JPH06501025A

JPH06501025A - ４−アリール−３−（ヘテロアリールウレイド）キノリン誘導体

Info

Publication number: JPH06501025A
Application number: JP4510186A
Authority: JP
Inventors: ハマナカ，アーネスト・エス
Original assignee: フアイザー・インコーポレイテツド
Priority date: 1991-04-26
Filing date: 1992-03-16
Publication date: 1994-01-27
Anticipated expiration: 2010-08-16
Also published as: AU1879792A; MX9201916A; JPH0776215B2; HU9303025D0; DE9290049U1; WO1992019614A1; CA2108014A1; IE921330A1; EP0590094A1; ZA922976B; IL101627A0; PT100426A; BR9205939A; YU44592A; CN1066068A; NZ242493A; FI934710A; NO933837L; FI934710A0; CZ395592A3

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】オ　４−アリール−３−（ヘテロアリールウレイド）キノリン誘導体２°　発明の詳細な説明発明の背景ル　本発明は、新規の４−アリール−３−（ヘテロアリ−ルウレジ　イド）キノリン誘導体、このような化合物を含有する医薬組成物、このような化合物の合成に用いられる新規の請求　ノリン中間生成物質、及びコレステロールの腸内吸収を阻害し、血清コレステロールを下げ、そしてアテローム性動脈硬化症の町　進行を逆転するためのこのような化合物の使用に関する。本化合物はアシル補酵素Ａ：コレステロールアシルトランスフェラ文　−ゼ（ＡＣＡＴ）の阻害剤である。

食物から摂取されるコレステロール（食物コレステロール）イ　は、小腸の粘膜細胞により遊離コレステロールとして吸収される。それは次に酵素ＡＣＡＴによりエステル化され、カイロミｋ　クロンという粒子中に保持され、そして血流中に放出される。

カイロミクロンは食物コレステロールを保持し、血流に輸送する粒子である。ＡＣＡＴの作用を阻止することにより、本発明の化合物は食物コレステロールの腸吸収を妨げて、血清コレステロール値を下げる。したがって、それらはアテローム性動脈硬化症、心臓発作及び卒中を防止するのに有用である。

ＡＣＡＴの作用を阻止することにより、本発明の化合物はさらに、フレステロールを血管壁から除去し得る。この活性により、このような化合物はアテローム性動脈硬化症の発症を遅らせ又は回復したりするのに、並びに心臓発作及び卒中を防止するのに有用である。

ＡＣＡＴの他の阻害剤は、米国特許第４，７１６，１７５号及び第４，７４３．６０５号（特許°　１７５の分割）、欧州特許出願第０．２４２，６１０号、第０．２４５．６８７号、第０．２５２，５２４号及び第０．３５４，９９４号、並びに米国特許出願第０７／６４８，６７７号（１９９１年１月３１日提出。本出願人に譲渡された）に言及されている。

抗アテローム硬化性動脈硬化症剤としてのある穫の尿素及びチオ尿素は、米国特許第４．６２３，６６２号及び欧州特許出願第０．３３５．３７４号、第０．３８６．４８７号、第０．３７０，７４０号、第Ｑ、４０５，２３３号及び叢０，４２１．４５６号に示されている。

本発明の要約本発明は、次式：（式中、ｍは各々別々にＯ〜４から選択され：Ｒは水素、（Ｃ，−Ｃ６）アルキル、（ｃ６〜Ｃｌ２）アラルキル（ここでアリール部分はフェニル、チェニル、フリル及びピリジニルから選択される）から選択され；Ｒは水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及び（Ｃ，〜Ｃ６）アルコキシから選択され：Ｒ及びＲ４は各々別々に水素、ハロゲン、１つ又はそれ以上のハロゲン原子で任意に置換される（Ｃ−Ｃ６）アルキル、１つ又はそれ以上のハロゲン原子で任意に置換される（Ｃ，−・に置換される（Ｃ−Ｃ６）アルキルチオ、ニトロ、（０１〜■ こでＲ１２及びＲ１３は同一であっても異なってもよく、水素、（Ｃ−Ｃ）アルキル、任意ハロゲン化（０１〜Ｃ６）アロシル、任意ハロゲン化（０１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ−Ｃ）アルキルアミノカルボニル及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルから成る群から選択されるか、又はＲ及びＲＩ３は一緒になってそれらが結合する窒素とともにピペリジン、ピロリジン又はモルホリン環を形成する）から選択され；Ｘはイオウ又は酸素であり；そして又はＶＩ（式中、ｍは上記と同様であり；ｎは０又は１であり；ｌは各々０〜３から別々に選択され；Ｒ６及びＲ７は各々別々にハロゲン、（Ｃ−Ｃ）アルキル、（Ｃ−Ｃ）ハロアルキル、任意ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ）アルコキシ、任意ハロゲン化（０１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ−Ｃ）シクロアルキルチオ、フェニル（Ｃｔ〜Ｃ６）アルキルチオ、置換フェニルチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールオキシ、（ＣＩ−０６）アルキルスルフィニル、（Ｃ〜Ｃ）アルキルスルホニル、（Ｃ５〜Ｃ７）シフロアＧルキルスルフィニル、（Ｃ５〜Ｃ，）シクロアルキルスルホニル、フェニル（Ｃ −Ｃ，）アルキルスルフィニル、フェニル（Ｃｔ〜Ｃ６）アルキルスルホニル、置換フェニルスルフィニル、置換フェニルスルホニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、及びＮＲ１０Ｒ１１（ここでＲ１０及びＲＩＩは同一であっても異なってもよく、水素、（Ｃ−Ｃ）アルキル、フェニル、置換フェニル、（Ｃ−Ｃ６）アシル、■ アロイル及び置換アロイル（ここで上記置換フェニル及び置換アロイル基は（Ｃ −Ｃ）アルキル、（０１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ，−Ｃ６）アルキルチオ、ハロゲン及びトリフルオロメチルから成る群から別々に選択される１つ又はそれ以上の置換基で置換される）から選択されるか、又はＲｌＯ及びＲ１１は一緒になってそれらが結合する窒素とともにピペリジン、ピロリジン又はモルホリン環を形成する）から成る群から選択され：Ｂ、Ｄ、Ｅ及びＧは窒素及び炭素から成る群から選択されるが、但しＢ、Ｄ及びＥの１つ又はそれ以上が窒素であり、そしてＧが窒素である場合は基ＸＶＩはピリミジン環の４又は５位置（ａ及びｂで示される）で１式の窒素と結合する（ここで上記窒素はいずれも酸化され得る））の基である）の化合物又は製薬上許容可能なこのような化合物の塩に関する。

別記しない限り、゛ハロゲン”という用語は、本明細書中で用いる場合はフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを包含する。

別記しない限り、°アルキル１という用語は、本明細書中で用いる場合は直鎖、分枝鎖又は環状であって、直鎖及び環状部分を持つもの並びに分枝鎖及び環状部分を持つものを包含し得る。

別記しない限り、“１つ又はそれ以上の置換基゛あるいは“１つ又はそれ以上のハロゲン原子°という用語は、本明ｍｔ中で用いる場合は利用可能な結合部位の数に基づいて考え得る１〜最大数の置換基を示す。

本発明はさらに、次式：（式中、ｍ、Ｒ及びＲは請求項１と同様であるが、但しＲ３又はＲ４が任意置換化アルキルチオ基でな１１）を有する化合物に関する。これらの化合物は、１式の化合物の合成（こおける中間生成物質として有用である。

１式の好ましい化合物は、Ｑが６−（Ｃ，〜Ｃ３）アルコキシキノリン−５−イル、ｅ−（Ｃ，−Ｃ３）アルキルチオキノ４．６−ビス［（Ｃ−Ｃ，）アルキルチオ］−２−メチルピリミジンー５−イル、４．６−ビス［（Ｃ−０３）アルキルチオ］ピリミジンー５−イル、２．４−ビス［（Ｃ，〜Ｃ３）アルキルチオコ −６−メチルビリジン−３−イル又は２．４−ビス［（０１〜Ｃ３）アルキルチオゴビリジンー３−イルである化合物である。

１式の他の好ましい化合物は、Ｒが水素であり、Ｒ２が水素及びメトキシから選択され、Ｒ及びＲイが各々（Ｃ〜Ｃ６）アルキル、塩素、フッ素及びトリフルオロメチルから選択される化合物である。

１式のさらに好ましい化合物は、Ｑが６−メドキシキノリンー５−イル、６−メチルチオキシリン−５−イル、６−メドキシイソキノリンー５−イル、６−メチルチオイソキノリン−５−イル、２−メチル−４，６−（ビスメチルチオ）ピリミジン−５−イル、６−メチル−２，４−ビス（メチルチオ）ピリジン−３−イル、２．４−ビス（エチルチオ）ピリジン−３−イル、２，４．６−ドリメチルピリジンー３−イル、２．４−ジメトキシ−６−メチルビリジン−３−イル、６ −（４−メトキシフェニルチオ）キノリン−５−イル及び６−ペンチルチオキノリン−５−イルである化合物である。

１式の好ましい化合物の特定例としては、以下のものが挙げられる：３−　［３−（４，６−ビス（メチルチオ）−２−メチルピリミジン−５−イル）ウレイド］−６−クロロ−４−（２−クロロフェニル）キノリン；３−　［３−（２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルビリジン−３−イル１ウレイド］−６−クロロ−４−（２−クロロフェニル）キノリン；６−クロロ−４−（２−クロロフェニル）　−３−［３−（６−メチルチオキシリン−５−イル）ウレイド］キノリン；３−　［３−（２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルビリジン−３−イル）ウレイド］　−４−（２−クロロフェニル）−６−メチルキノリン；３−　［３−（４，６−ビス（メチルチオ）−２−メチルピリミジン−５−イル）ウレイド］　−４−（２−クロロフェニル）−６−メチルキノリン；３−　［３−［４，６−ビス（メチルチオ）−２−メチルピリミジン−５−イル）ウレイド］　−４−（２−クロロフェニル）−６−二チルキノリン：３−　Ｃ３−（２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルビリジン−３−イル）ウレイドコ−４−（２−クロロフェニル）−６−二チルキノリン；４−（２−クロロフェニル）−６−メチル−３−［３−（６−メチルチオキシリン−５−イル）ウレイド］キノリン：４−（２−クロロフェニル）−６−ニチルー３−　Ｃ３−（６−メチルチオキシリン−５−イル）ウレイド］キノリン。

