JPH05504944A - 巨大環式化合物 - Google Patents
巨大環式化合物Info
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- JPH05504944A JPH05504944A JP2512176A JP51217690A JPH05504944A JP H05504944 A JPH05504944 A JP H05504944A JP 2512176 A JP2512176 A JP 2512176A JP 51217690 A JP51217690 A JP 51217690A JP H05504944 A JPH05504944 A JP H05504944A
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/18—Bridged systems
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
巨大環式化合物
本発明は、新規な巨大環式化合物、特に新規な巨大環式免疫抑制化合物、該化合
物の製法、医薬としての該化合物の使用および該化合物を含有する組成物に関す
るものである。
欧州特許出願184162 (藤沢薬品工業株式会社)は、ストレプトミセス属
に属する微生物から単離された多数の巨大環式化合物を開示している。これらの
マクロライドはFR−900506、FR−900520、FR−900523
およびFR−900525と称されそしてこれらの誘導体の若干の化合物の製造
も、また開示されている。
国際特許出願WO89105304(Fisons pie) 、欧州特許出願
353678 (藤沢薬品工業株式会社)、欧州特許出願349049および3
49061 (Merck社)および欧州特許出願356399 (Sando
z社)は、また、多数ノ巨大環式免疫抑制化合物を開示している。
本発明者等は、これら従来開示された化合物を超えるある有利な性質を有する新
規な化合物群を見出した。
すなわち、本発明によれば式■
R1は、H,OH,アルコキシまたはR7COO−を示し、R2は、Hを示し、
さらに、R1およびR2は、−緒になって、これらが結合している炭素原子の間
の第2の炭素−炭素結合を示し、R3は、メチル、エチル、プロピルまたはアリ
ルを示し、R4は、0■またはアルコキシを示し、R5は、OHまたはメトキシ
を示し、
R@は、OH1アルコキシまたはR”COO−を示し、R7およびR@は、独立
して、アルキル、アリール、NO,、場合によってはアルキルまたはアリールに
より置換されていてもよい5−員または6−員の複素環式環、アリールアミノ、
アルキルアミノ、N、N−ジアルキルアミノ、N、N−ジアリールアミノ、また
はN−アルキル−N−アリールアミノ(それぞれのアルキル基は場合によっては
アリール、OH,No、またはハロゲンにより置換されていてもよ(そしてそれ
ぞれのアリール基は場合によってはアルキル、0HSNO,またはハロゲンによ
り置換されていてもよい)を示し、
nは、1または2を示す。但し、nが1である場合はR3はアリルまたはプロピ
ルである〕の化合物が提供される。
R1、R4、R5およびR6の何れかの1個が炭素含有基を示す場合は、これら
の基は好ましくは1〜IO個の炭素原子、より好ましくは1〜6個の炭素原子を
含有する。
本明細書中において使用される“アルキル”なる用語は、環式および分枝鎖状の
アルキル基、ならびに直鎖状のアルキル基を包含する。
好ましくは、R3はエチルである。
2IおよびR6の少なくとも1個がOHを示すものであることが好ましい。
R7またはReが存在する場合は、これらの基がアルキル、NH!、ピペリジノ
、モルホリノ、場合によってはハロゲンまたは0旧こより置換されていてもよい
アリール、場合によってはハロゲンまたはOHにより置換されていてもよいアリ
ールアミノまたは場合によってはOHにより置換されていてもよいアルキルアミ
ノ、例えばメチルまたはフェニルアミノから選択されたものであることが好まし
R1、R4またはR6が示すアルコキシ基は、メトキシを包含する。
R7またはR8が示すアリール基は、フェニルを包含する。
また、本発明によれば、
(a) 式■
(式中、R1−R6およびnは上述した通りである)の化合物におけるC2−カ
ルボニル基を選択的に還元するか、ま(b) 式■
(式中、RI 、 R3、R5,Reおよびnは上述した通りである)の化合物
におけるC1アルケン基にまたがって式R4−)[(式中、R4は上述した通り
である)の化合物を付加することからなる式Iの化合物の製法が提供される。
方法(a)においては、還元は、好ましくは室温または室温付近の温度で反応に
不利に作用しない溶剤(例えばジメチルホルムアミド、ピリジンまたはメタノー
ル)中において、ピリジンまたはアミン(例えばモルホリン)の存在下で112
5の作用により達成することができる。
式■の多くの化合物の製造は、上述した特許出願に十分に記載されている。代替
方法として、欧州特許出願378318 (Merck社)に開示されているF
R−900506の全合成を、必要に応じて変形して式■の化合物を製造するこ
と細書中に引用する。
方法(b)においては、CI−アルケン基にまたがった水の付加は、室温または
室温付近の温度で反応に不利に作用しない溶剤(例えば水、メタノール、エタノ
ール、ピリジン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタンまたはこ
れらの混合物)中において種水性酸(例えば稀塩酸)の作用により達成すること
ができる。アルコールの付加は、室温または室温付近の温度で反応に不利に作用
しない溶剤(例えば添加されるアルコール、ピリジン、酢酸エチル、ジメチルホ
ルムアミド、ジクロロメタンまたはこれらの混合物)中において少量の酸(例え
ばp−トルエンスルホン酸)の存在下で達成することができる。
式■の化合物は、室温〜溶剤の還流温度の温度で反応条件に不利に作用しない溶
剤、例えば無水のトルエン中において好ましくは接触量の2.2′−アゾビスイ
ソブチロニトリルの存在下でトリブチル錫水素化物を使用して達成し得る還元に
よって、式■
(式中、g I x g 1、R5、l?aおよびnは上述した通りである)の
化合物から製造することができる。
弐■の化合物は、室温または室温付近の温度で、場合によってはジメチルアミノ
ピリジンの存在下で反応に不利に作用しない溶剤(例えばアセトニトリル)中に
おいて、0−フェニルクロロチオホルメートと反応させることにより式V
(式中、RI、 )l 3、R5、R8およびnは上述した通りである)の化合
物から製造することができる。
式Vの化合物は、還元により上述した式■の化合物から製造することができる。
この還元は、室温または室温付近の温度で酢酸中の亜鉛粉末を使用して達成する
ことができる。
式Iの所望の化合物においてR6がOH基を示す場合は、方法(a)を使用して
それを製造することが好ましい。
基R’COO−は、普通の技術、例えば以下の技術を使用して、R6がOHを示
す式Hの出発化合物において形成することができる。
(i)R’がアルキルまたはアリールを示す場合は、適当なアルカン酸または芳
香族カルボン酸または酸クロライドまたは酸無水物のようなその誘導体によるエ
ステル化反応を使用することができる。
(ii) R’がアルキルアミノまたは了り−ルアミノを示す場合は、適当なア
ルキルまたはアリールイソシアネートとの反応、または、はじめにp−ニトロフ
ェニルクロロホルメートのような化合物を使用して反応性中間体を形成させ次い
で適当なアミン化合物と反応させる方法を使用することができる。この後者の方
法は、R8がNH2である場合に使用することができる。
同様にして、R700C−基を、R1がOHを示す式■の化合物において形成さ
せることができる。この反応は、上述したようなR800C−基の形成と同時的
に行うことができる。
この場合においては、R7およびR11は同じである。勿論、必要に応じて、R
7およびRaが異なっていることを確保するために、または、C2−メチレン基
の形成後またはR’COO−またはi?’cO0−基の形成後に保護されている
R1およびR6の一方をOHにするために、R1またはR6を、通常の保護基化
学ビProtective Groups in Organic Chemi
stry”、ed : JWF l1cO+ie Plenum Press
(1973)および“Pro−tective Groups in Orga
nic 5ynthesis” llT W Greene。
filey−rnterscience (1981)に記載されているような
〕を使用して保護することができる。
方法(a)を使用する場合は、R’0OC−またはR’00C−基は、還元工程
の前または後に導入することができる。
R1およびR2が、−緒になって、これらが結合している炭素原子の間の第2の
炭素−炭素結合を示す化合物を製造するためには、R1が0■を示しそしてR2
がHを示す式■の相当する化合物の脱水により二重結合を導入することができる
、または、すでにこの基を含有している出発物質を使用することができる。この
ような脱水は、50〜1[10℃の温度で反応に不利に作用しない溶剤(例えば
トルエン)中において微量の酸(例えばp−1−ルエンスルホン酸)の存在下で
