JPH0649067A - 4,5−ジヒドロピラゾロ〔3,4−a〕アクリジン類、それらの製造方法および医薬としてのそれらの使用 - Google Patents
4,5−ジヒドロピラゾロ〔3,4−a〕アクリジン類、それらの製造方法および医薬としてのそれらの使用Info
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- JPH0649067A JPH0649067A JP5046183A JP4618393A JPH0649067A JP H0649067 A JPH0649067 A JP H0649067A JP 5046183 A JP5046183 A JP 5046183A JP 4618393 A JP4618393 A JP 4618393A JP H0649067 A JPH0649067 A JP H0649067A
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- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Abstract
(57)【要約】 (修正有)
【構成】 下記式(I)
(式中、Xは水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハ
ロゲンまたはCF3;R1は水素または−NR4R5であ
り、R4およびR5は水素、低級アルキルまたはアリール
低級アルキル;R2はピラゾール環の2つの窒素原子の
1つに対する置換基であって、水素、低級アルキル、低
級アルケニル、アリール、アリール低級アルキル、シア
ノ低級アルキル、−CmH2mCOOR6、−NR7R8また
は−N=CH−アリール等、R6は水素または低級アル
キル、mは1〜3の整数、R7およびR8は水素または低
級アルキル、nは2〜4の整数;R3は水素または−C
HOH−アリールである。)を有する化合物または製薬
上許容しうるその酸付加塩およびそれらの製法。 【効果】 上記化合物は、鎮痛活性を有し、従って医薬
として使用できる。
ロゲンまたはCF3;R1は水素または−NR4R5であ
り、R4およびR5は水素、低級アルキルまたはアリール
低級アルキル;R2はピラゾール環の2つの窒素原子の
1つに対する置換基であって、水素、低級アルキル、低
級アルケニル、アリール、アリール低級アルキル、シア
ノ低級アルキル、−CmH2mCOOR6、−NR7R8また
は−N=CH−アリール等、R6は水素または低級アル
キル、mは1〜3の整数、R7およびR8は水素または低
級アルキル、nは2〜4の整数;R3は水素または−C
HOH−アリールである。)を有する化合物または製薬
上許容しうるその酸付加塩およびそれらの製法。 【効果】 上記化合物は、鎮痛活性を有し、従って医薬
として使用できる。
Description
【0001】本発明は、下記式I
【化11】 を有する化合物に関する。
【0002】(式中、Xは水素、低級アルキル、低級ア
ルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり;
R1は水素または−NR4R5であり、R4およびR5のそ
れぞれは独立して水素、低級アルキルまたはアリール低
級アルキルであり;R2はピラゾール環の2つの窒素原
子の1つに対する置換基であって、水素、低級アルキ
ル、低級アルケニル、アリール、アリール低級アルキ
ル、シアノ低級アルキル、−CmH2mCOOR6、−NR
7R8、−CnH2nN7R8または−N=CH−アリールで
あり、R6は水素または低級アルキルであり、mは1〜
3の整数であり、R7およびR8のそれぞれは独立して水
素または低級アルキルであり、そしてnは2〜4の整数
であり、そしてR3は水素または−CHOH−アリール
である)。
ルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり;
R1は水素または−NR4R5であり、R4およびR5のそ
れぞれは独立して水素、低級アルキルまたはアリール低
級アルキルであり;R2はピラゾール環の2つの窒素原
子の1つに対する置換基であって、水素、低級アルキ
ル、低級アルケニル、アリール、アリール低級アルキ
ル、シアノ低級アルキル、−CmH2mCOOR6、−NR
7R8、−CnH2nN7R8または−N=CH−アリールで
あり、R6は水素または低級アルキルであり、mは1〜
3の整数であり、R7およびR8のそれぞれは独立して水
素または低級アルキルであり、そしてnは2〜4の整数
であり、そしてR3は水素または−CHOH−アリール
である)。
【0003】化合物Iは、下記の式IIの化合物および式
III(式中、パラメターXおよびR2〜R5は上に定義し
たとおりである)の化合物を包含する。
III(式中、パラメターXおよびR2〜R5は上に定義し
たとおりである)の化合物を包含する。
【化12】
【0004】特に指摘したり断らない限り、次の定義が
明細書および特許請求の範囲を通じて適用されるものと
する。低級アルキルという用語は1〜6個の炭素原子を
有する直鎖または分枝状のアルキル基を意味する。前記
低級アルキルの例としてはメチル、エチル、n−プロピ
ル、イソプロピル、イソ−ブチル、第2−ブチルおよび
直鎖および分枝鎖のペンチルおよびヘキシルを挙げるこ
とができる。
明細書および特許請求の範囲を通じて適用されるものと
する。低級アルキルという用語は1〜6個の炭素原子を
有する直鎖または分枝状のアルキル基を意味する。前記
低級アルキルの例としてはメチル、エチル、n−プロピ
ル、イソプロピル、イソ−ブチル、第2−ブチルおよび
直鎖および分枝鎖のペンチルおよびヘキシルを挙げるこ
とができる。
【0005】それぞれの場合におけるアリールという用
語は場合により低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲ
ンまたはトリフルオロメチルでモノ置換したフェニル基
を意味する。ハロゲンという用語はフッ素、塩素、臭素
またはヨウ素を意味する。明細書および特許請求の範囲
を通じて前記の化学式および名称は異性体が存在する場
合における全ての幾何、立体、光学および互変異性体を
包含する。
語は場合により低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲ
ンまたはトリフルオロメチルでモノ置換したフェニル基
を意味する。ハロゲンという用語はフッ素、塩素、臭素
またはヨウ素を意味する。明細書および特許請求の範囲
を通じて前記の化学式および名称は異性体が存在する場
合における全ての幾何、立体、光学および互変異性体を
包含する。
【0006】本発明の化合物は下記の1つ以上の合成工
程を使用することによって製造することができる。合成
工程の説明を通じて、記号のXおよびR1〜R8は特に指
摘したり断らない限り、上記のそれぞれの意味を有する
ものである。
程を使用することによって製造することができる。合成
工程の説明を通じて、記号のXおよびR1〜R8は特に指
摘したり断らない限り、上記のそれぞれの意味を有する
ものである。
【0007】工程A 式III(式中、R1は−NH2ではない)の化合物をN,N
−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタールと反応さ
せ、式IVの化合物を得る。この反応を前記アセタールの
過剰で還流条件下に行なうのが好都合である。
−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタールと反応さ
せ、式IVの化合物を得る。この反応を前記アセタールの
過剰で還流条件下に行なうのが好都合である。
【0008】
【化13】 R1が−NH2である場合、この反応生成物は下記の式IV
aによって示される化合物である。
aによって示される化合物である。
【0009】
【化14】 R1が水素でない場合の化合物IIIの製造に関しては、例
えば、Shutske等の米国特許4,631,286を参照されたい。
えば、Shutske等の米国特許4,631,286を参照されたい。
【0010】R1が水素である場合の式IIIの化合物は下
記の反応を行なうことによって、製造することができ
る。典型的には、この反応を適切な酸、例えば、ベンゼ
ンスルホン酸および適切な溶媒、例えば、トルエンの存
在下、約100〜150℃の温度で行なうのが好都合で
ある。
記の反応を行なうことによって、製造することができ
る。典型的には、この反応を適切な酸、例えば、ベンゼ
ンスルホン酸および適切な溶媒、例えば、トルエンの存
在下、約100〜150℃の温度で行なうのが好都合で
ある。
【0011】
【化15】
【0012】工程B 化合物IVまたは化合物IVaをヒドラジンと反応させ、式
Vの化合物を得る。
Vの化合物を得る。
【化16】 この反応は適切な溶媒、例えば、エタノール中で約50
〜100℃において典型的に行なわれる。
〜100℃において典型的に行なわれる。
【0013】工程C 化合物Vを式R9−Hal(式中、Halは塩素または