３−　［３−（２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルビリジン−３−イル）ウレイド］　−４−（２−クロロフェニル）−６−イツブロビルキノリン；３−　［３−（４，６−ビス（メチルチオ）−２−メチルピリミジン−５−イル）ウレイド］　−４−（２−クロロフェニル）＝６−イツブロビルキノリン；４−（２−クロロフェニル）−６−イツブロビルー３−［３−（６−メチルチオキシリン−５−イル）ウレイド］キノリン：３−　Ｃ３−（２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルビリジン−３−イル）ウレイド］　−４−（２−クロロフェニル）−６，８−ジメチルキノリン；４−（２−クロロフェニル）−６−イツプロビルー３−［３−（２，４，６−１リメチルピリジン−３−イル）ウレイド］キハン；４−（２−クロロフェニル）−６−イツブロビルー３−［３−（２，４−ジメト牛シー６−メチルピリジン−３−イル）ウレイド］キノリン；４−（２−クロロフェニル）−６−メチル−３−［３−（６−メドキシキノリンー５−イル）ウレイド］キノリン；６−クロロ−４−〔２−クロロフェニル）− ３−［３−（６−メドキシキノリンー５−イル）ウレイド〕キノリン；６−クロロ−４−（２−クロロフェニル）−３−［３−（８−（４−メトキシフェニルチオ）キノリン−５−イル）ウレイド］キノリン；６−クロロ−４−（２−クロロフェニル）−３−［３−（６−ペンチルチオキノリン−５−イル）ウレイドコキノリン；３−　［３−（２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルビリジン−３−イル）ウレイド］−６−クロロ−４−（２−クロロフェニル）−２−メトキシキノリン；６−クロロ−４−（２−クロロフェニル）−２−メトキシ−３−Ｃ３−（６−メチルチオキシリン−５−イル）ウレイドコキノリン。

１式の他の化合物としては以下のものが挙げられる：６−クロロー４−（２−クロロフェニル）−３−［３−（６−メチルキノリン−５−イル）ウレイド］キノリン；６−りＣＩＣｊ−４−（２−クロロフェニル）−３−［３−（２゜４−ジェトキシ−６−メチルビリジン−３−イル）ウレイド］キノリン；３−　［３−（２，４−ビス（イソプロピルチオ）−６−メチルビリジン−３− イル）ウレイド］−６−クロロ−４−（２−クロロフェニル）キノリン；３−　［３−（４，６−ビス（エチルチオ）ピリミジン−５−イル）ウレイド］ −６−クロロ−４−（２−メチルフェニル）キハン；６−クロロ−４−（２−クロロフェニル）−３−［３−（２−ジメチルアミノ− ６−メチル−４−メチルチオビリジン−３−イル）ウレイド］キノリン；３−　［３−（２，４−ビス（エチルチオ）ピリジン−３−イル）ウレイドコ− ６−り０口−４〜（２−フルオロフェニル）キハン；３−　［３−［４，６−ビス（メチルチオ）−２−メチルピリミジン−５−イル）ウレイド］−６−クロロ−４−（２−メチルフェニル）キノリン；３−　［３−（２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルビリジン−３−イル）ウレイドコ−６−クロロ−４−（２−クロロフェニル）−８−メチルキノリン；３〜［３−（２，４−ビス（メチルチオ）ピリジン−３−イル）ウレイド］　− ４−（２−クロロフェニル）−６−フルオロキハン；３−　［３−（２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルビリジン−３−イル）ウレイド］　−６−クロロ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）キノリン：３−　［３−（２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルビリジン−３−イル）ウレイド］−６−シフルオロメチルチオー４−フェニルキノリン；３−　［３−（４，６−ビス（メチルチオ）−２−メチルピリミジン−５−イル）　ウレイドコ−６−ジフルオ口メトキシ−４−フェニルキノリン：３−［３〜（２，４−ビス（エチルチオ）ピリジン−３−イル）ウレイド］−８ −クロロ−４−（２−クロロフェニル）−６−メチルキノリン：３−　［３−（２，４−ビス（メチルチオ）ピリジン−３〜イル）ウレイド］− ６−クロロ−４−（２，３，４−トリメトキシフェニル）キノリン；３−　［３−（４，６−ビス（エチルチオ）−２−メチルピリミジン−５−イル）ウレイド］−６−クロロ−４−（２−メトキシフェニル）キノリン；３−　［３−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルビリジン−３−イル）ウレイド］　−４−（２−クロロフェニル）−６，７−シメチルキノリン；３−　［３−（４，６−ビス（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）ウレイド］　−４−（２−クロロフェニル）−５，６，７−ドリメチルキノリン：及び３−　［３−（２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルビリジン−３−イル）ウレイド］　−４−（２−クロロフェニル）−６−シメチルアミノキノリン；。

本発明はさらに、トリチウム及び／又は炭素−１４（’Ｃ）を含有するものを含めたすべての放射能標識化形態の■及び■式の化合物に関する。このような放射能標識化化合物は、動物及びヒトの代謝薬物動態学的研究におけるそして結合検定における研究及び診断用として有用である。

本発明はさらに、ＡＣＡＴを阻害し、コレステロールの腸吸収を阻害し、アテローム性動脈硬化症の発症を逆転するか又は遅＜シ、あるいはヒトを含めたは乳類における血清コレステロール濃度を低下させるための医薬組成物でありて、ＡＣＡＴを阻害し、コレステロールの腸吸収を阻害し、アテローム性動脈硬化症の発症を逆転するか又は遅くし、あるいはは乳類における血清コレステロール濃度を低下させるのに有効な量の１式の化合物及び製薬上許容可能な担体を含有する医薬組成物に関する。

本発明はさらに、ＡＣＡＴを阻害し、コレステロールの腸吸収を阻害し、アテローム性動脈硬化症の発症を逆転するか又は遅くし、あるいはヒトを含めたは乳類における血清コレステロール濃度を低下させるための方法であって、ＡＣＡＴを阻害し、コレステロールの騙吸収を阻害し、アテローム性動脈硬化症の発症を逆転するか又は遅くし、あるいはは乳類における血清コレステロール濃度を低下させるのに有効な量の１式の化合物又は製薬上許容可能なその塩を投与することを包含する方法に関する。

１式の化合物の製薬上許容可能な酸付加塩の例としては、塩！！、ｐ−トルエンスルホン酸、フマル酸、クエン酸、コノ＼り酸、サリチル酸、シュウ酸、臭化水素酸、リン酸、メタンスルホン酸、酒石酸、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸及びマンデル酸が挙げられる。

本発明の詳細な説明下記の反応図式１〜３で本発明の化合物の合成を説明する。

■ 別記しない限り、反応図式中並びに後述の考察におけるＲｌＲ、Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒ７、Ｒ”、Ｒ１１，Ｒ１２、Ｒ１３、Ｑ、Ｘｓ　ＢＳＤ　ｓ　Ｅ　ｓ　Ｇ　ｓ　ｌ　−ｍ及びｎは上記と同様である。

図式ＩＩＩＩ　ｒＶ図式２図式３図式１は、Ｒ１が水素である１式の化合物の調製を説明する。

一式１を参照すると、５ｙｎｔｈｅｓ　ｉ　ｓ、６７７　（１９８０）に示された手順によって調製し得る■式の出発物質を１．１−ビス（メチルチオ）−２− 二トロエチレン（ＩＶ）と反応させて、■式の対応する化合物を生成する。この反応は一般に、約り００℃〜約１６０℃の温度で約２〜２４時間、不活性溶媒、例えば酢酸、プロピオン酸又はポリリン酸中で実施する。好ましくは約１２０℃ で約１６時間、酢酸中で反応する。

次に前述の反応で生成した■式の化合物を還元して、７式の対応する化合物を生成する。一般には、還元及び脱硫は、好適な不活性溶媒、例えばエタノール、メタノール、ジオキサン、アセトン、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミド中で、水を添加して又は添加せずに、過剰量のラネーニッケルを用いて一工程で実施する。この反応は通常、約１〜８時間実施する。

反応温度は約り０℃〜約１００℃の範囲である。好ましくは、約８０℃で約２〜３時間、エタノール中で過剰のラネーニッケルの存在下で、■式の化合物を還元及び脱硫する。

あるいは、７式の化合物は、■式の化合物を先ず対応するアミノ誘導体に還元し、次に第二工程でｖ式の化合物に脱硫する二工程手顧で■式の対応する化合物から舅製し得る。第一工程に好適な還元剤としては、約り℃〜約１００℃の温度で約２〜１６時間、酸触媒（例えば塩酸又は酢酸）を用い又は用いた塩化第一スズ、塩化チタン（■）、鉄又は亜鉛、或いは適切な触媒を用いた水素ガスが挙げられる。第二工程では、脱硫は上記のように過剰のラネーニッケルを用いて実施する。

■式の化合物の還元的脱硫は、Ｈｅ１ｖ、Ｃｈｉｍ。

Ａｃｔａ、７１．５３１　（１９８８）に記載されているような銅−アルミニウム合金を用いて、又はＪ、Ｃｂｅｍ、Ｓｏｃ。

Ｃｈｅｍ、Ｃｏｍｍｕｎ、、８１９　（ＩＳｋ−９０）及びＪ。

Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、（Ｃ）、１１２２　（１９６８）に記載されているようなホウ化ニッケルを用いて実施してもよい。

７式の化合物の調製の別の合成方法は、欧州特許出願第０３５４９９４Ａ２号に記載されている。

Ｒ及びＲ４が水素である■及び７式の化合物、並びにＲ３の１つが６−クロロであることを除きＲ及びＲ４が水素である同一化合物が、Ｚ、Ｃｈｅｍ、、８，２９４　（１９７３）及びＪ、ｐｒａｋｔ、Ｃｈａｍ、、３１８．３９　（１９７６）に記載されている。

そのようにして生成された７式の化合物を式ＱＮ＝Ｃ＝Ｘの化合物で処理すると、Ｉ−Ａ式の対応する尿素（Ｘ　＝　Ｏ）又はチオ尿素（Ｘ＝Ｓ）が生じる。弐〇Ｎ＝Ｃ＝Ｘの化合物の調製手順は文献で公知であって、いくつかの方法が’Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　ＧｒｏｕｐＰｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ、Ｖｏｌ　１”Ｃｈａｐｔｅｒ１２、Ａｃａｄｅｍｆｃ　Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ（１９６Ｂ）に総説されている。アミンとイソシアネート及びインチオシアネートとの反応による尿素及びチオ尿素のｌｌ製はそれぞれ、”Ｏｒｇａｎｉｃ　ＦｕｎｃｔｉｏｎａｌＧｒｏｕｐ　Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ、Ｖｏｌ　２ ”Ｃｈａｐｔｅｒ　６．Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ、ＮｅｗＹｏｒｋ　（１９７１）に総説されている。