実施することができる。
式Iの化合物は、通常の技術を使用して反応混合物から単離することができる。
式Iの化合物は、動物において薬理学的活性を有するので有用である、特にこれ
らの化合物は、例えば試験A1BおよびCに記載した試験において免疫抑制活性
を有するので有用である。すなわち、これらの化合物は、腎臓、心臓、肺、骨髄
、皮膚、角膜などのような移植器官または組織の抵抗、および自己免疫性、炎症
性、増殖性および高増殖性疾患、および免疫学的−媒介疾患の皮膚的発現、例え
ば、リウマチ性関節炎、狼瘉性紅斑症、全身性の狼癒性紅斑症、ハシモト甲状腺
炎、多発性硬化症、筋無力性球麻厚、型1糖尿病、ぶどう膜炎、腎症候群、乾癖
、過敏性皮膚炎、接触性皮膚炎および他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、偏平苔
癖、天庖癒、水泡性天庖癒、表皮水庖症、暮麻疹、血管浮腫、脈管炎、紅斑、皮
膚的好酸球増加症、円形脱毛症などの治療および予防に使用される。
本発明の化合物は、また、可逆性の閉塞性気道疾患の治療にも使用される。
さらに、本発明の化合物は、腸炎症/アレルギーから選択された疾患、例えば腹
腔疾患、直腸炎、好酸性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病および潰瘍性大腸炎、
および胃腸管から離れた症候発現、例えば片頭痛、鼻炎および湿疹の治療に使用
される。
本発明の化合物は、また、抗菌剤として使用される。
すなわち、本発明の化合物は、病原性微生物などにより引起される病気の治療に
使用することができる。
それ故に、本発明は、医薬としての式1の化合物の使用に関するものである。
さらに、本発明は、免疫抑制剤として使用される医薬の製造における式Iの化合
物の使用に関するものである。
上述した治療的使用に当っては、投与される投与量は、勿論、使用される化合物
、投与の方法、望まれる処理(例えば、局所的、非経口的または経口的)および
適用される病気により変化される。しかしながら、一般に、満足な結果は、化合
物を、1日につき動物体重1kg当り0.001〜20麿9の投与量で投与する
場合に得られる。
ヒトに対して、上述した1日当りの全体の投与量は、0、O1〜1000■9、
好ましくは0.5〜100gすの範囲内にあり、そしてこの投与量は、例えば毎
週2回、または1日当り1〜6回の分割した投与量でまたは持続性の形態で投与
することができる。すなわち、例えば食道的に投与するのに適した単位投与形態
は、好ましくは固体または液体の薬学的に許容し得る稀釈剤、担体または補助剤
と混合した化合物0.01〜500厘9、好ましくは0.5〜100りからなる
。
本発明によれば、また、薬学的に許容し得る補助剤、稀釈剤または担体と一緒に
した式■の化合物を好ましくは80重量%以下、より好ましくは50重量%以下
を含有する薬学的組成物が提供される。適当な補助剤、稀釈剤または担体の例は
、錠剤、カプセルおよび糖剤につ0ては微小結晶性セルローズ、燐酸カルシウム
、珪藻土、糖、例えばラクトース、デキストロースまたはマンニトール、タルク
、ステアリン酸、澱粉、重炭酸ナトリウムおよび(または)ゼラチンであり、坐
剤については天然または硬化油またはワックスでありそして吸入組成物について
は粗ラクトースである。式Iの化合物は、好ましくは、0.01〜10uの質量
中央直径(mass median diameter)を有する形態にある。
組成物は、また、適当な防腐剤、安定剤および湿潤剤、可溶化剤(例えば、水溶
性セルローズ重合体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルローズまたは水溶性
グリコール、例えばプロピレングリコール)、甘味剤および着色剤および風味料
を含有することができる。必要に応じて、組成物は持続性の形態で処方すること
ができる。
可逆性の閉塞性気道疾患の治療に当っては、式Iの化合物を特に粉末の形態にお
いて吸入により肺に投与することが好ましい。
本発明の他の見地によれば、上述した式Iの化合物の治療的に有効な量を患者に
投与することからなる免疫抑制を行う方法が提供される。
式Iの化合物は、上述した治療分野において従来使用されている化合物よりも、
毒性が低くそしてより有効であり、長く作用し、広い範囲の活性を有し、より強
力であり、より安定であり、僅かな副作用を生じ、容易に吸収されまた他の有用
な薬理学的性質を有しているという利点を有している。
式Iの化合物は、多数のキラル中心を有しそして種々な立体異性体として存在す
ることができる。本発明は、すべての光学的異性体および立体異性体、ならびに
ラセミ混合物を包含する。異性体は、通常の技術によって分割または分離するこ
とができる。
しかしながら、種々なキラル炭素原子の好ましい立体化学は、式Iaにおいて示
される通りである。
式中、R1−R6およびnは、はじめに上述した通りであ4見A
混合リンパ球反応(MLR) I
それぞれの穴が、10%の牛血清、211Mの炭酸水素ナトリウム、ペニシリン
(50μg/菖l)およびストレプトマイシン(50μg/翼l)を補足したR
PMI 1640培地0.2ml中の5×105のC57BL/6レスボンダー
細胞(H−2b)、5X105のマイトマイシンC処理した(マイトマイシンC
25μg/wl。
37℃で30分そしてRPMI 1640培地で3回洗浄) BALB/Cスチ
ムレーター細胞(H−2’)を含有しているミクロタイタープレート中において
、MLR試験を遂行する。細胞を集める前に、細胞を、5%の二酸化炭素および
95%の空気の湿潤雰囲気中で37℃で68時間培養しそして3H−チミジン(
0,5μCL)で4時間パルスする。本発明の目的とする化合物は、エタノール
に溶解しそしてさらにRPM11640培地中でうすめそして培養物に加えて0
.11℃g/mlまたはそれ以下の最終濃度を与える。
試験B
混合リンパ球反応(MLR) II
それぞれの穴が、10%のヒト血清、L−グルタミンおよびペニシリン/ストレ
プトマイシンを補足したRPM11640培地Q、 ’1mlの最終容量中の2
つの相当するトーナーのそれぞれからの3 X 10−5の細胞を含有している
96−穴のミクロタイタープレート中において、1lLR試験を遂行する。試験
される化合物は、エタノール中に10mg/mlの濃度で溶解しそしてさらにR
PMI 1640中でうすめる。細胞を5%の二酸化炭素の湿潤雰囲気中で37
℃で96時間培養する。3■−チミジン(0,5μCi)を最終の培養の24時
間に対して加え増殖の測定値を与える。
試験C
グルフト対ホスト試験(GVll)
D^およびDAxLewis Flハイブリッドラットの牌臓細胞試料を、約1
08細胞/mlで調製する。これらの懸濁液0.1■lを、DAxLewis
Flラットの後足の肉鉦(それぞれ左および右足の)に注射する。この動物に、
試験すべき化合物を、0〜4日経口的または皮下的に投与する。試験を7日目に
終り、動物の膝窩筋リンパ節を除去しそして重量を測る。右結節の重量に対する
左結節の重量の増加は、GVH応答の測定値である。
本発明を、以下の実施例によってさらに説明する。しかしながら、本発明は以下
の実施例によって限定されるものではない。
実施例1
14−アセトキシ−12−[2−(4−アセトキシ−3−メトキシシクロヘキシ
ル)−1−メチルビニルツー1フーアリル−1−ヒドロキシ−23,25−ジメ
トキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−4−
アザトリシクロC22,3,1,0’・9〕オクタコス−18−エン−3,10
,16−トリオン
(a) 14−アセトキシ−12−(2−(4−アセトキシ−3−メトキシシク
ロヘキシル)−1−メチルビニルツー1フーアリル−1,2−ジヒドロキシ−2
3,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−
ジオキサ−4−アザトリシクロC22,3,1,0’・9〕オクタコス−18−
エン−3,10,16−トリオン酢酸(120冨l)中の14−アセトキシ−1
2−[2−(4−アセトキシ−3−メトキシシクロヘキシル)−1−メチルビニ
ルツー1フーアリル−1−ヒドロキシ−23,25−ジメトキシ−13,19,
21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−4−アザトリシクロ[22
,3,1,0’・9〕オクタコス−18−エン−2,3,10,16−チトラオ
ン(EP 184162の実施例6の最初の化合物) (5,49)の溶液に、
亜鉛粉末(259)を少量ずつ加えモして墾濁液を周囲温度で13時間はげしく
撹拌する。反応混合物を濾過しそして濾液を真空濃縮して淡黄色の粉末(4,4
89)を得る。この粉末19を、溶離剤としてはじめに酢酸エチル/ヘキサン(
1:1)それから酢酸エチルを使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
により精製して、標記化合物(486119)を白色の粉末として得る。MS(
FAB) : 912(M + Na)”″。融点93〜96℃。
13CNMR(CDC13)δ:207.7.206.3.172.9.170
.9゜1?0.1.170.0.169.9.169.4.169.3.99.