臭素であり、そしてR9は低級アルキル、低級アルケニ
ル、アリール低級アルキル、シアノ低級アルキル、−C
mH2m−CO−O−低級アルキルまたはCnH2nNR7R8
である)のクロロまたはブロモ化合物と反応させ、式VI
の化合物を得る。
臭素であり、そしてR9は低級アルキル、低級アルケニ
ル、アリール低級アルキル、シアノ低級アルキル、−C
mH2m−CO−O−低級アルキルまたはCnH2nNR7R8
である)のクロロまたはブロモ化合物と反応させ、式VI
の化合物を得る。
【化17】 この反応を典型的には強塩基、例えば、水素化ナトリウ
ムを用いて行ない、化合物Vの対応アニオンを得、これ
が次にハロゲン化合物と反応し、化合物VIを生成する。
この反応は典型的には好適な媒体、例えば、ジメチルホ
ルムアミド中で約0〜50℃の温度で行なわれる。
ムを用いて行ない、化合物Vの対応アニオンを得、これ
が次にハロゲン化合物と反応し、化合物VIを生成する。
この反応は典型的には好適な媒体、例えば、ジメチルホ
ルムアミド中で約0〜50℃の温度で行なわれる。
【0014】工程D 上記の工程Cから得られる式VIaの化合物を従来技術で
知られた常法で加水分解し、式VIIの化合物を得る。典
型的にはこの反応は水酸化カリウムを用いて行なわれ
る。
知られた常法で加水分解し、式VIIの化合物を得る。典
型的にはこの反応は水酸化カリウムを用いて行なわれ
る。
【化18】
【0015】工程E 化合物IVまたはIVaを式、
【化19】 (式中、R10は低級アルキル、低級アルケニル、アリー
ル、アリール低級アルキルまたはシアノ低級アルキルで
ある)のヒドラジン化合物と反応させ、式VIIIおよびIX
の化合物を得る。これら2つの生成物は従来技術で知ら
れた方法でお互いから分離することができる。この反応
は典型的には適当な溶媒、例えば、エタノール存在下約
50〜100℃の温度で行なわれる。
ル、アリール低級アルキルまたはシアノ低級アルキルで
ある)のヒドラジン化合物と反応させ、式VIIIおよびIX
の化合物を得る。これら2つの生成物は従来技術で知ら
れた方法でお互いから分離することができる。この反応
は典型的には適当な溶媒、例えば、エタノール存在下約
50〜100℃の温度で行なわれる。
【化20】
【0016】工程F 化合物Vをヒドロキシルアミン−O−スルホン酸と反応
させ、式Xの化合物を得る。この反応は典型的には、5
0〜100℃の温度で適当な媒体、例えば、エタノール
中、水性水酸化ナトリウムを用いて行なわれる。基R1
が水素である場合、この反応から式Xaの化合物と式Xbの
化合物の両方が得られる。
させ、式Xの化合物を得る。この反応は典型的には、5
0〜100℃の温度で適当な媒体、例えば、エタノール
中、水性水酸化ナトリウムを用いて行なわれる。基R1
が水素である場合、この反応から式Xaの化合物と式Xbの
化合物の両方が得られる。
【0017】
【化21】 上記反応が完了しないために得られた生成物が出発化合
物Vの相当の量を含有している場合、生成物を更にベン
ズアルデヒドと反応させ、それによって化合物Xを対応
するベンジリデン化合物(詳細については下記の工程G
参照)に変換し、そして後者をもとの化合物Xに、例え
ば、n−ブタノールのような適当な溶媒中でそれをヒド
ラジン−水和物中で還流させることで変換することがで
きる。Xbはベンズアルデヒドと反応しないので、この方
法は化合物Xaを化合物Xbから分離するのに役立たせるこ
とができる。
物Vの相当の量を含有している場合、生成物を更にベン
ズアルデヒドと反応させ、それによって化合物Xを対応
するベンジリデン化合物(詳細については下記の工程G
参照)に変換し、そして後者をもとの化合物Xに、例え
ば、n−ブタノールのような適当な溶媒中でそれをヒド
ラジン−水和物中で還流させることで変換することがで
きる。Xbはベンズアルデヒドと反応しないので、この方
法は化合物Xaを化合物Xbから分離するのに役立たせるこ
とができる。
【0018】工程G 化合物Xを式XI(式中、Yは水素、低級アルキル、低級
アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルであ
る)のベンズアルデヒド化合物と反応させ、式XIIおよ
びXIIIの化合物を得る。
アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルであ
る)のベンズアルデヒド化合物と反応させ、式XIIおよ
びXIIIの化合物を得る。
【化22】 これら2つの化合物XIIおよびXIIIは従来技術で知られ
た方法でお互いから分離することができる。この反応は
典型的には化合物XIの過剰で約20〜50℃の温度で行
なわれる。
た方法でお互いから分離することができる。この反応は
典型的には化合物XIの過剰で約20〜50℃の温度で行
なわれる。
【0019】化合物XIIIの比率を高くしたい場合は、化
合物XIIおよびXIIIからなる最初の反応生成物を先ず単
離し、それを化合物XIとさらなる反応をさせ、化合物XI
IIの収率を増加させることができる。
合物XIIおよびXIIIからなる最初の反応生成物を先ず単
離し、それを化合物XIとさらなる反応をさせ、化合物XI
IIの収率を増加させることができる。
【0020】本発明の式Iの化合物は、哺乳類の苦痛を
軽減することができるので鎮痛剤として有用である。化
合物のこの活性は無痛覚症に対する標準検定であるマウ
スでの2−フェニル−1,4−ベンゾキノン−誘発のよ
じり苦痛試験において証明される〔Proc. Soc. Exptl.
Biol. Med., 95, 729(1957)〕。表1は本発明のいくつ
かの化合物並びに参照化合物の試験結果を示す。試験は
皮下用量の20mg/kgで行なわれた。
軽減することができるので鎮痛剤として有用である。化
合物のこの活性は無痛覚症に対する標準検定であるマウ
スでの2−フェニル−1,4−ベンゾキノン−誘発のよ
じり苦痛試験において証明される〔Proc. Soc. Exptl.
Biol. Med., 95, 729(1957)〕。表1は本発明のいくつ
かの化合物並びに参照化合物の試験結果を示す。試験は
皮下用量の20mg/kgで行なわれた。
【0021】
【表1】
【0022】本発明の化合物の有効量を種々の方法、例
えば、カプセルまたは錠剤として経口的に、滅菌溶液ま
たは懸濁液の形態で非経口的に、場合によっては滅菌溶
液の形態で静脈内にの何れかで、患者に投与できる。遊
離塩基の最終生成物はそれ自身効果的であるが、安定
性、結晶化の容易さ、増加された溶解度等の目的で製薬
上許容し得るそれらの酸付加塩の形態で処方され、投与
される。
えば、カプセルまたは錠剤として経口的に、滅菌溶液ま
たは懸濁液の形態で非経口的に、場合によっては滅菌溶
液の形態で静脈内にの何れかで、患者に投与できる。遊
離塩基の最終生成物はそれ自身効果的であるが、安定
性、結晶化の容易さ、増加された溶解度等の目的で製薬
上許容し得るそれらの酸付加塩の形態で処方され、投与
される。
【0023】本発明の製薬上許容し得る酸付加塩を製造
するために有用な酸として無機酸、例えば、塩酸、臭化
水素酸、硫酸、硝酸、リン酸および過塩素酸、ならびに
有機酸、例えば、酒石酸、クエン酸、酢酸、コハク酸、
マレイン酸、フマル酸、2−ナフタレンスルホン酸およ
びシュウ酸を挙げることができる。
するために有用な酸として無機酸、例えば、塩酸、臭化
水素酸、硫酸、硝酸、リン酸および過塩素酸、ならびに
有機酸、例えば、酒石酸、クエン酸、酢酸、コハク酸、
マレイン酸、フマル酸、2−ナフタレンスルホン酸およ
びシュウ酸を挙げることができる。
【0024】本発明の活性化合物は、例えば、不活性な
希釈剤とともに、または可食性の担体とともに経口的に
投与されるか、またはゼラチンカプセルに封入にされる
か、または錠剤に圧縮される。経口治療投与のために
は、本発明の活性化合物は賦形剤と一緒に配合され、錠
剤、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロッ
プ、カシェ剤、チューインガム等の形態で使用すること
ができる。これらの製剤は活性化合物の少なくとも0.
5%を含有すべきであるが、その剤形に応じて変えるこ
とができ、投与単位の重量の4%〜約70%の間にある
のが好都合である。このような組成物における活性化合
物の量は適切な投与量が得られるような程度のものであ
る。本発明による好ましい組成物および製剤は、経口投
与量単位の形態が1.0〜300mgの活性化合物を含有
しているように製造される。
希釈剤とともに、または可食性の担体とともに経口的に
投与されるか、またはゼラチンカプセルに封入にされる
か、または錠剤に圧縮される。経口治療投与のために
は、本発明の活性化合物は賦形剤と一緒に配合され、錠
剤、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロッ
プ、カシェ剤、チューインガム等の形態で使用すること
ができる。これらの製剤は活性化合物の少なくとも0.