式ＱＮ＝Ｃ＝Ｏの化合物は、式ＱＮＨ２の化合物を１〜６当量の適切な試薬、例えばホスゲン、トリクロロメチルクロロホルメート、又はビス（トリクロロメチル）カーボネートと反応させることにより得られる。反応は一般に、不活性エーテル、芳香族炭化水素又は塩素化炭化水素溶媒、例えばジオキサン、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン又はクロロホルム中で実施する。それは第三級アミン（ｆ！４えばピリジン、トリエチルアミン又はキノリン）のような塩基の存在下で実施し得る。反応温度は約り℃〜約１２０℃、好ましくは約り０℃〜約１００℃の範囲である。好ましくは、約１８時間還流ジクロロメタン中で、式ＱＮＨ２の複素環式アミンを１〜２当量のトリクロロメチルクロロホルメートと反応させる。

１−Ａ式の化合物を生成するための式ＱＮ＝Ｃ±Ｘの化合物とｖ式の化合物との反応は、不活性無水溶媒、例えばクロロホルム、ベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジオキサン又はテトラヒドロフラン中で約２０℃〜１００℃の温度で約３〜３０時間、好ましくはジメチルホルムアミド中で約８０℃で約１６時間実施する。

あるいは、Ｉ−Ａ式を有する化合物は、式ＱＮＨ２の中間生成物質を欧州特許出願第０３５４９９４Ａ２号に記載の方法により調製し得る適切なキノリン−３− イルイソシアネートと反応させることにより調製し得る。この反応は一般的には、７式の化合物と式ＱＮ＝Ｃ＝Ｘの化合物との反応に関して上記されているものと同様の条件下で実施する。

Ｒ１が水素以外である１式の化合物は、下記に説明し、図式２に示す手順で調製し得る。

記載内容は、参照により本明細書中に含めるものとする）に記載されている方法により、７式の適切な出発物質をアシル化して■式の対応する化合物を生成する。

それを式Ｒ’　Ｚ　（ここで、２は脱離基である）の化合物と反応させることにより、ＲＩ置換基を■式の化合物に付加する。

適切な脱離基としては、ハロゲン、（Ｃ−Ｃ６）アルカレスルホニルオキシ基（例えばメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ等）、及び（Ｃ〜Ｃ１ｏ）アリールスルホニルオキシ基（例えばベンゼンスルホニルオキシ、Ｐ−トルエンスルホニルオキシ等）が挙げられる。この反応に好適な溶媒としては、不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）及びＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられる。水素化ナトリウム、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、ナトリウムアミド又はカリウムｔ−ブトキシドのような塩基を存在下させて反応を加速する。反応は通常、約り０℃〜約１２０℃、好ましくは約り℃〜約ｉｏｏ℃の温度で実施する。好ましい溶媒はジメチルホルムアミドであり、好ましい塩基は水素化ナトリウムである。

その結果生じた■式のアミドを加水分解すると、■式の対応するアミンが生じる。加水分解反応は通常、プロトン性溶媒、例えば低級アルコール（例えばメタノール、エタノール又はプロパツール）又は酢酸中で実施する。それは、好ましくは■式の化合物１モル当たり約２〜２０モル（好ましくは約３〜１５モル）の量の無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸又は硫酸）の存在下で実施する。反応温度は約６０”Ｃ〜約１２０’Ｃ１好ましくは約７０℃〜１００℃の範囲である。

あるいは、Ｒ１が水素以外である■式の化合物は、米国特許第３．７９８，２２８号に記載されている方法により７式の対応する化合物を適切なアシル化剤、例えばＲ１５ＣＯＣ１又は［ＲＣＯＩ　２０　（ここで、ＲはＲと同一であるが、但しＲより１個少ないメチレン基を含有する）でアシル化し、次にその結果生じたアミドを、適切な還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム又はジボランを用いて■式の所望の化合物に還元することにより調製し得る。還元は一般に、不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン又はジメトキシエタン中で、約り５℃〜約１１０℃の温度で実施する。

７式の化合物からＩ−Ａ式の化合物を調製するため上記しそして図式１に示した方法により、■式の化合物をＩ−Ｂ式の所望の対応する化合物に変換し得る。

本発明に用いるアミノピリミジン及びアミノピリジン中間生成物Ｗ（即ち、弐〇 −ＮＨ２の化合物）は文献で公知であるか、あるいは文献で公知の又は市販の種々のピリミジン及びピリジン中間生成物質から当業界で公知の方法により調製し得る。市販のピリミジン及びピリジン中間生成物質としては、４，６−ジクロロ −５−ニトロピリミジン、２，４−ジヒドロキシ−６−メチルピリミジン、４．６−シヒドロキシー２−メチルピリミジン、５−ニトロバルビッル酸、２−ヒドロキシ−４−メチル−３−二トロビリジン及び２．３−ジヒドロキシピリジンが挙げられる。多数のピリミジン及びピリジン中間生成物質の調製が、特集”Ｔｈｅ　Ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ”、Ｄ、Ｊ。

Ｂｒ　ＯＷ　ｎ編（１９６２）及び’Ｐｙｒｉｄｉｎｅｓ　ａｎｄｉｔｓ　Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ”、Ｒ，Ａ。

Ａｂｒａｍｏｖｉ　ｔｃｈｌｌｇ（１９６１）。

Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、Ｉｎｃ、。

Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、Ｎ、Ｙ、及びその補遺にある。前述のピリジン及びピリミジン化合物は、当業者に十分公知の方法により本発明の化合物の合成に有用な対応するアミノピリジン及びアミノピリミジン中間生成物質に変換し得る（“ＴｈｅＰｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓｏＤ、Ｊ、Ｂｒｏｗｎ編（１９６２）及びＰｙｒｉｄｆｎｓｓ　ａｎｄ　１ｔｓＤｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ＠、Ｒ，Ａ、Ａｂｒａｍｏｖｉｔｃｈ編（１９６１）、ｆｎｔｅｒｓｃｊｅｎｃｅＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、Ｉｎｃ、、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、Ｎ、Ｙ。

及びその補遺参照）。

ある種のアミノピリジン及びアミノピリミジン中間生成物質の調製を以下にさらに詳細に説明する。

適切に置換された４、６−シヒドロキシピリミジンと発煙硝酸のようなニトロ化剤とを酢酸中で約り５℃〜約４０℃の温度で約１〜約５時間反応させて、４，６ −二置換−５−二トロピリミジン誘導体を調製する。生じた５−ニトロピリミジンを、塩化ホスホリルのような塩素化剤を単独で又は塩基、好ましくはジエチルアニリンの存在下で約１００〜約１１５℃の温度で約０．５〜約２時間用いて、４．６−ジクロロ−５−ニトロピリミジン中間生成装置に変換する。これらの変換の実施手順は、Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、３８３２　（１９５４）に記載されている。

４．６−ビス（アルキルチオ）−５−二トロピリミジン誘導体は、適切なジクロロ中間生成物質を溶媒、例えばジメチルホルムアミド又はメタノール、好ましくはメタノール中で約り℃〜約３０℃、好ましくは周囲温度で、約４〜約１６時間、２当量のナトリウムアルキルチオラードと反応させて調製する。

４．６−ジクロロ−５−ニトロピリミジン中間生成物質の一置換化は、それらと１当量の核性物質とを、不活性溶媒、例えばジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフラン中で約り℃〜約１００℃の反応温度（求核性物質の反応性により）で約４〜約１６時間反応させて達成する。次に、生じたモノクロコ誘導体を１当量の異なる核性物質と反応させて、ピリミジン環の４及び６位の炭素原子に真なる置換基を有する二置換誘導体を生成する。濃塩酸中の塩化第一スズのような還元剤、又は水素ガスと適切な触媒により、４．６−二置換−５−二トロビリミジンを還元すると、対応する５−アミノピリミジン誘導体が生じる。

２．４−二置換−３−二トロビリジン誘導体は、適切な２゜４−ジヒドロキシピリジンと濃硝酸のようなニトロ化剤とを約り０℃〜約１００℃の温度で約１５〜６０分反応させることにより調製する（例えば、２．４−ジヒドロキシ−６−メチル−３−二トロビリジンの調製は、Ｊ、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ　ｉｃＣｈｅｍ、、１９７０．７，３８９に記載されている）。生じた２、４−ジヒドロキシ− ３−ニトロピリジンを次に、一連のピリミジンに関して上記したと同様の反応条件を用いて、２゜４−ジクロロ−３−ニトロピリジン、２．４−二置換−３−二トロビリジン及び２．４−二置換−３−アミノピリジンに変換する。

同様の方法で、適切に置換されたモノヒドロキシピリミジン及びピリジンを順次ニトロモノヒドロキシ誘導体及びニトロモノクロロ誘導体に変換し得る。次にニトロモノクロロ中間生成物質を適切なイオウ、酸素又は窒素求核性物質と反応させて、酸素、イオウ又は窒素置換化ニトロ誘導体を生成し、これを所望のアミノピリミジン又はピリジンに還元する。

図式１及び２の反応対象物質として用いるある種の５−アミノキノリン及び５− アミノイソキノリンの合成を、図式３に説キノリン及びイソキノリンは、以下のように調製し得る。■式のキノリン又はイソキノリンを、硫酸のような酸触媒を用いて又は用いずに、約０〜１００℃の温度で約２〜１６時間、硝酸又は硝酸カリウムのようなニトロ化剤と反応させてそれぞれ５位をニトロ化する。次に生成したＸ式のニトロ化合物を、還元剤、塩酸のような酸触媒を用いて又は用いずに、例えば塩化第一スズ、鉄、亜鉛により又は水素ガスを適切な触媒とともに用いて、約０〜１００℃で約２〜１６時間遠元して、ＸＩ式の対応る。

１式（式中、Ｂ又はＤは窒素であり、Ｒ１４は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ− Ｃ））シクロアルキル、フェニルＣＣ（〜Ｃ４）アルキル、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールである）の化合物を以下のように調製する。Ｘ式（式中、ｌは少なくとも１であり、Ｒ７は一〇ｌであり、これは６位でキノリン又はイソキノリン環に結合する）の化合物を式Ｒ”ＳＨ（式中、Ｒ１４は上記と同様である）の化合物及び水素化ナトリウムのような塩基と反応させるか、又はＸ式のこのような化合物を式Ｒ３Ｎａ（式中、Ｒ１４は上記と同様である）の化合物と不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で約−１０℃〜室温で約２〜１６時間反応させる。好ましい温度は一１０℃である。この反応によりＭ式の化合物を生じ、次にこれをＸ式の化合物の還元に関して上記した方法により１式の対応する５−アミノキノリン又はインキノリンに変換する。

別記しない限り、上記のいかなる反応においても圧力は重要ではない。上記の反応に好ましい温度は、わかっている場合には記載した。概して、各反応に好ましい温度は生成物質が生成される最低温度である。特定の反応に好ましい温度は、薄層クロマトグラフィーを用いて反応進行を監視して決める。

