JPH0649696B2 - 新規なアゼチジノン誘導体およびその塩類 - Google Patents
新規なアゼチジノン誘導体およびその塩類Info
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- JPH0649696B2 JPH0649696B2 JP58121236A JP12123683A JPH0649696B2 JP H0649696 B2 JPH0649696 B2 JP H0649696B2 JP 58121236 A JP58121236 A JP 58121236A JP 12123683 A JP12123683 A JP 12123683A JP H0649696 B2 JPH0649696 B2 JP H0649696B2
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- azetidinone
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は新規なアゼチジノン誘導体およびその塩類に関
する。さらに詳しくは、つぎの一般式〔Ｉ〕 式中、Ｒは置換されていてもよいテトラゾリル基を；Ｒ
1は、式 もしくは ［式中、Ｒ7は、置換されていてもよいフェニル、アル
キルオキシまたはピリジルチオ基を；Ｒ8およびＲ9は、
同一もしくは異なって、水素原子、アジド基または置換
されていてもよいアミノ基を；ｎは、０または１を；Ｒ
10は、置換されていてもフェニルもしくはチアゾール基
を；Ｒ11は、式Ｒ12ＣＨ2ＣＯ−（式中、Ｒ12は、
置換されていてもよいピペラジニルまたはイミダゾール
基を；ｍは、０を、それぞれ示す。）で示される基を；
Ｒ16は、 （式中、Ｒ20およびＲ21は、同一もしくは異なって、水
素原子またはハロゲン原子を示す。）で示される基を示
す。］で示されるアシルアミノ基または式R4SO2NH（式
中、Ｒ4は、置換されていてもよいアルキル基を示
す。）もしくは 式 （式中、Ｒ5は、置換されていてもベンジル基を； は、ピリジル基を示す。）で示される基を；Ｒ2および
Ｒ3は、同一もしくは異なって、水素原子または置換さ
れていてもよいアルキル基を；およびＸは、水素原子ま
たはアルキルオキシ基を示す。
する。さらに詳しくは、つぎの一般式〔Ｉ〕 式中、Ｒは置換されていてもよいテトラゾリル基を；Ｒ
1は、式 もしくは ［式中、Ｒ7は、置換されていてもよいフェニル、アル
キルオキシまたはピリジルチオ基を；Ｒ8およびＲ9は、
同一もしくは異なって、水素原子、アジド基または置換
されていてもよいアミノ基を；ｎは、０または１を；Ｒ
10は、置換されていてもフェニルもしくはチアゾール基
を；Ｒ11は、式Ｒ12ＣＨ2ＣＯ−（式中、Ｒ12は、
置換されていてもよいピペラジニルまたはイミダゾール
基を；ｍは、０を、それぞれ示す。）で示される基を；
Ｒ16は、 （式中、Ｒ20およびＲ21は、同一もしくは異なって、水
素原子またはハロゲン原子を示す。）で示される基を示
す。］で示されるアシルアミノ基または式R4SO2NH（式
中、Ｒ4は、置換されていてもよいアルキル基を示
す。）もしくは 式 （式中、Ｒ5は、置換されていてもベンジル基を； は、ピリジル基を示す。）で示される基を；Ｒ2および
Ｒ3は、同一もしくは異なって、水素原子または置換さ
れていてもよいアルキル基を；およびＸは、水素原子ま
たはアルキルオキシ基を示す。
で表わされる新規なアゼチジノン誘導体およびその塩類
に関する。
に関する。
而して、その目的とするところは、広範囲な抗菌スペク
トルを有し、グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して
優れた抗菌活性を示し、特に従来のペニシリンおよびセ
フアロスポリン類に対する耐性菌にも優れた抗菌活性を
示し、かつバクテリアが産生するβ−ラクタマーゼを阻
害する性質を有し、しかも低毒性であつて、人および動
物に対する医薬としてまたその中間体として有用な新規
化合物を提供することにある。
トルを有し、グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して
優れた抗菌活性を示し、特に従来のペニシリンおよびセ
フアロスポリン類に対する耐性菌にも優れた抗菌活性を
示し、かつバクテリアが産生するβ−ラクタマーゼを阻
害する性質を有し、しかも低毒性であつて、人および動
物に対する医薬としてまたその中間体として有用な新規
化合物を提供することにある。
かかる目的を達成せんがため、本発明者らは鋭意研究し
た結果、アゼチジノンの１位に、置換されていてもよい
テトラゾリル基を有する化合物が有用であることを見出
し、本発明を完成するに至つた。
た結果、アゼチジノンの１位に、置換されていてもよい
テトラゾリル基を有する化合物が有用であることを見出
し、本発明を完成するに至つた。
尚、本明細書において特にことわらない限り、アルキル
とは直鎖または分枝鎖状C1〜14アルキル、たとえば、メ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ドデシルなど；ア
ルケニルとはC2〜10アルケニル、たとえば、ビニル、ア
リル、イソプロペニル、２−ペンテニル、ブテニルな
ど；アルキニルとはC2〜10アルキニル、たとえば、エチ
ニル、２−プロピニルなど；アルカジエニルとはC4〜10
アルカジエニル、たとえば、1,３−ブタジエニル、2,４
−ヘキサジエニルなど；アルキレンとはC1〜10アルキレ
ン、たとえば、メチレン、エチレン、プロピレン、トリ
メチレンなど；アルケニレンとはC2〜10アルケニレン、
たとえば、ビニレン、プロペニレンなど；シクロアルキ
ルとはC3〜7シクロアルキル、たとえば、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
シクロヘプチルなど；シクロアルケニルとはC5〜7シク
ロアルケニル、たとえば、シクロペンテニル、シクロヘ
キセニルなど；シクロアルカジエニルとはC5〜7シクロ
アルカジエニル、たとえば、シクロペンタジエニル、シ
クロヘキサジエニルなど；シクロアルカトリエニルとは
C7〜9シクロアルカトリエニル、たとえば、シクロヘプ
タトリエニルなど；アリールとは、たとえば、フエニ
ル、トリル、ナフチル、インダニルなど；アルアルキル
とはベンジル、フエネチル、４−メチルベンジル、ナフ
チルメチルなど；アシルとはC1〜12アシル、たとえば、
アセチル、プロピオニル、ブチリル、ピバロイル、ベン
ゾイル、ナフトイル、ペンタンカルボニル、シクロヘキ
サンカルボニル、フロイル、テノイルなど；ホスホリル
とは、たとえば、ホスホリル、ジモルホリノホスホリ
ル、メチルホスホリル、ジメチルホスホリル、ジエチル
ホスホリルなど；複素環式基とは酸素、窒素および硫黄
原子から選択された少なくとも１個以上の複素原子を含
む複素環式基、たとえば、フリル、チエニル、ピロリ
ル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチア
ゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジア
ゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリ
ル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピロリジニ
ル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリニル、チア
トリアゾリル、オキサトリアゾリル、テトラヒドロイミ
ダゾリル、インドリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリ
ダジニル、ピリドニル、ピラジニル、ピラニル、ピペラ
ジニル、ピペリジニル、ヘキサメチレンイミノ、モルホ
リニル、トリアジニル、2,３−ジヒドロトリアジニル、
ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンゾオキサゾリル、
ベンゾチアゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリ
ル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、キノリ
ル、イソキノリル、フエナジニル、1,３−ベンゾジオキ
ソラニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニ
ル、インドリニル、イソインドリニル、クマリニル、ク
ロメニル、ナフチリジニル、ピリド〔2,３−ｄ〕ピリミ
ジニル、チエノ〔2,３−ｄ〕ピリミジニルまたは式 （式中、R6は置換されていてもよいメチレン基を示
す。）で表わされる基；およびハロゲン原子とはフッ
素、塩素、臭素またはヨウ素原子などをそれぞれ意味す
る。
とは直鎖または分枝鎖状C1〜14アルキル、たとえば、メ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ドデシルなど；ア
ルケニルとはC2〜10アルケニル、たとえば、ビニル、ア
リル、イソプロペニル、２−ペンテニル、ブテニルな
ど；アルキニルとはC2〜10アルキニル、たとえば、エチ
ニル、２−プロピニルなど；アルカジエニルとはC4〜10
アルカジエニル、たとえば、1,３−ブタジエニル、2,４
−ヘキサジエニルなど；アルキレンとはC1〜10アルキレ
ン、たとえば、メチレン、エチレン、プロピレン、トリ
メチレンなど；アルケニレンとはC2〜10アルケニレン、
たとえば、ビニレン、プロペニレンなど；シクロアルキ
ルとはC3〜7シクロアルキル、たとえば、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
シクロヘプチルなど；シクロアルケニルとはC5〜7シク
ロアルケニル、たとえば、シクロペンテニル、シクロヘ
キセニルなど；シクロアルカジエニルとはC5〜7シクロ
アルカジエニル、たとえば、シクロペンタジエニル、シ
クロヘキサジエニルなど；シクロアルカトリエニルとは
C7〜9シクロアルカトリエニル、たとえば、シクロヘプ
タトリエニルなど；アリールとは、たとえば、フエニ
ル、トリル、ナフチル、インダニルなど；アルアルキル
とはベンジル、フエネチル、４−メチルベンジル、ナフ
チルメチルなど；アシルとはC1〜12アシル、たとえば、
アセチル、プロピオニル、ブチリル、ピバロイル、ベン
ゾイル、ナフトイル、ペンタンカルボニル、シクロヘキ
サンカルボニル、フロイル、テノイルなど；ホスホリル
とは、たとえば、ホスホリル、ジモルホリノホスホリ
ル、メチルホスホリル、ジメチルホスホリル、ジエチル
ホスホリルなど；複素環式基とは酸素、窒素および硫黄
原子から選択された少なくとも１個以上の複素原子を含
む複素環式基、たとえば、フリル、チエニル、ピロリ
ル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチア
ゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジア
ゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリ
ル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピロリジニ
ル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリニル、チア
トリアゾリル、オキサトリアゾリル、テトラヒドロイミ
ダゾリル、インドリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリ
ダジニル、ピリドニル、ピラジニル、ピラニル、ピペラ
ジニル、ピペリジニル、ヘキサメチレンイミノ、モルホ
リニル、トリアジニル、2,３−ジヒドロトリアジニル、
ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンゾオキサゾリル、
ベンゾチアゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリ
ル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、キノリ
ル、イソキノリル、フエナジニル、1,３−ベンゾジオキ
ソラニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニ
ル、インドリニル、イソインドリニル、クマリニル、ク
ロメニル、ナフチリジニル、ピリド〔2,３−ｄ〕ピリミ
ジニル、チエノ〔2,３−ｄ〕ピリミジニルまたは式 （式中、R6は置換されていてもよいメチレン基を示
す。）で表わされる基；およびハロゲン原子とはフッ
素、塩素、臭素またはヨウ素原子などをそれぞれ意味す
る。
そして、種々の用語中に、たとえば、アルキル、アルケ
ニル、アリール、アシル、複素環式基（複素環基も同じ
意味）などの用語を有する場合も、特にことわらない限
り上述した意味を示す。
ニル、アリール、アシル、複素環式基（複素環基も同じ
意味）などの用語を有する場合も、特にことわらない限
り上述した意味を示す。
以下、一般式〔Ｉ〕で表わされる化合物を詳細に説明す
る。
る。
Ｒは、置換されていてもよいテトラゾリル基を示し、テ
トラゾリル基は、つぎに示すテトラゾールの異性体から
導かれる基であるが、本発明はそのいずれをも包含す
る。
トラゾリル基は、つぎに示すテトラゾールの異性体から
導かれる基であるが、本発明はそのいずれをも包含す
る。
また、置換されていてもよいテトラゾリル基の置換基と
しては、たとえば、ヒドロキシル基、アミノ基、スルホ
基、スルホキシ基、アルキル基、アルケニル基、アルカ
ジエニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、
シクロアルカジエニル基、アリール基、アルアルキル
基、アシル基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アル
キルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アリールアミノ
基、アルアルキルアミノ基、アシルアミノ基、アルキル
スルホニル基、アリールスルホニル基、カルバモイル
基、Ｎ−アルキルカルバモイル基、N,N−ジアルキルカ
ルバモイル基、Ｎ−アリールカルバモイル基、N,N−ジ
アリールカルバモイル基、スルフアモイル基、Ｎ−アル
キルスルフアモイル基、N,N−ジアルキルスルフアモイ
ル基、Ｎ−アリールスルフアモイル基、N,N−ジアリー
ルスルフアモイル基、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールカル
バモイル基、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールスルフアモイ
ル基、ウレイド基、イミノ保護基、トリアルキルシリル
基、トリアルキルオキシシリル基、複素環式基などの基
が挙げられる。
しては、たとえば、ヒドロキシル基、アミノ基、スルホ
基、スルホキシ基、アルキル基、アルケニル基、アルカ
ジエニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、
シクロアルカジエニル基、アリール基、アルアルキル
基、アシル基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アル
キルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アリールアミノ
基、アルアルキルアミノ基、アシルアミノ基、アルキル
スルホニル基、アリールスルホニル基、カルバモイル
基、Ｎ−アルキルカルバモイル基、N,N−ジアルキルカ
ルバモイル基、Ｎ−アリールカルバモイル基、N,N−ジ
アリールカルバモイル基、スルフアモイル基、Ｎ−アル
キルスルフアモイル基、N,N−ジアルキルスルフアモイ
ル基、Ｎ−アリールスルフアモイル基、N,N−ジアリー
ルスルフアモイル基、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールカル
バモイル基、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールスルフアモイ
ル基、ウレイド基、イミノ保護基、トリアルキルシリル
基、トリアルキルオキシシリル基、複素環式基などの基
が挙げられる。
これらの置換基は、さらに、たとえば、ニトロ基、ヒド
ロキシル基、アルキル基、アリール基、アルキルオキシ
基、アシルオキシ基、カルバモイル基、保護されていて
もよいカルボキシル基などの一種以上の置換基で置換さ
れていてもよい。
ロキシル基、アルキル基、アリール基、アルキルオキシ
基、アシルオキシ基、カルバモイル基、保護されていて
もよいカルボキシル基などの一種以上の置換基で置換さ
れていてもよい。
Ｘにおけるアルキルオキシ基としては、具体的には先に
説明した基が挙げられる。
説明した基が挙げられる。
また、Ｒ1〜Ｒ12およびＲ15〜Ｒ21並びにの置換基とし
ては、たとえば、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シア
ノ基、アミノ基、アシルアミノ基、アルキルアミノ基、
ジアルキルアミノ基、アリールアミノ基、アルアルキル
アミノ基、カルボキシル基、オキソ基、チオキソ基、カ
ルバモイル基、メルカプト基、ニトロ基、イミノ基、ウ
レイド基、スルホ基、アルキル基、アルケニル基、アル
アルキル基、アリール基、シクロアルキル基、アルキル
チオ基、アルキルオキシ基、アルカジエニル基、シクロ
アルカジエニル基、アルアルキルオキシ基、アルアルキ
ルチオ基、アルケニルオキシ基、アルケニルチオ基、ア
シル基、ホスホリル基、スルフアモイル基、アルキルカ
ルバモイル基、アルキルスルホニル基、ウレイドアルキ
ル基；フルフリリデンアミノ、ベンジリデンアミノなど
の置換アルキリデンアミノ基；トリアルキルシリル基、
アルアルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカル
ボニル基、アリールオキシカルボニルアミノ基、アルア
ルキルオキシカルボニルアミノアルキル基；アミノメチ
ル、アミノエチル、ヒドロキシエチル、クロロエチル、
カルボキシエチルなどの置換アルキル基；２−オキソイ
ミダゾリジン−１−イルカルボニルアミノメチル、３−
ベンジリデンアミノ−２−オキソイミダゾリジン−１−
イルカルボニルアミノメチル、３−チエニリデンアミノ
−２−オキソイミダゾリジン−１−イルカルボニルアミ
ノメチル、３−フルフリリデンアミノ−２−オキソイミ
ダゾリジン−１−イルカルボニルアミノメチルなどの置
換されていてもよいイミダゾリジン−１−イルカルボニ
ルアミノアルキル基；４−エチル−2,３−ジオキソ−１
−ピペラジンカルボキサミドなどの置換されていてもよ
い１−ピペラジンカルボキサミド基；アルキルオキシカ
ルボニルアルキルカルバモイル基；４−スルフアモイル
アニリノなどの置換されていてもよいアリールアミノ
基；先に定義した複素環式基のほかに、４−ホルミルピ
ペラジノなどの複素環式基などが挙げられる。そして、
Ｒ1〜Ｒ12およびＲ15〜Ｒ21並びにはこれら一種以上の
置換基で置換されていてもよい。
ては、たとえば、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シア
ノ基、アミノ基、アシルアミノ基、アルキルアミノ基、
ジアルキルアミノ基、アリールアミノ基、アルアルキル
アミノ基、カルボキシル基、オキソ基、チオキソ基、カ
ルバモイル基、メルカプト基、ニトロ基、イミノ基、ウ
レイド基、スルホ基、アルキル基、アルケニル基、アル
アルキル基、アリール基、シクロアルキル基、アルキル
チオ基、アルキルオキシ基、アルカジエニル基、シクロ
アルカジエニル基、アルアルキルオキシ基、アルアルキ
ルチオ基、アルケニルオキシ基、アルケニルチオ基、ア
シル基、ホスホリル基、スルフアモイル基、アルキルカ
ルバモイル基、アルキルスルホニル基、ウレイドアルキ
ル基；フルフリリデンアミノ、ベンジリデンアミノなど
の置換アルキリデンアミノ基；トリアルキルシリル基、
アルアルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカル
ボニル基、アリールオキシカルボニルアミノ基、アルア
ルキルオキシカルボニルアミノアルキル基；アミノメチ
ル、アミノエチル、ヒドロキシエチル、クロロエチル、
カルボキシエチルなどの置換アルキル基；２−オキソイ
ミダゾリジン−１−イルカルボニルアミノメチル、３−
ベンジリデンアミノ−２−オキソイミダゾリジン−１−
イルカルボニルアミノメチル、３−チエニリデンアミノ
−２−オキソイミダゾリジン−１−イルカルボニルアミ
ノメチル、３−フルフリリデンアミノ−２−オキソイミ
ダゾリジン−１−イルカルボニルアミノメチルなどの置
換されていてもよいイミダゾリジン−１−イルカルボニ
ルアミノアルキル基；４−エチル−2,３−ジオキソ−１
−ピペラジンカルボキサミドなどの置換されていてもよ
い１−ピペラジンカルボキサミド基；アルキルオキシカ
ルボニルアルキルカルバモイル基；４−スルフアモイル
アニリノなどの置換されていてもよいアリールアミノ
基；先に定義した複素環式基のほかに、４−ホルミルピ
ペラジノなどの複素環式基などが挙げられる。そして、
Ｒ1〜Ｒ12およびＲ15〜Ｒ21並びにはこれら一種以上の
置換基で置換されていてもよい。
R1のアシルアミノ基のアシル基の具体例としては、たと
えば、フエニルアセチル、フエノキシアセチル、、２−
（２−アミノメチルフエニル）アセチル、２−（２−Ｎ
−ベンジルオキシカルボニルアミノメチルフエニル）ア
セチル、２−（２−ウレイドメチルフエニル）アセチ
ル、〔４−（カルバモイル）（カルボキシ）メチレン−
1,３−ジチエタン−２−イル〕カルボニル、α−アジド
フェニルアセチル、２−（４−エチル−１−ピペラジン
カルボキサミド）−２−フエニルアセチル、２−（４−
エチル−２−オキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）
−２−フエニルアセチル、２−（４−エチル−２−オキ
ソ−１−ピペラジンカルボキサミド）−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）アセチル、２−（４−エチル
−２−オキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）−２−
（４−ヒドロキシフエニル）アセチル、２−（４−エチ
ル−３−オキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）−２
−フエニルアセチル、２−（４−エチル−３−オキソ−
１−ピペラジンカルボキサミド）−２−（４−ヒドロキ
シフエニル）アセチル、２−（４−エチル−３−オキソ
−１−ピペラジンカルボキサミド）−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）アセチル、２−（４−エチル−
2,３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）−２
−フエニルアセチル、２−（４−エチル−2,３−ジオキ
ソ−１−ピペラジンカルボキサミド）−２−（４−ヒド
ロキシフエニル）アセチル、２−（４−エチル−2,３−
ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）アセチル、Ｎ−（４−
エチル−2,３−ジオキソ−１−ピペラジノカルボニル）
−Ｄ−アラニル、Ｎ−（４−エチル−2,３−ジオキソ−
１−ピペラジノカルボニル）−Ｄ−フエニルアラニル、
Ｎ−（４−エチル−2,３−ジオキソ−１−ピペラジノカ
ルボニル）−Ｄ−メチオニル、Ｎ−（４−エチル−2,３
−ジオキソ−１−ピペラジノカルボニル）−Ｄ−トレオ
ニル、２−（４−エチル−2,３−ジオキソ−１−ピペラ
ジンカルボキサミド）−２−（４−スルホキシフエニ
ル）アセチル、２−（４−エチル−2,３−ジオキソ−１
−ピペラジンカルボキサミド）−２−（４−クロロフエ
ニル）アセチル、２−（４−エチル−2,３−ジオキソ−
１−ピペラジンカルボキサミド）−２−（４−メトキシ
フエニル）アセチル、２−（４−エチル−2,３−ジオキ
ソ−１−ピペラジンカルボキサミド）−２−（４−ベン
ジルオキシフエニル）アセチル、２−（４−エチル−2,
３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）−２−
（３−クロロ−４−メトキシフエニル）アセチル、２−
（４−エチル−2,３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボ
キサミド）−２−（４−トリメチルシリルオキシフエニ
ル）アセチル、２−（４−エチル−2,３−ジオキソ−１
−ピペラジンカルボキサミド）−２−（３−クロロ−４
−スルホナトキシフエニル）アセチル、２−（４−エチ
ル−2,３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）
−２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフエニル）アセチ
ル、２−（４−エチル−2,３−ジオキソ−１−（ピペラ
ジンカルボキサミド）−２−（２−クロロアセトアミド
