JPH06502858A - Complexes and compositions for magnetic resonance imaging and their use - Google Patents
Complexes and compositions for magnetic resonance imaging and their useInfo
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。 (57) [Summary] This bulletin contains application data before electronic filing, so abstract data is not recorded.
Description
【発明の詳細な説明】 磁気共鳴イメージング用錯体 および組成物、並びにこれらの使用法 本発明は磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）、、さらに詳しくはＭＲＩを強調する ための方法および組成物に関する。[Detailed description of the invention] Complexes for magnetic resonance imaging and compositions, and methods of use thereof. The present invention emphasizes magnetic resonance imaging (MRI), and more particularly MRI. METHODS AND COMPOSITIONS FOR.
最近開発された磁気共鳴イメージング技術には磁界および高周波を利用する特定 の原子核の検出が包含される。体の臓器の解剖の横断面ディスプレイに軟組織部 分の優れた解像度を与える幾つかのＸ線コンピューター断層撮影法（ＣＴ）につ いても同様である。現在使用されているように、生成した画像は臓器および組織 におけるプロトン密度分布および／またはこれらの緩和時間のマツプを構成する 。ＭＲイメージング技術は電離線の使用を避けるため有利に非侵入的である。Recently developed magnetic resonance imaging techniques use magnetic fields and radio frequencies to identify Detection of atomic nuclei is included. Soft tissue parts on cross section display of body organ anatomy There are several X-ray computed tomography (CT) techniques that provide excellent resolution in minutes. The same is true even if As currently used, the images generated are of organs and tissues. Construct a map of the proton density distribution and/or their relaxation times at . MR imaging techniques are advantageously non-invasive since they avoid the use of ionizing radiation.
ＭＨＩ現象は１９４５年に発見されたが、ラウターバー（Ｌａｕｔｅｒｂｕｒ） のネーチ＋ −（Ｎａｔｕｒｅ）２４２ １９０〜１９１（１９７３年）に最初 に提案された体の内部構造をマツピングする手段としての用途が見い出されたの は比較的最近のことである。使用する磁界および高周波電界のレベルに伴う既知 の危険が基本的にないことは傷つきやすい固体においての繰り返しの走査を可能 にする。標準走査平面（軸方向、冠状方向および矢印方向）の他に斜方向の走査 平面もまた選択することができる。The MHI phenomenon was discovered in 1945, but Lauterbur First published in Nature 242 190-191 (1973) It was proposed to find use as a means of mapping the internal structure of the body. is relatively recent. Known values associated with the level of magnetic and radio frequency electric fields used Essentially no risk of damage allows repeated scanning of sensitive solids Make it. Oblique scanning in addition to standard scanning planes (axial, coronal and arrow direction) Planes can also be selected.
ＭＲＩ実験において、試料中の調査対象の核（例えばプロトン）は高度に均一な 磁界で適当な高周波（ＲＦ）エネルギーにより照射される。これらの核は緩和時 に高い共鳴振動数のＲＦを放出する。In an MRI experiment, the nuclei to be investigated (e.g. protons) in a sample are highly homogeneous. It is irradiated with suitable radio frequency (RF) energy in a magnetic field. These nuclei during relaxation emits RF with a high resonant frequency.
核の共鳴振動数は加えた磁場に依存する。The resonant frequency of the nucleus depends on the applied magnetic field.
既知の原理によれば、適当なスピンを有する核は加えたＴｌｌ１場（Ｂ、一般に ガウスまたはチラシ（１０４ガウス）の単位で表される）に置かれると、磁場方 向に並ぶ、プロトンの場合、これらの核は１テスラの強度の磁場で４２．６ＭＨ ｚの振動数ｒで歳差運動する。この振動数で、放射線のＲＦパルスは核を励起し 、磁場方向から正味の磁化をひっくり返すと考えられ、この回転の程度はパルス 幅およびエネルギーにより決定される。ＲＦパルス後、核は“緩和”または磁場 との平衡状態に戻り、共鳴振動数の放射線を放出する。放出された放射線の減衰 は２つの緩和時間、すなわちＴ３、スピン格子緩和時間または縦緩和時間（すな わち核が外部から加えた磁場の方向に沿って平衡状態に戻るのに要する時間）お よびＴ２、各プロトンスピンの初期の干渉性歳差運動の脱位相（ｄｅｐｈａｓｉ ｎｇ）に伴なうスピン−スピン緩和時間で特徴づけられる。これらの緩和時間は 各種の哺乳動物の種々の体液、臓器および組織について確定している。According to known principles, a nucleus with a suitable spin will have an applied Tll1 field (B, generally (expressed in units of gauss or leaflet (104 gauss)), the direction of the magnetic field In the case of protons aligned in the same direction, these nuclei are 42.6 MH It precesses at the frequency r of z. At this frequency, the RF pulse of radiation excites the nucleus. , it is thought that the net magnetization is reversed from the direction of the magnetic field, and the degree of this rotation is equivalent to the pulse Determined by width and energy. After the RF pulse, the nucleus “relaxes” or is exposed to the magnetic field. It returns to an equilibrium state and emits radiation at the resonant frequency. Attenuation of emitted radiation is the two relaxation times, namely T3, the spin-lattice relaxation time or the longitudinal relaxation time (i.e. In other words, the time required for the nucleus to return to an equilibrium state along the direction of the externally applied magnetic field) and T2, dephasing of the initial coherent precession of each proton spin. It is characterized by the spin-spin relaxation time associated with ng). These relaxation times are It has been determined for various body fluids, organs and tissues of various mammals.
