DE9290049U1 - 4-Aryl-3-(heteroarylureido)chinolin-Derivate - Google Patents
4-Aryl-3-(heteroarylureido)chinolin-DerivateInfo
- Publication number
- DE9290049U1 DE9290049U1 DE9290049U DE9290049U DE9290049U1 DE 9290049 U1 DE9290049 U1 DE 9290049U1 DE 9290049 U DE9290049 U DE 9290049U DE 9290049 U DE9290049 U DE 9290049U DE 9290049 U1 DE9290049 U1 DE 9290049U1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- chlorophenyl
- ureido
- bis
- radicals
- methylthio
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 title description 3
- 125000002943 quinolinyl group Chemical class N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 107
- -1 pyridinyl radicals Chemical class 0.000 claims description 72
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 36
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 29
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 26
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 16
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 claims description 13
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 13
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 12
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 claims description 10
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000004455 (C1-C3) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 8
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000011161 development Methods 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 7
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 5
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 102100030817 Liver carboxylesterase 1 Human genes 0.000 claims description 4
- 101710181187 Liver carboxylesterase 1 Proteins 0.000 claims description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims description 3
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- UJHMZEFSYUKDFO-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-chlorophenyl)-6-ethylquinolin-3-yl]-3-[2-methyl-4,6-bis(methylsulfanyl)pyrimidin-5-yl]urea Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C=1C2=CC(CC)=CC=C2N=CC=1NC(=O)NC1=C(SC)N=C(C)N=C1SC UJHMZEFSYUKDFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LOSGGBZAEWLWDA-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-chlorophenyl)-6-methylquinolin-3-yl]-3-(6-methylsulfanylquinolin-5-yl)urea Chemical compound CSC1=CC=C2N=CC=CC2=C1NC(=O)NC1=CN=C2C=CC(C)=CC2=C1C1=CC=CC=C1Cl LOSGGBZAEWLWDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BBMDXKQMBSGXQK-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-chlorophenyl)-6-methylquinolin-3-yl]-3-[2-methyl-4,6-bis(methylsulfanyl)pyrimidin-5-yl]urea Chemical compound CSC1=NC(C)=NC(SC)=C1NC(=O)NC1=CN=C(C=CC(C)=C2)C2=C1C1=CC=CC=C1Cl BBMDXKQMBSGXQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NSORYEDAZLUQHZ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-chlorophenyl)-6-propan-2-ylquinolin-3-yl]-3-[2-methyl-4,6-bis(methylsulfanyl)pyrimidin-5-yl]urea Chemical compound CSC1=NC(C)=NC(SC)=C1NC(=O)NC1=CN=C(C=CC(=C2)C(C)C)C2=C1C1=CC=CC=C1Cl NSORYEDAZLUQHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HFILHSXCOULMNF-UHFFFAOYSA-N 1-[6-chloro-4-(2-chlorophenyl)quinolin-3-yl]-3-[6-(4-methoxyphenyl)sulfanylquinolin-5-yl]urea Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1SC1=CC=C(N=CC=C2)C2=C1NC(=O)NC1=CN=C(C=CC(Cl)=C2)C2=C1C1=CC=CC=C1Cl HFILHSXCOULMNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ALJNMAPKNAJYHK-UHFFFAOYSA-N 1-[6-chloro-4-(2-chlorophenyl)quinolin-3-yl]-3-[6-methyl-2,4-bis(methylsulfanyl)pyridin-3-yl]urea Chemical compound CSC1=CC(C)=NC(SC)=C1NC(=O)NC1=CN=C(C=CC(Cl)=C2)C2=C1C1=CC=CC=C1Cl ALJNMAPKNAJYHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 claims description 2
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005150 heteroarylsulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005368 heteroarylthio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 claims 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- CFJGASVGXKHFNU-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-chlorophenyl)-6,8-dimethylquinolin-3-yl]-3-[6-methyl-2,4-bis(methylsulfanyl)pyridin-3-yl]urea Chemical compound CSC1=CC(C)=NC(SC)=C1NC(=O)NC1=CN=C(C(C)=CC(C)=C2)C2=C1C1=CC=CC=C1Cl CFJGASVGXKHFNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VDLRBVKSQXYLTL-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-chlorophenyl)-6-propan-2-ylquinolin-3-yl]-3-(2,4,6-trimethylpyridin-3-yl)urea Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C=1C2=CC(C(C)C)=CC=C2N=CC=1NC(=O)NC1=C(C)C=C(C)N=C1C VDLRBVKSQXYLTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FHEYLYHJEAMTRR-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-chlorophenyl)-6-propan-2-ylquinolin-3-yl]-3-[6-methyl-2,4-bis(methylsulfanyl)pyridin-3-yl]urea Chemical compound CSC1=CC(C)=NC(SC)=C1NC(=O)NC1=CN=C(C=CC(=C2)C(C)C)C2=C1C1=CC=CC=C1Cl FHEYLYHJEAMTRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PQKKHZSZVUNNBM-UHFFFAOYSA-N 1-[6-chloro-4-(2-chlorophenyl)-2-methoxyquinolin-3-yl]-3-(6-methylsulfanylquinolin-5-yl)urea Chemical compound CSC=1C=CC2=NC=CC=C2C=1NC(=O)NC=1C(OC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1Cl PQKKHZSZVUNNBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000005149 cycloalkylsulfinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005144 cycloalkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005366 cycloalkylthio group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 20
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 17
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 5
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 5
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000005005 aminopyrimidines Chemical class 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 4
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 3
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCTISZQLTGAYOX-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-5-nitropyrimidine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(Cl)N=CN=C1Cl HCTISZQLTGAYOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTVYNUOOZIKEEX-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoquinoline Chemical class N1=CC=C2C(N)=CC=CC2=C1 DTVYNUOOZIKEEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000005015 5-aminoquinolines Chemical class 0.000 description 2
- PHRKALCKJDMFMB-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-(2-chlorophenyl)quinolin-3-amine Chemical compound NC1=CN=C2C=CC(Cl)=CC2=C1C1=CC=CC=C1Cl PHRKALCKJDMFMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZIRTVZMIOEMFW-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-2,4-bis(methylsulfanyl)-3-nitropyridine Chemical compound CSC1=CC(C)=NC(SC)=C1[N+]([O-])=O VZIRTVZMIOEMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108010004103 Chylomicrons Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006477 desulfuration reaction Methods 0.000 description 2
- 230000023556 desulfurization Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- XMIAFAKRAAMSGX-UHFFFAOYSA-N quinolin-5-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=CC=CC2=N1 XMIAFAKRAAMSGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- 125000006705 (C5-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- GXMNIYMEMRNEMU-UHFFFAOYSA-N 1-[2,4-bis(ethylsulfanyl)pyridin-3-yl]-3-[6-chloro-4-(2-fluorophenyl)quinolin-3-yl]urea Chemical compound CCSC1=CC=NC(SCC)=C1NC(=O)NC1=CN=C(C=CC(Cl)=C2)C2=C1C1=CC=CC=C1F GXMNIYMEMRNEMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGWRRBKEXZZFQR-UHFFFAOYSA-N 1-[2,4-bis(ethylsulfanyl)pyridin-3-yl]-3-[8-chloro-4-(2-chlorophenyl)-6-methylquinolin-3-yl]urea Chemical compound CCSC1=CC=NC(SCC)=C1NC(=O)NC1=CN=C(C(Cl)=CC(C)=C2)C2=C1C1=CC=CC=C1Cl YGWRRBKEXZZFQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTCGLYVEACJHMT-UHFFFAOYSA-N 1-[2,4-bis(methylsulfanyl)pyridin-3-yl]-3-[6-chloro-4-(2,3,4-trimethoxyphenyl)quinolin-3-yl]urea Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(C1=CC(Cl)=CC=C1N=C1)=C1NC(=O)NC1=C(SC)C=CN=C1SC YTCGLYVEACJHMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSLUVWDCQYNRN-UHFFFAOYSA-N 1-[4,6-bis(ethylsulfanyl)-2-methylpyrimidin-5-yl]-3-[6-chloro-4-(2-methoxyphenyl)quinolin-3-yl]urea Chemical compound CCSC1=NC(C)=NC(SCC)=C1NC(=O)NC1=CN=C(C=CC(Cl)=C2)C2=C1C1=CC=CC=C1OC JVSLUVWDCQYNRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJIXJFPQZGMSGE-UHFFFAOYSA-N 1-[4,6-bis(ethylsulfanyl)pyrimidin-5-yl]-3-[6-chloro-4-(2-methylphenyl)quinolin-3-yl]urea Chemical compound CCSC1=NC=NC(SCC)=C1NC(=O)NC1=CN=C(C=CC(Cl)=C2)C2=C1C1=CC=CC=C1C RJIXJFPQZGMSGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUJGGSOVFGFNPZ-UHFFFAOYSA-N 1-[4,6-bis(methylsulfanyl)pyrimidin-5-yl]-3-[4-(2-chlorophenyl)-5,6,7-trimethylquinolin-3-yl]urea Chemical compound CSC1=NC=NC(SC)=C1NC(=O)NC1=CN=C(C=C(C)C(C)=C2C)C2=C1C1=CC=CC=C1Cl NUJGGSOVFGFNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTRVMDKVYWNFAF-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-chlorophenyl)-6,7-dimethylquinolin-3-yl]-3-[6-methyl-2,4-bis(methylsulfanyl)pyridin-3-yl]urea Chemical compound CSC1=CC(C)=NC(SC)=C1NC(=O)NC1=CN=C(C=C(C)C(C)=C2)C2=C1C1=CC=CC=C1Cl WTRVMDKVYWNFAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWQVNBJOLRCEGT-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-chlorophenyl)-6-methylquinolin-3-yl]-3-(6-methoxyquinolin-5-yl)urea Chemical compound COC1=CC=C2N=CC=CC2=C1NC(=O)NC1=CN=C2C=CC(C)=CC2=C1C1=CC=CC=C1Cl WWQVNBJOLRCEGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVOORRBSCUQKOA-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-chlorophenyl)-6-methylquinolin-3-yl]-3-[6-methyl-2,4-bis(methylsulfanyl)pyridin-3-yl]urea Chemical compound CSC1=CC(C)=NC(SC)=C1NC(=O)NC1=CN=C(C=CC(C)=C2)C2=C1C1=CC=CC=C1Cl OVOORRBSCUQKOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVBROZJUCLGBHD-UHFFFAOYSA-N 1-[6-(difluoromethoxy)-4-phenylquinolin-3-yl]-3-[2-methyl-4,6-bis(methylsulfanyl)pyrimidin-5-yl]urea Chemical compound CSC1=NC(C)=NC(SC)=C1NC(=O)NC1=CN=C(C=CC(OC(F)F)=C2)C2=C1C1=CC=CC=C1 HVBROZJUCLGBHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSSRSQIUSLQOLT-UHFFFAOYSA-N 1-[6-(difluoromethylsulfanyl)-4-phenylquinolin-3-yl]-3-[6-methyl-2,4-bis(methylsulfanyl)pyridin-3-yl]urea Chemical compound CSC1=CC(C)=NC(SC)=C1NC(=O)NC1=CN=C(C=CC(SC(F)F)=C2)C2=C1C1=CC=CC=C1 MSSRSQIUSLQOLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQRPBNGJYZYYON-UHFFFAOYSA-N 1-[6-chloro-4-(2-chlorophenyl)-8-methylquinolin-3-yl]-3-[6-methyl-2,4-bis(methylsulfanyl)pyridin-3-yl]urea Chemical compound CSC1=CC(C)=NC(SC)=C1NC(=O)NC1=CN=C(C(C)=CC(Cl)=C2)C2=C1C1=CC=CC=C1Cl AQRPBNGJYZYYON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WREHNNMMTKONKI-UHFFFAOYSA-N 1-[6-chloro-4-(2-chlorophenyl)quinolin-3-yl]-3-(2,4-diethoxy-6-methylpyridin-3-yl)urea Chemical compound CCOC1=CC(C)=NC(OCC)=C1NC(=O)NC1=CN=C(C=CC(Cl)=C2)C2=C1C1=CC=CC=C1Cl WREHNNMMTKONKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIYVCFGUUUOXDM-UHFFFAOYSA-N 1-[6-chloro-4-(2-chlorophenyl)quinolin-3-yl]-3-(6-methoxyquinolin-5-yl)urea Chemical compound COC1=CC=C2N=CC=CC2=C1NC(=O)NC1=CN=C2C=CC(Cl)=CC2=C1C1=CC=CC=C1Cl MIYVCFGUUUOXDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFZZDTLNDQWGIG-UHFFFAOYSA-N 1-[6-chloro-4-(2-chlorophenyl)quinolin-3-yl]-3-(6-methylsulfanylquinolin-5-yl)urea Chemical compound CSC1=CC=C2N=CC=CC2=C1NC(=O)NC1=CN=C2C=CC(Cl)=CC2=C1C1=CC=CC=C1Cl JFZZDTLNDQWGIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKQRZWDHNZGYNK-UHFFFAOYSA-N 1-[6-chloro-4-(2-chlorophenyl)quinolin-3-yl]-3-(6-pentylsulfanylquinolin-5-yl)urea Chemical compound CCCCCSC1=CC=C2N=CC=CC2=C1NC(=O)NC1=CN=C2C=CC(Cl)=CC2=C1C1=CC=CC=C1Cl WKQRZWDHNZGYNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLKMLYJHIPTLFD-UHFFFAOYSA-N 1-[6-chloro-4-(2-chlorophenyl)quinolin-3-yl]-3-[2-methyl-4,6-bis(methylsulfanyl)pyrimidin-5-yl]urea Chemical compound CSC1=NC(C)=NC(SC)=C1NC(=O)NC1=CN=C(C=CC(Cl)=C2)C2=C1C1=CC=CC=C1Cl PLKMLYJHIPTLFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULSZNCHBQWXOHH-UHFFFAOYSA-N 1-[6-chloro-4-(2-chlorophenyl)quinolin-3-yl]-3-[6-methyl-2,4-bis(propan-2-ylsulfanyl)pyridin-3-yl]urea Chemical compound CC(C)SC1=CC(C)=NC(SC(C)C)=C1NC(=O)NC1=CN=C(C=CC(Cl)=C2)C2=C1C1=CC=CC=C1Cl ULSZNCHBQWXOHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJBLYQJKHUJSFE-UHFFFAOYSA-N 1-[6-chloro-4-(2-methylphenyl)quinolin-3-yl]-3-[2-methyl-4,6-bis(methylsulfanyl)pyrimidin-5-yl]urea Chemical compound CSC1=NC(C)=NC(SC)=C1NC(=O)NC1=CN=C(C=CC(Cl)=C2)C2=C1C1=CC=CC=C1C XJBLYQJKHUJSFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- NTOIKDYVJIWVSU-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-2,3-bis(4-methylbenzoyl)butanedioic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C(O)(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1 NTOIKDYVJIWVSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEZJPIDPVXJEME-UHFFFAOYSA-N 2,4-Dihydroxypyridine Chemical class OC=1C=CNC(=O)C=1 ZEZJPIDPVXJEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUDCNIVOQSQNFY-UHFFFAOYSA-N 2,4-bis(ethylsulfanyl)pyridin-3-amine Chemical compound CCSC1=CC=NC(SCC)=C1N AUDCNIVOQSQNFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTXYIHGMYDJHEU-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-3-nitropyridine Chemical class [O-][N+](=O)C1=C(Cl)C=CN=C1Cl RTXYIHGMYDJHEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTGIKTMXZFIZLS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-6-methyl-3-nitropyridine Chemical compound CC1=CC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(Cl)=N1 MTGIKTMXZFIZLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLQIMFBPQCCGCP-UHFFFAOYSA-N 2,4-diethyl-6-methylpyridin-3-amine