チアゾール−４−イル）アセチル、２−（４−エチル−
2,３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）−２
−（２−アセトアミドチアゾール−４−イル）アセチ
ル、２−（４−エチル−2,３−ジオキソ−１−ピペラジ
ンカルボキサミド）−２−（４−ペンゾイルオキシフエ
ニル）アセチル、２−（４−エチル−2,３−ジオキソ−
１−ピペラジンカルボキサミド）アセチル、２−（４−
エチル−2,３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミ
ド）−２−（２−メチルチアゾール−４−イル）アセチ
ル、２−〔４−（２−フエニルエチル）−2,３−ジオキ
ソ−１−ピペラジンカルボキサミド〕−２−フエニルア
セチル、２−〔４−（２−ヒドロキシエチル）−2,３−
ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド〕−２−フエ
ニルアセチル、２−〔４−（２−クロロエチル）−2,３
−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド〕−２−フ
エニルアセチル、２−（４−メチル−2,３−ジオキソ−
１−ピペラジンカルボキサミド）−２−フエニルアセチ
ル、２−（４−フルフリリデンアミノ−2,３−ジオキソ
−１−ピペラジンカルボキサミド）−２−フエニルアセ
チル、２−（４−メチル−2,３−ジオキソ−１−ピペラ
ジンカルボキサミド）−２−（４−ヒドロキシフエニ
ル）アセチル、２−（４−ｎ−オクチル−2,３−ジオキ
ソ−１−ピペラジンカルボキサミド）−２−フエニルア
セチル、２−（４−ｎ−オクチル−2,３−ジオキソ−１
−ピペラジンカルボキサミド）−２−（４−ヒドロキシ
フエニル）アセチル、２−（４−ｎ−オクチル−2,３−
ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）−２−（４
−スルホナトキシフエニル）アセチル、２−（４−ｎ−
オクチル−2,３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサ
ミド）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセ
チル、２−（４−ｎ−オクチル−2,３−ジオキソ−１−
ピペラジンカルボキサミド）−２−（２−クロロアセト
アミドチアゾール−４−イル）アセチル、２−（４−エ
チル−2,３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミ
ド）−２−（４−ｎ−オクタノイルオキシフエニル）ア
セチル、２−〔（４−カルボキシイミダゾール−５−イ
ル）カルボキサミド〕−２−フエニルアセチル、２−
｛〔４−（４−クロロフエニル）イミダゾール−２−イ
ル〕カルボキサミド｝−２−フエニルアセチル、２−
〔（ベンズイミダゾール−２−イル）カルボキサミド〕
−２−フエニルアセチル、２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−ジクロロメチレンアセチル、２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−クロロメチ
レンアセチル、２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ブテノイルなどが挙げられる。
えば、フエニルアセチル、フエノキシアセチル、、２−
（２−アミノメチルフエニル）アセチル、２−（２−Ｎ
−ベンジルオキシカルボニルアミノメチルフエニル）ア
セチル、２−（２−ウレイドメチルフエニル）アセチ
ル、〔４−（カルバモイル）（カルボキシ）メチレン−
1,３−ジチエタン−２−イル〕カルボニル、α−アジド
フェニルアセチル、２−（４−エチル−１−ピペラジン
カルボキサミド）−２−フエニルアセチル、２−（４−
エチル−２−オキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）
−２−フエニルアセチル、２−（４−エチル−２−オキ
ソ−１−ピペラジンカルボキサミド）−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）アセチル、２−（４−エチル
−２−オキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）−２−
（４−ヒドロキシフエニル）アセチル、２−（４−エチ
ル−３−オキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）−２
−フエニルアセチル、２−（４−エチル−３−オキソ−
１−ピペラジンカルボキサミド）−２−（４−ヒドロキ
シフエニル）アセチル、２−（４−エチル−３−オキソ
−１−ピペラジンカルボキサミド）−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）アセチル、２−（４−エチル−
2,３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）−２
−フエニルアセチル、２−（４−エチル−2,３−ジオキ
ソ−１−ピペラジンカルボキサミド）−２−（４−ヒド
ロキシフエニル）アセチル、２−（４−エチル−2,３−
ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）アセチル、Ｎ−（４−
エチル−2,３−ジオキソ−１−ピペラジノカルボニル）
−Ｄ−アラニル、Ｎ−（４−エチル−2,３−ジオキソ−
１−ピペラジノカルボニル）−Ｄ−フエニルアラニル、
Ｎ−（４−エチル−2,３−ジオキソ−１−ピペラジノカ
ルボニル）−Ｄ−メチオニル、Ｎ−（４−エチル−2,３
−ジオキソ−１−ピペラジノカルボニル）−Ｄ−トレオ
ニル、２−（４−エチル−2,３−ジオキソ−１−ピペラ
ジンカルボキサミド）−２−（４−スルホキシフエニ
ル）アセチル、２−（４−エチル−2,３−ジオキソ−１
−ピペラジンカルボキサミド）−２−（４−クロロフエ
ニル）アセチル、２−（４−エチル−2,３−ジオキソ−
１−ピペラジンカルボキサミド）−２−（４−メトキシ
フエニル）アセチル、２−（４−エチル−2,３−ジオキ
ソ−１−ピペラジンカルボキサミド）−２−（４−ベン
ジルオキシフエニル）アセチル、２−（４−エチル−2,
３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）−２−
（３−クロロ−４−メトキシフエニル）アセチル、２−
（４−エチル−2,３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボ
キサミド）−２−（４−トリメチルシリルオキシフエニ
ル）アセチル、２−（４−エチル−2,３−ジオキソ−１
−ピペラジンカルボキサミド）−２−（３−クロロ−４
−スルホナトキシフエニル）アセチル、２−（４−エチ
ル−2,３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）
−２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフエニル）アセチ
ル、２−（４−エチル−2,３−ジオキソ−１−（ピペラ
ジンカルボキサミド）−２−（２−クロロアセトアミド
チアゾール−４−イル）アセチル、２−（４−エチル−
2,３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）−２
−（２−アセトアミドチアゾール−４−イル）アセチ
ル、２−（４−エチル−2,３−ジオキソ−１−ピペラジ
ンカルボキサミド）−２−（４−ペンゾイルオキシフエ
ニル）アセチル、２−（４−エチル−2,３−ジオキソ−
１−ピペラジンカルボキサミド）アセチル、２−（４−
エチル−2,３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミ
ド）−２−（２−メチルチアゾール−４−イル）アセチ
ル、２−〔４−（２−フエニルエチル）−2,３−ジオキ
ソ−１−ピペラジンカルボキサミド〕−２−フエニルア
セチル、２−〔４−（２−ヒドロキシエチル）−2,３−
ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド〕−２−フエ
ニルアセチル、２−〔４−（２−クロロエチル）−2,３
−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド〕−２−フ
エニルアセチル、２−（４−メチル−2,３−ジオキソ−
１−ピペラジンカルボキサミド）−２−フエニルアセチ
ル、２−（４−フルフリリデンアミノ−2,３−ジオキソ
−１−ピペラジンカルボキサミド）−２−フエニルアセ
チル、２−（４−メチル−2,３−ジオキソ−１−ピペラ
ジンカルボキサミド）−２−（４−ヒドロキシフエニ
ル）アセチル、２−（４−ｎ−オクチル−2,３−ジオキ
ソ−１−ピペラジンカルボキサミド）−２−フエニルア
セチル、２−（４−ｎ−オクチル−2,３−ジオキソ−１
−ピペラジンカルボキサミド）−２−（４−ヒドロキシ
フエニル）アセチル、２−（４−ｎ−オクチル−2,３−
ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）−２−（４
−スルホナトキシフエニル）アセチル、２−（４−ｎ−
オクチル−2,３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサ
ミド）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセ
チル、２−（４−ｎ−オクチル−2,３−ジオキソ−１−
ピペラジンカルボキサミド）−２−（２−クロロアセト
アミドチアゾール−４−イル）アセチル、２−（４−エ
チル−2,３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミ
ド）−２−（４−ｎ−オクタノイルオキシフエニル）ア
セチル、２−〔（４−カルボキシイミダゾール−５−イ
ル）カルボキサミド〕−２−フエニルアセチル、２−
｛〔４−（４−クロロフエニル）イミダゾール−２−イ
ル〕カルボキサミド｝−２−フエニルアセチル、２−
〔（ベンズイミダゾール−２−イル）カルボキサミド〕
−２−フエニルアセチル、２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−ジクロロメチレンアセチル、２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−クロロメチ
レンアセチル、２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ブテノイルなどが挙げられる。
また、式R4SO2NH-で表わされる基の式R4SO2-の具体例と
しては、たとえば、メタンスルホニル、トリフルオロメ
タンスルホニル、エタンスルホニル基などの置換されて
いてもよいアルキルスルホニル基；が挙げられる。
しては、たとえば、メタンスルホニル、トリフルオロメ
タンスルホニル、エタンスルホニル基などの置換されて
いてもよいアルキルスルホニル基；が挙げられる。
また、一般式〔Ｉ〕の化合物およびその塩類がカルボキ
シル基、ヒドロキシル基、アミノ基および／またはイミ
ノ基を有している場合、当該分野で知られる保護基で保
護されていてもよい。ここにおいてヒドロキシル基の保
護基としては、通常ヒドロキシル基の保護基として使用
し得るすべての基を含み、たとえば、ベンジルオキシカ
ルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−
ブロモベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル、3,４−ジメトキシベンジルオキシ
カルボニル、４−（フエニルアゾ）ベンジルオキシカル
ボニル、４−（４−メトキシフエニルアゾ）ベンジルオ
キシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、1,１−ジ
メチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニ
ル、ジフエニルメトキシカルボニル、2,2,２−トリクロ
ロエトキシカルボニル、2,2,２−トリブロモエトキシカ
ルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、１−アダ
マンチルオキシカルボニル、１−シクロプロピルエトキ
シカルボニル、８−キノリルオキシカルボニル、トリフ
ルオロアセチルなどの脱離しやすいアシル基；ベンジル
基；トリチル基；メトキシメチル基；２−ニトロフエニ
ルスルフエニル基；2,４−ジニトロフエニルスルフエニ
ル基などが挙げられる。
シル基、ヒドロキシル基、アミノ基および／またはイミ
ノ基を有している場合、当該分野で知られる保護基で保
護されていてもよい。ここにおいてヒドロキシル基の保
護基としては、通常ヒドロキシル基の保護基として使用
し得るすべての基を含み、たとえば、ベンジルオキシカ
ルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−
ブロモベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル、3,４−ジメトキシベンジルオキシ
カルボニル、４−（フエニルアゾ）ベンジルオキシカル
ボニル、４−（４−メトキシフエニルアゾ）ベンジルオ
キシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、1,１−ジ
メチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニ
ル、ジフエニルメトキシカルボニル、2,2,２−トリクロ
ロエトキシカルボニル、2,2,２−トリブロモエトキシカ
ルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、１−アダ
マンチルオキシカルボニル、１−シクロプロピルエトキ
シカルボニル、８−キノリルオキシカルボニル、トリフ
ルオロアセチルなどの脱離しやすいアシル基；ベンジル
基；トリチル基；メトキシメチル基；２−ニトロフエニ
ルスルフエニル基；2,４−ジニトロフエニルスルフエニ
ル基などが挙げられる。
また、アミノ基およびイミノ基の保護基としては、通常
アミノ保護基として使用し得るすべての基を含み、たと
えば、2,2,２−トリクロロエトキシカルボニル、2,2,２
−トリブロモエトキシカルボニル、ベンジルオキシカル
ボニル、メタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、ｐ−
トルエンスルホニル、４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル、２−ブロモベンジルオキシカルボニル、（モノ
−，ジ−，トリ−）クロロアセチル、トリフルオロアセ
チル、フエニルアセチル、アセチル、ホルミル、tert−
アミルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル、２−シアノエトキシカルボニル、tert−
ブトキシカルボニル、メトキシメチルオキシカルボニ
ル、アセチルメチルオキシカルボニル、４−メトキシベ
ンジルオキシカルボニル、フエノキシカルボニル、3,４
−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−（フエニ
ルアゾ）ベンジルオキシカルボニル、４−（４−メトキ
シフエニルアゾ）ベンジルオキシカルボニル、ピリジン
−１−オキシド−２−イル−メトキシカルボニル、２−
フルフリルオキシカルボニル、ジフエニルメトキシカル
ボニル、1,１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプ
ロポキシカルボニル、１−シクロプロピルエトキシカル
ボニル、フタロイル、スクシニル、１−アダマンチルオ
キシカルボニル、８−キノリルオキシカルボニル、ベン
ゾイル、４−ニトロベンゾイル、４−tert−ブチルベン
ゾイルなどの脱離しやすいアシル基；トリチル、ジフエ
ニルメチル、ベンジル、3,５−ジ−tert−ブチル−４−
ヒドロキシベンジル、４−ニトロベンジル、４−メトキ
シベンジル、2,４−ジメトキシベンジル、２−ニトロフ
エニルスルフエニル、2,４−ジニトロフエニルスルフエ
ニル、ピバロイルオキシメチル、ベンジリデン、４−ニ
トロベンジリデン、２−ヒドロキシベンジリデン、２−
ヒドロキシ−５−クロロベンジリデン、２−ヒドロキシ
−１−ナフチルメチレン、３−ヒドロキシ−４−ピリジ
ルメチレン、２−（１−エトキシカルボニル−１−プロ
ペニル）、２−〔１−（１−モルホリノ）カルボニル−
１−プロペニル〕、２−（１−ジエチルアミノカルボニ
ル−１−プロペニル）、１−メトキシカルボニル−２−
プロピリデン、１−エトキシカルボニル−２−プロピリ
デン、３−エトキシカルボニル−２−ブチリデン、１−
アセチル−２−プロピリデン、１−ベンゾイル−２−プ
ロピリデン、１−〔Ｎ−（２−メトキシフエニル）カル
バモイル〕−２−プロピリデン、１−〔Ｎ−（４−メト
キシフエニル）カルバモイル〕−２−プロピリデン、２
−エトキシカルボニルシクロヘキシリデン、２−エトキ
シカルボニルシクロペンチリデン、２−アセチルシクロ
ヘキシリデン、3,３−ジメチル−５−オキソシクロヘキ
シリデンなどの脱離しやすい基；ジ−もしくはトリ−ア
ルキルシリル基などのアミノ保護基が挙げられる。
アミノ保護基として使用し得るすべての基を含み、たと
えば、2,2,２−トリクロロエトキシカルボニル、2,2,２
−トリブロモエトキシカルボニル、ベンジルオキシカル
ボニル、メタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、ｐ−
トルエンスルホニル、４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル、２−ブロモベンジルオキシカルボニル、（モノ
−，ジ−，トリ−）クロロアセチル、トリフルオロアセ
チル、フエニルアセチル、アセチル、ホルミル、tert−
アミルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル、２−シアノエトキシカルボニル、tert−
ブトキシカルボニル、メトキシメチルオキシカルボニ
ル、アセチルメチルオキシカルボニル、４−メトキシベ
ンジルオキシカルボニル、フエノキシカルボニル、3,４
−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−（フエニ
ルアゾ）ベンジルオキシカルボニル、４−（４−メトキ
シフエニルアゾ）ベンジルオキシカルボニル、ピリジン
−１−オキシド−２−イル−メトキシカルボニル、２−
フルフリルオキシカルボニル、ジフエニルメトキシカル
ボニル、1,１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプ
ロポキシカルボニル、１−シクロプロピルエトキシカル
ボニル、フタロイル、スクシニル、１−アダマンチルオ
キシカルボニル、８−キノリルオキシカルボニル、ベン
ゾイル、４−ニトロベンゾイル、４−tert−ブチルベン
ゾイルなどの脱離しやすいアシル基；トリチル、ジフエ
ニルメチル、ベンジル、3,５−ジ−tert−ブチル−４−
ヒドロキシベンジル、４−ニトロベンジル、４−メトキ
シベンジル、2,４−ジメトキシベンジル、２−ニトロフ
エニルスルフエニル、2,４−ジニトロフエニルスルフエ
ニル、ピバロイルオキシメチル、ベンジリデン、４−ニ
トロベンジリデン、２−ヒドロキシベンジリデン、２−
ヒドロキシ−５−クロロベンジリデン、２−ヒドロキシ
−１−ナフチルメチレン、３−ヒドロキシ−４−ピリジ
ルメチレン、２−（１−エトキシカルボニル−１−プロ
ペニル）、２−〔１−（１−モルホリノ）カルボニル−
１−プロペニル〕、２−（１−ジエチルアミノカルボニ
ル−１−プロペニル）、１−メトキシカルボニル−２−
プロピリデン、１−エトキシカルボニル−２−プロピリ
デン、３−エトキシカルボニル−２−ブチリデン、１−
アセチル−２−プロピリデン、１−ベンゾイル−２−プ
ロピリデン、１−〔Ｎ−（２−メトキシフエニル）カル
バモイル〕−２−プロピリデン、１−〔Ｎ−（４−メト
キシフエニル）カルバモイル〕−２−プロピリデン、２
−エトキシカルボニルシクロヘキシリデン、２−エトキ
シカルボニルシクロペンチリデン、２−アセチルシクロ
ヘキシリデン、3,３−ジメチル−５−オキソシクロヘキ
シリデンなどの脱離しやすい基；ジ−もしくはトリ−ア
ルキルシリル基などのアミノ保護基が挙げられる。
さらに、カルボキシル基の保護基としては、通常のカル
ボキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含
み、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、tert−ブチル、ｎ−ブチル、フエニル、インダ
ニル、ベンジル、ジフエニルメチル、トリチル、４−ニ
トロベンジル、４−メトキシベンジル、ベンゾイルメチ
ル、アセチルメチル、４−ニトロベンゾイルメチル、４
−ブロモベンゾイルメチル、４−メタンスルホニルベン
ゾイルメチル、フタルイミドメチル、トリクロロエチ
ル、1,１−ジメチル−２−プロペニル、1,１−ジメチル
プロピル、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチ
ル、ピバロイルオキシメチル、１−アセチルエチル、１
−ピバロイルオキシエチル、１−ピバロイルオキシ−ｎ
−プロピル、アセチルチオンメチル、ピバロイルチオメ
チル、１−アセチルチオエチル、１−ピバロイルチオエ
チル、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメ
チル、イソプロポキシメチル、ｎ−ブトキシメチル、メ
トキシカルボニルオキシメチル、エトキシカルボニルオ
キシメチル、tert−ブトキシカルボニルメチル、１−メ
トキシカルボニルオキシエチル、１−エトキシカルボニ
ルオキシエチル、１−イソプロポキシカルボニルオキシ
エチル、フタリジル、２−フタリジリデンエチル、２−
（５−フルオロフタリジリデン）エチル、２−（６−ク
ロロフタリジリデン）エチル、２−（６−メトキシフタ
リジリデン）エチル、５−メチル−２−オキソ−1,３−
ジオキソール−４−イル、５−エチル−２−オキソ−1,
３−ジオキソール−４−イル、５−プロピル−２−オキ
ソ−1,３−ジオキソール−４−イル、1,１−ジメチル−
２−プロペニル、３−メチル−３−ブテニル、スクシン
イミドメチル、１−シクロプロピルエチル、メチルチオ
メチル、フエニルチオメチル、ジメチルアミノメチル、
キノリン−１−オキシド−２−イル−メチル、ピリジン
−１−オキシド−２−イル−メチル、ビス（４−メトキ
シフエニル）メチルなどの基が挙げられ、さらに四塩化
チタンの如き非金属化合物でカルボキシル基が保護され
ている場合ならびに特開昭46-7073号およびオランダ国
公開公報7105259号に記載されているように、たとえば
ジメチルクロロシランの如きシリル化合物でカルボキシ
ル基が保護されている場合などが挙げられる。
ボキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含
み、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、tert−ブチル、ｎ−ブチル、フエニル、インダ
ニル、ベンジル、ジフエニルメチル、トリチル、４−ニ
トロベンジル、４−メトキシベンジル、ベンゾイルメチ
ル、アセチルメチル、４−ニトロベンゾイルメチル、４
−ブロモベンゾイルメチル、４−メタンスルホニルベン
ゾイルメチル、フタルイミドメチル、トリクロロエチ
ル、1,１−ジメチル−２−プロペニル、1,１−ジメチル
プロピル、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチ
ル、ピバロイルオキシメチル、１−アセチルエチル、１
−ピバロイルオキシエチル、１−ピバロイルオキシ−ｎ
−プロピル、アセチルチオンメチル、ピバロイルチオメ
チル、１−アセチルチオエチル、１−ピバロイルチオエ
チル、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメ
チル、イソプロポキシメチル、ｎ−ブトキシメチル、メ
トキシカルボニルオキシメチル、エトキシカルボニルオ
キシメチル、tert−ブトキシカルボニルメチル、１−メ
トキシカルボニルオキシエチル、１−エトキシカルボニ
ルオキシエチル、１−イソプロポキシカルボニルオキシ
エチル、フタリジル、２−フタリジリデンエチル、２−
（５−フルオロフタリジリデン）エチル、２−（６−ク
ロロフタリジリデン）エチル、２−（６−メトキシフタ
リジリデン）エチル、５−メチル−２−オキソ−1,３−
ジオキソール−４−イル、５−エチル−２−オキソ−1,
３−ジオキソール−４−イル、５−プロピル−２−オキ
ソ−1,３−ジオキソール−４−イル、1,１−ジメチル−
２−プロペニル、３−メチル−３−ブテニル、スクシン
イミドメチル、１−シクロプロピルエチル、メチルチオ
メチル、フエニルチオメチル、ジメチルアミノメチル、
キノリン−１−オキシド−２−イル−メチル、ピリジン