ＭＲイメージングにおいて、走査する平面およびスライス厚は選択することがで きる。この選択により高画質の横方向冠状方向および矢印方向の画像を直接得る ことができる。ＭＲイメージング装置において可動部分がないと、高い信鎖性を 与える。ＭＲイメージングは、ＣＴにおいてＸ＊減衰率は単独で画像のコントラ ストを決定し、一方少なくとも５つの変数（Ｔｔ 、Ｔｔ 、プロトン密度、パ ルスシーケンスおよび流速）はＭＲ倍信号寄るものであるという事実により、組 織の特徴の選択的検査についてＣＴよりも大きな潜在能力を有すると思われる９ 例えば、組織の緩和時間Ｔ１およびＴ、値は宿主組織と比較して腫瘍組織の切開 した標本において２個の因子について一般により長いことがわかっている〔ダマ ディアン（Ｄａ■ａ−ｄｉａｎ）、サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ） ｌＵ、１１ ５Ｎ１９７１年）〕。In MR imaging, the scanning plane and slice thickness can be selected. Wear. This selection directly provides high quality lateral coronal and arrow images. be able to. The absence of moving parts in MR imaging equipment results in high reliability. give. In MR imaging, in CT, the X*attenuation rate is solely the contrast of the image. while at least five variables (Tt, Tt, proton density, parameter Due to the fact that the pulse sequence and flow velocity) are similar to the MR multiplication signal, appears to have greater potential than CT for selective examination of tissue features9 For example, tissue relaxation times T1 and T, values are determined by the incision of tumor tissue compared to host tissue. It was found that the two factors were generally longer in the Da■a-dian, Science lU, 11 5N1971)].
臓器および／または組織間の微妙な物理化学的違いに対するその感スｉ′トのた め、ＭＲＩは組織の電子密度の違いにだけ感受性であるＸ線またはＣＴにより検 出されえない物理化学的変化をもたらす疾セの検出において、種々の組織に差違 を生じさせることができると考えられる。Due to its sensitivity to subtle physicochemical differences between organs and/or tissues Therefore, MRI cannot be detected using X-rays or CT, which are sensitive only to differences in tissue electron density. differences in various tissues in the detection of diseases that cause physicochemical changes that cannot be detected. It is thought that it is possible to cause
上記したように、原理トのイメージングパラメーターの２つは緩和時間Ｔ、およ びＴ２である。プロトン（または他の適当な核）に関して、これらの緩和時間は 核の環境（例えば粘度、温度など）により影響される。これらの２つの緩和現象 はそれにより最初に付与された高周波エネルギーが周囲の環境に消散する基本的 なメカニズムである。このエネルギー損失または緩和の割合は常磁性である他の ある種の核により影響されうる。これらの常磁性槙を含む化学化合物は実質的に 近接プロトンに関するＴ、およびＴ２値を変えうる。As mentioned above, two fundamental imaging parameters are the relaxation time T and and T2. For protons (or other suitable nuclei), these relaxation times are Influenced by the nuclear environment (eg viscosity, temperature, etc.). These two relaxation phenomena is a fundamental process whereby the initially applied radio frequency energy dissipates into the surrounding environment. It is a mechanism. This rate of energy loss or relaxation is similar to that of other paramagnetic Can be affected by certain nuclei. Chemical compounds containing these paramagnetic molasses are essentially The T and T2 values for neighboring protons can be varied.
所定の化学化合物の常磁性効果の程度はその範囲内の環境の関数である。The degree of paramagnetic effect of a given chemical compound is a function of its environment.
一般に、原子番号２１〜２９．４２〜４４および５８〜７０の原子の常磁性二価 または三価イオンはＭＨＩ造影荊として効果的であることがわかっている。好適 なこのようなイオンにはクロム（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）。In general, paramagnetic divalent atoms of atoms with atomic numbers 21-29, 42-44 and 58-70 Alternatively, trivalent ions have been found to be effective as MHI contrast agents. suitable Such ions include chromium (III) and manganese (II).
マンガン（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、コバルト（ＩＩ）、ニッケル （ＩＩ）、銅（ＩＩ）、プラセオジム（ＩＩＩ）、ネオジム（ＩＩＩ）、サマリ ウム（ＩＩＩ）およびイッテルビウム（ＩＩＩ）が含まれる。これらの非常に強 い磁気モーメントのため、ガドリニウム（Ｉｎ、テルビウム（ＩＩＩ）、ジスプ ロシウム（ＩＩＩ）、ホルミウム（ＩＩＩ）およびエルビウム（ＩＩＩ）が好ま しい。ガドリニウム（ＩＩＩ） イオンはＭＨＩ造影剤として特に好ましい。Manganese (III), iron (III), iron (II), cobalt (II), nickel (II), Copper (II), Praseodymium (III), Neodymium (III), Summary um(III) and ytterbium(III). These very strong Because of their strong magnetic moments, gadolinium (In, terbium (III), dysp Rosium(III), holmium(III) and erbium(III) are preferred. Yes. Gadolinium (III) ions are particularly preferred as MHI contrast agents.