Chemical compound CCC1=CC(C)=NC(CC)=C1N LLQIMFBPQCCGCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UAGKFAWCAWENHG-UHFFFAOYSA-N 3-isocyanato-6-methyl-2,4-bis(methylsulfanyl)pyridine Chemical compound CSC1=CC(C)=NC(SC)=C1N=C=O UAGKFAWCAWENHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVZVOMFUIQGLNA-UHFFFAOYSA-N 3-isocyanatoquinoline Chemical compound C1=CC=CC2=CC(N=C=O)=CN=C21 GVZVOMFUIQGLNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXVRNZRQQRBDLX-UHFFFAOYSA-N 3-nitroquinoline Chemical compound C1=CC=CC2=CC([N+](=O)[O-])=CN=C21 ZXVRNZRQQRBDLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUFGYCAXVIUXIP-UHFFFAOYSA-N 4,6-dihydroxypyrimidine Chemical class OC1=CC(O)=NC=N1 DUFGYCAXVIUXIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYNWUUDDOPUERP-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chlorophenyl)-2-methylsulfanyl-3-nitro-6-propan-2-ylquinoline Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C(SC)=NC2=CC=C(C(C)C)C=C2C=1C1=CC=CC=C1Cl MYNWUUDDOPUERP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTOUXLMONDHQQT-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chlorophenyl)-6,8-dimethyl-2-methylsulfanyl-3-nitroquinoline Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C(SC)=NC2=C(C)C=C(C)C=C2C=1C1=CC=CC=C1Cl VTOUXLMONDHQQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSKXMOSNEDRQGG-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chlorophenyl)-6,8-dimethylquinolin-3-amine Chemical compound C12=CC(C)=CC(C)=C2N=CC(N)=C1C1=CC=CC=C1Cl XSKXMOSNEDRQGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKDXXOTUNCYXDB-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chlorophenyl)-6-ethylquinolin-3-amine Chemical compound C12=CC(CC)=CC=C2N=CC(N)=C1C1=CC=CC=C1Cl VKDXXOTUNCYXDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQBQQBALCKZUHM-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chlorophenyl)-6-methylquinolin-3-amine Chemical compound C12=CC(C)=CC=C2N=CC(N)=C1C1=CC=CC=C1Cl PQBQQBALCKZUHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUODFDJUGWITSR-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chlorophenyl)-6-propan-2-ylquinolin-3-amine Chemical compound C12=CC(C(C)C)=CC=C2N=CC(N)=C1C1=CC=CC=C1Cl AUODFDJUGWITSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPSGVKFIQZZFNH-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-methyl-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound CC1=NC(O)=CC(=O)N1 BPSGVKFIQZZFNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKYGVGWYPFVKTK-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3-nitro-1h-pyridin-2-one Chemical class OC=1NC=CC(=O)C=1[N+]([O-])=O BKYGVGWYPFVKTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIKWTNPFTOEELW-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-6-methyl-3-nitro-1h-pyridin-2-one Chemical compound CC1=CC(=O)C([N+]([O-])=O)=C(O)N1 QIKWTNPFTOEELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZCWTTHQRMHIIE-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-nitro-1h-pyridin-2-one Chemical compound CC=1C=CNC(=O)C=1[N+]([O-])=O HZCWTTHQRMHIIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005008 5-aminopyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- XIAWHVXDMIFNQR-UHFFFAOYSA-N 5-isocyanato-2-methyl-4,6-bis(methylsulfanyl)pyrimidine Chemical compound CSC1=NC(C)=NC(SC)=C1N=C=O XIAWHVXDMIFNQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABICJYZKIYUWEE-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound [O-][N+](=O)C1C(=O)NC(=O)NC1=O ABICJYZKIYUWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOYDQGFVFOQSAJ-UHFFFAOYSA-N 5-nitropyrimidine Chemical class [O-][N+](=O)C1=CN=CN=C1 NOYDQGFVFOQSAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTHNCDSHUBXVLW-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-(2-chlorophenyl)-2-methylsulfanyl-3-nitroquinoline Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C(SC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1Cl PTHNCDSHUBXVLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIMHFTJFCRTQRS-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-5-nitroquinoline Chemical compound C1=CC=C2C([N+](=O)[O-])=C(Cl)C=CC2=N1 GIMHFTJFCRTQRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKJSZXGYFJBYRQ-UHFFFAOYSA-N 6-chloroquinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC(Cl)=CC=C21 GKJSZXGYFJBYRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFDLDPJYCIEXJP-UHFFFAOYSA-N 6-methoxyquinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC(OC)=CC=C21 HFDLDPJYCIEXJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQVWDAKMASGPBX-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-2,4-bis(methylsulfanyl)pyridin-3-amine Chemical compound CSC1=CC(C)=NC(SC)=C1N IQVWDAKMASGPBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKOXWAMEBALEHI-UHFFFAOYSA-N 6-methylsulfanylquinolin-5-amine Chemical compound N1=CC=CC2=C(N)C(SC)=CC=C21 FKOXWAMEBALEHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229910000838 Al alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 241001562081 Ikeda Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Chemical class OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- JRBRVDCKNXZZGH-UHFFFAOYSA-N alumane;copper Chemical compound [AlH3].[Cu] JRBRVDCKNXZZGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- QDWJUBJKEHXSMT-UHFFFAOYSA-N boranylidynenickel Chemical compound [Ni]#B QDWJUBJKEHXSMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical class O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001085 differential centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Chemical class 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002537 isoquinolines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010985 leather Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 1
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- GGOZGYRTNQBSSA-UHFFFAOYSA-N pyridine-2,3-diol Chemical compound OC1=CC=CN=C1O GGOZGYRTNQBSSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical class OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000005978 reductive desulfurization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012419 sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M sodium methanethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K titanium(iii) chloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)Cl YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Chemical class OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N tyloxapol Chemical compound O=C.C1CO1.CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/36—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
ANTON FREIHERR
RIEDERER v. PAAR
Dipl.-Ing. Landshut
RIEDERER v. PAAR
Dipl.-Ing. Landshut
8000 MÜNCHEN 80
PFIZER INC Lucile-Grahn-Straee22
^r liLK XlNV^. Telefon (089) 4 55 04 20
235 East 42nd Street Telex 524 624 leder d
Telefax (089) 470 57 23
New York, N.Y. 10017
19. Oktober 1993
U &ogr; A
PC 7958 ASGB
4-Aryl-3-(heteroarylureido)chinolin-Derivate
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 4-Aryl-3-(heteroarylureido)
chinolin-Derivate, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, neue 3-Nitrochinolin-Zwischenprodukte,
die zur Synthese solcher Verbindungen verwendet werden und die Verwendung solcher Verbindungen,
um die intestinale Absorption von Cholesterin zu hemmen, den Serum-Cholesterinspiegel abzusenken und die
Entwicklung von Atherosklerose umzukehren. Die Verbindungen sind Inhibitoren von Acyl-Coenzym A:Cholesterin-Acyl-Transferase
(ACAT).
Cholesterin, das mit dem Essen verzehrt wird (Nahrungs-Cholesterin)
wird in Form von freiem Cholesterin durch die Schleimhaut-Zellen des Dünndarms absorbiert. Es wird dann
durch das Enzym ACAT verestert, in Teilchen verpackt, die als Chylomikronen bekannt sind, und in den Blutstrom freigesetzt.
Chylomikronen sind Teilchen, in die das Nahrungsmittel-Cholesterin verpackt wird und in denen es im Blutstrom
transportiert wird. Durch Hemmung der Wirkung von ACAT verhindern die erfindungsgemäßen Verbindungen die
intestinale Absorption von IJahrungs-Cholesterin und senken
dadurch den Serum-Cholesterinspiegel. Sie sind daher geeignet zur Verhütung von Atherosklerose, Herzattacken und
Schlaganfällen.
Durch Hemmung der Wirkung von ACAT ermöglichen es die erfindungsgemäßen
Verbindungen auch, das Cholesterin von den Wänden der Blutgefäße zu entfernen. Diese Aktivität macht
solche Verbindungen nützlich, um die Entwicklung von Atherosklerose zu verlangsamen oder umzukehren ebenso wie
dazu, Herzattacken und Schlaganfälle zu verhindern.
Auf andere Inhibitoren von ACAT wird in den US-Patenten 4,716,175 und 4,743,605 (eine Teilanmeldung des '175-Patentes),
den Europäischen Patentanmeldungen mit den Veröffentlichungsnummern 0 242 610, 0 245 687, 0 252 524 und
0 354 994 und der US-Patentanmeldung 07/648,677, eingereicht am 31. Januar 1991 und zusammen mit der vorliegenden
Anmeldung übertragen, Bezug genommen.
Bestimmte Harnstoffe und Thioharnstoffe werden als Anti-Atherosklerose-Mittel
in US-Patent 4,623,662 und in den Europäischen Patentanmeldungen mit den Veröffentlichungs-Nummern
0 335 374, 0 386 487, 0 370 740, 0 405 233 und 0 421 456 angegeben.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
(R4)
(I)
I
N-C-N-Q
N-C-N-Q
worin jedes m unabhängig ausgewählt ist aus 0 bis 4;
R1 ausgewählt ist aus Wasserstoff, (C1-Cg)-AIkYl-, (C6-C12)~Aralkylresten, worin der Arylrest ausgewählt ist aus Phenyl-, Thienyl-, Furyl- und Pyridinylresten;
R1 ausgewählt ist aus Wasserstoff, (C1-Cg)-AIkYl-, (C6-C12)~Aralkylresten, worin der Arylrest ausgewählt ist aus Phenyl-, Thienyl-, Furyl- und Pyridinylresten;
R2 ausgewählt ist aus Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl- und (C1-C6)-Alkoxyresten;
jeder Rest R3 und R4 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff,
Halogen, (C1-C6)-Alkylresten, die gegebenenfalls mit
einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sind, (C1-C6)-Alkoxyresten,
die gegebenenfalls mit ein oder mehr Halogenatomen substituiert sind, (C1-C6)-Alkylthioresten,
die gegebenenfalls mit ein oder mehr Halogenatomen substituiert sind, Nitroresten, Carboxylresten, die gegebenenfalls
mit einer (C1-C6)-Alkylgruppe verestert sind, Hydroxylresten,
(C1-C6)-Acyloxyresten und NR12R13, worin R12 und
R13 gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, (C1-C6)-Alkylresten,
gegebenenfalls halogenierten (C1-C6)-Acylresten, gegebenenfalls
halogenierten (C1-C6)-Alkylsulfonylresten, (C1-C6)-Alkylaminocarbonylresten
und (C1-C6)-Alkoxycarbonylresten
oder R12 und R13 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Piperidin-, Pyrrolidin- oder Morpholinring
bilden;
X Schwefel oder Sauerstoff ist und
Q eine Gruppe der Formel
Q eine Gruppe der Formel
XIV
XVI
ist, worin &tgr;&eegr; wie oben definiert ist;
&eegr; 0 oder 1 ist;
&eegr; 0 oder 1 ist;
jedes 1 unabhängig ausgewählt ist aus 0 bis 3;
jeder Rest R6 und R7 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, (C1-Cg)-AlKyI-, (C1-Cg)-Halogenalkyl-, gegebenenfalls halogenierten (C1-Cg)-AIkOXy-, gegebenenfalls halogenierten (C1-C6)-Alkylthio-, (C5-C7)-Cycloalkylthio-, Phenyl(C1-C6)alkylthio-, substituierten Phenylthio-, Heteroarylthio-, Heteroaryloxy-, (C1-C6)-Alkylsulfinyl-, (C1-C6)-Alkylsulfonyl-, (C5-C7)-Cycloalkylsulfinyl-, (C5-C7)-Cycloalkylsulfonyl-, Phenyl(C1-C6)-Alkylsulfinyl-, Phenyl(C1-C6)alkylsulfonyl-, substituierten Phenylsulfinyl-, substituierten Phenylsulfonyl-, Heteroarylsulfinyl-, Heteroarylsulfonylresten und NR10R11, worin R10 und R11 gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl-, Phenyl-, substituierten Phenyl-, (C1-C6J-ACyI-, Aroyl- und substituierten Aroylresten, wobei die substituierten Phenyl- und substituierten Aroylgruppen mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sind, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus (C1-C6)-Alkyl-, (C1-C6)-Alkoxy-, (C1-C6)-Alkylthio-, Halogen- und Trif luormethy lresten oder R10 und R11 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Piperidin-, Pyrrolidin- oder Morpholinring bilden; und
jeder Rest R6 und R7 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, (C1-Cg)-AlKyI-, (C1-Cg)-Halogenalkyl-, gegebenenfalls halogenierten (C1-Cg)-AIkOXy-, gegebenenfalls halogenierten (C1-C6)-Alkylthio-, (C5-C7)-Cycloalkylthio-, Phenyl(C1-C6)alkylthio-, substituierten Phenylthio-, Heteroarylthio-, Heteroaryloxy-, (C1-C6)-Alkylsulfinyl-, (C1-C6)-Alkylsulfonyl-, (C5-C7)-Cycloalkylsulfinyl-, (C5-C7)-Cycloalkylsulfonyl-, Phenyl(C1-C6)-Alkylsulfinyl-, Phenyl(C1-C6)alkylsulfonyl-, substituierten Phenylsulfinyl-, substituierten Phenylsulfonyl-, Heteroarylsulfinyl-, Heteroarylsulfonylresten und NR10R11, worin R10 und R11 gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl-, Phenyl-, substituierten Phenyl-, (C1-C6J-ACyI-, Aroyl- und substituierten Aroylresten, wobei die substituierten Phenyl- und substituierten Aroylgruppen mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sind, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus (C1-C6)-Alkyl-, (C1-C6)-Alkoxy-, (C1-C6)-Alkylthio-, Halogen- und Trif luormethy lresten oder R10 und R11 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Piperidin-, Pyrrolidin- oder Morpholinring bilden; und
B, D, E und G ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff und Kohlenstoff mit dem Vorbehalt, daß einer
oder mehrere der Reste B, D und E Stickstoff ist/sind und mit dem Vorbehalt, daß dann, wenn G Stickstoff ist, die
Gruppe XVI an den Stickstoff der Formel I an Position 4 oder 5 des Pyrimidinrings (mit a und b bezeichnet) gebunden
ist, wobei die Stickstoffatome oxidiert sein können;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz dieser Verbindung.