−１−オキシド−２−イル−メチル、ビス（４−メトキ
シフエニル）メチルなどの基が挙げられ、さらに四塩化
チタンの如き非金属化合物でカルボキシル基が保護され
ている場合ならびに特開昭46-7073号およびオランダ国
公開公報7105259号に記載されているように、たとえば
ジメチルクロロシランの如きシリル化合物でカルボキシ
ル基が保護されている場合などが挙げられる。
そして、R,R1,R2およびR3において、保護されていても
よいカルボキシル基、保護されていてもよいアミノ基お
よびイミノ保護基における保護基としては、上述したカ
ルボキシル基、アミノ基およびイミノ基の保護基として
例示された基が挙げられる。
よいカルボキシル基、保護されていてもよいアミノ基お
よびイミノ保護基における保護基としては、上述したカ
ルボキシル基、アミノ基およびイミノ基の保護基として
例示された基が挙げられる。
また、一般式〔Ｉ〕の化合物の塩類としては、塩基性基
または酸性基における塩を挙げることができる。塩基性
基における塩としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸、
硫酸などの鉱酸との塩；シュウ酸、コハク酸、ギ酸、ト
リクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸
との塩；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トル
エン−４−スルホン酸、メシチレンスルホン酸、ナフタ
レン−２−スルホン酸、ナフタレン−1,５−ジスルホン
酸などのスルホン酸類との塩を、また酸性基における塩
としては、たとえば、ナトリウム、カリウムなどのアル
カリ金属との塩；カルシウム、マグネシウムなどのアル
カリ土類金属との塩；アンモニウム塩；プロカイン、ジ
ベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フエネチルアミ
ン、１−エフエナミン、N,N−ジベンジルエチレンジア
ミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチ
ルアミン、ピリジン、N,N−ジメチルアニリン、Ｎ−メ
チルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミ
ン、ジシクロヘキシルアミンなどの含窒素有機塩基との
塩を挙げることができる。
または酸性基における塩を挙げることができる。塩基性
基における塩としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸、
硫酸などの鉱酸との塩；シュウ酸、コハク酸、ギ酸、ト
リクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸
との塩；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トル
エン−４−スルホン酸、メシチレンスルホン酸、ナフタ
レン−２−スルホン酸、ナフタレン−1,５−ジスルホン
酸などのスルホン酸類との塩を、また酸性基における塩
としては、たとえば、ナトリウム、カリウムなどのアル
カリ金属との塩；カルシウム、マグネシウムなどのアル
カリ土類金属との塩；アンモニウム塩；プロカイン、ジ
ベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フエネチルアミ
ン、１−エフエナミン、N,N−ジベンジルエチレンジア
ミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチ
ルアミン、ピリジン、N,N−ジメチルアニリン、Ｎ−メ
チルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミ
ン、ジシクロヘキシルアミンなどの含窒素有機塩基との
塩を挙げることができる。
また、一般式〔Ｉ〕の化合物またはその塩類において、
光学異性体（Ｄ，ＬもしくはＤＬ体またはＳもしくはＲ
配置）、幾何異性体（シス、トランスもしくはそれらの
混合物またはシン、アンチもしくはそれらの混合物（お
よび／または互変異性体などの立体異性体が存在し得る
が、本発明はそれらいずれをも包含するものであり、さ
らには一般式〔Ｉ〕の化合物またはその塩類の水和物並
びに種々の結晶形をも包含するものである。
光学異性体（Ｄ，ＬもしくはＤＬ体またはＳもしくはＲ
配置）、幾何異性体（シス、トランスもしくはそれらの
混合物またはシン、アンチもしくはそれらの混合物（お
よび／または互変異性体などの立体異性体が存在し得る
が、本発明はそれらいずれをも包含するものであり、さ
らには一般式〔Ｉ〕の化合物またはその塩類の水和物並
びに種々の結晶形をも包含するものである。
本発明の一般式〔Ｉ〕の化合物またはその塩類は、人お
よび動物に経口または非経口的に供しうる。人および動
物に投与する場合、通常、ペニシリンおよびセフアロス
ポリン系薬剤の場合に適用されている剤形、たとえば、
錠剤、カプセル剤、シロツプ剤、注射剤、坐剤などの形
に調製され、経口的もしくは非経口的投与方法が適用さ
れる。その投与量は患者の症状に応じて適宜選択される
が、一般に成人において１mg〜200mg／Kg／日（好まし
くは約２mg〜100mg／Kg／日）の量を１回〜数回に分け
て投与すればよい。
よび動物に経口または非経口的に供しうる。人および動
物に投与する場合、通常、ペニシリンおよびセフアロス
ポリン系薬剤の場合に適用されている剤形、たとえば、
錠剤、カプセル剤、シロツプ剤、注射剤、坐剤などの形
に調製され、経口的もしくは非経口的投与方法が適用さ
れる。その投与量は患者の症状に応じて適宜選択される
が、一般に成人において１mg〜200mg／Kg／日（好まし
くは約２mg〜100mg／Kg／日）の量を１回〜数回に分け
て投与すればよい。
本発明の一般式〔Ｉ〕の化合物またはその塩は、上記の
ごとき用途のほかにもβ−ラクタマーゼ阻害作用を有す
るのでβ−ラクタム系抗生物質と併用することができ
る。このようなβ−ラクタム系抗生物質としては、たと
えば、ペニシリン系抗生物質およびセフアロスポリン系
抗生物質などを用いることができる。
ごとき用途のほかにもβ−ラクタマーゼ阻害作用を有す
るのでβ−ラクタム系抗生物質と併用することができ
る。このようなβ−ラクタム系抗生物質としては、たと
えば、ペニシリン系抗生物質およびセフアロスポリン系
抗生物質などを用いることができる。
つぎに、一般式〔Ｉ〕の化合物またはその塩類の製造法
について説明する。
について説明する。
本発明化合物は自体公知の方法またはそれに準じた方法
によつて製造することができるが、たとえば、つぎの方
法によつて製造することができる。
によつて製造することができるが、たとえば、つぎの方
法によつて製造することができる。
製造法(1) 製造法(2) 製造法(3) 上記した各製造法の式中、R,R1,R2,R3,R5,Xおよび は前記した意味を有し、R25はR1で説明したアシルアミ
ノ基のアシル基または式R4SO2NH-の式R4SO2-（式中、R4
は前記した意味を有する。）を、R26は式R25NH-、また
は式 を、R27はR1で説明したアシルアミノ基、式R4SO2NH-ま
たは式 を、X1はＸで説明したアルキルオキシ基を、Q1およびQ2
は脱離しうる基を、Ｚ は陰イオンをそれぞれ示す。
ノ基のアシル基または式R4SO2NH-の式R4SO2-（式中、R4
は前記した意味を有する。）を、R26は式R25NH-、また
は式 を、R27はR1で説明したアシルアミノ基、式R4SO2NH-ま
たは式 を、X1はＸで説明したアルキルオキシ基を、Q1およびQ2
は脱離しうる基を、Ｚ は陰イオンをそれぞれ示す。
Q2の脱離しうる基としては、ヒドロキシル基、ハロゲン
原子または置換されていてもよいアシルオキシ、アルキ
ルスルホニルオキシもしくはアリールスルホニルオキシ
基などが挙げられる。そして、この置換基としては、R1
〜R12およびR15〜R21並びにで説明した置換基が挙げら
れる。
原子または置換されていてもよいアシルオキシ、アルキ
ルスルホニルオキシもしくはアリールスルホニルオキシ
基などが挙げられる。そして、この置換基としては、R1
〜R12およびR15〜R21並びにで説明した置換基が挙げら
れる。
Q1の脱離しうる基としては、ハロゲン原子などが挙げら
れる。
れる。
Ｚ の陰イオンとは無機酸または有機酸からプロトン１
個が取れてできる陰イオンを示し、この無機酸または有
機酸としては塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素などのハ
ロゲン化水素；硫酸、過塩素酸、テトラフルオロホウ
酸、ヘキサフルオロリン酸などの無機酸またはベンゼン
スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのスルホン酸
類；メチル酸などのアルキル硫酸などの有機酸などが挙
げられる。
個が取れてできる陰イオンを示し、この無機酸または有
機酸としては塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素などのハ
ロゲン化水素；硫酸、過塩素酸、テトラフルオロホウ
酸、ヘキサフルオロリン酸などの無機酸またはベンゼン
スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのスルホン酸
類；メチル酸などのアルキル硫酸などの有機酸などが挙
げられる。
R25のアシルアミノ基のアシル基としては、R1のアシル
アミノ基として例示したアシルアミノ基のアシル基が、
また、式R4SO2NH−の式R4SO2−としては、R1の式R4SO2N
H−として例示した式R4SO2NH−の式R4SO2−が挙げら
れ、R27のアシルアミノ基、式R4SO2NH−および式 としては、R1で説明した対応する基が各々挙げられ、X1
のアルキルオキシ基としてはＸで説明した基が挙げられ
る。
アミノ基として例示したアシルアミノ基のアシル基が、
また、式R4SO2NH−の式R4SO2−としては、R1の式R4SO2N
H−として例示した式R4SO2NH−の式R4SO2−が挙げら
れ、R27のアシルアミノ基、式R4SO2NH−および式 としては、R1で説明した対応する基が各々挙げられ、X1
のアルキルオキシ基としてはＸで説明した基が挙げられ
る。
一般式〔II〕，〔III〕，〔VI〕〜〔XII〕の化合物の塩
類としては、一般式〔Ｉ〕の化合物を塩類で説明した塩
基性基または酸性基における塩類が同様に挙げられる。
類としては、一般式〔Ｉ〕の化合物を塩類で説明した塩
基性基または酸性基における塩類が同様に挙げられる。
一般式〔II〕の化合物の反応性誘導体としては、たとえ
ば、（CH3)3Si−，(CH3)2Si，(CH3)2〔(CH3)2CH〕Si
−，(CH3O)3Si−，CH3(CH3O)2Si−，(CH3)2(CH3O)Si−
などの有機シリル基、または(CH3O)2P−， などの有機リン基が反応部位であるH2N−に結合した化
合物などが挙げられる。
ば、（CH3)3Si−，(CH3)2Si，(CH3)2〔(CH3)2CH〕Si
−，(CH3O)3Si−，CH3(CH3O)2Si−，(CH3)2(CH3O)Si−
などの有機シリル基、または(CH3O)2P−， などの有機リン基が反応部位であるH2N−に結合した化
合物などが挙げられる。
一般式〔III〕の化合物の反応性誘導体としては、R25が
R1で説明したアシルアミノ基のアシル基の場合は、たと
えば、酸ハロゲン化物、酸無水物、混合酸無水物、活性
酸アミド、活性エステル、酸アジド、一般式〔III〕の
化合物とビルスマイヤー試薬との反応性誘導体などが挙
げられ、さらに具体的には酸ハロゲン化物としては、た
とえば、酸クロリド、酸プロミドなどが、混合酸無水物
としては、たとえば、炭酸モノエチルエステル、炭酸モ
ノイソブチルエステルなどの炭酸モノアルキルエステル
との混合酸無水物；酢酸、ピバリン酸、吉草酸、トリク
ロロ酢酸などのハロゲンで置換されていてもよい脂肪族
カルボン酸との混合酸無水物；メタンスルホン酸、エタ
ンスルホン酸などのアルキルスルホン酸との混合酸無水
物；フエニルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など
のアリールスルホン酸との混合酸無水物などが、活性酸
アミドとしては、たとえば、Ｎ−アシルサツカリン、Ｎ
−アシルイミダゾール、Ｎ−アシルピラゾール、Ｎ−ア
シルベンゾイルアミド、Ｎ−アシルベンゾトリアゾー
ル、N,N′−ジシクロヘキシル−Ｎ−アシル尿素、Ｎ−
アシルスルホンアミドなどが、活性エステルとしては、
たとえば、シアノメチルエステル、４−ニトロフエニル
エステル、2,４−ジニトロフエニルエステル、トリクロ
ロフエニルエステル、ペンタクロロフエニルエステルな
どのエステル；１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ
−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイ
ミドなどとのエステルなどが、また、ビルスマイヤー試
薬との反応性誘導体としては、N,N−ジメチルホルムア
ミド、N,N−ジメチルアセトアミドなどの酸アミドにホ
スゲン、塩化チオニル、三塩化リン、三臭化リン、オキ
シ塩化リン、五塩化リン、トリクロロメチル＝クロロホ
ルメート、オキサリルクロリドなどのハロゲン化剤を反
応させて得られるビルスマイヤー試薬との反応性誘導体
などがそれぞれ挙げられ、またR25がR1で説明した式R4S
O2NH−の式R4SO2−の場合は、たとえば酸ハロゲン化物
または酸無水物などが挙げられ、さらに具体的には、酸
ハロゲン化物としては、たとえばスルホニルクロリド、
スルホニルプロミドなどが、酸無水物としては、たとえ
ばスルホン酸の無水物などがそれぞれ挙げられる。
R1で説明したアシルアミノ基のアシル基の場合は、たと
えば、酸ハロゲン化物、酸無水物、混合酸無水物、活性
酸アミド、活性エステル、酸アジド、一般式〔III〕の
化合物とビルスマイヤー試薬との反応性誘導体などが挙
げられ、さらに具体的には酸ハロゲン化物としては、た
とえば、酸クロリド、酸プロミドなどが、混合酸無水物
としては、たとえば、炭酸モノエチルエステル、炭酸モ
ノイソブチルエステルなどの炭酸モノアルキルエステル
との混合酸無水物；酢酸、ピバリン酸、吉草酸、トリク
ロロ酢酸などのハロゲンで置換されていてもよい脂肪族
カルボン酸との混合酸無水物；メタンスルホン酸、エタ
ンスルホン酸などのアルキルスルホン酸との混合酸無水
物；フエニルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など
のアリールスルホン酸との混合酸無水物などが、活性酸
アミドとしては、たとえば、Ｎ−アシルサツカリン、Ｎ
−アシルイミダゾール、Ｎ−アシルピラゾール、Ｎ−ア
シルベンゾイルアミド、Ｎ−アシルベンゾトリアゾー
ル、N,N′−ジシクロヘキシル−Ｎ−アシル尿素、Ｎ−
アシルスルホンアミドなどが、活性エステルとしては、
たとえば、シアノメチルエステル、４−ニトロフエニル
エステル、2,４−ジニトロフエニルエステル、トリクロ
ロフエニルエステル、ペンタクロロフエニルエステルな
どのエステル；１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ
−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイ
ミドなどとのエステルなどが、また、ビルスマイヤー試
薬との反応性誘導体としては、N,N−ジメチルホルムア
ミド、N,N−ジメチルアセトアミドなどの酸アミドにホ
スゲン、塩化チオニル、三塩化リン、三臭化リン、オキ
シ塩化リン、五塩化リン、トリクロロメチル＝クロロホ
ルメート、オキサリルクロリドなどのハロゲン化剤を反
応させて得られるビルスマイヤー試薬との反応性誘導体
などがそれぞれ挙げられ、またR25がR1で説明した式R4S
O2NH−の式R4SO2−の場合は、たとえば酸ハロゲン化物
または酸無水物などが挙げられ、さらに具体的には、酸
ハロゲン化物としては、たとえばスルホニルクロリド、
スルホニルプロミドなどが、酸無水物としては、たとえ
ばスルホン酸の無水物などがそれぞれ挙げられる。
一般式〔IX〕の化合物の反応性誘導体としては、一般式
〔II〕の化合物の反応性誘導体において説明した有機シ
リル基または有機リン基が反応部位であるＮＨに結合
した化合物などが挙げられる。
〔II〕の化合物の反応性誘導体において説明した有機シ
リル基または有機リン基が反応部位であるＮＨに結合
した化合物などが挙げられる。
つぎに各製造法を詳細に説明する。
製造法(1) 一般式〔II〕の化合物、その塩類またはその反応性誘導
体と一般式〔III〕の化合物、その塩類またはその反応
性誘導体との反応（アシル化反応）は溶媒の存在下また
は不存在下に行われる。
体と一般式〔III〕の化合物、その塩類またはその反応
性誘導体との反応（アシル化反応）は溶媒の存在下また
は不存在下に行われる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を与
えない溶媒であれば特に限定されることなく使用でき、
たとえば、水；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ル、ジメトキシエチルエーテル、1,２−ジメトキシエタ
ン、ジオキサンなどのエーテル類；塩化メチレン、クロ
ロホルム、四塩化炭素、1,２−ジクロロエタンなどのハ
ロゲン化炭化水素類；メタノール、エタノール、イソプ
ロパノール、tert−ブタノール、tert−アミルアルコー
ル、エチレングリコール、エチレングリコールモノメチ
ルエーテルなどのアルコール類；N,N−ジメチルホルム
アミド、N,N−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；
アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類；
ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素
類；ニトロメタンまたはニトロエタンなどのニトロアル
カン類；ピリジン、キノリンなどの第三級アミン類；ジ
メチルスルホキシドなどのスルホキシド類；酢酸エチ
ル、酢酸ブチルなどのエステル類；アセトン、メチルイ
ソブチルケトンなどのケトン類などが挙げられる。上記
した溶媒は二種以上を混合して用いることもできる。ま
た、この反応は塩基の存在下に行うことができる。ここ
で用いることのできる塩基としては、たとえば、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ水酸化物；
炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素
アルカリ；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸ア
ルカリ、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなどの酢酸アル
カリなどの無機塩基；トリエチルアミン、トリブチルア
ミン、N,N−ジエチルアニリン、ピリジン、Ｎ−メチル
ピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ルチジン、コリジ
ン、1,５−ジアザビシクロ〔4.3.０〕ノン−５−エン、
1,４−ジアザビシクロ〔2.2.２〕オクタン、1,８−ジア
ザビシクロ〔5.4.０〕ウンデセンなどの第三級アミン類
およびポリメリツク ヒユーニツヒ塩基（Polymeric
Ｈｎｉｇ Ｂａｓｅ）が挙げられる。さらに、この反
応は、プロピレンオキシド、ブチレンオキシドなどのア
ルキレンオキシドの存在下に行うこともできる。
えない溶媒であれば特に限定されることなく使用でき、
たとえば、水；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ル、ジメトキシエチルエーテル、1,２−ジメトキシエタ
ン、ジオキサンなどのエーテル類；塩化メチレン、クロ
ロホルム、四塩化炭素、1,２−ジクロロエタンなどのハ
ロゲン化炭化水素類；メタノール、エタノール、イソプ
ロパノール、tert−ブタノール、tert−アミルアルコー
ル、エチレングリコール、エチレングリコールモノメチ
ルエーテルなどのアルコール類；N,N−ジメチルホルム
アミド、N,N−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；
アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類；
ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素
類；ニトロメタンまたはニトロエタンなどのニトロアル
カン類；ピリジン、キノリンなどの第三級アミン類；ジ
メチルスルホキシドなどのスルホキシド類；酢酸エチ
ル、酢酸ブチルなどのエステル類；アセトン、メチルイ
ソブチルケトンなどのケトン類などが挙げられる。上記
した溶媒は二種以上を混合して用いることもできる。ま
た、この反応は塩基の存在下に行うことができる。ここ
で用いることのできる塩基としては、たとえば、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ水酸化物；
炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素
アルカリ；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸ア
ルカリ、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなどの酢酸アル
カリなどの無機塩基；トリエチルアミン、トリブチルア
ミン、N,N−ジエチルアニリン、ピリジン、Ｎ−メチル
ピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ルチジン、コリジ
ン、1,５−ジアザビシクロ〔4.3.０〕ノン−５−エン、
1,４−ジアザビシクロ〔2.2.２〕オクタン、1,８−ジア
ザビシクロ〔5.4.０〕ウンデセンなどの第三級アミン類
およびポリメリツク ヒユーニツヒ塩基（Polymeric
Ｈｎｉｇ Ｂａｓｅ）が挙げられる。さらに、この反
応は、プロピレンオキシド、ブチレンオキシドなどのア
ルキレンオキシドの存在下に行うこともできる。
一般式〔III〕の化合物を遊離酸または塩の状態で使用
する場合は、適当な縮合剤を用いることができる。縮合
剤としては、たとえば、N,N′−ジシクロヘキシルカル
ボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−モルホリノエ
チルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル、Ｎ′−（４
−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド、Ｎ
−エチル−Ｎ′−（３′−ジメチルアミノプロピル）カ
ルボジイミドなどのN,N′−ジ置換カルボジイミド；N,
N′−チオニルジイミダゾールなどのアゾライド化合
物；Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−1,２−ジ
ヒドロキノリン、オキシ塩化燐、アルコキシアセチレ
ン；２−クロロピリジニウムメチルヨージド、２−フル
オロピリジニウムメチルヨージドなどの２−ハロゲノピ
リジニウム塩；トリフエニルホスフイン−2,2′−ジピ
リジルスルフイドなどが挙げられる。
する場合は、適当な縮合剤を用いることができる。縮合
剤としては、たとえば、N,N′−ジシクロヘキシルカル
ボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−モルホリノエ
チルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル、Ｎ′−（４
−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド、Ｎ
−エチル−Ｎ′−（３′−ジメチルアミノプロピル）カ
ルボジイミドなどのN,N′−ジ置換カルボジイミド；N,
N′−チオニルジイミダゾールなどのアゾライド化合
物；Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−1,２−ジ
ヒドロキノリン、オキシ塩化燐、アルコキシアセチレ
ン；２−クロロピリジニウムメチルヨージド、２−フル
オロピリジニウムメチルヨージドなどの２−ハロゲノピ
リジニウム塩；トリフエニルホスフイン−2,2′−ジピ
リジルスルフイドなどが挙げられる。
また、反応温度および反応時間は特に限定されないが、
−50〜80℃で行うことが好ましく、反応は通常５分〜30
時間で完結する。そして、一般式〔III〕の化合物、そ
の塩類またはその反応性誘導体は、一般式〔II〕の化合
物、その塩類またはその反応性誘導体１モルに対し、0.
9モル以上、好ましくは0.9〜1.5モル使用される。
−50〜80℃で行うことが好ましく、反応は通常５分〜30
時間で完結する。そして、一般式〔III〕の化合物、そ
の塩類またはその反応性誘導体は、一般式〔II〕の化合
物、その塩類またはその反応性誘導体１モルに対し、0.