る２−置換−５−アミノキノリンは、Ｉｋｅｄａ　（欧州特許第０．４２１．４５６号）の方法により調製する。次に図式１及び２のＶ式及び１式の化合物の代わりに用いてＸ式（式中、Ｒ１はそれぞれ水素又は水素以外である）の２−１１換化合物を生成する。

１式の新規の化合物及び製薬上許容可能なその塩は、アシル補酵素Ａ：コレステロールアシルトランスフエラーゼ（ＡＣＡＴ）の阻害剤として有用である。それらはは乳類におけるコレステロール看の腸吸収を阻害し、ヒトを含めたは乳類の高血清コレステロール症の治療に有用である。本明細書中で用いる場合、治療という用語は高血清コレステロール症防と軽減の両方を含む。本化合物は、経口的、非経口的及び局所的投与を含めた種々の慣用的投与経路で治療が必要な被験者に投与し得る。概して、これらの化合物は、約０．５〜約３０ｍｇ／治療被験者体重ｋｇ／日、好ましくは約０．８〜５ｍｇ／ｋｇ／日の用量で経口的に又は非経口的に投与する。したがって体重７０ｋｇの成人では、通常用量は約３５〜約２０００ｍｇ／日である。しかしながら、治療される被験者の症状及び使用中の化合物の活性によって必然的に用量に多少の変動が生峡シしる。投与責任者は、いずれにせよの被験者に関して適切な用量を確定する。

１式の化合物又は製薬上許容可能なその塩は、単独で又は製薬上許容可能な担体と組み合わせて、−回で又は何回かに分けて投与する。好適な製薬上許容可能な担体としては、不活性固体希釈剤又は充填剤、滅菌水性溶液及び種々の有機溶媒が挙げられる。生じる医薬組成物は、錠剤、粉末、ロゼンジ、シロップ、注射液等のような種々の投与形態で容易に投与し得る。これらの医薬組成物は、所望により、風味剤、結合剤、賦形剤等のような付加成分を含有し得る。したがって、経口投与用として、種々の賦形剤、例えばクエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸カルシウムを含有する錠剤に、でんぷん、アルギン酸及びある種の珪酸複塩のような種々の崩壊剤とともに、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン及びアラビアゴムのような結合剤を一緒に用い得る。さらに、滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクはしばしば錠剤製造に有用である。同様の種類の固体組成物を軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として用いてもよい。このために好ましい物貰としては、ラクトース又は乳糖及び高分子ポリエチレングリコールが挙げられる。経口投与用として水性懸濁液又はエリキシルが望ましい場合、必須活性成分を、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及びその組み合わせのような希釈剤と一緒に、種々の甘味又は風味剤、着色物質又は染料、及び所望により乳化又は懸濁剤と配合し得る。

非経口投与用としては、ゴマ油又は落花生油、水性プロピレングリコールに溶解した、あるいは滅菌水性溶液に溶解した１式の化合物又は製薬上許容可能なその塩を用い得る。このような水性溶液は必要により好適に緩衝すべきであり、液体希釈剤を先ず十分量の食塩水又はグルコースで等張にする必要がある。

このような溶液は、静脈内、筋肉内、皮下及び腹腔内投与に特に適している。これに関連して、使用する滅菌水性媒質はすべて、当業者に公知の標準技術により容易に利用できる。

ＡＣＡＴ阻害剤としての本発明の化合物の活性は、多数の標準生物学的又は薬理学的試験により測定し得る。例えば、以下の手法を用いて１式の化合物のＡＣＡＴ阻害活性を測定した。ＡＣＡＴは、Ｂ　ｉｌ　ｈｅ　ｉｍｅ　ｒ、Ｊ、Ｔ、、Ｍｅ　ｔｈ。

少変更を加えて、餌を与えたＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗ／　ｅｙプラットら単離したミクロソームで検定した。示差的遠心分離によりラット肝臓からミクロソームを調製し、使用前に検定緩衝液で洗浄した。検定混合物は、検定緩衝液に溶解した０、６％トリトンＷＲ−１３３９溶液１００μｊ中にＢＳＡ　（４０ｍｇ／ｍり２５μ！、ラット肝臓ミクロソーム溶液（１００μｇミクロソームタンパク質）３０μ！、検定緩衝液（０，１ＭＫ　ＨＰ　Ｏ４，１、０ｍ　Ｍ還元グルタチオン、ｐＨ７，４）２０μ１１コレステロ一ル２０μｇ１及び１００％ＤＭＳＯに溶解した被験勧賞５μ！を含有した（総容量＝１８０μり。

検定混合物を３７℃で３０分インキュベートした。１４Ｃ−オレオイル−ＣｏＡ　（１０００μＭ、２．ＯＯＯｄｐｍ／ｎｍｏｊ）２０μｌを添加することにより反応を開始させ、３７℃で１５分実施した。ＥｔＯＨ１ｍ７を添加して反応を停止させた。脂質をヘキサン４ｍｊ中に抽出した。３ｍＡアリコートをＮ２中で脱水し、クロロホルム１００μ！中に再懸濁した。クロロホルム５０μＩを熱活性化ＴＬＣプレート上に置き、ヘキサン：ジエチルエーテル：酢酸（８５：１５：１．ｖ：ｖ＋ｖ）によを、Ｂｅｒｔｈｏｌｄ　ＬＢ２８４２　Ｌｉｎｅａｒ　ＴＬＣＡｎａｌｙｚｅｒで定量した。ＡＣＡＴ！ｌＦは、ＤＭＳＯ対照検定に対して算出した。

コレステロールの腸吸収を阻害するに際しての１式の化合物の活性は、Ｍｅｌｃｈｏｉｒ　ａｎｄ　Ｈａｒｗｅｌｌ、Ｊ。

Ｌｉｐｉｄ、Ｒｅｓ、、２６，３０６−３１５　（１９８５）の手法により測定し得る。

以下の実施例により本発明をさらに説明する。しかしながら本発明はこれらの実施例の特定の詳細に限定されるものではないと理解されるべきである。融点は未修正である。プロトン核磁気共鳴スペクトル（’ＨＮＭＲ）及び１３ｃ核磁気共鳴スぺクトル（ＣＮＭＲ）は重クロロホルム（ＣＤＣｚ　３）又はＤ６−シメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−Ｄ　）に溶解した溶液に関して測定し、ピーク位置は、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）から低磁場方向へのｐｐｍ単位で表す。ピーク形状は以下のように示す二ｓ、−重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項；ｂ、広；ｃ、複合；ｈ、七重項。

実施例実施例１５−アミノ−６−メドキシキノリンＣａｍｐｂｅＩ　ｌら（Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、。

１９４６．６８．１５５９）の手法により市販の６−メドキシキノリン（１３，８０ｇ）をニトロ化して、５−ニトロ−６〜メトキシキノリン（１７，５１ｇ）を生成した。この粗製生成物質をＪａｃｏｂｓら（Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、。

１９２０．４２．２２７８）の手法により直接還元して、５−アミノ−６−メドキシキノリン（６，２５ｇ）を得た。融点１５２．５〜１５４．５℃。

実施例２５−アミノ−６−メチルチオキシリン実施例１に記載の手法により市販の６−クロロキノリン（３３，３ｇ）をニトロ化して、５−二トロー６−クロロキノリン（２０，３６ｇ）を生成した。この物質（１５ｇ）をＭａｓｓｊｅ　（Ｉｏｖａ　５ｔａｔｅ　Ｃｏ１１．Ｊ。

Ｓｃｉ、、１９４６．２１，４１；ＣＡ　４１：３０４４ｇ）の手法によりナトリウムメチルチオラートと反応させて、５−ニトロ−６−メチルチオキシリン（１３，６１ｇ）を生成した。

この物質（３，７０ｇ）を、５０％水性エタノール（５０ｍｊ）中の鉄（５，６２ｇ）及び塩酸（１，５ｍＡ）を用いて還元して、５−アミノ−６−メチルチオキシリン（３，Ｑｇ）を得た。

融点８８６５〜９０．５℃。

実施例３３−アミノ−２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリメタノール２００ｍｊに溶解したナトリウムメタンチオラート１５．５ｇ　（０，２２ｍｏｆ）の溶液に、メタノール１５０ｍ１に溶解した３−ニトロ−２，４−ジクロロ−６−メチルビリジン２０．８ｇ　（０，１ｍｏｎ）の溶液を窒素中で攪拌しながら徐々に添加した。沈殿が生じ、この混合物を室温で一夜攪拌した。次に混合物を濾過し、固体を先ずメタノールで、次いで水で洗浄した。３−ニトロ−２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルビリジン（１８，９ｇ、収率８２％）を黄色固体として得た。融点１７２〜１７６℃。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｚ３）：δ２．４５　（ｓ、　３Ｈ）　；２．５１　（ｓ、３Ｈ）；２．５５　（ｓ、３Ｈ）；６．７７　（ｓ。

ＩＨ）。

１．４−ジオキサン６００ｍ１及びメタノール３００ｍｊ中の３−二トロー２．４−ビス（メチルチオ）−６−メチルビリジン１８．９ｇ　（０，０８２ｍｏ１）及びラネーニッケル１８．９ｇの混合物をＰａｒｒ水素添加装置中で水素（１５ｐｓｉ）下に３．５時間振盪した。触媒を濾過し、濾液を濃縮して真空乾固した。固体残渣をシリカゲル（６５０ｇ）上でクロマトグラフィーに付し、９：１ヘキサン／酢酸エチルで溶離して、表題化合物１４、Ｏｇ（収率８５％）をオフホワイト固体として得た。

ｌＨＮＭＲ（ＣＤＣｚ３）＝６２．４２　（ｓ、　３Ｈ）　；２．４４　（ｓ、３Ｈ）；２．５９　（ｓ、３Ｈ）；４．０２　（ｂ。

２Ｈ）；６．７２　（ｓ、ＬＨ）。

実施例３の手順に従って、実施例４〜６の表題化合物を調製した。

実施例４３−アミノ−２，４−ビス（メチルチオ）ピリジン（収率７９％） ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ７３）　二　δ　２゜　４５　（９，３Ｈ川２．６０　（ｓ、３Ｈ）；４．１４　（ｂ、２Ｈ）；６．８８　（ｄ。

ＬＨ）；７．９０　（ｄ、ＩＨ）。

実施例５３−アミノ−２，４−ビス（エチルチオ）ピリジン（収率８６％） ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ１．２９　（ｔ、　３Ｈ）　；１．３４　（ｔ、３Ｈ）；２．９１　（ｑ、２Ｈ）；３．２１　（Ｑ。