5%を含有すべきであるが、その剤形に応じて変えるこ
とができ、投与単位の重量の4%〜約70%の間にある
のが好都合である。このような組成物における活性化合
物の量は適切な投与量が得られるような程度のものであ
る。本発明による好ましい組成物および製剤は、経口投
与量単位の形態が1.0〜300mgの活性化合物を含有
しているように製造される。
【0025】錠剤、ピル、カプセル、トローチ等は、ま
た次の成分を含有することができる:結合剤、例えば、
微晶質のセルロース、トラガカントガムまたはゼラチ
ン;賦形剤、例えばスターチまたはラクトース、崩壊
剤、例えば、アルギン酸、プリモゲル、コーンスターチ
等;潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムまたは
ステロテックス;滑沢剤、例えば、コロイド状の二酸化
ケイ素;および甘味剤、例えば、スクロースまたはサッ
カリンを加えることができるかまたは香味料、例えば、
ペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジフレー
バーを加えることができる。投与単位形がカプセルであ
る場合、上記のタイプの材料に加えて液状の担体、例え
ば、脂肪油を含有することができる。他の投与単位形
は、例えば、コーティングのように投与単位の物理的形
態を改変するほかの種々の材料を含有することができ
る。従って、錠剤またはピルを砂糖、シェラックまたは
他の腸溶コーティング剤で被覆することができる。シロ
ップは活性化合物以外に甘味剤としてのスクロースおよ
びある種の保存剤、色素、着色剤およびフレーバーを含
有することができる。これらの種々の組成物を製造する
のに使用された材料は、使用量において製薬的に純粋で
無毒性であるべきである。
た次の成分を含有することができる:結合剤、例えば、
微晶質のセルロース、トラガカントガムまたはゼラチ
ン;賦形剤、例えばスターチまたはラクトース、崩壊
剤、例えば、アルギン酸、プリモゲル、コーンスターチ
等;潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムまたは
ステロテックス;滑沢剤、例えば、コロイド状の二酸化
ケイ素;および甘味剤、例えば、スクロースまたはサッ
カリンを加えることができるかまたは香味料、例えば、
ペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジフレー
バーを加えることができる。投与単位形がカプセルであ
る場合、上記のタイプの材料に加えて液状の担体、例え
ば、脂肪油を含有することができる。他の投与単位形
は、例えば、コーティングのように投与単位の物理的形
態を改変するほかの種々の材料を含有することができ
る。従って、錠剤またはピルを砂糖、シェラックまたは
他の腸溶コーティング剤で被覆することができる。シロ
ップは活性化合物以外に甘味剤としてのスクロースおよ
びある種の保存剤、色素、着色剤およびフレーバーを含
有することができる。これらの種々の組成物を製造する
のに使用された材料は、使用量において製薬的に純粋で
無毒性であるべきである。
【0026】非経口治療投与のために、本発明の活性化
合物を溶液または懸濁液に配合することができる。これ
らの製剤は活性化合物を少なくとも0.1%含有すべき
であるが、その重量の0.5%〜約30%の範囲で変え
ることができる。このような組成物における活性化合物
の量は、適切な投与量が得られるようなものである。本
発明による好ましい組成物および製剤は、非経口投与量
単位が活性化合物の0.5〜100mgの間の量を含有す
るように製造される。
合物を溶液または懸濁液に配合することができる。これ
らの製剤は活性化合物を少なくとも0.1%含有すべき
であるが、その重量の0.5%〜約30%の範囲で変え
ることができる。このような組成物における活性化合物
の量は、適切な投与量が得られるようなものである。本
発明による好ましい組成物および製剤は、非経口投与量
単位が活性化合物の0.5〜100mgの間の量を含有す
るように製造される。
【0027】溶液または懸濁液は、また次の成分を包含
することができる;滅菌希釈剤、例えば、注射用水、塩
類溶液、不揮発油、ポリエチレングリコール、グリセリ
ン、プロピレングリコールまたは他の合成溶剤;抗菌
剤、例えば、ベンジルアルコールまたはメチルパラベ
ン;抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸または亜硫酸水
素ナトリウム;キレート化剤、例えば、エチレンジアミ
ン四酢酸;緩衝液、例えば、酢酸塩、クエン酸塩または
リン酸塩および張度調整剤、例えば、塩化ナトリウムま
たはデキストロース、非経口製剤は、使い捨てシリンジ
またはガラスまたはプラスチック製の多数回使用バイア
ル中に封入することができる。
することができる;滅菌希釈剤、例えば、注射用水、塩
類溶液、不揮発油、ポリエチレングリコール、グリセリ
ン、プロピレングリコールまたは他の合成溶剤;抗菌
剤、例えば、ベンジルアルコールまたはメチルパラベ
ン;抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸または亜硫酸水
素ナトリウム;キレート化剤、例えば、エチレンジアミ
ン四酢酸;緩衝液、例えば、酢酸塩、クエン酸塩または
リン酸塩および張度調整剤、例えば、塩化ナトリウムま
たはデキストロース、非経口製剤は、使い捨てシリンジ
またはガラスまたはプラスチック製の多数回使用バイア
ル中に封入することができる。
【0028】本発明の化合物の例には次のものがある:
11−アミノ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ〔3,
4−a〕アクリジン;11−アミノ−4,5−ジヒドロ−
2−エチル−2H−ピラゾロ〔3,4−a〕アクリジ
ン;11−アミノ−4,5−ジヒドロ−2−プロピル−
2H−ピラゾロ〔3,4−a〕アクリジン;11−アミ
ノ−4,5−ジヒドロ−2−(2−フェニルエチル)−
2H−ピラゾロ〔3,4−a〕アクリジン;11−アミ
ノ−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ〔3,4−a〕ア
クリジン−2−酢酸エチルエステル;11−アミノ−
4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ〔3,4−a〕アクリ
ジン−2−酢酸;11−アミノ−4,5−ジヒドロ−2
−(2−ジメチルアミノエチル)−2H−ピラゾロ
〔3,4−a〕アクリジン;11−アミノ−2−ベンジ
ル−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ〔3,4−a〕ア
クリジン;11−アミノ−4,5−ジヒドロ−2H−ピ
ラゾロ〔3,4−a〕アクリジン−2−アセトニトリ
ル;
11−アミノ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ〔3,
4−a〕アクリジン;11−アミノ−4,5−ジヒドロ−
2−エチル−2H−ピラゾロ〔3,4−a〕アクリジ
ン;11−アミノ−4,5−ジヒドロ−2−プロピル−
2H−ピラゾロ〔3,4−a〕アクリジン;11−アミ
ノ−4,5−ジヒドロ−2−(2−フェニルエチル)−
2H−ピラゾロ〔3,4−a〕アクリジン;11−アミ
ノ−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ〔3,4−a〕ア
クリジン−2−酢酸エチルエステル;11−アミノ−
4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ〔3,4−a〕アクリ
ジン−2−酢酸;11−アミノ−4,5−ジヒドロ−2
−(2−ジメチルアミノエチル)−2H−ピラゾロ
〔3,4−a〕アクリジン;11−アミノ−2−ベンジ
ル−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ〔3,4−a〕ア
クリジン;11−アミノ−4,5−ジヒドロ−2H−ピ
ラゾロ〔3,4−a〕アクリジン−2−アセトニトリ
ル;
【0029】11−アミノ−4,5−ジヒドロ−2−
(2−プロペニル)−2H−ピラゾロ〔3,4−a〕ア
クリジン;11−アミノ−4,5−ジヒドロ−1−メチ
ル−1H−ピラゾロ〔3,4−a〕アクリジン;11−
アミノ−4,5−ジヒドロ−2−メチル−2H−ピラゾ
ロ〔3,4−a〕アクリジン;11−アミノ−4,5−ジ
ヒドロ−1−フェニル−1H−ピラゾロ〔3,4−a〕
アクリジン;2,11−ジアミノ−4,5−ジヒドロ−2
H−ピラゾロ〔3,4−a〕アクリジン;11−アミノ
−2−ベンジリデンアミノ−4,5−ジヒドロ−α−フ
ェニル−2H−ピラゾロ〔3,4−a〕アクリジン−5
−メタノール;4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ〔3,
4−a〕アクリジン;2−アミノ−4,5−ジヒドロ−
2H−ピラゾロ〔3,4−a〕アクリジン;および1−
アミノ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ〔3,4−
a〕アクリジン;次の実施例により本発明を説明する。
(2−プロペニル)−2H−ピラゾロ〔3,4−a〕ア
クリジン;11−アミノ−4,5−ジヒドロ−1−メチ
ル−1H−ピラゾロ〔3,4−a〕アクリジン;11−
アミノ−4,5−ジヒドロ−2−メチル−2H−ピラゾ
ロ〔3,4−a〕アクリジン;11−アミノ−4,5−ジ
ヒドロ−1−フェニル−1H−ピラゾロ〔3,4−a〕
アクリジン;2,11−ジアミノ−4,5−ジヒドロ−2
H−ピラゾロ〔3,4−a〕アクリジン;11−アミノ
−2−ベンジリデンアミノ−4,5−ジヒドロ−α−フ
ェニル−2H−ピラゾロ〔3,4−a〕アクリジン−5
−メタノール;4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ〔3,
4−a〕アクリジン;2−アミノ−4,5−ジヒドロ−
2H−ピラゾロ〔3,4−a〕アクリジン;および1−
アミノ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ〔3,4−
a〕アクリジン;次の実施例により本発明を説明する。
【0030】実施例111−アミノ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ〔3,
4−a〕アクリジンヒドロクロリドヒドレート 3,4−ジヒドロ−2−〔(ジメチルアミノ)メチレ
ン〕−9−〔〔(ジメチルアミノ)−メチレン〕アミ
ノ〕アクリジン−1−(2H)−オン(3.0g)をヒ
ドラジン2.0gを含有するエタノール50ml中で30
分間還流させた。この反応時間の終りに溶媒を減圧下に
蒸発させ、次に残留物をメタノールでシリカに付着させ