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz dieser Verbindung.
Wenn nicht anders angegeben, schließt der Ausdruck "Halogen", wie er hier verwendet wird, Fluor, Chlor, Brom und
Jod ein.
Wenn nicht anders angegeben, kann der Ausdruck "Alkylrest",
wie er hier verwendet wird, geradkettige, verzweigte oder cyclische Reste einschließen und kann geradkettige und
cyclische Einheiten ebenso wie verzweigte und cyclische Einheiten einschließen.
Wenn nicht anders angegeben, bezieht sich der Ausdruck "ein oder mehrere Substituenten" oder "ein oder mehrere Halogenatome",
wie er hier verwendet wird, auf einen bis zu einer maximalen Anzahl von Substituenten, die möglich sind, auf
Basis der Anzahl von verfügbaren Bindungsstellen.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verbindungen der Formel
(R4)
worin m, R3 und R4 wie oben definiert sind, mit dem Vorbehalt,
daß keiner der Reste R3 oder R4 eine gegebenenfalls
substituierte Alkylthiogruppe ist. Diese Verbindungen sind als Zwischenprodukte für die Synthese der Verbindungen der
Formel I geeignet.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, worin Q ein 6-(C1-C3)-Alkoxychinolin-5-yl-, 6-(C1-C3)-Alkylthiochinolin-5-yl-,
6-(C1-C3)-Alkylchinolin-5-yl-/ 6-(C1-C3)-Alkylthioisochinolin-5-yl-,
6-(C1-C3)-Alkoxyisochinolin-5-yl-,
4,6-Bis [ (C1-C3 ) -alkylthio ] -2-Inethylpyrimidin-5-yl-,
4,6-Bis [ (C1-C3) -alkylthio ] -pyriinidin-5-yl-, 2,4-Bis-[(C1-C3)-alkylthio]-6-methylpyridin-3-yl-
oder 2,4-BiSf(C1-C3)-alkylthio]-pyridin-3-yl-Rest
ist.
Weitere bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, worin R1 Wasserstoff ist und R2 ausgewählt ist aus Wasserstoff
und Methoxyresten und jeder Rest R3 und R4 ausgewählt ist aus (C1-Cg)-AIkYl-, Chlor-, Fluor- und Trifluormethylresten.
Bevorzugtere Verbindungen der Formel I sind solche, worin Q ein o-Methexychinolin-S-yl-, o-Methylthiochinolin-S-yl-,
ö-Methoxyisochinolin-S-yl-, o-Methylthioisochinolin-ö-yl-,
2-Methyl-4,6-bis(methylthio)pyrimidin-5-yl-, 6-Methyl-2,4-bis(methylthio)pyridin-3-yl-,
2,4-Bis(ethylthio)pyridin-3-yl-, 2,4,6-Trimethylpyridin-3-yl-, 2,4-Dimethoxy-6-methylpyridin-3-yl-,
6-(4-Methoxyphenylthio)-chinolin-5-yl- und 6-Pentylthiochinolin-5-yl-Rest ist.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I schließen ein: 3-[3-{4,6-Bis(methylthio)-2-methylpyrimidin-5-yl}-ureido]-6-chlor-4-(2-chlorphenyl)chinolin;
3-[3-{2,4-Bis-(methylthio)-6-methylpyridin-3-yl}ureido]-6-chlor-4-(2-chlorphenyl)chinolin;
6-Chlor-4-(2-chlorphenyl)-3-[3-(6-methylthiochinolin-5-yl)ureido]chinolin;
3-[3-{2,4-Bis(methy lthio )-6-methylpyridin-3-yl}ureido]-4-(2-chlorphenyl)-6-methylchinolin;
3-[3-{4,6-Bis(methylthio)-2-methylpyrimidin-5-yl}ureido]-4-(2-chlorphenyl)-6-methylchinolin;
3-[3-{4,6-Bis(methylthio)-2-methylpyrimidin-5-yl}ureido]-4-(2-chlorphenyl)-6-ethylchinolin; 3-[3-{2,4-Bis(methylthio)-6-methylpyridin-3-yl}ureido]-4-(2-chlorphenyl)-6-ethyl-
3-[3-{4,6-Bis(methylthio)-2-methylpyrimidin-5-yl}ureido]-4-(2-chlorphenyl)-6-ethylchinolin; 3-[3-{2,4-Bis(methylthio)-6-methylpyridin-3-yl}ureido]-4-(2-chlorphenyl)-6-ethyl-
chinolin; 4-(2-Chlorphenyl)-6-methyl-3-[3-(6-methylthiochinolin-5-yl)ureido]chinolin;
4-(2-Chlorphenyl)-6-ethyl-3-[3-(ö-methylthiochinolin-S-yl)ureido]chinolin;
3-[3-{2,4-Bis(methylthio)-ö-methylpyridin-S-yl}ureido]-4-(2-chlorphenyl)-6-isopropylchinolin;
3-[3-{4,6-Bis(methylthio) -2-methylpyrimidin-5-yl}ureido]-4-(2-chlorphenyl)-6-isopropylchinolin;
4-(2-Chlorphenyl)-o-isopropyl-S-[3-(6-methylthiochinolin-5-yl)ureido]chinolin
und 3-[3-{2,4-Bis(methylthio)-ö-methylpyridin-S-yl}ureido]-4-(2-chlorphenyl)-6,8-dimethylchinolin.
4-(2-Chlorphenyl)-ö-isopropyl-S-[3-(2,4,6-trimethylpyridin-3-yl)ureido]chinolin;
4-(2-Chlorphenyl)-ö-isopropyl-S-[3-(2,4-dimethoxy-6-methylpyridin-3-yl)ureido]chinolin;
4-(2-Chlorphenyl)-6-methyl-3-[3-(6-methoxychinolin-5-yl)ureido]chinolin;
6-Chlor-4-(2-chlorphenyl )-3-[3-(6-methoxychinolin-5-yl)-ureido]chinolin; 6-Chlor-4-(2-chlorphenyl)-3-[3-{6-(4-methoxyphenylthio)chinolin-5-yl}ureido]chinolin;
6-Chlor-4-(2-chlorphenyl) -3- [ 3-(6-pentylthiochinolin-5-yl)ureido]-chinolin;
3-[3-{2,4-Bis-(methylthio)-ö-methylpyridin-S-yl}ureido]-6-chlor-4-(2-chlorphenyl)-2-methoxychinolin;
6-Chlor-4-(2-chlorphenyl)-2-methoxy-3-[3-(e-methylthiochinolin-S-yl)ureido]chinolin.
Weitere Verbindungen der Formel I schließen ein: e-Chlor-4-(2-chlorphenyl)-3-[3-(6-methylchinolin-5-yl)-ureido]chinolin;
6-Chlor-4-(2-chlorphenyl)-3-[3-(2,4-diethoxy-6-methylpyridin-3-yl)ureido]chinolin;
3- [ 3- {2,4-Bis(isopropylthio)-6-methylpyridin-3-yl}ureido]-6-chlor-4-(2-chlorphenyl)chinolin;
3-[3-{4,6-Bis(ethylthio)pyrimidin-5-y1}ureido]-6-chlor-4-(2-methylphenyl)chinolin;
6-Chlor-4-(2-chlorphenyl) -3- [ 3- (2^111^1^13111^0-6-11^1^1-4-11^1^1-thiopyridin-3-yl)ureido]chinolin;
3-[3-{2,4-Bis(ethylthio)-pyridin-3-yl}ureido]-6-chlor-4-(2-fluorphenyl)chinolin;
3-[3-{4,6-Bis(methylthio)-2-methylpyrimidin-5-y1}ureido]-6-chlor-4-(2-methylphenyl)chinolin;
3-[3-{2,4-Bis(methylthio
) -6-methylpyridin-3-yl }ureido]-6-chlor-4-(2-chlorphenyl
)-8-methylchinolin; 3-[3-{2,4-Bis(methylthio)pyridin-3-
yl}ureido]-4-(2-chlorphenyl)-6-fluorchinolin; 3-[3-{2,4-Bis(methylthio)-ö-methylpyridin-S-yl}ureido]-6-chlor-4-(3,4-dimethoxypheny1)chinolin;
3-[3-{2,4-Bis(methylthio)-6-methylpyridin-3-yl}ureido]-6-difluormethylthio-4-phenylchinolin;
3-[3-{4,6-Bis(methylthio)-2-methylpyrimidin-5-yl}-ureido]-6-difluormethoxy-4-phenylchinolin;
3-[3-{2,4-Bis-(ethylthio)pyridin-3-yl}ureido]-8-chlor-4-(2-chlorphenyl)-6-methylchinolin;
3-[3-{2,4-Bis(methylthio)pyridin-3-yl}-ureido]-6-chlor-4-(2,3,4-trimethoxyphenyl)chinolin;
3-[3-{4,6-Bis(ethylthio)-2-methylpyrimidin-5-yl}ureido]-6-chlor-4-(2-methoxyphenyl)chinolin;
3-[3-{2,4-Bis(methylthio)-6-methylpyridin-3-yl}ureido]-4-(2-chlorphenyl)-6,7-dimethylchinolin;
3-[3-{4,6-Bis(methylthio)pyrimidin-5-yl}ureido]-4-(2-chlorphenyl)-5,6,7-trimethylchinolin
und 3-[3-{2,4-Bis(methylthio)-ö-methylpyridin-S-yl}ureido]-4-(2-chlorphenyl
)-6-dimethylaminochinolin.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch alle radioaktiv markierten Formen dieser Verbindungen der Formeln I und II
einschließlich solcher, die Tritium und/oder Kohlenstoff-14
(^C) enthalten. Solche radioaktiv markierten Verbindungen
sind nützlich als Forschungs- und Diagnosemittel für pharmakokinetische Untersuchungen des Metabolismus und für Bindungsassays
bei Tieren und Menschen.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Hemmung von ACAT, zur Hemmung der
intestinalen Absorption von Cholesterin, zur Umkehr oder Verlangsamung der Entwicklung von Atherosklerose oder zur
Senkung der Konzentration des Serumcholesterins bei einem Säugetier, einschließlich einem Menschen, umfassend eine
Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, die wirksam ist zur Hemmung
von ACAT, zur Hemmung der intestinalen Absorption von Cholesterin, zur Umkehr oder Verlangsamung der Entwicklung
von Atherosklerose oder zur Absenkung der Konzentration von
Seruiucholesterin, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind geeignet für ein Verfahren zur Hemmung von ACAT, zur Hemmung der
intestinalen Absorption von Cholesterin, zur Umkehr oder Verlangsamung der Entwicklung von Atherosklerose oder zur
Absenkung oder Konzentration von Serumcholesterin bei einem Säugetier, einschließlich einem Menschen. Dazu verabreicht
man an ein Säugetier eine Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, die
wirksam ist zur Hemmung von ACAT, zur Hemmung der intestinalen Absorption von Cholesterin, zur Umkehr oder Verlangsamung
der Entwicklung von Atherosklerose oder zur Absenkung der Konzentration von Serumcholesterin.
Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I sind die Salze der Salzsäure,
p-Toluolsulfonsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure,
Salicylsäure, Oxalsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure,
Methansulfonsäure, Weinsäure, Di-p-toluoyl-Weinsäure
und Mandelsäure.
Die Reaktionsschemata 1 bis 3 unten zeigen die Synthese der Verbindungen der Erfindung. Außer, wenn anders angegeben,
haben R1, R2, R3, R4, R6, R7, R10, R11, R12, R13, Q, X, B,
D, E, G, 1, m und &eegr; in den Reaktionsschemata und der anschließenden Diskussion die oben angegebenen Bedeutungen.
Schema 1
<R3>
SCH-
I I IV
(R4)
(R4)
NH-
(R3) SCH.
I I
HXH
I Il I
N-C-N-Q
I -O
[R1 = Wasserstoff]
Schema 2
(R3)
VI
(R4)
(R4)
(R3)
VI II
(R3)
VI I
R1 X H &igr; I! I N-C-N-Q
I-B
[Rl = etwas anderes als Wasserstoff]
IX
Schema 3
(R6),
(R7)
In Schema 1 ist die Herstellung von Verbindungen der Formel I gezeigt, worin R1 Wasserstoff ist. Bezugnehmend auf Schema
1 wird das Ausgangsmaterial der Formel III, das hergestellt werden kann mit Verfahren, auf die in Synthesis, 677
(1980), Bezug genommen wird, mit l,l-Bis(methylthio)-2-nitroethylen (IV) umgesetzt, um die entsprechende Verbindung
der Formel II herzustellen. Diese Reaktion wird allgemein in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Essigsäure,
Propionsäure oder Polyphosphorsäure bei einer Temperatur von etwa 100 bis etwa 160° C etwa 2 bis 24 Stunden durchgeführt.
Vorzugsweise wird sie in Essigsäure bei 120°C etwa 16 Stunden lang durchgeführt.
Die Verbindung der Formel II, die in der vorhergehenden Reaktion gebildet wird, wird dann reduziert unter Bildung
der entsprechenden Verbindung der Formel V. Typischerweise wird die Reduktion und Desulfurierung in einer einzigen
Stufe durchgeführt unter Verwendung eines Überschusses von Raney-Nickel in einem geeigneten inerten Lösungsmittel,
z.B. Ethanol, Methanol, Dioxan, Aceton, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, mit oder ohne Zugabe von Wasser.