典型的には、二価および三価の常磁性イオンは有機錯生成剤を用いて錯体の形態 で投与される。このような錯体は可溶性で非毒性形態の常磁性イオンを提供し、 イメージング操作に従って体からの迅速な排除を容易にする。グリース（にｒｉ ｅＳ）らの米国特許第４．６４７，４４７号には種々の常磁性イオンの慣用のア ミノカルボン酸錯生成荊との錯体が開示されている。グリース（Ｇｒｉｅｓ） らにより開示された好ましい錯体はガドリニウム（ＩＩＩ）のジエチレントリア ミン五酢酸（ＤＴＰＡ）との錯体である。この錯体は弐 ガドリニウム（Ｉｌｌ）のような常磁性イオンはＤＴＰＡと強力な錯体を形成す ることがわかっている。これらの錯体は実質的に生理学的水溶液中で解離しない 、これらの錯体は正味の電荷が−２であり、そして一般に可溶性塩として投与さ れる。典型的なこのような塩はナトリウムおよびＮ−メチルグルカミン塩である 。Typically, divalent and trivalent paramagnetic ions are prepared in complex form using organic complexing agents. administered in Such complexes provide a soluble, non-toxic form of paramagnetic ions, Facilitate rapid elimination from the body following imaging procedures. Grease (Niri) U.S. Pat. No. 4,647,447 to E.S. et al. Complexes with minocarboxylic acid complexes are disclosed. Grease A preferred complex of gadolinium(III) disclosed by et al. It is a complex with minpentaacetic acid (DTPA). This complex is Paramagnetic ions such as gadolinium (Ill) form strong complexes with DTPA. It is known that These complexes do not substantially dissociate in physiological aqueous solutions , these complexes have a net charge of −2 and are generally administered as soluble salts. It will be done. Typical such salts are the sodium and N-methylglucamine salts. .
イオン性塩の投与は特定の不利益を伴なう。これらの塩はインビボでイオン濃度 を高め、浸透の局部障害をひき起こし、これにより浮腫および他の望ましくない 反応がもたらされる。Administration of ionic salts is associated with certain disadvantages. These salts have an ionic concentration in vivo and cause local obstruction of penetration, which leads to edema and other undesirable A reaction is brought about.
非イオン性の常磁性イオン錯体を開発する試みがなされた。一般に、この目的は 錯生成剤の遊離カルボン酸基の１個以上を中性の非イオン性基に変換することに よって達成された３例えば、ニス シー クエイ（Ｓ、Ｃ，Ｑｕａｙ）の米国特 許第４，６８７．６５８号および同第４，６８７゜６５９号にはそれぞれＤＴＰ Ａｔｆ体のアルキルエステルおよびアルキルアミド誘導体が開示されている。同 様に、公開されたディアン（Ｄｅａｎ）らの米国特許番号第４，８２６，６７３ 号にはＤＴＰＡのモノ−およびポリヒドロキシアルキルアミド誘導体、並びにこ れらの常磁性イオンについての錯生成剤としての使用が開示されている。Attempts have been made to develop nonionic paramagnetic ionic complexes. Generally, this purpose is converting one or more of the free carboxylic acid groups of the complexing agent into a neutral nonionic group; For example, the U.S. specialty of varnish Sea Quay (S, C, Quay) DTP No. 4,687.658 and No. 4,687゜659 respectively. Alkyl ester and alkyl amide derivatives of Atf are disclosed. same No. 4,826,673, published by Dean et al. In this issue, mono- and polyhydroxyalkylamide derivatives of DTPA and The use of these paramagnetic ions as complexing agents is disclosed.
カルボン酸基を非イオン性基に変換するために使用される誘導体の性質は組織特 異性に重要な影響を与えることができる。親水性錯体は間質液中において濃縮す る傾向があり、他方親油性錯体は細胞と会合する傾向がある。したがって、親水 性の違いは本化合物の種々の用途をもたらすことができる。例えばウニインマン （Ｗｅｉｎｍａｎｎ）らのＡＪＲ１ｍ２． ６７９（１９８４年３月）およびブ ラスク（Ｂｒａｓｃｈ）らの且ｊｉ、 Ｘｉ２．６２５ （１９８４年３月）を 参照されたい。The nature of the derivative used to convert the carboxylic acid group to a nonionic group depends on the tissue characteristics. Can have an important influence on the opposite sex. Hydrophilic complexes concentrate in interstitial fluid. lipophilic complexes, while lipophilic complexes tend to associate with cells. Therefore, hydrophilic Differences in sex can result in different uses of the compounds. For example, Uniinman (Weinmann) et al. AJR1m2. 679 (March 1984) and Brasch et al., Xi2.625 (March 1984) Please refer.
したがって、ＭＲイメージング剤として使用するための常磁性イオンの新規で構 造的に異なる錯体が必要とされる。さらに、当該技術分野において、良好な緩和 性を有する高安定性の錯体を開発する必要がある。Therefore, a novel construction of paramagnetic ions for use as MR imaging agents. Structurally distinct complexes are required. Furthermore, in the field of technology, good mitigation It is necessary to develop highly stable complexes with properties.