た。フラッシュクロマトグラフィー(5%メタノール/
酢酸エチル)による精製で得られた物質を5%塩酸水溶
液中で塩酸塩に変換させた。メタノール/エーテルから
再結晶により、融点360℃(分解)の物質1.72g
を得た。この物質を他の実験の生成物と合し、メタノー
ル/エーテルから再び再結晶した。 分析値(C14H12N4・HCl・0.25H2Oに対す
る) 計算値:C 60.65% H 4.74% N 2
0.21% 実測値;C 60.77% H 4.74% N 2
0.24%
4−a〕アクリジンヒドロクロリドヒドレート 3,4−ジヒドロ−2−〔(ジメチルアミノ)メチレ
ン〕−9−〔〔(ジメチルアミノ)−メチレン〕アミ
ノ〕アクリジン−1−(2H)−オン(3.0g)をヒ
ドラジン2.0gを含有するエタノール50ml中で30
分間還流させた。この反応時間の終りに溶媒を減圧下に
蒸発させ、次に残留物をメタノールでシリカに付着させ
た。フラッシュクロマトグラフィー(5%メタノール/
酢酸エチル)による精製で得られた物質を5%塩酸水溶
液中で塩酸塩に変換させた。メタノール/エーテルから
再結晶により、融点360℃(分解)の物質1.72g
を得た。この物質を他の実験の生成物と合し、メタノー
ル/エーテルから再び再結晶した。 分析値(C14H12N4・HCl・0.25H2Oに対す
る) 計算値:C 60.65% H 4.74% N 2
0.21% 実測値;C 60.77% H 4.74% N 2
0.24%
【0031】実施例211−アミノ−4,5−ジヒドロ−2−エチル−2H−
ピラゾロ〔3,4−a〕アクリジン 乾燥ジメチルホルムアミド(90ml)中の11−アミノ
−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ〔3,4−a〕アク
リジン(3.0g)の溶液に、水素化ナトリウム(60
%)(0.63g)をゆっくりと加えた。反応混合物を
半時間室温で撹拌し、ブロモエタン(1.2ml)を加
え、そしてこの反応混合物を一夜室温で撹拌した。
ピラゾロ〔3,4−a〕アクリジン 乾燥ジメチルホルムアミド(90ml)中の11−アミノ
−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ〔3,4−a〕アク
リジン(3.0g)の溶液に、水素化ナトリウム(60
%)(0.63g)をゆっくりと加えた。反応混合物を
半時間室温で撹拌し、ブロモエタン(1.2ml)を加
え、そしてこの反応混合物を一夜室温で撹拌した。
【0032】反応混合物を水(210ml)で希釈し、1
時間室温で撹拌し、濾過し、水で良く洗浄し、そして風
乾して生成物3.33gを得た。これを探査実験の1g
と合し、酢酸エチルから再結晶し、高真空下に乾燥さ
せ、そしてキシレンと一夜還流させて融点240〜24
2℃のベージュ色の結晶3.0gを得た。 分析値(C16H16H4に対する) 計算値:C 72.70% H 6.10% N 2
1.20% 実測値:C 72.28% H 5.98% N 2
0.97%
時間室温で撹拌し、濾過し、水で良く洗浄し、そして風
乾して生成物3.33gを得た。これを探査実験の1g
と合し、酢酸エチルから再結晶し、高真空下に乾燥さ
せ、そしてキシレンと一夜還流させて融点240〜24
2℃のベージュ色の結晶3.0gを得た。 分析値(C16H16H4に対する) 計算値:C 72.70% H 6.10% N 2
1.20% 実測値:C 72.28% H 5.98% N 2
0.97%
【0033】実施例311−アミノ−4,5−ジヒドロ−2−プロピル−2H
−ピラゾロ〔3,4−a〕アクリジン 乾燥ジメチルホルムアミド(90ml)中の11−アミノ
−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ〔3,4−a〕アク
リジン(3.0g)の溶液に、水素化ナトリウム(60
%)(0.63g)をゆっくりと加えた。反応混合物を
半時間室温で撹拌し、ヨードプロパン(1.58ml)を
加え、そしてこの反応混合物を一夜室温で撹拌した。
−ピラゾロ〔3,4−a〕アクリジン 乾燥ジメチルホルムアミド(90ml)中の11−アミノ
−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ〔3,4−a〕アク
リジン(3.0g)の溶液に、水素化ナトリウム(60
%)(0.63g)をゆっくりと加えた。反応混合物を
半時間室温で撹拌し、ヨードプロパン(1.58ml)を
加え、そしてこの反応混合物を一夜室温で撹拌した。
【0034】反応混合物を水(210ml)で希釈し、1
時間室温で撹拌し、濾過し、水で良く洗浄し、そして風
乾して生成物3.53gを得た。これを探査実験の1g
と合し、酢酸エチルから再結晶し、高真空下に乾燥さ
せ、そしてキシレンと一夜還流させて融点225〜22
6℃のオフホワイトの線毛状の結晶3.03gを得た。 分析値(C17H18N4に対する) 計算値: C 73.35% H 6.52% N
20.13% 実測値: C 73.09% H 6.52% N
19.96%
時間室温で撹拌し、濾過し、水で良く洗浄し、そして風
乾して生成物3.53gを得た。これを探査実験の1g
と合し、酢酸エチルから再結晶し、高真空下に乾燥さ
せ、そしてキシレンと一夜還流させて融点225〜22
6℃のオフホワイトの線毛状の結晶3.03gを得た。 分析値(C17H18N4に対する) 計算値: C 73.35% H 6.52% N
20.13% 実測値: C 73.09% H 6.52% N
19.96%
【0035】実施例411−アミノ−4,5−ジヒドロ−2−(2−フェニル
エチル)−2H−ピラゾロ〔3,4−a〕アクリジン 乾燥ジメチルホルムアミド(130ml)中の11−アミ
ノ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ〔35−a〕ア
クリジン(4.36g)の溶液に水素化ナトリウム(6
0%)922mgをゆっくりと加えた。反応混合物を1時
間室温で撹拌し、次いで(2−ブロモエチル)ベンゼン
(3.23ml)を加え、そしてこの反応混合物を4時間
撹拌した追加の水素化ナトリウム(60%)230mgを
加え、次いで反応混合物を半時間撹拌した後(2−ブロ
モエチル)ベンゼン0.8mlを加え、この反応混合物を
一夜室温で撹拌した。
エチル)−2H−ピラゾロ〔3,4−a〕アクリジン 乾燥ジメチルホルムアミド(130ml)中の11−アミ
ノ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ〔35−a〕ア
クリジン(4.36g)の溶液に水素化ナトリウム(6
0%)922mgをゆっくりと加えた。反応混合物を1時
間室温で撹拌し、次いで(2−ブロモエチル)ベンゼン
(3.23ml)を加え、そしてこの反応混合物を4時間
撹拌した追加の水素化ナトリウム(60%)230mgを
加え、次いで反応混合物を半時間撹拌した後(2−ブロ
モエチル)ベンゼン0.8mlを加え、この反応混合物を
一夜室温で撹拌した。
【0036】反応混合物を水(305ml)で希釈し、1
時間室温で撹拌し、濾過し、水で良く洗浄し、そして風
乾して生成物6.08gを得た。酢酸エチルから再結晶
し、高真空下に乾燥させ、そしてキシレンと一夜還流さ
せて融点238〜239℃のベージュ色の綿毛状の結晶
2.03gを得た。 分析値(C22H20N4に対する) 計算値:C 77.62% H 5.92% N 1
6.46% 実測値:C 77.51% H 5.95% N 1
6.51%
時間室温で撹拌し、濾過し、水で良く洗浄し、そして風
乾して生成物6.08gを得た。酢酸エチルから再結晶
し、高真空下に乾燥させ、そしてキシレンと一夜還流さ
せて融点238〜239℃のベージュ色の綿毛状の結晶
2.03gを得た。 分析値(C22H20N4に対する) 計算値:C 77.62% H 5.92% N 1
6.46% 実測値:C 77.51% H 5.95% N 1
6.51%
【0037】実施例511−アミノ−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ〔3,
4−a〕アクリジン−2−酢酸エチルエステル 乾燥ジメチルホルムアミド(300ml)中の11−アミ
ノ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ〔3,4−a〕ア
クリジン(10g)の溶液に水素化ナトリウム(60
%)(2.12g)をゆっくりと加えた。反応混合物を
2時間室温で撹拌し、ブロモ酢酸エチル(6.0ml)を
加え、そして反応混合物を1時間撹拌した。
4−a〕アクリジン−2−酢酸エチルエステル 乾燥ジメチルホルムアミド(300ml)中の11−アミ
ノ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ〔3,4−a〕ア
クリジン(10g)の溶液に水素化ナトリウム(60
%)(2.12g)をゆっくりと加えた。反応混合物を
2時間室温で撹拌し、ブロモ酢酸エチル(6.0ml)を
加え、そして反応混合物を1時間撹拌した。
【0038】反応混合物を水(700ml)で希釈し、1
時間室温で撹拌し、濾過し、水で良く洗浄し、そして風
乾して生成物12.48gを得た。その4.0g部分をエ
タノールから再結晶し、高真空下に乾燥させ、そしてキ
シレンと一夜還流させて融点249℃(分解)のオフホ
ワイトの綿毛状の固体2.47gを得た。 分析値(C18H18N4O2に対する) 計算値:C 67.07% H 5.63% N 1
7.38% 実測値:C 67.21% H 5.54% N 1
7.35%
時間室温で撹拌し、濾過し、水で良く洗浄し、そして風
乾して生成物12.48gを得た。その4.0g部分をエ
タノールから再結晶し、高真空下に乾燥させ、そしてキ
シレンと一夜還流させて融点249℃(分解)のオフホ
ワイトの綿毛状の固体2.47gを得た。 分析値(C18H18N4O2に対する) 計算値:C 67.07% H 5.63% N 1
7.38% 実測値:C 67.21% H 5.54% N 1
7.35%
【0039】実施例611−アミノ−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ−
〔3,4−a〕アクリジン−2−酢酸塩酸塩ヘミヒドレ
ート メタノール(200ml)中の水酸化カリウム(6.73
g)の溶液に11−アミノ−4,5−ジヒドロ−2H−
ピラゾロ〔3,4−a〕アクリジン−2−酢酸エチルエ
ステルを加えた。反応混合物を1.5時間室温で撹拌
し、均質になるまで加熱し、冷却し、そして濃縮した。
得られた固体を半時間5%塩酸中で撹拌し、濾過し、水
で洗浄し、そして風乾して生成物8.07gを得た。メ
タノールから再結晶し、高真空下に乾燥させ、そしてキ
シレンと36時間還流して融点194℃(分解)のアー