9モル以上、好ましくは0.9〜1.5モル使用される。
さらに、一般式〔Ｖ〕の化合物と一般式〔II〕の化合
物、その塩類またはその反応性誘導体との反応は溶媒の
存在下または不存在下に行われる。
物、その塩類またはその反応性誘導体との反応は溶媒の
存在下または不存在下に行われる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を与
えない溶媒であれば特に限定されることなく使用できる
が、具体的には、前述したアシル化反応において例示し
た溶媒が挙げられ、これらの溶媒は二種以上混合して用
いることもできる。また、この反応は塩基の存在下に行
うことができる。ここで使用することのできる塩基とし
ては、具体的には前述したアシル化反応において例示し
た無機塩基および第三級アミン類が挙げられる。
えない溶媒であれば特に限定されることなく使用できる
が、具体的には、前述したアシル化反応において例示し
た溶媒が挙げられ、これらの溶媒は二種以上混合して用
いることもできる。また、この反応は塩基の存在下に行
うことができる。ここで使用することのできる塩基とし
ては、具体的には前述したアシル化反応において例示し
た無機塩基および第三級アミン類が挙げられる。
また、反応温度および反応時間は特に限定されないが、
０〜50℃で行うことが好ましく、反応は通常30分〜25時
間で完結する。そして、一般式〔Ｖ〕の化合物は、一般
式〔II〕の化合物、その塩類またはその反応性誘導体１
モルに対して１モル以上、好ましくは1.0〜2.0モル使用
される。
０〜50℃で行うことが好ましく、反応は通常30分〜25時
間で完結する。そして、一般式〔Ｖ〕の化合物は、一般
式〔II〕の化合物、その塩類またはその反応性誘導体１
モルに対して１モル以上、好ましくは1.0〜2.0モル使用
される。
製造法(2) 一般式〔VII〕の化合物またはその塩類をアルコキシ化
することにより一般式〔VIII〕の化合物またはその塩類
を製造することができる。
することにより一般式〔VIII〕の化合物またはその塩類
を製造することができる。
この反応は、まず一般式〔VII〕の化合物またはその塩
類と、この化合物１モルに対して１モル以上の塩素また
は臭素などのハロゲン；次亜塩素酸カリウム、次亜塩素
酸ナトリウムまたは次亜塩素酸カルシウムなどの次亜ハ
ロ酸塩；Ｎ−クロロスクシンイミドまたはＮ−ブロモス
クシンイミドなどのＮ−ハロイミド類；Ｎ−クロロアセ
トアミドまたはＮ−ブロモアセトアミドなどのＮ−ハロ
アミド類；Ｎ−クロロベンゼンスルホンアミドまたはＮ
−クロロ−ｐ−トルエンスルホンアミドなどのＮ−ハロ
スルホンアミド類；tert−ブチルヒポクロライトなどの
ヒポクロライト類；などのハロゲン化剤をジクロルメタ
ンなどのハロゲン化炭化水素類；メタノールなどのアル
コール類；水−ジクロルメタンなどの水−ハロゲン化炭
化水素類の２相溶媒；N,N−ジメチルホルムアミドなど
のアミド類などの極性溶媒中で反応させる。このハロゲ
ン化反応は、ホウ酸ナトリウム・10水和物などの塩基、
テトラブチルアンモニウムプロミドまたは硫酸水素テト
ラ−ｎ−ブチルアンモニウムなどの相間移動触媒などの
存在下に行つてもよい。反応温度および反応時間は特に
限定されないが、−50〜50℃程度で行うことが好まし
く、反応は通常10分〜５時間で完結する。このようにし
て得られた中間体のハロゲン化物は単離し、たとえば上
記した溶媒中でつぎのアルコキシ化反応に付してもよい
し、そのまま反応系内で、次のアルコキシ化反応に付す
ことができる。
類と、この化合物１モルに対して１モル以上の塩素また
は臭素などのハロゲン；次亜塩素酸カリウム、次亜塩素
酸ナトリウムまたは次亜塩素酸カルシウムなどの次亜ハ
ロ酸塩；Ｎ−クロロスクシンイミドまたはＮ−ブロモス
クシンイミドなどのＮ−ハロイミド類；Ｎ−クロロアセ
トアミドまたはＮ−ブロモアセトアミドなどのＮ−ハロ
アミド類；Ｎ−クロロベンゼンスルホンアミドまたはＮ
−クロロ−ｐ−トルエンスルホンアミドなどのＮ−ハロ
スルホンアミド類；tert−ブチルヒポクロライトなどの
ヒポクロライト類；などのハロゲン化剤をジクロルメタ
ンなどのハロゲン化炭化水素類；メタノールなどのアル
コール類；水−ジクロルメタンなどの水−ハロゲン化炭
化水素類の２相溶媒；N,N−ジメチルホルムアミドなど
のアミド類などの極性溶媒中で反応させる。このハロゲ
ン化反応は、ホウ酸ナトリウム・10水和物などの塩基、
テトラブチルアンモニウムプロミドまたは硫酸水素テト
ラ−ｎ−ブチルアンモニウムなどの相間移動触媒などの
存在下に行つてもよい。反応温度および反応時間は特に
限定されないが、−50〜50℃程度で行うことが好まし
く、反応は通常10分〜５時間で完結する。このようにし
て得られた中間体のハロゲン化物は単離し、たとえば上
記した溶媒中でつぎのアルコキシ化反応に付してもよい
し、そのまま反応系内で、次のアルコキシ化反応に付す
ことができる。
アルコキシ化反応は、上記で得られたハロゲン化物に、
メタノール、エタノールもしくはプロパノールなどのア
ルコール類のアルカリ金属（リチウムまたはナトリウム
など）塩またはアルカリ土類金属（マグネシウムなど）
塩を反応させることにより行われる。アルコール類の金
属塩は、一般式〔VII〕の化合物またはその塩類１モル
に対し、１〜20モル程度使用すればよい。反応温度およ
び反応時間は特に限定されないが、−80〜30℃で行うこ
とが好ましく、反応は通常５分〜２時間で完結する。こ
のアルコキシ化反応は必要に応じて、反応系内を酸性に
することにより停止することができ、反応を停止するた
めの適当な酸としては、たとえば、ギ酸、酢酸またはト
リクロロ酢酸などが使用される。また、過剰のハロゲン
化剤は、たとえば、チオ硫酸ナトリウムまたは亜リン酸
トリアルキルエステルなどの還元剤で処理することによ
り除去される。
メタノール、エタノールもしくはプロパノールなどのア
ルコール類のアルカリ金属（リチウムまたはナトリウム
など）塩またはアルカリ土類金属（マグネシウムなど）
塩を反応させることにより行われる。アルコール類の金
属塩は、一般式〔VII〕の化合物またはその塩類１モル
に対し、１〜20モル程度使用すればよい。反応温度およ
び反応時間は特に限定されないが、−80〜30℃で行うこ
とが好ましく、反応は通常５分〜２時間で完結する。こ
のアルコキシ化反応は必要に応じて、反応系内を酸性に
することにより停止することができ、反応を停止するた
めの適当な酸としては、たとえば、ギ酸、酢酸またはト
リクロロ酢酸などが使用される。また、過剰のハロゲン
化剤は、たとえば、チオ硫酸ナトリウムまたは亜リン酸
トリアルキルエステルなどの還元剤で処理することによ
り除去される。
製造法(3) 一般式〔IX〕の化合物、その塩類またはその反応性誘導
体を閉環させることにより一般式〔Ｘ〕の化合物または
その塩類を製造することができる。
体を閉環させることにより一般式〔Ｘ〕の化合物または
その塩類を製造することができる。
この反応は、一般に溶媒の存在下に行われ、かかる溶媒
としては反応に悪影響を与えない溶媒であれば特に限定
されることなく使用できるが、具体的には製造法(1)で
例示した溶媒が挙げられ、これらの溶媒は二種以上混合
して用いることもできる。この反応は、必要に応じて水
酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ水酸化
物，炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸
水素アルカリ，炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭
酸アルカリまたは酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなどの
酢酸アルカリなどの無機塩基；トリエチルアミン、トリ
ブチルアミン、N,N−ジエチルアニリン、ピリジン、Ｎ
−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ルチジ
ン、コリジン、1,５−ジアザビシクロ〔4.3.０〕ノン−
５−エン、1,４−ジアザビシクロ〔2.2.２〕オクタンま
たは1,８−ジアザビシクロ〔5.4.０〕ウンデセンなどの
有機塩基；またはテトラブチルアンモニウムブロミドま
たは硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムなどの相
間移動触媒の存在下に行われる。また、一般式〔IX〕の
化合物、その塩類またはその反応性誘導体においてQ2が
ヒドロキシル基である場合は、アゾジカルボン酸ジエチ
ルまたは四塩化炭素の存在下、トリフエニルホスフイン
を一般式〔IX〕の化合物、その塩類またはその反応性誘
導体１モルに対して１モル以上添加することが好まし
い。反応温度および反応時間は特に限定されないが、−
20〜100℃で行うのが好ましく、反応は通常５分〜５時
間で完結する。
としては反応に悪影響を与えない溶媒であれば特に限定
されることなく使用できるが、具体的には製造法(1)で
例示した溶媒が挙げられ、これらの溶媒は二種以上混合
して用いることもできる。この反応は、必要に応じて水
酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ水酸化
物，炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸
水素アルカリ，炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭
酸アルカリまたは酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなどの
酢酸アルカリなどの無機塩基；トリエチルアミン、トリ
ブチルアミン、N,N−ジエチルアニリン、ピリジン、Ｎ
−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ルチジ
ン、コリジン、1,５−ジアザビシクロ〔4.3.０〕ノン−
５−エン、1,４−ジアザビシクロ〔2.2.２〕オクタンま
たは1,８−ジアザビシクロ〔5.4.０〕ウンデセンなどの
有機塩基；またはテトラブチルアンモニウムブロミドま
たは硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムなどの相
間移動触媒の存在下に行われる。また、一般式〔IX〕の
化合物、その塩類またはその反応性誘導体においてQ2が
ヒドロキシル基である場合は、アゾジカルボン酸ジエチ
ルまたは四塩化炭素の存在下、トリフエニルホスフイン
を一般式〔IX〕の化合物、その塩類またはその反応性誘
導体１モルに対して１モル以上添加することが好まし
い。反応温度および反応時間は特に限定されないが、−
20〜100℃で行うのが好ましく、反応は通常５分〜５時
間で完結する。
上記各製造法によつて得られる一般式〔Ｉ〕（一般式
〔VI〕，〔VIII〕および〔Ｘ〕を含む）のが化合物また
はその塩類は、自体公知の手段、たとえば、濃縮、溶媒
抽出、結晶化、再結晶またはクロマトグラフイーなどに
より単離精製することができる。また、立体異性体が混
在している場合は、必要に応じてそれぞれをカラムクロ
マトグラフイー、イオン対クロマトグラフイー、光学分
割または再結晶などの通常の方法により単離することが
できる。
〔VI〕，〔VIII〕および〔Ｘ〕を含む）のが化合物また
はその塩類は、自体公知の手段、たとえば、濃縮、溶媒
抽出、結晶化、再結晶またはクロマトグラフイーなどに
より単離精製することができる。また、立体異性体が混
在している場合は、必要に応じてそれぞれをカラムクロ
マトグラフイー、イオン対クロマトグラフイー、光学分
割または再結晶などの通常の方法により単離することが
できる。
このようにして得られる一般式〔Ｉ〕の化合物またはそ
の塩類が、保護されたアミノ基、保護されたイミノ基、
保護されたヒドロキシル基および／または保護されたカ
ルボキシル基など、保護基を有する場合には、必要に応
じてその保護基を除去することができる。該保護基を除
去する方法としては、その保護基の種類に応じて、酸に
よる方法、還元による方法、酸化剤による方法、イミノ
ハロゲン化剤、ついでイミノエーテル化剤を作用させた
後必要に応じて加水分解する方法、塩基による方法また
はヒドラジンによる方法などの通常の脱離方法を適宜選
択して行うことができる。
の塩類が、保護されたアミノ基、保護されたイミノ基、
保護されたヒドロキシル基および／または保護されたカ
ルボキシル基など、保護基を有する場合には、必要に応
じてその保護基を除去することができる。該保護基を除
去する方法としては、その保護基の種類に応じて、酸に
よる方法、還元による方法、酸化剤による方法、イミノ
ハロゲン化剤、ついでイミノエーテル化剤を作用させた
後必要に応じて加水分解する方法、塩基による方法また
はヒドラジンによる方法などの通常の脱離方法を適宜選
択して行うことができる。
また、各製造法において、得られる目的化合物をたとえ
ば、アシル基の変換またはアミノ、イミノ、ヒドロキシ
ルおよび／またはカルボキシル基の保護基の導入もしく
は脱離などの通常の方法により別の本発明化合物に導く
こともできる。
ば、アシル基の変換またはアミノ、イミノ、ヒドロキシ
ルおよび／またはカルボキシル基の保護基の導入もしく
は脱離などの通常の方法により別の本発明化合物に導く
こともできる。
また、一般式〔Ｉ〕の化合物の塩類を得るには、反応系
内で塩の形で生成した場合は、それを通常の方法により
単離すればよく、また遊離の形で生成した場合は、通常
の方法により塩基または酸を用いて塩を生成させ、つい
で、通常の方法により単離および精製すればよい。
内で塩の形で生成した場合は、それを通常の方法により
単離すればよく、また遊離の形で生成した場合は、通常
の方法により塩基または酸を用いて塩を生成させ、つい
で、通常の方法により単離および精製すればよい。
つぎに、各製造法の一般式〔II〕，〔VII〕，〔IX〕お
よび〔XI〕の化合物、その塩またはその反応性誘導体は
自体公知の方法またはそれに準じた方法によつて製造す
ることができるが、たとえば、先に説明した本発明化合
物の製造法またはつぎの方法によつて製造することがで
きる。
よび〔XI〕の化合物、その塩またはその反応性誘導体は
自体公知の方法またはそれに準じた方法によつて製造す
ることができるが、たとえば、先に説明した本発明化合
物の製造法またはつぎの方法によつて製造することがで
きる。
〔式中、R,R1,R2,R3およびQ2は前記した意味を有す
る。〕 この製造法は、一般式〔XIII〕の化合物、その塩類また
はその反応性誘導体と一般式〔XIV〕の化合物、その塩
類またはその反応性誘導体を反応させることにより、一
般式〔IX〕の化合物、その塩類またはその反応性誘導体
を製造することができる。
る。〕 この製造法は、一般式〔XIII〕の化合物、その塩類また
はその反応性誘導体と一般式〔XIV〕の化合物、その塩
類またはその反応性誘導体を反応させることにより、一
般式〔IX〕の化合物、その塩類またはその反応性誘導体
を製造することができる。
一般式〔XIII〕および〔XIV〕の化合物の塩類として
は、一般式〔Ｉ〕の化合物の塩類で説明した塩基性基ま
たは酸性基における塩類が同様に挙げられる。
は、一般式〔Ｉ〕の化合物の塩類で説明した塩基性基ま
たは酸性基における塩類が同様に挙げられる。
一般式〔XIII〕の化合物の反応性誘導体としては、一般
式〔III〕の化合物の反応性誘導体において例示したと
同様の酸ハロゲン化物、酸無水物、混合酸無水物、活性
酸アミド、活性エステル、酸アジドまたはビルスマイヤ
ー試薬との反応性誘導体などが挙げられる。
式〔III〕の化合物の反応性誘導体において例示したと
同様の酸ハロゲン化物、酸無水物、混合酸無水物、活性
酸アミド、活性エステル、酸アジドまたはビルスマイヤ
ー試薬との反応性誘導体などが挙げられる。
一般式〔XIV〕の化合物の反応性誘導体としては、一般
式〔II〕の化合物の反応性誘導体において例示したと同
様の有機シリル基または有機リン基などが反応部位であ
るH2N−に結合した化合物などが挙げられる。
式〔II〕の化合物の反応性誘導体において例示したと同
様の有機シリル基または有機リン基などが反応部位であ
るH2N−に結合した化合物などが挙げられる。
この反応は、一般に溶媒の存在下に行われ、かかる溶媒
としては反応に悪影響を与えない溶媒であれば特に限定
されることなく使用できるが、具体的には、前述の製造
法(1)で例示したと同様の溶媒が挙げられ、これらの溶
媒は二種以上混合して用いることもできる。また、この
反応は塩基の存在下に行うことができる。ここで使用す
ることのできる塩基としては、たとえば、前述の製造法
(1)で例示したと同様の塩基が挙げられる。
としては反応に悪影響を与えない溶媒であれば特に限定
されることなく使用できるが、具体的には、前述の製造
法(1)で例示したと同様の溶媒が挙げられ、これらの溶
媒は二種以上混合して用いることもできる。また、この
反応は塩基の存在下に行うことができる。ここで使用す
ることのできる塩基としては、たとえば、前述の製造法
(1)で例示したと同様の塩基が挙げられる。
また、反応温度および反応時間は特に限定されないが、
−50〜50℃で行うことが好ましく、反応は通常５分〜30
時間で完結する。そして、一般式〔XIII〕の化合物、そ
の塩類またはその反応性誘導体は、一般式〔XIV〕の化
合物、その塩類またはその反応性誘導体１モルに対し、
0.９モル以上、好ましくは0.9〜1.5モル使用される。
−50〜50℃で行うことが好ましく、反応は通常５分〜30
時間で完結する。そして、一般式〔XIII〕の化合物、そ
の塩類またはその反応性誘導体は、一般式〔XIV〕の化
合物、その塩類またはその反応性誘導体１モルに対し、
0.９モル以上、好ましくは0.9〜1.5モル使用される。
このようにして得られる一般式〔IX〕の化合物、その塩
類またはその反応性誘導体は、自体公知の手段、たとえ
ば、濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶またはクロマトグ
ラフイーなどにより単離精製することができる。また、
立体異性体が混在している場合は、必要に応じてそれぞ
れをカラムクロマトグラフイー、イオン対クロマトグラ
フイー、光学分割または再結晶などの通常の方法により
単離することができる。
類またはその反応性誘導体は、自体公知の手段、たとえ
ば、濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶またはクロマトグ
ラフイーなどにより単離精製することができる。また、
立体異性体が混在している場合は、必要に応じてそれぞ
れをカラムクロマトグラフイー、イオン対クロマトグラ
フイー、光学分割または再結晶などの通常の方法により
単離することができる。
この反応において、一般式〔XIII〕および〔XIV〕の化
合物が反応に活性な基、たとえば、アミノ基、イミノ
基、ヒドロキシル基および／またはカルボキシル基など
を有する場合は、通常知られている保護基であらかじめ
保護した後反応に供するのがよく、その後必要に応じて
除去してもよい。さらに、一般式〔IX〕の化合物を遊離
の状態で得た場合は、通常の方法により、その塩類また
はその反応性誘導体へ導くこともできる。
合物が反応に活性な基、たとえば、アミノ基、イミノ
基、ヒドロキシル基および／またはカルボキシル基など
を有する場合は、通常知られている保護基であらかじめ
保護した後反応に供するのがよく、その後必要に応じて
除去してもよい。さらに、一般式〔IX〕の化合物を遊離
の状態で得た場合は、通常の方法により、その塩類また
はその反応性誘導体へ導くこともできる。
次に、本発明を参考例および実施例を挙げて説明する
が、本発明はこれに限定されるものではない。
が、本発明はこれに限定されるものではない。
参考例１ （２Ｓ，３Ｒ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ
−３−ヒドロキシ酪酸２８ｇを塩化メチレン２８０ｍ
に溶解させ、Ｎ−メチルモルホリン１4.７ｍを加えて
−２０℃に冷却する。この溶液に、クロル炭酸エチル１
3.４ｍを−２０〜−１０℃に保ちながら滴下する。つ
いで、同温度で６０分間反応させ、これに５−アミノ−
１Ｈ−テトラゾール・１水和物１3.１ｇをN,N−ジメチ
ルホルムアミド５０ｍに溶解させた溶液を滴下する。
滴下終了後、反応液を２０℃に昇温させ、３時間反応さ
せた後、水６００ｍおよび酢酸エチル１００ｍの混
合液中に投入する。攪拌下にこの溶液を炭酸水素ナトリ
ウムでpH7.０に調整した後、水層を分取する。ついで、
攪拌下に水層を６Ｎ−塩酸でpH2.０に調整した後、析出
晶を取し、乾燥すれば、融点189℃（分解）を示す白
色晶の（２Ｓ，３Ｒ）−２−tert−ブトキシカルボニル
アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）酪酸アミド３０ｇ（収率８2.１％）を得る。
−３−ヒドロキシ酪酸２８ｇを塩化メチレン２８０ｍ
に溶解させ、Ｎ−メチルモルホリン１4.７ｍを加えて
−２０℃に冷却する。この溶液に、クロル炭酸エチル１
3.４ｍを−２０〜−１０℃に保ちながら滴下する。つ
いで、同温度で６０分間反応させ、これに５−アミノ−
１Ｈ−テトラゾール・１水和物１3.１ｇをN,N−ジメチ
ルホルムアミド５０ｍに溶解させた溶液を滴下する。
滴下終了後、反応液を２０℃に昇温させ、３時間反応さ
せた後、水６００ｍおよび酢酸エチル１００ｍの混
合液中に投入する。攪拌下にこの溶液を炭酸水素ナトリ
ウムでpH7.０に調整した後、水層を分取する。ついで、
攪拌下に水層を６Ｎ−塩酸でpH2.０に調整した後、析出
晶を取し、乾燥すれば、融点189℃（分解）を示す白
色晶の（２Ｓ，３Ｒ）−２−tert−ブトキシカルボニル
アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）酪酸アミド３０ｇ（収率８2.１％）を得る。
IR(KBr)cm-1；νＣ＝Ｏ 1725，1680 NMR（d6-DMSO）δ値； 1.18(d,J＝6.5Hz，3H),1.44(s,9H)， 3.90〜4.39(m,2H),5.06(bs,1H)， 6.69(d,J＝8Hz,1H),12.09(s,1H) 同様にして、表−３に示す化合物を得た。
参考例２ (1)（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
３−ヒドロキシ−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）プロピオン酸アミド１０ｇを無水N,N−ジメチルホ
ルムアミド５０ｍに溶解させ、室温で水素化ナトリウ
ム（純度５０％）1.５６ｇを加え、水素ガスの発生が止
むまで反応させる。ついで、反応液にヨウ化ナトリウム
4.９ｇおよび４−メトキシベンジルクロリド4.９ｍを
加えて室温で1.５時間反応させる。ついで、反応液を水
２００ｍおよび酢酸エチル１５０ｍの混合液中へ投
入し、２Ｎ−塩酸でpH7.０に調整する。有機層を分取
し、水１００ｍ、0.１Ｎ−チオ硫酸ナトリウム水溶液
１００ｍおよび飽和食塩水１００ｍで順次洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留
去する。得られた残留物をイソプロピルアルコール１０
０ｍに加熱溶解させ、冷時析出晶を取し、乾燥すれ
ば、融点１２２〜１２３℃を示す白色晶の（２Ｓ）−２
−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−
Ｎ−〔２−（４−メトキシベンジル）−2H−テトラゾー
ル−５−イル〕プロピオン酸アミド5.２ｇ（収率３7.４
％）を得る。
３−ヒドロキシ−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）プロピオン酸アミド１０ｇを無水N,N−ジメチルホ
ルムアミド５０ｍに溶解させ、室温で水素化ナトリウ
ム（純度５０％）1.５６ｇを加え、水素ガスの発生が止
むまで反応させる。ついで、反応液にヨウ化ナトリウム
4.９ｇおよび４−メトキシベンジルクロリド4.９ｍを
加えて室温で1.５時間反応させる。ついで、反応液を水
２００ｍおよび酢酸エチル１５０ｍの混合液中へ投
入し、２Ｎ−塩酸でpH7.０に調整する。有機層を分取
し、水１００ｍ、0.１Ｎ−チオ硫酸ナトリウム水溶液
１００ｍおよび飽和食塩水１００ｍで順次洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留
去する。得られた残留物をイソプロピルアルコール１０
０ｍに加熱溶解させ、冷時析出晶を取し、乾燥すれ
ば、融点１２２〜１２３℃を示す白色晶の（２Ｓ）−２
−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−
Ｎ−〔２−（４−メトキシベンジル）−2H−テトラゾー
ル−５−イル〕プロピオン酸アミド5.２ｇ（収率３7.４
％）を得る。
Rf値；0.4（展開液；クロロホルム：アセトン＝２：
１，ＴＬＣプレートKieselgel60F254,Art.5715−メルク
社製） IR(KBr)cm-1；νＣ＝Ｏ 1715、1675 NMR(d6-DMSO）δ値； 3.69〜3.78(m,5H),4.39(m,1H),5.10(s,2H),5.81(s,2H),
6.99(d,J＝9Hz,2H),7.30〜7.50(m,8H) (ii)上の(i)で得られた液を半量まで濃縮させ、室温
で１日放置した後、析出晶を取し乾燥すれば、融点１
７２〜１７３℃を示す白色晶の（２Ｓ）−２−ベンジル
オキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−〔１−
（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−
イル〕プロピオン酸アミド４ｇ（収率２8.８％）を得
る。
１，ＴＬＣプレートKieselgel60F254,Art.5715−メルク
社製） IR(KBr)cm-1；νＣ＝Ｏ 1715、1675 NMR(d6-DMSO）δ値； 3.69〜3.78(m,5H),4.39(m,1H),5.10(s,2H),5.81(s,2H),
6.99(d,J＝9Hz,2H),7.30〜7.50(m,8H) (ii)上の(i)で得られた液を半量まで濃縮させ、室温
で１日放置した後、析出晶を取し乾燥すれば、融点１
７２〜１７３℃を示す白色晶の（２Ｓ）−２−ベンジル
オキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−〔１−
（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−
イル〕プロピオン酸アミド４ｇ（収率２8.８％）を得
る。
Rf値；0.3（展開液；クロロホルム：アセトン＝２：
１，ＴＬＣプレートKieselgel60F254,Art.5715−メルク
社製） IR(KBr)cm-1；νＣ＝Ｏ 1680 NMR(d6-DMSO)δ値； 3.70〜3.78(m,5H),4.37(m,1H),5.07(s,2H),5.36(s,2H),
6.90(d,J＝8.5Hz,2H),7.22〜7.41(m,8H) 同様にして、表−４および表−５に示す化合物を得た。
１，ＴＬＣプレートKieselgel60F254,Art.5715−メルク
社製） IR(KBr)cm-1；νＣ＝Ｏ 1680 NMR(d6-DMSO)δ値； 3.70〜3.78(m,5H),4.37(m,1H),5.07(s,2H),5.36(s,2H),
6.90(d,J＝8.5Hz,2H),7.22〜7.41(m,8H) 同様にして、表−４および表−５に示す化合物を得た。
参考例３ （２Ｓ，３Ｒ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ
−３−ヒドロキシ−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）酪酸アミド１０ｇをメタノール５０ｍおよびアセ
トン５０ｍの混合液に溶解させ、これにジフエニルジ
アゾメタン８ｇを加えて室温で２４時間反応させる。つ
いで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を酢酸エ
チル２００ｍおよび水１００ｍの混合液に溶解さ
せ、炭酸水素ナトリウムでpH7.０に調整する。有機層を
分取し、飽和食塩水１００ｍで洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去する。得ら
れた残留物をカラムクロマトグラフィー（和光シリカゲ
ルＣ−２００，溶離液；ベンゼン：酢酸エチル＝50：
１）で精製すれば、無定形の（２Ｓ，３Ｒ）−２−tert
−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ−（１−ジフエニルメ
チル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−ヒドロキ
シ酪酸アミド１2.６ｇ（収率７9.７％）を得る。
−３−ヒドロキシ−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）酪酸アミド１０ｇをメタノール５０ｍおよびアセ
トン５０ｍの混合液に溶解させ、これにジフエニルジ
アゾメタン８ｇを加えて室温で２４時間反応させる。つ
いで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を酢酸エ
チル２００ｍおよび水１００ｍの混合液に溶解さ
せ、炭酸水素ナトリウムでpH7.０に調整する。有機層を
分取し、飽和食塩水１００ｍで洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去する。得ら
れた残留物をカラムクロマトグラフィー（和光シリカゲ
ルＣ−２００，溶離液；ベンゼン：酢酸エチル＝50：
１）で精製すれば、無定形の（２Ｓ，３Ｒ）−２−tert
−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ−（１−ジフエニルメ
チル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−ヒドロキ
シ酪酸アミド１2.６ｇ（収率７9.７％）を得る。
IR(KBr)cm-1；νＣ＝Ｏ 1720，1700 NMR(d6-DMSO)δ値； 1.18(d,J＝7Hz,3H),1.35(s,9H),4.20〜4.60(m,2H),5.95
(d,J＝7Hz,1H),7.00(s,1H),7.37(s,10H),10.32(bs,1H) 同様にして、表−６に示す化合物を得た。
(d,J＝7Hz,1H),7.00(s,1H),7.37(s,10H),10.32(bs,1H) 同様にして、表−６に示す化合物を得た。
実施例１ （２Ｓ，３Ｒ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ
−Ｎ−（１−ジフエニルメチル−１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）−３−ヒドロキシ酪酸アミド１６ｇを無水テ
トラヒドロフラン４００ｍに溶解させ、これにトリフ
エニルホスフイン１２ｇを加えて氷冷する。この溶液に
