル］（３−メチルブチル）アミノ１−２−ヒドロキシ−１（フェニルメチル）プロピル１アミノ］−２−メチル−４−オキソ−１［ｌ５−ＩＲ ”（２Ｓ”）、２Ｓ’］　−、を得た。パートＦ：０℃において３ｍｌのＤＭＦ中にパートＥからの産物４２７ｍｇ（０，９２ｍ＋ｎｏｌ）と２１０ｍｇ　（１，３７ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に対して、１９６ｎ＋ｇ（１，０２ｍｍｏｌ）のＥＤＣを添加した。ｏ　’ｃにおいて３０分間放置した後、２ｍｌの濃アンモニア水を加えた。０℃において１時間、そして室温において１５時間放置した後、酢酸エチルを添加し、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で抽出し、乾燥させ濃縮して粗生成物を得た。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶することによって５０ｍｇ　（１２％）のブタンジアミド、Ｎ−［３−［［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］（３−メチルブチル）アミノ１−２−・・・・・・を得た。ＴＡＮＧＬＥ　１１　（続き）ＴＡｊｌＬＥ　１１　（続き）３−［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ１カルボニル１（３−メチルブチル）アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−（フェニルメチル）プロピルアミン本実施例は構造式ＩＩの化合物の調製法を示すものである。このグループは、Ｒ１が天然に存在するアミノ酸側鎖のアルキル基以外のアルキル基である化合物である。特にＲ１はｔ−ブチル基である。バートＡ：３−［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ１カルボニル１（３−メチルブチル）アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）（フェニルメチル）プロピルアミン］　（４，７ｇ、９．７ｍｍｏｌ　）を、炭素上の１０％Ｐｄおよびエタノール（３５ｍｌ）中の濃塩酸（３ｍｌ）と結合させ、５０ｐｓｉの水素下で２．５時間にわたり添水素した。反応物を珪藻土を通して濾過し、回転式蒸発装置によって濃縮して黄色で吸湿性の高い固体を得た；３．７ｇ、１００％。アミノ］−Ｎ−［３−［［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ１カルボニル１（３−メチルブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル−３，３−ジメチル−［ＩＳ−［ＩＲ”　（Ｒ’）２５　”　］］ＤＭＦ　（３ｍｌ）中のＮ−Ｃｂｚ−Ｌ−ｔｅｒｔ−ｏイシン（１７２ｍｇ、０、６５ｍｍｏ　Ｉ　）とＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１００ｍｇ、０．６５ｍｏｌ　）を０℃まで冷却し、ＥＤＣ（１１５ｍｇ　、　０．６０ｍｏｌ）を添加した。４５分後にバートＡからのアミン（１９３ｍｇ、０、５０＋ｎｎ＋ｏｌ）とＮ−メチルモルフすリン（６０ｍｃｌ　、０．５５ｍｍｏｌ）を５０％飽和ＮａＨＣＯｓ　（２５ｍｌ）溶液中に注入した。吸引濾過によって固体を回収し、水で洗浄した後、真空下で乾燥させた。この固体に関して、ＣＨｚＣＩ２中２％ＭｅＯＨを用いてＳ１０．上でクロマトグラフィーを行なった。当該両分を集め、濃縮して白色の固体を得た；　２２０ｍｇ　、　ＭＨ＋　５９７、ＴＬＣ（Ｓｉ０２　２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ、）　Ｒｆ＝Ｏ２２、ＣＨＮ理論値：　Ｃ，６８，４２、Ｒ１８，７８、Ｎ、９．３９；実測値：Ｃ１６８，０３、Ｈ，８，８３、Ｎ、９．３３゜バートＣニブタンアミド、２−アミノ−Ｎ−［３−［［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ１カルボニル１（３−メチルブチル）アミノ１−２−エタノール（３０ｍｌ）中に溶解したバートＡからの産物（５７０ｍｇ　、０．９５ｍｍｏｌ）と炭素（１５０ｍｇ）上の４％Ｐｄを、５ｐｓｉにおいて２．７５時間添水素した。反応物を珪藻土を通して濾過し、回転式蒸発装置によって濃縮して油を得た；　４３８ｍｇ　、　１００％。バートＣからの産物（２０６ｍｇ　、　０．４１ｍｍｏｌ）とＮ−メチルモルフォリン（４５０１ＣＩ　、　０．４１ｍｍｏｌ）をＣＨ，Ｃ１ｚ　（２，５ｍｌ　）に溶解し、０℃まで冷却した。次に無水酢酸（３９ｍｃｌ、０、４１ｍｍｏｌ）を添加し、０℃において３０分間撹拌して反応させた後、室温まで温度を上げさらに３０分間撹拌した。回転式蒸発装置によって溶媒を除去し、残渣をエタノール（２ｍｌ）中に溶解した。このエタノール溶液を５０％飽和Ｎａ）ＩｃＯ，（２０ｍｌ）中にゆっ（り注ぎ、激しく撹拌した。吸引濾過によって固体を回収し、水、５％クエン酸、そして再び水によって洗浄した；　１５７ｍｇ　、７５％。ＣＨＮ　／１．５Ｈ２０理論値：　Ｃ，６３，２４、Ｈ，９，６７、Ｎ。１０．５４　：実測値：　Ｃ，６３，４０、Ｈ，９，４１％Ｎ１１０．３９゜ブタンアミド、２−アミノ−Ｎ−［３−［［［（１，Ｉ−ジメチルエチル）アミノ１カルボニル１（３−メチルブチル）アミノ１＝２−ヒドロキシ−！−（フェニルメチル）プロピル］−３，３−ジメチル−１［ＬＳ−［ＩＲ”（Ｒ”）、２Ｓ ”ｌ−も表１２に示したアシル基のグループに加えられた。表１２ペンジルオキシカルボニルｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアセチル２−キノイルカルボミルフェノキシアセチルベンゾイルメチルオキサロイルピバロイルトリフルオロアセチルプロモアセチルヒドロキシアセチルモルフオリニルアセチルＮ、Ｎ−ジメチルアミノアセチルＮ−ベンジルアミノアセチルＮ−フェニル了ミノアセチルＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノアセチルＮ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノアセチルＮ−メチルカルバモイル３−メチルブチリルＮ−イソブチルカルバモイルサクシノイル（３−カルボキシプロピオニル）実施例２４Ａ以下に示す手順は構造式■の化合物の調製方法である。プロパンアミド、Ｎ−［３−［［［０，１−ジメチルエチル）アミノ】カルボニル］（３−メチルブチル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル１−２−メチル−３−（２−フェニルエチルスルホニル）−１［ｌＳ− ［ＩＲ”（Ｒ”）、２Ｓ”］］およびそのジアメジアオマー。バートＡ：メチルメタクリレート（７，２５ｇ　、　７２．５＋ｎｍｏｌ）とフェネチルメルカプタン（１０，０ｇ　、　７２．５ｍｍｏｌ）をメタノール１００ｒ１１１中に溶解した溶液を水浴中で冷却し、メトキシドナトリウム（１００ｍｇ　、　１．８５ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を窒素下で３時間撹拌し、その後真空下で濃縮することによって油を得た。これをエーテル中に回収し、ＩＮの硫酸水素カリウム水溶液、飽和塩化す）　ＩＪウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濾過し濃縮することによって１６．８３ｇ、　９７．５％のメチル−２−（Ｒ，Ｓ）−メチルー４−チア−６−フェニルヘキサネートを油として得た。２０：ｌヘキサン：酢酸エチル（Ｖ　：　Ｖ）を用いたＳｉＯ２上でのＴＬＣによるとＲｆ＝０．旧であった。バートＢニジクロロメタン１００ｍ１中メチル−２−（Ｒ，Ｓ’）〜メチルー４−チア−６ −フェニルヘキサネート（４，ＯＯｇ　、　１６．８ｍ＋ｎｏｌ）溶液を室温で撹拌し、約４０分間にわたってメタクロロパーオキシ安息香酸（７，３８ｇ　、３９．２ｍｍｏｌ）によって部分処理した。この溶液を室温で１６時間撹拌した後濾過し、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ＩＮ水酸化ナトリウム溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濾過して濃縮することによって４．５０ｇ　、９９％の目的とするスルホンを得た。未精製のスルホンを１００ｍ１のテトラヒドロフラン中に溶解し、水酸化リチウム（１，０４ｇ　、２４．５ｍｍｏｌ）を４０ｍ１の水に溶解した溶液で処理した。この溶液を室温で２分間撹拌した後、真空下で濃縮した。次に残渣をＩＮ硫酸水素カリウム水溶液によってｐｌ＝　１まで酸性化し、酢酸エチルを用いて３回抽出した。酢酸エチル画分を集め、飽和塩化ナトリウム水溶液によって洗浄し、無水硫酸マグネシウムによって乾燥させ、濾過し濃縮することによって白色の固体を得た。この固体を沸騰している酢酸エチル／ヘキサン中で回収し、白色の針状結晶が析出するまで静置した後、濾過によって分離し、自然乾燥して３．３８ｇ、７９％の２−（Ｒ，Ｓ）−メチル−３（β−フェネチルスルホニル） −プロピオン酸を得た。ｍｐ＝９１〜９３℃。パートＣ１４ｍ１の無水ジメチルホルムアミド（ＩＩＭＦ）中に２−（Ｒ。Ｓ）−メチル−３（β−フェネチルスルホニル）−プロピオン酸（１６６、１ｍｇ、０．６５＋ｎｎ＋ｏｌ）　、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）　（１４６，９ｍｇ　、０．９７ｍｍｏｌ）　、および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）　（１４５，８ｍｇ　、　０．７５ｍｍｏｌ）を溶解した溶液をＯ″Ｃに冷却し、窒素下で０．５時間撹拌した。次にこの溶液を３−［［（ジメチルエチル）アミノ１カルボニル１（３−メチルブチル）アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−（フェニルメチル）プロピルアミン（２０１，９ｍｇ　、０．５９ｍｍｏｌ）で処理し、室温において１６時間撹拌した。この溶液を３０ｍ　ｌの６０％飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注いだ。水相を捨て、有機相の残渣を残した。有機相の残渣をジクロロメタン中に回収し、１０％クエン酸水溶液、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムによって乾燥させ、濾過し濃縮することによって１１０．０ｍｇ　、３２％の（２Ｒ，３Ｓ）−３−［Ｎ−２−（Ｒ）−メチル−３−（β−フェネチルスルホニル）プロピオニル１アミド−１−イソアミル−１−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）アミノ−４−フェニル−２−ブタノールと（２Ｒ，３Ｓ）−３ −［Ｎ−２−（Ｓ）−メチル−３−（β−フェネチルスルホニル）プロピオニル］アミドー１−イソアミル−１−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）アミノ−４ −フェニル−２−ブタノールを得た。ＦＡＢ質量スペクトル（ＭＨ＋　）＝５８８゜この混合物に　関して、ｌ＝ｌへキサン：酢酸エチルを用いてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーを行なうことによってジアステレオマーを分離することができた。実施例２４Ｂプロパンアミド、Ｎ−［３−［［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ１カルボニル１（３−メチルブチル）アミノ１−２−ヒドロキシ−１（フェニルメチル）プロピル１−２−メチル−３−（メチルスルホニル）−［ＩＳ−［ＩＲ”（Ｒ” ）、２Ｓ”ｌ］、およびそのジアステレオマー。バートＡ：１００ｍ１のメタノール中に溶解したメチル２−（ブロモメチル）−アクリレート（２６，４ｇ　１０．１４８＋＋＋ｏｌ）の溶液をメタンスルフィネートナトリウム（１５，１ｇ　、　０．１４８ｍｏｌ）で一部処理し、室温において１０分間放置した。次にこの溶液を室温において１．２５時間撹拌し、溶液を真空下で濃縮した。次に残渣を水中で回収し、酢酸エチルを用いて４回抽出した。酢酸エチル両分を集め、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムによって乾燥させ、濾過し濃縮することによって白色の固体２０．７ｇを得た。これを沸騰しているアセトン／メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル中で回収し、純粋なメチル−２−（メチルスルホニルメチル）アクリレートの結晶が析出するまで静置した。析出量は１８．０ｇ　、　６８％であり、ｎ＋ｐ＝６５〜６８　℃であった。バートＢ１５ｍ１のテトラヒドロフラン中に溶解したメチル−２−（メチルスルホニルメチル）アクリレート（９７０ｍｇ　、５．４４ｍｍｏ　Ｉ　）の溶液を、７ｍｌの水に溶解した水酸化リチウム（２７０ｍｇ　、６．４ｍｍｏｌ　）溶液で処理した。この溶液を室温において５分間撹拌し、ＩＮ硫酸水素カリウム水溶液を用いてｐｌ＝　１まで酸性化した後、酢酸エチルによって３回抽出した。酢酸エチル画分を集め、無水硫酸マグネシウムによって乾燥させ、濾過し濃縮することによって、７９３ｍｇ、８９％の２−（メチルスルホニルメチル）アクリル酸を得た。ｍｐ＝１４７〜１４９°Ｃ０バートＣ：２０ｍ１のメタノール中に溶解した２−（メチルスルホニルメチル）アクリル酸（７００ｍｇ　、４．２６ｍｍｏｌ）の溶液を、炭素上の１０％パラジウム触媒と共に窒素下でフィッシャ−ポーターボトルに入れた。反応管を密閉し、窒素を５回、そして水素を５回流した。圧力を１６時間５０ｐｓｉｇに維持した後、水素を窒素で置換し、溶液をセライトを通じて濾過して触媒を除去し、濾液を真空下で濃縮することによって６８２ｏ＋ｇ　、　９６％の２−（Ｒ，Ｓ）−メチル −３−メチルスルホニルプロピオン酸を得た。バートＤ：４ｍｌの無水ジメチルホルムアミド中に溶解した２−（Ｒ。Ｓ）−メチル−３−メチルスルホニルプロピオン酸（２６３，５ｍｇ、　１．５８５＋ｎｍｏｌ　）　、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）　（３２２，２Ｂ　、２．１３ｍｍｏｌ）　、および１−（３−ジメチルアミノピロピル）−３−エチルカルボシイイド塩酸塩（ＥＤＣ）（３３９，１ｍｇ　、、１．７４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、窒素下で０．５時間撹拌した。この溶液を３−［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ１カルボニル１（３−メチルブチル）アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−（フェニルメチル）ピロピルアミン（５４３，５Ｂ　１１．５８ｍｍｏｌ）で処理し、室温において１６時間撹拌した。この溶液を６０１１の６０％飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注いだ。水相を捨て、有機相の残渣を残した。有機相の残渣をジクロロメタン中に回収し、１０％クエン酸水溶液、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムによって乾燥させ、濾過し濃縮することによって４７１．８ｍｇ　、　６０％のプロパンアミド、Ｎ−［３−４［［（１，１−ジメチルエチル）アミノコカルボニル１（３ −メチルブチル）アミノ１−２−ヒドロキシ・−１（フェニルメチル）プロピル］−２−メチル−３−（メチルスルホニル）−１［ＬＳ〜［ＩＲ”（Ｒ＠）、２Ｓ　”］］−とそのジアステレオマーを得た。プロパンアミド、Ｎ−［３−［［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ１カルボニル］（３−メチルブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル１−２−メチル−３−３−アセチル）−［ＩＳ−［ＩＲ”）、２Ｓ＠］］−０丸底フラスコに（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−１−イソアミル−１−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）アミノ−４−フェニル−２−ブタノール（９０１，５ｍｇ　、２．５７５ｍｍｏｌ　）　、Ｌ−（＋）−３−アセチル−ｂ−メルカプトイソ酪酸（１６４，５ｍｇ　、　２．