1.97.1゜68.1
(b) 14−アセトキシ−12−(2−(4−アセトキシ−3−メトキンシク
ロヘキシル)−1−メチルビニルツー1フーアリル−23,25−ジメトキシ−
13’、 19.21.27−テトラメチル−1,2−チオオキソメチレンジオ
キシ−1128−ジオキサ−4−アザトリシクロC22,3,1,O’・9〕オ
クタコス−18−エン−3,10,16−トリオン
無水のアセトニトリル(5ml>中の工程(a)の生成物(243mg)および
ジメチルアミノピリジン(333zq)の混合物に、0−フェニルクロロチオホ
ルメート(68,7119)を加えそして反応混合物を、周囲温度で15分撹拌
する。
この溶液を、ジエチルエーテル(15m1)でうすめそして食塩水で洗浄し、乾
燥(lIgsJ) シ次に真空濃縮する。残留物を、溶離剤として酢酸エチル/
ヘキサン(1: 1)を使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより
精製して標記化合物(240■g)を得る。MS(FAB) : 954(M+
Na)”
”CNIIR(CDC/s)δ:207.6.188.4.170.3.169
.6゜168.9. 161.4. 111.7.54.7.52.4(c)
14−アセトキシ−12−[2−(4−アセトキシ−3−メトキシシクロヘキシ
ル)−1−メチルビニルツー1フーアリル−23,25−ジメトキシ−13,1
9,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−4−アザトリシクロ(
22,3,1,0’・9〕オクタコサ−1,18−ジエン−3、10,16−ト
リオン
無水のトルエン(9g/)中の工程(b)の生成物(486zq)および2.2
′−アゾビスイソブチロニトリル(接触量)の混合物に、トリブチル錫水素化物
(0,8m/)を加えそして反応混合物を15分加熱還流する。溶剤を減圧下で
除去しそして残留物を溶離剤として酢酸エチル/ヘキサン(1:1)を使用して
、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物(188す)
を得る。l1S(FAR) :973(M 十Na)″
13CN11R(CDCら)δ:207.3.172.0.170.3.170
.2゜169.5.168.0.95.7.55.8.36.2(d) 14−
アセトキシ−12−(2−(4−アセトキン−3−メトキシシクロヘキシル)−
1−メチルビニルツー1フーアリル−1−ヒドロキシ−23,25−ジメトキシ
−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−4−アザト
リシクロC22,3,1,0’・9〕オクタコス−18−エン−3,10,16
−トリオン工程(c)の生成物(100+n)を、IN水性塩酸(0,2m1)
およびメタノール(0,5++/)の混合物に溶解する。溶液を、周囲温度で1
6時間放置しそしてそれから溶剤を減圧下で除去しそして残留物を、溶離剤とし
て酢酸エチル/ヘキサン(1: 2)を使用してシリカゲル上のフラッシュクロ
マトグラフィーによりm製して標記化合物(67mg)を得る。N5(FAR)
: 896(M + Na)””CNMI?(CD C13) δ 二 20
8.1. 173.8. 170.4. 169.8゜169.2.9g、3.
52.9.52.6.37.1実施例2
12− C2−(4−アセトキシ−3−メトキシシクロヘキシル)−1−メチル
ビニルツー1フーアリル−1−ヒドロキシ−23,25−ジメトキシ−13,1
9,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−4−アザトリシクロ(
22,3,1゜04・9〕オクタコス−18−エン−3,10,16−トリオン
(a) 12− (2−(4−アセトキシ−3−メトキシシクロヘキシル)−1
−メチルビニルツー1フーアリル−1,2−ジヒドロキシ−23,25−ジメト
キシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−4−ア
ザトリシクロ[22,3,1,0’・9〕オクタコス−18−エン−3、10,
16−トリオン
上記の実施例1(a)の方法によって、12− C2−(4−アセトキシ−3−
メトキシシクロヘキシル)−1−メチルビニル]−17−アリル−1−ヒドロキ
シ−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,
28−ジオキサ−4−アザトリシクロ[22,3,1,0’・9〕オクタコサ−
14,18−ジエン−2,3,10,16−チトラオン(EP 184162の
実施例6の第2の化合物)(19)から、標記化合物(246厘g)が製造され
る。113(FAB) : 854(M + Na)””CNMR(CDC/3
)δ・208.5. 171.5. 171.0. 170.3゜98.8.
82.9. 80.3. 76.4. 75.4. 73.8. 71.7.
67.9(b) 12− (2−(4−アセトキシ−3−メトキシシクロヘキシ
ル)−1−メチルビニル〕−17−アリル−23,25−ジメトキシ−13,1
9,21,27−テトラメチル−1,2−チオオキソメチレンジオキシ−11,
28−ジオキサ−4−アザドリンクロー(22,3,1,0’・9〕オクタコス
−18−エン−3,10,16−トリオン実施例1(b)の方法によって工程(
a)の生成物から標記化合物(168me)が製造される。MS(FAB) :
896(M + Na)”I3CNMR(CDC43)δ:210.0.18
8.6.170.4.169.0゜162.0.111.5.85.4.80.
4.78.5.76.0.75.7.74.1゜71.9
(c) (IE)−12−[2−(4−アセトキシ−3−メトキシシクロヘキシ
ル)−1−メチルビニル〕−17−アリル−23,25−ジメトキシ−13,1
9,21,27−チトラメチルー11.28−ジオキサ−4−アザトリシクロ[
22,3,1,0’・9〕オクタコサ−1,18−ジエン−3,10,16−ト
リオンおよび
(12)−12−(2−(4−アセトキン−3−メトキシシクロヘキシル)−1
−メチルビニル〕−17−アリル−23,25−ジメトキシ−13,19,21
,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−4−アザトリシクロ(22,3
,1,0’・9〕オクタコサ−1,18−ジエン−3,10,16−トリオン
実施例1(C)の方法によって、工程(b)の生成物(160mg)から、標記
化合物(それぞれ88mgおよび33119)が製造される。MS(FAB)
: 820(M +Na)’ (両方の化合物)”CNMR(CDCz3)δ:
(IE)−化合物210.2.171.8.170.3.167.6.95.8
゜80.4.76.6.76.2.75.6.75.2.73.2.55.9(
C9)、 36.8(C5)
(IZ)−化合物210.3.170.3.170.1.166.2.163.
6゜100.3.80.6.80.4.80.1.76.8.75.6.73.