Diese Reaktion wird üblicherweise etwa 1 bis 8 Stunden durchgeführt. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von
etwa 20 bis etwa 100°C liegen. Vorzugsweise wird die Verbindung der Formel II in Gegenwart von überschüssigem
Raney-Nickel in Ethanol bei etwa 80°C etwa 2 bis 3 Stunden lang reduziert und desulfuriert.
Alternativ kann die Verbindung der Formel V hergestellt werden aus der entsprechenden Verbindung der Formel II in
einem zweistufigen Verfahren, wobei die Verbindung der Formel II zuerst zu dem entsprechenden Aminoderivat reduziert
wird, das dann in der zweiten Stufe zu der Verbindung der Formel V desulfuriert wird. Geeignete Reduktionsmittel
für die erste Stufe schließen Zinnchlorid, Titan-(III)-chlorid, Eisen oder Zink mit oder ohne einen sauren Kata-
lysator (z.B. Salzsäure oder Essigsäure) oder Wasserstoffgas mit einem geeigneten Katalysator, etwa 2 bis 16 Stunden
lang bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 100°C ein. In der zweiten Stufe wird die Desulfurierung durchgeführt, indem
ein Überschuß von Raney-Nickel verwendet wird, wie oben beschrieben.
Die reduktive Desulfurierung von Verbindungen der Formel II kann auch durchgeführt werden unter Verwendung einer
Kupfer-Aluminium-Legierung, wie in HeIv. Chem. Acta. 71,
531 (1988) beschrieben, oder unter Verwendung von Nickelborid, wie in J. Chem. Soc. Chem. Commun., 819 (1990) und
J. Chem. Soc. (C), 1122 (1968) beschrieben.
Alternative Synthesemethoden zur Herstellung von Verbindungen der Formel V werden in EP-A2- 0 354 994 beschrieben.
Die Herstellung von Verbindungen der Formeln II und V, worin die Reste R3 und R4 Wasserstoff sind und derselben
Verbindungen, worin die Reste R3 und R4 Wasserstoff sind, außer einem Rest R3, der ein 6-Chlorrest ist, sind
beschrieben in Z. Chem., 8, 294 (1973) und in J. prakt. Chem., 318, 39 (1976).
Die Behandlung der so gebildeten Verbindung der Formel V mit einer Verbindung der Formel QN=C=X liefert den entsprechenden
Harnstoff (X=O) oder Thioharnstoff (X=S) der Formel I-A. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
QN=C=X sind in der Literatur bekannt und verschiedene Methoden wurden angegeben in "Organic Functional Group
Preparations, Vol. 1", Kapitel 12, Academic Press, New York (1968). Die Herstellung von Harnstoffen und Thioharnstoffen
durch Reaktion von Aminen mit Isocyanaten bzw. Isothiocyanaten ist wiedergegeben in "Organic Functional Group
Preparations, Vol. 2", Kapitel 6, Academic Press, New York (1971).
Verbindungen der Formel QN=C=O können erhalten werden, indem eine Verbindung der Formel QNH2 mit 1 bis 6 Äquivalenten
eines geeigneten Reagenzes wie Phosgen, Trichlormethylchlorformiat oder Bis(trichlormethyl)carbonat umgesetzt
wird. Die Reaktion wird allgemein in einem inerten Ether, einem aromatischen Kohlenwasserstoff oder in einem chlorierten
Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel wie Dioxan, Diisopropylether, Benzol, Toluol, Dichlormethan oder Chloroform
durchgeführt. Sie kann in Gegenwart einer Base, wie z.B. einem tertiären Amin (z.B. Pyridin, Triethylamin oder
Chinolin) durchgeführt werden. Die Reaktionstemperaturen können im Bereich von etwa 0 bis etwa 120°C liegen und sind
vorzugsweise etwa 20 bis etwa 100°C. Vorzugsweise wird das heterocyclische Amin der Formel QNH2 mit 1 bis 2 Äquivalenten
Trichlormethylchlorformiat in rückfließendem Dichlormethan etwa 18 Stunden lang umgesetzt.
Die Reaktion von Verbindungen der Formel QN=C=X mit Verbindungen der Formel V unter Bildung von Verbindungen der
Formel I-A wird in einem inerten, wasserfreien Lösungsmittel, wie Chloroform, Benzol, Dimethylformamid, Dioxan oder
Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von etwa 20 bis 100°C etwa 3 bis 30 Stunden lang, vorzugsweise in Dimethylformamid
bei etwa 80°C etwa 16 Stunden lang, durchgeführt.
Alternativ können Verbindungen der Formel I-A hergestellt werden, indem das Zwischenprodukt der Formel QNH2 mit dem
geeigneten Chinolin-3-yl-isocyanat, das hergestellt werden
kann mit den in EP-A-O354994 beschriebenen Methoden, umgesetzt wird. Diese Reaktion wird typischerweise unter ähnlichen
Bedingungen, wie den oben für die Reaktion von Verbindungen der Formel V mit Verbindungen der Formel QN=C=X
beschriebenen, durchgeführt.
Verbindungen der Formel I, worin R1 etwas anderes als
Wasserstoff ist, können hergestellt werden mit dem unten beschriebenen und in Schema 2 dargestellten Verfahren.
Bezugnehmend auf Schema 2 wird das geeignete Ausgangsmaterial der Formel V acyliert unter Bildung der entsprechenden
Verbindung der Formel VI gemäß dem in US-Patent Nr. 3,789,226 angegebenen Verfahren, das hier durch Bezugnahme
eingeschlossen wird.
Der Substituent R1 wird der Verbindung der Formel VI hinzugefügt, indem diese mit einer Verbindung der Formel
R1Z umgesetzt wird, worin Z eine Abgangsgruppe ist. Geeignete
Abgangsgruppen schließen Halogen, (C1-C6)-Alkansulf
onyloxygruppen (z.B. Methansulfonyloxy-, Ethansulfonyloxygruppen
etc.) und (C6-C10)-Arylsulfonyloxygruppen (z.B.
Benzolsulfonyloxy-, p-Toluolsulfonyloxygruppen etc.) ein.
Geeignete Lösungsmittel für diese Reaktion schließen inerte Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran (THF), Dimethoxyethan
(DME) und N,N-Dimethylformamid ein. Die Reaktion wird
beschleunigt in Gegenwart einer Base, z.B. Natriumhydrid, Natriummethylat, Natriumethylat, Natriumamid oder Kalium-tbutoxid.
Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von etwa 20 bis etwa 120°C und vorzugsweise bei einer Temperatur
von etwa 0 bis etwa 100°C durchgeführt. Das bevorzugte Lösungsmittel ist Dimethylformamid und die bevorzugte
Base ist Natriumhydrid.
Die Hydrolyse des entstehenden Amids der Formel VII liefert
das entsprechende Amin der Formel VIII. Die Hydrolyse-Reaktion wird gewöhnlich durchgeführt in einem protischen Lösungsmittel
wie einem niedrigen Alkohol (z.B. Methanol, Ethanol oder Propanol) oder Essigsäure. Sie wird vorzugsweise
in Gegenwart einer Mineralsäure (z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure) in einer Menge von
etwa 2 bis 20 Mol (vorzugsweise etwa 3 bis 15 Mol) pro Mol
Verbindung der Formel VII, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur
kann im Bereich von etwa 60 bis etwa 120°C liegen. Sie liegt vorzugsweise zwischen etwa 70 und 100°C.
Alternativ können Verbindungen der Formel VIII, worin R1
etwas anderes als Wasserstoff bedeutet, hergestellt werden durch Acylieren der entsprechenden Verbindung der Formel V
mit einem geeigneten Acylierungsmittel, z.B. R15COCl oder
[R15CO]2O, worin R15 gleich wie R1 ist, außer daß es eine
Methylengruppe weniger als R1 enthält, gemäß dem in US-Patent Nr. 3,798,226 beschriebenen Verfahren, und dann Reduzieren
des entstehenden Amids zu der gewünschten Verbindung der Formel VIII unter Verwendung eines geeigneten Reduktionsmittels,
z.B. Lithiumaluminiumhydrid, Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid
oder Diboran. Die Reduktion wird allgemein durchgeführt in einem inerten Lösungsmittel
wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyethan bei einer
Temperatur von etwa 25 bis etwa 110°C.
Die Verbindung der Formel VIII kann in die gewünschte entsprechende
Verbindung der Formel I-B umgewandelt werden mit der oben beschriebenen und in Schema 1 dargestellten Methode
zur Herstellung von Verbindungen der Formel I-A aus Verbindungen der Formel V.
Die erfindungsgemäß verwendeten Aminopyrimidin- und Aminopyridin-Zwischenprodukte
(d.h. Verbindungen der Formel Q-NH2) sind in der Literatur bekannt oder können mit auf
diesem Gebiet bekannten Verfahren aus verschiedenen Pyrimidin- und Pyridin-Zwischenprodukten, die in der Literatur
bekannt sind oder im Handel erhältlich sind, hergestellt werden. Die Pyrimidin- und Pyridin-Zwischenprodukte, die im
Handel erhältlich sind, schließen 4,6-Dichlor-5-nitropyrimidin, 2^-Dihydroxy-e-methylpyrimidin, 4,6-Dihydroxy-2-methylpyrimidin,
5-Nitrobarbitursäure, 2-Hydroxy-4-methyl-3-nitropyridin
und 2,3-Dihydroxypyridin ein. Literaturstel-
len zur Herstellung von vielen dieser Pyrimidin- und Pyridin-Zwischenprodukte
finden sich in den Monographien "The Pyrimidines", herausgegeben von D.J. Brown (1962) und
"Pyridine and its Derivatives", herausgegeben von R.A. Abramovitch (1961), Interscience Publishers, Inc., New
York, N.Y. und deren Ergänzungen. Die vorhergehenden Pyridin- und Pyrimidin-Verbindungen können in die entsprechenden
Aminopyridin- und Aminopyrimidin-Zwischenprodukte, die für die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen geeignet
sind, mit dem Fachmann wohlbekannten Methoden umgewandelt werden. (Siehe "The Pyrimidines", herausgegeben von
D.J. Brown (1962) und "Pyridine and its Derivatives", herausgegeben von R.A. Abramovitch (1961), Interscience
Publishers, Inc., New York, N.Y. und deren Ergänzungen).
Die Herstellung bestimmter Aminopyridin- und Aminopyrimidin-Zwischenprodukte
ist unten genauer beschrieben.
4,6-Disubstituierte 5-Aminopyrimidin-Derivate können hergestellt werden, indem das in geeigneter Weise substituierte
4,6-Dihydroxypyrimidin mit einem Nitrierungsmittel wie rauchender Salpetersäure in Essigsäure bei einer Temperatur
von etwa 15 bis etwa 40°C über einen Zeitraum von etwa 1 bis etwa 5 Stunden umgesetzt wird. Die entstehenden
5-Nitropyrimidine können in die 4,6-Dichlor-5-nitropyrimidin-Zwischenprodukte umgewandelt werden unter Verwendung
eines Chlorierungsmittels wie Phosphorylchlorid allein oder in Gegenwart einer Base, vorzugsweise Diethylanilin, bei
einer Temperatur von etwa 100 bis etwa 115°C über einen Zeitraum von etwa 0,5 bis etwa 2 Stunden. Verfahren zur
Durchführung dieser Umwandlungen sind beschrieben in J. Chem. Soc, 3832 (1954).
4,6-Bis(alkylthio)-5-nitropyrimidin-Derivate können hergestellt werden, indem das geeignete Dichlor-Zwischenprodukt
mit 2 Äquivalenten Natriumalkylthiolat in einem
Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Methanol, vorzugsweise Methanol, etwa 4 bis etwa 16 Stunden bei einer Temperatur
von etwa 0 bis etwa 30°C, vorzugsweise bei Umgebungstemperatur,
umgesetzt werden.
Die Monosubstitution der 4,e-Dichlor-S-nitropyrimidin-Zwischenprodukte
wird erreicht, indem sie mit 1 Äquivalent eines Nukleophils bei einer Reaktionstemperatur von etwa 0
bis etwa 100°C (abhängig von der Reaktivität des Nukleophils) in einem inerten Lösungsmittel wie Dimethylformamid
oder Tetrahydrofuran über einen Zeitraum von etwa 4 bis etwa 16 Stunden umgesetzt werden. Das entstehende Monochlor-Derivat
wird dann mit 1 Äquivalent eines anderen Nukleophils umgesetzt, was ein disubstituiertes Derivat mit
verschiedenen Substituenten an den Kohlenstoffatomen der Positionen 4 und 6 des Pyrimidinrings liefert. Die Reduktion
der 4,6-disubstituierten 5-Nitropyrimidine unter Verwendung eines Reduktionsmittels wie Zinnchlorid in konzentrierter
Salzsäure oder Wasserstoffgas mit einem geeigneten Katalysator, liefert die entsprechenden 5-Aminopyrimidin-Derivate.
2,4-Disubstituierte 3-Aminopyridin-Derivate können hergestellt
werden, indem die geeigneten 2,4-Dihydroxypyridine mit einem Nitrierungsmittel wie konzentrierter Salpetersäure
bei einer Temperatur von etwa 80 bis etwa 100°C etwa 15 bis 60 Minuten lang umgesetzt werden. (Zum Beispiel ist
die Herstellung von 2,4-Dihydroxy-6-methyl-3-nitropyridin in J. Heterocyclic ehem., 1970, 7, 389 beschrieben). Die
entstehenden 2,4-Dihydroxy-3-nitro-pyridine werden nach und nach umgewandelt in 2,4-Dichlor-3-nitropyridine, 2,4-disubstituierte
3-Nitropyridine und 2,4-disubstituierte 3-Aminopyridine unter Verwendung von Reaktionsbedingungen, die
ähnlich den oben für die Pyrimidinreihe beschriebenen sind.
In ähnlicher Weise können geeignet substituierte Monohydroxypyrimidine
und -pyridine nach und nach zu Nitromonohydroxy-Derivaten und Nitromonochlor-Derivaten umgewandelt
werden. Die Nitromonochlor-Zwischenprodukte werden dann mit dem geeigneten Schwefel-, Sauerstoff- oder Stickstoff-Nukleophil
umgesetzt, was mit Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff substituierte Nitroderivate liefert, die zu den
gewünschten Aminopyrimidinen oder -pyridinen reduziert werden können.