５７５ｍｍｏｌ　）　、１−（３ −ツメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）　（３３９，１ｎ＋ｇ、　１．７４ｍｍｏｌ）　、および１０ｍ１のＣＨ＊ＣＩｔを入れ、室温において１６時間撹拌した。この溶液を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル中に回収し、ＩＮのＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ，水溶液、塩水で洗浄し、無水Ｍｇ５Ｏａによって乾燥させ、濾過し濃縮することによって油を得た。これを酢酸エチルを用いた５ｉ０２上での放射状クロマトグラフィーによって精製し、８００ｍｇ　、６３％の純粋な生成物を得た。バートＢ：プロパンアミド、Ｎ−（３−［［［（１，１−ジメチルエチル）アミノコカルボニル］（３−メチルブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−メチルー３−メルカプト）−１［１５−［ＩＲ”（Ｒ”）、２Ｓ”］］−０１０ｍ１のメタノール中に溶解した［ＩＳ−［ＩＲネ（Ｒネ）、２３ネ］１−Ｎ−［３−［［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ１カルボニル］（３−メチルブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル１−２−メチル−３−３−アセチル）−プロパンアミド（４２０ｍｇ　、　０．８５ｍｍｏｌ）を、０℃において約１分間、無水アンモニアで処理した。この溶液を０℃において１６時間撹拌した後、真空下で濃縮し、３８０ｎ＋ｇ　、９９％の目的とする化合物を得、それ以上精製することなく次の段階に直接使用した。バートＣ：プロパンアミド、Ｎ−［３−［［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ１カルボニル］（３−メチルブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル１−２−メチル−３−５−メチル−、［ｌｓ−［ｔｐｌ（ｒ）、ｚｓ ”］］−０［ＩＳ−［ＩＲネ（Ｒネ）、２Ｓネ］］−Ｎ−［３−［［［（１，１ −ジメチルエチル）アミノ１カルボニル１（３−メチルブチル）アミノ１−２− ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル１−２−メチル−３−メルカブト）−プロパンアミド（３８０ｍｇ　、０．８４１ｍｍｏｌ　）を窒素下で１０ｍ１の乾燥トルエン中に溶解した溶液を、１．８−ジアザビシクロ［５，４，０］ｕｎｄｅｃ−７−ｅｎｅ、（ＤＢＵ　）　（１２８，１ｍｇ　。０．８４１ｍｍｏｌ　）およびヨードメタン（１１９，０ｍｇ　、　０．８４１ｍｍｏｌ）によって迅速に連続処理した。室温において０．５時間放置した後反応が完了したことが確認され、反応液を酢酸エチルで希釈し、ＩＮのＫＨ３Ｏ，、飽和ＮａＨＣＯｓ水溶液、塩水で洗浄した。この溶液を無水Ｍｇ５Ｏａによって乾燥させた後、濾過し真空下で濃縮することによって目的とする化合物３７０ＩＩ１ｇ　、９４．５％を白色の泡沫として得た。これを次の段階に直接使用した。パートＤ＝プロパンアミド、Ｎ−［３−［［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ１カルボニル１（３−メチルブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１（フェニルメチル）プロピル１−２−メチル−３−（メチルスルホニル３０ｍｌの氷酢酸中に溶解した［ＩＳ−ＥＩＲ本（Ｒ本）、２Ｓ零］］−Ｎ−［３−［［（（１．　１−ジメチルエチル）アミノ１カルボニル】（３−メチルブチル）アミノ１−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル１−２−メチル−３−Ｓ−メチル）−プロパンアミド（３４０ｍｇ、０．　７３ｍｍｏｌ）および過ホウ酸ナトリウム（５００ｍｇ　。３、２５ｍｍｏｌ）の溶液を１６時間にわたって５５°Ｃに加温した。この溶液を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル中に回収し、水、飽和ＮａＨＣＯｓ水溶液、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯａによって乾燥させ、濾過し濃縮することによって目的とする化合物３５０ｎ＋ｇ　、９６％を白色の固体として得た。実施例２６表１２および１３に示す化合物は一般に実施例２４および２５に記載した手順に従って調製した。 τλＩＪＴ．冨　工２ＡＣＨ，− ０早１□− ＣＭ３ＣＨ□ＣＨ２− ＰｈＣＨ，ＣＨ４２− （ＣＭ，）、ＣＨ− ＨＯロリゴ２− ＣＨ２ｍＣＭ−ＣＨｚ− テ１１１．Ｍ　工３２（Ｓ）−メチル−３−（メチルスルホニル）プロピオン酸の調製。２０ｍｌのメタノール中に溶解したｌＯｇのＤ−（−）−Ｓ−ベンゾイル−ｂ− メルカプチオイソ酪酸【−ブチルエステルの溶液を０°Ｃにおいてガス状のアンモニア中で発泡させた。その後反応を室温に戻し、終夜撹拌した後減圧下で濃縮した。このようにして得た固体（ベンズアミド）と液体の混合物を濾過することによって５．２１ｇの青白い油を得、その後固化した。これは２（ｓ）−メチル−３− メルヵブトブロピオンｒＩＩ！ｔ−ブチルエステルであると同定された。０°Ｃにおいて７５ｍ１のトルエン中に溶解した５、２１ｇの２（Ｓ）−メチル −３−メルカプトプロピオン酸ｔ−ブチルエステルの溶液に対して、４．５０ｇの１．８−ジアザビシクロ［５，４０］ｕｎｄｅｃ−７−ｅｎｅと１．９４ｍ１のヨウ化メチルを添加した。室温において２，５時間撹拌した後、揮発　性物質を除去し、酢酸エチルを加え、希塩酸、水、塩水で洗浄し、乾燥させ濃縮することによって２．８２ｇの青白い油を得た。これは２（Ｓ）−メチル−３−（チオメチル）プロピオン酸ｔ−ブチルエステルであると同定された。５０ｍ１の酢酸中に２．８２ｇの２（Ｓ）−メチル−３−（チオメチル）プロピオン酸ｔ−ブチルエステルを溶解した溶液に対して、５、８５１（の過ヨウ化ナトリウムを添加し、この混合物を１７時間にわたって５５℃に加温した。反応物を水中に注ぎ、塩化メチレンによって抽出１７、炭酸水素ナトリウム水溶液によって洗浄し、乾燥させ濃縮することによって２．６８ｇの２（Ｓ）−メチル−３ −（メチルスル　ホニル）プロピオン酸ｔ−ブチルエステルを白色の固体として得た。２、６８ｇの２（Ｓ）−メチル−３−（メチルスルホニル）プロピオン酸ｔ−ブチルエステルに対して２０ｍ　ｌの４Ｎ過塩素酸／ジオキサンを添加し、この混合物を室温において１９時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、２．１８ｇの粗　生成物を得た。これを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶することによって１．４４ｇの２（Ｓ）−／チルー３−（メチルスルホニル）プロピオン酸を白色結晶として得た。実施例２８本実施例は構造式ＩＶの中のｔが１である化合物の調製法について示したものである。４−Ｎ−ベンジルイタコンアミド。滴下ロート、撹拌子、窒素流入口、および還流コンデンサーを取り付けた５００ｍ１三つロ丸底フラスコ中に、無水イタフン酸（３３，６ｇ　１０．３ｍｏｌ）と１５０ｍ１のトルエンを入れた。この溶液に対して、５０ｍ１のトルエン中に溶解したベンジルアミン（３２，１ｇ　、０．３ｍｏｌ）の溶液を室温において３０分間かけて滴下した。この溶液を室温においてさらに３時間撹拌し、ブフナーロートを用いて濾過することによって固体を分離した。この６４．６ｇ　、　９８％の粗生成物を３００ｍ１のイソプロピルアルコールから２回再結晶し、５２、１ｇ　、　７９％の純粋な産物を得た。ｍｐ＝１４９〜１５０’Ｃ’。２（Ｒ）−メチル−４−Ｎ−ベンジルサクシナミド。大きなフィッシャーーポーターボトルに上述の反応からの酸（１０，９５ｇ、０．０５ｍｏｌ　）　、Ｏジウム（Ｒ，Ｒ）　−ＤｉＰＡＭＰ（２２０ｍｇ　、０．２９１ｍｍｏｌ　）　、および１２５ｍ１Ｏ脱気したメタノールを入れた。この溶液を４０ｐｓｉｇ下で室温において１６時間添水素した。水素の取り込みが完了した後、容器を開放し、真空下で溶液を濃縮して１１．０５ｇ、１００％の黄色の固体を得た。この生成物を無水エタノール中に回収し、目的とする化合物の結晶が析出するまで静置した。結晶量は７．９８ｇ　、７２％であり、ｍｐ＝　１２７〜１２９℃、Ｃａ１Ｄ＠２５°Ｃ＝＋１４．９　（ｃ　＝１．３３２　、ＥｔＯＨ）　、’Ｈｎｍｒ　（ＣＤＣ１３）３００ＭＨｚ　７．３０（ｍ　、　５Ｈ）　、６．８０（ｂｒｓ　％ＩＨ）　、４．４１　（ｄ　。Ｊ　＝５．８Ｈｚ　、２Ｈ）　、２．９４　（ｍ　、　ＩＨ）　、２．６２　（ｄｄ、　Ｊ　＝８．１．１４．９Ｈｚ、ＩＨ）　、２．３３　（ｄｄ、　Ｊ　＝５．５．１４．９Ｈｚ、ＩＮ）　、１．２３　（ｄ　、　Ｊ　＝７．２Ｈｚ　、３Ｈ）。４−Ｎ（４−メトキシベンジル）イタコンアミド。滴下ロート、撹拌子、窒素流入口、および還流コンデンサーを取り付りた５００ｍ１三つロ丸底フラスコ中に、無水イタコン酸（４４，８ｇ　、　０．４ｍｏｌ）と１５０ｍ１のトルエンを入れた。この溶液に対して、５０ｍ１のトルエン中に溶解した４−メトキシベンジルアミン（５４，８ｇ　、０．４ｍｏｌ）の溶液を室温において３０分間かけて滴下した。この溶液を室温においてさらに２時間撹拌し、ブフナーロートを用いて濾過することによって固体を分離した。この粗生成物を酢酸エチル／エタノールから２回再結晶し、６４．８ｇ　、６５％′の純粋な産物を得た。ｍｐ＝　１３２〜１３４℃。’Ｈｎｍｒ（ＣＤＣＩｓ　）　３００ＭＨｚ　７．０９　（ｄ　、　Ｊ　＝９．１Ｈｚ　、　２８）　、６．９０（ｂｒｔ　、　Ｊ　＝５．９Ｈｚ　、　ＩＨ）　、６．７４　（ｄ　、　Ｊ　＝９．１Ｈｚ　、　２Ｈ）　、６．２２　（ｓ　、ＩＨ）　、　５．６９　（ｓ　、　ＩＨ）　、４．２４　（ｄ　、　Ｊ＝５．９Ｈｚ　、　２Ｈ）　、３．６９　（ｓ　、３Ｈ）　、３．１５　（ｓ　、２Ｈ）。目Ｃｎｍｒ　（ＣＤＣＩｘ　）　１７０．５２．１６９．２９．１５９．２４．１３５．６１゜１３１．０８．１２９．３７．１２８．９７．１１４．３６．５５．７２．４３．３７．２（Ｒ）−メチル−４−Ｎ（４−メトキシベンジル）サクシナミド。大きなフィッシャー−ポーターボトルに上述の反応からの酸（５，００ｇ　、０．０２ｍｏｌ　）　、ロジウム（Ｒ，Ｒ）　−ＤｉＰＡＭＰ（ＩＩＯＢ　、　０．１４６ｍｍｏｌ　）　、および５０ｍ１の脱気したメタノールを入れた。開始物質である酸は最初完全には溶解しなかったが、反応が進行するにつれて溶液は均一となった。次にこの溶液を室温において４ｏｐＳｉｇ下で１６時間添水素した。水素の取り込みが完了した後、容器を開放し、真空下で溶液を濃縮して黄色の固体を得た。この生成物を酢酸エチル中に回収し、飽和ＮａＨＣＯ，水溶液によって３回洗浄した。水相を集め、３ＮのＨＣＩを用いてｐｌ＝　１まで酸性化した後、酢酸エチルによって３回抽出した。酢酸エチル画分を集め、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４によって乾燥させ、濾過し濃縮することによって目的とする化合物４．８１ｇ　、９５％を白色の固体として得た。この物質をメチルエチルケトン／ヘキサンの混合物から再結晶し、３．８０ｇ　、　７５％の純粋な生成物を得た。［ａ］ｏ　＠　２５°Ｃ＝＋１１．６　（ｃ　＝１．５７２　、ＭｅＯＨ）　、　’Ｈｎｍｒ　（ＣＤＣＩｓ　）　３００ＭＨｚ１１．９　（ｂｒｓ　、　ＩＨ）　、７．１８（ｄ　、　Ｊ　＝９．２Ｈｚ　１２Ｈ）、６．８２　（ｄ　、　Ｊ　＝９．２Ｈｚ　、２Ｈ）　、　６．６８　（ｂｒｔ　、　Ｊ　＝５．６）１ｚ　。ＩＨ）　、　４．３３　（ｄ　、　Ｊ　＝５．６Ｈｚ　、　２Ｈ）　、３．７７　（ｓ　、　３Ｈ）、２．９２　（ｄｄｑ　、　Ｊ　＝７．９．５．４．７．３Ｈｚ　、　ＩＨ）　、２．６０　（ｄｄ。Ｊ＝５．４．１５．０Ｈｚ、　ＩＨ）　、２．３０　（ｄｄ、　Ｊ　＝７．９．１５．０Ｈｚ１１Ｈ）　、１．２２　（ｄ　ＳＪ　＝７．３Ｈｚ　、　３Ｈ）。ブタンジアミド、Ｎ−［３−［［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ１カルボニル１（３−メチルブチル）アミノ１−２−ヒドロキシ−１（フェニルメチル）プロピル］−Ｎ−４−メトキシフェニルメチル−２−メチル、［ＩＳ−［ＩＲ” （２Ｒ″）、２Ｓ’ｌｌ１１−５Ｏの丸底フラスコに２（Ｒ）−メチル−４−Ｎ（４−メトキシベンジル）サクシナミド（５８８＋＋＋ｇ　、　２．３５ｍｍｏｌ）　、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５１１ｍｇ　、　３．３４ｍｍｏｌ）　、および６ｍｌのＤＭＦを入れた。この溶液を０℃まで冷却し、１−（３ −ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５０２ｍｇ　、２．６２ｍｍｏｌ）で２０分間処理した。２ｍｌのＤＭＦ中に溶解した（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−１−（３−メチルブチル）−１−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ１カルボニル）−４−フェニル−２−ブタノール（７８２ｍｇ　、２．２４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、この溶液を室温において２４時間撹拌した。溶液を真空下で濃縮し、５０ｍ１の５０％飽和ＮａＨＣＯｓ水溶液中に注ぎ、水相をＣＨ，Ｃ１，によって抽出した。有機相を５％クエン酸水溶液、ＮａＨＣＯ＝、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４によって乾燥させ、濾過し濃縮することによって油を得た。これをヘキサン／酢酸エチルを用いた５１０ｗ上での放射状クロマトグラフィーによって精製し、７９０ｍｇ　、５９％の純粋な産物を白色の泡沫として得た。ブタンジアミド、　Ｎ−［３−［［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ１カルボニル１（３−メチルブチル）アミノ１−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］−Ｎ−フェニルメチル−２−メチル、［ＩＳ−［ＩＲ”（２Ｒ” ）、２Ｓ”　］］−５０ｍ１の丸底フラスコに２（Ｒ）−メチル４−Ｎ（４−ベンジル）サクシナミド（２４３ｍｇ　、１．１ｍｍｏｌ　）　、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２１３ｍｇ　、　１．３９ｍｍｏｌ）　、および３ｍｌのＤＭＦを入れた。この溶液をｏ′ｃに冷却し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２２８１ｎｇ、　１．１７＋＋ｏｎｏｌ）で２０分間処理した。２ｍｌのＤＭＦ中に溶解した（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−１−（３−メチルブチル）−１−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ１カルボニル）−４−フェニル−２−ブタノール（３２７ｍｇ　、　０．９５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、この溶液を室温において２４時間撹拌した。溶液を真空下で濃縮し、５０ｍ１の５０％飽和ＮａＨＣＯｓ水溶液中に注ぎ、水相をＣＨ，Ｃ１，によって抽出した。有機相を５％クエン酸水溶液、ＮａＨＣＯｓ、塩水で洗浄し、無水Ｍｇ５Ｏａによって乾燥させ、濾過し濃縮することによって油を得た。これをヘキサン／酢酸エチルを用いたＳｉＯｘ上での放射状クロマトグラフィーによって精製し、３７０ｍｇ　、７０％の純粋な産物を白色の泡沫として得た。実施例２９一般に、実施例２８、および実施例３１〜４５に記載した手順に従って、表１４に示す化合物を調製した。ＴＡＩＬ！　！４ＨＨＨＨＯＣＭ、　− 丁んｍＬＫ　１４　（続き）ＣＩ、　Ｍ　０ＩｆｆＲＮ　）ｉ　１ｔｃＩＬｓＨ０１３ＨＮ　！ｆ　ＣＭ。０１３　１１　ＣＯ，ＨＮ　ＣＭ、　Ｃ１ｌ。ＣＨ，Ｈ０１，ＨＯ１％　Ｉ　Ｃ８，ＨＮ　Ｍ　−ＣＨ２Ｃ，Ｈ，ＯＣＲ。口ら　ＨＨＨＮ　ＨＨ実施例３０一般に、実施例２８、および実施例３１〜４５に載した手順に従って、表１５に示す化合物を調製した。！＾ＥＬＭ　工５ τにル１１ｓ　（続き）。