5.51.3(C9)、 43.5(C5)
’(d) 12− (2−(4−アセトキシ−3−メトキシシクロヘキシル)−
1−メチルビニル〕−17−アリル−1−ヒドロキシ−23,25−ジメトキシ
−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−4−アザト
リシクロ[22,3,1,04・9]オクタコス−18−エン−3,10,16
−トリオン
実施例1(d)の方法によって、工程(c)の(IE)−化合物(60119)
から標記化合物(31mg)が製造される。同様に、工程(c)の(1z)−化
合物から標記化合物が製造される。
MS(FAB) : 838(M 十Na)’13CNMR(CD(、J+)δ
:211.3.173.7.170.4.169.8゜98.2.81.0.8
0.4.76.4.75.6.74.2.70.3実施例3
14−アセトキシ−12−[2−(4−アセトキシ−3−メトキシシクロヘキシ
ル)−1−メチルビニル〕−17−アリル−1,23,25−トリメトキシ−1
3,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−4−アザトリシ
クロ(22,3,1,0’・9〕オクタコス−18−エン−3,10,16−1
−リオン無水のメタノール(1m/)中の実施例1(C)の生成物(8Tog)
の溶液に、メタノール(0,25t/)中のp−トルエンスルホン酸モノ水和物
の0.1M溶液を加える。30分撹拌した後、溶剤を蒸発しそして残留物を、溶
離剤として酢酸エチル/ヘキサン(1: 1)を使用して、分取用薄層クロマト
グラフィーにより精製して、標記化合物(38m+9)を得る。MS(FAB)
: 910(M + Na)◆+3CNMR(CDCJ3)δ:208.3.
171.2.170.0.169.6゜100.0.55.7.53.2.47
.2.39.4実施例4
17−アリル−1,14−ジヒドロキシ−12−(2−(4−ヒドロキシ−3−
メトキシシクロヘキシル)−1−メチルビニル]−23,25−ジメトキシ−1
3,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−4−アザトリシ
クロC22,3,1,0’・9〕オクタコス−18−エン−3,10,16−ト
リオン
硫化水素を、ジメチルホルムアミド(5諺1)およびピリジン(1m/)中の1
7−アリル−1,14−ジヒドロキシ−12−[2−(4−ヒドロキシ−3−メ
トキシシクロヘキシル)−1−メチルビニル] −23,25−ジメトキシ−1
3、19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−4−アザトリシ
クロ〔22,3,1,0’・0〕オクタコス−18−エン−2、3,10,16
−チトラオン(FR−900506、EP 184162)(160+n)の溶
液に、室温で4時間導入する。−夜装置した後、元素状硫黄が沈殿する。次に稀
塩酸および酢酸エチルを加えそして有機抽出液を分離し、乾燥(l1gso4)
L、濾過し次に真空蒸発して油を得る。溶離剤として酢酸エチルを使用してシ
リカ上でクロマトグラフィー処理して、フオーム状物質として標記化合物(12
0mg)を得る。
”CNMRδ: (大きなロタマー) 214.0(C16) ; 173.9
(C3) ; 169.2(CIO) ; 141.05(C19) ; 13
5.36(C41) ; 132.33(C29) : 128.7(C31)
; 121.25(C18) ; 116.4(C42) ; 98.39(
C1) ; 84.1(C34) ; 70.54(C24) : 69.32
(C14) ; 53.3(C17) ; 52.5(C9) : 48.26
(C20) ; 42.53(C15) ; 42.23(C5) ; 40.
33(C13) ; 38.35(C27) : 37.1?(C2) ; 3
5.75(C40) ; 36.17(C22) ; 32.49(C26)
; 31.21(C36) ; 30.60(C37) ; 26.51(C8
) ; 25.67(C21) : 24.34(C6) ; 20.90(C
7) ; 18.57(C44) ; 16.78(C47) ; 15.64
(C43) ; 14.39(C30) ; 9.73(C39)
MS(FAB) : 790[M+ H3” : 812[M+Na〕” ;
874(M+Rh) ”
実施例5
17−アリル−1−ヒドロキシ−23,25−ジメトキシ−12−(2−(3−
メトキシ−4−フェニルカルバモイルオキシシクロヘキシル)−1−メチルビニ
ル) −13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−4−
アザトリシクロ〔22,3,1,0’・9〕オクタコス−18−エン−3,10
,16−トリオン
(a)17−アリル−1−ヒドロキシ−23,25−ジメトキシ−12−(2−
(3−メトキシ−4−フェニルカルバモイルオキシシクロヘキシル)−1−メチ
ルビニル〕−13、19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−
4−アザトリシクロ(22,3,1,0’・9〕オクタコス−14,18−ジエ
ン−2,3,10,16−チトラオン無水のジクロロメタン(10翼!り中の1
7−アリル−1−ヒドロキシ−12−(2−(4−ヒドロキシ−3−メトキシン
クロヘキシル)−1−メチルビニル]−23,25−ジメトキシ−13,19,
21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−4−アザトリシクロ[22
,3,1,0’・9〕オクタコサ−14,18−ジエン−2,3,10,16−
チトラオン(EP 184162の実施例!7の第2の化合物)(19)および
ピリジン(1,779)の混合物に、フェニルイソシアネート(1,289)を
加えそして混合物を周囲温度で16時間撹拌する。反応混合物を、順次にIN塩
酸水溶液、水、重炭酸ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し次に硫酸マグネシ
ウム上で乾燥する。
溶剤を真空蒸発しそして残留物を、溶離剤としてジクロロメタンおよびジエチル
エーテル(2:1)の混合物を使用して、シリカゲルクロマトグラフィーにより
精製して、標記化合物(1,019)を得る。MS(FAR) : 927(M
十Na)”″”CNMR(CDCJ3)δ・200.1.198.7.195
.8.1912゜169.0.168.6.165.7.164.8.152.
9.147.8.146.4゜137.8.128.8.127.5.123.
1.118.5.98.6.97.7(b) 17−アリル−1,2−ジヒドロ
キシ−23,25−ジメトキシ−12−C2−(3−メトキシ−4−フェニルカ
ルバモイルオキシンクロヘキシル)−1−メチルビニル) −13,19,21
,27−チトラメチルー11.28−ジオキサ−4−アザトリシクロ(22,3
,1,0’・9〕オクタコス−18−エン−3,10,16−トリオン実施例1
(a)の方法によって、工程(a)の生成物(90019)から標記化合物(2
63麿g)が得られる。MS(FAB) : 931(M+Na)”″
(c) 17−アリル−23,25−ジメトキシ−12−[2−(3−メトキシ
−4−フェニルカルバモイルオキシシクロヘキシル)−1−メチルビニル] −
13,19,21,27−チトラメチルー1.2− (チオオキソメチレンジオ
キシ)−11,28−ジオキサ−4−アザトリシクロ(22,3,1,0’・9
〕オクタコス−18−エン−3,10,16−トリオン
実施例1(b)の方法によって工程(b)の生成物(233mg)から標記化合
物(156mg)が得られる。JIS(FAB) : 973(M+Na)’
ISCNIII?(CDCA’、)δ:210.0.188.5.138.0.
12&、4゜123.6.118.4.111.6.54.7.52.7(d)
(IE)−17−アリル−23,25−ジメトキシ−12−[2−(3−メト
キシ−4−フェニルカルバモイルオキシシクロへキシル)−1−メチルビニル〕
−13、19,21,27−チトラメチルー11.28−ジオキサ−4−アザト
リシクロ[22,3,1,0’・9〕オクタコサ−1,18−ジエン−3,IO
,I6− トリオンおよび(12)−17−アリル−23,25−ジメトキシ−
12−(2−(3−メトキシ−4−フェニルカルバモイルオキシンクロへキシル
)−1−メチルビニル〕−13、19,21,27−テトラメチル−11,28
−ジオキサ−4−アザドリシクロC22,3,1,0’・9〕オクタコサ−1,
18−ジエン−3,10,16−トリオン
実施例1(C)の方法によって、工程(C)の生成物(140m+9)から標記
化合物(それぞれ86xqおよび23mg)が得られる。
MS(FAB): (両方の化合物) 897(M + Na)”宜’CNMl
?(CDC/ 3) δ :(IE)−化合物210.0.171.9.170
.4.167.7.152.9゜137.9.128.0.123.0.118
.5.95.8(C2)、 55.9(C9)。
36、9(C5)
(12)−化合物210.0.1?0.1.166.2.163.6.152.