本発明によれば、新規な錯生成剤およびこの錯生成剤の常磁性イオンとの錯体が 提供される。これらの錯体は次式１であり−Ｍ１は原子番号２１〜２９．４２〜 ４４または５８〜７０の原子の常磁性イオンであり、そして価数Ｚは２または３ であり；Ｒ５基は同からなる群より選択され； Ｒ，、Ｒ，、、Ｒ４，Ｒ，およ びＲ２基は同一または異なって、水素、アルキル例えばメチルまたはエチル（こ こで親油性を減少するのにメチルが好ましい）、アシル例えばアセチル、アリー ル例えばフェニル、ヘンジイル、モノ−またはポリ−ヒドロキシアルキル例えば ヒドロキシメチルまたはジヒドロキシプロピル（水溶性を高めるのにジヒドロキ シプロピルが好ましい）、モノ−またはポリ−アルコキシアルキル例えばメトキ シエチル、アミノアルキル例えばアミノメチル、アルコキシアミノアルキル例え ばメトキンアミノメチル、およびアシルアミノアルキル例えばアセチルアミノメ チルまたはプロピオニルアミノメチルからなる群より選択され：炭素を含有する Ｒ基は好ましくは１〜６個の炭素原子を含有し；ｎおよびｍは好ましくは１〜６ であり；そしてＲｔおよびＲ１は互いに結合して５，６または７員環を形成する ことができる〕で表される。According to the present invention, a novel complexing agent and a complex of this complexing agent with a paramagnetic ion are provided. These complexes have the following formula 1, and -M1 has an atomic number of 21 to 29.42 to A paramagnetic ion of 44 or 58 to 70 atoms and a valence Z of 2 or 3 and the R5 group is selected from the group consisting of; R, , R, , R4, R, and and R2 groups are the same or different and may be hydrogen, alkyl, such as methyl or ethyl (this (methyl is preferred to reduce lipophilicity), acyl such as acetyl, ary e.g. phenyl, hendiyl, mono- or poly-hydroxyalkyl e.g. Hydroxymethyl or dihydroxypropyl (dihydroxy to increase water solubility) cypropyl is preferred), mono- or poly-alkoxyalkyl e.g. Ethyl, aminoalkyl e.g. aminomethyl, alkoxyaminoalkyl e.g. methquinaminomethyl, and acylaminoalkyl e.g. acetylaminomethyl. selected from the group consisting of methyl or propionylaminomethyl: containing carbon The R group preferably contains 1 to 6 carbon atoms; n and m preferably contain 1 to 6 and Rt and R1 are combined with each other to form a 5, 6 or 7 membered ring can be expressed as
本発明の別の錯体は次式２ 〔式中、Ｂは式１のＡと同じ定義を有し；Ｍ”は式ｌのＭ”″と同じ定義を有し ；Ｒ８基は同一または異なって−０−、−Ｎｉ１１．（ＯＲ４）おからなる群よ り選択され：Ｒ，，Ｒ，およびＲ１゜基は式１のＲｔ、Ｒｓ。Another complex of the present invention has the following formula 2 [wherein B has the same definition as A in formula 1; M" has the same definition as M"" in formula l ;R8 groups are the same or different and are -0-, -Ni11.; (OR4) Okara group The groups R, , R, and R1 are Rt, Rs of formula 1.
Ｒ，、Ｒ，およびＲ７と同じ定義を有し；炭素を含有するＲ基は好ましくは１〜 ６個の炭素原子を含有し；そしてｍおよびｎは好ましくは１〜６である〕で表さ れる。have the same definitions as R, , R, and R7; carbon-containing R groups are preferably from 1 to 6 carbon atoms; and m and n are preferably 1 to 6. It will be done.
診断用組成物および温血動物に有効量の上記錯体を投与し、次いで温血動物をＭ ＨＩ検査に付し、それにより温血動物の体の少なくとも一部をイメージングする ことを含むＭＲＩ診断検査の方法もまた開示する。administering a diagnostic composition and an effective amount of the complex to a warm-blooded animal; subjecting to an HI test, thereby imaging at least a portion of the body of the warm-blooded animal; A method of MRI diagnostic testing is also disclosed.
本発明において使用される錯生成剤はＤＯＴＡ、 ＤＴＰＡ、 ＥＤＴＡおよび シクロへキシルジアミノ四酢酸のような公知のポリアミノカルボン酸キレート化 剤である。こられの誘導体において、ポリアミノカルボン酸の幾つかのカルボン 酸基は弐−ＮＲｎ（ＯＲｓ）およびの基のようなＮ−アルコキシアミド基に変換 されるやしたがって、常磁性イオンが三価であり、そしてキレート化剤がＤＴＰ Ａである場合、２個のカルボン酸基がＮ−アルコキシアミド形に誘導化される。The complexing agents used in the present invention are DOTA, DTPA, EDTA and Known polyaminocarboxylic acid chelates such as cyclohexyldiaminotetraacetic acid It is a drug. In these derivatives, some carbons of the polyaminocarboxylic acid Acid groups are converted to N-alkoxyamide groups such as 2-NRn (ORs) and groups of Therefore, the paramagnetic ion is trivalent and the chelating agent is DTP. In case A, two carboxylic acid groups are derivatized into the N-alkoxyamide form.
同様に、常磁性イオンが二価である場、合、ＤＴＰＡの３個のカルボン酸基また はＥＤＴＡの２個のカルボン酸基がＮ−アルコキシアミド形に誘導化される。二 価または三価の常磁性イオンと反応させた場合、得られる錯体は非常に低い導電 率から明らかなように実質的に非イオン性である。Similarly, if the paramagnetic ion is divalent, then the three carboxylic acid groups or The two carboxylic acid groups of EDTA are derivatized into the N-alkoxyamide form. two When reacted with valent or trivalent paramagnetic ions, the resulting complex has very low conductivity. It is substantially non-ionic as is clear from the ratio.
キレート化剤のＮ−アルコキシアミド誘導体は従来の方法で製造される。一般に 、これらは理論量の式−ＮＲｎ （ＯＲｗ）またはのｔＶ換または置換しドロキ シアミン化合物をポリアミツカ／Ｌ［ン酸キレート化剤の反応性誘導体とアミノ 生成条件下で反応させることにより製造される。このような反応性誘導体には例 えば無水物。N-alkoxyamide derivatives of chelating agents are prepared by conventional methods. in general , these are stoichiometric amounts of the formula -NRn (ORw) or tV replaced or substituted A reactive derivative of a polyamic acid chelating agent and an amino acid chelating agent and a cyamine compound Produced by reaction under production conditions. Examples of such reactive derivatives include For example, anhydrous.
混合無水物および酸塩化物が含まれる。環は飽和または不飽和であり、そして置 換されているがまたは未置換である。複素環式環が買換されている場合、置換基 の総数は典型的に１〜３である。Includes mixed anhydrides and acid chlorides. The ring is saturated or unsaturated and replaced or unsubstituted. If the heterocyclic ring is replaced, the substituent The total number of is typically 1-3.