Die Synthese bestimmter 5-Aminochinoline und 5-Aminoisochinoline,
die als Reaktanten in den Schemata 1 und 2 verwendet werden, ist in Schema 3 dargestellt. Bezugnehmend auf
Schema 3 können 5-Amino-chinoline und Isochinoline der Formeln XV und XVII hergestellt werden wie folgt. Ein Chinolin
oder Isochinolin der Formel IX wird jeweils an Position 5 nitriert, indem es mit einem Nitrierungsmittel wie Salpetersäure
oder Kaliumnitrat mit oder ohne einen sauren Katalysator wie Schwefelsäure, etwa 2 bis 16 Stunden bei einer
Temperatur von etwa 0 bis 100°C umgesetzt wird. Die so gebildete Nitroverbindung der Formel X wird dann reduziert
unter Verwendung eines Reduktionsmittels wie Zinnchlorid, Eisen, Zink oder Wasserstoffgas mit einem geeigneten Katalysator,
mit oder ohne einen sauren Katalysator wie Salzsäure etwa 2 bis 16 Stunden lang bei einer Temperatur von
etwa 0 bis 100°C, was das entsprechende 5-Aminochinolin
oder 5-Aminoisochinolin der Formel XI liefert.
Verbindungen der Formel XIII, worin B oder D Stickstoff ist und worin R14 ein (C1-C6)-Alkyl-, (C5-C7)-Cycloalkyl-, Phenyl
(C1-C4)alkyl-, Phenyl-, substituierter Phenyl-, Heteroaryl-
oder substituierter Heteroaryl-Rest ist, können wie folgt hergestellt werden. Eine Verbindung der Formel X, worin
1 mindestens 1 ist und einer der Reste R^ Cl ist, und
an den Chinolin- oder Isochinolin-Ring an Position 6 gebunden
ist, wird mit einer Verbindung der Formel R14SH, worin
R14 wie oben definiert ist, und einer Base wie Natriumhydrid
umgesetzt oder eine solche Verbindung der Formel X wird mit einer Verbindung der Formel R14SNa, worin R14 wie
oben definiert ist, in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, etwa 4 bis 16 Stunden bei einer Temperatur
von etwa -10°C bis Raumtemperatur umgesetzt. Die bevorzugte Temperatur ist -10°C. Diese Reaktion liefert eine Verbindung
der Formel XII, die dann in das entsprechende 5-Aminochinolin oder -Isochinolin der Formel XIII umgewandelt wird
mit dem oben zur Reduktion der Verbindungen der Formel X beschriebenen Verfahren.
Außer wenn anders angegeben, ist der Druck bei jeder dieser obigen Reaktionen nicht kritisch. Bevorzugte Temperaturen
für die obigen Reaktionen wurden angegeben, wenn bekannt. Im allgemeinen ist die bevorzugte Temperatur für jede Reaktion
die niedrigste Temperatur, bei der sich das Produkt bildet. Die bevorzugte Temperatur für eine spezielle Reaktion
kann bestimmt werden, indem die Reaktion unter Verwendung von Dünnschicht-Chromatographie überwacht wird.
2-Substituierte 5-Aminochinoline, die zur Herstellung von
Verbindungen der Formel I verwendet werden, worin R2 etwas anderes als Wasserstoff ist, werden hergestellt mit der
Methode von Ikeda (EP 0 421 456). Sie werden dann anstelle
der Verbindungen der Formeln V und VIII in den Schemata 1 bzw. 2 verwendet zur Bildung der 2-substituierten Verbindungen
der Formel I, worin R1 Wasserstoff bzw. etwas anderes
als Wasserstoff ist.
Die neuen Verbindungen der Formel I und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon sind geeignet als Inhibitoren von
Acyl-Coenzym A:Cholesterin-Acyl-Transferase (ACAT). Als
solche inhibieren sie die intestinale Absorption von Cholesterin bei Säugetieren und sind geeignet zur Behandlung
von hohen Gehalten an Serumcholesterin bei Säugetieren,
einschließlich Menschen. Unter dem Ausdruck "Behandlung", wie er hier verwendet wird, wird sowohl die Verhütung als
auch die Linderung hoher Serum-Cholesterin-Werte verstanden. Die Verbindung kann an einen Patienten, der eine
solche Behandlung benötigt, auf einer Anzahl von üblichen Verabreichungswegen, einschließlich der oralen, parenteralen
und topischen, verabreicht werden. Im allgemeinen werden diese Verbindungen oral oder parenteral in Dosierungen
verabreicht, die zwischen etwa 0,5 und etwa 30 mg/kg Körpergewicht des Patienten, der behandelt werden soll, pro
Tag, vorzugsweise etwa 0,8 bis 5 mg/kg liegen. Für einen erwachsenen Menschen von ungefähr 70 kg Körpergewicht wäre
die übliche Dosierung daher etwa 3,5 bis etwa 2.000 mg pro Tag. Jedoch tritt notwendigerweise eine Variation in der
Dosierung auf, abhängig von dem Zustand des zu behandelnden Patienten und der Aktivität der angewendeten Verbindung.
Die Person, die verantwortlich ist für die Verabreichung wird in jedem Fall die geeignete Dosis für den jeweiligen
Patienten bestimmen.
Eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon können allein oder in Kombination mit
pharmazeutisch annehmbaren Trägern, entweder in einzelnen oder mehrfachen Dosen verabreicht werden. Geeignete pharmazeutische
Träger schließen inerte feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wäßrige Lösungen oder verschiedene
organische Lösungsmittel ein. Die entstehenden pharmazeutischen Zusammensetzungen werden dann leicht verabreicht in
einer Anzahl von Dosierungsformen wie Tabletten, Pulvern, Pastillen, Sirupen, injizierbaren Lösungen und dergleichen.
Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können, falls erwünscht, zusätzliche Inhaltsstoffe enthalten, wie Aromastoffe,
Bindemittel, Hilfsstoffe und dergleichen. So können für die orale Verabreichung Tabletten, die verschiedene
Hilfsstoffe wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Calciumphosphat
enthalten, angewendet werden zusammen mit ver-
schiedenen Sprengmitteln wie Stärke, Alginsäure und
bestimmten komplexen Silikaten, zusammen mit Bindemitteln wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Gummi
arabicum. Zusätzlich sind häufig Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talcum für das
Tablettieren nützlich. Feste Zusammensetzungen ähnlicher Art können auch als Füllstoffe für gefüllte Weich- und
Hart-Gelatinekapseln verwendet werden. Bevorzugte Materialien
dafür schließen Lactose oder Milchzucker und Polyethylenglykole mit hohem Molekulargewicht ein. Wenn wäßrige
Suspensionen oder Elixiere zur oralen Verabreichung erwünscht sind, kann der wesentliche aktive Inhaltsstoff
mit verschiedenen Süßstoffen oder Aromatisierungsmitteln, Farbstoffen und, falls erwünscht, Emulsions- oder Suspensionsmitteln,
zusammen mit Verdünnungsmitteln wie Wasser, Ethanol, Propylenglykol, Glycerin und Kombinationen davon
vereinigt werden.
Für die parenterale Verabreichung können Lösungen einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren
Salzes davon in Sesam- oder Erdnußöl, wäßrigem Propylenglycol oder in steriler wäßriger Lösung angewendet
werden. Solche wäßrigen Lösungen sollten ausreichend gepuffert sein, falls erforderlich, und das flüssige Verdünnungsmittel
sollte zuerst isotonisch gemacht werden mit ausreichend Kochsalz oder Glucose. Solche Lösungen sind
besonders geeignet für intravenöse, intramuskuläre, subcutane und intraperitoneale Verabreichung. In diesem Zusammenhang
sind sterile wäßrige Medien alle leicht erhältlich durch Standardtechniken, die dem Fachmann auf diesem
Gebiet bekannt sind.
Die Aktivität der vorliegenden Verbindungen als ACAT-Inhibitoren
kann bestimmt werden mit einer Anzahl von biologischen oder pharmakologischen Standardtests. Zum Beispiel
wurde das folgende Verfahren verwendet, um die ACAT-hemmen-
de Aktivität von Verbindungen der Formel I zu bestimmen.
ACAT wurde getestet in Mikrosomen, die aus mit Tierfutter gefütterten Sprague-Dawley-Ratten gemäß J.T. Bilheimer,
Meth. Enzymol., Ill, S. 286-293 (1985) mit geringen Modifikationen,
isoliert worden waren. Mikrosomen aus der Rattenleber wurden präpariert durch differentielle Zentrifugation
und mit Testpuffer vor der Verwendung gewaschen. Die Testmischung enthielt 25 &mgr;&idiagr; BSA (40 mg/ml), 30 &mgr;&idiagr;
Rattenleber-Mikrosomen-Lösung (100 &mgr;g Mikrosomen-Protein),
20 &mgr;&idiagr; Testpuffer (0,1 M K2PO4, 1,0 mM reduziertes Glutathion,
pH 7,4), 20 &mgr;g Cholesterin in 100 &mgr;&idiagr; einer 0,6%igen
Triton WR-1339-Lösung in Testpuffer und 5 &mgr;&idiagr; Testverbindung,
gelöst in 100 % DMSO (Gesamtvolumen = 180 &mgr;&idiagr;). Die Testmischung wurde 30 Minuten bei 37°C inkubiert. Die Reaktion
wurde gestartet durch Zugabe von 20 &mgr;&idiagr; 14C-01eyl-CoA
(1.000 &mgr;&Mgr;, 2.000 dpm/nM) und 15 Minuten bei 37°C durchgeführt.
Die Reaktion wurde durch Zugabe von 1 ml EtOH gestoppt. Die Lipide wurden in 4 ml Hexan extrahiert. Ein 3
ml Aliquot wurde unter N2 getrocknet und in 100 &mgr;&idiagr; Chloroform
resuspendiert. 50 &mgr;&idiagr; Chloroform wurden auf eine hitzeaktivierte DC-Platte getupft und in
Hexan:Diethylether!Essigsäure (85:15:1, V:V:V) entwickelt.
Der Einbau von Radioaktivität in Cholesterinester wurde quantitativ ausgewertet an einem linearen DC-Analysator
Berthold LB2842. Die ACAT-Hemmung wurde berechnet bezogen auf den DMSO-Kontrolltest.
Die Aktivität der Verbindungen der Formel I zur Hemmung der intestinalen Absorption von Cholesterin kann bestimmt werden
mit dem Verfahren von Melchoir und Harwell, J. Lipid. Res., 26, 306-315 (1985).
Die vorliegende Erfindung wird erläutert durch die folgenden Beispiele. Es versteht sich jedoch, daß die Erfindung
nicht auf die spezifischen Details dieser Beispiele beschränkt wird. Schmelzpunkte sind unkorrigiert. Das kern-
magnetische Protonen-Resonanz-Spektrum (1H-NMR) und das
kernmagnetische C13-Spektrum (C13-NMR) wurden gemessen für
Lösungen in Deuterochloroform (CDCl3) oder D6-Dimethylsulfoxid
(DMSO-D6) und die Peakpositionen werden ausgedrückt in Teile pro Million (ppm) feldabwärts von Tetramethylsilan
(TMS). Die Peakformen sind wie folgt angegeben: s Singulett;
d Dublett; t Triplett; q Quartett; m Multiplett; b breit; c komplex; H Heptett.
5-Amino-e-methoxychinolin
Im Handel erhältliches 6-Methoxychinolin (13,80 g) wurde
gemäß dem Verfahren von Campbell et al., (J. Am. Chem. Soc, 1946, 68, 1559) nitriert, was S-Nitro-o-methoxychinolin
(17,51 g) ergab. Dieses Rohprodukt wurde direkt reduziert mit dem Verfahren von Jacobs et al., (J. Am. Chem.
Soc, 1920, 42, 2278), was o-Amino-e-methoxychinolin
(6,25 g) ergab. Schmelzpunkt 152,5 bis 154,5°C.
Im Handel erhältliches 6-Chlorchinolin (33,3 g) wurde gemäß
dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren nitriert, was 5-Nitro-6-chlorchinolin (20,36 g) ergab. Dieses Material
(15 g) wurde mit Natriummethylthiolat reagieren gelassen, gemäß dem Verfahren von Massie (Iowa State Coll. J. Sei.
1946, 21, 41; CA 41:3044 g), was S-Nitro-e-methylthiochinolin
(13,61 g) ergab. Dieses Material (3,70 g) wurde reduziert unter Verwendung von Eisen (5,62 g) und Salzsäure
(1,5 ml) in 50 % wäßrigem Ethanol (50 ml), was 5-Amino-6-methylthiochinolin
(3,0 g) ergab. Schmelzpunkt 88,5 bis 90,5°C.
3-Amino-2,4-bis(methylthio)-6-methylpyridin
Zu einer Lösung von 15,5 g (0,22 mol) Natriummethanthiolat in 200 ml Methanol wurde langsam unter Rühren unter Stickstoff eine Lösung von 20,8 g (0,1 mol) 3-Nitro-2,4-dichlor-6-methylpyridin in 150 ml Methanol zugegeben. Es bildete sich ein Niederschlag und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde dann filtriert und der Feststoff zuerst mit Methanol und dann mit Wasser gewaschen. 3-Nitro-2,4-bis(methylthio)-6-methylpyridin (18,9 g, 82 % Ausbeute) wurde in Form eines gelben Feststoffs erhalten, Schmelzpunkt 172 bis 176°C.
Zu einer Lösung von 15,5 g (0,22 mol) Natriummethanthiolat in 200 ml Methanol wurde langsam unter Rühren unter Stickstoff eine Lösung von 20,8 g (0,1 mol) 3-Nitro-2,4-dichlor-6-methylpyridin in 150 ml Methanol zugegeben. Es bildete sich ein Niederschlag und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde dann filtriert und der Feststoff zuerst mit Methanol und dann mit Wasser gewaschen. 3-Nitro-2,4-bis(methylthio)-6-methylpyridin (18,9 g, 82 % Ausbeute) wurde in Form eines gelben Feststoffs erhalten, Schmelzpunkt 172 bis 176°C.
1H-NMR (CDCl3): S 2,45 (s, 3H); 2,51 (s, 3H); 2,55 (s, 3H);
6,77 (s, IH).