9゜137.8.128.8.123.1.11g、5.100.0(C2)、
51.3(C9)。
43、6(C5)
(e)17−アリル−1−ヒドロキシ−23,25−ジメトキシ−12−[2−
(3−メトキシ−4−フェニルカルバモイルオキシシクロヘキシル)−1−メチ
ルビニル〕−13,19,21,27−チトラメチルー11.28−ジオキサ−
4−アザトリシクロ(22,3,1,0’・9〕オクタコス−18−ニンー3.
10.16− トリオン
実施例1(d)の方法によって、工程(d)の(IE−化合物)(6To9)か
ら標記化合物が得られる。同様にして、工程(d)の(12−化合物)から標記
化合物が得られる。
MS(FAB) : 915(M + Na)”″目CNMR(CDC13)δ
:211.1.173.7.169.8.137.8゜12g、8.123.1
.118.5.52.6.52.5.37.8実施例6
17−アリル−12−[2−[4−(4−フルオロフェニルカルバモイルオキシ
)−3−メトキシシクロへキシル〕=1−メチルビニル]−1−ヒドロキシ−2
3,25−ジメトキシ−13,19,21,27−チトラメチルー11.28−
ジオキサ−4−アザトリシクロ[22,3,1,0’・9]オクタコス−18−
エン−3,10,16−)リオン
(a) 17−アリル−12−C2−C4−(4−フルオロフェニルカルバモイ
ルオキシ)−3−メトキシシクロヘキシル〕−1−メチルビニル〕−1−ヒドロ
キシ−23、25−ジメトキシ−13,19,21,27−チトラメチルー11
.28−ジオキサ−4−アザトリシクロ[22,3,1,04・9]オクタコサ
−14,18−ジエン−2、3,10,16−チトラオン
実施例5(a)の方法によって17〜アリル−1−ヒドロキシ−12−[2−(
4−ヒドロキシ−3−メトキシシクロヘキシル)−1−メチルビニル]−23,
25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオ
キサ−4−アザトリシクロ(22,3,1,04・9〕オクタコサ−14,18
−ジエン−2,3,10,16−チトラオン(EP 1114262の実施fl
’1J17の第2の化合物) (1,19)および4−フルオロフェニルイソノ
アネートから標記化合物(1,189)が製造される。
JIS(FAB) : 946(M 十Na)”(b) 17−アリル−12−
[2−C4−(4−フルオロフェニルカルバモイルオキシ)−3−メトキシシク
ロヘキシルツー1−メチルビニル)−1,2−ジヒドロキシ=23.25−ジメ
トキシ−13,19,21,27−チトラメチルー 11.28−ジオキサ−4
−アザトリシクロ[22,3,1,0’・9〕オクタコス−18−エン−3,1
0,16−トリオン
実施例1 (a)の方法によって、工程(a)の生成物(1,0g)から標記化
合物(0,589)が得られる。MS(FAB) : 950(M+Na)“
(c) 17−アリル−12−(2−[4−(4−フルオロフェニルカルバモイ
ルオキシ)−3−メトキシンクロヘキソル〕−1−メチルビニルE−23,25
−ジメトキシ−13,19,21,27−チトラメチルー1.2−(チオオキソ
メチレンジオキシ)−11,28−ジオキサ−4−アザトリシクロC22,3,
1,0’・9〕オクタコス−18−エン−3,10,16−トリオン
実施例1(b)の方法によって、工程(b)の生成物(580mg)から標記化
合物(430m9)が得られる。MS(FAB) : 992(M+Na)”
(d) (2E)−17−アリル−12−[2−[4−(4−フルオロフェニル
カルバモイルオキシ)−3−メトキノジタロヘキシル〕−1−メチルビニル)−
23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28
−ジオキサ−4−アザトリシクロ[22,3,1,0’・9〕オクタコサ−1,
18−ジエン−3,10,16−トリオンおよび(IZ)−17−アリル−12
−[2−[4−(4−フルオロフェニルカルバモイルオキシ)−3−メトキシシ
クロへキノル〕−1−メチルビニル)−23,25−ジメトキシ−13,19,
21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−4−アザトリシクロ(22
,3,1,0’・9〕オクタコサ−1,18−ジエン−3,10,16−トリオ
ン実施例1(c)の方法によって、工程(c)の生成物(330−g)から、標
記化合物(それぞれ+0119および31す)が得られる。
融点・(IE)−化合物103〜104℃(1z)−化合物94〜95℃
MS(FAB): (両方の化合物) 915(M + Na)”13CNMR
(CDC/3)δ: [(IE)−化合物]210.0.171.9゜170.
3.167.7.161.0.156.2.153.3.138.0.135.
8゜134.0.131.4.127.9.124.3.120.1.116.
0.115.5゜115.0.95.7.55.9.52.0.36.8(e)
17−”アリル−12−[2−[4−(4−フルオロフェニルカルバモイルオ
キシ)−3−メトキシシクロへキンル〕−1−メチルビニル〕−1−ヒドロキシ
−23、25−ノメトキンー13.19.21.27−テトラメチル=11.2
8−ジオキサ−4−アザトリシクロ(22,3,1,04・9〕オクタコス−1
8−エン−3,IO,16−)リオン
実施例1(d)の方法によって工程(d)の(IE)−化合物(5fbv)から
標記化合物(2419)が製造される。同様にして、工程(c)の(IZ)−化
合物から標記化合物が製造さレル。MS(FAB) : 933(M + Na
)’実施例7
1−ヒドロキシ−12−C2−[4−[(2R)−2−ヒドロキシプロピル−カ
ルバモイルオキシ〕 −3−メトキシシクロヘキシルツー1−メチルビニル]−
23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28
−ジオキサ−17−ブロビルー4−アザトリシクロ(22,3,1,0’・9〕
オクタコス−18−エン−3,10,16−1−リオン(a)17−アリル−1
−ヒドロキシ−12−[2−[4−((2R)−2−ヒドロキシプロピルカルバ
モイルオキシ〕−3−メトキシシクロヘキシルツー1−メチルビニル]−23,
25−ジメトキシ−13,19,21,27−チトラメチルー11.28−ジオ
キサ−4−アザトリシクロ(22,3,1,0’・9〕オクタコサ−14,ti
ll−ジエン−2、3,10,16−チトラオン
無水のジクロロメタン(8麿l)中の17−アリル−1,14−シヒドロキシー
12− [2−(4−ヒドロキシ−3−メトキシシクロヘキシル)−1−メチル
ビニル] −23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル
−11,28−ジオキサ−4−アザトリシクロ(22,3,1,0’・9〕オク
タコスー18−エン−2,3,10,16−チトラオン(FR−900506、
EP11114162) (400り)およびピリジン(420す)の混合物に
、p−ニトロフェニルクロロホルメーh (40019)を加えそして混合物を
、周囲温度で1時間撹拌する。それから、(2R)−3−アミノ−2−プロパツ
ール(375mg)を加えそして周囲温度でさらに1時間撹拌した後、さらに(
2R) −3−アミノ−2−プロパツール(15(]+g)を加える。30分撹
拌した後、混合物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し次に真空蒸発
する。残留物を、溶離剤として酢酸エチルおよびn−へキサン(4: 1)の混
合物を使用して、ソリカゲル力ラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合
物(18g−9)を得る。MS(FAR) : 909(M+Na)”
”CNMR(CD(J、)δ :20口、0. 198.7. 195.8.
191.6゜169.0.166.6.165.7.164.9.156.7.