１つの１１様においては、本発明のＮ−アルコキシアミド誘導体を製造するため の反応は有機溶媒中、高められた温度で行なわれる。In one eleventh embodiment, for producing the N-alkoxyamide derivative of the present invention The reaction is carried out in an organic solvent at elevated temperature.
好適な溶媒にはその中に反応物が十分に可溶し、そして実質的に反応物および生 成物と反応しないものが含まれる。低級脂肪族アルコール、ケトン、エーテル、 エステル、塩素化炭化水素、ベンゼン。A suitable solvent is one in which the reactants are sufficiently soluble and substantially free of reactants and raw materials. Contains substances that do not react with components. lower aliphatic alcohols, ketones, ethers, Esters, chlorinated hydrocarbons, benzene.
トルエン、キシレン、低級脂肪族炭化水素などは有利に反応溶媒として使用する ことができる。このような溶媒の例はメタノール、エタノール、ｎ−プロパツー ル、イソプロパツール、ブタノール、ペンタノール、アセトン、メチルエチルケ トン、ジエチルケトン、酢酸メチル、酢酸エチル、クロロホルム、塩化メチレン 、ジクロロエタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、デカンなどである。出発物 質としてＤＴＰＡまたはＥＤＴＡタイプの酸塩化物が使用される場合、反応溶媒 は有利に、これらの溶媒が酸塩化物と反応して望ましくない副生成物を生成する ような反応性官能基例えばヒドロキシル基を含まないものである。Toluene, xylene, lower aliphatic hydrocarbons, etc. are advantageously used as reaction solvents. be able to. Examples of such solvents are methanol, ethanol, n-propyl alcohol, alcohol, isopropanol, butanol, pentanol, acetone, methyl ethyl alcohol ton, diethyl ketone, methyl acetate, ethyl acetate, chloroform, methylene chloride , dichloroethane, hexane, heptane, octane, decane, etc. starting material If a DTPA or EDTA type acid chloride is used as a substance, the reaction solvent Advantageously, these solvents react with acid chlorides to produce undesirable by-products. It does not contain reactive functional groups such as hydroxyl groups.
反応温度は使用する出発物質１反応溶媒の性質および他の反応条件に応じて広範 囲に変えることができる。こような反応温度は例えば約２０゛ｃ〜約８５°Ｃ１ 好ましくは約２５゛ｃ〜約５０’Ｃの範囲である。The reaction temperature varies widely depending on the nature of the starting materials and reaction solvent used and other reaction conditions. can be changed to the surrounding area. Such a reaction temperature may be, for example, about 20°C to about 85°C. Preferably it ranges from about 25'C to about 50'C.
反応性ポリアミノカルボン酸誘導体の置換ヒドロキシルアミン化合物との反応後 、残りの無水物または酸塩化４１Ｆ１基は理論的に過剰の量の水を反応混合物に 加え、そして短い間加熱することによりカルボキシＬ／−ト基に加水分解するこ とができる。After reaction of reactive polyaminocarboxylic acid derivatives with substituted hydroxylamine compounds , the remaining anhydride or acid chloride 41F1 groups add a theoretical excess amount of water to the reaction mixture. can be hydrolyzed to carboxy L/-to groups by adding and heating for a short period of time. I can do it.
得られるＮ−アルコキシアミドは従来の方法により反応混合物がら回収される６ 例えば、生成物は沈Ｒ溶媒を反応混合物に加えて沈澱させ、次いでろ過または遠 心分離により回収することができる。The resulting N-alkoxyamide is recovered from the reaction mixture by conventional methods6. For example, the product can be precipitated by adding a precipitating solvent to the reaction mixture, then filtered or centrifuged. It can be recovered by heart isolation.
常磁性イオンはＮ−アルコキシアミド誘導体と錯生成条件下で混合される。一般 に、上記の常磁性イオンは何れも本発明の錯体の製造において使用することがで きる。錯体は好都合には常磁性イオンの適当な酸化物または塩を錯生成剤と水溶 液中で混合することにより製造できる。錯体の生成を完全に行なうため、理論的 にわずかに過剰の量の錯生成剤を使用してもよい、さらに、例えば約２０”Ｃ〜 約１００℃、好ましくは約４０゛ｃ〜約８０°Ｃの高められた温度を使用して錯 体の生成を完全にすることができる。一般に、完全な錯体生成は混合してから数 分〜数時間内で起こる。錯体はアセトンのような沈澱溶媒を使用する沈澱により 回収し、そして所望ならば、さらに結晶化により精製してもよい。Paramagnetic ions are mixed with the N-alkoxyamide derivative under complexing conditions. General Any of the above paramagnetic ions can be used in the preparation of the complex of the present invention. Wear. The complex is conveniently prepared by dissolving a suitable oxide or salt of a paramagnetic ion in water with a complexing agent. It can be manufactured by mixing in liquid. In order to complete the formation of the complex, theoretical A slight excess amount of complexing agent may be used, further e.g. complexing using an elevated temperature of about 100°C, preferably about 40°C to about 80°C. It is possible to complete the generation of the body. In general, complete complex formation is achieved by mixing and then Occurs within minutes to several hours. The complex is prepared by precipitation using a precipitating solvent such as acetone. It may be recovered and, if desired, further purified by crystallization.