３（Ｓ）−［Ｎ−（２−キノリニルカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル１アミノ −２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチルアミン、Ｎ−３（Ｓ）−（ベンジルオキシカルボニル）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチルアミン、Ｎ−（３−メチルブチル）の調製。１４０ｍ１のイソプロピルアルコール中に溶解した２０ｇ　（６７ｍｍｏｌ）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−１，２−（Ｓ）−エポキシ−４−フェニルブタンの溶液を、８３ｇ　（９５２ｍｎ＋ｏｌ　）のイソアミルアミンで処理し、１時間還流した。この溶液を冷却し、濃縮した後ヘキサンを添加し、得られた固体を濾過して２２．４ｇの目的とする化合物を得た　。パートＢ：Ｎ−３（Ｓ）−（ベンジルオキシカルボニル）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ −４−フェニルブチルアミン、Ｎ−（３−メチルブチル）−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）の調製。０°Ｃにお−いて２００ｍ１のテトラヒドロフラン中に上述のバートＡからの産物２２．４ｇ　（５８，３ｍｍｏｌ）　、）リエチルアミン６．４８ｇ（６４，１ｍｍｏｌ）　、およびＮ、Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン１５０ｍｇを溶解した溶液に対して、１０ｍ１のＴＨＰ中に溶解したｄｉ−ｔ−ブチルピロカルボネート１２．７ｇ　（５８，３ｍｍｏｌ）を添加した。室温において３．５時間放置した後、揮発性物質を除去し、酢酸エチルを加え、５％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ，で洗浄し、乾燥させ濃縮して３０ｇの粗生成物を得た。２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーを行なうことによって、２２．５ｇ　（７９％）の目的とする化合物を得た。バートＣ：Ｎ−３（Ｓ）−ＩＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ〜アスパラギニル１アミノ −２−（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチルアミン、Ｎ−（３−メチルブチル）−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）の調製。２００ｍ１のエタノール中に上述のパートＢからの産物２２．５ｇを溶解した溶液を、５０ｐｓｉｇの水素下で炭素上１０％パラジウム５．９ｇを用いて１時間にわたって添水素した。触媒を濾過し、減圧下で溶媒を除去することによって１５．７ｇの遊離アミンを得た。これを１３０ｍ１のＤＭＦおよび４．５４ｇ　（４４，９ｍｍｏｌ）のＮ− メチルモルホリン中に溶解し、０°Ｃにおいて１２０ｍ１のＤＭＦ中に溶解し添加の１時間前に活性化しておいたＮ−ベンジルオキシカルボニル−し−アスパラギン１３．３ｇ（４９，９ｍｍｏｌ）　、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール１１．５ｇ（７４，９ｍｍｏｌ）　、およびＥＤＣｌｌｏ、５ｇ（５４，９ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。この混合物を０℃において２時間、そして室温において１２時間撹拌した。反応物を１の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、固体を回収し、酢酸エチル中に溶解し、水、飽和炭酸水素ナトリウム、５％クエン酸および塩水で洗浄し、乾燥させ濃縮することによって１６．７ｇの目的とする化合物を得た。バートＤ：Ｎ−３（Ｓ）−［Ｎ−（２−キノリニリル力ルボニルーし一アスパラギニル１アミノー２−（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチルアミン、Ｎ−（３−メチルブチル）−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）の調製。２５０ｍ１のメタノール中にバートＣからの産物１６．７ｇ　（２８，０ｍｍｏｌ）を溶解した溶液を、５０ｐｓｉｇの水素上−で炭素上１０％パラジウム６、Ｏｇを用いて１時間にわたって添水素した。触媒を濾過し、減圧下で溶媒を除去することによってｉｏ、　Ｏｇの遊離アミンを得た。これを１００ｍ１の塩化メチレン中に溶解し、４．３５ｇ　（４３ｍｍｏりのＮ−メチルモルホリンを添　加した後、５．５３ｇ　（２０，５ｍｍｏｌ）のキノリン−２−カルボキシル酸、Ｎ−ヒドロキシサクシニミドエステルを添加した。これを室温において終夜撹拌し、溶媒を除去し、酢酸エチルを加え、５％クエン酸、飽和炭酸水素ナトリウム、塩水で洗浄し、乾燥させ濃縮することによって１４ｇの粗生成物を得た。酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶することによって１０．５ｇ（８３％）の目的とする化合物を得た。バートＥ：Ｎ−３（Ｓ）−［Ｎ−（２−キノリニリル力ルボニルーＬ−アスパラギニル］アミノ−２−（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチルアミン、Ｎ−（３−メチルブチル）の調製。ジオキサン中の４Ｎ塩酸８０ｍ１に対して、上述のバートＤからの産物９．１７ｇ　（１４，８０１１１１０１）を添加した。１時間たつとこの物質は粘着性となる。溶媒を除去し、ジエチルエーテルを加えて除去し、残渣を２０ｍ１のメタノール中に溶解した。この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液４００ｍ１に添加し、固体を回収し、アセトンおよびヘキサンで洗浄し、Ｐ２Ｏ５によって真空下で乾燥させることによって４．７５ｇの目的とする化合物を得た。実施例３２Ａベンジル−２，２，３（Ｒ）−トリメチルコハク酸の調製。バートＡ：メチル（Ｓ）−乳酸、２−メトキシ−２−プロピルエーテルの調製。ＣＨｘＣＩｉ　（１５０ｍｌ　）中のメチル（Ｓ）−（−）−乳酸（１３，２ｇ　、　１００ｍｍｏｌ　）および２−メトキシプロペン（２１，６ｇ　、　３００ｍｍｏｌ　）の混合物に対して、室温においてＰＯＣＩ。（７滴）を添加し、得られた混合物を室温において１６時間撹拌した。ＥｔｘＮ　（ｉｏ滴）を添加した後、真空下で溶媒を除去し、２０．０ｇ　（９８％）の目的とする化合物を得た。バートＢ。２（Ｓ）−ヒドロキシプロパナル、２−メトキシ−２−プロピルエーテルの調製。ＣＨ２Ｃ１ｔ　（１００ｍｌ　）中にパート八からの化合物（２０，０ｇ　）を溶解した溶液に対して、−７８°Ｃにおいて・１５分間かけてＤＩＢＡＬ　（）ルエン中１．５Ｍ溶　液を６５ｍ１）を滴下し、この温度でさらに４５分間撹拌を続けた。この***液にＭｅＯ）ｌ　（２０ｍｌ）　、飽和ＮａＣ］溶液（１０ＩＩ１１）を添加し、反応液を室温まで温め、エーテル（２００ｍｌ　）で希釈し、ＭｇＳＯ４（１５０ｇ）を加えてさらに２時間撹拌した。混合物を濾過し、固体をエーテルで２回洗浄した。濾液を集めて回転蒸発させ、Ｉｌ、２ｇ（７８％）の目的とする化合物を得た。バートＣ：２（Ｓ）−ヒドロキシ−ｃｉｓ−３−ブテン、２−メトキシ−２−プロピルエーテルの調製。ＴＨＦ　（１２５ｍｌ　）中のエチルトリフェニルホスホニウムプロミド（２８ｇ　、　７５．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に対して、Ｏ″ＣにおいてＫＮ　（ＴＭＳ　）２　（１５，７ｇ　、　９５％、７５ｍｍｏｌ）を添加し、０ ℃において１時間撹拌した。この赤色の反応液を一７８℃まで冷却し、これにバートＢからのアルデヒド（ｌ１ｇ　、７５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ　（２５ｍ１）中に溶解した溶液を添加した。添加を完了した後、得られた反応液を室温まで温め、１６時間撹拌した。この混合物に飽和ＮＨ，ＣＩ　（７，５１１１１）を添加し、頂部にシリカゲルの薄層を付けたセライトバッドを通して濾過した。得られた固体をエーテルで２回洗浄した。濾液を集め、真空下で濃縮し、１１．５ｇの粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０：１　ヘキサン／ＥｔＯＡｃ　）を用いて粗生成物を精製し、８．２ｇ（６９％）の純粋なアル２（Ｓ）−ヒドロキシ− ｃｉｓ−３−ブテンの調製。バートＣからのアルケン（８，２ｇ）と３０％酢酸水溶液（２５ｍｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物に対してＮａ）ＩｃｅｓをｐＨ＝７になるまでゆっくり加え、エーテル（１０ｍｌＸ５回）で抽出した。エーテル画分を集め、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）　、濾過した。濾液を蒸留してエーテルを除去し、２．８５ｇ　（６４％）の純粋なアルコールを得た。ｒｎ／ｅ＝８７　（Ｍ　＋Ｈ）。バートＥ・２、２．３−　トリメチル−ｈｅｘ−（ｔｒａｎｓ）−４−ｅｎｏｉｃ酸の調製。ＣＨ２Ｃ１ｔ　（６０ｍｌ）中のバートＤからのアルコール（２，５ｇ、２９ｍｍｏｌ）とピリジン（２，５ｍｌ　）の混合物に対して、塩化イソブチリル（３，１ｇ、２９ｍｍｏ　ｌ　）をＯ″Ｃにおいてゆっくり添加した。得られた混合物を室温において２時間撹拌し、ＨＪ　（３０ｍ１　Ｘ　２　）および飽和ＮａＣ１（２５ｍｌ）で洗浄した。有機相を集め、乾燥させ（ＮａｚＳＯｎ）　、濃縮することによって４．２ｇ（９３％）のエステル２（Ｓ）−ヒドロキシ−ｃｉｓ−３−ブテニルイソブチレートを得た。このエステルをＴＨＦ（ＩＯｍｌ）中に溶解し、−７８°Ｃにおいて１．０ＭのＬＤＡ溶液（ＴＩＩＦ中２．ＯＭ　ＬＤＡ溶液１３．５ｍｌとＴＨＦ１３．５ｍｌ　）にゆっくり添加した。得られた混合物を室温まで温め、２時間撹拌し、５％ＮａＯＨ（４０ｏｉ１）によって希釈した。有機相を分離し、水相をＥｔ２０　（１０ｍｌ）で洗浄した。水相を集め、６ＮのＨＣＩによってｐｌ＝−３まで酸性化した。この混合物をエーテル（３０ｍｌＸ　３　）によって抽出した。エーテル画分を集め、飽和ＮａＣ１（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯｎ）、濃縮することによって２．５ｇ（６０％）の目的とする酸を得た。ｒｎ　／ｅ　＝１５７　（Ｍ　＋Ｈ）。パートＦ：ベンジル−２，２゜３（Ｓ）−トリメチル−ｔｒａｎｓ−４−ヘキサネートの調製。パートＥからの酸（２，５ｇ、　１６ｍｎ＋ｏｌ）　、ＢｎＢｒ（２，７ｇ、　１５．８ｍｍｏｌ）　、ＫｚＣＯｓ　（２，２ｇ、　１６ｎ＋ｉｏり　、Ｎａ１（２，４ｇ）のアセトン（２０ｍｌ）中混合物を１６時間にわたって７５° Ｃまで加温した（油浴）。アセトンを除去し、残渣を８２０　（２５ｍｌ）とエーテル（３５ｍｌ）に溶解した。エーテル画分を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）　、濃縮することによって３．７ｇ（９５％）のベンジルエステルを得た。ｍ／ｅ＝２４７　（Ｍ　＋Ｈ）。パートＧ：ベンジル−２，２，３（Ｒ）−）リメチルサクシネートの調製。十分に撹拌したＫＭｎＯａ　（５，４ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）　、ｌｌ０　（３４ｍｌ）　、ＣＨ２Ｃｌ２　（６ｍｌ）　、およびベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（２００ｍｇ　）の混合物に対して、ＯｏＣにおいてＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ２（２８中に溶解したパートＦからのエステル（２，１ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）と酢酸（６ｍｌ）の溶液をゆっ（り添加した。得られた混合物をＯ′Ｃにおいて２時間、そして室温において１６時間撹拌した。この混合物を氷水浴中で冷却し、６ＮのＨＣＩ　（３ｍｌ）と固体ＮａＨ３Ｏ＊を少しずつ赤色が消えるまで添加した。澄明な溶液をＣＨｔＣｌｔ　（３０ｍｌｘ３）で抽出した。抽出物を合わせ、飽和ＮａＣＩ溶液で洗浄し、乾燥させ（ＮａｚＳＯａ）　、濃縮することによって油を得た。この油をＥｔ２０　（５０ｍｌ）中に溶解し、これに対して飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍｌ）を添加した。水相を分離し、ｐｌ＝３になるまで６ＮのＨＣＩによって酸性化し、Ｅｔ＊Ｏ（３０ｍｌ×３）で抽出した。抽出物を合わせ、飽和ＮａＣ１溶液（１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯａ）　、濃縮することによって７２５ｍｇ　（３４％）の目的とする酸、ベンジル−２，２，３（Ｒ）−）リメチルサクシネートを得た。ｔｎ　／ｅ　＝２５１ブタンジアミド、Ｎ’−［３−［［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ１カルボニル１（３−メチルブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２，３，３−トリメチル−［ＩＳ−、ＦＩＲ＠（２Ｓ”）、２Ｓ＊月−の調製。十分撹拌したＤＭＦ　（１，０ｍｌ　）中ベンジル−２，２，３（Ｒ）−トリメチルサクシネート（２２５ｍｇ　、　０．９ｍｍｏｌ　）溶液に対して、ＨＯＢｔ　（２３０ｍｇ　、　１．５ｍｍｏｌ　）を添加した。次に澄明な反応液をＯ ″Ｃまで冷却し、ＥＤＣ（２１０ｍｇ　、　１．１＋ｎｍｏｌ　）を加え、室温において１時間撹拌した。この冷混合物に対して粉末（３５０ｍｇ　、　１．Ｏｍｍｏｌ　）とＤＭＦ　（０，５ｎ＋Ｉ　）を添加した。得られた反応液を０° Ｃにおいて２時間、そして室温において１６時間撹拌した。ＤＭＦを除去した後（≦４０’Ｃ）、６０％飽和ＮａＨＣＯｓ　（１０１１１１）を添加した。この混合物をＥｔＯＡｃ　（１０ｍ１　Ｘ　２　）によって抽出した。抽出物を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ＊　（１０ｍｌｘ　２　）　、５％クエン酸（１０ｍｌｘ２）　、Ｈ２Ｏ（１０ｍｌ）　、飽和ＮａＣｌ　（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＮａｚＳＯｓ）　、濃縮することによって５１２ｍｇ　（９８％）の目的とする生成物ブタン酸、４−［［３−［［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ１カルボニル１（３−メチルブチル）アミノ１−２−ヒドロキシ−１（フェニルメチル）プロピル１アミノ］−２，２，３−）リメチル−４−オキソ、ｌｌ５−［ＩＲ＊（３Ｓ＊）、２Ｓ本１］−ベンジルエステルを白色の固体として得た。ｍ／ｅ＝５８２　（Ｍ　＋）ｌ　）。パートＢパートＡからのベンジルエステル（４８０ｍｇ　、　０．８２５＋＋ｕｎｏｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（４５０ｍｇ　）のＭｅＯＨ（２５１＋１１）中混合物を、室温においてｌｌ２時間添水素した（Ｈ２，５０ｐｓｉ　）。混合物を濾過し、固体をＭｅＯＨ（１０ｍ１）で洗浄した。濾液を集め、濃縮することによって粗酸を白色固体として得た。粗酸をＥｔ２０−ＥｔＯＡｃ　（１０：　１．２５ｍ１）中に溶解し、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍｌ）　、そして５％ＮａＯＨ（１０ｍ１）で洗浄した。水相を集めてＯ′Ｃまで冷却し、濃ＨＣＩ　（ＣＯ２）を用いてｐｌ＝　１まで酸性化した後、Ｅｔ２０−ＥｔＯＡｃ　（１０：　Ｉ、２５ｍ１Ｘ３）によって抽出した。抽出物を合わせ、飽和ＮａＣ１（１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）　、濃縮することによって３０７ｍｇ　（７５，７％）の純粋な酸、ブタン酸、４−［［３−［［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ１カルボニル］（３−メチルブチル）アミノ１ −２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル１アミノ］−２，２，３− トリメチル−４−オキソ、［ＩＳ−［ＩＲ”　（３Ｓ　”　）、２Ｓ”　］］− 、を白色固体として得た。ｖａ　／ｅ　＝４９１　（Ｍ　＋Ｈ）。