モンド色の固体5.0gを得た。 分析値(C16H14N4O2・HCl・0.5H2Oに対す
る) 計算値:C 56.55% H 4.75% N 1
6.50% 実測値:C 56.66% H 4.85% N 1
6.43%
〔3,4−a〕アクリジン−2−酢酸塩酸塩ヘミヒドレ
ート メタノール(200ml)中の水酸化カリウム(6.73
g)の溶液に11−アミノ−4,5−ジヒドロ−2H−
ピラゾロ〔3,4−a〕アクリジン−2−酢酸エチルエ
ステルを加えた。反応混合物を1.5時間室温で撹拌
し、均質になるまで加熱し、冷却し、そして濃縮した。
得られた固体を半時間5%塩酸中で撹拌し、濾過し、水
で洗浄し、そして風乾して生成物8.07gを得た。メ
タノールから再結晶し、高真空下に乾燥させ、そしてキ
シレンと36時間還流して融点194℃(分解)のアー
モンド色の固体5.0gを得た。 分析値(C16H14N4O2・HCl・0.5H2Oに対す
る) 計算値:C 56.55% H 4.75% N 1
6.50% 実測値:C 56.66% H 4.85% N 1
6.43%
【0040】実施例711−アミノ−4,5−ジヒドロ−2−(2−ジメチル
アミノエチル)−2H−ピラゾロ〔3,4−a〕アクリ
ジン 乾燥ジメチルホルムアミド(240ml)中の11−アミ
ノ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ−〔3,4−a〕
アクリジン(8.0g)の溶液に、水素化ナトリウム
(60%)(1.69g)をゆっくりと加えた。反応混
合物を1時間室温で撹拌し、2−ジメチルアミノエチル
クロリド(4.64g)を加え、そして2時間撹拌を続
けた。追加の2−ジメチルアミノエチルクロリド4.6
4gを加え、そして反応混合物を一夜室温で撹拌した。
アミノエチル)−2H−ピラゾロ〔3,4−a〕アクリ
ジン 乾燥ジメチルホルムアミド(240ml)中の11−アミ
ノ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ−〔3,4−a〕
アクリジン(8.0g)の溶液に、水素化ナトリウム
(60%)(1.69g)をゆっくりと加えた。反応混
合物を1時間室温で撹拌し、2−ジメチルアミノエチル
クロリド(4.64g)を加え、そして2時間撹拌を続
けた。追加の2−ジメチルアミノエチルクロリド4.6
4gを加え、そして反応混合物を一夜室温で撹拌した。
【0041】反応混合物を飽和炭酸カリウム(500m
l)で希釈し、酢酸エチルで抽出し、乾燥(MgSO4)
し、そして濃縮した。得られた固体をシリカ(50g)
に付着させ、フラッシュクロマトグラフィー(10%ト
リエチルアミノ/酢酸エチル)に付し、そして磨砕(ジ
エチルエーテル)し、白色の結晶性固体5.74gを得
た。酢酸エチルからの再結晶および高真空下での乾燥、
そしてトルエンと一夜還流することにより融点177〜
178℃の白色結晶4.48gを得た。 分析値(C18H21N3に対する) 計算値:C 70.33% H 6.89% N 2
2.78% 実測値:C 70.31% H 6.86% N 2
2.92%
l)で希釈し、酢酸エチルで抽出し、乾燥(MgSO4)
し、そして濃縮した。得られた固体をシリカ(50g)
に付着させ、フラッシュクロマトグラフィー(10%ト
リエチルアミノ/酢酸エチル)に付し、そして磨砕(ジ
エチルエーテル)し、白色の結晶性固体5.74gを得
た。酢酸エチルからの再結晶および高真空下での乾燥、
そしてトルエンと一夜還流することにより融点177〜
178℃の白色結晶4.48gを得た。 分析値(C18H21N3に対する) 計算値:C 70.33% H 6.89% N 2
2.78% 実測値:C 70.31% H 6.86% N 2
2.92%
【0042】実施例811−アミノ−2−ベンジル−4,5−ジヒドロ−2H
−ピラゾロ〔3,4−a〕アクリジン 乾燥ジメチルホルムアミド(90ml)中の11−アミノ
−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ〔3,4−a〕アク
リジン(2.36g)の溶液に水素化ナトリウム(60
%)(0.50g)をゆっくりと加えた。反応混合物を
15分間室温で撹拌し、次いで臭化ベンジル(1.88
g)を加え、そして反応混合物を更に15分間撹拌し
た。この反応時間の終りに生成物を水で沈殿させ、濾去
し、水で良く洗浄し、そして風乾して生成物を得、これ
をさらにフラッシュクロマトグラフィー(5%トリエチ
ルアミノ−酢酸エチル)で精製した。生成物を含有する
画分を合し、濃縮し、そして酢酸エチルから再結晶して
融点206〜207℃の物質2.35gを得た。 分析値(C21H18N4に対する) 計算値:C 77.27% H 5.56% N 1
7.17% 実測値:C 77.01% H 5.58% N 1
7.22%
−ピラゾロ〔3,4−a〕アクリジン 乾燥ジメチルホルムアミド(90ml)中の11−アミノ
−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ〔3,4−a〕アク
リジン(2.36g)の溶液に水素化ナトリウム(60
%)(0.50g)をゆっくりと加えた。反応混合物を
15分間室温で撹拌し、次いで臭化ベンジル(1.88
g)を加え、そして反応混合物を更に15分間撹拌し
た。この反応時間の終りに生成物を水で沈殿させ、濾去
し、水で良く洗浄し、そして風乾して生成物を得、これ
をさらにフラッシュクロマトグラフィー(5%トリエチ
ルアミノ−酢酸エチル)で精製した。生成物を含有する
画分を合し、濃縮し、そして酢酸エチルから再結晶して
融点206〜207℃の物質2.35gを得た。 分析値(C21H18N4に対する) 計算値:C 77.27% H 5.56% N 1
7.17% 実測値:C 77.01% H 5.58% N 1
7.22%
【0043】実施例911−アミノ−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ〔4,
5−a〕アクリジン−2−アセトニトリル 乾燥ジメチルホルムアミド(240ml)中の11−アミ
ノ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ〔3,4−a〕ア
クリジン(8.0g)の溶液に水素化ナトリウム(60
%)(1.68g)をゆっくりと加えた。反応混合物を
1時間室温で撹拌し、クロロアセトニトリル(2.72m
l)を加え、そして撹拌を1.5時間続けた。追加のクロ
ロアセトニトリル1.36mlを加え、そして反応混合物
を一夜室温で撹拌した。
5−a〕アクリジン−2−アセトニトリル 乾燥ジメチルホルムアミド(240ml)中の11−アミ
ノ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ〔3,4−a〕ア
クリジン(8.0g)の溶液に水素化ナトリウム(60
%)(1.68g)をゆっくりと加えた。反応混合物を
1時間室温で撹拌し、クロロアセトニトリル(2.72m
l)を加え、そして撹拌を1.5時間続けた。追加のクロ
ロアセトニトリル1.36mlを加え、そして反応混合物
を一夜室温で撹拌した。
【0044】反応混合物を水(275ml)で希釈し、半
時間撹拌し、濾過し、水で洗浄し、そして風乾して生成
物6.67gを得た。固体をシリカに付着させ、フラッ
シュクロマトグラフィー(18:2:1 トルエン/メ
タノール/トリエチルアミン)に付し、メタノールから
再結晶し、高真空下に乾燥させ、そしてキシレンと一夜
還流し、融点251℃(分解)の綿毛状のオフホワイト
の固体1.56gを得た。 分析値(C16H13N5に対する) 計算値:C 69.80% H 4.76% N 2
5.44% 実測値:C 69.76% H 4.74% N 2
5.31%
時間撹拌し、濾過し、水で洗浄し、そして風乾して生成
物6.67gを得た。固体をシリカに付着させ、フラッ
シュクロマトグラフィー(18:2:1 トルエン/メ
タノール/トリエチルアミン)に付し、メタノールから
再結晶し、高真空下に乾燥させ、そしてキシレンと一夜
還流し、融点251℃(分解)の綿毛状のオフホワイト
の固体1.56gを得た。 分析値(C16H13N5に対する) 計算値:C 69.80% H 4.76% N 2
5.44% 実測値:C 69.76% H 4.74% N 2
5.31%
【0045】実施例1011−アミノ−4,5−ジヒドロ−2−(2−プロペニ
ル)−2H−ピラゾロ〔3,4−a〕アクリジン 乾燥ジメチルホルムアミド(133ml)中の11−アミ
ノ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ〔3,4−a〕ア
クリジン(4.46g)の溶液に水素化ナトリウム(6
0%)(937mg)をゆっくりと加えた。反応混合物を
1時間室温で撹拌し、臭化アリル(2.10ml)を加
え、そして撹拌を半時間室温で続けた。反応混合物を水
(500ml)で希釈し、室温で1時間撹拌し、濾過し、
水で良く洗浄し、風乾し、そしてジエチルエーテルで磨
砕して生成物4.11gを得た。これを探査実験分と合
し、酢酸エチルから再結晶し、高真空下に乾燥させ、そ
してキシレンと一夜還流して融点226〜226.5℃
のベージュ色の綿毛状結晶2.76gを得た。 分析値(C17H16N4に対する) 計算値:C 73.89% H 5.84% N 2
0.27% 実測値:C 73.66% H 5.77% N 2
0.19%
ル)−2H−ピラゾロ〔3,4−a〕アクリジン 乾燥ジメチルホルムアミド(133ml)中の11−アミ
ノ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ〔3,4−a〕ア
クリジン(4.46g)の溶液に水素化ナトリウム(6
0%)(937mg)をゆっくりと加えた。反応混合物を
1時間室温で撹拌し、臭化アリル(2.10ml)を加
え、そして撹拌を半時間室温で続けた。反応混合物を水
(500ml)で希釈し、室温で1時間撹拌し、濾過し、
水で良く洗浄し、風乾し、そしてジエチルエーテルで磨
砕して生成物4.11gを得た。これを探査実験分と合
し、酢酸エチルから再結晶し、高真空下に乾燥させ、そ
してキシレンと一夜還流して融点226〜226.5℃
のベージュ色の綿毛状結晶2.76gを得た。 分析値(C17H16N4に対する) 計算値:C 73.89% H 5.84% N 2
0.27% 実測値:C 73.66% H 5.77% N 2
0.19%
【0046】実施例1111−アミノ−4,5−ジヒドロ−1−メチル−1H−
ピラゾロ〔3,4−a〕アクリジン 3,4−ジヒドロ−2−〔(ジメチルアミノ)メチレ
ン〕−9−〔〔(ジメチルアミノ)メチレン〕アミノ〕
アクリジン−1−(2H)−オン(3.0g)をメチル
ヒドラジン8.0gを含むエタノール150ml中で60
分間還流させた。この反応時間の終りに、溶媒を減圧下
に蒸発させ、次いで残留物をメタノールでシリカに付着