ジエチルアゾジカルボキシレート7.２ｍを５〜１０℃
で１５分間を要して滴下し、滴下終了後、室温で３時間
反応させる。ついで、減圧下に溶媒を留去し、得られた
残留物を水５０ｍおよび酢酸エチル１００ｍの混合
液に溶解させる。有機層を分取し、飽和食塩水５０ｍ
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下
に溶媒を留去する。得られた残留物にベンゼン８０ｍ
を加えて不溶物を去し、減圧下に溶媒を留去する。得
られた残留物をカラムクロマトグラフィー（和光シリカ
ゲルＣ−２００，溶離液；ベンゼン：酢酸エチル＝５
０：１）で精製すれば、無定形の（３Ｓ，４Ｓ）−３−
tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−（１−ジフエニ
ルメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−メチ
ル−２−アゼチジノン８ｇ（収率５２％）を得る。
−Ｎ−（１−ジフエニルメチル−１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）−３−ヒドロキシ酪酸アミド１６ｇを無水テ
トラヒドロフラン４００ｍに溶解させ、これにトリフ
エニルホスフイン１２ｇを加えて氷冷する。この溶液に
ジエチルアゾジカルボキシレート7.２ｍを５〜１０℃
で１５分間を要して滴下し、滴下終了後、室温で３時間
反応させる。ついで、減圧下に溶媒を留去し、得られた
残留物を水５０ｍおよび酢酸エチル１００ｍの混合
液に溶解させる。有機層を分取し、飽和食塩水５０ｍ
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下
に溶媒を留去する。得られた残留物にベンゼン８０ｍ
を加えて不溶物を去し、減圧下に溶媒を留去する。得
られた残留物をカラムクロマトグラフィー（和光シリカ
ゲルＣ−２００，溶離液；ベンゼン：酢酸エチル＝５
０：１）で精製すれば、無定形の（３Ｓ，４Ｓ）−３−
tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−（１−ジフエニ
ルメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−メチ
ル−２−アゼチジノン８ｇ（収率５２％）を得る。
IR(KBr)cm-1；νＣ＝Ｏ 1780，1710 NMR(CDCl3)δ値； 1.38〜1.45(m,12H),4.08〜4.68(m,2H),5.76(d,J＝7Hz,1
H),7.08〜7.58(m,10H),7.69(s,1H) 同様にして、表−７および表−８に示す化合物を得た。
H),7.08〜7.58(m,10H),7.69(s,1H) 同様にして、表−７および表−８に示す化合物を得た。
実施例２ (1)（２Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−
Ｎ−（１−ジフエニルメチル−１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）−３−ヒドロキシプロピオン酸アミド1.５ｇと
ピリジン4.５ｍを混合した溶液を−３０℃に冷却し、
これにメタンスルホニルクロリド0.３２ｍを加えて氷
冷下で１時間、２０℃で１時間攪拌下に反応させる。つ
いで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を酢酸エ
チル３０ｍおよび水３０ｍの混合液に溶解させた
後、２Ｎ−塩酸でpH2.０に調整する。有機層を分取し、
水３０ｍおよび飽和食塩水３０ｍで順次洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去
すれば、無定形の（２Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボ
ニアミノ−Ｎ−（１−ジフエニルメチル−１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）−３−メシルオキシプロピオン酸ア
ミド1.７ｇ（収率９６％）を得る。
Ｎ−（１−ジフエニルメチル−１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）−３−ヒドロキシプロピオン酸アミド1.５ｇと
ピリジン4.５ｍを混合した溶液を−３０℃に冷却し、
これにメタンスルホニルクロリド0.３２ｍを加えて氷
冷下で１時間、２０℃で１時間攪拌下に反応させる。つ
いで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を酢酸エ
チル３０ｍおよび水３０ｍの混合液に溶解させた
後、２Ｎ−塩酸でpH2.０に調整する。有機層を分取し、
水３０ｍおよび飽和食塩水３０ｍで順次洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去
すれば、無定形の（２Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボ
ニアミノ−Ｎ−（１−ジフエニルメチル−１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）−３−メシルオキシプロピオン酸ア
ミド1.７ｇ（収率９６％）を得る。
IR(KBr)cm-1；νＣ＝Ｏ 1720，1700 NMR(CDCl3)δ値； 1.40(s,9H),2.99(s,3H),4.40〜5.05(m,3H),6.22(d,J＝7
Hz,1H),7.08(s,1H),7.43(s,10H),10.0(bs,1H) (ii)(i)で得られた（２Ｓ）−２−tert−ブトキシカル
ボニルアミノ−Ｎ−（１−ジフエニルメチル−１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）−３−メシルオキシプロピオン
酸アミド0.５２ｇおよび硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルア
ンモニウム0.０４ｇを含む1,2−ジクロロエタン溶液５
ｍを炭酸カリウム0.５５ｇ、水１０ｍおよび1,2−
ジクロルエタン１５ｍの混合液に還流下で加えて２５
分間加熱還流下に反応させる。
Hz,1H),7.08(s,1H),7.43(s,10H),10.0(bs,1H) (ii)(i)で得られた（２Ｓ）−２−tert−ブトキシカル
ボニルアミノ−Ｎ−（１−ジフエニルメチル−１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）−３−メシルオキシプロピオン
酸アミド0.５２ｇおよび硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルア
ンモニウム0.０４ｇを含む1,2−ジクロロエタン溶液５
ｍを炭酸カリウム0.５５ｇ、水１０ｍおよび1,2−
ジクロルエタン１５ｍの混合液に還流下で加えて２５
分間加熱還流下に反応させる。
ついで、反応液を冷却し、塩化メチレン１０ｍで希釈
した後、有機層を分取する。水１０ｍおよび飽和食塩
水１０ｍで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカ
ラムクロマトグラフィー（和光シリカゲルＣ−２００，
溶離液；ベンゼン：酢酸エチル＝１５：１）で精製すれ
ば、無定形の（３Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニル
アミノ−１−（１−ジフエニルメチル−１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）−２−アゼチジノン0.２５ｇ（収率５
9.１％）を得る。
した後、有機層を分取する。水１０ｍおよび飽和食塩
水１０ｍで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカ
ラムクロマトグラフィー（和光シリカゲルＣ−２００，
溶離液；ベンゼン：酢酸エチル＝１５：１）で精製すれ
ば、無定形の（３Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニル
アミノ−１−（１−ジフエニルメチル−１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）−２−アゼチジノン0.２５ｇ（収率５
9.１％）を得る。
IR(KBr)cm-1；νＣ＝Ｏ 1780，1710 NMR(CDCl3)δ値； 1.40(s,9H),3.90〜4.15(m,2H),4.80(m,1H),5.80(d,J＝8
Hz,1H),7.35(s,10H),7.81(s,1H) 実施例３ (i)（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
３−ヒドロキシ−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）プロピオン酸アミド0.３１ｇおよびトリフエニルホ
スフィン0.３９ｇを無水テトラヒドロフラン１０ｍに
溶解させ、−１０℃に冷却する。この溶液にジエチルア
ゾジカルボキシレート0.２４ｍを含む無水テトラヒド
ロフラン溶液３ｍを同温度で１０分間を要して加え、
氷冷下で３０分間、室温で３０分間攪拌下に反応させ
る。ついで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を
カラムクロマトグラフィー（和光シリカゲルＣ−２０
０，溶離液；ベンゼン：酢酸エチル＝１０：１）で精製
すれば、融点１５３〜１５６℃を示す白色晶の（３Ｓ）
−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）−２−アゼチジノン0.０７ｇ
（収率２４％）を得る。
Hz,1H),7.35(s,10H),7.81(s,1H) 実施例３ (i)（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
３−ヒドロキシ−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）プロピオン酸アミド0.３１ｇおよびトリフエニルホ
スフィン0.３９ｇを無水テトラヒドロフラン１０ｍに
溶解させ、−１０℃に冷却する。この溶液にジエチルア
ゾジカルボキシレート0.２４ｍを含む無水テトラヒド
ロフラン溶液３ｍを同温度で１０分間を要して加え、
氷冷下で３０分間、室温で３０分間攪拌下に反応させ
る。ついで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を
カラムクロマトグラフィー（和光シリカゲルＣ−２０
０，溶離液；ベンゼン：酢酸エチル＝１０：１）で精製
すれば、融点１５３〜１５６℃を示す白色晶の（３Ｓ）
−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）−２−アゼチジノン0.０７ｇ
（収率２４％）を得る。
IR(KBr)cm-1；νＣ＝Ｏ 1800,1780,1700 NMR(d6-DMSO)δ値； 3.80〜4.30(m,2H),5.00〜5.31(m,3H),7.56(s,5H),8.40
(d,J＝8Hz,1H) (ii)（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
３−ヒドロキシ−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）プロピオン酸アミドを用いて実施例２−(i)，(ii)
と同様に反応させて処理すれば、（３Ｓ）−３−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ−１−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）−２−アゼチジノンを得る。この化合物の
物性（IRおよびNMR）は(i)で得られたものと一致した。
(d,J＝8Hz,1H) (ii)（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
３−ヒドロキシ−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）プロピオン酸アミドを用いて実施例２−(i)，(ii)
と同様に反応させて処理すれば、（３Ｓ）−３−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ−１−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）−２−アゼチジノンを得る。この化合物の
物性（IRおよびNMR）は(i)で得られたものと一致した。
実施例４ （３Ｓ，４Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−１−〔２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル〕−４−メチル−２−アゼチジノン0.
７５ｇを９０％アセトニトリル水溶液１５ｍに溶解さ
せ、室温下、硝酸セリウム(IV)アンモニウム4.３ｇを一
度に加え、同温度で１時間反応させる。ついで、酢酸エ
チル２０ｍおよび飽和食塩水２０ｍを加えて、有機
層を分取し、飽和食塩水２０ｍずつで２回洗浄した
後、水１０ｍを加え、炭酸水素ナトリウムでpH7.５に
調整する。水層を分取し、酢酸エチル１５ｍを加え、
２Ｎ−塩酸でpH2.０に調整した後、有機層を分取する。
分取した有機層を、飽和食塩水１０ｍで洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去す
る。得られた残留物にジエチルエーテル１５ｍを加え
て析出晶を取すれば、融点１４７〜１４９℃を示す白
色晶の（３Ｓ，４Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−４−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）−２−アゼチジノン0.３９ｇ（収率７３％）を得
る。
−１−〔２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル〕−４−メチル−２−アゼチジノン0.
７５ｇを９０％アセトニトリル水溶液１５ｍに溶解さ
せ、室温下、硝酸セリウム(IV)アンモニウム4.３ｇを一
度に加え、同温度で１時間反応させる。ついで、酢酸エ
チル２０ｍおよび飽和食塩水２０ｍを加えて、有機
層を分取し、飽和食塩水２０ｍずつで２回洗浄した
後、水１０ｍを加え、炭酸水素ナトリウムでpH7.５に
調整する。水層を分取し、酢酸エチル１５ｍを加え、
２Ｎ−塩酸でpH2.０に調整した後、有機層を分取する。
分取した有機層を、飽和食塩水１０ｍで洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去す
る。得られた残留物にジエチルエーテル１５ｍを加え
て析出晶を取すれば、融点１４７〜１４９℃を示す白
色晶の（３Ｓ，４Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−４−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）−２−アゼチジノン0.３９ｇ（収率７３％）を得
る。
IR(THF)cm-1；νＣ＝Ｏ 1770,1720 NMR(CD3COCD3)δ値； 1.50(d,J＝6Hz,3H)，4.64(m,1H),5.15(s,2H),5.35(m,1
H),7.40(s,5H),7.60(d,J＝7Hz,1H) 同様にして、つぎの化合物を得た。
H),7.40(s,5H),7.60(d,J＝7Hz,1H) 同様にして、つぎの化合物を得た。
（３Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−３−フエニルアセトア
ミド−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−ア
ゼチジノン 融点；82〜85℃（分解） IR(KBr)cm-1；νＣ＝Ｏ 1770,1650 NMR(CDCl3)δ値； 1.67(d,J＝7Hz,3H)，3.66(s,2H),4.37〜4.80(m,2H),7.4
0(s,5H),8.32(d,J＝8Hz,1H) 実施例５ （３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−
〔１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール
−５−イル〕−２−アゼチジノン３ｇをアニソール３０
ｍに溶解させ、室温でトリフルオロ酢酸９０ｍを加
えて同温度で５時間反応させる。ついで、減圧下に溶媒
を留去し、得られた残留物をジエチルエーテル２０ｍ
および氷水２０ｍを加え、飽和炭酸水素ナトリウム溶
液でpH7.５に調整する。水層を分取し、これに酢酸エチ
ル２０ｍを加え、２Ｎ−塩酸でpH2.０に調整した後、
有機層を分取する。水層に、酢酸エチル１０ｍを加
え、有機層を分取し、先の有機層と合する。この有機層
を水２０ｍおよび飽和食塩水２０ｍで順次洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧下に溶媒を留去
する。得られた残留物を酢酸エチル５ｍおよびジエチ
ルエーテル１０ｍの混合液で処理し、析出晶を取し
た後、ジエチルエーテル３ｍで洗浄し、乾燥すれば、
融点１５６〜１５７℃を示す白色晶の（３Ｓ）−３−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ−１−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）−２−アゼチジノン1.５ｇ（収率７0.
８％）を得る。本品の物性（IRおよびNMR）は実施例３
で得られたものと一致した。
ミド−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−ア
ゼチジノン 融点；82〜85℃（分解） IR(KBr)cm-1；νＣ＝Ｏ 1770,1650 NMR(CDCl3)δ値； 1.67(d,J＝7Hz,3H)，3.66(s,2H),4.37〜4.80(m,2H),7.4
0(s,5H),8.32(d,J＝8Hz,1H) 実施例５ （３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−
〔１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール
−５−イル〕−２−アゼチジノン３ｇをアニソール３０
ｍに溶解させ、室温でトリフルオロ酢酸９０ｍを加
えて同温度で５時間反応させる。ついで、減圧下に溶媒
を留去し、得られた残留物をジエチルエーテル２０ｍ
および氷水２０ｍを加え、飽和炭酸水素ナトリウム溶
液でpH7.５に調整する。水層を分取し、これに酢酸エチ
ル２０ｍを加え、２Ｎ−塩酸でpH2.０に調整した後、
有機層を分取する。水層に、酢酸エチル１０ｍを加
え、有機層を分取し、先の有機層と合する。この有機層
を水２０ｍおよび飽和食塩水２０ｍで順次洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧下に溶媒を留去
する。得られた残留物を酢酸エチル５ｍおよびジエチ
ルエーテル１０ｍの混合液で処理し、析出晶を取し
た後、ジエチルエーテル３ｍで洗浄し、乾燥すれば、
融点１５６〜１５７℃を示す白色晶の（３Ｓ）−３−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ−１−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）−２−アゼチジノン1.５ｇ（収率７0.
８％）を得る。本品の物性（IRおよびNMR）は実施例３
で得られたものと一致した。
実施例６ （３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−
〔２−（3,5−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシベン
ジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル〕−２−アゼチ
ジノン0.２７ｇを塩化メチレン２ｍおよびメタノール
２ｍの混合液に溶解させ、これにトリエチルアミン0.
０７４ｍおよび2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−ｐ−
ベンゾキノン0.１３ｇを加えて室温で３０分間反応させ
る。ついで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物に
塩化メチレン１０ｍおよび水１０ｍを加え、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液でpH7.５に調整する。有機層を
分取し、水１０ｍずつで２回および飽和食塩水１０ｍ
で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、
減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をメタノール
１０ｍに溶解させ、これにｐ−トルエンスルホン酸・
１水和物１０mgを加え、室温で３０分間反応させる。つ
いで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物に水１０
ｍおよび酢酸エチル１０ｍを加え、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液でpH7.５に調整する。水層を分取し、こ
れに酢酸エチル１０ｍを加え、２Ｎ−塩酸でpH2.０に
調整した後、有機層を分取する。有機層を水１０ｍお
よび飽和食塩水１０ｍで順次洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去する。得られ
た残留物をカラムクロマトグラフィー（和光シリカゲル
Ｃ＝２００，溶離液；ベンゼン：酢酸エチル＝４：１）
で精製すれば、融点１５５〜１５７℃を示す白色晶の
（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−アゼチジノン
0.０８ｇ（収率５２％）を得る。本品の物性（IRおよび
NMR）は実施例３で得られたものと一致した。
〔２−（3,5−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシベン
ジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル〕−２−アゼチ
ジノン0.２７ｇを塩化メチレン２ｍおよびメタノール
２ｍの混合液に溶解させ、これにトリエチルアミン0.
０７４ｍおよび2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−ｐ−
ベンゾキノン0.１３ｇを加えて室温で３０分間反応させ
る。ついで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物に
塩化メチレン１０ｍおよび水１０ｍを加え、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液でpH7.５に調整する。有機層を
分取し、水１０ｍずつで２回および飽和食塩水１０ｍ
で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、
減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をメタノール
１０ｍに溶解させ、これにｐ−トルエンスルホン酸・
１水和物１０mgを加え、室温で３０分間反応させる。つ
いで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物に水１０
ｍおよび酢酸エチル１０ｍを加え、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液でpH7.５に調整する。水層を分取し、こ
れに酢酸エチル１０ｍを加え、２Ｎ−塩酸でpH2.０に
調整した後、有機層を分取する。有機層を水１０ｍお
よび飽和食塩水１０ｍで順次洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去する。得られ
た残留物をカラムクロマトグラフィー（和光シリカゲル
Ｃ＝２００，溶離液；ベンゼン：酢酸エチル＝４：１）
で精製すれば、融点１５５〜１５７℃を示す白色晶の
（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−アゼチジノン
0.０８ｇ（収率５２％）を得る。本品の物性（IRおよび
NMR）は実施例３で得られたものと一致した。
実施例７ （３Ｓ，４Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ
−１−（１−ジフエニルメチル−１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）−４−メチル−２−アゼチジノン４ｇをアニ
ソール１０ｍおよびトリフルオロ酢酸３０ｍの混合
液に溶解させ、室温で５時間反応させる。ついで、減圧
下に溶媒を留去し、得られた残留物を水２０ｍおよび
酢酸エチル２０ｍの混合液に溶解させ、水層を分取す
る。水層をさらに、酢酸エチル１０ｍずつで１０回洗
浄した後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物に
酢酸エチル１０ｍを加え、３０分間攪拌した後、析出
晶を取し、乾燥すれば、融点１９０〜１９３℃を示す
白色晶の（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メチル−１
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−アゼチジノ
ン0.６ｇ（収率３8.８％）を得る。
−１−（１−ジフエニルメチル−１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）−４−メチル−２−アゼチジノン４ｇをアニ
ソール１０ｍおよびトリフルオロ酢酸３０ｍの混合
液に溶解させ、室温で５時間反応させる。ついで、減圧
下に溶媒を留去し、得られた残留物を水２０ｍおよび
酢酸エチル２０ｍの混合液に溶解させ、水層を分取す
る。水層をさらに、酢酸エチル１０ｍずつで１０回洗
浄した後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物に
酢酸エチル１０ｍを加え、３０分間攪拌した後、析出
晶を取し、乾燥すれば、融点１９０〜１９３℃を示す
白色晶の（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メチル−１
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−アゼチジノ
ン0.６ｇ（収率３8.８％）を得る。
IR(KBr)cm-1；νＣ＝Ｏ 1775 NMR(D2O-DCl)δ値； 1.74(d,J＝7Hz,3H)，4.52〜4.92(m,2H) ▲〔α〕20 D▼＝＋40.7°〔Ｃ＝１，H2O（含当モル塩
酸）〕 実施例８ （３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−アゼチジノン
0.７ｇをメタノール２０ｍに溶解させ、５％パラジウ
ム−炭素0.０５ｇを加え、常温常圧で３時間水素添加す
る。ついで、触媒を別し、減圧下に液を濃縮乾固す
る。一方、別した触媒は炭酸水素ナトリウム0.２５ｇ
を水１０ｍに溶解させた溶液で洗浄し、この洗浄液を
先に濃縮乾固して得られた液の残留物と合する。この
溶液を２Ｎ−塩酸でpH4.５に調整し、室温で３時間、氷
冷下で３０分間攪拌する。析出晶を取し、水２ｍで
洗浄した後乾燥すれば、融点１７９〜１８０℃（分解）
を示す白色晶の（３Ｓ）−３−アミノ−１−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）−２−アゼチジノン0.２７ｇ
（収率７３％）を得る。
酸）〕 実施例８ （３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−アゼチジノン
0.７ｇをメタノール２０ｍに溶解させ、５％パラジウ
ム−炭素0.０５ｇを加え、常温常圧で３時間水素添加す
る。ついで、触媒を別し、減圧下に液を濃縮乾固す
る。一方、別した触媒は炭酸水素ナトリウム0.２５ｇ
を水１０ｍに溶解させた溶液で洗浄し、この洗浄液を
先に濃縮乾固して得られた液の残留物と合する。この
溶液を２Ｎ−塩酸でpH4.５に調整し、室温で３時間、氷
冷下で３０分間攪拌する。析出晶を取し、水２ｍで
洗浄した後乾燥すれば、融点１７９〜１８０℃（分解）
を示す白色晶の（３Ｓ）−３−アミノ−１−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）−２−アゼチジノン0.２７ｇ
（収率７３％）を得る。
IR(KBr)cm-1；νＣ＝Ｏ 1785,1765 NMR(D2O-DCl)δ値； 4.23〜4.68(m,2H)，5.24(m,1H) ▲〔α〕20 D▼＝-23.7°〔Ｃ＝１，H2O（含当モル塩
酸）〕 実施例９ （３Ｓ，４Ｓ）−１−〔２−（４−メトキシベンジル）
−２Ｈ−テトラゾール−５−イル〕−４−メチル−３−
フエニルアセトアミド−２−アゼチジノン1.９ｇを塩化
メチレン２０ｍに溶解させ、−４５℃に冷却する。こ
の溶液にジメチルアニリン１ｍ、ついで五塩化リン1.
０６ｇを加えて−２５℃で３０分間反応させた後、さら
に−６０℃に冷却し、これに無水メタノール7.１ｍを
加えて、−２０〜−３０℃で３０分間反応させる。この
反応液に水２０ｍを加えて氷冷下で３０分間攪拌す
る。水層を分取し、ジエチルエーテル１０ｍずつで２
回洗浄した後、塩化メチレン２０ｍを加え、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液でpH7.５に調整する。有機層を分
取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶
媒を留去し、得られた残留物にジエチルエーテルを加え
て洗浄すれば、融点８５〜８８℃を示す白色晶の（３
Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−１−〔２−（４−メトキシベ
ンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル〕−４−メチ
ル−２−アゼチジノン1.２ｇ（収率８９％）を得る。
酸）〕 実施例９ （３Ｓ，４Ｓ）−１−〔２−（４−メトキシベンジル）
−２Ｈ−テトラゾール−５−イル〕−４−メチル−３−
フエニルアセトアミド−２−アゼチジノン1.９ｇを塩化
メチレン２０ｍに溶解させ、−４５℃に冷却する。こ
の溶液にジメチルアニリン１ｍ、ついで五塩化リン1.