パートＣニブタン酸、４−［［３−［［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ１カルボニル］（３−メチルブチル）アミノ１−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル１アミノ］−２，２，３−トリメチル−４−オキソ、［ＩＳ−［ＩＲ”　（３Ｓ　”　）、２ｓ”　］］−、白色固体として、ｍ　／ｅ　＝４９１　（Ｍ　＋Ｈ）。十分に撹拌したパートＢからの酸（２４５ｍｇ、　０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ　（０，５ｍｌ　）中溶液に対して、０°ＣにおいてＨＯＢｔ（１５３ＩＩ１ｇ　、　１．Ｏｍｍｏｌ　）とＥＤＣ（１４３ｍｇ　、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。０℃において２時間撹拌した後、ＮＨ４ＯＨ（２８％Ｎ）１．ＯＨを０．６３ｍ１．５ｍｍｏｌ）を加え、０°Ｃにおいて２時間、そして室温において１６時間撹拌した。ＤＭＰを除去することによって（５４０°Ｃ）白色の固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５％ＭｅＯＨ／　ＣＨｔＣｌｔ）によって粗生成物を精製することによって、１７２ａ＋ｇ　（７０％）の純粋　なアミド１２を白色固体として得た。ｌ／ｅ　＝４９１　（Ｍ　＋Ｈ）　。実施例３３メチル−２，２−ジメチル−３−メチルサクシネート、（Ｒ）および（Ｓ）異性体の調製。バートＡ：メチル−２，２−ジメチル−３−オキソブタノエートの調製。マグネティックスタラ−とＮ２流入口を取り付けた２５０ｍ１のＲＢフラスコに、１００ｍ１の乾燥ＴＩ（Ｆと４．５７ｇ　（１８０ｎ＋ｍｏｌ）の９５％ＮａＨを入れた。このスラリーを一２０″Ｃまで冷却し、１０ｇ　（８７＋ｎｍｏｌ）のアセト酢酸メチルを滴下し、次に１１．３ｍｌ　（１８１ｍｍｏｌ　）のＣＨ，Ｉを加えた。この反応液をｏ　’ｃにおいて２時間撹拌し、室温に戻して終夜放置した。反応液を濾過してＮａｌを除去し、１２５ｍ１のＥｔ２０によって希釈した。有機相をＩ　Ｘ　ｌｏＯｍｌの５％塩水で洗浄し、乾燥させ真空下で濃縮することによって暗褐色の油を得た。これをヘキサンを用いて３０ｇのシリカゲルプラグを通して濾過した。真空下で濃縮し、１０．０５ｇの目的とするメチルエステルを淡黄色の油として得た。これはそれ以上精製しなくても使用することができるものであった。バートＢ。２．２−ジメチル−３−０−（トリフルオロメタンスルホネート）−ｂｕｔ−３ −エノエートの調製。マグネティックスタラ−とＮ、流入口を取り付けた２５０ｍ１のＲＢフラスコに、８０ｍ１の乾燥ＴＨＦと５．２５ｍ１　（３７，５ｍｍｏｌ）のジイソピロピルアミンを添加した。この溶液を一２５°Ｃまて冷却しくドライアイス／エチレングリコール）、ヘキサン中２．５Ｍ　ｎＢｕＬｉ１５ｍｌ（３７，５ｍｍｏｌ）を加えた。１ｏ分後に８ｍｌの乾燥ＴＨＦ中５ｇ（３５ｍｍｏｌ）　ｌ溶液を添加した。深黄色の溶液を−２０”Ｃにおいて１０分間撹拌した後、１２．４ｇのＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）　（３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を一１０°Ｃにおいて２時間撹拌し、真空下で濃縮した後、酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯｓの間に分配させた。有機相を集めてＮａＨＣＯｓ、塩水で洗浄し、濃縮して琥珀色の油を得た。これを３００１の５％酢酸エチル／ヘキサンを用いて６０ｇのシリカゲルプラグを通して濾過した。真空下で濃縮することによって９．０ｇの淡黄色の油を得、６５ｍ１の酢酸エチルで希釈し、２　Ｘ　５０ｍ１ノ５％に２ＣＯ３水溶液、ｌＸ１０ｍ１塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、真空下で濃縮することによって７．５ｇ（８７％）のビニルトリフレート（ｍ　／ｅ　＝２７７　（Ｍ　十Ｈ）を得た。これはそれ以上精製しなくても使用することができるものであった。パートＣ：メチル−２，２−ジメチル−３−カルボキシ−ｂｕｔ−３−エノエートの調製。２５０１１のフィッシャー−ポーターボトルに、Ｂで調製した化合物７．５ｇ　（２７ｍｍｏｌ）　、乾燥ＤＭＦ　５０ｍ１、トリフェニルホスフィン３６０ｍｇ　（１，３７ｍｍｏｌ）　、およびＰｄ（ＩＩ）　（ＯＡｃ　）　２１５５ｍｇ　（０，６９ｍｍｏｌ）を入れた。反応物をＮ、によって２回洗浄した後、３０ｐｓｉのｃｏをかけた。また、２０ｍ　ｌの乾燥ＤＭＦと７．５６ｍ１　（５４ｍｍｏｌ）のＮＥｔ３　の溶液を０℃まで冷却し、これに９９％ギ酸を２．０ｇ　（４３ｍｍｏｌ）添加した。この混合物をかき混ぜ、排気したフィッシャー −ポーター試験管に入れた。この試験管に対して再度４０ｐｓｉのＣＯをかけ、室温において６時間撹拌した。反応液を真空下で濃縮し、１００ｍ１の酢酸エチルと７５ｍ１の５％に＝ＣＯｓ水溶液との間に分配させた。水相をｌＸ４０ｍ１のＥＡによって洗浄し、１ｌＨｃｌ　／水浴によって酸性化した。水相を２×７０１Ｔｌｌの酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥させ濃縮することによって３．５ｇ（７５％）の白色結晶を得た。ｍｐ＝７２〜７５°Ｃ１目的とする産物であることが同定された。（ｍ　／ｅ　＝１７３　（Ｍ　＋）！　）。パートＤ：メチル−２，２−ジメチル−３−メチルサクシネート、異性体＃ｌの調製。鋼鉄製の溢水素管に、脱気したＭｅＯＨ１０ｍ１中に溶解したバートＣからのアクリル酸５１０ｍｇ　（３，０ｍｍｏｌ）およびＲｕ　（ａｃａｃ）　２　（Ｒ−ＢＩＮＡＰ　）　６ｍｇを入れた。反応液を５０ｐｓｉ　／室温において１２時間水素添加した。その後反応液をセライトを通して濾過し、濃縮することによって５００ｍｇの澄明な油を得た。これは５０Ｍのベーターシクロデキストリンカラムを用いたＧＣ分析によって、それぞれ異性体＃ｌと異性体＃２の混合物であることが示された：１５０℃−１５分間、次に２℃／分ずつ上げる。異性体＃　１　、１７．８５分、異性体＃２．１８〜２０分。パートＥ：メチル−２，２−ジメチル−３−メチルサクシネート、異性体＃２の調製。鋼鉄製の溢水素管に、脱気したＭｅＯＨ１０ｍ１中に溶解したアクリル酸５００ｍｇ　（２，９ｍｍｏｌ　）およびＲｕ（ＯＡｃ）　（ａｃａｃ）　（Ｓ　−ＢＩＮＡＰ　）　６ｍｇを入れた。反応液を５０ｐｓｉ　／室温においてｌＯ時間添水素した。その後反応液をセライトを通して濾過し、真空下で濃縮することによって４９０ｍｇの産物を異性体＃ｌと＃２の１＝９９の混合物として得た。上述と同様のキラルＧＣによって決定した。実施例３４３−［［［（１，Ｉ−ジメチルエチル）アミノ１カルボニル］（３−メー２℃において８０７ｍ１のメタノールおよび８０７ｍ１のテトラヒドロフランの混合物中に溶解した７５．０ｇ（０，２２６ｍｏ　ｌ）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ＝フェニルアラニンクロロメチルケトンの溶液に対して、１００分間かけて固体の水酸化ホウ素ナトリウム１３．１７ｇ（０，３４８０＋０１．１．５４当量）を添加した。４０°Ｃにおいて減圧下で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（約１１）中に溶解した。この溶　液をＩＭの硫酸水素カリウム、飽和炭酸水素ナトリウム、そして飽和塩化ナトリウム水溶液によって順に洗浄した。無水硫酸マグネシウムによって乾燥させ、濾過した後、減圧下で溶媒を除去した。得られた油にヘキサン（約ＩＬ）を添加し、混合物をかき混ぜながら６０℃まで加温した。室温まで冷却した後、固体を回収し、２Ｌのへキサンで洗浄した。得られた固体を熱酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶することによって、３２．３ｇ　（回収率４３％）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−３（ｓ）−アミノ−１−クロロ−４−フェニル−２（Ｓ）−ブタノールを得た。ｍｐ＝１５０〜１５１’Ｃ０Ｍ　＋Ｌｉ＋　＝３４０゜パートＢ：室温において無水エタノール９６８ｍ１中に溶解した６、５２ｇ　（０，１１６ｍｏｌ、　１．２当量）の水酸化カリウム溶液に対して、３２．３ｇ　（０，０９７＋ｎｏｌ）のＮ−ＣＢＺ−３（Ｓ）−アミノ−１−クロロ−４−フェニル− ２（Ｓ）−ブタノールを添加した。１５分間撹拌した後、減圧下で溶媒を除去し、固体を塩化メチレン中に溶解した。水で洗浄した後硫酸マグネシウムによって乾燥させ、濾過しストリッピングすることによって２７、９ｇの白色固体を得た。熱酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶することによって２２．３ｇ　（回収率７７％）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−１，２（Ｓ） −エポキシ−４−フェニルブタンを得た。ｍｐ−１Ｏ２〜ｌＯ３℃、ＭＨ＋　＝２９８゜パートＣ：１５０ｍ１のイソプロピルアルコール中に溶解したＮ−ベンジルオキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−１，２（Ｓ）−エポキシ−４−フェニルブタン（３０，１ｇ　、　０．１０ｍｏｌ　）と１６５ｍ１のイソアミルアミンの溶液を加熱し、２．５時間還流した。この溶液を室温まで冷却し、真空下で濃縮した後再結晶した。この産物を濾過および酢酸エチル／ヘキサンから分離し、３１．７ｇ　（８１％）のＮ［３（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ− ４−フェニルブチルＩＮ−イソアミルアミンを得た。パートＤ：１０ｍ１のテトラヒドロフラン中に溶解したＮ［３（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチルＩＮ−イソアミルアミンの溶液を、室温において５分間、ｔｅｒｔ−ブチルイソシアネート（２６７ｍｇ　、２．７０ｍｍｏ　ｌ　）で処理した。真空下で溶媒を除去し、酢酸エチルで置換した。この酢酸エチル溶液を５％クエン酸、水、および塩水で洗浄し、無水Ｍｇ５Ｏ＊によって乾燥し、濾過し真空下で濃縮することによって１．１９ｇ　、９７％のＮ−ベンジルオキシカルボニル−３−［（［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル１（３−メチルブチル）アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−（フェニルメチル）プロピルアミンを得た。ＭＨ＋　ｍ　／ｚ　＝４７０゜パートＥ：１００ｍ１のメタノール中に溶解したパートＤからの産物（３７，３ｇ　、　７７ｍｍｏｌ）の溶液を炭素上１０％パラジウムによって４時間添水素し、２６．１ｇの目的とする産物を得た。パートＡ。２ｍｌの塩化メチレン中に溶解した実施例３４、パートＥからの産物１０２ｍｇ　（０，２９ｍｍｏｌ）とピリジン７０ｍｇ　（０，８９ｍｍｏ　Ｉ　）の溶液に対して、２９ｍｇ　（０，２９ｍｍｏｌ）の無水コハク酸を添加した。２時間後に酢酸エチルを加え、飽和ＮａＨＣＯによって抽出した。水相を酸性化し、酢酸エチルで再抽出し、硫酸マグネシウムによって乾燥させ、濾過し真空下で濃縮することによって７８ｍｇ（６０％）のブタン酸、４−［［３−［［［（１，ｌ −ジメチルエチル）アミノ１カルボニル１（３−メチルブチル）アミノ１−２− ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル１アミノ−４−オキソ−１［ＩＳ −［ＩＲ”、２Ｓ”］−を得た。パートＢ：これをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解したＥＤＣおよびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールによって活性化し、アンモニアと反応させることによって目的とする最終産物を得た。５０：５０ｖ：ｖテトラヒドロフラン／水１００［１１１中に溶解したｔｒａｎｓ−ジエチル−１，２−シクロプロパンジカルボキシレート４．６０ｇ　（２４，７＋ｎｌｌ１ｏｌ）の溶液に対して、１．２４ｇ（２９，６ｍｍｏ　ｌ　）の水酸化リチウムを添加した。１７時間後に、真空下でテトラヒドロフランを除去し、水相を酢酸エチルで洗浄し、ＩＮの塩酸で酸性化し、酢酸エチルによって再抽出した。有機相を乾燥させ、ストリッピングすることによって２．１ｇの粗生成物を得た。ジエチルエーテル／ヘキサン、そして次に塩化メチレン／ヘキサンから再結晶することによって１．１ｇ（２８％）のｔｒａｎｓ−モノエチル−１，２−−シクロプロパンジカルボキシレートを得た。ｒｒＪ／ｅ＝１５９　（Ｍ＋Ｈ）。パートＢ：０℃において３ｍｌの無水Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中に溶解したｔｒａｎｓ−モノエチル−１，２−シクロプロパンジカルボキシレート　２９７ｍｇ　（１，８７ｍｍｏｌ）とＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）　４２９ｍｇ　（２，８ｍｍｏｌ　）の溶液に対して、３９４ｍｇ　（２，０ｍｍｏｌ　）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）を添加した。３０分後に、２ｍｌ（７）ＤＭＦ中に溶解したパー　トＡからの゛産物５９１ｍｇ　（１，７ｍｍｏｌ　）の溶液と１７＋ｍｇ　（１，６９ｍｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）を添加した。０℃において２時間放置した後、反応液を室温において終夜撹拌し、水中に注ぎ、酢酸エチルによって抽出し、水、５％クエン酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ、、塩水で洗浄し、無水Ｍｇ５Ｏａによって乾燥させストリッピングすることによって７７１ｍｇの粗生成物を得た。これを５〜２０％のメタノール／塩化メチレンを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって分離し、６７０＋ｎｇ　（８０％）の　シクロプロパンカルボキシル酸、２−［［［３−［［［（１，ｌ−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル１（３−メチルブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル１アミノ］カルボニル１−、エチルエステルを得た。ｍ　／ｅ　＝４９０　（Ｍ５ｍｌの５０　：　５０　ＴＨＦ／水中に溶解したパートＢからの産物６５８ｍｇ（１，３２ｍｍｏｌ）の溶液に対して、６６ｍｇ　（１，５８ｍｍｏｌ）の水酸化リチウムを添加した。１９時間後に、真空下でＴＨＰを除去し、水を酢酸エチルで洗浄し、酸性化した後、酢酸エチルで再抽出した。有機相を乾燥させ、ストリッピングすることによって３２８ｍｇ　（５４％）の対応する酸を得た。ｎ＋　／ｅ　＝４６２　（Ｍ　＋Ｈ’）。パートＤ：０℃において２．２＋ｎｌのＤＭＦ中に溶解したパートＣからの産物３０４ｍｇ　（０，６６＋ｎｍｏｌ）と１５１ｍｇ　（０，９９ｍｍｏりのＨＯＢＴの溶液に対して、１３９ｍｇ　（０，７３ｍｍｏりの８ＤＣを添加した。３０分後に０℃において１．１ｍｌの濃アンモニア水を加えた。０°Ｃにおいて２時間撹拌した後、室温において２０分間撹拌し、反応液を塩水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。ＮａＨＣＯｓ、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させストリッピングすることによって１４１ｍｇの粗生成物を得た。これを１〜５％のメタノール／塩化メチレンを用いてシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって分離し、４０ｍｇ（１３％）の目的とする最終産物を得た。ｍ　／ｅ　＝５６１　（Ｍ　＋Ｈ）。実施例３７ｔｒａｎｓ−ｂｕｔ−２−ｅｎ−ジアミド、Ｎ−［３−［［［（］、　］Ｉ−ジメチルエチルアミノ１カルボニル１（３−メチルブチル）アミン１〜２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル１−１（ＬＳ−［ＩＲ”、２Ｓ”ｌの調製。パートＡ：０°Ｃにおいて１ｍｌのＤＭＦ中に溶解した１３７ｍｇ（０，９５ｍｍｏｌ）のフマル酸モノエチルエステルの溶液に対して、１８３Ｂ　（０，９５ｍｍｏ１）のＥＤＣＩを添加した。