２Ｈ）；４．３０　（ｂ、２Ｈ）：６．９３　（ｄ、ＬＨ）；７゜８６　（ｄ、ＩＩ（）。

実施例６３−アミノ−２，４−ビス（エチル）−６−メチルビリジン（収率８６％） ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ１．３０　（ｔ、　３Ｈ）　；１．３２　（ｔ、３Ｈ）；２．４０　（ｓ、３Ｈ）；２．９０　（Ｑ。

２Ｈ）；３．１８　（ｑ、２Ｈ）；４．１８　（ｂ、２Ｈ）；６゜７９　（ｓ、ＩＨ）。

実施例７ロークロロー４−（２−クロロフェニル）−２−メチルチオ−３−ニトロキノリン酢酸１２ｍｊに溶解した塩酸２−アミノ−２゛、５〜ジクａａベンゾフエノン（１，６ｇ、５．３ｍｍｏｉ　）及び１．。

１−ビス（メチルチオ）−２−二トロエチレン（８７５ｍｇ。

５．３ｍｍｏｊ）の溶液を１２０℃に一夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水３０ｍ１を添加し、生じた混合物を２×６０ｍ１の酢酸エチルで抽出した。

酢酸エチル抽出物を２×５０ｍ１の水、２Ｘ５０ｒｒｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液及び５０ｍ１のブラインで洗浄し、次いで脱水して（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲル（４４０ｇ、２３０〜４００メツシユ）上でクロマトグラフィーに付し、８５　：１５ヘキサン／酢酸エチルで溶離して、表題化合物を黄色固体として得た（１．６５ｇ、収率７２％）。

’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００Ｍ　Ｈｚ　、ＣＤ　Ｃｊ　３　）　：δ２．７５（ｓ、３Ｈ）；７．２５　（ｃ、２Ｈ）；７．４２　（ｍ、ＬＨ）；７．４９　（ｍ、ＩＨ）；７．５７　（ｍ、ＩＨ）；７．７１　（ｍ。

ＬＨ）；８．０１　（ｄ、ＩＨ）。

実施例７に記載されたものと同様の方法により、実施例８〜９Ｂの表題化合物を調製した。

実施例８４−（２−クロロフェニル）−６−メチル−２−メチルチオ−３−ニトロキノリン収率７４％。

’ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００Ｍ　Ｈｚ　、　ＣＤ　ＣＩ　３）　：　６２　、４０（ｓ、３Ｈ）　；２．７５　（ｓ、３Ｈ）；７．００　（ｓ、ＬＨ）　；７、　２５　（ｍ、ＬＨ）　；７．　４０　（ｍ、ＬＨ）　；７．　４７　（ｍ。

ＩＨ）　；７．　５７　（ｍ、ＬＨ）　；７．　６０　（ｍ、ＩＨ）　；７．９７　（ｄ、ＩＨ）。

実施例９４−（２−クロロフェニル）−６−エチル−２−メチルチオ−３−ニトロキノリン収率６５％。

’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００Ｍ　Ｈｚ　、　ＣＤ　Ｃ１３）　’６１．１９（ｔ、３Ｈ）；２．６９　（ｑ、２Ｈ）；２．７５　（ｓ、３Ｈ）；７．０１　（ｄ、ＩＨ）；７．２６　（ｍ、ＩＨ）；７．４０　（ｍ。

ＩＨ）　；７．　４７　（ｍ、ＩＨ）　；７．　５６　（ｍ、ＩＴ−１）　；７．６４　（ｍ、ＩＨ）；７．９９　（ｄ、ＩＨ）。

実施例９Ａ４−（２−クロロフェニル）−６，８−ジメチル−２−メチルチオ−３−ニトロキノリン収率８％。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤ　Ｃ４３）　：δ２．３５（ｓ、３Ｈ）；２．３９　（ｓ、３Ｈ）；２．７７　（ｓ、３Ｈ）；６．８４　（ｓ、ＩＨ）；７．２２　（ｍ、ＩＨ）；　７．３０−７．５７　（ｃ、４Ｈ）。

実施例９Ｂ４−（２−クロロフェニル）−６−イソプロビル−２−メチルチオ−３−ニトロキノリン収率７４％。

’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００Ｍ　Ｈｚ　、ＣＤ　Ｃ７３）　二　δ　１　、　２１（ｄ、６Ｈ）；２．７５　（ｓ、３Ｈ）；２．９４　（ｍ、ＬＨ）；７．０３　（ｓ、ＩＨ）；７．２８　（ｍ、ＩＨ）；７．４５　（ｍ。

２Ｈ）；７．５６　（ｍ、ＩＨ）；７．８９　（ｍ、ＩＨ）；８．００　（ｄ、ＬＨ）。

実施例１０３−アミノ−６−クロロ−４−（２−クロロフェニル）キノリンアセトン３０ｍ！中のラネーニッケル（２１ｇ）の混合物を機械的に攪拌しながら２時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、静置し、アセトンを吸引除去した。温エタノール２５ｍ１に溶解した６−クロロ−４−（２−クロロフェニル） −２−メチルチオ−３−ニトロキノリン（１，３ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液を加え、生じた混合物を機械的に攪拌しながら２時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、濾過して濾液を真空濃縮した。残留黄色油をシリカゲル（３００ｇ）上でクロマトグラフィーに付し、８：２ジクロロメタン／酢酸エチルで溶離して、表題化合物を白色固体として得た（９００ｍ　ｇ　＋　収率８５％）。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤ　ＣＩ　！　）　：δ３．８８（ｂ、２Ｈ）；７．０８　（ｄ、ＬＨ）；７．２９　（ｃ、ＬＨ）；７．３３　（ｍ、ＩＨ）；７，４８　（ｃ、２Ｈ）；７．６３　（ｃ。

ＩＨ）；７．９６　（ｄ、ＬＨ）；８．６３　（ｓ、ＬＨ）。

実施ＮＩＯに記載されているものと同様の手順により実施例１１及び１２の表題化合物を調製した。

実施ｇ４１１３−アミノ−４−（２−クロロフェニル）−６−メチルキノ収率６８％。

’　Ｉ（Ｎ　Ｍ　Ｒ（３００Ｍ　Ｈｚ　、ＣＤ　Ｃｊ　３　）　：δ２．３７（ｓ、３Ｈ）；３．７０　（ｂ、２Ｈ）；６．８７　（ｓ、ＩＨ）；７．２９　（ｃ、２Ｈ）；７．４６　（ｃ、２Ｈ）；７．６３　（ｃ。

ＩＨ）；７．９２　（ｄ、ＩＨ）；８．５６　（ｓ、ＩＨ）。

実施例１２３−アミノ−４−（２−りＯロフェニル）−６−二チルキノリン収率５４％。

’ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００Ｍ　Ｈｚ　、　ＣＤ　Ｃ１ｓ　）　：δ１．１８（ｔ、３Ｈ）；２．６５　（ｑ、２Ｈ）；３．７０　（ｂ、２Ｈ）；６．８８　（ｓ、ＩＨ）；７．３２　（ｃ、２Ｈ）；７．４８　（ｃ。

２Ｈ）；７．６３　（ｃ、ＩＨ）；７．９４　（ｄ、１Ｍ）；８、　５５　（ｓ、ＬＨ）。

実施例１２Ａ収率３０％。

ＩＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００Ｍ　Ｈｚ　、　ＣＤ　Ｃ１３）　：δ２，３２（ｓ、３Ｈ）；２．７６　（ｓ、３Ｈ）；３．６８　（ｂ、２Ｈ）；６．７２　（ｓ、ＩＨ）；７．１６　（ｓ、ＩＨ）；　７．２９　（Ｑ。

ＬＨ）；７．４５　（ｑ、２Ｈ）；７．６２　（ｑ、ＩＨ）；８．５８　（ｓ、ＬＨ）。

実施例１２Ｂ収率７９％。

’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００Ｍ　Ｈｚ　、　ＣＤ　Ｃｊ　３）　：δ１．２　（ｄ。

６Ｈ）　；２．　９　（ｈ、ＩＨ）　：３．　６８　（ｂ、２Ｈ）　；６．　９（ｄ、ＩＨ）　；７．　３−７．　４２　（ｃ、２Ｈ）　；７、　４６　（ｃ、２Ｈ）　；７．　６３　（ｍ、ＬＨ）　；７．　９５　（ｄ。

ＩＨ）　；８．　５５　（ｄ、ＩＨ）。

実施ｆ４１３３−　［３−（４，６−ビス（メチルチオ）−２−メチルピリミジン−５−イル）ウレイドクー６−クロロ−４−（２−クロロフェニル）キノリンジメチルホルムアミド３ｍｌに溶解した３−アミノ−６−クロロ−４−（２−クロロフェニル）キノリン（１７４ｍｇ。

０．６ｍｍｏ／）及び４，６−ビス（メチルチオ）−２−メチルピリミジン−５ −イルイソシアネート（１３６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ　）の溶液を窒素中で一夜８０℃に加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル３０ｍ１で希釈して、多少の未溶解固体を濾別した。濾液を２Ｘ３０ｍＡの水及び３０ｍ１のブラインで洗浄し、次に脱水（無水硫酸ナトリウム）して、濾過し、真空濃縮して固体とした。固体を６：４酢酸エチル／ヘキサン２０ｍ１で粉砕し、濾過して、表題化合物を白色固体として得た（１１０ｍｇ）。瀘液を真空濃縮し、残渣をシリカゲル（１００ｇ）上でクロマトグラフィーに付して、６：４酢酸エチル／ヘキサンで溶離して、表題化合物を白色固体として得た（４０ｍｇ）。総収量は１５０ｍｇであった（収率４８％）。

’　Ｉ（Ｎ　Ｍ　Ｒ（３００Ｍ　Ｈｚ　、　Ｄ　Ｍ　５Ｏ−Ｄ　ａ　）　：δ２．４５　（ｓ、８Ｈ）；２．５８　（ｓ、３Ｈ）；７．０１（ｍ、ＩＨ）；７．４９　（ｂ、ＬＨ）；７．６３−７．７５（ｃ、３Ｈ）；　７．８１　（ｂ、ＩＨ）；８．０３　（ｂ、ＬＨ）；８．０９　（ｄ、ＬＨ）；８．４３　（ｂ、ＬＨ）；９．５８　（ｓ。

Ｉ　Ｈ）。

実施例１４３−　［３−（２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジメチルホルムアミド３ｍｌに溶解した３−アミノ−６−クロロ−４−（２−クロロフェニル）キノリン（１７４ｍｇ。