Eine Mischung von 18,9 g (0,082 mol) 3-Nitro-2,4-bis(methylthio)-6-methylpyridin
und 18,9 g Raney-Nickel in 600 ml 1,4-Dioxan und 300 ml Methanol wurden mit Wasserstoff
(15 psi) in einer Parr-Hydrier-Vorrichtung 3,5 Stunden geschüttelt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das FiI-trat
im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der feste Rückstand wurde auf Silikagel (650 g) chromatographiert und mit 9:1
Hexan/Ethylacetat eluiert, was 14,0 g (85 % Ausbeute) der Titelverbindung als grauweißen Feststoff lieferte.
NMR (CDCl3): &dgr; 2,42 (s, 3H); 2,44 (s, 3H); 2,59 (s, 3H); 4,02 (b, 2H); 6,72 (s, IH).
NMR (CDCl3): &dgr; 2,42 (s, 3H); 2,44 (s, 3H); 2,59 (s, 3H); 4,02 (b, 2H); 6,72 (s, IH).
Die Titelverbindungen der Beispiele 4 bis 6 wurden hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 3.
- 27 -
Beispiel 4
2-Amino-2,4-bis(methylthio)pyridin
(79 % Ausbeute)
1H-NMR (CDCl3): &dgr; 2,45 (s, 3H); 2,60 (S, 3H); 4,14 (b, 2H);
6,88 (d, IH); 7,90 (d, IH).
Beispiel 5
3-Amino-2,4-bis(ethylthio)pyridin
(86 % Ausbeute)
1H-NMR (CDCl3): 5 1,29 (t, 3H); 1,34 (t, 3H); 2,91 (q, 3H);
3,21 (q, 3H); 4,30 (b, 2H); 6,93 (d, IH); 7,86 (d, IH).
Beispiel 6
3-Amino-2,4-bis(ethyl)-6-methylpyridin
(86 % Ausbeute)
1H-NMR (CDCl3): S 1,30 (t, 3H); 1,32 (t, 3H); 2,40 (s, 3H);
2,90 (q, 2H); 3,18 (q, 2H); 4,18 (b, 2H); 6,79 (s, IH).
Beispiel 7
6-Chlor-4- (2-chlorphenyl) ^-methylthio^-nitrochinolin
Eine Lösung von 2-Amino-2/,5-dichlorbenzophenon-hydrochlorid (1,6 g, 5,3 mmol) und 1,l-Bis(methylthio)-2-nitroethylen (875 mg, 5,3 mmol) in 12 ml Essigsäure wurde über Nacht auf 120°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, 30 ml Wasser wurden zugegeben und die entstehende Mischung wurde mit 2x60ml Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Extrakte wurden mit 2x50ml Wasser, 2x50ml gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung und 50 ml Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat), filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde auf Silikagel (440 g, 230 bis 400 mesh)
Eine Lösung von 2-Amino-2/,5-dichlorbenzophenon-hydrochlorid (1,6 g, 5,3 mmol) und 1,l-Bis(methylthio)-2-nitroethylen (875 mg, 5,3 mmol) in 12 ml Essigsäure wurde über Nacht auf 120°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, 30 ml Wasser wurden zugegeben und die entstehende Mischung wurde mit 2x60ml Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Extrakte wurden mit 2x50ml Wasser, 2x50ml gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung und 50 ml Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat), filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde auf Silikagel (440 g, 230 bis 400 mesh)
chromatographiert, mit 85:15 Hexan/Ethylacetat eluiert, was
die Titelverbindung als gelben Feststoff lieferte (1,65 g, 72 % Ausbeute).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): S 2,75 (s, 3H), 7,25 (c, 2H), 7,42
(m, IH), 7,49 (m, IH), 7,57 (m, IH), 7,71 (m, IH), 8,01 (d,
IH) .
Die Titelverbindungen der Beispiele 8 bis 9B wurden hergestellt mit einem Verfahren ähnlich dem in Beispiel 7 beschriebenen.
4-(2-Chlorphenyl)-e-methylthio-S-nitrochinolin
74 % Ausbeute. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): S 2,40, (s, 3H),
2,75 (S, 3H), 7,00 (s, IH), 7,25 (m, IH), 7,40 (in, IH),
7,47 (m, IH), 7,57 (m, IH), 7,60 (m, IH), 7,97 (d, IH).
Beispiel 9
4-(2-Chlorphenyl-6-ethyl-2-methylthio-3-nitrochinolin
65 % Ausbeute
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): &dgr; 1,19 (t, 3H), 2,69 (q, 2H), 2,75
(s, 3H), 7,01 (d, IH), 7,26 (m, IH), 7,40 (m, IH), 7,47 (m,
IH), 7,56 (m, IH), 7,64 (m, IH), 7,99 (d, IH).
Beispiel 9A
4-(2-Chlorphenyl)-6,8-dimethyl-2-methylthio-3-nitrochinolin
8 % Ausbeute
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 6 2,35 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,77
(S, 3H), 6,84 (S, IH), 7,22 (m, IH), 7,30 bis 7,57 (C, 4H).
Beispiel 9B
4-(2-Chlorphenyl)-6-isopropyl-2-methylthio-3-nitrochinolin
74 % Ausbeute
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): S 1,21 (d, 6H), 2,75 (S, 3H), 2,49
(m, IH), 7,03 (s, IH), 7,28 (m, IH), 7,45 (m, 2H), 7,56 (m,
IH), 7,69 (m, IH), 8,00 (d, IH).
Beispiel 10
3-Amino-6-chlor-4- (2-chlorphenyl) chinolirt
Eine Mischung von Raney-Nickel (21 g) in 30 ml Aceton wurde unter mechanischem Rühren 2 Stunden am Rückfluß erhitzt.
Die Mischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, absetzen gelassen und das Aceton wurde durch Absaugen entfernt. Eine
Lösung von 6-Chlor-4-(2-chlorphenyl)-2-methylthio-3-nitrochinolin
(1,3 g, 3,6 mmol) in 25 ml heißem Ethanol wurde zugegeben und die entstehende Mischung wurde am Rückfluß
unter mechanischem Rühren 2 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und filtriert und
das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Das restliche gelbe Öl wurde auf Silikagel (300 g) chromatographiert, mit 8:2
Dichlormethan/Ethylacetat eluiert, was die Titelverbindung als weißen Feststoff ergab (900 mg, 85 % Ausbeute).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): &dgr; 3,88 (b, 2H), 7,08 (d, IH), 7,29
(C, IH), 7,33 (m, IH), 7,48 (c, 2H), 7,63 (c, IH), 7,96 (d,
IH), 8,63 (S, IH).
Die Titelverbindungen der Beispiele 11 und 12 wurden hergestellt mit einem Verfahren ähnlich dem in Beispiel 10
beschriebenen.
- 30 -
Beispiel 11
3-Amino-4-(2-chlorphenyl)-6-methylchinolin
68 % Ausbeute
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): &dgr; 2,37 (s, 3H), 3,70 (b, 2H), 6,87
(S, IH), 7,29 (C, 2H), 7,46 (c, 2H), 7,63 (c, IH), 7,92 (d,
IH), 8,56 (S, IH).
Beispiel 12
3-Amino-4-(2-chlorphenyl)-6-ethylchinolin
54 % Ausbeute.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): S 1,18 (t, 3H), 2,65 (q, 2H), 3,70
(b, 2H), 6,88 (S, IH), 7,32 (c, 2H), 7,46 (c, 2H), 7,63 (c, IH), 7,94 (d, IH), 8,55 (s, IH).
Beispiel 12A
3-Amino-4-(2-chlorphenyl)-6,8-dimethylchinolin
30 % Ausbeute.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): «5 2,32 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 3,68
(b, 2H), 6,72 (S, IH), 7,16 (s, IH), 7,29 (q, IH), 7,45 (q,
2H), 7,62 (q, IH), 8,58 (s, IH).
Beispiel 12B
3-Amino-4-(2-chlorphenyl)-6-isopropylchinolin
79 % Ausbeute.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): &dgr; 1,2 (d, 6H), 2,9 (h, IH), 3,68
(b, 2H), 6,9 (d, IH), 7,3 bis 7,42 (c, 2H), 7,46 (c, 2H), 7,63 (m, IH), 7,95 (d, IH), 8,55 (d, IH).
3-f 3-(4,6-Bis(methylthio)-2-methylpyrimidin-5-yl}ureido]-6-chlor-4-(2-chlorphenyl)chinolin
Eine Lösung von 3-Amino-6-chlor-4-(2-chlorphenyl)chinolin
(174 mg, 0,6 mitiol) und 4,6-Bis (methylthio )-2-methylpyrimidin-5-yl-isocyanat
(136 mg, 0,6 mmol) in 3 ml Dimethylformamid wurde unter Stickstoff über Nacht auf 80°C erhitzt.
Die Reaktionsmischung wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt, mit 30 ml Ethylacetat verdünnt und filtriert, um
etwas ungelösten Feststoff zu entfernen. Das Filtrat wurde mit 2x30ml Wasser und 30 ml Kochsalzlösung gewaschen und
dann getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat), filtriert und im Vakuum zu einem Feststoff eingeengt. Der Feststoff wurde
mit 20 ml 6:4 Ethylacetat/Hexan verrieben und filtriert, was die Titelverbindung als weißen Feststoff (110 mg) lieferte.
Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde auf Silikagel (100 g) chromatographiert und mit
6:4 Ethylacetat/Hexan eluiert, was die Titelverbindung als weißen Feststoff (40 mg) lieferte, Gesamtausbeute 150 mg
(48 %) .
1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6): S 2,45 (s, 6H), 2,58 (s, 3H),
7,01 (m, IH), 7,49 (b, IH), 7,63 bis 7,75 (c, 3H), 7,81 (b,
IH), 8,03 (b, IH), 8,09 (d, IH), 8,43 (b, IH), 9,58 (s,
IH) .
Beispiel 14
3-&Ggr; 3-(2,4-Bis(methylthio)-o-methylpyridin-S-yl}ureido1-6-chlor-4-(2-chlorphenyl)chinolin
Eine Lösung von 3-Amino-6-chlor-4-(2-chlorphenyl)chinolin
(174 mg, 0,6 mmol) und 2,4-Bis(methylthio)-6-methylpyridin-3-yl-isocyanat
(136 mg, 0,6 mmol) in 3 ml Dimethylformamid wurden unter Stickstoff über Nacht auf 80°C erhitzt. Die
Reaktionsmischung wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt, mit 30 ml Ethylacetat verdünnt und mit 2x30ml Wasser, 30 ml
Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat),
filtriert und im Vakuum eingeengt. Der feste Rückstand wurde mit 10 ml 4:1 Hexan/Ethylacetat verrieben und
filtriert, was die Titelverbindung als weißen Feststoff lieferte (140 mg, 45 % Ausbeute).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6): S 2,41 (S, 3H), 2,46 (s, 3H),
2,52 (S, 3H), 6,90 (C, IH), 7,00 (s, IH), 7,50 (b, IH),
7,68 (m, 3H), 7,83 (b, IH), 7,94 (b, IH), 8,09 (d, IH),
8,33 (c, IH), 9,63 (s, IH).
Die Titelverbindungen der Beispiele 15 bis 33 wurden hergestellt mit Verfahren ähnlich denen, die in den Beispielen
13 und 14 beschrieben wurden.
Beispiel 15
6-Chlor-4-(2-chlorphenyl)-3-[3-(6-methylthiochinolin-5-yl)-
ureidolchinolin
30 % Ausbeute.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6): 5 2,55 (s, 3H), 7,05 (d, IH),
7,47 bis 7,91 [insgesamt 8H, einschließlich 7,55 (m, 2H),
7,70 (m, 2H), 7,78 (d, IH)], 8,00 (d, IH), 8,10 (m, 2H),
8,77 (s, IH), 8,84 (m, IH), 9,59 (s, IH).
Beispiel 16
3-f 3-{4,6-Bis(methylthio)-2-methylpyrimidin-5-y1)ureido1-4-
(2-chlorphenyl)-6-methylchinolin
23 % Ausbeute.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): S 2,37 (s, 3H), 2,41 (s, 6H), 2,62
(s, 3H), 5,71 (b, IH), 6,12 (b, IH), 6,87 (s, IH), 7,15 (d,
IH), 7,28 bis 7,51 (c, 4H), 8,04 (d, IH), 9,75 (s, IH).
3-f 3-{2,4-Bis(methylthio)-e-methylpyridin-3-yl)ureido &Iacgr;-4-
(2-chlorphenyl)-6-methylchinolin
29 % Ausbeute.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 5 2,31 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,39
(S, 3H), 2,50 (S, 3H), 5,60 (b, IH), 6,09 (b, IH), 6,47 (s,
IH), 6,84 (s, IH), 7,12 (d, IH), 7,25 bis 7,45 (c, 4H),
8,03 (d, IH), 9,82 (S, IH).
Beispiel 18
3-f3-{2,4-Bis(methylthio)-6-methylpyridin-3-yl)ureido1-4-
(2-chlorphenyl)-6-ethylchinolin
43 % Ausbeute.
1H-NMR (300 MhZ, CDCl3): &dgr; 1,16 (t, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,39
(S, 3H), 2,50 (S, 3H), 2,64 (q, 2H), 5,65 (b, IH), 6,12 (b, IH), 6,48 (s, IH), 6,86 (s, IH), 7,12 (d, IH), 7,25 bis
7,40 (c, 3H), 7,47 (d, IH), 8,00 (d, IH), 9,83 (s, IH).
Beispiel 19
3-&Ggr; 3-{4,6-Bis(methylthio)-2-methylpyrimidin-5-yl)ureido1-4-
(2-chlorphenyl)-6-ethylchinolin
36 % Ausbeute.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): &dgr; 1,18 (t, 3H), 2,40 (s, 6H), 2,59
(S, 3H), 2,67 (q, 2H), 6,92 (s, IH), 7,20 (b, IH), 7,34 bis
7,54 (C, 6H), 8,20 (d, IH), 9,84 (s, IH).
3-&Ggr; 3-{2,4-Bis(methylthio)-o-methylpyridin-S-yl)ureido1-4-
(2-chlorphenyl)-6-isopropylchinolin
45 % Ausbeute.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6): <S 1,16 (d, 6H), 2,41 (S, 3H),
2,46 (S, 3H), 2,50 (S, 3H), 2,91 (itl, IH), 6,87 (b, 2H),
7.36 bis 7,86 (c, 6H), 7,99 (d, IH), 8,26 (b, IH), 9,49 (b,
IH) .
