JPH06500338A

JPH06500338A - 新規なフルオロキノロンと、その製造方法と、それを含む医薬組成物

Info

Publication number: JPH06500338A
Application number: JP4508023A
Authority: JP
Inventors: ペラン，クロード
Original assignee: ブーシャラ　エス．アー．
Priority date: 1991-03-19
Filing date: 1992-03-18
Publication date: 1994-01-13
Also published as: EP0530355A1; AU1645992A; FR2674247A1; FI925240A; FR2674247B1; FI925240A0; WO1992016521A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】新規なフルオロキノロンと、その製造方法と、それを含む医薬組成や本発明は新規な弗素化キノロン（ｑｕｉｎｏｌｏｎｅｓ　ｆｌｕｏｒｅｅｓ）とその製造方法に関するものである。

特に、本発明の対象は７位がピペリジン基で置換された新規なジフルオロキノロンにある。

特に、本発明は下記一般式（Ｉ）を有する新規なジフルオロキノロン−３−カルボン酸に関するものである：Ｒは１つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよいエチル基、フルオロエチル基、アリル基またはベンジル基であり、Ｒ１は水素、モノまたはポリヒドロキシル化されモノ−またはポリカルボキシ化された脂肪族、道式または芳香族有機酸から誘導されたアシル残基またはアルキルカルボン酸残基であり、Ｒ２は半極性結合によって結合された酸素を表し、ｎはＯまたは１である）本発明の他の対象は一般式（１）のキノロン−３−カルボン酸と無機または有機塩基との塩にある。

一般式（１）の化合物の中では、特に１位の窒素が下記の基で置換されたキノロンが好ましい：（ａ）エチル基（ｂ）フルオロエチル基（ｄ）下記式のベンジル基：Ｚは水素またはハロゲン原子であり、ｎｌは１．２または３である）この場合、一般式（Ｉ）の化合物は下記４つのサブグループに分けることができる：（１）下記の式（■Ａ）のＮ−エチル化誘導体：（ここで、Ｒ１は上記と同じ意味を有する）（２）下記の式（１，）のＮ−アリル化誘導体：（ここで、Ｒ１は上記と同じ意味を有する）（３）下記の式（Ｉｃ　）のＮ−フルオロエチル化誘導体：（ここで、Ｒ９は上記と同じ意味を有する）（４）下記の式（Ｉｏ）のＮ −ベンジル化誘導体：（ここで、Ｒ５は上記と同じ意味を有し、Ｚは水素またはハロゲン原子であり、Ｎは１．２または３である）アシル化誘導体の中では特に、琥珀酸、スペリン酸、グルカル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、フタル酸、テレフタル酸、樟脳酸から誘導されたものおよびそれと類似な誘導体あるいはグルコン酸、ラクトビオン酸、グルコノヘプトン酸、グルコグルコノヘプトン酸等のヒドロキシカルボン酸から誘導されたものが挙げられる。

一般式（Ｉ）のカルボン誘導体は無機塩基または有機塩基を付加して塩にすることができる。使用可能な主要な塩としてはアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、鉄塩、アルミニウム塩、アルキルアミン塩、ヒドロキシアルキルアミン塩、フェニルアルキルアミン塩、ピリジルアルキルアミン塩、シクラニルアミン塩、ジシクラニルアルキルアミン塩等がある。

これらの塩の中では、ナトリウム塩、リチウム塩、Ｎ−メチルグルカミン塩およびトロメタノール塩が好ましい。

これらの誘導体は、水および生理学的媒体への可溶性がピペリジン誘導体の可溶性よりもわずかに良いＮ−酸化物（Ｎ−ｏｘｙｄｅ）形で存在してもよい。ピペリジン誘導体は第３窒素の塩基度が低過ぎるので無機酸または有機酸で塩化することはできない。

Ｒ，が有機ジカルボン酸のアシル残基である場合には遊離カルボキシル残基との塩、特にアルカリ無機塩基またはアルカリ土類無機塩基との塩にすることができる。

本発明化合物は極めて大きな抗菌（ａｎｔ　１ｂａｃｔｅｒ　１ｅｎｎｅ）特性、特にダラム陽性菌に対する抗菌特性を示す。従って、ダラム陽性またはグラム陰性細菌による外部または内部細菌感染症の治療医薬の有効成分として使用することができる。

この場合、本発明化合物は非経口、経口、直腸、経粘膜または局部投与用の医薬組成物の形で使用される。この医薬組成物は薬理学上許容される無毒な不活性賦形剤またはビヒクルに有効成分として少なくとも１つの一般式（Ｉ）の化合物またはそ−の無機塩基または有機塩基付加塩を添加または混合して得られる。