０６ｇを加えて−２５℃で３０分間反応させた後、さら
に−６０℃に冷却し、これに無水メタノール7.１ｍを
加えて、−２０〜−３０℃で３０分間反応させる。この
反応液に水２０ｍを加えて氷冷下で３０分間攪拌す
る。水層を分取し、ジエチルエーテル１０ｍずつで２
回洗浄した後、塩化メチレン２０ｍを加え、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液でpH7.５に調整する。有機層を分
取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶
媒を留去し、得られた残留物にジエチルエーテルを加え
て洗浄すれば、融点８５〜８８℃を示す白色晶の（３
Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−１−〔２−（４−メトキシベ
ンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル〕−４−メチ
ル−２−アゼチジノン1.２ｇ（収率８９％）を得る。
IR(KBr)cm-1；νＣ＝Ｏ 1750 NMR(CDCl3)δ値； 1.61(d,J＝6Hz,3H)，1.88(s,2H),3.68〜4.20(m,5H),5.5
9(s,2H),6.86(d,J＝9Hz,2H),7.32(d,J＝9Hz,2H) 実施例１０ (i)（３Ｓ，４Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−４−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）−２−アゼチジノン２ｇをメタノール５０ｍに溶
解させ、５％パラジウム−炭素0.５ｇを加え、常温常圧
で1.５時間水素添加する。ついで、触媒を別し、炭酸
水素ナトリウム0.８３ｇを含む水溶液２０ｍで洗浄
し、この洗浄液を先の液と合する。この溶液に６Ｎ−
塩酸２ｍを加えた後、減圧下に溶媒を留去する。得ら
れた残留物をエタノール３０ｍに加温しながら溶解さ
せ、不溶物を去し、放冷した後、析出晶を取すれ
ば、融点１９６℃（分解）を示す（３Ｓ，４Ｒ）−３−
アミノ−４−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）−２−アゼチジノンの塩酸塩１ｇ（収率７4.１
％）を得る。
9(s,2H),6.86(d,J＝9Hz,2H),7.32(d,J＝9Hz,2H) 実施例１０ (i)（３Ｓ，４Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−４−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）−２−アゼチジノン２ｇをメタノール５０ｍに溶
解させ、５％パラジウム−炭素0.５ｇを加え、常温常圧
で1.５時間水素添加する。ついで、触媒を別し、炭酸
水素ナトリウム0.８３ｇを含む水溶液２０ｍで洗浄
し、この洗浄液を先の液と合する。この溶液に６Ｎ−
塩酸２ｍを加えた後、減圧下に溶媒を留去する。得ら
れた残留物をエタノール３０ｍに加温しながら溶解さ
せ、不溶物を去し、放冷した後、析出晶を取すれ
ば、融点１９６℃（分解）を示す（３Ｓ，４Ｒ）−３−
アミノ−４−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）−２−アゼチジノンの塩酸塩１ｇ（収率７4.１
％）を得る。
IR(KBr)cm-1；νＣ＝Ｏ 1800,1780 NMR(D2O)δ値； 1.72(d,J＝7Hz,3H)，4.64〜5.09(m,2H) ▲〔α〕20 D▼＝-110.0°（Ｃ＝１，H2O） (ii)(i)で得られた（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−
メチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−
アゼチジノンの塩酸塩0.５ｇをエタノール２０ｍに懸
濁させ、ピリジン0.３ｍを加えて室温で５時間攪拌す
る。析出晶を取し、乾燥すれば、融点１９２℃（分
解）を示す（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メチル−
１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−アゼチジ
ノン0.３４ｇ（収率８2.９％）を得る。
メチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−
アゼチジノンの塩酸塩0.５ｇをエタノール２０ｍに懸
濁させ、ピリジン0.３ｍを加えて室温で５時間攪拌す
る。析出晶を取し、乾燥すれば、融点１９２℃（分
解）を示す（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メチル−
１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−アゼチジ
ノン0.３４ｇ（収率８2.９％）を得る。
IR(KBr)cm-1；νＣ＝Ｏ 1810,1775 NMR(D2O-DCl)δ値； 1.72(d,J＝7Hz,3H)，4.64〜5.09(m,2H) 実施例１１ (i)（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メチル−１−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−アゼチジノン
0.３４ｇを、氷冷下でN,N−ジメチルホルムアミド３ｍ
およびトリエチルアミン0.２８ｍの混合液に溶解さ
せ、モレキュラ−シーブス４Å0.５ｇを加え、ついで１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物0.２７ｇ、
(Z)−２−（１−tert−ブトキシカルボニル−１−メチ
ルエトキシ）イミノ−２−（２−トリフエニルメチルア
ミノチアゾール−４−イル）酢酸1.１ｇおよびN,N′−
ジシクロヘキシルカルボジイミド0.４６ｇを加えて、室
温で２時間反応させる。析出物を去し、減圧下に溶媒
を留去し、得られた残留物を水１５ｍおよび酢酸エチ
ル１５ｍの混合液に溶解させ、２Ｎ−塩酸でpH2.０に
調整した後、有機層を分取する。有機層を飽和食塩水１
０ｍで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、
減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロ
マトグラフィー（和光シリカゲルＣ−２００，溶離液；
クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製すれば、
融点１０４〜１０８℃（分解）を示す白色晶の（３Ｓ，
４Ｒ）−４−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）−３−｛２−（２−トリフエニルメチルアミノチ
アゾール−４−イル）−(Z)−２−〔（１−tert−ブト
キシカルボニル−１−メチルエトキシ）イミノ〕アセト
アミド｝−２−アゼチジノン0.６７ｇ（収率４８％）を
得る。
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−アゼチジノン
0.３４ｇを、氷冷下でN,N−ジメチルホルムアミド３ｍ
およびトリエチルアミン0.２８ｍの混合液に溶解さ
せ、モレキュラ−シーブス４Å0.５ｇを加え、ついで１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物0.２７ｇ、
(Z)−２−（１−tert−ブトキシカルボニル−１−メチ
ルエトキシ）イミノ−２−（２−トリフエニルメチルア
ミノチアゾール−４−イル）酢酸1.１ｇおよびN,N′−
ジシクロヘキシルカルボジイミド0.４６ｇを加えて、室
温で２時間反応させる。析出物を去し、減圧下に溶媒
を留去し、得られた残留物を水１５ｍおよび酢酸エチ
ル１５ｍの混合液に溶解させ、２Ｎ−塩酸でpH2.０に
調整した後、有機層を分取する。有機層を飽和食塩水１
０ｍで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、
減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロ
マトグラフィー（和光シリカゲルＣ−２００，溶離液；
クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製すれば、
融点１０４〜１０８℃（分解）を示す白色晶の（３Ｓ，
４Ｒ）−４−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）−３−｛２−（２−トリフエニルメチルアミノチ
アゾール−４−イル）−(Z)−２−〔（１−tert−ブト
キシカルボニル−１−メチルエトキシ）イミノ〕アセト
アミド｝−２−アゼチジノン0.６７ｇ（収率４８％）を
得る。
IR(KBr)cm-1；νＣ＝Ｏ 1770,1730,1670 NMR(CDCl3)δ値； 1.10〜1.67(m,18H),4.80(m,1H),5.60(m,1H),7.09(s,1
H),7.30(m,15H),9.60(d,J＝8Hz,1H),10.0(bs,1H) 同様にして、表−９に示す化合物を得た。
H),7.30(m,15H),9.60(d,J＝8Hz,1H),10.0(bs,1H) 同様にして、表−９に示す化合物を得た。
実施例１２ (i)（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メチル−１−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−アゼチジノン
の塩酸塩0.２１ｇをN,N−ジメチルホルムアミド４ｍ
に懸濁させ、これに、室温でトリエチルアミン0.２９ｍ
を加えて溶解させた後、氷冷する。この溶液に同温度
で２−（２−tert−アミルオキシカルボニルアミノチア
ゾール−４−イル）−(Z)−２−モノクロロメチレン酢
酸0.３１ｇおよびN,N′−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド0.２５ｇを順次加えて室温で３時間反応させる。つ
いで、実施例１１−(i)と同様に処理すれば、無定形の
（３Ｓ，４Ｒ）−３−〔２−（２−tert−アミルオキシ
カルボニルアミノチアゾール−４−イル）−(Z)−２−
モノクロロメチレンアセトアミド〕−４−メチル−１−
（1H−テトラゾール−５−イル）−２−アゼチジノン0.
２５ｇ（収率５4.３％）を得る。
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−アゼチジノン
の塩酸塩0.２１ｇをN,N−ジメチルホルムアミド４ｍ
に懸濁させ、これに、室温でトリエチルアミン0.２９ｍ
を加えて溶解させた後、氷冷する。この溶液に同温度
で２−（２−tert−アミルオキシカルボニルアミノチア
ゾール−４−イル）−(Z)−２−モノクロロメチレン酢
酸0.３１ｇおよびN,N′−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド0.２５ｇを順次加えて室温で３時間反応させる。つ
いで、実施例１１−(i)と同様に処理すれば、無定形の
（３Ｓ，４Ｒ）−３−〔２−（２−tert−アミルオキシ
カルボニルアミノチアゾール−４−イル）−(Z)−２−
モノクロロメチレンアセトアミド〕−４−メチル−１−
（1H−テトラゾール−５−イル）−２−アゼチジノン0.
２５ｇ（収率５4.３％）を得る。
IR(KBr)cm-1；νＣ＝Ｏ 1770,1720,1655 NMR(d6-DMSO)δ値； 0.8(t,J＝7Hz,3H),1.30〜1.85(m,11H),4.61(m,1H),5.51
(m,1H),7.48(s,1H),7.65(s,1H),9.30(m,2H) (ii)(i)で得られた（３Ｓ，４Ｒ）−３−〔２−（２−t
ert−アミルオキシカルボニルアミノチアゾール−４−
イル）−(Z)−２−モノクロロメチレンアセトアミド〕
−４−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
−２−アゼチジノン0.１５ｇを保護基の脱離反応に付せ
ば、融点２００℃以上を示す（３Ｓ，４Ｒ）−３−〔２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−(Z)−２−モ
ノクロロメチレンアセトアミド〕−４−メチル−１−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−アゼチジノン
のトリフルオロ酢酸塩0.１２ｇ（収率８０％）を得る。
(m,1H),7.48(s,1H),7.65(s,1H),9.30(m,2H) (ii)(i)で得られた（３Ｓ，４Ｒ）−３−〔２−（２−t
ert−アミルオキシカルボニルアミノチアゾール−４−
イル）−(Z)−２−モノクロロメチレンアセトアミド〕
−４−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
−２−アゼチジノン0.１５ｇを保護基の脱離反応に付せ
ば、融点２００℃以上を示す（３Ｓ，４Ｒ）−３−〔２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−(Z)−２−モ
ノクロロメチレンアセトアミド〕−４−メチル−１−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−アゼチジノン
のトリフルオロ酢酸塩0.１２ｇ（収率８０％）を得る。
IR(KBr)cm-1；νＣ＝Ｏ 1765,1660 NMR(d6-DMSO)δ値； 1.45(d,J＝6Hz,3H),4.55(m,1H),5.55(m,1H),7.11(s,1
H),7.48(s,1H),9.32(d,J＝8Hz,1H) 実施例１３ （３Ｓ）−３−〔Ｄ（−）−２−tert−ブトキシカルボ
ニルアミノ−−２−（４−ヒドロキシフエニル）アセト
アミド〕−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２
−アゼチジノン0.２ｇを1,2−ジクロロエタン２ｍに
溶解させ、室温でトリフルオロ酢酸0.３ｍを加えて、
同温度で1.５時間反応させる。ついで、減圧下に溶媒を
留去し、得られた残留物にキシレン５ｍを加えて減圧
下に乾固する操作を２回行う。得られた残留物をイソプ
ロパノール２ｍに溶解させ、室温でピリジン0.０８ｍ
を加えて同温度で一夜攪拌し、析出晶を取した後、
乾燥すれば、融点２１８℃（分解）を示す白色晶の（３
Ｓ）−３−〔Ｄ（−）−２−アミノ−（４−ヒドロキシ
フエニル）アセトアミド〕−１−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）−２−アゼチジノン0.０９ｇ（収率６０
％）を得る。
H),7.48(s,1H),9.32(d,J＝8Hz,1H) 実施例１３ （３Ｓ）−３−〔Ｄ（−）−２−tert−ブトキシカルボ
ニルアミノ−−２−（４−ヒドロキシフエニル）アセト
アミド〕−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２
−アゼチジノン0.２ｇを1,2−ジクロロエタン２ｍに
溶解させ、室温でトリフルオロ酢酸0.３ｍを加えて、
同温度で1.５時間反応させる。ついで、減圧下に溶媒を
留去し、得られた残留物にキシレン５ｍを加えて減圧
下に乾固する操作を２回行う。得られた残留物をイソプ
ロパノール２ｍに溶解させ、室温でピリジン0.０８ｍ
を加えて同温度で一夜攪拌し、析出晶を取した後、
乾燥すれば、融点２１８℃（分解）を示す白色晶の（３
Ｓ）−３−〔Ｄ（−）−２−アミノ−（４−ヒドロキシ
フエニル）アセトアミド〕−１−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）−２−アゼチジノン0.０９ｇ（収率６０
％）を得る。
IR(KBr)cm-1；νＣ＝Ｏ 1765,1685 NMR(d6-DMSO)δ値； 3.50〜4.06(m,2H),4.80〜5.30(m,2H),6.80(d,J＝10Hz,2
H),7.32(d,J＝10Hz,2H),9.34(d,J＝9Hz,1H) 実施例１４ (i)（３Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−
１−〔２−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルメチ
ル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル〕−２−アゼチジ
ノン3.３２ｇをメタノール１５０ｍに懸濁させ、５％
パラジウム−炭素0.７ｇを加えて常温常圧で1.５時間水
素添加する。ついで、触媒を別し、メタノール１５ｍ
で洗浄し、この洗浄液を先の液と合し、減圧下に濃
縮する。得られる残留物を酢酸エチル５０ｍおよび水
５０ｍの混合液に溶解させ、炭酸水素ナトリウムでpH
7.５に調整する。水層を分取し、酢酸エチル５０ｍを
加えて２Ｎ−塩酸でpH2.０に調整した後有機層を分取す
る。有機層を水３０ｍおよび飽和食塩水３０ｍで順
次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下
に溶媒を留去し、得られた残留物にジエチルエーテル２
０ｍを加えて析出晶を取すれば、融点１６５℃（分
解）を示す（３Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルア
ミノ−１−（２−カルボキシメチル−２Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）−２−アゼチジノン1.８３ｇ（収率７8.
９％）を得る。
H),7.32(d,J＝10Hz,2H),9.34(d,J＝9Hz,1H) 実施例１４ (i)（３Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−
１−〔２−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルメチ
ル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル〕−２−アゼチジ
ノン3.３２ｇをメタノール１５０ｍに懸濁させ、５％
パラジウム−炭素0.７ｇを加えて常温常圧で1.５時間水
素添加する。ついで、触媒を別し、メタノール１５ｍ
で洗浄し、この洗浄液を先の液と合し、減圧下に濃
縮する。得られる残留物を酢酸エチル５０ｍおよび水
５０ｍの混合液に溶解させ、炭酸水素ナトリウムでpH
7.５に調整する。水層を分取し、酢酸エチル５０ｍを
加えて２Ｎ−塩酸でpH2.０に調整した後有機層を分取す
る。有機層を水３０ｍおよび飽和食塩水３０ｍで順
次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下
に溶媒を留去し、得られた残留物にジエチルエーテル２
０ｍを加えて析出晶を取すれば、融点１６５℃（分
解）を示す（３Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルア
ミノ−１−（２−カルボキシメチル−２Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）−２−アゼチジノン1.８３ｇ（収率７8.
９％）を得る。
IR(THF)cm-1；νＣ＝Ｏ 1775,1740,1715 NMR(d6-DMSO)δ値； 1,38(s,9H),3,90(m,2H),4,97(m,1H),5.63(s,2H),7.40(b
s,1H),7.72(d,J＝8Hz,1H) 同様にして、つぎの化合物を得た。
s,1H),7.72(d,J＝8Hz,1H) 同様にして、つぎの化合物を得た。
（３Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１
−（１−カルボキシメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）−２−アゼチジノン 無定形 IR(KBr)cm-1；νＣ＝Ｏ 1780,1720,1700 NMR(CDCl3)δ値； 1.35(s,9H),4.12(m,2H),4.95(m,1H),5.50(s,2H),6.40
(d,J＝8Hz,1H),9.47(bs,1H) (ii)(i)で得られた（３Ｓ）−３−tert−ブトキシカル
ボニルアミノ−１−（２−カルボキシメチル−２Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）−２−アゼチジノン1.７ｇをア
ニソール１７ｍに溶解させ、氷冷下でトリフルオロ酢
酸１７ｍを加えて同温度で２時間反応させる。つい
で、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にキシレン
２０ｍを加え、減圧下に溶媒を留去する操作を２回行
う。得られた残留物をエタノール１５ｍに溶解させ、
ピリジン0.８８ｍを加え、室温で２時間、氷冷下で３
０分間攪拌した後、析出晶を取すれば、融点１９５℃
（分解）を示す（３Ｓ）−３−アミノ−１−（２−カル
ボキシメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−
アゼチジノン1.１ｇ（収率９4.８％）を得る。
−（１−カルボキシメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）−２−アゼチジノン 無定形 IR(KBr)cm-1；νＣ＝Ｏ 1780,1720,1700 NMR(CDCl3)δ値； 1.35(s,9H),4.12(m,2H),4.95(m,1H),5.50(s,2H),6.40
(d,J＝8Hz,1H),9.47(bs,1H) (ii)(i)で得られた（３Ｓ）−３−tert−ブトキシカル
ボニルアミノ−１−（２−カルボキシメチル−２Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）−２−アゼチジノン1.７ｇをア
ニソール１７ｍに溶解させ、氷冷下でトリフルオロ酢
酸１７ｍを加えて同温度で２時間反応させる。つい
で、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にキシレン
２０ｍを加え、減圧下に溶媒を留去する操作を２回行
う。得られた残留物をエタノール１５ｍに溶解させ、
ピリジン0.８８ｍを加え、室温で２時間、氷冷下で３
０分間攪拌した後、析出晶を取すれば、融点１９５℃
（分解）を示す（３Ｓ）−３−アミノ−１−（２−カル
ボキシメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−
アゼチジノン1.１ｇ（収率９4.８％）を得る。
IR(KBr)cm-1；νＣ＝Ｏ 1785,1635 NMR(D2O)δ値； 4.30(m,2H),5.07(m,1H),5.36(s,2H) 同様にして、つぎの化合物を得た。
（３Ｓ）−３−アミノ−１−（１−カルボキシメチル
−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−アゼチジノン 融点；172〜174℃（分解） IR(KBr)cm-1；νＣ＝Ｏ 1780,1610 NMR(D2O)δ値； 4.20(m,2H),5.10(m,1H),5.40(s,2H) 実施例１５ (i)ホウ酸ナトリウム・１０水和物9.５ｇ、５％次亜塩
素酸ナトリウム水溶液３７ｍ、硫酸水素テトラ−ｎ−
ブチルアンモニウム0.０８ｇおよび水１８０ｍを混合
させた後、０〜５℃に冷却し、この溶液に（３Ｓ）−３
−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−〔２−（４−
メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル〕
−２−アゼチジノン2.０４ｇを溶解させた塩化メチレン
溶液１８０ｍを加えて０〜５℃で1.５時間反応させ
る。ついで、0.５Ｍ−リン酸二水素カリウム水溶液でpH
7.０に調整した後、有機層を分取する。有機層を水１０
０ｍおよび飽和食塩水１００ｍで順次洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去す
る。得られた残留物をN,N−ジメチルホルムアミド２８
ｍに溶解させ、この溶液を−７５℃に冷却したリチウ
ムメトキシドのメタノール溶液（1.７５Ｎ）２8.６ｍ
に滴下し、攪拌下に同温度で３０分間反応させる。つい
で、0.５Ｍ−リン酸二水素カリウム水溶液１００ｍ中
に反応液を投入し、さらに塩化メチレン１８０ｍで抽
出する。この抽出液を水１００ｍおよび飽和食塩水１
００ｍで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムク
ロマトグラフィー（和光シリカゲルＣ−２００，溶離
液；ベンゼン：酢酸エチル＝２０：１）で精製すれば、
油状の３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−〔２
−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５
−イル〕−３−メトキシ−２−アゼチジノン0.４ｇ（収
率１8.３％）を得る。
−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−アゼチジノン 融点；172〜174℃（分解） IR(KBr)cm-1；νＣ＝Ｏ 1780,1610 NMR(D2O)δ値； 4.20(m,2H),5.10(m,1H),5.40(s,2H) 実施例１５ (i)ホウ酸ナトリウム・１０水和物9.５ｇ、５％次亜塩
素酸ナトリウム水溶液３７ｍ、硫酸水素テトラ−ｎ−
ブチルアンモニウム0.０８ｇおよび水１８０ｍを混合
させた後、０〜５℃に冷却し、この溶液に（３Ｓ）−３
−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−〔２−（４−
メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル〕
−２−アゼチジノン2.０４ｇを溶解させた塩化メチレン
溶液１８０ｍを加えて０〜５℃で1.５時間反応させ
る。ついで、0.５Ｍ−リン酸二水素カリウム水溶液でpH
7.０に調整した後、有機層を分取する。有機層を水１０
０ｍおよび飽和食塩水１００ｍで順次洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去す
る。得られた残留物をN,N−ジメチルホルムアミド２８
ｍに溶解させ、この溶液を−７５℃に冷却したリチウ
ムメトキシドのメタノール溶液（1.７５Ｎ）２8.６ｍ
に滴下し、攪拌下に同温度で３０分間反応させる。つい
で、0.５Ｍ−リン酸二水素カリウム水溶液１００ｍ中
に反応液を投入し、さらに塩化メチレン１８０ｍで抽
出する。この抽出液を水１００ｍおよび飽和食塩水１
００ｍで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムク
ロマトグラフィー（和光シリカゲルＣ−２００，溶離
液；ベンゼン：酢酸エチル＝２０：１）で精製すれば、
油状の３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−〔２
−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５
−イル〕−３−メトキシ−２−アゼチジノン0.４ｇ（収
率１8.３％）を得る。
IR（ニート）cm-1；νＣ＝Ｏ 1780,1710 NMR(CDCl3)δ値； 3.60(s,3H),3.85(s,3H),4.25(d,J＝8Hz,1H),4.43(d,J＝
8Hz,1H),5.25(s,2H),5.75(s,2H),6.30(s,1H),7.00(d,J
＝8Hz,2H),7.30〜7.60(m,7H) (ii)(i)で得られた３−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−２−〔２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テト
ラゾール−５−イル〕−３−メトキシ−２−アゼチジノ
ン0.４ｇを実施例４と同様に反応させて処理すれば、無
定形の３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メト