させた。フラッシュクロマトグラフィー(トルエン:メ
タノール:トリエチルアミン,19:1:1)により精
製するとTLC的に純粋である物質1.71gが与えら
れた。これをより小さいサイズの他の実験の生成物と合
し、そしてトルエンから再結晶して融点240℃(分
解)の分析的に純粋な生成物を得た。 分析値(C15H14N4に対する) 計算値:C 71.98% H 5.63% N 2
2.39% 実測値:C 71.95% H 5.63% N 2
2.09%
ピラゾロ〔3,4−a〕アクリジン 3,4−ジヒドロ−2−〔(ジメチルアミノ)メチレ
ン〕−9−〔〔(ジメチルアミノ)メチレン〕アミノ〕
アクリジン−1−(2H)−オン(3.0g)をメチル
ヒドラジン8.0gを含むエタノール150ml中で60
分間還流させた。この反応時間の終りに、溶媒を減圧下
に蒸発させ、次いで残留物をメタノールでシリカに付着
させた。フラッシュクロマトグラフィー(トルエン:メ
タノール:トリエチルアミン,19:1:1)により精
製するとTLC的に純粋である物質1.71gが与えら
れた。これをより小さいサイズの他の実験の生成物と合
し、そしてトルエンから再結晶して融点240℃(分
解)の分析的に純粋な生成物を得た。 分析値(C15H14N4に対する) 計算値:C 71.98% H 5.63% N 2
2.39% 実測値:C 71.95% H 5.63% N 2
2.09%
【0047】実施例1211−アミノ−4,5−ジヒドロ−2−メチル−2H−
ピラゾロ〔3,4−a〕アクリジン 3,4−ジヒドロ−2−〔(ジメチルアミノ)メチレ
ン〕−9−〔〔(ジメチルアミノ)メチレン〕アミノ〕
アクリジン−1−(2H)−オン(12.0g)をメチ
ルヒドラジン8.0gを含むエタノール150ml中で6
0分間還流させた。この反応時間の終りに溶媒を減圧下
に蒸発させ、次いで残留物をメタノールでシリカに付着
させた。フラッシュクロマトグラフィー(トルエン:メ
タノール:トリエチルアミン,19:1:1)を用いる
精製によりTLC的に純粋である物質4.93gを生成
した。メタノールからの再結晶により融点280℃(分
解)の分析的に純粋な生成物が得られた。 分析値(C15H16N4に対する) 計算値:C 71.98% H 5.63% N 2
2.39% 実測値:C 71.89% H 5.75% N 2
2.39%
ピラゾロ〔3,4−a〕アクリジン 3,4−ジヒドロ−2−〔(ジメチルアミノ)メチレ
ン〕−9−〔〔(ジメチルアミノ)メチレン〕アミノ〕
アクリジン−1−(2H)−オン(12.0g)をメチ
ルヒドラジン8.0gを含むエタノール150ml中で6
0分間還流させた。この反応時間の終りに溶媒を減圧下
に蒸発させ、次いで残留物をメタノールでシリカに付着
させた。フラッシュクロマトグラフィー(トルエン:メ
タノール:トリエチルアミン,19:1:1)を用いる
精製によりTLC的に純粋である物質4.93gを生成
した。メタノールからの再結晶により融点280℃(分
解)の分析的に純粋な生成物が得られた。 分析値(C15H16N4に対する) 計算値:C 71.98% H 5.63% N 2
2.39% 実測値:C 71.89% H 5.75% N 2
2.39%
【0048】実施例1311−アミノ−4,5−ジヒドロ−1−フェニル−1H
−ピラゾロ〔3,4−a〕アクリジン 無水エタノール中(1.5リットル)のフェニルヒドラ
ジン塩酸塩(35.85g)の熱溶液に、粉末状の水酸
化カリウム(15.5g)を加えた。反応混合物を2時
間還流し、冷却し、そして濾過した。濾液を3リットル
の丸底フラスコに入れ、そして3,4−ジヒドロ−2−
〔(ジメチルアミノ)メチレン〕−9−〔〔(ジメチル
アミノ)メチレン〕アミノ〕アクリジン−1−(2H)
−オン(20g)を加えた。反応混合物を1.5時間還
流し、濃縮し、シリカ(107g)に付着させ、フラッ
シュクロマトグラフィー(1.5%トリエチルアミン/
酢酸エチル)に付しそして磨砕(ペンタン/エタノー
ル)し、11−ホルムアミド−4,5−ジヒドロ−1−
フェニル−1H−ピラゾロ〔3,4−a〕アクリジン7.
82%を得た。これをメタノール(189ml)中におけ
る水酸化カリウム(6.5g)の溶液中で一夜撹拌し
た。固体を濾過し、メタノールで洗浄し、そして風乾し
て生成物6.94gを得た。ジメチルスルホキシドから
の再結晶および高真空下の乾燥そしてキシレンと4日間
還流することにより融点>250℃の淡黄色の微小結晶
4.6gを得た。 分析値(C20H15N4に対する) 計算値:C 76.90% H 5.16% N 1
7.94% 実測値:C 76.54% H 5.21% N 1
7.88%
−ピラゾロ〔3,4−a〕アクリジン 無水エタノール中(1.5リットル)のフェニルヒドラ
ジン塩酸塩(35.85g)の熱溶液に、粉末状の水酸
化カリウム(15.5g)を加えた。反応混合物を2時
間還流し、冷却し、そして濾過した。濾液を3リットル
の丸底フラスコに入れ、そして3,4−ジヒドロ−2−
〔(ジメチルアミノ)メチレン〕−9−〔〔(ジメチル
アミノ)メチレン〕アミノ〕アクリジン−1−(2H)
−オン(20g)を加えた。反応混合物を1.5時間還
流し、濃縮し、シリカ(107g)に付着させ、フラッ
シュクロマトグラフィー(1.5%トリエチルアミン/
酢酸エチル)に付しそして磨砕(ペンタン/エタノー
ル)し、11−ホルムアミド−4,5−ジヒドロ−1−
フェニル−1H−ピラゾロ〔3,4−a〕アクリジン7.
82%を得た。これをメタノール(189ml)中におけ
る水酸化カリウム(6.5g)の溶液中で一夜撹拌し
た。固体を濾過し、メタノールで洗浄し、そして風乾し
て生成物6.94gを得た。ジメチルスルホキシドから
の再結晶および高真空下の乾燥そしてキシレンと4日間
還流することにより融点>250℃の淡黄色の微小結晶
4.6gを得た。 分析値(C20H15N4に対する) 計算値:C 76.90% H 5.16% N 1
7.94% 実測値:C 76.54% H 5.21% N 1
7.88%
【0049】実施例142,11−ジアミノ−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ
〔3,4−a〕アクリジン 50℃における水酸化ナトリウム水溶液(水561ml中
37.1g)中の11−アミノ−4,5−ジヒドロ−1H
−ピラゾロ〔3,4−a〕アクリジン(40.0g)の懸
濁液に、エタノール(1550ml)を加えた。得られた
溶液を55℃に加熱し、そして固体のヒドロキシルアミ
ン−O−スルホン酸(51.6g)を15分間かけて少
しずつ加えた。反応混合物を加熱しないで半時間撹拌
し、得られた固体を濾過し、水で洗浄し、メタノール
(1500ml)中で沸騰させ、熱濾過し、無機物を除
き、濃縮し、そしてジエチルエーテルで磨砕して出発物
質の約20%を含有する生成物5.79gを得たが、こ
れはクロマトグラフィーでは分離できなかった。
〔3,4−a〕アクリジン 50℃における水酸化ナトリウム水溶液(水561ml中
37.1g)中の11−アミノ−4,5−ジヒドロ−1H
−ピラゾロ〔3,4−a〕アクリジン(40.0g)の懸
濁液に、エタノール(1550ml)を加えた。得られた
溶液を55℃に加熱し、そして固体のヒドロキシルアミ
ン−O−スルホン酸(51.6g)を15分間かけて少
しずつ加えた。反応混合物を加熱しないで半時間撹拌
し、得られた固体を濾過し、水で洗浄し、メタノール
(1500ml)中で沸騰させ、熱濾過し、無機物を除
き、濃縮し、そしてジエチルエーテルで磨砕して出発物
質の約20%を含有する生成物5.79gを得たが、こ
れはクロマトグラフィーでは分離できなかった。
【0050】混合物の5.0g部分を3時間室温におい
てベンズアルデヒド(168ml)中で撹拌し、ペンタン
(700ml)で希釈し、3時間機械的に撹拌し、濾過
し、そしてペンタンで磨砕し、粗製のベンジリデン誘導
体、すなわち、11−アミノ−2−ベンジリデンアミノ
−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ〔3,4−a〕アク
リジン9.93gを得た。この固体をシリカに付着さ
せ、2回フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル;
5%トリエチルアミン/トルエン)に付し、純粋なベン
ジリデン誘導体3.7gを得た。ベンジリデン誘導体の
3.2g部分を一夜ヒドラジンモノヒドレート(12.8
g)とn−ブタノール(96ml)中で還流させた。反応
混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテル(100m
l)で希釈し、濾過し、そしてジエチルエーテルで洗浄
して湿った状態の標題化合物2.33gを得た。高真空
下に乾燥し、そしてキシレンと一夜還流し、融点>25
0℃の結晶性の固体として2,11−ジアミノ−4,5−
ジヒドロ−2H−ピラゾロ〔3,4−a〕アクリジン2.
0gを得た。 分析値(C14H13N5に対する) 計算値:C 66.92% H 5.21% N 2
7.87% 実測値:C 66.70% H 5.18% N 2
7.79%
てベンズアルデヒド(168ml)中で撹拌し、ペンタン
(700ml)で希釈し、3時間機械的に撹拌し、濾過
し、そしてペンタンで磨砕し、粗製のベンジリデン誘導
体、すなわち、11−アミノ−2−ベンジリデンアミノ
−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ〔3,4−a〕アク
リジン9.93gを得た。この固体をシリカに付着さ
せ、2回フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル;
5%トリエチルアミン/トルエン)に付し、純粋なベン
ジリデン誘導体3.7gを得た。ベンジリデン誘導体の
3.2g部分を一夜ヒドラジンモノヒドレート(12.8
g)とn−ブタノール(96ml)中で還流させた。反応
混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテル(100m
l)で希釈し、濾過し、そしてジエチルエーテルで洗浄
して湿った状態の標題化合物2.33gを得た。高真空
下に乾燥し、そしてキシレンと一夜還流し、融点>25
0℃の結晶性の固体として2,11−ジアミノ−4,5−
ジヒドロ−2H−ピラゾロ〔3,4−a〕アクリジン2.
0gを得た。 分析値(C14H13N5に対する) 計算値:C 66.92% H 5.21% N 2
7.87% 実測値:C 66.70% H 5.18% N 2
7.79%
【0051】実施例1511−アミノ−2−ベンジリデンアミノ−4,5−ジヒ
ドロ−α−フェニル−2H−ピラゾロ〔3,4−a〕ア
クリジン−5−メタノール 水(377ml)中における11−アミノ−4,5−ジヒ
ドロ−1H−ピラゾロ〔3,4−a〕アクリジン(26.