考えられる医薬形態の中で最も適当なものは注射溶液または注射懸濁液であり、これらはアンプル、フラスコまたは自動注射用アンプル等に貯蔵される。経口用で最も適当なものは無糖衣錠または糖衣錠、糖衣錠、カプセル、柔カプセル、錠剤、粉末薬または顆粒等の乾燥形態のものである。局部投与用では鼻用滴剤、耳用滴剤および眼用調製物が最も適した投与形態である。

単位投与量は化合物によって異なるが一般に１００〜５００ｍｇ。

１−Ｒ−１，４−ジヒドロキシリノン−３−カルボン酸の場合は２００〜４００ｍｇの範囲が好ましい。１日当りの投与量は治療上の指示と、感染症の原因微生物株の感度および投与経路とによって変るが、非経口、経口または直腸投与の場合の１日当りの薬用量は１００〜１０００ｍｇの範囲であり、経粘膜または局部投与の場合の１日当りの薬用量は皮膚または粘膜の浸透パーセントと生体内での拡散度に応じて決定される。

本発明はさらに一般式（１）の化合物の製造方法を提供する。

本発明の製造方法では、下記の式（■）：（ここで、Ｒは上記と同じ意味を有する）の６，７．８−１−リフルオロ−１−Ｒ−１，４−ジヒドロキルイン−４− オン−３−カルボン酸を、塩基性媒体中で３−ヒドロキシメチルピペリジンと反応させ、得られた下記の式（■）＝（ここで、Ｒは上記と同じ意味を有する）の６，８−ジフルオロ−７−（３−ヒドロキシメチルピペリジニル−１）＝１．４ −ジヒドロキルイン−４−オン−３−カルボン酸をカルボン酸の官能性誘導体を用いてアシル化するか、アルキルクロロクロメートを用いてカーボネート化するか、無機塩基または有機塩基を付加して塩化するか、無機また有機ヒドロペルオキシドを反応させてＮ−酸化する。とができることからなる。

以下、本発明の実施例を示すが、本発明が下記実施例に限定されるものではない。

実施例１７−　（３−ヒドロキシメチルピペリジニル−１）−６，８−ジフルオロ−１− エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキルイニル−３−カルボ酸く化合物１）３−ヒドロキシメチルピペリジン１．４５ｇを添加したジメチルホルムアミド１０ｄ中に、６．７．８−　トリフルオロ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキルイニル−３−カルボン酸１．２５ｇを溶解させる。反応混合物を１４０℃で４時間加熱した後、常温に冷却し、結晶化が始まるまで水に希釈する。１時間放置した後、結晶を分離し、水分を除去し、水、次に、エタノールで洗浄し、最後に、減圧乾燥する。

こうしてピペリジン誘導体１．４ｇを回収する。これをジメチルホルムアミドを数滴添加したエタノールから再結晶して分析しブこ。

その結果、１７１℃で溶融する（コフラー（Ｋｏｆ　Ｉｅｒ）プロ・ツク）純粋な生成物０．９ｇが回収された。

ＴＲスペクトルは上記構造と一致していた。

溶離剤としてクロロホルム−メタノール（８：２）混合物を用いたＴＬＣ分析の結果、螢光で単一点を示す生成物（ｐｒｏｄｕｉｔ　ｍｏｎｏｔａｃｈｅ）の存在を示す。

同様にして以下も化合物を合成した。

７−（３−ヒドロキシメチルピペリジニル−１）−６，８−ジフルオロ−１−フルオロエチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキルイニル−３−カルボン酸を６．７．８−１−リフルオロ−１−フルオロエチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキルイニル−３−カルボン酸から合成した。この化合物は２３０℃で溶融する　（化合物２）。

７−　（３−ヒドロキシメチルピペリジニル−１）−６，８−ジフルオロ−１− （ｐ−フルオロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキルイニル−３−カルボン酸を６．７．８−）リフルオロ−１−（ｐ−フルオロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキルイニル−３−カルボン酸から合成した。この化合物は２２５℃で溶融する（化合物３）。

７−（３−ヒドロキシメチルピペリジニル−１）−６．　８−ジフルオロ＝１ーアリルー４ーオキソ−１．４−ジヒドロキルイニル−−カルボン酸も同様にして得られる。これは１７３℃で溶融する（化合物４）。