Beispiel 21
3-f3-
{2,
4-Bis(methylthio)-6-methylpyridin-3-yl)ureido
]
-4-
(2-chlorphenyl)-6,8-dimethylchinolin
8 % Ausbeute.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): &dgr; 2,30 (s, 6H), 2,39 (s, 3H), 2,49
(S, 3H), 2,79 (S, 3H), 5,64 (b, IH), 6,05 (b, IH), 6,47 (S,
IH), 6,69 (s, IH), 7,10 (d, IH), 7,25 (m, 2H), 7,36 (m,
2H), 9,84 (s, IH).
Beispiel 22
3-f 3-{4,6-Bis(methylthio)^-methylpyrimidin-S-yl)ureido]-4-
(2-chlorphenyl)-6-isopropylchinolin
45 % Ausbeute.
1H-NMR (3000 MHz, DMSO-D6): 5 1,18 (d, 6H), 2,45 (s, 6H),
2,58 (s, 3H), 2,92 (m, IH), 6,90 (s, IH), 7,44 (b, IH),
7,63 (c, 3H), 7,80 (b, IH), 7,90 (b, IH), 8,00 (d, IH),
8.37 (s, IH), 9,44 (s, IH).
- 35 -
Beispiel 23
4-(2-Chlorphenyl)-e-ethyl-3-f3-(e-methylthiochinolin-S-
y1)ureido1chinolin
37 % Ausbeute.
1H-NMR (300 MHZ, DMSO-D6): &dgr; 1,17 (t, 3H), 2,55 (s, 3H),
2,66 (q, 2H), 6,90 (s, IH), 7,42 bis 7,86 (c, 8H), 7,98 (d,
2H), 8,06 (d, IH), 8,70 (s, IH), 8,84 (m, IH), 9,43 (S,
Beispiel 24
4-(2-Chlorphenyl)-ö-methyl-S-f3-(e-methylthiochinolin-S-
yl)ureido1chinolin
35 % Ausbeute.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6): &dgr; 2,37 (S, 3H), 2,55 (s, 3H),
6,89 (s, IH), 7,40 bis 7,85 (c, 8H), 7,96 (t, 2H), 8,06 (d, IH), 8,70 (s, IH), 8,84 (m, IH), 9,42 (s, IH).
Beispiel 25
4-(2-Chlorphenyl)-ö-isopropyl-S-&Ggr; 3-(6-methylthiochinoIi&eegr;-5-yl)ureido1chinolin
25 % Ausbeute.
25 % Ausbeute.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): &dgr; 1,13 (d, 6H), 2,48 (S, 3H), 2,85
(m, IH), 5,98 (b, IH), 6,38 (b, IH), 6,77 (s, IH), 6,85 (c,
IH), 7,04 (c, 2H), 7,14 (m, IH), 7,38 (c, IH), 7,50 (m,
2H), 8,03 (m, 2H), 8,18 (d, IH), 8,86 (b, IH), 9,84 (s,
IH) .
Beispiel 26
4-(2-Chlorphenyl)-ö-isopropyl-B-f 3-(2,4,6-trimethylpyridin-
3-yl)ureido1chinolin
8 % Ausbeute.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): &dgr; 1,18 (d, 6H), 2,13 (fc>, 3H), 2,32
(b, 3H), 2,49 (S, 3H), 2,9 (h, IH), 6,41 (b, IH), 6,78 (s,
IH), 6,88 (d, IH), 7,1 (d, IH), 7,32 (m, IH), 7,39 (m, 2H),
7,51 (q, IH), 8,04 (d, IH), 9,72 (s, IH).
Beispiel 27
4-(2-Chlorphenyl)-e-isopropyl^-[3-(2,4-dimethoxy-6-methyl
pyridin-3-yl)ureido1chinolin
50 % Ausbeute.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 6 1,2 (d, 6H), 2,43 (s, 3H), 2,9
lh, IH), 3,74 (S, 3H), 3,79 (s, 3H), 5,64 (s, IH), 6,28 (S,
IH), 6,39 (S, IH), 6,87 (d, IH), 7,17 (q, IH), 7,3 bis 7,48
(c, 3H), 7,52 (q, IH), 8,06 (d, IH), 9,79 (s, IH).
Beispiel 28
4-(2-Chlorphenyl) -6-methyl-3- [ 3- (ö-metlioxychinolin-S-yl) -
ureido1chinolin
11 % Ausbeute.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): &dgr; 2,32 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 6,0
(S, IH), 6,17 (S, IH), 6,75 (s, IH), 6,84 (d, IH), 7,04 (in,
2H), 7,15 (t, IH), 7,38 (c, 3H), 8,0 (d, IH), 8,07 (d, IH),
8,21 (d, IH), 8,80 (m, IH), 9,88 (s, IH).
Beispiel 29
e-Chlor-4-(2-chlorphenyl)-3-[3-(e-methoxychinolin-5-yl)-
ureidolchinolin
26 % Ausbeute.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): &dgr; 3,91 (S, 3H), 6,04 (S, IH), 6,22
(S, IH), 6,8 (d, IH), 6,94 bis 7,08 (m, 3H), 7,15 (t, IH),
7,37 (m, IH), 7,41 (d, IH), 7,48 (q, IH), 8,03 (d, IH),
8,08 (d, IH), 8,21 (d, 2H), 8,81 (m, IH), 9,99 (s, IH).
Beispiel 30
6-Chlor-4- (2-chlorphenyl) -3- f 3- (6- (4-methoxyphenylthio) -
chinolin-5-yl)ureido1chinolin
47 % Ausbeute.
1H-NMR (300 MHZ, CDCl3): 6 3,84 (S, 3H), 6,03 (b, IH), 6,53
(b, IH), 6,84 (b, IH), 6,9 bis 7,16 (c, 7H), 7,4 (c, 3H),
7,5 (q, IH), 7,84 (d, IH), 8,04 (d, IH), 8,2 (d, IH), 8,86
(m, IH), 10,02 (s, IH).
Beispiel 31
6-Chlor-4-(2-chlorphenyl)-3-&Ggr; 3-(6-pentylthiochinolin-5-yl)-ureidolchinolin
52 % Ausbeute.
52 % Ausbeute.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): &dgr; 0,87 (t, 3H), 1,22 bis 1,48 (c,
4H), 1,67 (m, 2H), 2,95 (t, 2H), 5,99 (b, IH), 6,42 (b,
IH), 6,8 (d, IH), 6,97 (d, IH), 7,03 (d, IH), 7,15 (t, IH),
7,39 (q, IH), 7,49 (q, IH), 7,55 (d, IH), 8,02 (q, 2H),
8,18 (d, IH), 8,87 (q, IH), 9,98 (s, IH).
3-&Ggr; 3-{2,4-Bis(methylthio)-e-methylpyridin-3-yl)ureido1-6- chlor-4-(2-chlorphenyl)-2-methoxychinolin
18 % Ausbeute.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 6 2,34 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,5
(S, 3H), 4,12 (S, 3H), 6,05 (b, IH), 6,6 (s, IH), 7,14 (d,
IH), 7,38 bis 7,54 (c, 6H), 7,81 (d, IH).
Beispiel 33
6-Chlor-4-(2-chlorphenyl)^-methoxy-S-f 3-(6-methylthio
chinolin-5-yl)ureido1chinolin
32 % Ausbeute.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): S 2,45 (s, 3H), 4,11 (s, 3H), 6,08
(b, IH), 6,42 (b, IH), 7,14 (d, IH), 7,29 bis 7,67 (c, 7H),
7,8 (d, IH), 7,94 (b, IH), 8,05 (d, IH), 8,84 (m, IH).
Claims (15)
1. Verbindung der Formel
(I)
worin jedes m unabhängig ausgewählt ist aus 0 bis 4; R1 ausgewählt ist aus Wasserstoff, (C1-Cg)-AlKyI-,
(C6-C12)-Aralkylresten, worin der Arylrest ausgewählt
ist aus Phenyl-, Thienyl-, Furyl- und Pyridinylresten;
R2 ausgewählt ist aus Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl- und
(C1-C6)-Alkoxyresten;
jeder Rest R3 und R4 unabhängig ausgewählt ist aus
Wasserstoff, Halogen, (C1-C6)-Alkylresten, die
gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sind, (C1-C6)-Alkoxyresten, die gegebenenfalls
mit ein oder mehr Halogenatomen substituiert sind, (C1-C6)-Alkylthioresten, die gegebenenfalls mit
ein oder mehr Halogenatomen substituiert sind, Nitroresten, Carboxylresten, die gegebenenfalls mit einer
(C1-C6)-Alkylgruppe verestert sind, Hydroxylresten,
(C1-C6)-Acyloxyresten und NR12R13, worin R12 und R13
gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, (C1-C6)-Alkylresten,
gegebenenfalls halogenierten (C1-C6)-Acylresten,
gegebenenfalls halogenierten (C1-C6)-Alkylsulfonylresten,
(C1-C6)-Alkylaminocarbony!resten und
(C1-C6)-Alkoxycarbonylresten oder R12 und R13 zusammen
mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Piperidin-, Pyrrolidin- oder Morpholinring
bilden;
X Schwefel oder Sauerstoff ist und Q eine Gruppe der Formel
XIV
(R6)
(R6)
(R7) \-=J
XV
oder
XVI
ist, worin m wie oben definiert ist;
&eegr; 0 oder 1 ist;
&eegr; 0 oder 1 ist;
jedes 1 unabhängig ausgewählt ist aus 0 bis 3;
jeder Rest R6 und R7 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, (C1-Cg)-Alkyl-, (C1-Cg)-Halogenalkyl-, gegebenenfalls halogenierten (C1-Cg)-AIkOXy-, gegebenenfalls halogenierten (C1-C6)-Alkylthio-, (C5-C7)-Cycloalkylthio-, Phenyl-(C1-C6)-alkylthio-, substituierten Phenylthio-, Heteroarylthio-, Heteroaryloxy-, (C1-C6)-Alkylsulfinyl-, (C1-C6)-Alkylsulfonyl-, (C5-C7)-Cycloalkylsulfinyl-, (C5-C7)-Cycloalkylsulfonyl-, Phenyl-(C1-C6)-Alkylsul-
jeder Rest R6 und R7 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, (C1-Cg)-Alkyl-, (C1-Cg)-Halogenalkyl-, gegebenenfalls halogenierten (C1-Cg)-AIkOXy-, gegebenenfalls halogenierten (C1-C6)-Alkylthio-, (C5-C7)-Cycloalkylthio-, Phenyl-(C1-C6)-alkylthio-, substituierten Phenylthio-, Heteroarylthio-, Heteroaryloxy-, (C1-C6)-Alkylsulfinyl-, (C1-C6)-Alkylsulfonyl-, (C5-C7)-Cycloalkylsulfinyl-, (C5-C7)-Cycloalkylsulfonyl-, Phenyl-(C1-C6)-Alkylsul-
finyl-, Phenyl(C1-C6)alkylsulfonyl-, substituierten
Phenylsulfinyl-, substituierten Phenylsulfonyl-, Heteroarylsulfinyl-, Heteroarylsulfonylresten und
NR10R11, worin R10 und R11 gleich oder verschieden
sind und ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, (C1-Cg)-AlKyI-, Phenyl-, substituierten
Phenyl-, (C1-Cg)-ACyI-, Aroyl- und substituierten
Aroylresten, wobei die substituierten Phenyl- und substituierten Aroylgruppen mit einem oder mehreren
Substituenten substituiert sind, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus (C1-C6)-Alkyl-,
(C1-Cg)-AIkOXy-, (C1-C6)-Alkylthio-,
Halogen- und Trif luorinethylresten oder R10 und R11
zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Piperidin-, Pyrrolidin- oder Morpholinring
bilden; und
B, D, E und G ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff und Kohlenstoff mit dem Vorbehalt,
daß einer oder mehrere der Reste B, D und E Stickstoff ist/sind und mit dem Vorbehalt, daß dann,
wenn G Stickstoff ist, die Gruppe XVI an den Stickstoff der Formel I an Position 4 oder 5 des Pyrimidinrings
(mit a und b bezeichnet) gebunden ist, wobei die Stickstoffatome oxidiert sein können;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz dieser Verbindung.
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz dieser Verbindung.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß Q ein 6-(C1-C3)-Alkoxychinolin-5-yl-,
6- (0-^-02) -Alkylthiochinolin-5-yl-,
6-(C1-C3)-Alkylchinolin-5-yl-, 6-(C1-C3)-Alkylthioisochinolin-5-yl-,
6-(C1-C3)-Alkoxyisochinolin-5-yl-,
4,6-Bis[ (C1-C3) alkylthio]^-methylpyrimidin-S-yl-,
4,6-Bis[(C1-C3)alkylthio]pyrimidin-5-yl-, 2,4-Bis[(C1-C3)alkylthio]-6-methylpyridin-3-yl-
oder 2,4-Bis[(C1-C3)alkylthio]pyridin-3-yl-Rest
ist.
3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , daß R1 Wasserstoff
ist und R2 wie oben definiert ist und jeder der Reste R3 und R4 ausgewählt ist aus Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl-,
Chlor-, Fluor und Trifluormethylresten.
4. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet , daß R2 Wasserstoff
ist.
5. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet , daß R2 ein (C1-C6)-Alkoxyrest
ist.
6. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß die Verbindung
ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: 3-[3-{4,6-Bis(methylthio)^-methylpyrimidin-S-yl}ureido]-6-chlor-4-(2-chlorphenyl)chinolin;
3-[3-{2,4-Bis-(methylthio)-6-methylpyridin-3-yl}ureido]-6-chlor-4-
(2-chlorphenyl)chinolin; 6-Chlor-4-(2-chlorphenyl)-3-[3-(ö-methylthiochinolin-ö-yl)ureido]chinolin;
3-[3-{2,4-Bis(methylthio)-ö-methylpyridin-S-yl}ureido]-4-(2-chlorphenyl)-6-methylchinolin;
3-[3-{4,6-Bis-(methylthio)-2-methylpyrimidin-5-y1}ureido]-4-(2-chlorphenyl)-6-methylchinolin;
3-[3-{4,6-Bis(methylthio
)-2-methylpyrimidin-5-yl}ureido]-4-(2-chlorphenyl
)-6-ethylchinolin; 3-[3-{2,4-Bis(methylthio)-6-methylpyridin-3-yl}ureido]-A-(2-chlorphenyl)-6-ethylchinolin
; 4-(2-Chlorphenyl)-6-methyl-3-[3-(6-methylthiochinolin-5-yl)ureido]chinolin;
4-(2-Chlorphenyl)-6-ethyl-3-[3-(ö-methylthiochinolin-S-yl)ureido]chinolin
; 3-[3-{2,4-Bis(methylthio)-6-methylpyridin-3-yl}-ureido]-4-(2-chlorphenyl)-6-isopropylchinolin;
3-[3-{4,6-Bis(methylthio)-2-methylpyrimidin-5-y1}ureido]-
4-(2-chlorphenyl)-6-isopropylchinolin; 4-(2-Chlorphenyl)-ö-isopropyl-S-(e-methylthiochinolin-S-yl)-ureido]chinolin
und 3-[3-{2,4-Bis(methylthio)-6-methylpyridin-3-yl}ureido]-4-(2-chlorphenyl)-6,8-dimethylchinolin;
4-(2-Chlorphenyl)-6-isopropyl-3-[3-(2,4,6-trimethylpyridin-3-yl)ureido]chinolin;
4-(2-Chlorphenyl)-ö-isopropyl-S-[3-(2,4-dimethoxy-6-methylpyridin-3-yl)ureido]chinolin; 4-(2-Chlorphenyl )-6-methyl-3-[3-(ö-methoxychinolin-S-yl)-ureido]chinolin; ö-Chlor-4-(2-chlorphenyl)-3-[3-(6-methoxychinolin-5-yl)-ureido]chinolin; 6-Chlor-4-(2-chlorphenyl)-3-[3-{6-(4-methoxyphenylthio)chinolin-5-yl}ureido]chinolin; 6-Chlor-4-(2-chlorphenyl)-3-[3-(ö-pentylthiochinolin-S-yl)ureido]-chinolin; 3-[3-{2,4-Bis(methylthio)-ö-methylpyridin-S-yl}ureido]-6-chlor-4-(2-chlorphenyl)-2-methoxychinolin; 6-Chlor-4-(2-chlorphenyl)-2-methoxy-3-[3-(6-methylthiochinolin-5-yl)ureido]chinolin.
4-(2-Chlorphenyl)-ö-isopropyl-S-[3-(2,4-dimethoxy-6-methylpyridin-3-yl)ureido]chinolin; 4-(2-Chlorphenyl )-6-methyl-3-[3-(ö-methoxychinolin-S-yl)-ureido]chinolin; ö-Chlor-4-(2-chlorphenyl)-3-[3-(6-methoxychinolin-5-yl)-ureido]chinolin; 6-Chlor-4-(2-chlorphenyl)-3-[3-{6-(4-methoxyphenylthio)chinolin-5-yl}ureido]chinolin; 6-Chlor-4-(2-chlorphenyl)-3-[3-(ö-pentylthiochinolin-S-yl)ureido]-chinolin; 3-[3-{2,4-Bis(methylthio)-ö-methylpyridin-S-yl}ureido]-6-chlor-4-(2-chlorphenyl)-2-methoxychinolin; 6-Chlor-4-(2-chlorphenyl)-2-methoxy-3-[3-(6-methylthiochinolin-5-yl)ureido]chinolin.
7. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet , daß Q ein 6-Methoxychinolin-5-yl-,
ö-Methylthiochinolin-S-yl-, 6-Methoxyisochinolin-5-yl-,
ö-Methylthioisochinolin-S-yl-,
2-Methyl-4,6-bis(methylthio)pyrimidin-5-yl-, 6-Methyl-2,4-bis(methylthio)pyridin-3-yl-,
2,4-Bis(ethylthio)pyridin-3-yl-2,4,e-trimethylpyridin-S-yl-,
2,4-Dimethoxy-ö-methylpyridin-S-yl-,
6-(4-Methoxyphenylthio)chinolin-5-yl- und ö-Pentylthiochinolin-S-yl-Rest
ist.
8. Verbindung der Formel
(R4)
(R3)
(II)
worin m, R3 und R4 wie in Anspruch 1 definiert sind,
mit dem Vorbehalt, daß keiner der Reste R3 oder R4 eine gegebenenfalls substituierte Alkylthiogruppe
ist.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Hemmung von Acyl-Coenzym
A:Cholesterin-Acyl-Transferase, zur Hemmung der intestinalen Absorption von Cholesterin, zur Umkehrung
oder Verlangsamung der Entwicklung von Atherosklerose oder zur Absenkung der Konzentration
von Serumcholesterin bei Säugetieren, gekennzeichnet durch eine Menge einer Verbindung
nach Anspruch 1, die wirksam ist zur Hemmung von Acyl-Coenzym A:Cholesterin-Acyl-Transferase oder der
intestinalen Absorption von Cholesterin oder wirksam ist zur Umkehrung oder Verlangsamung der Entwicklung
von Atherosklerose oder Absenkung der Konzentration von Serumcholesterin und einen pharmazeutisch
annehmbaren Träger.
10. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet , daß sie mindestens eine radioaktive Markierung enthält.
11. Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet , daß die radioaktive
Markierung Tritium oder Kohlenstoff-14 ist.
12. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet , daß sie mindestens
eine radioaktive Markierung enthält.
13. Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet , daß die radioaktive
Markierung Tritium oder Kohlenstoff-14 ist.
14. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet , daß sie erhalten
wurde durch Reaktion einer Verbindung der Formel
XVI I
worin R1, R2, R3, R4 und m wie in Anspruch 1
definiert sind, mit einer Verbindung der Formel
Q-N=C=X, worin Q und X wie in Anspruch 1 definiert sind.
15. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch
gekennzeichnet , daß sie erhalten wurde durch Reaktion einer Verbindung der Formel
irr
worin R3, R4 und m wie in Anspruch 1 definiert sind
mit einer Verbindung der Formel
CH3S'
SCH-
I V
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US69232391A | 1991-04-26 | 1991-04-26 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE9290049U1 true DE9290049U1 (de) | 1994-01-05 |
Family
ID=24780107
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE9290049U Expired - Lifetime DE9290049U1 (de) | 1991-04-26 | 1992-03-16 | 4-Aryl-3-(heteroarylureido)chinolin-Derivate |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0590094A1 (de) |
| JP (1) | JPH0776215B2 (de) |
| CN (1) | CN1066068A (de) |
| AU (1) | AU1879792A (de) |
| BR (1) | BR9205939A (de) |
| CA (1) | CA2108014A1 (de) |
| CZ (1) | CZ395592A3 (de) |
| DE (1) | DE9290049U1 (de) |
| FI (1) | FI934710A0 (de) |
| HU (1) | HUT65748A (de) |
| IE (1) | IE921330A1 (de) |
| IL (1) | IL101627A0 (de) |
| MX (1) | MX9201916A (de) |
| NO (1) | NO933837L (de) |
| NZ (1) | NZ242493A (de) |
| PT (1) | PT100426A (de) |
| TW (1) | TW197436B (de) |
| WO (1) | WO1992019614A1 (de) |
| YU (1) | YU44592A (de) |
| ZA (1) | ZA922976B (de) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU3323393A (en) * | 1992-01-23 | 1993-09-01 | Pfizer Inc. | 4-aryl-3-(heteroarylureido)-1,2-dihydro-2-oxo-quinoline derivatives as antihypercholesterolemic and antiatherosclerotic agents |
| US5565472A (en) * | 1992-12-21 | 1996-10-15 | Pfizer Inc. | 4-aryl-3-(heteroarylureido)-1,2-dihydro-2-oxo-quinoline derivatives as antihypercholesterolemic and antiatherosclerotic agents |
| NZ264063A (en) * | 1993-08-13 | 1995-11-27 | Nihon Nohyaku Co Ltd | N-(2-phenylpyrid-3-yl)- and n-(4-phenylpyrimidin-5-yl)-n'-phenylurea derivatives and pharmaceutical compositions |
| US5843957A (en) * | 1995-05-19 | 1998-12-01 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Ltd. | Naphthyridine derivatives |
| ATE272635T1 (de) * | 1995-05-31 | 2004-08-15 | Sumitomo Pharma | Neue naphthyridinderivate. |
| AU725276B2 (en) * | 1996-11-26 | 2000-10-12 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Novel naphthyridine derivatives |
| EP1086948A4 (de) | 1998-02-25 | 2004-03-10 | Sumitomo Pharma | Pyridonderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| US6452008B2 (en) | 1998-02-25 | 2002-09-17 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Pyridone derivatives and process for preparing the same |
| SV2005001973A (es) | 2003-12-12 | 2005-11-04 | Wyeth Corp | Quinolinas utiles en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares ref. wyth0090-504 (am101500) |
| CN103601677B (zh) * | 2013-11-19 | 2015-11-18 | 清华大学 | 制备2-烷硫基喹啉衍生物的方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE892088L (en) * | 1988-07-12 | 1990-01-12 | William Henry Deryk Morris | Quinoline derivatives, their production and use |
| MX22406A (es) * | 1989-09-15 | 1994-01-31 | Pfizer | Nuevos derivados de n-aril y n-heteroarilamidas y urea como inhibidores de acil coenzima a: acil transferasa del colesterol (acat). |
| TW205037B (de) * | 1989-10-06 | 1993-05-01 | Takeda Pharm Industry Co Ltd |
-
1992
- 1992-03-16 CZ CS923955A patent/CZ395592A3/cs unknown
- 1992-03-16 BR BR9205939A patent/BR9205939A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-03-16 HU HU9303025A patent/HUT65748A/hu active IP Right Revival
- 1992-03-16 DE DE9290049U patent/DE9290049U1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-16 CA CA002108014A patent/CA2108014A1/en not_active Abandoned
- 1992-03-16 EP EP92923349A patent/EP0590094A1/de not_active Withdrawn
- 1992-03-16 WO PCT/US1992/001801 patent/WO1992019614A1/en not_active Application Discontinuation
- 1992-03-16 JP JP4510186A patent/JPH0776215B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-16 AU AU18797/92A patent/AU1879792A/en not_active Abandoned
- 1992-03-17 TW TW081102005A patent/TW197436B/zh active
- 1992-03-24 ZA ZA922976A patent/ZA922976B/xx unknown
- 1992-04-16 IL IL101627A patent/IL101627A0/xx unknown
- 1992-04-24 YU YU44592A patent/YU44592A/sh unknown
- 1992-04-24 PT PT100426A patent/PT100426A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-04-24 MX MX9201916A patent/MX9201916A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-04-24 NZ NZ242493A patent/NZ242493A/en unknown
- 1992-04-24 IE IE133092A patent/IE921330A1/en not_active Application Discontinuation
- 1992-04-25 CN CN92103010A patent/CN1066068A/zh active Pending
-
1993
- 1993-10-25 FI FI934710A patent/FI934710A0/fi unknown
- 1993-10-25 NO NO933837A patent/NO933837L/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU1879792A (en) | 1992-12-21 |
| JPH06501025A (ja) | 1994-01-27 |
| MX9201916A (es) | 1992-11-01 |
| JPH0776215B2 (ja) | 1995-08-16 |
| HU9303025D0 (en) | 1994-01-28 |
| WO1992019614A1 (en) | 1992-11-12 |
| CA2108014A1 (en) | 1992-10-27 |
| IE921330A1 (en) | 1992-11-04 |
| EP0590094A1 (de) | 1994-04-06 |
| ZA922976B (en) | 1993-10-25 |
| IL101627A0 (en) | 1992-12-30 |
| PT100426A (pt) | 1993-08-31 |
| BR9205939A (pt) | 1994-09-27 |
| YU44592A (sh) | 1994-12-28 |
| CN1066068A (zh) | 1992-11-11 |
| NZ242493A (en) | 1994-08-26 |
| FI934710A (fi) | 1993-10-25 |
| NO933837L (no) | 1993-10-25 |
| FI934710A0 (fi) | 1993-10-25 |
| CZ395592A3 (en) | 1994-02-16 |
| TW197436B (de) | 1993-01-01 |
| HUT65748A (en) | 1994-07-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69032981T2 (de) | N-Heteroarylamidederivate als Inhibitoren von Acyl-Coenzym A: Cholesterol-Acyl-Transferase | |
| US5596001A (en) | 4-aryl-3-(heteroarylureido)quinoline derivatves | |
| DE69530989T2 (de) | Neue pyrimidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE60110749T2 (de) | Pyridinderivative als angiogenese- und/oder vegf-rezeptor-tyrosinkinase-inhibitoren | |
| EP1080086B1 (de) | Dihydropyrimidine | |
| EP0427765B1 (de) | Alkoxy-4(1h)-pyridon-derivative, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel | |
| DE69722360T2 (de) | Piperazin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| US5063227A (en) | Quinazoline-substituted pyridazinone derivatives having cardiotonic activity | |
| DE60037308T2 (de) | Bis-sulfonamiden | |
| DE2406930A1 (de) | Neue heterocyclische verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE69017480T2 (de) | Imidazopyridazine, ihre Herstellung und Verwendung. | |
| DE9290049U1 (de) | 4-Aryl-3-(heteroarylureido)chinolin-Derivate | |
| EP1751155B1 (de) | Substituierte azachinazoline mit antiviraler wirkung | |
| DE60006054T2 (de) | Herstellungsverfahren für Pyridinderivate | |
| DE69228069T2 (de) | 4-Phenyl-3-(heteroarylureido)-1,2-dihydro-2-oxochinolin Derivate, als antihypercholesterolemische und antiatherosklerotische Mittel | |
| WO1994003436A1 (en) | Novel piprazine carboxamides | |
| KR840001953B1 (ko) | 벤조구아나민 유도체의 제조법 | |
| EP0093252A2 (de) | Thiomethylpyridin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE3605743A1 (de) | 1,6-naphthyridin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung | |
| DE68910593T2 (de) | Chinolinoncarbonsäuren. | |
| EP0124630B1 (de) | Pyrimidin-Thioalkylpyridin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel | |
| US4514400A (en) | Cardiotonic 5-heteroaryl-pyridone | |
| EP0250436B1 (de) | Mehrfach substituierte pyridin-1-oxide, verfahren zu ihrer herstellung, die sie enthaltenden arzneimittel und ihre verwendung | |
| WO1996002540A1 (de) | Heterocyclyl-1-phenyl substituierte chinoloncarbonsäuren als antivirale mittel | |
| DE3226050A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 6-(3,6-dihydro-1(2h)- pyridyl) pyrimidin-3-oxiden |