77g)と固体の水酸化ナトリウム(24.9g)の温
懸濁液(50℃)にエタノール(1133ml)を加え
た。ヒドロキシルアミン−O−スルホン酸(34.27
g)を15分間かけて少しずつ加え、そして反応混合物
を室温まで冷却した。得られた固体を濾過し、水で洗浄
し、風乾し、過剰のベンズアルデヒドと共に加熱し、濾
過して不溶物を除去し、濃縮し、そして磨砕(ジエチル
エーテル)して目標化合物と11−アミノ−2−ベンジ
リデンアミノ−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ〔3,
4−a〕アクリジンとの混合物10.32gを得た。
ドロ−α−フェニル−2H−ピラゾロ〔3,4−a〕ア
クリジン−5−メタノール 水(377ml)中における11−アミノ−4,5−ジヒ
ドロ−1H−ピラゾロ〔3,4−a〕アクリジン(26.
77g)と固体の水酸化ナトリウム(24.9g)の温
懸濁液(50℃)にエタノール(1133ml)を加え
た。ヒドロキシルアミン−O−スルホン酸(34.27
g)を15分間かけて少しずつ加え、そして反応混合物
を室温まで冷却した。得られた固体を濾過し、水で洗浄
し、風乾し、過剰のベンズアルデヒドと共に加熱し、濾
過して不溶物を除去し、濃縮し、そして磨砕(ジエチル
エーテル)して目標化合物と11−アミノ−2−ベンジ
リデンアミノ−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ〔3,
4−a〕アクリジンとの混合物10.32gを得た。
【0052】この混合物の5.0g部分を4時間50℃
でベンズアルデヒド(100ml)中で撹拌し、熱濾過
し、そしてベンズアルデヒドとジエチルエーテルで洗浄
し、目標化合物5.15gを得た。メタノール/メチレ
ンクロリドからの再結晶によりきれいな生成物2.67
gを得た。然しながら、乾燥することにより僅かな分解
が起きた。フラッシュクロマトグラフィー(10〜50
% 酢酸エチル/ジクロルメタン)および磨砕(ペンタ
ン)により融点154〜156℃の淡黄色の綿毛状の固
体の1.42g(5.6%)が得られた。 分析値(C28H23N5Oに対する) 計算値:C 75.49% H 5.20% N 1
5.72% 実測値:C 75.20% H 5.23% N 1
5.61%
でベンズアルデヒド(100ml)中で撹拌し、熱濾過
し、そしてベンズアルデヒドとジエチルエーテルで洗浄
し、目標化合物5.15gを得た。メタノール/メチレ
ンクロリドからの再結晶によりきれいな生成物2.67
gを得た。然しながら、乾燥することにより僅かな分解
が起きた。フラッシュクロマトグラフィー(10〜50
% 酢酸エチル/ジクロルメタン)および磨砕(ペンタ
ン)により融点154〜156℃の淡黄色の綿毛状の固
体の1.42g(5.6%)が得られた。 分析値(C28H23N5Oに対する) 計算値:C 75.49% H 5.20% N 1
5.72% 実測値:C 75.20% H 5.23% N 1
5.61%
【0053】実施例164,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ〔3,4−a〕アクリ
ジン 3,4−ジヒドロアクリジン−1(2H)−オン(19.
43g)を10時間N,N−ジメチルホルムアミドジメ
チルアセタール(48.57ml)とトリエチルアミン
(13.76ml)中で還流した。反応物を濃縮し、その
後、まずジエチルエーテル/ペンタンで、次いでジエチ
ルエーテルで磨砕して2−(ジメチルアミノメチレン)
−3,4−ジヒドロアクリジン−1(2H)−オン22.
43gを得た。これをこの化合物の追加分1.07gと
合し、2.5時間、ヒドラジン(12.68ml)とエタノ
ール(372ml)中で還流させた。反応混合物を冷却
し、濃縮し、そしてジエチルエーテルで磨砕して淡いオ
レンジ色の結晶性固体20.67gを得た。3.5g部分
をメタノールから再結晶し、高真空下に乾燥し、そして
30時間キシレンと還流させて融点248〜248.5
℃のオフホワイトの結晶性固体1.60gを得た。 分析値(C14H11N3に対する) 計算値:C 76.00% H 5.01% N 1
8.99% 実測値:C 76.12% H 4.99% N 1
9.02%
ジン 3,4−ジヒドロアクリジン−1(2H)−オン(19.
43g)を10時間N,N−ジメチルホルムアミドジメ
チルアセタール(48.57ml)とトリエチルアミン
(13.76ml)中で還流した。反応物を濃縮し、その
後、まずジエチルエーテル/ペンタンで、次いでジエチ
ルエーテルで磨砕して2−(ジメチルアミノメチレン)
−3,4−ジヒドロアクリジン−1(2H)−オン22.
43gを得た。これをこの化合物の追加分1.07gと
合し、2.5時間、ヒドラジン(12.68ml)とエタノ
ール(372ml)中で還流させた。反応混合物を冷却
し、濃縮し、そしてジエチルエーテルで磨砕して淡いオ
レンジ色の結晶性固体20.67gを得た。3.5g部分
をメタノールから再結晶し、高真空下に乾燥し、そして
30時間キシレンと還流させて融点248〜248.5
℃のオフホワイトの結晶性固体1.60gを得た。 分析値(C14H11N3に対する) 計算値:C 76.00% H 5.01% N 1
8.99% 実測値:C 76.12% H 4.99% N 1
9.02%
【0054】実施例172−アミノ−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ〔3,4
−a〕アクリジン 50℃における水酸化ナトリウム水溶液(水189ml中
の12.52g)中の4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ
〔3,4−a〕アクリジン(12.60g)の懸濁液にエ
タノール(200ml)を加えた。得られた溶液を60℃
に加熱し、そして固体のヒドロキシルアミン−O−スル
ホン酸(17.72g)を15分間かけて少しずつ加え
た。反応混合物を加熱しないで45分間撹拌し、水(5
00ml)で希釈し、半時間撹拌し、濾過し、水で洗浄
し、そして風乾して目標化合物、出発物質および微少の
1−アミノ異性体の分離できない混合物12.28gを
得た。
−a〕アクリジン 50℃における水酸化ナトリウム水溶液(水189ml中
の12.52g)中の4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ
〔3,4−a〕アクリジン(12.60g)の懸濁液にエ
タノール(200ml)を加えた。得られた溶液を60℃
に加熱し、そして固体のヒドロキシルアミン−O−スル
ホン酸(17.72g)を15分間かけて少しずつ加え
た。反応混合物を加熱しないで45分間撹拌し、水(5
00ml)で希釈し、半時間撹拌し、濾過し、水で洗浄
し、そして風乾して目標化合物、出発物質および微少の
1−アミノ異性体の分離できない混合物12.28gを
得た。
【0055】この混合物の11.2g部分をベンズアル
デヒド(168ml)とトリエチルアミン(13.44m
l)中で一夜室温で撹拌し、そしてフラッシュクロマト
グラフィー(0〜30% 酢酸エチル/ヘキサン)に付
してベンジリデン誘導体7.92gを得た。6.0g部分
を6.5時間、ヒドラジン(24ml)とn−ブタノール
(120ml)中で還流させ、濃縮し、シリカ(メタノー
ル)に付着させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー
(0〜60% 酢酸エチル/ヘキサン:60% 酢酸エチ
ル/ヘキサン−0.6%トリエチルアミン)に付してき
れいな目標化合物1.8gを得た。これを追加分の生成
物336mgと合し、エタノールから再結晶し、高真空下
に乾燥し、そしてトルエンと一夜還流して融点184〜
185℃の桃色の固体1.6gを得た。 分析値(C14H12N4に対する) 計算値:C 71.17% H 5.12% N 2
3.71% 実測値:C 71.07% H 5.12% N 2
3.61%
デヒド(168ml)とトリエチルアミン(13.44m
l)中で一夜室温で撹拌し、そしてフラッシュクロマト
グラフィー(0〜30% 酢酸エチル/ヘキサン)に付
してベンジリデン誘導体7.92gを得た。6.0g部分
を6.5時間、ヒドラジン(24ml)とn−ブタノール
(120ml)中で還流させ、濃縮し、シリカ(メタノー
ル)に付着させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー
(0〜60% 酢酸エチル/ヘキサン:60% 酢酸エチ
ル/ヘキサン−0.6%トリエチルアミン)に付してき
れいな目標化合物1.8gを得た。これを追加分の生成
物336mgと合し、エタノールから再結晶し、高真空下
に乾燥し、そしてトルエンと一夜還流して融点184〜
185℃の桃色の固体1.6gを得た。 分析値(C14H12N4に対する) 計算値:C 71.17% H 5.12% N 2
3.71% 実測値:C 71.07% H 5.12% N 2
3.61%
【0056】実施例181−アミノ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ〔3,4
−a〕アクリジン 50℃における水酸化ナトリウム水溶液(水189ml中
の12.52g)中の4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ
〔3,4−a〕アクリジン(12.60g)の懸濁液にエ
タノール(200ml)を加えた。得られた溶液を60℃
に加熱し、固体のヒドロキシルアミン−O−スルホン酸
(17.75g)を15分間かけて加えた。反応混合物
を加熱しないで45分間撹拌し、水(500ml)で希釈
し、半時間撹拌し、濾過し、水で洗浄し、そして風乾し
て出発物質、主要な2−アミノ異性体および少ない方の
1−アミノ異性体の分離しない混合物12.28gを得
た。
−a〕アクリジン 50℃における水酸化ナトリウム水溶液(水189ml中
の12.52g)中の4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ
〔3,4−a〕アクリジン(12.60g)の懸濁液にエ
タノール(200ml)を加えた。得られた溶液を60℃
に加熱し、固体のヒドロキシルアミン−O−スルホン酸
(17.75g)を15分間かけて加えた。反応混合物
を加熱しないで45分間撹拌し、水(500ml)で希釈
し、半時間撹拌し、濾過し、水で洗浄し、そして風乾し
て出発物質、主要な2−アミノ異性体および少ない方の
1−アミノ異性体の分離しない混合物12.28gを得
た。
【0057】この混合物の11.2g部分をベンズアル
デヒド(168ml)とトリエチルアミン(13.44m
l)中で一夜室温で撹拌し、そしてフラッシュクロマト
グラフィー(0〜33% 酢酸エチル/ヘキサン;5%
トリエチルアミン/酢酸エチル)に付して2−ベンジリ
デンアミノ化合物7.92gときれいな生成物200mg
を得た。混合した画分を濃縮し、フラッシュクロマトグ
ラフィー(20〜60%酢酸エチル/ヘキサン;60%
酢酸エチル/ヘキサン−0.6%トリエチルアミン)に
付して生成物の追加分378mgを得た。合した生成物を
沸騰しているエタノール中において“darco”活性
炭で処理し、セライトで濾過し、濃縮しそしてエタノー
ルから再結晶して融点235℃のオフホワイト結晶33
0mgを得た。 分析値(C14H12N4に対する) 計算値:C 71.17% H 5.12% N 2
3.71% 実測値:C 70.89% H 4.96% N 2
3.57%
デヒド(168ml)とトリエチルアミン(13.44m
l)中で一夜室温で撹拌し、そしてフラッシュクロマト
グラフィー(0〜33% 酢酸エチル/ヘキサン;5%
トリエチルアミン/酢酸エチル)に付して2−ベンジリ
デンアミノ化合物7.92gときれいな生成物200mg