０．６ｍｍｏ７）及び２．４−ビス（メチルチオ）−６−メｍｍｏｌ　）の溶液を窒素中で一夜８０℃に加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル３０ｍｊで希釈し、２×３０ｍｊの水及び３０ｍｊのブラインで洗浄し、脱水（無水硫酸ナトリウム）して、濾過し、真空濃縮した。固体残渣を４：１ヘキサン／酢酸工チル１０ｍｊで粉砕し、濾過して、表題化合物を白色固体として得た（１４０ｍｇ、収率４５％）。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＤＭＳＯＤａ　）　：δ２．４１　（ｓ、３Ｈ）；２．４６　（ｓ、３Ｈ）；２．５２（ｓ、３Ｈ）；６．９０　（ｃ、ＩＨ）；７．００　（ｓ、ＩＨ）；’７．５０　（ｂ、ＩＨ）；７．６８　（ｍ、３Ｈ）；７．８３　（ｂ。

ＩＨ）；７．９４　（ｂ、ＬＨ）；８．０９　（ｄ、ＩＨ）；８．３３　（ｃ、ＩＨ）；９．６３　（ｓ、ＩＨ）。

実施例１３及び１４に記載されているものと同様の手順により実施例１５〜３３の表題化合物を調製した。

実施例１５６−クロ（７−４−（２−クロロフェニル）−３−［３−（６−メチルチオキシリン−５−イル）ウレイド］キノリン収率３０％。

’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００Ｍ　Ｈｚ　、　Ｄ　Ｍ　Ｓ　ＯＤ　６）　＋６２、　５５　（ｓ、３Ｈ）　；７．　０５　（ｄ、ＬＨ）　；７．　４７−７．９１［総計８Ｈニア、５５　（ｍ、２Ｈ）；７．７０　（ｍ。

２Ｈ）；７．７８　（ｄ、ＩＨ）を含む］　、８．００　（ｄ。

ＩＨ）　；８．　１０　（ｍ、２Ｈ）　；　８．　７７　（ｓ、ＩＨ）　；８、　８４　（ｍ、ＬＨ）　；９．　５９　（ｓ、ＩＨ）。

実施例１６３−　［３−（４，６−ビス（メチルチオ）−２−メチルピリミジン−５−イル）ウレイド］　−４−（２−クロロフェニル）＝６−メチルキノリン収率２３％ ’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００Ｍ　Ｈｚ　、ＣＤ　Ｃ１３）　：δ２．３７（ｓ、３Ｈ）；２．４１　（ｓ、６Ｈ）；２．６２　（ｓ、３Ｈ）：５．７１　（ｂ、ＩＨ）；６．１２　（ｂ、ＩＨ）；６．８７　（ｓ。

ＬＨ）；７．１５　（ｄ、ＩＨ）；７．２８−７．５１　（ｃ。

４Ｈ）；８．０４　（ｄ、ＬＨ）；９．７５　（ｓ、ＩＨ）。

実施例１７３−　［３−（２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル）ウレイド］　−４−（２−クロロフェニル）−６−メチルキノリン収率２９％。

’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００Ｍ　Ｈｚ　、ＣＤ　Ｃｊ　３　）　：δ２．３１（＋＋、３Ｈ）；２．３６　（ｓ、３Ｈ）；２．３９　（ｓ、３Ｈ）；２、　５０　（ｓ、３Ｈ）；５．６０　（ｂ、ＩＨ）；６．０９　（ｂ。

１）１）；６．４７　（ｓ、ＩＨ）；６．　８４　（ｓ、ＬＨ）；７、　１２　（ｄ、ＬＨ）　；７．　２５−７．　４５　（ｃ、４Ｈ）　；８、　０３　（ｄ、ＩＨ）　；９．　８２　（ｓ、ＩＨ）。

実施例１８３−　［３−（２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル）ウレイド］　−４−（２−クロロフェニル）＝６−二チルキノリン収率４３％。

’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００Ｍ　Ｈｚ　、ＣＤ　Ｃｌ　３　）　’δ１．１６（ｔ、３Ｈ）；２．３１　（ｓ、３Ｈ）；２．３９　（ｓ、３Ｈ）；２．５０　（ｓ、：３Ｈ）；２．６４　（Ｑ、２Ｈ）；５．６５　（ｂ。

ＬＨ）　；６．　１２　（ｂ、ＩＦり　；６．　４８　（ｓ、ＩＨ）　；６、　８６　（ｓ、ＩＨ）　；７．　１２　（ｄ、ＬＨ）　；７．　２５−７．４０　（ｃ、３Ｈ）；７．４７　（ｄ、ＩＨ）；８．００　（ｄ。

ＩＨ）；９．８３　（ｓ、ＬＨ）。

実施例１９３−　［３−（４，６−ビス（メチルチオ）−２−メチルピリミジン−５−イル）ウレイド］　−４−（２−クロロフェニル）−６−二チルキノリン収率３６％ｌＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００Ｍ　Ｈｚ　、　ＣＤ　Ｃｊ　３　）　：δ１，１８（ｔ、３Ｈ）；２．４０　（ｓ、６Ｈ）；２．５９　（ｓ、３Ｈ）；２．６７　（ｑ、２Ｉ４）；６．９２　（ｓ、ＩＨ）；７．２０　（ｂ。

ＬＨ）；７．３４−７．５４　（ｃ、６Ｈ）；８．２０　（ｄ。

ＩＨ）；９．８４　（ｓ、ＩＨ）。

実施例２０３−　Ｃ３−（２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル）ウレイド］　−４−（２−クロロフェニル）−６−イツブロビルキノリン収率４５％。

’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００Ｍ　Ｈｚ　、　Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ−Ｄ　６）　：δＬ、１６　（ｄ、６Ｈ）；２．４１　（ｓ、３Ｈ）；２．４６　（ｓ。

３Ｈ）；２．５０　（ｓ、３Ｈ）；２．９１　（ｍ、ＩＨ）；６．８７　（ｂ、２Ｈ）；７．３６−７．８６　（ｃ、６Ｈ）；７、　９９　（ｄ、ＩＨ）　；８．　２６　（ｂ、ＩＨ）　；９．　４９　（ｂ。

ＩＨ）。

実施例２１３−　［３−（２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル）ウレイド］　−４−（２−クロロフェニル）−６，８−ジメチルキノリン収率８％。

’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００Ｍ　Ｈｚ　、　ＣＤ　ＣＩ　３　）　’６２．３０（ｓ、６Ｈ）；２．３９　←ｓ、３！（）；　２．４９　（ｓ、３Ｈ）；２．７９　（ｓ、３Ｈ）；５．６４　（ｂ、ＩＨ）；６．０５　（ｂ。

ＩＨ）；６．４７　（ｓ、ＩＨ）：６．６９　（ｓ、ＩＨ）；７．１０　（ｄ、ＩＨ）；７．２５　（ｍ、２Ｈ）；７．３６　（ｍ。

２Ｈ）；９．８４　（ｓ、ＩＨ）。

実施例２２３−　ｆ：３−　（４，６−ビス（メチルチオ）−２−メチルピリミジン−５− イル）ウレイド］　−４−（２−クロロフェニル）−６−イツプロビルキノリン収率４５％。

’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００Ｍ　Ｈｚ　、　Ｄ　Ｍ　Ｓ　ＯＤ　ａ　）　：δ１．１８　（ｄ、６Ｈ）；２．４５　（ｓ、６Ｈ）；２．５８　（ｓ。

３Ｈ）；２．９２　（ｍ、ＩＨ）；６．９０　（ｓ、ＩＨ）；７．４４　（ｂ、ＬＨ）；７．６３　（ｃ、３Ｈ）；７．８０　（ｂ。

ＬＨ）；７．９０　（ｂ、ＬＨ）；８．ｏｏ　（ｄ、ＩＨ）；８、　３７　（ｓ、ＩＨ）　；９．　４４　（ｓ、ＬＨ）。

実施例２３４−（２−クロロフェニル）−６−ニチルー３−　［３−（６−メチルチオキシリン−５−イル）ウレイド］キノリン収率３７％。

’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００Ｍ　Ｈｚ　、　Ｄ　Ｍ　Ｓ　ＯＤ　６）　：δ１．１７　（ｔ、３Ｈ）；２．５５　（ｓ、３Ｈ）；２．６６　（Ｑ。

２Ｈ）；６．９０　（ｓ、ＬＨ）；７．４２−７．８６　（ｃ。

８Ｈ）；７．９８　（ｄ、２Ｈ）、８．０６　（ｄ、ＩＨ）。

８．７０　（ｓ、ＩＨ）；８．８４　（ｍ、ＩＨ）；９．４３　（ｓ。

ＩＨ）。

実施例２４４−（２−クロロフェニル）−６−メチル−３−［３−（６−メチルチオキシリン−５−イル）ウレイド］キノリン収率３５％。

’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００Ｍ　Ｈｚ　、　Ｄ　Ｍ　Ｓ　ＯＤ　ａ　）　：δ２．３７　（ｓ、３Ｈ）；２．５５　（ｓ、３Ｈ）；６．８９　（ｓ。

ＬＨ）；７．４０−７．８５　（ｃ、８Ｈ）；７．９６　（ｔ。

２Ｈ）；８．０６　（ｄ、ＬＨ）；８．７０　（ｓ、ＬＨ）；８、　８４　（ｍ、ＬＨ）　；　９．　４２　（ｓ、ＩＨ）。

実施例２５４−（２−クロロフェニル）−６−イツブロビルー３−［３−（６−メチルチオキシリン−５−イル）ウレイド］キノリン収率２５％。

’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００Ｍ　Ｈｚ　、　ＣＤ　Ｃ１３）　：δ１．１３（ｄ、６Ｈ）；２．４８　（ｓ、３Ｈ）；２．８５　（ｍ、ＬＨ）；５．９８　（ｂ、ＬＨ）；６゜３８　（ｂ、ＩＨ）；６．７７　（ｓ。

ＩＨ）；６．８５　（ｃ、ＩＨ）；７．０４　（ｃ、２Ｈ）ニア、１４　（ｍ、ＩＨ）；７．３８　（ｃ、ＬＨ）；７．５０　（ｍ。

２Ｈ）＋８．０３　（ｍ、２Ｈ）；８．１８　（ｄ、ＬＨ）；８．８６　（ｂ、ＬＨ）；９，８４　（ｓ、ＩＨ）。

実施例２６４−（２−クロロフェニル）−６−イツプロビルー３−［３−（２，４，６−ドリメチルビリジンー３−イル）ウレイド］キノリン収率８％。

ｌＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００Ｍ　Ｈｚ　、　ＣＤ　Ｃｊ　３）　：δ１．１８（ｄ、６Ｈ）；２．１３　（ｂ、３Ｈ）；２．３２　（ｂ、３Ｈ）。

２．４９　（ｓ、３Ｈ）；２．９　（ｈ、ＩＨ）；６．４１　（ｂ。

ＩＨ）；６．７８　（ｓ、ＩＨ）；６．８８　（ｄ、ＬＨ）；７、１　（ｄ、　ＬＨ）　；７．３２　（ｍ、　ＬＨ）　；７．３９　（ｍ。

２Ｈ）；７．５１　（ｑ、ＩＨ）；８．０４　（ｄ、ＩＨ）；９．７２　（ｓ、ＩＨ）。

実施例２７４−（２−クロロフェニル）−６−イツブロビルー３−［３−（２，４−ジメトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）ウレイド］キノリン収率５０％。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤ　ＣＩ　３　）　：δ１．２　（ｄ。