７−　（３−ヒドロキシメチルピペリジニル−１）−６．　８−ジフルオロ−　１　−　（ｏ−フルオロベンジル）−４−オキソ−１．　４−ジヒドロキルイニル−３−カルボン酸を６．７．８−４リフルオロ−１−（叶フルオロベンジル） −５−オキソ−１，４−ジヒドロキルイニル−３−カルボン酸から合成した。この化合物は１８６℃で溶融する　（化合物１１）。

常温でジメチルホルムアミド１２１ｎｌ中に７−（３−ヒドロキシメチルピペリジニル−１）−６．　８−ジフルオロ−１−エチル−４−オキソ−１．４−ジヒドロキルイニル−３−カルボン酸１．４６ｇを溶解させる。次いで、攪拌しながらフェニルイソシアネート１．１蔵を徐々に添加する。常温で２時間放置して反応を進行させる。

次いで、エタノールで媒体を希釈し、過剰な反応体を破壊する。

アロファナートが沈澱する。結晶を分離し、水分を除去した後に洗浄し、乾燥すると、１８７℃で溶融する粗生成物０．６ｇが回収される。

濾液を濃縮し、エタノールで回収すると重さ０．５ｇの第２の粗生成物（Ｊｅｔ）が得られる。

２つの粗生成物を合わせて、エタノール−ジメチルホルムアミド混合物で再結晶化させると１９９〜２００℃で溶融する純粋な生成物０．８ｇを得る。

溶離剤としてメチレン−メタノール（８：２＞混合物を用いたＣＣＭの結果、単一点を示す生成物の存在を示す（Ｒｆ＝０．２８）。

ＴＲスペクトルは上記構造と一致とする。

生成物は温めたＩＮソーダに可溶性である。

同様にして、融点が１３５℃の１−アリル化誘導体（化合物６）を得た。

実施例３７−（３−フタロイルオキシメチルピペリジニＪレ−１）−６，８−ジフルオロ −１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキルイニル−３−カルボン酸く化合物７）ジメチルスルホキシド４９ｒｄ中で、無水フタル酸２　ｇ　（０，０１４５Ｍ〉と−緒に７−（３−ヒドロキシメチルピペリジニルフルオロ−１−エチル−４−オキソ−１．４−ジヒドロキルイニル−３−カルボン酸を１３０℃で８時間加熱する。冷却後、反応混合物を水に注ぎ、生成した沈澱物を分離し、水分を除去し、次に、ジメチルホルムアミドとエタノールとの混合物中で再結晶化させる。

２２３℃で溶融するクリーム色の結晶１，５ｇを分離する。ＩＲスペクトルおよび元素分析は上記構造と一致してしする。

同様にして、１８８℃で溶融する１−アＩＪ　）し化誘導体（化合物８）を調製した。

実施例４世と玉む区立す土乙ゴ土虞江Ｚヨ但＝Ｊヒシフルオローｌ−エチル−４−オキソ −１．４−ジヒドロキルイニル−３−カルボン酸（化合物９）ジメチルスルホキシド１５ｄとピリジン１．５ｄとの混合物中（こ６、　８−ジフルオロ−７−（３−ヒドロキシメチルピペリジニル）−ｌ−エチル−４−オキソ−１．４−ジヒドロキルイニクレー３ーカルボン酸１．５ｇを溶解させる。

次に、予めジメチルスルホキシド１０ｍ１２中に溶解した無水琥珀酸１．８ｇを添加し、混合物を１１０〜１１５℃で３時間加熱した後、放置して常温に戻す。

次に、氷水中に溶液を注ぎ、１時間の間結晶化させる。生成した沈澱物を分離し、水分を除去した後、水およびエタノールで洗浄し、真空乾燥する。エタノールから生成物を再結晶化する。

１４０℃で溶融する無色の結晶１．１ｇが回収される。

ＩＲスペクトルおよび元素分析は上記構造と一致する。

同様にして、１３０℃で溶融する７−（３−スクシノイルオキシメチルビペリジニル−１）−６．　８−ジフルオロ−１−アリル−４−オキソ−１．４−ジヒドロキルイニル−３−カルボン酸（化合物１０）が得られる。