１５分後に、１１１１１のＤＭＦ中に溶解した実施例３４、パートＥからの化合物３３３ｍｇ　（０，９５ａ＋ｍｏｌ）の溶液を加え、反応液を室温において１４時間撹拌した。酢酸エチルを加え、飽和食塩水、０．２０のＨＣＩ　、飽和ＮａＨＣＯ＊で抽出し、乾燥させストリッピングすることによって０．３２ｇの粗生成物を得た。０〜５０％の酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲル上でのクロマトグラフィーを行なうことによって、０．２６ｇ（５８％）のｂｕｔ−２−ｅｎｏｉｃ酸、４−［［３−［［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ１カルボニル１（３−メチルブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ −１（フェニルメチル）プロピル１アミノ１−４−オキソ−１［ＩＳ−［ＩＲ” 、２Ｓ”］］−、エチルエステルを得た。ｍ／ｅ＝４７６　（Ｍ　＋Ｈ）。パートＢ：５０　：　５０　ＴＨＦ／水３ｎ＋り中に溶解したパートＡからの産物２６、６ｍｇ　（０，５６ｎ＋ｔｎｏｌ）の溶液に対して、３４ｍｇ（０，８２ｍｍｏｌ）の水酸化リチウムを添加し、反応液を室温において１時間撹拌した。真空下でＴＨＦを除去し、水相をＩＮの）ＩＣ１によって酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させストリッピングすることによって２３３ｍｇ　（９３％）のｔｒａｎｓ−ｂｕｔ−２−ｅｎｏｉｃ酸、４−［［３−［［［（１゜］−ジメチルエチル）アミノｌカルボニル１（３−メチルブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル１アミノ１−４−オキソ −１［ｌＳ−［ＩＲ”、２Ｓ”］−を得た。ｍ　／ｅ　＝４４８　（Ｍ　十〇　）。パートＣ・１ｍｌのＤＭＦ中に溶解したパートＢからの産物２２５ｍｇ（０，５０ｍｍｏｌ）の溶液に対して、９５ｍｇ　（０，５０ｍｍｏｌ）のＢＤＣを添加した。室温で１５分間放置した後、０．５０ｍ１の濃アンモニア水を加え、反応液を１５時間撹拌した。酢酸エチルを加え、０．２ＮのＨＣＩ、塩水で洗浄し、乾燥させストリッピングすることによって１７０ｍｇの粗生成物を得た。０〜４０％のメタノール／塩化メチレンを用いてシリカゲル」二でクロマトグラフィーを行なうことによって、５０ｍｇ（２２％）のＮ−４３−［［［（１，１−ジメチルエチル）アミノｌカルボニル１（３−メチルブチル）アミノ１−２−ヒドロキシ−１− （フェニルメチル）プロピル１−１口Ｓ−［ＩＲ”、２Ｓ”　１−を得た。ｍ　／ｅ　＝４４１　（Ｍ　＋Ｈ）　。実施例３８ブタンジアミド、Ｎ−［３−［［［（１，！−ジメチルエチル）アミノ１カルボニル１（３−メチルブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）−２−メチル−１［ＩＳ−［１窒素下で還流しながら無水トルエン１００ｍ１中に懸濁した無水イタコン酸２４．７ｇ　（０，２２ｍｏｌ　）の懸濁液に対して、２３．９ｇ　（０，２２ｍｏｌ　）のベンジルアルコールを３０分かけて滴下した。不溶物を溶解して均一な溶液とし、１．５時間還流した。この溶液を室温まで冷却し、次に水浴中につけることによって得られた白色沈殿を濾過によって回収し、２４．８ｇ　（５１％）の４−ベンジルイタコン酸を得た。パートＢＯｏＣにおいて１２ｍ１の塩化メチレン中に溶解したパートＡからの産物２．１３ｇ　（９，５ｍｍｏｌ　）の溶液に対して、４．０２ｇ　（２９，１ｍｍｏｌ）のパラ−メトキシベンジルアルコール、６０５ｍｇ　（４，９５ｍｍｏｌ）のＮ、Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン、１２８ｍｇのＮ、Ｎ−ジメチル−４− アミノピリジン塩酸塩を添加し、さらに２．０２ｇ　（４，７ｍｍｏｌ　）のシンクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を添加した。０°Ｃにおいて１時間、そして室温において２時間撹拌した後、沈殿物を回収し捨てた。濾液を０．５ＮのＨＣＩ　、飽和Ｎａ）ｌｃＯｘで洗浄し、乾燥させストリッピングすることによって４．７６ｇの粗生成物を得た。これについて０〜５０％の酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーを行なうことによって、１．２４ｇの純粋な４−メトキシベンジル−４−ベンジルイタコン酸を得た。バートＣ３０ｍ１のメタノール中に溶解したバートＢからの産物１．２４ｇ　（３，６５ｍｍｏｌ）と２０ｍｇの［（Ｒ，Ｒ）−Ｄｉｐａｍｐ）ジクロオクタジエチルロジウム１テトラフルオロホウ酸の溶液を完全に脱気し、窒素、そして次に水素によって洗浄した後、５０ｐｓｉｇの水素下で１５時間撹拌した。この溶液を濾過してストリッピングし、塩化メチレン中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯｓで洗浄した後乾燥させストリッピングすることによって０．９９ｇの褐色の油を得た。次にこれを４０ｍ１の塩化メチレン中に溶解し、３ｍｌのトリフルオロ酢酸を添加し、この溶液を室温において３，５時間撹拌した。水を加えて分離し、有機相を飽和ＮａＨＣＯｓによって抽出した。水相を酸性化し、酢酸エチルによって再抽出して分離し、有機相を塩水で洗浄した後、乾燥させストリッピングすることによって３２０ｍｇ　（５０％）の２（Ｒ）−メチル−４−ベンジルコハク酸を得た。バートＤ＝０℃においてＤＭＦ中に溶解したバートＣからの産物３２０ｍｇ　（１，４４ｍｍｏｌ）と３１４ｍｇ　（２，０５ｍｍｏｌ）のＨＯＢＴの溶液に対して、３０３ｍｇ　（１，５８ｍｍｏｌ）のＥＤＣを添加した。３０分間撹拌した後、４ｍｌのＤＭＦ中に溶解した実施例３４、バートＥからの産物４６７ｍｇ　（１，３４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。０°Ｃにおいて１時間、そして室温において１４時間撹拌した後、酢酸エチルを加え、飽和Ｎａ１（ＣＯｓ、　５％クエン酸水溶液で洗浄し、乾燥させストリッピングすることによって０．９７ｇの粗生成物を得た。これについて０〜ｌＯ％の酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーを行なうことによって、４２０ｍｇの純粋なブタン酸、４−［［３−［［［（１，ｌ−ジメチルエチル）アミノ１カルボニ１　ル１（３−メチルブチル）アミノ１−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］アミノ１−３−メチル−４−オキソ−１［ＩＳ−［ＩＲ”（３Ｓ”）、２Ｓ”ｌ−、ベンジルエステルを得た。バートＥ：１５ｍ１のメタノール中に溶解したバートＤからの産物１５０ｍｇ　（０，２７ｍｍｏｌ）の溶液を、５０ｐｓｉｇの水素下で１７時間にわたり炭素上１０％パラジウムによって添水素した。反応液を濾過し、ストリッピングすることによって１２５ｍｇ（１００％）のブタン酸、４−［［３−［［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ１カルボニル１（３−メチルブチル）アミノ１−２＝ヒドロキシ −１−（フェニルメチル）プロピル］アミノ１−３−メチル−４−オキソ−１［ＩＳ−［ＩＲ”（３Ｓ”）、２Ｓ”ｌ−を得た。バートＦ：０°Ｃにおいて５ｍｌのＤＭＦ中に溶解したバートＥからの産物１２５ｍｇ　（０，２７ｍｍｏｌ）と６５ｍｇ　（０，４２ｍｍｏｌ）のＨＯＢＴの溶液に対して、５９ｍｇ　（０，３１ｍｍｏｌ）のＥＤＣを添加した。Ｏ″Ｃにおいて３０分間放置した後、Ｉｎ＋１の濃アンモニア水を加えた。０℃において２時間、そして室温において１５時間撹拌した後、酢酸エチルを添加し、飽和ＮａＨＣＯ，，５％クエン酸水溶液で洗浄し、乾燥させストリッピングすることによって９０ｍｇの粗生成物を得た。これを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶することによって４０ｍｇ（３２％）の純粋なブタンジアミド、Ｎ−［３−［［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ１カルボニル］（３−メチルブチル）アミノ１−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル１−２−メチル、［ＩＳ−［ＩＲ”（２Ｓ”）、２Ｓ”］−を得た。２０ｍ１のメタノール中に溶解した１、４１ｇ　（４，１ｍｍｏｌ　）の４−メトキシベンジル−４−ベンジルイタコン酸と２５ｍｇの［（Ｓ、　Ｓ−Ｄｉｐａｍｐ）シクロオクタジェニルロジウム１テトラフルオロホウ酸の溶液を完全に脱気し、窒素そして次に水素によって洗浄した後、４０ｐｓｉｇの水素下で７２時間撹拌した。この溶液を濾過し濃縮することによって１．３４ｇの褐色の油を得た。これを４０ｍ１の塩化メチレン中　に溶解し、３ｍｌのトリフルオロ酢酸を添加した。４時間撹拌した後、水を加えて分離し、有機相を飽和ＮａＨＣＯｓによって抽出した。水相を分離し、再び酸性化し、酢酸エチルで抽出して分離し、塩水で洗浄した後、乾燥させストリッピングすることによって４４０ｍｇの２（Ｓ）−メチ　ルー４−ベンジルコハク酸を得た。バートＢ：０°Ｃにおいて９ｍｌのＤＭＰ中に溶解したバートＡからの産物４４０ｍｇ　（１，９８ｍｍｏｌ）と４３７ｍｇ　（２，８６ｍｍｏｌ）のＨＯＢＴの溶液に対して、４２７ｍｇ　（２，２３ｍｍｏｌ）のＥＤＣを添加した。０℃において３０分間放置した後、３ｍｌのＤＭＰ中に溶解した実施例３４、バートＥからの産物６５３ｍｇ　（１，８７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。０°Ｃにおいて１時間、そして室温において１５時間放置した後、酢酸エチルを加え、飽和ＮａＨＣＯｓ５％クエン酸水溶液で抽出し、乾燥させ濃縮することによって０．９８ｇの粗生成物を得た。０〜１０％酢酸エチルを用いた　シリカゲル上でのクロマトグラフィーを行なうことによって、６１０ｍｇ　（５９％）の純粋なブタン酸、４−［［３−［［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ１カルボニル〕（３−メチルブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル１アミノ１−３−メチル−４−オキソ−１［ＩＳ−［ＩＲ”（３Ｒ”）、２Ｓ”］　、ベンジルエステルを得た。バートＣ：２０ｍ　ｌのメタノールに溶解したバートＢからの産物３１０ｍｇ（０，５６ｍｍｏｌ）の溶液を、５０ｐｓｉｇの水素下で１９時間にわたり、炭素上１０％パラジウム２０ｍｇによって添水素した。この溶液を濾過し濃縮することによって２２０ｍｇ　（８５％）のブタン酸、４ −［［３−［［［（１，１−ジメチルエチル）−アミノ１カルボニル１（３−メチルブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］アミノ］−３−メチル−４−オキソ−、［ＩＳ−［ＩＲ”（３Ｒ’）、２Ｓ”］を得た。パートＤ＝０°Ｃにおいて５ｍｌのＤＭＦ中に溶解したパートＣからの産物１９０ｍｇ　（０，４１ｍｍｏｌ）と９０１１１ｇ　（０，５８ｍｍｏｌ）のＨＯＢＴの溶液に対して、８８ｍｇ（０，４６１１１１１１０１）のＥＤＣを添加した。０°Ｃにおいて３０分間放置した後、２ｍｌの濃アンモニア水を加えた。０℃において１時間、そして室温において１５時間放置した後、酢酸エチルを加え、飽和ＮａＨＣＯｓ、５％クエン酸水溶液で洗浄し、乾燥させ濃縮することによって粗生成物を得た。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し、２０ｍｇ（１１％）のブタンジアミド、Ｎ−［３−［［［（１，１−ジメチルエチル）−アミノ］カルボニル］（３−メチルブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル１−２−メチル、［ｌ５４１）１”（２Ｒ”）、２Ｓ”１〜を得た。実施例４０ブタンジアミド、Ｎ−［３−［［［（１，１−ジメチルエチル）−アミノ１カルボニル１（３−メチルブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル１−３−メチル、［ｔＳ−［ｔＲ”（３Ｓ＊”）、２Ｓ”ｌ−（７）調製。パートＡ・上述の手順と同様にして、還流トルエン中でｐ−メトキシベンジルアルコールを無水イタコン酸と反応させることによって、４−（ｐ−メトキシベンジル）イタコン酸を得た。パートＢ：１７ｍ１のトルエン中に溶解したパートＡからの産物３．３０ｇ　（１３，２１１１１１１０１）の溶液に対して、２．０８ｇ　（１３，７ｍｍｏｌ）の１．８ −ジアザビシクロ［５，４０］ｕｎｄｅｃ−７−ｅｎｃを添加し、さらに２．３５ｇ　（ｆ３．７ｍｍｏｌ）の臭化ベンジルを加えた。２時間後にこの溶液を濾過し、濾液を飽和ＮａＨＣＯｓ、３ＮのＨＣＩ、塩水で洗浄し、乾燥させ濃縮することによって３．１２ｇの油を得た。０〜５％の酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーを行なうことによって、２．１９ｇ　（４９％）のベンジル−４−（４−メトキシベンジル）イタコン酸を得た。パートＣ：１５ｍ１のメタノール中に溶解したパートＢからの産物１．２２ｇ　（３，６ｍｍｏｌ　）と１５０＋ｎｇの［（（Ｒ，Ｒ−Ｄｉｐａｍｐ））シクロオクタジェニルロジウム１テトラフルオロホウ酸の溶液を完全に脱気し、窒素、そして次に水素によって洗浄し、５０ｐｓｉｇの水素下で１６時間添水素した。この溶液を濾過し濃縮することによって１．２ｇの褐色の油を得た。これを５ｍｌの塩化メチレンおよび５ｍｌのトルエン中に溶解し、３ｍｌのトリフルオロ酢酸を添加した。４時間後に真空下で溶媒を除去し、残渣を塩化メチレン中に溶解した後、飽和ＮａＨＣＯ＝によって抽出した。分離後、水相を酸性化し、塩化メチレンによって再抽出した後、乾燥させ濃縮することによって４７０ｍｇ　（６０％）の３（Ｒ）−メチル−４−ペンジルジコハク酸を得た。パートＤ：０°Ｃにおいて５ｍｌのＤＭＦ中に溶解したパートＣからの産物４７０ｍｇ　（２，ＩＩｍｍｏｌ）と４６３ｍｇ　（３，０３ｍｇ）のＨＯＢＴの溶液に対して、４５１ｍｇ　（２，３５ｍｍｏｌ）のＥＤＣを添加した。０°Ｃにおいて３０分間放置した後、３ｍｌのＤＭＦ中に溶解した実施例３４、パートＥからの産物７２８ｍｇ　（２，０８ｍｍｏｌ）の溶液を添　加した。０℃において１時間、そして室温において１５時間撹拌した後、酢酸エチルを加え、飽和ＮａＨＣ０３，５％クエン酸水溶液、塩水で洗浄し、乾燥させ濃縮することによって９３０ｍｇの粗生成物を得た。これについて０〜１０％の酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーを行ない、５７０ｍｇ　（５０％）のブタン酸、４−［［３−［［［（１，１−ジメチルエチル）−アミノ］カルボニル１（３−メチルブチル）アミノ１−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル１アミノ１−２−メチル−４−オキソ−１［ＩＳ−［ＩＲ”　（２Ｓ　’　）、２ｓ　”］−、ベンジルエステルを得た。パートＥこの産物を４０ｐｓｉｇの水素下で炭素上の１０％パラジウムを用いてメタノール中で添水素し、ブタン酸、４−ｔ［３−［［［（１，１−ジメチルエチル）− アミノ１カルボニル］（３−メチルブチル）アミノ１−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル１アミノ１−２−メチル−４−オキソ−、［ＩＳ−［ＩＲ”（２Ｓ”）、２Ｓ＠］−を得た。パートＦＯｏＣにおいて３ｍｌのＤＭＦ中に溶解したパートＥからの産物４２７ｍｇ　（０，９２ｍｍｏｌ）と２１０ｍｇ　（１，３７ｍｍｏｌ）の溶液に対して、１９６ｍｇ　（１，０２ｍｍｏｌ）のＥＤＣを添加した。０℃において３０分間放置した後、２ｍｌの濃アンモニア水を加えた。０°Ｃにおいて１時間、そして室温において１５時間撹拌した後、酢酸エチルを加え、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、乾燥させ濃縮することによって粗生成物を得た。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し、５０ｍｇ（１２％）のブタンジアミド、Ｎ−［３−［［［（１，１ −ジメチルエチル）−アミノ１カルボニル１（３−メチルブチル）アミノ１＝２ −ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル１−３−メチル−１［ＩＳ−［ＩＲ’（３Ｓ＠）、２Ｓ”１〜を得た。