本発明の新規な錯体は経腸的または非経口的投与のための診断用組成物に製剤化 することができる。これらの組成物は有効量の常磁性イオン錯体を投与のタイプ に適した慣用の薬学的担体および賦形剤とともに含有する。例えば、非経口的製 剤は有利には本発明の常磁性イオン錯体の約０．０５〜１．０Ｍの滅菌水溶液ま たは懸濁液を含有する。好ましい非経口的製剤は０．１Ｍ〜０．５Ｍ濃度の常磁 性イオン錯体を含有する。このような溶液はまた薬学的に許容しうる緩衝剤、場 合によっては塩化ナトリウムのような電解質を含有してもよい。The novel complexes of the invention are formulated into diagnostic compositions for enteral or parenteral administration. can do. These compositions administer effective amounts of paramagnetic ion complexes of the type together with suitable conventional pharmaceutical carriers and excipients. For example, parenteral The agent is advantageously a sterile aqueous solution of about 0.05 to 1.0 M of the paramagnetic ionic complex of the invention. or suspension. Preferred parenteral formulations are paramagnetic at concentrations of 0.1M to 0.5M. Contains ion complexes. Such solutions may also contain pharmaceutically acceptable buffers, It may optionally contain an electrolyte such as sodium chloride.
これらの組成物は有利にはわづかに過剰の、例えば約ｏ、ｏｏｔ〜約１５モル％ 過剰の量の錯生成剤を１種以上の生理学的に許容しうる非毒性のカチオンととも に含有することができる。このような生理学的に許容しうる非毒性のカチオンに はナトリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、ｔＲイオン、亜 鉛イオンなどおよびこれらの混合物が含まれる。カルシウムイオンが好ましい。These compositions are advantageously present in a slight excess, e.g. from about o,oot to about 15 mol% combining an excess amount of complexing agent with one or more physiologically acceptable non-toxic cations. It can be contained in Such physiologically acceptable and non-toxic cations are sodium ions, calcium ions, magnesium ions, tR ions, Contains lead ions and mixtures thereof. Calcium ions are preferred.
非経口的投与用の典型的な単一投与製剤は次の組成を有する；ガドリニウムＤＴ ＰＡ−ビス（Ｎ−アルコキシアミド）６．６ｇＤＴＰＡ−ビス（Ｎ−アルコキノ アミド） ２６０．０ｇ水酸化カルシウム ３７．０ ■ 蒸留水 ２０．０ｄ ｐＨ７，２±０．２ 非経口用組成物は直接に、または全身投与用の多量の非経口用組成物と混合して 注射してもよい。A typical single dose formulation for parenteral administration has the following composition: Gadolinium DT PA-bis(N-alkoxyamide) 6.6gDTPA-bis(N-alkoxyamide) amide) 260.0g Calcium hydroxide 37.0■ Distilled water 20.0d pH7.2±0.2 Parenteral compositions can be administered directly or mixed with larger amounts of parenteral compositions for systemic administration. May be injected.
経腸的投与用製剤は当該技術分野において良く知られているように広範囲に変え ることができる。一般に、このような製剤は水性溶液または懸濁液中に有効量の 常磁性イオン錯体を含有する液体である。このような経腸用組成物は場合によっ ては緩衝剤、界面活性剤。Formulations for enteral administration can vary widely, as is well known in the art. can be done. Generally, such formulations contain an effective amount of It is a liquid containing paramagnetic ion complexes. Such enteral compositions may Buffers and surfactants.
チキソトロープ剤などを含有してもよい。経口投与用組成物はまたこれらの官能 的性質を向上させるため芳香剤および他の成分を含有してもよい。It may also contain a thixotropic agent. Compositions for oral administration also contain these organoleptic Fragrances and other ingredients may be included to improve the cosmetic properties.
診断用組成物はＮＭＲ像の所望の強調を達成するのに有効な投与量で投与される 。このような投与量は使用する特定の常磁性イオン錯体、イメージング検査の対 象である臓器または組織、使用するＮＭＲイメージング装置などに応じて広範囲 に変えることができる。The diagnostic composition is administered at a dosage effective to achieve the desired enhancement of the NMR image. . Such dosages will vary depending on the particular paramagnetic ion complex used, the imaging test pair Wide range depending on the organ or tissue involved, the NMR imaging equipment used, etc. can be changed to
一般に、非経口用投与量は患者の体重１ｋｇあたり約０．００１〜約１．０ミリ モルの常磁性イオン錯体である。好ましい非経口用投与量は患者の体重１ｋｇあ たり約０．００５〜約０．５ ミリモルの常磁性イオン錯体である。経腸用投与 量は一般に患者の体重１ｋｇあたり約０．５〜約１００ミリモル、好ましくは約 １．０〜約２０ミリモルの常磁性イオン錯体である。Generally, the parenteral dosage is about 0.001 to about 1.0 milligrams per kilogram of patient body weight. It is a molar paramagnetic ionic complex. The preferred parenteral dose is 1 kg of patient weight. per about 0.005 to about 0.5 mmol of paramagnetic ion complex. Enteral administration The amount generally ranges from about 0.5 to about 100 mmol per kg of patient body weight, preferably about 1.0 to about 20 mmol of paramagnetic ionic complex.
本発明の新規なＭＲ像造影剤は望ましい特徴を独特の組合せで有す。ことが期待 される。常磁性イオン錯体はこれらが実質的に非イオン性であるにも関らず生理 学的液体中における高い溶解性を示す。The novel MR imaging contrast agents of the present invention have a unique combination of desirable characteristics. I hope that be done. Paramagnetic ionic complexes have physiological effects even though they are essentially nonionic. Shows high solubility in chemical liquids.
この高い溶解性により濃縮溶液の製造が可能になり、その結果投与するのに必要 な液体の量を最小限にすることができる。錯体の非イオン性的性質はまた診断用 組成物の浸透性を減少し、これにより望ましくない浮腫および他の副作用が防１ トされる。This high solubility allows for the production of concentrated solutions, resulting in the necessary The amount of liquid can be minimized. The nonionic nature of the complex also makes it diagnostic Reduces the permeability of the composition, thereby preventing undesirable edema and other side effects will be played.