147.9.146.5゜12g、6.127.2.98.4.97.6.66
.8(b)1−ヒドロキシ−12−[2−[4−[(2R)−2−ヒドロキシプ
ロピルカルバモイルオキシ]−3−メトキシシクロヘキシル]−1−メチルビニ
ル〕−23、25−ジメトキシ−13,19,21,27−チトラメチルー11
.211!−ジオキサ−17−ブロビルー4−アザトリシクロ(22,3,1,
0’・9〕オクタコスー18−エン−2、3,10,16−チトラオン
酢酸(1ml)中の工程(a)の生成物(70m+9)の溶液に、5%パラジウ
ム付炭素(10m+9)を懸濁しそして反応混合物を、1気圧の水素雰囲気下で
4時間撹拌する。触媒を濾去しモして濾液を真空濃縮する。残留物を、溶離剤と
して酢酸エチルを使用して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標
記化合物(28mg)を得る。
MS(FAB) : 913(M +Na)’”CN111?(CDC13)δ
:212.2.210.9.196.5.193.4゜170.3.169.1
.156.7.9&、1.97.0.66.9(c)1−ヒドロキシ−12−[
2−[4−((2R)−2−ヒドロキシプロピル−カルバモイルオキシフ−3−
メトキシシクロヘキシル〕−1−メチルビニル) −23,25−ジメトキシ−
13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−17−ブロビ
ルー4−アザトリシクロ(22,3,1,0’・9〕オクタコスー18−エン−
3,10,16−)リオン
実施例4の方法によって、工程(b)の生成物(140uy)から標記化合物(
72gg)を製造する。N5(FAB) + 899(M +Na)’
+3c NIIRCCDC&’3)δ:212.2.174.0.173.7.
169.9゜169.8.156.8.98.2.97.9.70.3.70.
0.38.4.37.8実施例8
17−アリル−1−ヒドロキシ−23,25−ジメトキシ−12−[2−(3−
メトキシ−4−モルホリノカルボニルオキシンクロヘキシル)−1−メチルビニ
ル] −13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−4−
アザトリシクロ[22,3,1,0’・9〕オクタコスー18〜エン−3,10
,16−トリオン
(a)17−アリル−1−ヒドロキシ−23,25−ジメトキシ−12−C2−
(3−メトキシ−4−モルホリノカルボニルオキシシクロヘキシル)−1−メチ
ルビニル〕−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−
4−アザトリシクロ(22,3,1,0’・9〕オクタコサ−14、18−ジエ
ン−2,3,10,16−チトラオン実施例7(a)の方法によって、N7−ア
リル−1−ヒドロキシ−12−(2−(4−ヒドロキシ−3−メトキンシクロヘ
キシル)−1−メチルビニル]−23,25−ジメトキシ−13,19,21,
27−チトラメチルーIL、28−ジオキサ−4−アザトリシクロ[22,3,
1,O’・9〕オクタコサ−14,18−ジエン−2,3,10,16−チトラ
オン(EP 184162の実施例17の第2の化合物) (2,09)および
モルホリンから、標記化合物(1,599)を得る。JIS(FAB) : 9
21(M +Na)”13CNMR(CDCj4)δ:200.0.198.7
.195.7.191.3゜169.0.168.6.165.7.164.8
.154.9.147.8.146.4゜12&、7.127.4.9g、5.
97.6.66.4(b) 17−アリル−1,2−ジヒドロキシ−23,25
−ジメトキシ−12−[2−(3−メトキシ−4−モルホリノカルボニルオキシ
シクロヘキシル)−1−メチルビニル) −13,19,21,27−テトラメ
チル−11,28−ジオキサ−4−アザトリシクロC22,3,1,0’・9〕
オクタコス−18−エン−3,10,16−トリオン実施例1(a)の方法によ
って、工程(a)の生成物(1,599)から、標記化合物(1,599)を得
る。N5(FAR) : 925(M 十Na)’
(c) 17−アリル−23,25−ジメトキシ−12−[2−(3−メトキシ
−4−モルホリノカルボニルオキシシクロへキシル)−1−メチルビニル) −
13,19,21,27−チトラメチルー1.2−(チオオキソメチレンジオキ
シ) −11,28−ジオキサ−4−アザトリシクロC22,3,1,0’・9
〕オクタコス−18−エン−3,10,16−トリオン
実施例1(b)の方法によって、工程(b)の生成物から標記化合物(0,77
19)を得る。MS(FAB) : 968(M + Na)”’3CNMR(
CDC13)δ:211.4.210.0.188.4.170.8゜169.
6.169.0.168.8.162.0.154.9.111.5.97.9
(d) (IE)−17−アリル−23,25−ジメトキシ−L2− C2−(
3−メトキシ−4−モルホリノカルボニルオキシシクロヘキシル)−1−メチル
ビニル〕−13、19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−4
−アザトリジクロー〔22,3,1,0’・瞥〕オクタコス−1,18−ジエン
−3,10,16−トリオンおよび(12)−17−アリル−23,25−ジメ
トキシ−12−[2−(3〜メトキシ−4−モルホリノカルボニルオキシシクロ
ヘキシル)−1−メチルビニル〕−13、19,21,27−テトラメチル−1
1,28−ジオキサ−4−アザトリジクロー(22,3,1,04・町オクタコ
スー1.18−ジエン−3,10,16−トリオン実施例1(c)の方法によっ
て、工程(c)の生成物(771m+9)から、標記化合物(それぞれ190u
yおよび66厘g)を得る。
融点: (IE)−化合物82〜83℃(1z)−化合物62〜63℃
ll5(FAR): (両方の化合物) 891(M + Na)’”CNMR
(CD(43)δ:
(IE)−化合物210.0.170.7.170.3.167.6.154.
9゜95.8.66.3.55.9.36.2(12)−化合物210.0.1
70.1.166.2.163.6.154.9゜100.3.66.4.51
.3.38.7(e) 17−アリル−1−ヒドロキシ−23,25−ジメトキ
シ−12−[2−(3−メトキシ−4−モルホリノカルボニルオキシシクロヘキ
シル)−1−メチルビニル〕−13,19,21,27−テトラメチル−11,
28−ジオキサ−4−アザトリジクロー[22,3,1,0’・1〕才クタコス
−18−エン−3,10,16−トリオン実施例1(d)の方法によって、工程
(d)の(IE)−化合物(178mg)から標記化合物(116B)を得る。
同様にして、(12)−化合物から標記化合物を製造する。ll5(FAB)
: 909(M+Na)′″
”CNMR(CD(J3)δ:211.2.173.7.169.7.154.
9゜9g、1.66.4.52.6.52.4.37.8実施例9
1−ヒドロキシ−12−[2−(4−ヒドロキシ−3−メトキシシクロヘキシル
)−1−メチルビニル) −23,25=ジメトキシ−13,19,21,27
−テトラメチル−11,28−ジオキサ−17−ブロビルー4−アザトリシクロ
[22,3,1,O’・9〕オクタコス−18−エン−3,10,16−トリオ
ン硫化水素を、乾燥ピリジン(5ml>中の1−ヒドロキシ−12−[2−(4
−ヒドロキシ−3−メトキシシクロヘキシル)−1−メチルビニル) −23,
25−ジメトキシ−13、19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオ
キサ−17−ブロビルー4−アザトリシクロ[22,3,1,0’・9〕オクタ
コス−18−エン−2,3,10,16−チトラオン(1089105304の
実施例11の化合物)(1g)の予め脱ガスした溶液に、室温で3時間導入する
。さらに室温で3時間後に、反応混合物を種水性塩酸(I M、 10Tot’
)に注加しそしてこれをジエチルエーテル(400MQで抽出する。次に、エー
テル抽出液を水(20++1’)および食塩水(20m/)で洗浄し、乾燥(l
IgsO4) L、、濾過し次に真空蒸発して油を得る。溶離剤として増加した
アセトン勾配中のジクロロメタンを使用して、シリカ上でクロマトグラフィー処
理することによって、フオーム状物質として標記化合物(683mg)を得る。
ll5(FAR) : 860(M + Rb)” ; 798(M + Na
)” ; 776(M + H)””CNMR(CDCZ3)δ: 98.4(
CI) ; 170(C3) ; 173.9(CIO) ; 81.2(C1
2) ; 212.5(C16) ; 122.8(C1g) ; 130.2
(C19) ; 14Q、 5(C29)、; 131.1(C31) ; 8
4.1(C34)実施例10
12− (2−(4−カルバモイルオキシ−3−メトキシシクロヘキシル)−1
−メチルビニル〕−1−ヒドロキシ−23,25−ジメトキシ−13,19,2
1,27−チトラメチルー11.28−ジオキサ−17−ブロビルー4−アザト
リシクロ[22,3,1,0’・9〕オクタコス−18−エン−3,10,16
−)リオン
実施例7(a)の方法によって、実施例9の標記化合物(165mg)およびア
ンモニアから標記化合物(68++y)を製造する。MS(FAB) : 84
1(M + Na)”13CNMR(CDC1’3)δ:211.9.173.