６Ｈ）；２．４３　（ｓ、３Ｈ）；２．９　（ｈ、ＬＨ）；３．７４　（ｓ、３Ｈ）；３．７９　（ｓ、３Ｈ）；５．６４　（ｓ。

ＩＨ）；６．２８　（ｓ、ＩＨ）；６．３９　（ｓ、ＩＨ）；６．８７　（ｄ、ＬＨ）；７．１７　（ｑ、ＩＨ）；７．３−７、４８　（ｃ、３Ｈ）　；７．　５２　（ｑ、ＩＨ）　；８．　０６　（ｄ。

ＩＨ）　；９．　７９　（ｓ、ＩＨ）。

実施例２８４−（２−クロロフェニル）−６−メチル−３−［３−（６−メドキシキノリンー５−イル）ウレイド］キノリン収率１１％。

’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００Ｍ　Ｈｚ　、　ＣＤ　Ｃｌ　３）　：δ２．３２（ｓ、３Ｈ）；３．９１　（ｓ、３Ｈ）；６．Ｏ（ｓ、ＩＨ）；６．１７　（ｓ、ＩＨ）；６．７５　（ｓ、ＩＨ）；　６．８４　（ｄ。

ＬＨ）；７．０４　（ｍ、２Ｈ）；７．１５　（ｔ、ＩＨ）；７．３８　（ｃ、３Ｈ）；　８．０　（ｄ、ＬＨ）；８．０７　（ｄ。

ＩＨ）；８．２１　（ｄ、ＩＨ）；８．８０　（ｍ、ＩＨ）；９．８８　（ａ、ＩＨ）。

実施例２９６−クロＤ−４−（２−クロロフェニル）−３−［３−（６−メドキシキノリンー５−イル）ウレイド］キノリン収率２６％。

’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００Ｍ　Ｈｚ　、　ＣＤ　Ｃ１３）　：δ３．９１（ｓ、３Ｈ）；６．０４　（ｓ、ＬＨ）；６．２２　（ｓ、ＩＨ）；６、　８　（ｄ、ＬＨ）　；６．　９４−７．　０８　（ｍ、３Ｈ）　；７、　１５　（ｔ、ＩＨ）　；７．　３７　（ｍ、ＬＨ）　；７．　４１　（ｄ。

ＬＨ）　；７．　４８　（ｑ、ＩＨ）　：８．　０３　（ｄ、ＬＨ）　；８、　０８　（ｄ、ＬＨ）　；８．　２１　（ｄ、２Ｈ）　；８．　８１　（ｍ。

ＬＨ）　；９．　９９　（ｓ、ＬＨ）。

実施例３０６−クロロ−４−（２−クロロフェニル）−３−［３−（６−（４−メトキシフェニルチオ）キノリン−５−イル）ウレイド］キノリン収率４７％。

’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００Ｍ　Ｈｚ　、　ＣＤ　Ｃｌ　３　）　＝６３．８４（ｓ、３Ｈ）；６．０３　（ｂ、ＩＨ）；６．５３　（ｂ、ＩＨ）；６．８４　（ｂ、ＬＨ）；６．９−７．１６　（ｃ、７Ｔ（）；７゜４　（ｃ、３Ｈ）；　７．５　（Ｑ、ＬＨ）；７．８４　（ｄ、ＩＨ）；８．０４　（ｄ、ＩＨ）；８．２　（ｄ、ＩＨ）；８．８６　（ｍ。

ＩＨ）；１０．０２　（ｓ、ＩＨ）。

実施例３１６−クロロ−４−（２−クロロフェニル）−３−［３−（８−ペンチルチオキノリン−５−イル）ウレイド］キノリン収率５２％。

’ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００Ｍ　Ｈｚ　、　ＣＤ　ＣＩ　３　）　：δ０．８７（ｔ、３Ｈ）　；１．　２２−１．　４８　（ｃ、４Ｈ）　；１．　６７（ｍ、２Ｈ）　：２．　９５　（ｔ、２Ｈ）　；５．　９９　（ｂ、ＩＨ）　；６、　４２　（ｂ、ＬＨ）　；６．　８　（ｄ、ＩＨ）　；６．　９７　（ｄ。

ＬＨ）　；７．　０３　（ｄ、ｔＨ）　；７．　１５　（ｔ、ｔＨ）　；７、　３９　Ｃｑ、ＩＨ）　；７．　４９　（ｑ、ＩＨ）　；７．　５５　（ｄ。

ＩＨ）　；８．　０２　（ｑ、２Ｈ）　；８．　１８　（ｄ、ＩＨ）　；８、　８７　（Ｑ、ＩＨ）　；９．　９８　（ｓ、ＩＨ）　、実施例３２３−　［３−（２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルビリジン−３−イル）ウレイド］−６−クロロ−４−（２−クロロフェニル）−２−メトキシキノリン収率１８％。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤ　Ｃ７３）　：δ２．３４（ｓ、３Ｈ）：２．４７　（ｓ、３Ｈ）；２．５　（ｓ、３Ｈ）；４．１２　（ｓ、３Ｈ）；６．０５　（ｂ、ＬＨ）；６．６　（ｓ。

ＩＨ）；７．１４　（ｄ、ＬＨ）ニア、３８−７．５４　（ｃ。

６Ｈ）；７．８１　（ｄ、ＬＨ）。

実施Ｎ３３６−クロロ−４−（２−クロロフェニル）−２−メトキシ−３−［３−（６−メチルチオキシリン−５−イル）ウレイド］キノリン収率３２％。

’ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００Ｍ　Ｈｚ　、　ＣＤ　Ｃｌ　３）　：δ２．４５（ｓ、３Ｈ）；４．１１　（ｓ、３Ｈ）；６．０８　（ｂ、ＩＨ）；６．４２　（ｂ、ＩＨ）；７．１４　（ｄ、ＬＨ）；７．２９−７．６７　（ｃ、７Ｈ）；７．８　（ｄ、ＩＨ）；７．９４　（ｂ。

ＩＨ）；８．０５　（ｄ、ＬＨ）；８．８４　（ｍ、ＩＨ）。

国際調査報告国際調査報告ＵＳ　９２０１８０１Ｓ＾　５９９０６フロントページの続き（５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｄ４０１／１２　２１３　８８２９−４Ｃ２１５８８２９−４Ｃ４０１／１４　２１３　８８２９−４Ｃ４０５／１４　２１３　８８２９−４Ｃ２１５８８２９−４Ｃ２１７８８２９−４Ｃ４０９／１４　２１３　８８２９−４Ｃ２１５８８２９−４Ｃ２１７８８２９−４Ｃ４７１１０４１０８Ａ　８８２９−４ＣＩＩ　Ｃ１２Ｎ　９／９９Ｉ