実施例４１ブタンジアミド、Ｎ−［３−［［［（１，１−ジメチルエチル）−アミノ１カルボニル１（３−メチルブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］−３−メチル−１［ＩＳ−［ＩＲ”（３’Ｒ１２Ｓ’］−の調製。これは前実施例と同様の方法によって調製した。ただし非対称的な添水素過程は、触媒としての［（（Ｓ、　Ｓ−ｄｉｐａｍｐ）シクロオクタジェニル）ロジウム］−テトラフルオロホウ酸の存在下で行なった。実施例４２ブタンジアミド、Ｎ−［３−［［［（］、、　］１−ジメチルエチル−アミノ１カルボニル１（３−メチルブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］−１［ＩＳ−［ＩＲ”（２Ｓ”、３Ｒ”）、２Ｓ”ｌおよび［ＩＳ−［ＩＲ”（２Ｒ”、３Ｓ’）、２Ｓ”　］の調製。パートＡ：室温において７ｍｌのＤＭＦに溶解した８６３ｍｇ（５，９１ｍｍｏｌ）のメソ −２，３−ジメチルコハク酸の溶液に対して、１．１３ｇ（５，９１ｍｍｏｌ）のＥＤＣを添加した。１５分後に、７ｍｌの無水塩化メチレン中に溶解した実施例３４、パートＥからの産物２．０７ｇ　（５，９１ｍｍｏｌ）と１．４ｍｌのピリジンの溶液を添加した。１１時間後に酢酸エチルを加え、０．２ＮのＨＣＩ　１塩水で洗浄し、乾燥させ濃縮することによって２．７３ｇ（９７％）のジアステレオマーの酸１：ｌの混合物を得た。パートＢ：０°Ｃにおいて１０ｍ１のＤＭＦ中に溶解したパートＡからのｌ：ｌ混合物１．４５ｇ　（３，０４ｍｍｏｌ）と６１３ｍｇ　（４，５１ｍｍｏｌ）のＨＯＢＴの溶液に対して、６３５ｍｇ　（３，３１ｍｍｏｌ）のＥＤＣを添加した。０° Ｃにおいて３０分間放置した後、５ｍｌの濃アンモニア水を加えた。０°Ｃにおいて１時間、そして室温において１４時間放置した後酢酸エチルを添加し、０．２ＮのＨＣＩ　、飽和ＮａＨＣＯ，、塩水で洗浄し、乾燥させ濃縮することによって０．６４ｇ　（４４％）のアミドｌ：１混合物を得た。これを８〜１４％のイソプロパツール／塩化メチレンを用いてワットマンの１０ミクロンバーチシルカラム上で分離した。最初に溶出された異性体はブタンジアミド、Ｎ−［３−［［［（１，１−ジメチルエチル）〜アミノ１ガルボニル］（３−メチルブチル）アミノ１−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル１−１［ＩＳ−［ＩＲ”　（２Ｒ”　、３Ｓ　”　）、２Ｓ”　］であると同定された。ｎ＋　／ｅ　＝４７７　（Ｍ　＋Ｈ）。二番目に溶出された異性体はブタンジアミド、Ｎ−［３−［［［（１，１−ジメチルエチル）−アミノ１カルボニル１（３−メチルブチル）アミノ１−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］−１［ＩＳ−［ＩＲ”　（２Ｓ　” 　、３Ｒ”　）、２Ｓ　”］　テあると同定された。ｍ　／ｅ　＝４７７　（Ｍ　＋Ｈ）。実施例４３ペンタンジアミド、Ｎ−［３−［［［（１，１−ジメチルエチル）−アミノ１カルボニル１（３−メチルブチル）アミノ］−２−ヒドロ２ｍｌの塩化メチレン中に溶解した実施例３４、パートＥからの産物２３２ｍｇ　（０，６６ｍｍｏｌ）と９８ｍｇ　（１，２ｍｍｏｌ　）のピリジンの溶液に対して、室温において９５ｍｇ（０，６６ｒｎｍｏｌ）の無水３．３−ジメチルグルタル酸を添加した。１５時間後に酢酸エチルを加え、ＩＮのＨＣＩ　、塩水で洗浄し、乾燥させ濃縮することによって２６１ｍｇの粗生成物を得た。５〜２０％のメタノール／塩化メチレンを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーを行なうことによって、ｔｏａｍｇの酸を得た。ｍ　／ｅ　＝４９２　（Ｍ　＋Ｈ（）。パートＢ：０℃において０．５ｍｌのＩＩＭＦ中に溶解したパートＡがらの産物９２ｍｇ　（０，１９ｍｍｏｌ）と３８ｍｇ　（０，２８ｍｍｏｌ）の１（ＯＢＴの溶液に対して、３６ｍｇ　（０，１９ｍｍｏｌ）のＥＤＣを添加した。０″Ｃにおいて３０分間放置した後、０．２５ｍ１の濃アンモニア水を加えた。Ｏ′Ｃにおいて１時間、そして室温において１６時間撹拌した後酢酸エチルを添加し、０．２ＮのＨＣＩ　、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、乾燥させ濃縮することによって７２ｍｇの粗生成物を得た。これを１０％メタノール／塩化メチレンを用いて１インチのベーシックアルミナカラムに通し、５３ｍｇの目的とする産物を得た。ｍ　／ｅ　＝４９１（Ｍ　＋Ｈ）。室温において９ｍｌの塩化メチレン中に溶解した実施例３４、パートＥからの産物１．４７ｇ　（４，２０ｍｍｏｌ）と１．４ｍｌのピリジンの溶液に対して、５３８ｍｇ　（４，２０ｍｍｏｌ）の無水２．２−ジメチルコハク酸を添加した。１５時間後に酢酸エチルを加え、０．２ＮのＨＣＩ　、塩水で洗浄し、乾燥させ濃縮することによって１．８７ｇの粗生成物を得た（異性体の約３：１混合物）。パートＢ：０°Ｃにおいて１０ｍ１のＤＭＦ中に溶解したパートＡからの粗産物１．８５ｇ　（３，９ｍｍｏｌ　）と８８７ｍｇ　（５，８ｍｍｏｌ　）のＨＯＢＴの溶液に対して、８０９＋ｎｇ　（４，２ｍｍｏｉ　）のＥＤＣを添加した。Ｏ′Ｃにおいて３０分間放置した後、６ｍｌの濃アンモニア水を添加した。０° Ｃにおいて１時間、そして室温において１５時間撹拌した後、酢酸エチルを添加し、０．２Ｎの１（ＣＩ、飽和ＮａＨＣＯ，、塩水で洗浄し、乾燥させ濃縮することによって９２３ｍｇの粗生成物を得た。８〜１４％のイソプロパツール／塩化メチレンを用いてワットマンのバーチシル５カラム上で２つの異性体を分離した。量の多い方の異性体は異性体＃Ｉであると同定された。ｍ　／ｅ　＝４７７（Ｍ　＋Ｈ）。量の少ない方の異性体は異性体＃２であると同定され本実施例では、ヒドロキシル基の立体配座が（Ｓ）である化合物を調製するのに使用した手順を示す。パートＡ・１０ｍ１のイソプロピルアルコール中に溶解した３（Ｓ）−（１゜ｌ−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ−１，２−（Ｒ）−エポキシ−４−フェニルブタン（１，００ｇ　、　３．８０ｍｍｏｌ）とイソブチルアミン（５，５５ｇ　、７６ｍｍｏｌ、２０　当量）の溶液を、１時間６０℃に加温した。この溶液を室温まで冷却し、真空下で濃縮し、残渣をヘキサン／塩化メチレンから再結晶することによって、０．９３ｇ　、７３％（７）［２（Ｓ）、３（Ｓ）］−Ｎ−［［［３−［（１，１−ジメチルエチル）カルバモイル１アミノ］］−２−ヒドロキシ −４−フェニルブチル］Ｎ−［３−メチルブチル）１アミンを得た。［１１ｐ＝９１．３〜９３．０℃。パートＢ：パートＡからの産物（４６，３ｍｇ、　０．１４ｍｍｏｌ）を５ｍｌのテトラヒドロフランおよび２ｍｌの塩化メチレンの混合物中に溶解し、注射器を用いてｔｅｒｔ−ブチルイソシアネート（１３６，４＋ｎｇ　、　１．３７６ｍｍｏｌ　）で処理した。この溶液を室温において０．５時間撹拌した後、真空下で溶媒を除去した。この産物のｌ：１ヘキサン：酢酸エチルを用いた５ｉｎｓ上でのＴＬＣにおけるＲｆ値は０．７４であり、それ以上精製することな（次の段階に直接使用することができるものバートＢからの粗生成物をジオキサン中４Ｎ塩酸１０ｍ１中に回収し、室温において０．２５時間撹拌した。真空下で溶媒と過剰の塩酸を除去し、生成物を結晶化した。この固体を濾過によって分離し、アセトンで洗浄して真空下で乾燥させることによって、３−［［（１，ｌ−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル１（２−メチルプロピル）アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−１（Ｓ） −（フェニルメチル）プロピルアミン塩酸塩を得た。バートＤ・Ｎ−Ｃｂｚ−１、−アスパラギン（２２５，５ｍｇ　、　０．８４７ｍｍｏｌ　）とＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１８２，９ｍｇ　、　１．２１ｍｍｏｌ）を２ｍｌのジメチルホルムアミド中に溶解し、０℃まで冷却した後、ＥＤＣ（１７０，２ｍｇ　、０．８９８ｍｍｏｌ　）で１０分間　処理した。次にこの混合物を３−［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ１カルボニル１（２−メチルプロピル）アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−（フェニルメチル）プロピルアミン塩酸塩（３００，０ｍｇ　、０．８０７ｍｍｏｌ　）で処理し、さらに注射器を用いてＮ−メチルモルホリン（９０，０ｍｇ、　０．８８８ｍｍｏｌ　）で処理した。この溶液を室温において１６時間撹拌し、すばやくかき混ぜている６０％飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍ１中に注ぎ、白色沈殿を生じさせた。この固体を濾過によって分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、５％クエン酸水溶液、水によって洗浄した後、真空下で乾燥させることによって、３１９ｍｇ、　６８％のブタンジアミド、Ｎ′〜［３−［［［（１，ｔ−ジメチルエチル）アミノ１カルボニル１（２−メチルプロピル）アミノ］−２（Ｓ） −ヒドロキシ−１（Ｓ）−（フェニルメチル）プロピル］−２（Ｓ）−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ１を得た。ｍｐ＝１３９〜１４１”ｃ、Ｍ旧、ｍ　／ｚ　＝５８４゜実施例４６本発明中の化合物は、ＨＩＶプロテアーゼの効果的な阻害剤である。以下に述べる酵素アッセイを用いて、本文中に述べた化合物は旧■の酵素を阻害することが確認された。本発明で提出した化合物とそのＩＣ，、算出値（５０％阻害濃度、すなわち阻害剤である化合物が酵素活性を５０％低ドさせる濃度）を表１６に示す。酵素アッセイ法は以下に示すとおりである。基質は２−アミノベンゾイル− ＩＩｅ−Ｎｌｅ−Ｐｈｅ（ｐ−ＮＯｚ）−Ｇｉｎ−ＡｒｇＮＨ２である。陽性対照はＭＶＴ−１０１（Ｍｉｌｌｅｒ、　Ｍ、ら、５ｃｉｅｎｃｅ　、　２４６．１１４９（１９８９）　］である。アッセイ条件は次のようである：アッセイ緩衝液・　２０ｍＭリン酸ナトリウム、ｐＨ６，４２０％　グリセロールｌ　ｍＭ　Ｅ　Ｄ　Ｔ　Ａ１ｍＭ　ＤＴＴＯ，１％　ＣＨＡＰＳ上述の基質をＤＭＳＯ中に溶解した後、アッセイ緩衝液で１０倍に希釈する。アッセイにおける最終基質濃度は８０ｇＭである。旧■のプロテアーゼは、１０．７８０の分子量に基づいて最終酵素濃度が１２．３ナノモラーになるように、アッセイ緩衝液中で希釈する。ＤＭＳＯの最終濃度は１４％であり、グリセロールの最終濃度は１８％である。検体をＤＭＳＯ中に溶解し、被験濃度の１０倍になるようにＤＭＳＯで希釈する：１０μｌの酵素液を加えて混合し、混合物を室温において１５分間インキュベートする。４０μｌの基質を添加することによって酵素反応を開始する。蛍光の増大は、室温において４時点（Ｏ１８，１６、および２４分後）でモニターする。各アッセイはデュブリケートで実施する。表１６化合物　ＩＣ，。（ナノ当量）１、２，５．９．１１−テトラアザトリデカン−１３−ｏｉｃ酸、３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−７−ヒドロキシ−１２，１２−ジメチル−９−（４ −フルオロ−フェニルメチル）１．４．１０−１−リオキソー６−（フェニルメチル）−１−（２−キノリニル）−、エチルエステル、［３Ｓ−（３Ｒ’　、６Ｒ”　、７Ｓ　”　）］−３２、２，５，９，１１−テトラアザトリデカン−１３−ｏｉｃ酸、３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−７−ヒドロキシ−１２、１２−ジメチル−９−（３−メチルブチル）−１，４，１０−ｔ−リオキソ− ６−（フェニルメチル）−１−（２−キノリニル）−、エチルエステル、［３Ｓ −（３Ｒ”　、６Ｒ”　、７Ｓ　”　’）　３５３、ブタンジアミド、Ｎ’−［３−［［［（１，Ｉ−ジメチル−２−オキソエチル）アミノ１カルボニル１（３ −メチルブチル）アミノ１−２−ヒドロキシ＝１−（フェニルメチル）プロピル１− ２−［（２−キノリニルカルボニル）アミノ１−１［ＩＳ−［ＩＲ”　（Ｒ”　）、２ｓ　”　］］　２４、ブタンジアミド、Ｎ−［３−Ｉ［［（１，１−ジメチル−２−オキソエチル）アミノ］カルボニル］（３−メチルプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル１− ２−［（２−キノリニルカルボニル）アミノ１−１［ＩＳ−［ＩＲ’　（Ｒ”　）、２ｓ　”　］］　２８５、ブタンジアミド、Ｎ−［３−［ｒ［（１，１−ジメチル−２−（４−ピリジル）エチル）アミノ１カルボニル］（４−フルオロメチル）アミノ１−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル１− ２−［（２−キノリニルカルボニル）アミノ１−１［ＩＳ−［ＩＲ”　（Ｒ”　）、２ｓ　”　］］　４表１６（続き）化合物　ＩＣ，。（ナノ当量）６、ブタンジアミド、Ｎ’　−［３−４［［（＋、　ｔ−ジメチル−２−（４− モルホリニル）エチル１−アミノ１カルボニル１（４−フルオロフェニル−メチル１アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル１−２−［（２−キノリニルカルボニル）アミノ］−１ＥＬＳ−［ＩＲ”　Ｒ”　ネ）、２Ｓ　”　］］　１５実施例４７表９に掲げた化合物の有効性を、前述の酵素アッセイとＣ８Ｍ細胞アッセイによって測定した。急性の感染を起こした細胞に関する旧ソ阻害アッセイ法は、ＰａｕｗｌｅｓらがＪ、　ＶｉｒｏｌｏＭｅｔｂｏｄｓの２０巻、３０９−３２１ページ（１９８８年）に報告した方法と本質的に同一である、テトラゾリウムに基づく自動比色測定分析である。アッセイは９６穴の組織培養用プレートにおいて実施した。ＣＤ４＋細胞株であるＣ８Ｍ細胞を、ｌＯ％ウシ胎児血清を加えたＲＰＭ［−１６４０培地（Ｇｉｂｃｏ　）中で生育させ、ポリブレン（２μｇ／ｍｌ）で処理した。ｌＸｌ０’の細胞を含む８０ｍｃｌの培地を組織培養用プレートの各穴に分注した。組織培養用の培地に溶解した検体ｌＯＯμｌ　（あるいは対照として検体を含まない培地）を各穴に添加して目的の最終濃度となるようにし、細胞を３７°Ｃにおいて１時間培養した。Ｈ［Ｖ−１の凍結培養を１ｍｌあたり５　Ｘ　１０’　ＴＣＩＤｓ。（ＴＣＩＤ、。二組織培養中の細胞のうち５０％を感染させ得るウィルスの量）の濃度になるように培養液で希釈し、検体を含む穴と培地のみを含む穴（感染させた対照細胞）にウィルス試料２０μ１（１０００ＴＣＩＤｉ。のウィルスを含む）を添加した。ウィルスを含まず培養液のみを入れた穴も作った（非感染対照細胞）。同様にして、検体の入った穴にウィルスを含まない培地を添加することによって、検体固有の毒性を測定した。すなわち、組織培養用プレー４で以下のような実験を行なった：細胞　薬物　ウィルス実験２および４における検体の最終濃度は１，１０．１００および５００μｇ／ｍｌであった。陽性薬物対照としてアジドチミジン（ＡＺＴ）あるいはジデオキシイノシン（ｄｄｌ　）のいずれかを使用した。検体はＤＭＳＯ中に溶解し、ＤＭＳＯの最終濃度がいかなる場合にも１．５％を超えないように組織培養用培地で希釈した。対照穴にはすべて、適当な濃度のＤＭＳＯを添加した。ウィルスを添加した後、加湿した５％ＣＯ２存在下で３７°Ｃにおいて７日間細胞をインキュベートした。検体は必要に応じてＯ１２および５日目に添加した。感染後７日目に、各穴の細胞を再懸濁し、それぞれの細胞懸濁液から１００μｌの試料をアッセイ用に採取した。３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−ｙｌ）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムプロミド（ＭＴＴ）の５ｍｇ／ｍｌ溶液２０μｌを、ｌｏｏｍｃｌの各細胞懸濁液に添加し、５％ＣＯ２存在下で２７℃ において細胞を４時間インキュベートした。このインキュベーションの間に、生細胞の代謝によってＭＴＴが減少し、細胞中に有色のホルマザン産物が産生される。細胞を溶解するために各試料にＯ，ＯＩＮ　ＨＣＩ中１０％ドデシル硫酸ナトリウム１００μＩを加え、試料を終夜インキュベートした。Ｍｏ１ｅｃｕｌａｒ　Ｄｅｖｉｃｅｓのマイクロプレートリーダーを用いて、５９０ｎｍにおける各試料の吸光度を測定した。穴の各セットの吸光度を比較し、ウィルスの対照感染、非感染対照細胞の反応、および検体の細胞毒性と抗ウィルス活性について評価した。表１７１、２．５．９．