7.169.8.156.5゜9g、2.52.8.52.4.37.9実施例
11
1−ヒドロキシ−12−(2−(4−(3−ヒドロキシプロピルカルバモイルオ
キシ)−3−メトキシシクロヘキシル〕 −1−メチルビニル] −23,25
−ジメトキシ−13、19,21,27−チトラメチルー11.28−ジオキサ
−17−ブロビルー4−アザトリシクロ[22,3,1,0’・9〕オクタコス
−18−エン−3,10,16−トリオン実施例7(a)の方法によって、実施
例9の標記化合物(94m+9)および3−ヒドロキシプロピルアミンから標記
化合物(26mv)を製造する。Ms(FAB) : 899(M + Na)
’+3c NMl?(CDCA’りδ:212.4.174.2.173.8.
170.0゜169.8. 157.2.98.3.98.0実施例12
17−アリル−14−(4−クロロフェニルカルバモイルオキシ)−12−(2
−(4−(4−クロロフェニルカルバモイルオキシ)−3−メトキシシクロヘキ
シルクー1−メチルビニル〕−1−ヒドロキシ−23,25−ジメトキシ−13
、19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−4−アザトリシク
ロ[22,3,1,0’・9〕オクタコス−18−エン−3,10,16−1−
リオン
実施例7(a)の方法によって、実施例4の標記化合物(1,09)および4−
クロロフェニルアミンから標記化合物(16m9)を製造する。ll5(FAB
) : 1120(M + Na)”+3CNMR(CDC1’3)δ:20g
、2.174.3.169.5.152.8゜152.2.140.5.136
.4.、135.7.132.0.138.8.128.1゜121.3.11
9.7.116.1.98.3実施例13
17−アリル−1,14−ジヒドロキシ−12−[2−(3,4−ジヒドロキシ
シクロヘキシル)−1−メチルビニル〕−23、25−ジメトキシ−13,19
,21,27−チトラメチルー11.28−ジオキサ−4−アザトリシクロ(2
2,3,1,0’・9〕オクタコス−18−エン−3,10,16−)−リオン
硫化水素を、ピリジン(2mj)およびジメチルホルムアミド(0,1属り中の
17−アリル−1,14−ジヒドロ、キシ−12−[2−(3,4−ジヒドロキ
シシフ9ヘキシル)−1−メチルビニル]−23,25−ジメトキシ−13,1
9,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−4−アザトリシクロ(
22,3,1,0’・9〕オクタコス−18−エン−2,3,10,16−チト
ラオン(EP 353678のFR−901154) (40119)の溶液に
、室温で2時間導入する。室温で4時間放置した後、種水性塩酸を加えそして反
応混合物を酢酸エチルで抽出する。
この酢酸エチル抽出液を乾燥(MgS04)シ、濾過し次に真空濃縮して油を得
る。溶離剤として酢酸エチルを使用してシリカ上でクロマトグラフィー処理する
ことにより、フオーム状物質として標記化合物(20me)を得る。MS(FA
B) : 860(M+Rh)” : 798(M十Na)” ; 776(M
+H)” ;75g(M −OH)”
13c NMR(CD(43)δ: 214.1(C16) ; 174(C3
) ; 169.3(CIO) ; 141.9(C19) : 135.4(
C41) ; 132.5<C29) ; 128.8(C31) ; 121
.3(C18) ; 116.5(C42) ; 98.5(CI) ; 48
.4(C20) : 20.6(C7) ; 9.7(C39)実施例14
(173) −17−アリル−1,14−ジヒドロキシ−12−[2−(4−ヒ
ドロキシ−3−メトキシシクロヘキシル)−1−メチルビニル]−23,25−
ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−
4−アザトリシクロ(22,3,1,0’・9〕オクタコス−18−エン−3,
10,16−トリオン
17−アリル−1,14−ジヒドロキシ−12−(2−(4−ヒドロキシ−3−
メトキシシクロへキシル)−1−メチルビニル)−23,25−ジメトキシ−1
3,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−4−アザトリシ
クロ(22,3,1,0’・9〕オクタコス−18−エン−2,3,10,16
−チトラオン(EP 356399の実施例2の化合物)(50■9)を、ジエ
チルアミンおよびトリエチルアミン(それぞれ0.1@j)を含有するテトラヒ
ドロフラン中において窒素雰囲気下で30時間加熱還流する。次に、冷却した反
応混合物を、希水性塩酸(10■l)に注加しそしてこれをジエチルエーテル(
20++/)で抽出する。水(LOW/)および食塩水(10++1)で洗浄し
た後、この抽出液を、乾燥(MgSO4) L、濾過し次に真空蒸発して油を得
る。溶離剤としてジクロロメタン/アセトニトリル(2: 1)を使用してシリ
カ上でクロマトグラフィー処理してフオーム状物質として標記化合物(15肩g
)を得る。ll5(FAB) : 875(M+ub)” ;813(M +
Na)′″: 791(M +H)” ; 773(M −o■)” ; 75
5(M +H−2FI20) ’
夏’CNIIR(CDC43) δ : 214.4(C16) ; 174.
5(C3) : 169.7(CIO) : 139.2(C19) ; 13
5.6(C41) ; 132.9(C29) ; 127.7(C31) ;
121.8(C18) ; 116.7(C42) ; 98.2(CL)
; 84.2(C34) ; 70.3(C24) : 70(C14) ;
53.1(C17) ; 52.4(C9) ;46、9(C20) : 42
゜6(C5) : 41.4(C15) ; 30.2(C21) ; 26.
7(C8) ; 24.5(C6) ; 20.6(C7) ; 20.4(C
44) ; 17.7(C43) ;16.9(C47) ; 14.8(C3
0) : 9.5(C39)実施例15
17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−C2−(4−ヒドロキシ−3−
メトキシシクロヘキシル)−1−メチルビニル)−23,25−ジメトキシ−1
3,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−4−アザトリシ
クロ(22,3,1,0’・9〕オクタコス−18−エン−3,10,16−ト
リオン
硫化水素を、ピリジン(3m/)中の17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−
12−(2−(4−ヒドロキシ−3−メトキシシクロヘキシル)−1−メチルビ
ニル) −23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−
11,28−ジオキサ−4−アザトリシクロC22,3,1,0’・9〕オクタ
コス−18−エン−2,3,10,16−チトラオン(EP 184162から
のFR−900520、アスコマイシンとしても知られている) (100m+
9)およびジメチルホルムアミド(0,1m1)の溶液に、室温で1時間導入す
る。次に、反応混合物を、室温で60時間貯蔵し、次に種水性塩酸(IN)およ
び酢酸エチルの混合物に注加する。酢酸エチル層を分離し、乾燥(MgSO<)
L、濾過し次に真空蒸発して油を得る。溶離剤として酢酸エチルを使用しシリ
カ上でクロマトグラフィー処理してフオーム状物質として標記化合物(35厘g
)を得る。
MS(FAB)・862[M + Rb〕’ ; 760(M + H)””C
NMR(CD(lJ3)δ: 215.1(C16) ; 173.9(CIO
) : 169.3(C3) ; 141(C19) : 132.4(C29
) ; 128.6(C31) : 121.9(C18) ; 98.4(C
I) : 84.1(C34) ; 55(C9) ; 52.5(C17)
;4g、 4(C20) ; 3g、 3(C13) : 34.6(C27)
; 25.6(C2L) ; 11.7(C30) ; 9.6(C39)
実施例16
実施例1の化合物を、上述した試験Aにより試験しそして2.4x 10−”M
の濃度で50%(IC5゜)混合リンパ球反応を抑制することが見出された。
国際調査報告
一1電1ful1mNIl^−−IぼNむ@11+14.PCT/GB9010
1262国際調査報告
ド一::::一二;;47コ一:::コ,二::’l’@ lm l:’r%M
二゜二“:フSs o+7,一:= フ=::τ“′゛1゛D−+m+li7i
¥;ゾRmsm+ ”“一Tb*#@n−喝911pa軸−HmhtsIIi@
Mwwl+alleIwnmmn+ew@n−ゆII!拳n−−t―▼−一雫嘴
1@#P1111一劇1−嗜●一一内ぜ●i−1↑I−L
Claims (10)