キシ−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−ア
ゼチジノン0.１５ｇ（収率５1.７％）を得る。
8Hz,1H),5.25(s,2H),5.75(s,2H),6.30(s,1H),7.00(d,J
＝8Hz,2H),7.30〜7.60(m,7H) (ii)(i)で得られた３−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−２−〔２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テト
ラゾール−５−イル〕−３−メトキシ−２−アゼチジノ
ン0.４ｇを実施例４と同様に反応させて処理すれば、無
定形の３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メト
キシ−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−ア
ゼチジノン0.１５ｇ（収率５1.７％）を得る。
IR(KBr)cm-1；νＣ＝Ｏ 1780,1710 NMR(d6-DMSO)δ値； 3.53(s,3H),4.20(d,J＝6Hz,1H),4.32(d,J＝6Hz,1H),5.2
0(s,2H),7.50(s,5H),9.20(s,1H) (iiii)(ii)で得られた３−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−３−メトキシ−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）−２−アゼチジノン0.１５ｇをメタノール５ｍ
に溶解させ、５％パラジウム−炭素0.１ｇを加えて常温
常圧で３時間水素添加する。ついで、触媒を去した
後、減圧下に溶媒を留去すれば、無定形の３−アミノ−
３−メトキシ−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
−２−アゼチジノン0.０６ｇ（収率６９％）を得る。
0(s,2H),7.50(s,5H),9.20(s,1H) (iiii)(ii)で得られた３−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−３−メトキシ−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）−２−アゼチジノン0.１５ｇをメタノール５ｍ
に溶解させ、５％パラジウム−炭素0.１ｇを加えて常温
常圧で３時間水素添加する。ついで、触媒を去した
後、減圧下に溶媒を留去すれば、無定形の３−アミノ−
３−メトキシ−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
−２−アゼチジノン0.０６ｇ（収率６９％）を得る。
IR(KBr)cm-1；νＣ＝Ｏ 1770 実施例１６ （３Ｓ）−３−〔Ｄ（−）−２−（４−エチル−2,3−
ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）フエニルア
セトアミド〕−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
−２−アゼチジノン0.１６ｇを無水N,N−ジメチルホル
ムアミド３ｍに溶解させ、氷冷下、tert−ブトキシカ
リウム0.０４ｇを加える。さらに、この溶液にピバロイ
ルオキシメチルホージド0.０９４ｇを加えて同温度で１
時間反応させる。ついで、減圧下に溶媒を留去し、得ら
れた残留物を酢酸エチル１０ｍおよび水１０ｍの混
合液に溶解させ、チオ硫酸ナトリウム１０mgを加えた
後、炭酸水素ナトリウムでpH7.０に調整する。
ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）フエニルア
セトアミド〕−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
−２−アゼチジノン0.１６ｇを無水N,N−ジメチルホル
ムアミド３ｍに溶解させ、氷冷下、tert−ブトキシカ
リウム0.０４ｇを加える。さらに、この溶液にピバロイ
ルオキシメチルホージド0.０９４ｇを加えて同温度で１
時間反応させる。ついで、減圧下に溶媒を留去し、得ら
れた残留物を酢酸エチル１０ｍおよび水１０ｍの混
合液に溶解させ、チオ硫酸ナトリウム１０mgを加えた
後、炭酸水素ナトリウムでpH7.０に調整する。
有機層を分取し、飽和食塩水１０ｍで洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去すれ
ば、（３Ｓ）−３−〔Ｄ(-)−２−（４−エチル−2,3−
ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）フエニルア
セトアミド〕−１−（１−ピバロイルオキシメチル−１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−アゼチジノンおよ
び（３Ｓ）−３−〔Ｄ(-)−２−（４−エチル−2,3−ジ
オキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）フエニルアセ
トアミド〕−１−（２−ピバロイルオシメチル−２Ｈ−
テトラゾール−５−イル）−２−アゼチジノンの混合物
0.１４ｇを得る。これをカラムクロマトグラフィー（和
光シリカゲルＣ−２００，溶離液；ベンゼン：酢酸エチ
ル＝１：１）で精製し、各々と分離すれば、薄層クロマ
トグラフィー（展開液；クロロホルム：アセトン＝２：
１、TLCプレートKieselgel 60F254，Art.5715−メルク
社製）で上部スポット（Rf値；0.4）のもの0.０５ｇ
（収率２５％），下部スポット（Rf値；0.３７）のもの
0.０４ｇ（収率２０％）を得る。
酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去すれ
ば、（３Ｓ）−３−〔Ｄ(-)−２−（４−エチル−2,3−
ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）フエニルア
セトアミド〕−１−（１−ピバロイルオキシメチル−１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−アゼチジノンおよ
び（３Ｓ）−３−〔Ｄ(-)−２−（４−エチル−2,3−ジ
オキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）フエニルアセ
トアミド〕−１−（２−ピバロイルオシメチル−２Ｈ−
テトラゾール−５−イル）−２−アゼチジノンの混合物
0.１４ｇを得る。これをカラムクロマトグラフィー（和
光シリカゲルＣ−２００，溶離液；ベンゼン：酢酸エチ
ル＝１：１）で精製し、各々と分離すれば、薄層クロマ
トグラフィー（展開液；クロロホルム：アセトン＝２：
１、TLCプレートKieselgel 60F254，Art.5715−メルク
社製）で上部スポット（Rf値；0.4）のもの0.０５ｇ
（収率２５％），下部スポット（Rf値；0.３７）のもの
0.０４ｇ（収率２０％）を得る。
上部スポットのもの 融点；120〜130℃（分解） IR(KBr)cm-1；νＣ＝Ｏ 1780,1740,1710,1670 NMR(CDCl3)δ値； 1.05〜1.27(m,12H),3.30〜3.75(m,4H),3.75〜4.30(m,4
H),5.25(m,1H),5.55(d,J＝6Hz,1H),6.40(s,2H),7.36(s,
5H),8.15(d,J＝6Hz,1H),9.83(d,J＝7Hz,1H) 下部スポットのもの 融点；130〜140℃（分解） IR(KBr)cm-1；νＣ＝Ｏ 1780,1740,1710,1670 NMR(CDCl３)δ値； 1.02〜1.27(m,12H),3.27〜3.77(m,4H),3.77〜4.37(m,4
H),5.18(m,1H),5.55(d,J＝7Hz,1H),6.32(d,J＝11Hz,1
H),6.67(d,J＝11Hz,1H),7.39(s,5H),8.27(d,J＝7Hz,1
H),9.78(d,J＝7Hz,1H) 実施例１７ （３Ｓ，４Ｒ）−３−（DL−α−アジドフエニルアセト
アミド）−４−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）−２−アゼチジノン0.２ｇを炭酸水素ナトリウ
ム0.０６ｇを含む水溶液２ｍに溶解させ、ダイヤイオ
ンHP-20（三菱化成社製、溶離液；１０％アセトン水）
で精製し、減圧下に溶離液を乾固し、得られた残留物を
酢酸エチル１ｍおよびジエチルエーテル５ｍの混合
液で処理し、析出晶を取した後、減圧乾燥すれば、融
点２２０℃以上を示す（３Ｓ，４Ｒ）−３−（ＤＬ−α
−アジドフエニルアセトアミド）−４−メチル−１−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−アゼチジノン
のナトリウム塩0.１６ｇ（収率７6.２％）を得る。
H),5.25(m,1H),5.55(d,J＝6Hz,1H),6.40(s,2H),7.36(s,
5H),8.15(d,J＝6Hz,1H),9.83(d,J＝7Hz,1H) 下部スポットのもの 融点；130〜140℃（分解） IR(KBr)cm-1；νＣ＝Ｏ 1780,1740,1710,1670 NMR(CDCl３)δ値； 1.02〜1.27(m,12H),3.27〜3.77(m,4H),3.77〜4.37(m,4
H),5.18(m,1H),5.55(d,J＝7Hz,1H),6.32(d,J＝11Hz,1
H),6.67(d,J＝11Hz,1H),7.39(s,5H),8.27(d,J＝7Hz,1
H),9.78(d,J＝7Hz,1H) 実施例１７ （３Ｓ，４Ｒ）−３−（DL−α−アジドフエニルアセト
アミド）−４−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）−２−アゼチジノン0.２ｇを炭酸水素ナトリウ
ム0.０６ｇを含む水溶液２ｍに溶解させ、ダイヤイオ
ンHP-20（三菱化成社製、溶離液；１０％アセトン水）
で精製し、減圧下に溶離液を乾固し、得られた残留物を
酢酸エチル１ｍおよびジエチルエーテル５ｍの混合
液で処理し、析出晶を取した後、減圧乾燥すれば、融
点２２０℃以上を示す（３Ｓ，４Ｒ）−３−（ＤＬ−α
−アジドフエニルアセトアミド）−４−メチル−１−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−アゼチジノン
のナトリウム塩0.１６ｇ（収率７6.２％）を得る。
IR(KBr)cm-1；νＣ＝Ｏ 1750,1660 実施例１８ （３Ｓ，４Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ
−１−（１−ジフエニルメチル−１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）−４−メチル−２−アゼチジノン3.５ｇをメ
タノール６０ｍに溶解させ、１０％パラジウム−炭素
２ｇを加えて常温常圧で４時間水素添加する。ついで、
触媒を別し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留
物に酢酸エチル２０ｍおよび水２０ｍを加え、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.０に調整する。水層を
分取し、酢酸エチル３０ｍを加え、２Ｎ−塩酸でpH2.
０に調整し、有機層を分取する。水層をさらに酢酸エチ
ル２０ｍで抽出し、有機層を飽和食塩水３０ｍで洗
浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に
溶媒を留去すれば、融点134〜135℃（分解）を示す白色
晶の（３Ｓ，４Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルア
ミノ−４−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）−２−アゼチジノン２ｇ（収率９2.６％）を得る。
−１−（１−ジフエニルメチル−１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）−４−メチル−２−アゼチジノン3.５ｇをメ
タノール６０ｍに溶解させ、１０％パラジウム−炭素
２ｇを加えて常温常圧で４時間水素添加する。ついで、
触媒を別し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留
物に酢酸エチル２０ｍおよび水２０ｍを加え、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.０に調整する。水層を
分取し、酢酸エチル３０ｍを加え、２Ｎ−塩酸でpH2.
０に調整し、有機層を分取する。水層をさらに酢酸エチ
ル２０ｍで抽出し、有機層を飽和食塩水３０ｍで洗
浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に
溶媒を留去すれば、融点134〜135℃（分解）を示す白色
晶の（３Ｓ，４Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルア
ミノ−４−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）−２−アゼチジノン２ｇ（収率９2.６％）を得る。
IR(KBr)cm-1；νＣ＝Ｏ 1770,1700 NMR(d6-DMSO)δ値； 1.41(s,9H),1.62(d,J＝7Hz,3H),4.16〜4.76(m,2H),7.83
(d,J＝7Hz,1H) 実施例１９ （３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−１−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）−４−メチル−２−アゼチジノンの塩酸
塩0.２ｇをN,N−ジメチルホルムアミド１０ｍに懸濁
させ、氷冷下トリエチルアミン0.４１ｍを加えて溶解
させる。これに同温度で１−ベンジル−４−フルオロピ
リジニウムプロミド（純度６５％）0.４ｇを加え、室温
で一致攪拌する。ついで不溶物を別し、減圧下に溶媒
を留去し、得られた残留物にクロロホルム５０ｍを加
えて１５分間攪拌する。不溶物を取し、これをアンバ
ーライトXAD−II（米国ローム・アンド・ハース社製、
溶離液；水：テトラヒドロフラン＝９５：５）で精製す
れば、融点２３０℃以上を示す白色晶の（３Ｓ，４Ｒ）
−３−〔（１−ベンジルピリジニウム−４−イル）アミ
ノ〕−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−）−４−メチル
−２−アゼチジノン0.１８ｇ（収率５4.５％）を得る。
(d,J＝7Hz,1H) 実施例１９ （３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−１−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）−４−メチル−２−アゼチジノンの塩酸
塩0.２ｇをN,N−ジメチルホルムアミド１０ｍに懸濁
させ、氷冷下トリエチルアミン0.４１ｍを加えて溶解
させる。これに同温度で１−ベンジル−４−フルオロピ
リジニウムプロミド（純度６５％）0.４ｇを加え、室温
で一致攪拌する。ついで不溶物を別し、減圧下に溶媒
を留去し、得られた残留物にクロロホルム５０ｍを加
えて１５分間攪拌する。不溶物を取し、これをアンバ
ーライトXAD−II（米国ローム・アンド・ハース社製、
溶離液；水：テトラヒドロフラン＝９５：５）で精製す
れば、融点２３０℃以上を示す白色晶の（３Ｓ，４Ｒ）
−３−〔（１−ベンジルピリジニウム−４−イル）アミ
ノ〕−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−）−４−メチル
−２−アゼチジノン0.１８ｇ（収率５4.５％）を得る。
IR(KBr)cm-1；νＣ＝Ｏ 1770 NMR(d6-DMSO)δ値； 1.30(d,J＝7Hz,3H),4.01(m,1H),5.30〜5.50(m,3H),7.18
〜7.42(m,7H),8.55(m,2H),9.70(d,J＝8Hz,1H) 実施例２０ （３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−１−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）−４−メチル−２−アゼチジノン0.３４
ｇを塩化メチレン５ｍに懸濁させ、室温でトリエチル
アミン0.５６ｍを加えて同温度で１５分間攪拌する。
ついで−７０℃に冷却し、無水トリフルオロメタンスル
ホン酸0.３４ｍを一度に加え、４５分間を要して徐々
に０℃まで昇温する。反応液を氷冷した酢酸エチル３０
ｍと水２０ｍの混合液中に投入し、２Ｎ−塩酸でpH
2.０に調整する。有機層を分取し、水２０ｍおよび飽
和食塩水２０ｍで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留
物をカラムクロマトグラフィー（和光シリカゲル、溶離
液；クロロホルム：アセトン＝２０：１）で精製すれ
ば、無定形の（３Ｓ，４Ｒ）−４−メチル−３−トリフ
ルオロメタンスルホニルアミノ−１−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）−２−アゼチジノン0.４ｇ（収率６5.
６％）を得る。
〜7.42(m,7H),8.55(m,2H),9.70(d,J＝8Hz,1H) 実施例２０ （３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−１−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）−４−メチル−２−アゼチジノン0.３４
ｇを塩化メチレン５ｍに懸濁させ、室温でトリエチル
アミン0.５６ｍを加えて同温度で１５分間攪拌する。
ついで−７０℃に冷却し、無水トリフルオロメタンスル
ホン酸0.３４ｍを一度に加え、４５分間を要して徐々
に０℃まで昇温する。反応液を氷冷した酢酸エチル３０
ｍと水２０ｍの混合液中に投入し、２Ｎ−塩酸でpH
2.０に調整する。有機層を分取し、水２０ｍおよび飽
和食塩水２０ｍで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留
物をカラムクロマトグラフィー（和光シリカゲル、溶離
液；クロロホルム：アセトン＝２０：１）で精製すれ
ば、無定形の（３Ｓ，４Ｒ）−４−メチル−３−トリフ
ルオロメタンスルホニルアミノ−１−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）−２−アゼチジノン0.４ｇ（収率６5.
６％）を得る。
IR(KBr)cm-1；νＣ＝Ｏ 1770 NMR(d6-DMSO)δ値； 1.58(d,J＝7Hz,3H),4.74(m,1H),5.37(d,J＝6Hz,1H),7.0
4(bs,1H) 実施例２１ (i)ｐ−クロロフエナシルアミン・塩酸塩２0.６ｇ、２
−メチルチオイミノ酢酸１6.２ｇ、酢酸ナトリウム９ｇ
および酢酸２００ｍの混合物を９０〜１００℃で４５
分間攪拌し、さらに２−メチルチオイミノ酢酸4.５ｇを
加え、同温度で３０分間攪拌下反応させる。ついで、減
圧下に全量５０ｍまで溶媒を留去する。得られた濃縮
液に酢酸エチル２００ｍおよび水２００ｍを加え、
析出晶を取し、水３０ｍおよび酢酸エチル３０ｍ
で順次洗浄後乾燥すれば、融点２０７〜２１０℃を示す
白色晶の４−（４−クロロフエニル）−２−エトキシカ
ルボニルイミダゾール１2.１ｇ（収率４8.４％）を得
る。さらに、液を炭酸水素ナトリウムでpH6.０に調整
し、室温で一夜放置する。析出晶を取し、水５０ｍ
および酢酸エチル１０ｍで順次洗浄した後乾燥すれ
ば、融点１９７〜２０４℃を示す４−（４−クロロフエ
ニル）−２−エトキシカルボニルイミダゾールの粗結晶
5.７５ｇ（収率２３％）を得る。これをメタノールより
再結晶すれば、融点２０９〜２１０℃を示す白色晶4.９
５ｇを得る。
4(bs,1H) 実施例２１ (i)ｐ−クロロフエナシルアミン・塩酸塩２0.６ｇ、２
−メチルチオイミノ酢酸１6.２ｇ、酢酸ナトリウム９ｇ
および酢酸２００ｍの混合物を９０〜１００℃で４５
分間攪拌し、さらに２−メチルチオイミノ酢酸4.５ｇを
加え、同温度で３０分間攪拌下反応させる。ついで、減
圧下に全量５０ｍまで溶媒を留去する。得られた濃縮
液に酢酸エチル２００ｍおよび水２００ｍを加え、
析出晶を取し、水３０ｍおよび酢酸エチル３０ｍ
で順次洗浄後乾燥すれば、融点２０７〜２１０℃を示す
白色晶の４−（４−クロロフエニル）−２−エトキシカ
ルボニルイミダゾール１2.１ｇ（収率４8.４％）を得
る。さらに、液を炭酸水素ナトリウムでpH6.０に調整
し、室温で一夜放置する。析出晶を取し、水５０ｍ
および酢酸エチル１０ｍで順次洗浄した後乾燥すれ
ば、融点１９７〜２０４℃を示す４−（４−クロロフエ
ニル）−２−エトキシカルボニルイミダゾールの粗結晶
5.７５ｇ（収率２３％）を得る。これをメタノールより
再結晶すれば、融点２０９〜２１０℃を示す白色晶4.９
５ｇを得る。
IR(KBr)cm-1；νＣ＝Ｏ 1710 NMR(d6-DMSO)δ値； 1.35(t,J＝7Hz,3H),4.34(q,J＝7Hz,2H),7.37(d,J＝9Hz,
2H),7.27〜7.90(m,3H),13.6(bs,1H) (ii)４−（４−クロロフエニル）−２−エトキシカルボ
ニルイミダゾール1.７ｇを１０％−水酸化ナトリウム水
溶液３４ｍに懸濁させ、攪拌下３０分間加熱還流す
る。冷却後、室温で一夜放置し、析出晶を取し、水３
ｍで洗浄する。これを、水３０ｍに懸濁させ、１Ｎ
−硫酸でpH1.０に調整し、室温で１０分間攪拌後、析出
晶を取すれば、融点１７２〜１７３℃（分解）を示す
白色晶の２−カルボキシ−４−（４−クロロフエニル）
イミダゾール1.３ｇ（収率８6.５％）を得る。
2H),7.27〜7.90(m,3H),13.6(bs,1H) (ii)４−（４−クロロフエニル）−２−エトキシカルボ
ニルイミダゾール1.７ｇを１０％−水酸化ナトリウム水
溶液３４ｍに懸濁させ、攪拌下３０分間加熱還流す
る。冷却後、室温で一夜放置し、析出晶を取し、水３
ｍで洗浄する。これを、水３０ｍに懸濁させ、１Ｎ
−硫酸でpH1.０に調整し、室温で１０分間攪拌後、析出
晶を取すれば、融点１７２〜１７３℃（分解）を示す
白色晶の２−カルボキシ−４−（４−クロロフエニル）
イミダゾール1.３ｇ（収率８6.５％）を得る。
IR(KBr)cm-1；νＣ＝Ｏ 1630 (iii)２−カルボキシ−４−（４−クロロフエニル）イ
ミダゾール5.０ｇ、塩化チオニル２００ｍおよびN,N
−ジメチルホルムアミド0.０５ｍの混合液を１時間加
熱還流する。冷却後減圧下に溶媒を留去し、得られた残
留物を無水塩化メチレン１００ｍを加え、室温で１５
分間攪拌後、析出晶を取し乾燥すれば、融点２４０℃
以上を示す澄黄色晶の2,7−ビス（４−クロロフエニ
ル）−５，１０−ジヒドロ−５，１０−ジオキソ−ジイ
ミダゾ〔1,２−ａ：１′，２′−ｄ〕ピラジン4.４ｇ
（収率９５％）を得る。
ミダゾール5.０ｇ、塩化チオニル２００ｍおよびN,N
−ジメチルホルムアミド0.０５ｍの混合液を１時間加
熱還流する。冷却後減圧下に溶媒を留去し、得られた残
留物を無水塩化メチレン１００ｍを加え、室温で１５
分間攪拌後、析出晶を取し乾燥すれば、融点２４０℃
以上を示す澄黄色晶の2,7−ビス（４−クロロフエニ
ル）−５，１０−ジヒドロ−５，１０−ジオキソ−ジイ
ミダゾ〔1,２−ａ：１′，２′−ｄ〕ピラジン4.４ｇ
（収率９５％）を得る。
IR(KBr)cm-1；νＣ＝Ｏ 1740 一方、Ｄ（−）−フエニルグリシンのジフエニルメチル
エステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩3.８ｇを酢酸エチ
ル４０ｍおよび水３０ｍの混合液に懸濁させ、室温
で炭酸水素ナトリウム0.７２ｇを加え、１５分間攪拌す
る。有機層を分取し、水３０ｍおよび飽和食塩水３０
ｍで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減
圧下に溶媒を留去する。得られた油状の残留物をN,N−
ジメチルホルムアミド３０ｍに溶解させ、−３０℃に
冷却する。
エステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩3.８ｇを酢酸エチ
ル４０ｍおよび水３０ｍの混合液に懸濁させ、室温
で炭酸水素ナトリウム0.７２ｇを加え、１５分間攪拌す
る。有機層を分取し、水３０ｍおよび飽和食塩水３０
ｍで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減
圧下に溶媒を留去する。得られた油状の残留物をN,N−
ジメチルホルムアミド３０ｍに溶解させ、−３０℃に
冷却する。
これに、同温度でトリエチルアミン1.２ｍおよび先に
得られた2,7−ビス（４−クロロフエニル）−５，１０
−ジヒドロ−５，１０−ジオキソ−ジイミダゾ〔１，２
−ａ：１′，２′−ｄ〕ピラジン1.７５ｇを順次一括し
て加え、３０分間を要して０℃まで昇温させ、氷冷下３
０分間、室温で２時間攪拌下反応させる。ついで減圧下
に溶媒を留去し、得られた残留物に酢酸エチル５０ｍ
および水５０ｍを加え１０分間攪拌し、析出晶を取
すれば、融点１８０〜１８２℃を示す白色晶のジフエニ
ルメチル＝Ｄ(-)−２−｛〔４−（４−クロロフエニ
ル）イミダゾール−２−イル〕カルボニルアミノ｝フエ
ニルアセテート２ｇ（収率４9.５％）を得る。さらに
液を２Ｎ−塩酸でpH2.０に調整した後、有機層を分取
し、水３０ｍおよび飽和食塩水３０ｍで順次洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒
を留去し、得られた残留物を酢酸エチル１０ｍおよび
エタノール１０ｍの混合液から再結晶すれば、融点１
８１〜１８２℃を示す白色晶のジフエニルメチル＝Ｄ
(-)−２−｛〔４−（４−クロロフエニル）イミダゾー
ル−２−イル〕カルボニルアミノ｝フエニルアセテート
0.９ｇ（収率２2.３％）を得る。
得られた2,7−ビス（４−クロロフエニル）−５，１０
−ジヒドロ−５，１０−ジオキソ−ジイミダゾ〔１，２
−ａ：１′，２′−ｄ〕ピラジン1.７５ｇを順次一括し
て加え、３０分間を要して０℃まで昇温させ、氷冷下３
０分間、室温で２時間攪拌下反応させる。ついで減圧下
に溶媒を留去し、得られた残留物に酢酸エチル５０ｍ
および水５０ｍを加え１０分間攪拌し、析出晶を取
すれば、融点１８０〜１８２℃を示す白色晶のジフエニ
ルメチル＝Ｄ(-)−２−｛〔４−（４−クロロフエニ
ル）イミダゾール−２−イル〕カルボニルアミノ｝フエ
ニルアセテート２ｇ（収率４9.５％）を得る。さらに
液を２Ｎ−塩酸でpH2.０に調整した後、有機層を分取
し、水３０ｍおよび飽和食塩水３０ｍで順次洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒
を留去し、得られた残留物を酢酸エチル１０ｍおよび
エタノール１０ｍの混合液から再結晶すれば、融点１
８１〜１８２℃を示す白色晶のジフエニルメチル＝Ｄ
(-)−２−｛〔４−（４−クロロフエニル）イミダゾー
ル−２−イル〕カルボニルアミノ｝フエニルアセテート
0.９ｇ（収率２2.３％）を得る。
IR(KBr)cm-1；νＣ＝Ｏ 1735,1650 NMR(d6-DMSO)δ値； 6.01(d,J＝8Hz,1H),7.03(s,1H),7.20〜7.77(m,17H),8.0
2〜8.17(m,3H),8.99(d,J＝8Hz,1H) (iv)ジフエニルメチル＝Ｄ(-)−２−｛〔４−（４−ク
ロロフエニル）イミダゾール−２−イル〕カルボニルア
ミノ｝フエニルアセテート２ｇをテトラヒドロフラン３
０ｍおよび水３０ｍの混合液に溶解させ、１０％−
パラジウム−硫酸バリウム１ｇを加えた後、常温常圧で
1.５時間水素添加する。反応混合物を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液でpH7.０に調整し、不溶物を去する。得
られた液に酢酸エチル３０ｍを加え、水層を分取
し、有機層をさらに水１０ｍで抽出する。水層を合し
て酢酸エチル３０ｍで洗浄した後、新たに酢酸エチル
２０ｍを加え、２Ｎ−塩酸でpH2.０に調整し、析出晶
を取し、水５ｍおよび酢酸エチル３ｍで順次洗浄