１１−テトラアザトリデカン−１３−ｏｉｃ酸、３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−７−ヒドロキシ− １２、１２−ジメチル＝９−（４−フルオロ−フェニルメチル）１，４．１０− トリオキソ−６−（フェニルメチル）−１−（２− キノリニル）−、エチルエステル、［３Ｓ−（３Ｒ”、６Ｒ’、７Ｓ”）］−３２４４、ブタンジアミド、Ｎ’　− ［３−［［［（１，１ジメチル−２−オキソエチル）アミノ１カルボニル１（３ −メチル−プロピル）アミノ１−２−ヒドロキシ−１− （フェニルメチル）プロピル１−２＝［（２−キノリニルカルボニル）アミノ］−１［ＩＳ−［ＩＲ”（Ｒ”）、２Ｓ ”ｌｌ　２８　１１３５、ブタンジアミド、Ｎ’−［３−［［［（１，１−ジメチル−２−（４−ピリジル）エチル）アミノ１カルボニル１（４−フルオロメチル）アミノ１−２−ヒドロキシ−１− （フェニルメチル）プロピル］−２−［（２−キノリニルカルボニル）アミノ］ −１［ｌＳ−［ｔＲ”　（Ｒ”）、２Ｓ”］］　４　３７４、ブタンジアミド、Ｎ’ 　−［ａ−［［［０，１−ジメチル−２−（４−モルホリニル）エチル］−アミノ］カルボニル１（４−フルオロフェニル−メチル１アミノ］− ２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−［（２−キノリニルカルボニル）アミノ］−１［ＩＳ−［ＩＲ”（Ｒ”）、２Ｓ’］］　１５　１４上述の実施例において述べた手順、および一般的な手順を利用することによって、以下に挙げる化合物を調製することが可能であり、これらの化合物が実施例中に述べた化合物の活性と同様のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤としての活性を有するであろうことが予測される。２．５，９．１１−テトラアザトリデカン−１３−ｏｉｃ酸、３−（２−アミノ −２−オキソエチル）−７−ヒドロキシ−１２，１２−ジメチル−９−（３−メチルブチル）１．４．１０−　トリオキ７−６−（７二ニルメチル）−１−（２ −キノリニル）−、エチルエステル、［３Ｓ−（３Ｒ”、６Ｒ”、７Ｓ”）　］ −２，５，９，１１−テトラアザトリデカン−１３−ｏｊｃ酸、３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−７−ヒドロキシ−１２，１２−ジメチル−９−（３〜メチルブチル）１．４．１０−　トリオキソ−６−（フェニルメチル）−１−（２−キノリニル）−１（１−メチルエチル）エステル、［３Ｓ−（３Ｒ”、６Ｒ ”、７Ｓ”）］−２，５，９，１１−テトラアザトリデカン−１３−ｏｉｃ酸、３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−７−ヒドロキシ−１２，１２−ジメチル−９−（３−メチルブチル）１．４．１０−１−リオキソ−６−（７ｚ−ルメチル）−１−（２−キノリニル）−１（フェニルメチル）エステル、［３Ｓ−（３Ｒ”、６Ｒ”、７Ｓ”）］−２，５，９，１１−テトラアザトリデカン−１３ −ｏｉｃ酸、３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−７−ヒドロキシ−１２，１２−ジメチル−９−（４−フルオロフェニルメチル）１．４．ｌ叶トリオキソ −６−（フェニルメチル）−１−（２−キノリニル）−、エチルエステル、［３Ｓ−（３Ｒ”、６Ｒ”、７ｓ”）］−２、５，９，１１−テトラアザトリデカン −１３−ｏｉｃ酸、３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−７−ヒドロキシ− １２，１２−ジメチル−９−（４−フルオロフェニルメチル）１．４．１０−　）リオキソ−６−（フェニルメチル）−１−（２−キノリニル）−１（ｌ−メチルエチル）エステル、［３Ｓ−（３Ｒ”、６Ｒ”、７Ｓ”）　］−２，５，９，１１−テトラアザトリデカン−１３−ｏｉｃ酸、３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−７−ヒドロキシ−１２，１２−ジメチル−９−（４−フルオロフェニルメチル）Ｉ、　４．１０−　トリオキソ−６−（フェニルメチル）−１−（２ −キノリニル）−１（フェニルメチル）エステル、［３Ｓ−（３Ｒ”、６Ｒ＠、７Ｓ”）　］−２、５，９，１１−テトラアザトリデカン−１３−ｏｉｃ酸、３ −（２−アミノ−２−オキソエチル）−７−ヒドロキシ−１２，１２−ジメチル −９−（フェニルメチル）１．４．１０−　トリオキソ−６−（フェニルメチル）−１−（２−キノリニル）−、メチルエステル、［３Ｓ−（３Ｒ”、６Ｒ”、７Ｓ”）］−２，５，９，１１−テトラアザトリデカン−１３−ｏｉｃ酸、３− （２−アミノ−２−オキソエチル）−７−ヒドロキシ−１２，１２−ジメチル＝９−（フェニルメチル）ｌ、　４．１０−　トリオキソ−６−（フェニルメチル）−１−（２−キノリニル）−、エチルエステル、２．５．９．１１−テトラアザトリデカン−１３−ｏｉｃ酸、３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−７− ヒトロキシー１２．１２−ジメチル−９−（フェニルメチル）１，４．１０−トリオキソ−６−（フェニルメチル）−１−（２−キノリニル）−１（１−メチルエチル）エステル、［３Ｓ−（３Ｒ＠、６Ｒ”、７Ｓ’）　］−２、５，９，１１−テトラアザトリデカン−１３−ｏｉｃ酸、３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−７−ヒドロキシ−１２，１２−ジメチル−９−（フェニルメチル）１．４．１０−１−リオキソ−６−（フェニルメチル）−１−（２−キノリニル）− １（１，１−ジメチルエチル）エステル、［３Ｓ−（３Ｒ”、６Ｒ”、７Ｓ”）　］−２，５，９，１１−テトラアザトリデカン−１３−ｏｊｃ酸、３−（２− アミノ−２−オキソエチル）−７−ヒドロキシ−１２，１２−ジメチル−９−（フェニルメチル）１．４．１０−　トリオキソ−６−（フェニルメチル）−１− （２−キノリニル）−１（フェニルメチル）エステル、［３Ｓ−（３Ｒ”、６Ｒ ”、７ｓ”）　］−２，５，９，１１−テトラアザトリデカン−１３−ｏｉｃ酸、３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−７−ヒドロキシ−１２，１２−ジメチル−９−（３−メチルブチル）１．４．１０−　）リオキソ−６−（４−フルオロフェニルメチル）−１−（２−キノリニル）−、メチルエステル、［３Ｓ− （３Ｒ”、６Ｒ”、７Ｓ”）］−２，５，９，１１−テトラアザトリデカン−１３−ｏｉｃ酸、３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−７−ヒドロキシ−１２，１２−ジメチル−９−（３−メチルブチル）１．４．１０−　トリオキソ−６ −（４−シクロヘキシメチル）−１−（２−キノリニル）−、メチルエステル、［３Ｓ−（３Ｒ”、６Ｒ”、７Ｓ”）　］−２，５，９，１１−テトラアザトリデカン−１３−ｏｉｃ酸、３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−７−ヒドロキシ−１２，１２−ジメチル−９−（３−メチルブチル）１，４．１０−トリオキソ−６−ブチル〜１−（２−キノリニル）−、メチルエステル、［３Ｓ−（３Ｒ”、６Ｒ”。７Ｓ＠）］− ２，５，９，１１−テトラアザトリデカン−１３−ｏｉｃ酸、３−（２−アミノ −２−オキソエチル）−７−ヒトロキシー１２．１２−ジメチル−９−（４−フルオロフェニルメチル月、　４．１０−　トリオキソ−６−（フェニルメチル） −１−（２−キノリニル）−１［３Ｓ（３Ｒ”、６Ｒ”、７Ｓ’）］−２、５，９，１１−テトラアザトリデカン−１３−ｏｉｃ酸、３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−７−ヒドロキシ−１２，１２−ジメチル−９−（フェニルメチル）１．４．１０−１−リオキソ−６−（フェニルメチル）−１（２−キノリニル）−１［３Ｓ−（３Ｒ本、６ＲＬ７Ｓ本）１−２．５．９．１１−テトラアザトリデカン−１３−ｏｉｃ酸、３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−７−ヒドロキシ−１２，１２−ジメチル−９−ブチル−１，４，１０−トリオキソ−６− （フェニルメチル）−１−（２−キノリニル）−１（３Ｒ”、６Ｒ＠、７Ｓ本）］−２，５，９，１１−テトラアザトリデカン−１３−ｏｉｃ酸、３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−７−ヒドロキシ−１２，１２−ジメチル−９−（３ −メチルブチル）１，４．１０−トリオキソ−６−（４−フルオロフェニルメチル）−１−（２−キノリニル）−１［３Ｓ−（３Ｒ’、６Ｒ”、７Ｓ”）　］− ２，５，９，ＩＩ−テトラアザトリデカン−１３−ｏｉｃ酸、３−（２−アミノ −２−オキソエチル）−７〜ヒドロキシ−１２，１２−ジメチル−９−（３−メチルブチル）ｌ、４、ＩＯ−トリオキソ−６−（シクロヘキシメチル）−１−（２−キノリニル）−１［３Ｓ−（３Ｒ”、６Ｒ”、７Ｓ”）］−２，５，９，１１−テトラアザトリデカン−１３−ｏｉｃ酸、３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−７−ヒドロキシ−１２，１２−ジメチル−９−（３−メチルブチル）ｌ、４．１０−　）リオキソ−６−ブチルーｌ−（２−キノリニル）−１［３Ｓ− （３Ｒ”、６Ｒ”、７Ｓ”）］−（ブタンジアミド、Ｎｌ−［３−［［［（１，１−ジメチル−２−オキソエチル）アミノ１カルボニル１（フェニルメチル）アミノ１−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−［（２−キノリニルカルボニル）アミノ１−１［ＩＳ−［ＩＲ”（Ｒ’）、２Ｓ”］］ブタンジアミド、Ｎ’−［３−［［［（１，■−ジメチルー２−オキソエチル）アミノ１カルボニル１（４−ピリジニルメチル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２− ［（２−キノリニルカルボニル）アミノ１−１［ＩＳ−［ＩＲ”（Ｒ”）、２Ｓ ”１１ブタンジアミド、Ｎ’−［３−［［［（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル）アミノ１カルボニル１（３−メチルブチル）アミノ１−２−ヒドロキシ−１ −（フェニルメチル）プロピル］−２−［（２−キノリニルカルボニル）アミノ１−１［ＩＳ−［ＩＲ’（Ｒ”）、２Ｓ”］］ブタンジアミド、Ｎ’−［３−［［（＋、　１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル）アミノ１カルボニル］（フェニルメチル）アミノ１−２−ヒドロキシ−１（フェニルメチル）プロピル］−２−［（２−キノリニルカルボニル）アミノ１− １［ＩＳ−［ＩＲ’（Ｒ”）、２Ｓ”ｌ］ブタンジアミド、Ｎｌ−［３−［［［（３，１−ジメチル−１−シアノエチル）アミノ１カルボニル］（３−メチルブチル）アミノ１−２＝ヒドロキシ−１（フェニルメチル）プロピル］−２−［（２−キノリニルカルボニル）アミノ１−１［ＩＳ−［ＩＲ”（Ｒ”）、２Ｓ”）］ブタンジアミド、Ｎ’−［３−［［［（１，１−ジメチル−１−シアノエチル）アミノ１カルボニル］（フェニルメチル）アミノ１−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−［（２ −キノリニルカルボニル）アミノ１−１［ＩＳ−［ＩＲ”（Ｒ”）、２Ｓ”］］ブタンジアミド、Ｎ’−［３〜［［［（１，１−ジメチル−１−シアノエチル）アミノ１カルボニル１（４−フェニルメチル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）ブ。ピル］−２−［（２−キノリニルカルボニル）アミノ１−１［ＩＳ−［ＩＲ”（Ｒ”）、２Ｓ”ｌ］ブタンジアミド、Ｎ’−［３−［［［（１，１−ジメチル−１−シアノエチル）アミノ１カルボニル］（４−フルオロフェニルメチル）アミノ１−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］ −２−［（２−キノリニルカルボニル）アミノ］−１ＥＬＳ−［ＩＲ”（Ｒ”）、２Ｓ＠ｌ］ブタンジアミド、Ｎ’−［３−［［［（１，Ｉ−ジメチル−２−（４−ピリジル）エチル）アミノ１カルボニル１（フェニルメチル）アミノ１−２ −ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル１−２−［（２−キノリニルカルボニル）アミノ］−１［ＩＳ−［ＩＲ”（Ｒ”）、２Ｓ”］］ブタンジアミド、Ｎｌ−［３−［［［（１，Ｉ−ジメチル−２−（４−ピリジル）エチル）アミノ１カルボニル１（ブチル）アミノコ−２＝ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−［（２−牛ノリニルカルボニル）アミノ１−１［ＩＳ−［ＩＲ’（Ｒ”）、２Ｓ”］］ブタンジアミド、Ｎ’−［３−［［［（１，ｔ−ジメチル−３−（４−モルホリニル）プロピル１アミノ］カルボニル１［（フェニルメチル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−［（２−キノリニルカルボニル）アミノ１−１［ＩＳ−［ＩＲ”（Ｒ＠）、２Ｓ”］］ブタンジアミド、Ｎ’−［３−［［［（１，ｌ−ジメチル− ３−（４−モルホリニル）プロピル１アミノ１カルボニル１［ブチル１アミノ］ −２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル１−２−［（２−キノリニルカルボニル）アミノ］−１［ＩＳ−［ＩＲ＠（Ｒ”）、２Ｓ”］］ブタンジアミド、Ｎ’−［３−［［［（１，Ｉ−ジメチル−２−（４−モルホリニル）エチル１アミノ１カルボニル１［フェニルメチル１アミノ１−２−ヒドロキシ−１− （フェニルメチル）プロピル］−２−［（２−キノリニルカルボニル）アミノ１ −１［ＩＳ−［ＩＲネ（Ｒｅ）、２Ｓ零１］ブタンジアミド、Ｎ’−［３−［［［（１，１−ジメチル−２−（４−（１−メチルピペラジニル）エチル１アミノ］カルボニル］［３−メチルブチル１アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−［（２−キノリニルカルボニル）アミノ１−１［ＩＳ−［ＩＲ”（Ｒ”）、２Ｓ”ｌ］本発明の中の化合物は有効な抗ウィルス薬であり、特に上述のようにレトロウィルスに対する有効な阻害剤である。このように、対象化合物は旧Ｖのプロテアーゼに対する有効な阻害剤である。対象化合物は、ＨＩＶ、ヒトＴ細胞白血病ウィルス、ＲＳウィルス、ヘパドナウィルス、サイトメガロウィルスおよびピコルナウィルス等、他のウィルスも阻害するであろうと予測される。本発明の中の化合物は、無機酸あるいは有機酸から得−られる塩の形で使用することができる。これらの塩とは以下のようなものであるが、これがすべてではない：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスバルギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳塩、樟脳硫酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素塩、ヨウ化水素塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルーホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバレート、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシレート、メシレート、およびウンデカン酸塩。また、塩基性の窒素を含む基は次のような物質によって四級化することができる：メチル、エチル、プロピル、およびブチルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物のようなアルキル基の少ないハロゲン化物；ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびシアミル硫酸塩のようなジアルキル硫酸塩、デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物のような長鎖ハロゲン化物、ベンジルおよびフェネチルの臭化物のようなアルアルキルハロゲン化物やその他の物質。これによって水溶性あるいは脂溶性、または分散性の産物が得られる。薬剤学的に許容される酸を添加した塩を生成するのに使用することのできる酸の例としては、塩酸、硫酸、およびリン酸等の無機酸、そしてシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、およびクエン酸等の有機酸が挙げられる。