- 1.式I ▲数式、化学式、表等があります▼I 〔式中、 R1は、H、OH、アルコキシまたはR7COO−を示し、R2は、Hを示し、 さらに、R1およびR2は、一緒になって、これらが結合している炭素原子の間 の第2の炭素−炭素結合を示し、 R3は、メチル、エチル、プロピルまたはアリルを示し、 R4は、OHまたはアルコキシを示し、R5は、OHまたはメトキシを示し、 R6は、OH、アルコキシまたはR8COO−を示し、R7およびR8は、独立 して、アルキル、アリール、NH2、場合によってはアルキルまたはアリールに より置換されていてもよい5−員または6−員の複素環式環、アリールアミノ、 アルキルアミノ、N,N−ジアルキルアミノ、N,N−ジアリールアミノ、また はN−アルキル−N−アリールアミノ(それぞれのアルキル基は場合によっては アリール、OH、NO2またはハロゲンにより置換されていてもよくそしてそれ ぞれのアリール基は場合によってはアルキル、OH、NO2またはハロゲンによ り置換されていてもよい)を示し、nは、1または2を示しそして但し、nが1 である場合はR3はアリルまたはプロピルである〕の化合物。
- 2.R3がエチルである請求項1記載の式Iの化合物。
- 3.R1およびR6の少なくとも1個がOHである請求項1記載の式Iの化合物 。
- 4.R7およびR8が、アルキル、NH2、ピペリジノ、モルホリノ、場合によ ってはハロゲンまたはOHにより置換されていてもよいアリール、場合によって はハロゲンまたはOHにより置換されていてもよいアリールアミノまたは場合に よってはOHにより置換されていてもよいアルキルアミノから選択されたもので ある請求項1記載の式Iの化合物。
- 5.化合物が、 14−アセトキシ−12−〔2−(4−アセトキシ−3−メトキシシクロヘキシ ル)−1−メチルビニル〕−17−アリル−1−ヒドロキシ−23,25−ジメ トキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−4− アザトリシクロ〔22,3,1,04,9〕オクタコス−18−エン−3,10 ,16−トリオン、 12−〔2−(4−アセトキシ−3−メトキシシクロヘキシル)−1−メチルビ ニル〕−17−アリル−1−ヒドロキシ−23,25−ジメトキシ−13,19 ,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−4−アザトリシクロ〔2 2,3,1,04,9〕オクタコス−18−エン−3,10,16−トリオン、 14−アセトキシ−12−〔2−(4−アセトキシ−3−メトキシシクロヘキシ ル)−1−メチルビニル〕−17−アリル−1,23,25−トリメトキシ−1 3,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−4−アザトリシ クロ〔22,3,1,04,9〕オクタコス−18−エン−3,10,16−ト リオン、 17−アリル−1,14−ジヒドロキシ−12−〔2−(4−ヒドロキシ−3− メトキシシクロヘキシル)−1−メチルビニル〕−23,25−ジメトキシ−1 3,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−4−アザトリシ クロ〔22,3,1,04,9〕オクタコス−18−エン−3,10,16−ト リオン、 17−アリル−1−ヒドロキシ−23,25−ジメトキシ−12−〔2−(3− メトキシ−4−フェニルカルバモイルオキシシクロヘキシル)−1−メチルビニ ル〕−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−4−ア ザトリシクロ〔22,3,1,04,9〕オクタコス−18−エン−3,10, 16−トリオン、 17−アリル−12−〔2−〔4−(4−フルオロフェニルカルバモイルオキシ )−3−メトキシシクロヘキシル〕−1−メチルビニル〕−1−ヒドロキシ−2 3,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28− ジオキサ−4−アザトリシクロ〔22,3,1,04,9〕オクタコス−18− エン−3,10,16−トリオン、1−ヒドロキシ−12−〔2−〔4−〔(2 R)−2−ヒドロキシプロピル−カルバモイルオキシ〕−3−メトキシシクロヘ キシル〕−1−メチルビニル〕−23,25−ジメトキシ−13,19,21, 27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−17−プロピル−4−アザトリシ クロ〔22,3,1,04,9〕オクタコス−18−エン−3,10,16−ト リオン、 17−アリル−1−ヒドロキシ−23,25−ジメトキシ−12−〔2−(3− メトキシ−4−モルホリノカルボニルオキシシクロヘキシル)−1−メチルビニ ル〕−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−4−ア ザトリシクロ〔22,3,1,04,9〕オクタコス−18−エン−3,10, 16−トリオン、 1−ヒドロキシ−12−〔2−(4−ヒドロキシ−3−メトキシシクロヘキシル )−1−メチルビニル〕−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27− テトラメチル−11,28−ジオキサ−17−プロピル−4−アザトリシクロ〔 22,3,1,04,9〕オクタコス−18−エン−3,10,16−トリオン 、 12−〔2−(4−カルバモイルオキシ−3−メトキシシクロヘキシル)−1− メチルビニル〕−1−ヒドロキシ−23,25−ジメトキシ−13,19,21 ,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−17−プロピル−4−アザトリ シクロ〔22,3,1,04,9〕オクタコス−18−エン−3,10,16− トリオン、 1−ヒドロキシ−12−〔2−〔4−(3−ヒドロキシプロピルカルバモイルオ キシ)−3−メトキシシクロヘキシル〕−1−メチルビニル〕−23,25−ジ メトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−1 7−プロピル−4−アザトリシクロ〔22,3,1,04,9〕オクタコス−1 8−エン−3,10,16−トリオン、17−アリル−14−(4−クロロフェ ニルカルバモイルオキシ)−12−〔2−〔4−(4−クロロフェニルカルバモ イルオキシ)−3−メトキシシクロヘキシル〕−1−メチルビニル〕−1−ヒド ロキシ−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−1 1,28−ジオキサ−4−アザトリシクロ〔22,3,1,04,9〕オクタコ ス−18−エン−3,10,16−トリオン、17−アリル−1,14−ジヒド ロキシ−12−〔2−(3,4−ジヒドロキシシクロヘキシル)−1−メチルビ ニル〕−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−1 1,28−ジオキサ−4−アザトリシクロ〔22,3,1,04,9〕オクタコ ス−18−エン−3,10,16−トリオン、(17S)−17−アリル−1, 14−ジヒドロキシ−12−〔2−(4−ヒドロキシ−3−メトキシシクロヘキ シル)−1−メチルビニル〕−23,25−ジメトキシ−13,19,21,2 7−テトラメチル−11,28−ジオキサ−4−アザトリシクロ〔22,3,1 ,04,9〕オクタコス−18−エン−3,10,16−トリオン、または 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−〔2−(4−ヒドロキシ−3− メトキシシクロヘキシル)−1−メチルビニル〕−23,25−ジメトキシ−1 3,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−4−アザトリシ クロ〔22,3,1,04,9〕オクタコス−18−エン−3,10,16−ト リオン である請求項1記載の式Iの化合物。
- 6.医薬としての請求項1記載の式Iの化合物の使用。
- 7.薬学的に許容し得る補助剤、稀釈剤または担体と一緒に請求項1記載の式I の化合物を含有する薬学的組成物。
- 8.免疫抑制剤として使用される医薬の製造における請求項1記載の式Iの化合 物の使用。
- 9.請求項1記載の式Iの化合物の治療的に有効な量を患者に投与することから なる免疫抑制を行う方法。
- 10.(a)式II ▲数式、化学式、表等があります▼II(式中、R1〜R6およびnは上述した 通りである)の化合物におけるC2−カルボニル基を選択的に還元するか、また は (b)式III ▲数式、化学式、表等があります▼III(式中、R1〜R3、R5、R6およ びnは上述した通りである)の化合物のC1アルケン基を横切って、式R4−H (式中R4は上述した通りである)の化合物を付加することからなる請求項1記 載の式Iの化合物の製法。
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