した後乾燥すれば、融点２４０℃以上を示す白色晶のＤ
(-)−２−｛〔４−（４−クロロフエニル）イミダゾー
ル−２−イル〕カルボニルアミノ｝フエニル酢酸１ｇ
（収率７3.５％）を得る。
2〜8.17(m,3H),8.99(d,J＝8Hz,1H) (iv)ジフエニルメチル＝Ｄ(-)−２−｛〔４−（４−ク
ロロフエニル）イミダゾール−２−イル〕カルボニルア
ミノ｝フエニルアセテート２ｇをテトラヒドロフラン３
０ｍおよび水３０ｍの混合液に溶解させ、１０％−
パラジウム−硫酸バリウム１ｇを加えた後、常温常圧で
1.５時間水素添加する。反応混合物を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液でpH7.０に調整し、不溶物を去する。得
られた液に酢酸エチル３０ｍを加え、水層を分取
し、有機層をさらに水１０ｍで抽出する。水層を合し
て酢酸エチル３０ｍで洗浄した後、新たに酢酸エチル
２０ｍを加え、２Ｎ−塩酸でpH2.０に調整し、析出晶
を取し、水５ｍおよび酢酸エチル３ｍで順次洗浄
した後乾燥すれば、融点２４０℃以上を示す白色晶のＤ
(-)−２−｛〔４−（４−クロロフエニル）イミダゾー
ル−２−イル〕カルボニルアミノ｝フエニル酢酸１ｇ
（収率７3.５％）を得る。
IR(KBr)cm-1；νＣ＝Ｏ 1715,1650 NMR(d6-DMSO)δ値； 5.81(d,J＝8Hz,1H),7.50〜7.80(m,7H),8.03〜8.23(m,3
H),8.80(d,J＝8Hz,1H) (v)（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メチル−１−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−アゼチジノン
0.３４ｇにＤ(-)−２−｛〔４−（４−クロロフエニ
ル）イミダゾール−２−イル〕カルボニルアミノ｝フエ
ニル酢酸0.７５ｇを実施例１１−(i)と同様に反応させ
処理すれば、融点２０５℃以上を示す白色晶の（３Ｓ，
４Ｒ）−３−〈Ｄ(-)−２−〔〔４−（４−クロロフエ
ニル）イミダゾール−２−イル〕カルボニルアミノ｝フ
エニルアセトアミド〉−４−メチル−１−（１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）−２−アゼチジノン0.６ｇ（収率
５8.８％）を得る。
H),8.80(d,J＝8Hz,1H) (v)（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メチル−１−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−アゼチジノン
0.３４ｇにＤ(-)−２−｛〔４−（４−クロロフエニ
ル）イミダゾール−２−イル〕カルボニルアミノ｝フエ
ニル酢酸0.７５ｇを実施例１１−(i)と同様に反応させ
処理すれば、融点２０５℃以上を示す白色晶の（３Ｓ，
４Ｒ）−３−〈Ｄ(-)−２−〔〔４−（４−クロロフエ
ニル）イミダゾール−２−イル〕カルボニルアミノ｝フ
エニルアセトアミド〉−４−メチル−１−（１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）−２−アゼチジノン0.６ｇ（収率
５8.８％）を得る。
IR(KBr)cm-1；νＣ＝Ｏ 1770,1650 NMR(d6-DMSO)δ値； 1.31(m,3H),4.64(m,1H),5.58(m,1H),5.89(d,J＝8Hz,1
H),7.28〜8.15(m,10H),8.66(d,J＝8Hz,1H),9.60(d,J＝8
Hz,1H) 実施例２２ （３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メチル−１−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）−２−アゼチジノン0.２ｇ
をN,N−ジメチルホルムアミド２ｍおよび塩化メチレ
ン３ｍの混合液に懸濁させ、室温でトリエチルアミン
0.５８ｍを加えて溶解させた後、−３０℃に冷却す
る。ついで、４−ピリジルチオアセチルクロリド・塩酸
塩0.３２ｇを一度に加え、０〜５℃で１時間、室温で１
時間攪拌下に反応させる。ついで、反応液を氷水５ｍ
中に投入し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.５に
調整する。水層を分取し、塩化メチレン５ｍで洗浄し
た後、２Ｎ−塩酸でpH3.５に調整し、室温で１時間、氷
冷下３０分間攪拌し、析出晶を取し、水１ｍおよび
アセトン１ｍで順次洗浄した後乾燥すれば、融点２４
１〜２４３℃（分解）を示す白色晶の（３Ｓ，４Ｒ）−
４−メチル−３−〔２−（４−ピリジル）チオアセトア
ミド〕−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−
アゼチジノン0.２ｇ（収率５2.６％）を得る。
H),7.28〜8.15(m,10H),8.66(d,J＝8Hz,1H),9.60(d,J＝8
Hz,1H) 実施例２２ （３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メチル−１−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）−２−アゼチジノン0.２ｇ
をN,N−ジメチルホルムアミド２ｍおよび塩化メチレ
ン３ｍの混合液に懸濁させ、室温でトリエチルアミン
0.５８ｍを加えて溶解させた後、−３０℃に冷却す
る。ついで、４−ピリジルチオアセチルクロリド・塩酸
塩0.３２ｇを一度に加え、０〜５℃で１時間、室温で１
時間攪拌下に反応させる。ついで、反応液を氷水５ｍ
中に投入し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.５に
調整する。水層を分取し、塩化メチレン５ｍで洗浄し
た後、２Ｎ−塩酸でpH3.５に調整し、室温で１時間、氷
冷下３０分間攪拌し、析出晶を取し、水１ｍおよび
アセトン１ｍで順次洗浄した後乾燥すれば、融点２４
１〜２４３℃（分解）を示す白色晶の（３Ｓ，４Ｒ）−
４−メチル−３−〔２−（４−ピリジル）チオアセトア
ミド〕−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−
アゼチジノン0.２ｇ（収率５2.６％）を得る。
IR(KBr)cm-1；νＣ＝Ｏ 1755,1650 NMR(D2O-Na2CO3)δ値； 1.29(d,J＝7Hz,3H),4.12(bs,2H),4.61(m,1H),5.45(d,J
＝6Hz,1H),7.42(m,2H),8.52(m,2H) 実施例２６ （２Ｓ，３Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−３−ヒドロキシ−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）酪酸アミド３ｇを水６０ｍに懸濁させ、炭酸水素
ナトリウム0.８３ｇを加え溶解させる。ついで、攪拌下
に塩化亜鉛0.77ｇを加え、室温で３０分間攪拌する。析
出晶を取し、水１０ｍで洗浄し、乾燥すれば、融点
２４０℃以上を示す（２Ｓ，３Ｓ）−２−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）酪酸アミド・1/2亜鉛塩・1/2水
和物3.２７ｇ（収率９7.３％）を得る。
＝6Hz,1H),7.42(m,2H),8.52(m,2H) 実施例２６ （２Ｓ，３Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−３−ヒドロキシ−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）酪酸アミド３ｇを水６０ｍに懸濁させ、炭酸水素
ナトリウム0.８３ｇを加え溶解させる。ついで、攪拌下
に塩化亜鉛0.77ｇを加え、室温で３０分間攪拌する。析
出晶を取し、水１０ｍで洗浄し、乾燥すれば、融点
２４０℃以上を示す（２Ｓ，３Ｓ）−２−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）酪酸アミド・1/2亜鉛塩・1/2水
和物3.２７ｇ（収率９7.３％）を得る。
IR(KBr)cm-1；νＣ＝Ｏ 1700,1670 （２Ｓ，３Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−３−ヒドロキシ−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）酪酸アミド・1/2亜鉛塩・1/2水和物2.８０ｇをテト
ラヒドロフラン７０ｍおよびアセトン７０ｍに溶解
させ、無水硫酸ナトリウム5.０ｇを加え室温で３０分間
攪拌し、溶解させる。不溶物を去し、液を減圧下に
溶媒留去し、得られた残留物にトルエン３０ｍを加
え、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物を無水テ
トラヒドロフラン１２０ｍに溶解させ、トリフェニル
ホスフィン2.６９ｇを加え、２０〜２５℃でジエチルア
ゾジカルボキシレート1.６２ｍおよび無水テトラヒド
ロフラン１０ｍの混合溶液を３０分間を要して滴下
し、同温度で１２時間反応させる。減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物に酢酸エチル２０ｍおよびジエチ
ルエーテル２０ｍを加え、析出晶を取する。これを
酢酸エチル３０ｍおよび水３０ｍの混合液に懸濁さ
せ、6N−塩酸でpH1.５に調整し、溶解させる。有機層を
分取し、水３０ｍを加え、飽和炭酸水素ナトリウムで
pH７に調整した後、水層を分取し、酢酸エチル３０ｍ
を加え、２Ｎ−酢酸でpH2.０に調整する。
−３−ヒドロキシ−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）酪酸アミド・1/2亜鉛塩・1/2水和物2.８０ｇをテト
ラヒドロフラン７０ｍおよびアセトン７０ｍに溶解
させ、無水硫酸ナトリウム5.０ｇを加え室温で３０分間
攪拌し、溶解させる。不溶物を去し、液を減圧下に
溶媒留去し、得られた残留物にトルエン３０ｍを加
え、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物を無水テ
トラヒドロフラン１２０ｍに溶解させ、トリフェニル
ホスフィン2.６９ｇを加え、２０〜２５℃でジエチルア
ゾジカルボキシレート1.６２ｍおよび無水テトラヒド
ロフラン１０ｍの混合溶液を３０分間を要して滴下
し、同温度で１２時間反応させる。減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物に酢酸エチル２０ｍおよびジエチ
ルエーテル２０ｍを加え、析出晶を取する。これを
酢酸エチル３０ｍおよび水３０ｍの混合液に懸濁さ
せ、6N−塩酸でpH1.５に調整し、溶解させる。有機層を
分取し、水３０ｍを加え、飽和炭酸水素ナトリウムで
pH７に調整した後、水層を分取し、酢酸エチル３０ｍ
を加え、２Ｎ−酢酸でpH2.０に調整する。
有機層を分取し、水１０ｍおよび飽和食塩水１０ｍ
で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減
圧下に溶媒を留去する。得られた残留物にジエチルエー
テル２０ｍを加え、析出晶を取すれば、融点１４７
〜１４９℃を示す（３Ｓ，４Ｒ）−３−ベンジルオキシ
カルボニルアミノ−４−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）−２−アゼチジノン1.４７ｇ（収率６
2.７％）を得る。
で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減
圧下に溶媒を留去する。得られた残留物にジエチルエー
テル２０ｍを加え、析出晶を取すれば、融点１４７
〜１４９℃を示す（３Ｓ，４Ｒ）−３−ベンジルオキシ
カルボニルアミノ−４−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）−２−アゼチジノン1.４７ｇ（収率６
2.７％）を得る。
このものの物性（IRおよびNMR）は実施例４で得られた
ものと一致した。
ものと一致した。
実施例２７ （２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−
ヒドロキシ−Ｎ−（１−ジフェニルメチル−１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）プロピオン酸アミド0.５ｇ、N,N
−ジメチルホルムアミド１０ｍ、トリフェニルホスフ
ァイト1.６４ｇおよびジエチルアゾジカルボキシレート
0.２４ｇの混合溶液を６０℃で３時間反応させる。つい
で、反応液を酢酸エチル２０ｍおよび水５０ｍの混
合液中へ投入し、有機層を分取する。水５０ｍおよび
飽和食塩水５０ｍで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させた後、減圧下に溶媒を留去する。得られた
残留物をカラムクロマトグラフィー（和光シリカゲルＣ
−２００、溶離液；トルエン：酢酸エチル＝２０：１）
で精製すれば、無定形の（３Ｓ）−３−ベンジルオキシ
カルボニルアミノ−１−（１−ジフェニルメチル−１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）−２−アゼチジノン0.２５
ｇ（収率５2.２％）を得る。
ヒドロキシ−Ｎ−（１−ジフェニルメチル−１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）プロピオン酸アミド0.５ｇ、N,N
−ジメチルホルムアミド１０ｍ、トリフェニルホスフ
ァイト1.６４ｇおよびジエチルアゾジカルボキシレート
0.２４ｇの混合溶液を６０℃で３時間反応させる。つい
で、反応液を酢酸エチル２０ｍおよび水５０ｍの混
合液中へ投入し、有機層を分取する。水５０ｍおよび
飽和食塩水５０ｍで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させた後、減圧下に溶媒を留去する。得られた
残留物をカラムクロマトグラフィー（和光シリカゲルＣ
−２００、溶離液；トルエン：酢酸エチル＝２０：１）
で精製すれば、無定形の（３Ｓ）−３−ベンジルオキシ
カルボニルアミノ−１−（１−ジフェニルメチル−１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）−２−アゼチジノン0.２５
ｇ（収率５2.２％）を得る。
このものの物性（IRおよびNMR）は実施例１で得られた
ものと一致した。
ものと一致した。
実施例２８ （３Ｓ，４Ｒ）−３−〔２−（２−tert−アミルオキシ
カルボニルアミノチアゾール−４−イル）−(Z)−エト
キシイミノアセトアミド〕−４−メチル−１−（１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）−２−アゼチジノン0.２４ｇ
をアニソール2.４ｍおよびトリフルオロ酢酸2.４ｍ
に溶解させ、室温で２時間反応させる。ついで、減圧下
に溶媒を留去し、得られた残留物に酢酸エチル１０ｍ
および水１０ｍを加え溶解させる。
カルボニルアミノチアゾール−４−イル）−(Z)−エト
キシイミノアセトアミド〕−４−メチル−１−（１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）−２−アゼチジノン0.２４ｇ
をアニソール2.４ｍおよびトリフルオロ酢酸2.４ｍ
に溶解させ、室温で２時間反応させる。ついで、減圧下
に溶媒を留去し、得られた残留物に酢酸エチル１０ｍ
および水１０ｍを加え溶解させる。
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.０に調整し、水層
を分取する。分取した水層に酢酸エチル１０ｍを加
え、２Ｎ−塩酸でpH3.０に調整した後、析出晶を取
し、乾燥すれば、融点２４０℃以上を示す（３Ｓ，４
Ｒ）−３−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−(Z)−エトキシイミノアセトアミド〕−４−メチル−
１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−アゼチジ
ノン0.０９ｇ（収率４9.４％）を得る。
を分取する。分取した水層に酢酸エチル１０ｍを加
え、２Ｎ−塩酸でpH3.０に調整した後、析出晶を取
し、乾燥すれば、融点２４０℃以上を示す（３Ｓ，４
Ｒ）−３−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−(Z)−エトキシイミノアセトアミド〕−４−メチル−
１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−アゼチジ
ノン0.０９ｇ（収率４9.４％）を得る。
IR(KBr)cm-1；νＣ＝Ｏ 1770,1655 NMR(d6-DMSO)δ値；1.05〜1.50(m,6H),4.16(q,J＝7Hz,2
H),4.61(m,1H),5.61(m,3H),6.80(s,1H),7.26(bs,1H),9.
50(d,J＝10Hz,1H) 実施例２９ （３Ｓ，４Ｒ）−３−〔２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−(Z)−２−（ジフェニルメトキシカルボニ
ルメトキシイミノ）アセトアミド〕−４−メチル−１−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−アゼチジノン
0.５０ｇをアニソール５ｍに溶解させ、氷冷下トリフ
ルオロ酢酸５ｍを加え、同温度で２０分間反応させ
る。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を酢酸エチ
ル１０ｍおよびジエチルエーテル１０ｍの混合液で
処理し、析出物を取すれば、融点１４０℃（分解）を
示す（３Ｓ，４Ｓ）−３−〔２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−(Z)−２−（カルボキシメトキシイミ
ノ）アセトアミド〕−４−メチル−１−（１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）−２−アゼチジノンのトリフルオロ
酢酸塩0.２７ｇ（収率６0.０％）を得る。
H),4.61(m,1H),5.61(m,3H),6.80(s,1H),7.26(bs,1H),9.
50(d,J＝10Hz,1H) 実施例２９ （３Ｓ，４Ｒ）−３−〔２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−(Z)−２−（ジフェニルメトキシカルボニ
ルメトキシイミノ）アセトアミド〕−４−メチル−１−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−アゼチジノン
0.５０ｇをアニソール５ｍに溶解させ、氷冷下トリフ
ルオロ酢酸５ｍを加え、同温度で２０分間反応させ
る。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を酢酸エチ
ル１０ｍおよびジエチルエーテル１０ｍの混合液で
処理し、析出物を取すれば、融点１４０℃（分解）を
示す（３Ｓ，４Ｓ）−３−〔２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−(Z)−２−（カルボキシメトキシイミ
ノ）アセトアミド〕−４−メチル−１−（１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）−２−アゼチジノンのトリフルオロ
酢酸塩0.２７ｇ（収率６0.０％）を得る。
IR(KBr)cm-1；νＣ＝Ｏ 1770,1670,1640 NMR(d6-DMSO)δ値；1.49(d,J＝6Hz,3H),4.75(m,3H),5.7
0(m,1H),7.08(s,1H),7.20(m,3H),9.70(d,J＝10Hz,1H) 実施例３０ （３Ｓ，４Ｒ）−３−〔２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−(Z)−２−（ジフェニルメトキシカルボニ
ルメトキシイミノ）アセトアミド〕−４−メチル−１−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−アゼチジノン
0.４ｇを実施例２９と同様に反応させれば、（３Ｓ，４
Ｓ）−３−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−(Z)−２−（カルボキシメトキシイミノ）アセトアミ
ド〕−４−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−４−イ
ル）−２−アゼチジノンを得る。これを水１ｍに懸濁
させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.０に調整し
溶解させる。この水溶液をアンバーライトXAD-2000（米
国ローム・アンド・ハース社製、溶離液；アセトン＝９
０：１）で精製すれば、融点２２０℃以上を示す（３
Ｓ，４Ｓ）−３−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−(Z)−２−（カルボキシメトキシイミノ）アセ
トアミド〕−４−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）−２−アゼチジノンのジナトリウム塩0.１２
ｇ（収率３8.３％）を得る。
0(m,1H),7.08(s,1H),7.20(m,3H),9.70(d,J＝10Hz,1H) 実施例３０ （３Ｓ，４Ｒ）−３−〔２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−(Z)−２−（ジフェニルメトキシカルボニ
ルメトキシイミノ）アセトアミド〕−４−メチル−１−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−アゼチジノン
0.４ｇを実施例２９と同様に反応させれば、（３Ｓ，４
Ｓ）−３−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−(Z)−２−（カルボキシメトキシイミノ）アセトアミ
ド〕−４−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−４−イ
ル）−２−アゼチジノンを得る。これを水１ｍに懸濁
させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.０に調整し
溶解させる。この水溶液をアンバーライトXAD-2000（米
国ローム・アンド・ハース社製、溶離液；アセトン＝９
０：１）で精製すれば、融点２２０℃以上を示す（３
Ｓ，４Ｓ）−３−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−(Z)−２−（カルボキシメトキシイミノ）アセ
トアミド〕−４−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）−２−アゼチジノンのジナトリウム塩0.１２
ｇ（収率３8.３％）を得る。
IR(KBr)cm-1；νＣ＝Ｏ 1760,1665,1630 NMR(d6-DMSO)δ値；1.64(d,J＝6Hz,3H),4.25(bs,2H),4.
50(m,1H),4.90(m,1H),6.91(s,1H),9.50(d,J＝8Hz,1H)
50(m,1H),4.90(m,1H),6.91(s,1H),9.50(d,J＝8Hz,1H)
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/415 9360−4Ｃ 31/425 9360−4Ｃ 31/44 9360−4Ｃ 31/495 9360−4Ｃ (72)発明者 才川 勇 富山県富山市大泉中町７−52 審査官 大宅 郁治 (56)参考文献 特開 昭59−130862（ＪＰ，Ａ)
Claims (1)
- 【請求項１】一般式 「式中、Ｒは、置換されていてもよいテトラゾリル基
を；Ｒ1は、式 もしくは ［式中、Ｒ7は、置換されていてもよいフェニル、アル
キルオキシまたはピリジルチオ基を；Ｒ8およびＲ9は、
同一もしくは異なって、水素原子、アジド基または置換
されていてもよいアミノ基を；ｎは、０または１を；Ｒ
10は、置換されていてもよいフェニルもしくはチアゾー
ル基を；Ｒ11は、式R12ＣＨ2 mCO−（式中、Ｒ
12は、置換されていてもよいピペラジニルまたはイミダ
ゾール基を；ｍは、０を、それぞれ示す。）で示される
基を、Ｒ16は、 （式中、Ｒ20およびＲ21は、同一もしくは異なって、水
素原子またはハロゲン原子を示す。）で示される基を示
す。］で示されるアシルアミノ基または式Ｒ4ＳＯ2ＮＨ
−（式中、Ｒ4は、置換されていてもよいアルキル基を
示す。）もしくは式 （式中、Ｒ5は、置換されていてもよいベンジル基を； は、ピリジル基を示す。）で示される基を；Ｒ2および
Ｒ3は、同一もしくは異なって、水素原子または置換さ
れていてもよいアルキル基を；およびＸは、水素原子ま
たはアルキルオキシ基を示す。」 で表わされるアゼチジノン誘導体およびその塩類。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58121236A JPH0649696B2 (ja) | 1983-07-04 | 1983-07-04 | 新規なアゼチジノン誘導体およびその塩類 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58121236A JPH0649696B2 (ja) | 1983-07-04 | 1983-07-04 | 新規なアゼチジノン誘導体およびその塩類 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6013787A JPS6013787A (ja) | 1985-01-24 |
| JPH0649696B2 true JPH0649696B2 (ja) | 1994-06-29 |
Family
ID=14806277
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58121236A Expired - Lifetime JPH0649696B2 (ja) | 1983-07-04 | 1983-07-04 | 新規なアゼチジノン誘導体およびその塩類 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0649696B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2582308B1 (fr) * | 1985-05-22 | 1987-10-09 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de la 3-amino 2-oxoazetidine comportant en position 1 un radical tetrazolyle substitue par un radical organique clivable, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2539128A1 (fr) * | 1983-01-10 | 1984-07-13 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de la 3-amino 2-oxoazetidine comportant en position 1 un radical heterocyclique azote, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les produits intermediaires necessaires a leur preparation |
-
1983
- 1983-07-04 JP JP58121236A patent/JPH0649696B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6013787A (ja) | 1985-01-24 |
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