本発明の診断用組成物は従来の方法で使用される。これらの組成物は温血動物の 全身に、または局所的に検査対象の臓器または組織に投与され、次いで動物はＭ Ｒイメージング検査に付される。本発明の組成物はこれらの検査により得られる 磁気共鳴像を強調することがわかった。磁気共鳴イメージング検査におけるこれ らの利用性の他に、本発明の錯生成剤はまた放射性医薬品のデリバリ−のために 、およびＸ線造影剤用重金属を錯化するのに使用することができる。The diagnostic compositions of the invention are used in conventional manner. These compositions are suitable for warm-blooded animals. administered systemically or locally to the organ or tissue to be examined, and then the animal receives M Subjected to R imaging examination. The composition of the present invention can be obtained by these tests. It was found to enhance magnetic resonance images. This in magnetic resonance imaging examination In addition to their utility as , and can be used to complex heavy metals for X-ray contrast agents.
次の実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定され ない。The present invention will be explained in more detail with reference to the following examples, but the present invention is not limited thereto. do not have.
〔実施例１） （Ｎ、Ｎ’−ビス（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル）カルバモイルメ チルフジエチレントリアミン−Ｎ、Ｎ’ 、Ｎ“−三酢酸（２）の製造 無水イソプロピルアルコール（１００ｍ）中におけるＮ、Ｏ−ジメチルヒドロキ シルアミン塩酸塩（１５，６ｇ、０．１６モル）の攪拌懸濁液を３５ｇのメタノ ール性ナトリウムメトキシド（アルドリック（Ａｌｄｒｉｃｈ）社製、２５％ｗ ／ ｗ）で処理した。混合物を室温で１０分間撹拌し、そしてろ過して塩化ナト リウムを除去した。ろ液を無水イソプロピルアル−’−）Ｌ’ （Ｓｏｄ）中に おけるＤＴＰＡ −二無水物（１４，２８ｇ 、 ０．０４モル）の攪拌懸濁液 に加えた。全混合物を５０〜５５℃で６時間、その後室温で１８時間攪拌した。 [Example 1] (N,N'-bis(N-methoxy-N-methyl)carbamoyl Production of tylfdiethylenetriamine-N,N',N''-triacetic acid (2) N,O-dimethyl hydroxide in anhydrous isopropyl alcohol (100 m A stirred suspension of silamine hydrochloride (15.6 g, 0.16 mol) was added to 35 g of methane. sodium methoxide (manufactured by Aldrich, 25%w) /w). The mixture was stirred at room temperature for 10 minutes and filtered with sodium chloride. lium was removed. The filtrate was poured into anhydrous isopropyl al-'-)L' (Sod). Stirred suspension of DTPA-dianhydride (14.28 g, 0.04 mol) in added to. The entire mixture was stirred at 50-55° C. for 6 hours and then at room temperature for 18 hours.
沈澱物をろ過により集め、イソプロピルアルコールで洗浄し、乾燥し、ｎ−プロ パツールから再結晶してほぼ無色の固体を得た。元素分析１ｔ！（Ｃ＋Ｊｉ１Ｎ ＝、Ｏ＋ｏとして）：０％ ８％ Ｎ％ 計３鴫【イ直 ４５．０９ ６．８９ １４．６１実測値 ４５．００ ７．２ ８ １４．５９〔実施例２） （Ｎ、Ｎ”−ビス（Ｎ−メトキシ）カルバモイル メチル］ジエチレントリアミン−Ｎ、Ｎ’ 、Ｎ′″−三酢酸（３）の製造無水 イソプロピルアルコール（１００ｄ）中におけるメトキシルアミン塩酸塩（１３ ，３６ｇ、 ０．１６モル）の攪拌懸濁液を３５ｇのメタノール性ナトリウムメ トキシド（アルドリック（Ａｌｄｒｉｃｈ＞社製、２５％−／−）で処理した。The precipitate was collected by filtration, washed with isopropyl alcohol, dried and washed with n-propyl alcohol. Recrystallization from Patur gave an almost colorless solid. Elemental analysis 1t! (C+Ji1N =, O+o): 0% 8% N% Total 3 pieces [I direct 45.09 6.89 14.61 Actual value 45.00 7.2 8 14.59 [Example 2] (N,N”-bis(N-methoxy)carbamoyl Production of methyl]diethylenetriamine-N,N',N'''-triacetic acid (3) anhydrous Methoxylamine hydrochloride (13 d) in isopropyl alcohol (100 d) , 36 g, 0.16 mol) was added to 35 g of methanolic sodium solution. It was treated with toxide (Aldrich, 25%-/-).