Claims

【特許請求の範囲】

１．次式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、ｍは各々別々に０〜４から選択され；Ｒ１は水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１２）アラルキル（ここでアリール部分はフェニル、チエニル、フリル及びピリジニルから選択される）から選択され；Ｒ２は水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから選択され；Ｒ３及びＲ４は各々別々に水素、ハロゲン、１つ又はそれ以上のハロゲン原子で任意に置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、１つ又はそれ以上のハロゲン原子で任意に置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、１つ又はそれ以上のハロゲン原子で任意に置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で任意にエステル化されるカルボキシル、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ及びＮＲ１２Ｒ１３（ここでＲ１２及びＲ１３は同一であっても異なってもよく、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、任意ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、任意ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルから成る群から選択されるか、又はＲ１２及びＲ１３は一緒になってそれらが結合する窒素とともにピペリジン、ピロリジン又はモルホリン環を形成する）から選択され；Ｘはイオウ又は酸素であり；そしてＱは次式： ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼又は ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｍは上記と同様であり；ｎは０又は１であり；ｌは各々０〜３から別々に選択され；Ｒ６及びＲ７は各々別々にハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、任意ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、任意ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキルチオ、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、置換フェニルチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキルスルフィニル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキルスルホニル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフイニル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、置換フェニルスルフィニル、置換フェニルスルホニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、及びＮＲ１０Ｒ１１（ここでＲ１０及びＲ１１は同一であっても異なってもよく、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、置換フェニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、アロイル及び置換アロイル（ここで上記置換フェニル及び置換アロイル基は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、ハロゲン及びトリフルオロメチルから成る群から別々に選択される１つ又はそれ以上の置置基で置換される）から選択されるか、又はＲ１０及びＲ１１は一緒になってそれらが結合する窒素とともにピペリジン、ピロリジン又はモルホリン環を形成する）から成る群から選択され；Ｂ、Ｄ、Ｅ及びＧは窒素及び炭素から成る群から選択されるが、但しＢ、Ｄ及びＥの１つ又はそれ以上が窒素であり、そしてＧが窒素である場合は基ＸＶＩはピリミジン環の４又は５位置（ａ及びｂで示される）でＩ式の窒素と結合する（ここで上記窒素はいずれも酸化され得る））の基である）の化合物又は製薬上許容可能なこのような化合物の塩。
２．Ｑが６−（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシキノリン−５−イル、６−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルチオキノリン−５−イル、６−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルキノリン−５ −イル、６−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルチオイソキノリン−５−イル、６−（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシイソキノリン−５−イル、４，６−ビス［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルチオ］−２−メチルピリミジン−５−イル、４，６−ピス［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルチオ］ピリミジン−５−イル、２，４−ビス［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルチオ］−６−メチルピリジン−３−イル又は２，４−ビス［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルチオ］ピリジン−３−イルである請求項１記載の化合物。
３．Ｒ１が水素であり、Ｒ２が上記と同様であり、Ｒ３及びＲ４が各々水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、塩素、フッ素及びトリフルオロメチルから選択される請求項２記載の化合物。
４．Ｒ２が水素である請求項３記載の化合物。
５．Ｒ２が（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである請求項３記載の化合物。
６．上記化合物が以下の：３−［３−｛４，６−ビス（メチルチオ）−２−メチルピリミジン−５−イル｝ウレイド］−６−クロロ−４−（２−クロロフェニル）キノリン；３−［３−｛２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル｝ウレイド］−６−クロロ−４−（２−クロロフェニル）キノリン；６−クロロ−４−（２−クロロフェニル）−３−［３−（６−メチルチオキノリン−５−イル）ウレイド］キノリン；３−［３−〔２，４−ビス（メチルチオ） −６−メチルピリジン−３−イル｝ウレイド］−４−（２−クロロフェニル）− ６−メチルキノリン；３−［３−｛４，６−ビス（メチルチオ）−２−メチルピリミジン−５−イル｝ウレイド］−４−（２−クロロフェニル）−６−メチルキノリン；３−［３−｛４，６−ビス（メチルチオ）−２−メチルピリミジン−５−イル｝ウレイド］−４−（２−クロロフェニル）−６−エチルキノリン；３−［３−｛２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル｝ウレイド］−４−（２−クロロフェニル）−６−エチルキノリン；４−（２−クロロフェニル）−６−メチル−３−［３−（６−メチルチオキノリン−５−イル）ウレイド］キノリン；４−（２−クロロフェニル）−６−エチル −３−［３−（６−メチルチオキノリン−５−イル）ウレイド］キノリン；３− ［３−｛２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル｝ウレイド］−４−（２−クロロフェニル）−６−イソプロピルキノリン；３−［３−｛４，６−ビス（メチルチオ）−２−メチルピリミジン−５−イル｝ウレイド］−４−（２−クロロフェニル）−６−イソプロピルキノリン；４−（２−クロロフェニル）−６−イソプロピル−３−［（６−メチルチオキノリン−５−イル）ウレイド］キノリン；３−［３−｛２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル｝ウレイド］−４−（２−クロロフェニル） −６，８−ジメチルキノリン；４−（２−クロロフェニル）−６−イソプロピル−３−［３−（２，４，６−トリメチルピリジン−３−イル）ウレイド］キノリン；４−（２−クロロフェニル）−６−イソプロピル−３−［３−（２，４−ジメトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）ウレイド］キノリン；４−（２−クロロフェニル）−６−メチル−３−［３−（６−メトキシキノリン −５−イル）ウレイド］キノリン；６−クロロ−４−（２−クロロフェニル）− ３−［３−（６−メトキシキノリン−５−イル）ウレイド］キノリン；６−クロロ−４−（２−クロロフェニル）−３−［３−｛６−（４−メトキシフェニルチオ）キノリン−５−イル｝ウレイド］キノリン；６−クロロ−４−（２−クロロフェニル）−３−［３−（６−ペンチルチオキノリン−５−イル）ウレイド］キノリン；３−［３−（２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル｝ウレイド］−６−クロロ−４−（２−クロロフェニル）−２−メトキシキノリン；６−クロロ−４−（２−クロロフェニル）−２−メトキシ−３−［３−（６−メチルチオキノリン−５−イル）ウレイド］キノリン；から成る群から選択される請求項１記載の化合物。
７．Ｑが６−メトキシキノリン−５−イル、６−メチルチオキノリン−５−イル、６−メトキシイソキノリン−５−イル、６−メチルチオイソキノリン−５−イル、２−メチル−４，６−（ビスメチルチオ）ピリミジン−５−イル、６−メチル−２，４−ビス（メチルチオ）ピリジン−３−イル、２，４−ビス（エチルチオ）ピリジン−３−イル、２，４，６−トリメチルピリジン−３−イル、２，４ −ジメトキシ−６−メチルピリジン−３−イル、６−（４−メトキシフェニルチオ）キノリン−５−イル及び６−ペンチルチオキノリン−５−イルである請求項１記載の化合物。
８．次式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（式中、ｍ、Ｒ３及びＲ４は請求項１と同様であるが、但しＲ３又はＲ４が任意置換化アルキルチオ基でない）を有する化合物。
９．アシル補酵素Ａ：コレステロールアシルトランスフェラーゼを阻害し、コレステロールの腸吸収を阻害し、アテローム性動脈硬化症の発症を逆転するか又は遅くし、あるいはほ乳類における血清コレステロール濃度を低下させるための医薬組成物であって、アシル補酵素Ａ：コレステロールアシルトランスフェラーゼを阻害し、コレステロールの腸吸収を阻害し、アテローム性動脈硬化症の発症を逆転するか又は遅くし、あるいはほ乳類における血清コレステロール濃度を低下させるのに有効な量の請求項１記載の化合物及び製薬上許容可能な担体を含有する医薬組成物。
１０．アシル補酵素Ａ：コレステロールアシルトランスフェラーゼを阻害し、コレステロールの腸吸収を阻害し、アテローム性動脈硬化症の発症を逆転するか又は遅くし、あるいはほ乳類における血清コレステロール濃度を低下させるための医薬組成物であって、アシル補酸素Ａ：コレステロールアシルトランスフェラーゼを阻害し、コレステロールの腸吸収を阻害し、アテローム性動脈硬化症の発症を逆転するか又は遅くし、あるいはほ乳類における血清コレステロール濃度を低下させるのに有効な量の請求項１記載の化合物及び製薬上許容可能な担体を含有する医薬組成物る製造方法。
１１．少なくとも１つの放射能標識を含有する請求項１記載の化合物。
１２．上記放射能標識がトリチウム又は炭素−１４である請求項１１記載の化合物。
１３．少なくとも１つの放射能標識を含有する請求項８記載の化合物。
１４．上記放射能標識がトリチウム又は炭素−１４である請求項１３記載の化合物。
１５．次式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、Ｑ及びＸは請求項１と同様である）の化合物の製造方法であって、次式：▲数式、化学式、表等があります▼ＸＶＩＩ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びｍは上記と同様である）の化合物を次式：Ｑ−Ｎ＝Ｃ＝Ｘ（式中、Ｑ及びＸは上記と同様である）の化合物と反応させることを包含する方法。
１６．次式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（式中、Ｒ３、Ｒ４及びｍは上記と同様である）の化合物の製造方法であって、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩ（式中、Ｒ３、Ｒ４及びｍは上記と同様である）の化合物を次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＶの化合物と反応させることを包含する方法。
１７．Ｑが６−（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシキノリン−５−イル、６−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルチオキノリン−５−イル、６−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルキノリン− ５−イル、６−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルチオイソキノリン−５−イル、６−（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシイソキノリン−５−イル、４，６−ビス［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルチオ］−２−メチルピリミジン−５−イル、４，６−ビス［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルチオ］−ピリミジン−５−イル、２，４−ビス［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルチオ］−６−メチルピリジン−３−イル又は２，４−ビス［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルチオ］ピリジン−３−イルである請求項１５記載の方法。
１８．Ｒ１が水素であり、Ｒ２が上記と同様であり、Ｒ３及びＲ４が水着、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、塩素、フッ素及びトリフルオロメチルから選択される請求項１７記載の方法。
１９．Ｒ２が水素である請求項１８記載の方法。
２０．Ｒ２が（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである請求項１８記載の方法。
２１．上記Ｉ式の化合物が以下の：３−［３−｛４，６−ビス（メチルチオ）−２−メチルピリミジン−５−イル｝ウレイド］−６−クロロ−４−（２−クロロフェニル）キノリン；３−［３−｛２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル｝ウレイド］−６−クロロ−４−（２−クロロフェニル）キノリン；６−クロロ−４−（２−クロロフェニル）−３−［３−（６−メチルチオキノリン−５−イル）ウレイド］キノリン；３−［３−｛２，４−ビス（メチルチオ） −６−メチルピリジン−３−イル｝ウレイド］−４−（２−クロロフェニル）− ６−メチルキノリン；３−［３−｛４，６−ビス（メチルチオ）−２−メチルピリミジン−５−イル｝ウレイド］−４−（２−クロロフェニル）−６−メチルキノリン；３−［３−｛４，６−ビス（メチルチオ）−２−メチルピリミジン−５−イル｝ウレイド］−４−（２−クロロフェニル）−６−エチルキノリン；３−［３−｛２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル｝ウレイド］−４−（２−クロロフェニル）−６−エチルキノリン；４−（２−クロロフェニル）−６−メチル−３−［３−（６−メチルチオキノリン−５−イル）ウレイド］キノリン；４−（２−クロロフェニル）−６−エチル −３−［３−（６−メチルチオキノリン−５−イル）ウレイド］キノリン；３− ［３−｛２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル｝ウレイド］−４−（２−クロロフェニル）−６−イソプロピルキノリン；３−［３−｛４，６−ビス（メチルチオ）−２−メチルピリミジン−５−イル｝ウレイド］−４−（２−クロロフェニル）−６−イソプロピルキノリン；４−（２−クロロフェニル）−６−イソプロピル−３−［（６−メチルチオキノリン−５−イル）ウレイド］キノリン；３−［３−（２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル｝ウレイド］−４−（２−クロロフェニル） −６，８−ジメチルキノリン；４−（２−クロロフェニル）−６−イソプロピル−３−［３−（２，４，６−トリメチルピリジン−３−イル）ウレイド］キノリン；４−（２−クロロフェニル）−６−イソプロピル−３−［３−（２，４−ジメトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）ウレイド］キノリン；４−（２−クロロフェニル）−６−メチル−３−［３−（６−メトキシキノリン −５−イル）ウレイド］キノリン；６−クロロ−４−（２−クロロフェニル）− ３−［３−（６−メトキシキノリン−５−イル）ウレイド］キノリン；６−クロロ−４−（２−クロロフェニル）−３−［３−｛６−（４−メトキシフェニルチオ）キノリン−５−イル｝ウレイド］キノリン；６−クロロ−４−（２−クロロフェニル）−３−［３−（６−ペンチルチオキノリン−５−イル）ウレイド］キノリン；３−［３−｛２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル｝ウレイド］−６−クロロ−４−（２−クロロフェニル）−２−メトキシキノリン；６−クロロ−４−（２−クロロフェニル）−２−メトキシ−３−［３−（６−メチルチオキノリン−５−イル）ウレイド］キノリンから成る群から選択される請求項１５記載の方法。
２２．Ｑが６−メトキシキノリン−５−イル、６−メチルチオキノリン−５−イル、６−メトキシイソキノリン−５−イル、６−メチルチオイソキノリン−５− イル、２−メチル−４，６−（ビスメチルチオ）ピリミジン−５−イル、６−メチル−２，４−ビス（メチルチオ）ピリジン−３−イル、２，４−ビス（エチルチオ）ピリジン−３−イル、２，４，６−トリメチルピリジン−３−イル、２，４−ジメトキシ−６−メチルピリジン−３−イル、６−（４−メトキシフェニルチオ）キノリン−５−イル及び６−ペンチルチオキノリン−５−イルである請求項１５記載の方法。
２３．上記Ｉ式の化合物が少なくとも１つの放射能標識を含有する請求項１５記載の方法。
２４．上記放射能標識がトリチウム又は炭素−１４である請求項２３記載の方法。
２５．上記Ｉ式の化合物が少なくとも１つの放射能標識を含有する請求項１６記載の方法。
２６．上記放射能標識がトリチウム又は炭素−１４である請求項２５記載の方法。