他の例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、あるいはマグネシウム等、アルカリ金属またはアルカリ土類金属をもつ塩が挙げられる。単回あるいは複数回の投与で宿主に投与される１日あたりの総雨量は、０．００１−１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、０．０１〜１ｍｇの量がさらに一般的である。投与単位の構成としては、その量の約数を用いて１日分の用量となるようにしている場合が多い。活性成分は、単回投与剤形とするために担体物質と結合させる場合もあるが、その量は治療を受ける宿主と投与方法によって変動する。ただし、すべての患者１人１人のための特定の用量は使用する個々の物質の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与期間、投与経路、***速度、薬物の併用、および治療の対象となる個々の疾患の重度等、各種の要因によって決まることが今後明らかになるであろう。本発明の中の化合物は、従来型の毒性のない薬剤学的に認められた担体、アジュバント、および溶媒を必要に応じて含む単位投与剤形によって、経口投与、注射、吸入スプレーによって、経直腸的に、あるいは局所的に投与することが可能である。局所投与の場合には、経皮パッチまたはイオン導入装置といった経皮投与の利用も含まれる。ここで用いる注射という語は、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、膓骨内注射、あるいは輸液の手法を含むものである。注射用の製剤、たとえば無菌の注射用水溶液または油性の懸濁液等は、適当な分散剤あるいは湿潤剤、そして懸濁剤を使用し、既知の手法に基づいて調製することになる。無菌の注射用製剤は、毒性がなく注射用として認められた希釈剤または溶媒中の無菌の注射用水溶液または懸濁液である場合もあり、例として１．３ −ブタンジオールの溶液が挙げられる。使用する可能性がある溶媒の中で認可されているものは水、リンゲル液、および等張の塩化ナトリウム溶液等である。また、無菌の固定油は従来から溶媒あるいは懸濁剤として使用されている。この目的のためには、合成されたモノ−あるいはジグリセリドを含む、刺激性の少ないものであればどのようなものでも使用可能である。さらに、オレイン酸等の脂肪酸も注射用製剤の調製のために使用されている。薬物を直腸内投与するための座薬は、常温では固体であるが直腸内の温度では液体となり、そのために直腸内で融解し薬物を放出させるココア油脂およびポリエチレングリコールのような刺激性のない適切な賦形剤と薬物とを混合することによって調製できる。経口投与用の固体の射影としてはカプセル剤、錠剤、丸薬、粉末、および顆粒が挙げられる。このような固体の射影の場合には、活性成分を少なくとも１種類の不活性な賦形剤−ショ糖、乳糖、あるいはスターチ−と混合する。また、このような射影には不活性の賦形剤以外にも添加物を加えるのが通例である。たとえばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤である。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、射影に緩衝物質が含まれることもある。錠剤および丸剤はさらに腸溶性コーティングによって調剤することも可能である。経口投与用の液体射影には、薬剤学的に認められた乳剤、水溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシル剤が含まれ、普通は調製中に使用された水のような不活性な希釈剤を含有している。またこのような射影には湿潤剤のようなアジュバント、乳化剤および懸濁剤、および甘味料、香味料、そして香料が含まれている場合がある。本発明の中の化合物は、活性を有する薬剤として単独で投与することも可能であるが、１種類以上の免疫調節剤、抗ウィルス薬、あるいは他の抗感染症薬と併用して使用することも可能である。併用して投与する場合には、治療薬を別々の薬剤として調剤し、同時にあるいは別個に投与したり、治療薬を単一の薬剤として投与することができるようにすることが可能である。上述の事柄は単に本発明の実施例を挙げただけのものであり、本発明を発表した化合物に限定することを意図しているのではない。当該分野に習熟した人には明白である変動や変化は、申請中の特許において限定している本発明の範囲と本質に含まれるものとする。上記の実施例は、一般名あるいは特異的な名称で記載された反応物質を置換することによって、および／あるいは上記の実施例において使用された条件のために本発明の条件を操作することによって、同様の成功をもって反復することができる。上述の説明から、当該分野に習熟した人であれば本発明の本質的な特徴を容易に確認することができるであろうし、その意図および範囲から逸脱することなく本発明を各種の使用方法や条件に適応させるための各種の変化および改良を施すことができるであろう。手続補正帯（岐）１．事件の表示レトロウィルス・プロテアーゼ・インヒビター氏名（名称）モンサンド　カンパニー４、代理人居　所　〒１００東京郁千代田区大手町二丁目２番１号６−ネ…正によりｔ曽力目する請求項の数７−補正の対象明細８、請求の範囲及び要約古翻訳文明ｍ書、請求の範囲及び要約書翻訳文の（？書（内容に変更なし）国際調査報告６１ｍＰｃｒｎｕｈ＋Ｏ１訊。ｅ−評−−１１１１１ｗｌｆｉｌｌ−ｐｍ＋ｔｓｏｓｅ＋国際調査報告フロントページの続き（５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１／４０　ＡＤＹ　９３６０−４Ｃ３１／４１５　ＡＥＤ　９３６０−４Ｃ３１／４４５　９３６０−４Ｃ３１／４７　９３６０−４Ｃ３１１５０５９３６０−４ＣＣＯ７Ｃ６９１５９３８０１８−４Ｈ２７５／２４　７１８８−４Ｈ３１１／３１　７４１９−４Ｈ３１７／２８　７４１９−４Ｈ３１７／４０　７４１９−４Ｈ３１７／４８　７４１９−４Ｈ３１７１５０７４１９−４Ｈ３２３／４０　７４１９−４Ｈ３３５１０８７１０６−４ＨＣ０７Ｄ　２０７／１６　８３１４−４Ｃ２１１／１６　９１６５−４Ｃ２１３／８１　６７０１−４Ｃ２１５／４８　７０１９−４Ｃ２３５１０８７２５２−４Ｃ２３９／２６　８６１５−４Ｃ２９５／１２　Ｚ　６７０１−４Ｃ３０７／７９　７２５２−４ＣＩフロントページの続き（８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。ＤＫ、　ＥＳ、　ＦＲ，ＧＢ、　ＧＲ，ＩＴ、　ＬＵ、　ＮＬ、　ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ、ＴＧ）、ＡＵ、ＣＡ、　Ｃ３，ＦＩ、　ＨＵ、ＪＰ、　ＫＲ，Ｎｏ、　ＰＬ、　ＳＵ。（７２）発明者　ゲットマン、ダニエル　ポールアメリカ合衆国６３１４６　ミズーリ州セントルイス、サミット　リッジ　ドライブ（７２）発明者　ハインツ、ロバート　マーチンアメリカ合衆国６３０２１　ミズーリ州ポールウィン、チンシー　プレース　６０３（７２）発明者　リン、コ　−　チユングアメリカ合衆国６３１４６　ミズーリ州セントルイス、ポロ　パーク　ドライブ（７２）発明者　口ジャー、ドナルド　ジョセフ、ジュニアアメリカ合衆国６３１１４　ミズーリ州セントルイス、ハーフムーン　ドライブ２３４６　、アパートメント　１（７２）発明者　タリー、ジョン　ジェフリイアメリカ合衆国６３０１７　ミズーリ州チェスターフイールド、アミスフ　コート　１５１０

Claims

【特許請求の範囲】

１．次式で表される化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ 但し、式中ＡはＲ並びに次式で表される基を表している： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ａ１）▲数式、化学式、表等があります▼ （Ａ２）▲数式、化学式、表等があります▼（Ａ３）但し式中Ｒは水素およびアルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリロキシカルボニル、ヘテロシクリルアルカノイル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロアラルコキシカルボニル、ヘテロアリロキシカルボニル、ヘテロアロイル、アルキル、アリール、アラルキル、アリロキシアルキル、ヘテロアリロキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アラルキルアミノアルキルカルボニル、アミノアルカノイルの各基、およびアルキルアミノアルキルカルボニル並びに置換基がはアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルの各基の中から選ばれたモノ−またはジ−置換のアミノアルカロイルの各基を示している；Ｒ′は水素およびＲ３で定義された基を表しているか、またはＲとＲ′がそれらが結合した窒素と共にヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を形成している；ｔは０または１を表している；Ｒ１は、−ＣＨ２ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯＮＨ２、アルキル、シクロアルキルの各基、およびアスパラギン、Ｓ−メチルシステイン並びにそれに対応するスルフォキシド、スルフォン誘導体、グリシン、アロイソロイシン、ロイシン、第３級ロイシン、フェニルアラニン、オルニチン、アラニン、スレオニン、アロスレオニン、イソロイシン、ヒスチジン、ノルロイシン、バリン、セリン、アスパラギン酸、β−シアノアラニンの各側鎖から選ばれたアミノ酸の側鎖を示している；Ｒ１′とＲ１′′はそれぞれ独立して水素およびＲ１として定義された基を示している；Ｒ２はアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキルの各基を示し、これらの基は任意に−ＮＯ２、−ＯＲ８、−ＳＲ９、ハロゲン基で置換することが出来る：この場合のＲ９は水素およびアルキル基を示している；Ｒ３はアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキルの各基を示している；Ｘ′はＯ、Ｃ（Ｒ１７）を示し、この場合のＲ１７は水素、アルキル基、Ｎを示している；Ｙ、Ｙ′は独立してＯとＳを示している；Ｒ４は水素とＲ３で定義された基を表している。Ｂは次式で示される基を示している： ▲数式、化学式、表等があります▼ 但し、式中ｎは０から６の整数を示し、Ｒ７とＲ７′は独立して、Ｒ３で定義された基およびバリン、イソロイシン、グリシン、アラニン、アロイソロイシン、アスパラギン、ロイシン、グルタミン、第３級ブチルグリシンからなるグループから選ばれたアミノ酸側鎖を表しているか、またはＲ７とＲ７′がそれらが結合した炭素原子と共にシクロアルキル基を形成している；Ｒ８はシアノ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールの各基と、Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＣＯ２ＲＨ１６、ＳＯ２Ｒ１６、ＳＲ１６、ＣＯＮＲ１６Ｒ１７、ＯＲ１６、ＣＦ３、ＮＲ１６Ｒ１７の各式によって表される基を示している；この式中のＲ１６とＲ１７は独立して水素とＲ３で定義された基を表しているか、またはＲ１６とＲ１７がそれらが結合した窒素と共にヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基を形成している；Ｒ６は水素とＲ３として定義される基を示している；Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２はＲ１で定義された基を表しているか、またはＲ１とＲ３０の何れか一方がＲ３１とＲ３２およびそれらが結合した炭素原子と共にシクロアルキル基を形成している；或いはＲ３０とＲ３２はそれらが結合している炭素原子と共に３〜６員環シクロアルキル基を形成している；そしてＲ３３とＲ３４は独立して水素とＲ３で定義された基を表しているか、またはＲ３３とＲ３４がＸ′と共に、Ｘ′が０でＲ３４が存在しないときには、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールの各基を形成している。
２．水酸基に関する立体配置が（Ｒ）と規定されＲ３がアルファ分岐を含まない上記定義の基である請求範囲第１項記載の化合物。
３．ＡがＲである請求範囲第２項記載の化合物。
４．ＡがＡ２である請求範囲第２項記載の化合物。
５．ＡがＡ３である請求範囲第２項記載の化合物。
６．Ｒがカルボベンゾキシ、２−ベンゾフランカルボニル、２−キノリニルカルボニルである請求範囲第３項記載の化合物。
７．Ｒ１が炭素数１から８のアルキル基であり、アミノ酸側鎖がアスパラギン、バリン、スレオニン、アロスレオニン、イソロイシン、Ｓ−メチルシステイン並びにそのスルホン、スルホキシド誘導体、アラニン、セリン、β−シアノアラニン、アスパラギン酸、アロイソロイシンからなる群から選ばれた側鎖である請求範囲第３、４、５項記載の化合物。
８．Ｒ１がｔ−ブチルでありアミノ酸側鎖がバリンとロイシンからなる群から選ばれた側鎖である請求範囲第７項記載の化合物。
９．Ｒ３がｎ−プロピル、ｉ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソアミル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ブチル、ベンジル、パラフルオロベンジル、パラメトキシベンジル、パラメチルベンジル、２−ナフチルメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルの各基、ピリジルメチルまたはそのＮ−オキシド誘導体基である請求範囲第３、４、５項記載の化合物。
１０．ｎが０でＲ■がメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、フェニル、イソプロポキシカルボニル、ｔ−プチトキシカルボニル、メチルカルボニル、シアノ、およびＣＯＯＨであるか、ｎが１でＲ■が４−ピリジル、４−ピリジル−Ｎ −オキシド、メトキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、メチルスルホニル、メチルチオ、フェニルスルホニル、ヒドロキシ、メトキシ、ジメチルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、１−ピペリジニル、４−モルホリニル、４− （Ｎ−メチル）ピペラジニル、１−ピロリジニル、４−モルホリニルの各基である請求範囲第３、４、５項記載の化合物。
１１．Ｒ１とＲ１′が共に水素であってＲ１′′が炭素数が１から４のアルキル基、−ＣＨ２ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯＮＨ２、炭素数が３から６のシクロアルキル基で、アミノ酸側鎖がアスパラギン、Ｓ−メチルシスチン並びにそのスルホンおよびスルホキシド誘導体、ヒスチジン、ノルロイシン、グルタミン、グリシン、アロイソロイシン、アラニン、スレオニン、イソロイシン、ロイシン、第３級ロイシン、フェニルアラニン、アルニチン、アロスレオニン、およびバリンから選ばれた側鎖である請求範囲第３項記載の化合物。
１２．Ｒ７とＲ７′がそれらが結合している炭素原子と共にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル基を形成している請求範囲第３、４、５項記載の化合物。
１３．Ｒ２０とＲ２１が独立して水素と炭素数が１から８であるアルキル基である請求範囲第４項記載の化合物。
１４．Ｒ′がメチル並びにフェニル基である請求範囲第４項記載の化合物。
１５．Ｒ７とＲ７′が共にメチルである請求範囲第４または５項記載の化合物。
１６．Ｒ１、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２が独立して水素とメチルである請求範囲第５項記載の化合物。
１７．Ｘ′が０でＲ３３が水素でＲ３４が存在しないかまたはアリルメチル基である請求範囲第５項記載の化合物。
１８．Ｒ２がＣＨ３ＳＣＨ２ＣＨ２−、イソブチル、ｎ−ブチル、ベンジル、２ −ナフチルメチルおよびシクロヘキシルメチル基である請求範囲第３、４、５項記載の化合物。
１９．請求範囲１、２、３、４または５項の化合物と医薬的に許容される担体とで構成された医薬品組成物。
２０．請求範囲１９項記載の組成物のプロテアーゼ阻害量または有効量を投与することで構成される、例えばＡＩＤＳのような、レトロウイルス・プロテアーゼ感染を治療する方法。