混合物を室温で１０分間撹拌し、そしてろ過して塩化ナトリウムを除去した。ろ 液を無水イソプロピルアルコール（５０ｉｄ）中におけるＤＴＰＡ−二無水物（ １４，２８ｇ、０．０４モル）の？Ａ４液に加えた。全混合物を５０〜５５゛Ｃ で２時間攪拌した。ゴム状懸濁液をメタノール（１５０ｍ）で処理し、ろ過して 不溶性不純物を除去した。減圧上溶媒を蒸発させ、無色の固体をメタノール／イ ソプロパツール／水から再結晶して無色の固体を得た（６．２ｇ、４０％） 、 ”Ｃ−ＮＭＲ（ＤｚＯ） ５（ｐｐｍ）：１７５．３．１７１．４．１６８． ９．６５．１．５６．９．５６，４．５６．０．５３．６．５１．０゜〔実施例 ３］ （Ｎ、Ｎ’−ビス（Ｎ−（２−ヒドロキシ）エトキシ〕カルバモイルメチ ル）ジエチレントリアミン−Ｎ、Ｎ’ 、Ｎ″−三酢酸（４ｂ）のＩＮ造 １０５ｍのイソプロパツール中におけるジエチレントリアミン五酢酸ｌの二無水 物（７，６ｇ、 ０．０２１モル）のスラリーに１０戚のイソプロパツール中に おける（２−ヒドロキシエトキシ）アミン（６，９ｇ、 ０．０４３モル）のテ トラヒドロピラニルエーテルの溶液を加えた。次いで混合物を窒素雰囲気下２０ 時間６０°Ｃに加熱した。反応混合物を２５゛Ｃに冷却した後、溶媒を沈澱して 得られた半固体からデカンチーシランした。この残留物をヘキサンで摩砕して淡 褐色の粉末を得、次いでこれをメタノール／ジクロロメタングラジェントを使用 するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。最も純粋なフラタシタンを 合一し、′Ｈおよびｔｉｃ−ＮＭＲにより特性決定して所望のビスアミド４ａで あることがわかった。テトラヒドロピラニル保護基は４ａを７５ｄの１０９Ａ塩 酸とともに２５℃で２０時間撹拌することにより除去した。同体重炭酸ナトリウ ムを用いて反応混合物のｐｉｔを７に調整し、溶媒を減圧下で除去して乾固した 。固体をメタノールで摩砕し、合一した抽出物を蒸発させて黄色の油状物を得た 。この粗成生物を水／メタノールグラジェントを使用する逆相クロマトグラフィ ーにより精製して４ｂを得た。The mixture was stirred at room temperature for 10 minutes and filtered to remove sodium chloride. reactor The solution was diluted with DTPA-dianhydride ( 14.28g, 0.04mol)? Added to A4 liquid. Heat the entire mixture to 50-55°C The mixture was stirred for 2 hours. The gummy suspension was treated with methanol (150 m), filtered and Insoluble impurities were removed. The solvent was evaporated under reduced pressure and the colorless solid was dissolved in methanol/ion. Recrystallization from sopropatol/water gave a colorless solid (6.2 g, 40%), "C-NMR (DzO) 5 (ppm): 175.3.171.4.168. 9.65.1.56.9.56, 4.56.0.53.6.51.0° [Example 3] (N, N'-bis(N-(2-hydroxy)ethoxy)carbamoylmethylene ) IN production of diethylenetriamine-N,N’,N″-triacetic acid (4b) dianhydride of diethylenetriaminepentaacetic acid in 105 m isopropanol (7.6 g, 0.021 mol) in 10-related isopropanol. (2-hydroxyethoxy)amine (6.9 g, 0.043 mol) in A solution of trahydropyranyl ether was added. The mixture was then heated under a nitrogen atmosphere for 20 minutes. Heated to 60°C for an hour. After cooling the reaction mixture to 25°C, the solvent was precipitated. Decanethisilane was prepared from the obtained semi-solid. This residue was triturated with hexane to give a pale solution. A brown powder was obtained which was then applied using a methanol/dichloromethane gradient. Purified by silica gel chromatography. The purest Furatacitan Combined and characterized by 'H and tic-NMR to form the desired bisamide 4a. I found out something. The tetrahydropyranyl protecting group protects 4a from the 109A salt of 75d. It was removed by stirring with acid at 25° C. for 20 hours. Isometric sodium carbonate The pit of the reaction mixture was adjusted to 7 using a vacuum cleaner, and the solvent was removed under reduced pressure to dryness. . The solid was triturated with methanol and the combined extracts were evaporated to give a yellow oil. . This crude product was subjected to reverse phase chromatography using a water/methanol gradient. 4b was obtained.
〔実施例４） （Ｎ、Ｎ’〜ビス〔Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル〕カルバモイルメ チル）ジエチレントリアミン−Ｎ、Ｎ’ 、ＮＮ−）リアセト］ガドリニウム（ ！ ＩＮ） （５）のｍ４脱イオン遺留水（５０ｍ）中における配位子２ （１ ５，１ｇ、 ０．０３４モル）および酸化ガドリニウム（５，３４ｇ、 ０．０ １５モル）の混合物を６５〜７０°Ｃで２４時間加熱した。溶液を細多孔性焼結 ガラスロートを運してろ過して不溶性不純物を除去し、ろ液をアセトン（２１） に流し込んだ。混合物を約１時間撹拌した後、固体を集め、アセトンで洗浄し、 乾燥し、そしてメタノール／ジメトキシエタンから再結晶して無色の固体（１４ ，５ｇ、 ８０％）を得た。元素分析値（Ｃ＋ ＋＋１ｈａＯ＋ ｏＧｄ・１． ６）１２０として）：０％ ８％ Ｎ％ Ｇｄ％ Ｈｚ。[Example 4] (N, N'~bis[N-methoxy-N-methyl]carbamoyl diethylenetriamine-N,N',NN-)lyaceto]gadolinium ( ! IN) Ligand 2 (1) in m4 deionized residual water (50 m) of (5) 5.1g, 0.034 mol) and gadolinium oxide (5.34g, 0.0 15 mol) was heated at 65-70°C for 24 hours. Microporous sintering solution Filter through a glass funnel to remove insoluble impurities, and add the filtrate to acetone (21) poured into. After stirring the mixture for approximately 1 hour, the solids were collected, washed with acetone, Dry and recrystallize from methanol/dimethoxyethane to give a colorless solid (14 , 5g, 80%) was obtained. Elemental analysis value (C+ ++1haO+ oGd・1. 6) As 120): 0% 8% N% Gd% Hz.
計算値 ３２，６３ ５．０２ １０．５７ ２３．７２ ４．３８実測値 ３ ２．６７ ５．１１ １０．２０ ２３．４５ ４．２１国際調査報告Calculated value 32,63 5.02 10.57 23.72 4.38 Actual value 3 2.67 5.11 10.20 23.45 4.21 International Search Report
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