上記各生成物を下記６つの参照株についてテストした：（１）３種のダラム陽性菌枯草菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ　ｓｕｂｔｉｌｉｓ）　ＡＴＣＣ　９３７２黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ）　ＡＴＣＣ　２５９２３ストレプトコツカス　ファエ力リス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｆａｅｃａｌｉｓ）　ＡＴＣＣ　８０４３（２）３種のグラム陰性菌大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ）　ＡＴＣＣ　２５９２２シユードモナス　アエルギノーザ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）　ＡＴＣＣ　２２８５３アシネトバクタ−　力ルコアセチクス変種アニタラタム（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ　ｃａｌｃｏａｃｅｔｉｃｕｓ　ｖａｒｉｅｔｅａｎｔｉｔｒａｔｕｍ）　ＡＴＣＣ　１７９０３阻害最小濃度は、滴定値が５１２ｍｇ／　（ｌの抗生母溶液から調製した濃度範囲１２８〜０．　０６ｍｇ／　１の１００μｌ容量の液体培地（ミューラーーヒントン（Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ）ブイヨン）でミクロ希釈法（ダイナチック（Ｄｙｎａｔｅｃｈ）のミクロプレートと接種器）を用いて測定した。母溶液の調製法は可溶性に応じて分子に従って変えた。

各カプセルに１８時間齢の心ＩＩ／脳ブイヨンの生理食塩水の希釈液１０μβを添加して、各カプセルが約１０６菌／ｒｎｌを含むように接種する。

阻害最小濃度は、３７℃で１８時間培養した後に顕微鏡で見た時に成長（ｃｕｌｔｕｒｅ）が見られない最初の抗生物質濃度である。

国際調査報告フロントページの続き（８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、　Ｌ・ＩＲ，ＳＮ、ＴＤ、ＴＧ）、ＡＴ、　ＡＵ、　ＣＡ、　ＣＨ，ＤＥ、　ＤＫ、　ＥＳ、　Ｆ　Ｌ　ＧＢ。

ＨＵ、ＪＰ、　ＫＲ，ＬＵ、　ＮＬ、　ＲＵ、　ＳＥ、　ＵＳ

Claims

【特許請求の範囲】

１．下記一般式（Ｉ）の新規なジフルオロキノロン−４−カルボン酸： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（ここで、Ｒは１つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよいエチル基、フルオロエチル基、アリル基またはベンジル基であり、Ｒ１は水素、モノまたはポリヒドロキシル化されモノ−またはポリカルボキシ化された脂肪族、環式または芳香族有機酸から誘導されたアシル残基またはアルキルカルボン酸残基であり、Ｒ２は半極性結合によって結合された酸素を表し、ｎは０または１である）
２．無機または有機塩基と請求項１に記載の化合物との塩。
３．下記式（ＩＡ）に対応する請求項１または請求２に記載の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＡ）（ここで、Ｒ１は上記と同じ意味を有し、Ｒ２は半極性結合によって結合された酸素であり、ｎは０または１である）
４．下記式（ＩＢ）に対応する請求項１または２に記載の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＢ）（ここで、Ｒ１は上記と同じ意味を有し、Ｒ２は半極性結合によって結合された酸素であり、ｎは０または１である）
５．下記式（ＩＣ）に対応する請求項１または２に記載の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＣ）（ここで、Ｒ１は上記と同じ意味を有し、Ｒ２は半極性結合によって結合された酸素であり、ｎは０または１である）
６．下記式（ＩＤ）に対応する請求項１または２に記載の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＤ）（ここで、Ｒ１は上記と同じ意味を有し、Ｒ２は半極性結合によって結合された酸素であり、ｎ１は１、２または３であり、ｎは０または１である）
７．有効成分として請求項１〜６のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物を無毒な薬理学上許容できる不活性な賦形剤またはビヒクルに添加または混合した医薬組成物。
８．上記賦形剤またはビヒクルが非経口、経口または局所投与に適したものである請求項７に記載の医薬組成物。
９．１単位量当たり主成分として請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物を１００〜５００ｍｇの範囲含む請求項７に記載の医薬組成物。
１０．塩基性媒体中で６，７，８−トリフルオロ−１−Ｒ−１，４−ジヒドロキノレイン−４−オン−３−カルボン酸（ＩＩ）を３−ヒドロキシメチルピペリジンと反応させて得られる下記式（ＩＩＩ）：▲数式、化学式、表等があります▼ （ＩＩＩ）（ここで、Ｒは上記と同じ意味を有する）の６，８−ジフルオロ−６ −（３′−ヒドロキシメチルピペリジニル−１）−１，４−ジヒドロキノレイン −４−オン−３−カルボン酸をカルボン酸の官能性誘導体を用してアシル化するか、アルキルクロロホルメートを用してカーボネート化するか、無機塩基または有機塩基を付加して塩化するか、無機また有機ヒドロペルオキシドを用いてＮ− 酸化することを特徴とする請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物の製造方法。