を得た。混合した画分を濃縮し、フラッシュクロマトグ
ラフィー(20〜60%酢酸エチル/ヘキサン;60%
酢酸エチル/ヘキサン−0.6%トリエチルアミン)に
付して生成物の追加分378mgを得た。合した生成物を
沸騰しているエタノール中において“darco”活性
炭で処理し、セライトで濾過し、濃縮しそしてエタノー
ルから再結晶して融点235℃のオフホワイト結晶33
0mgを得た。 分析値(C14H12N4に対する) 計算値:C 71.17% H 5.12% N 2
3.71% 実測値:C 70.89% H 4.96% N 2
3.57%
フロントページの続き (72)発明者 ジヨン・デイツク・トマー・ザフオース アメリカ合衆国ペンシルベニア州18944. パーカシー.ジエントリードライブ115
Claims (10)
- 【請求項1】 下記式I 【化1】 の化合物または製薬上許容しうるその酸付加塩。(式
中、 Xは水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンま
たはトリフルオロメチルであり;R1は水素または−N
R4R5であり、R4およびR5のそれぞれは独立して水
素、低級アルキルまたはアリール低級アルキルであり;
R2はピラゾール環の2つの窒素原子の1つに対する置
換基であって、水素、低級アルキル、低級アルケニル、
アリール、アリール低級アルキル、シアノ低級アルキ
ル、−CmH2mCOOR6、−NR7R8、−CnH2nNR7
R8または−N=CH−アリールであり、R6は水素また
は低級アルキルであり、mは1〜3の整数であり、R7
およびR8のそれぞれは独立して水素または低級アルキ
ルであり、nは2〜4の整数であり;そしてR3は水素
または−CHOH−アリールである。) - 【請求項2】 Xは水素であり、R1は水素または−N
R4R5であり、R4およびR5は水素であり、そしてR2
は水素である、請求項1に記載の化合物。 - 【請求項3】 置換基R2がピラゾール環の2位にあ
る、請求項2に記載の化合物。 - 【請求項4】 11−アミノ−4,5−ジヒドロ−2−
メチル−2H−ピラゾロ〔3,4−a〕アクリジンまた
は製薬上許容しうるその酸付加塩である、請求項1に記
載の化合物。 - 【請求項5】 11−アミノ−4,5−ジヒドロ−2−
エチル−2H−ピラゾロ〔3,4−a〕アクリジンまた
は製薬上許容しうるその酸付加塩である、請求項1に記
載の化合物。 - 【請求項6】 11−アミノ−4,5−ジヒドロ−2H
−ピラゾロ〔3,4−a〕アクリジン−2−酢酸または
製薬上許容しうるその酸付加塩である、請求項1に記載
の化合物。 - 【請求項7】 11−アミノ−4,5−ジヒドロ−2−
(2−ジメチル−アミノメチル)−2H−ピラゾロ
〔3,4−a〕アクリジンまたは製薬上許容しうるその
酸付加塩である、請求項1に記載の化合物。 - 【請求項8】 活性成分として請求項1に記載の式Iの
化合物およびそのための適切な担体を包含する医薬組成
物。 - 【請求項9】 鎮痛薬を製造するための請求項1に記載
の式Iの化合物の使用。 - 【請求項10】 a) 式IV 【化2】 (式中、XおよびR1は請求項1で定義したとおりであ
るが、R1はNH2ではない)の化合物または式IVa 【化3】 の化合物をヒドラジンと反応させて式I(式中、Xおよ
びR1は請求項1に定義したとおりであるが、R2および
R3はそれぞれ水素である)の化合物を得、 b) 場合により、式I(式中、R2およびR3は水素で
ある)の化合物を式R 9−Hal(式中、Halは塩素
または臭素であり、そしてR9は低級アルキル、低級ア
ルケニル、アリール低級アルキル、シアノ低級アルキ
ル、CmH2m−COO−低級アルキルまたはCnH2nNR
7R8である)と反応させ、式I(式中、XおよびR1は
請求項1に定義したとおりであり、R3は水素であり、
そしてR2は上記のR3に対して定義したとおりである)
の化合物を得、 c) 場合により、式I(式中、XおよびR1は請求項
1に定義したとおりであり、R3は水素であり、そして
R2は基CmH2mCOO−低級アルキルである)の化合物
を加水分解して、式I(式中、XおよびR1は請求項1
に定義したとおりであり、R3は水素であり、R2は基C
mH2mCOOHである)の化合物を得、 d) 場合により、式I(式中、XおよびR1は請求項
1に定義したとおりであり、そしてR2およびR3は水素
である)の化合物をヒドロキシルアミン−O−スルホン
酸と反応させて式I(式中、XおよびR1は請求項1に
定義したとおりであり、R3は水素であり、そしてR2は
NH2である)の化合物を得、 e) 場合により、式I(式中、XおよびR1は請求項
1に定義したとおりであり、R2はNH2であり、そして
R3は水素である)の化合物を式XI 【化4】 (式中、Yは水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハ
ロゲンまたはトリフルオロメチルである)のベンズアル
デヒドと反応させて式I(式中、XおよびR1は請求項
1に定義したとおりであり、R2は2−位にある、次の
基(式中、Yは定義したとおりである) 【化5】 であり、そしてR3は水素である)の化合物の混合物を
得るかまたは式I(式中、XおよびR1は請求項1に定
義したとおりであり、R2は2−位にある次の基(式
中、Yは上述のとおりである) 【化6】 であり、そしてR3は基 【化7】 である)の化合物の混合物を得、そして従来技術の方法
で化合物をお互いから分離するか、 f) または式IV 【化8】 (式中、XおよびR1は請求項1に定義したとおりであ
るがR1はNH2ではない)の化合物または式IVa 【化9】 の化合物を式 【化10】 のヒドラジン誘導体(式中、R10は低級アルキル、低級
アルケニル、アリール、アリール低級アルキルまたはシ
アノ低級アルキルである)と反応させて式I(式中、X
およびR1は請求項1に定義したとおりであり、R3は水
素であり、R2は1−または2−位の何れかに位置し、
上記のR10の意味を有する)の化合物の混合物を得、そ
して従来技術の方法で化合物をお互いから分離する、こ
とからなる、請求項1に記載の式Iの化合物の製造方
法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/848,558 US5179100A (en) | 1992-03-09 | 1992-03-09 | 4,5-dihydropyrazolo[3,4-a]acridines |
US848558 | 1992-03-09 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0649067A true JPH0649067A (ja) | 1994-02-22 |
JP2656201B2 JP2656201B2 (ja) | 1997-09-24 |
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ID=25303626
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---|---|---|---|
JP5046183A Expired - Fee Related JP2656201B2 (ja) | 1992-03-09 | 1993-03-08 | 4,5−ジヒドロピラゾロ〔3,4−a〕アクリジン類、それらの製造方法およびそれらからなる鎮痛剤 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5179100A (ja) |
EP (1) | EP0560231B1 (ja) |
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AT (1) | ATE166874T1 (ja) |
DE (1) | DE69318869T2 (ja) |
DK (1) | DK0560231T3 (ja) |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5179100A (en) * | 1992-03-09 | 1993-01-12 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 4,5-dihydropyrazolo[3,4-a]acridines |
US5428040A (en) * | 1993-08-31 | 1995-06-27 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Carbocyclic fused-ring quinolinecarboxylic acids useful as immunosuppressive agents |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4999430A (en) * | 1989-07-31 | 1991-03-12 | Warner-Lambert Company | Derivatives of 1,2,3,4-tetrahydro-9-acrisinamine |
US5179100A (en) * | 1992-03-09 | 1993-01-12 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 4,5-dihydropyrazolo[3,4-a]acridines |
-
1992
- 1992-03-09 US US07/848,558 patent/US5179100A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-03-05 ES ES93103604T patent/ES2118151T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-05 EP EP93103604A patent/EP0560231B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-05 DK DK93103604T patent/DK0560231T3/da active
- 1993-03-05 AT AT93103604T patent/ATE166874T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-03-05 DE DE69318869T patent/DE69318869T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-08 JP JP5046183A patent/JP2656201B2/ja not_active Expired - Fee Related
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Publication number | Publication date |
---|---|
EP0560231B1 (en) | 1998-06-03 |
ATE166874T1 (de) | 1998-06-15 |
DE69318869T2 (de) | 1998-11-12 |
US5179100A (en) | 1993-01-12 |
JP2656201B2 (ja) | 1997-09-24 |
EP0560231A1 (en) | 1993-09-15 |
DE69318869D1 (de) | 1998-07-09 |
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DK0560231T3 (da) | 1999-03-22 |
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