JPH0632738A - ピリベディルの持続性経皮放出のための自己粘着性マトリックス系 - Google Patents

ピリベディルの持続性経皮放出のための自己粘着性マトリックス系

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JPH0632738A
JPH0632738A JP5115044A JP11504493A JPH0632738A JP H0632738 A JPH0632738 A JP H0632738A JP 5115044 A JP5115044 A JP 5115044A JP 11504493 A JP11504493 A JP 11504493A JP H0632738 A JPH0632738 A JP H0632738A
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self
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キュイン アラン
Rault Isabelle
ロル イザベル
Arnaud Francoise
アルノ フランソワーズ
Crambes Olivier
クランブ オリヴィエ
Pichon Gerald
ピション ジェラール
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 皮膚に悪影響を及ぼさず、刺激、アレルギー
又は感作を引き起こさず、そして治療要件に合った血漿
レベルを得るのに十分な拡散速度で皮膚を通過すること
ができる、ピリベディルの持続性経皮放出のための自己
粘着性マトリックス系を提供する。 【構成】 エチレン／酢酸ビニルコポリマーをジクロロ
メタンに溶解する。別に、超微粉砕形ピリベディルにオ
レイン酸を加え、超音波混合する。この溶液を上記の溶
解ポリマーと混合する。次に、この混合物にアクリル系
接着剤を加え、これをスプレダーで吸蔵性のポリエチレ
ン／アルミニウム支持体フィルムに塗被する。この集成
体の溶剤を蒸発させて構造化する。この架橋された接着
剤系に可剥性のポリエステル保護フィルムを適用し、次
いでこの自己粘着性マトリックスを切断して総質量の５
％に等しい有効成分量を含む経皮性デバイスを得る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は有効成分の連続的かつ緩
徐な経皮拡散をもたらす、ピリベディルの持続性放出の
ための自己粘着性マトリックス系に関する。
【０００２】
【従来の技術】ピリベディル（ｐｉｒｉｂｅｄｉｌ）、
即ち式（Ｉ）
【化１】 の化合物はドパミン受容体と大脳及び末梢ドパミン作動
性経路を刺激するドパミン作動性アゴニストである。
【０００３】ピリベディルは従来経口で又は注射で投与
された。この有効成分の経皮投与には、高くかつ一定の
血漿レベルを急速に得ると言う薬物速度論の立場から、
また有効成分の実質的な代謝を肝性第一パルス効果（ｈ
ｅｐａｔｉｃ ｆｉｒｓｔ−ｐｕｌｓｅ ｅｆｆｅｃ
ｔ）により予防すると言う代謝の立場から、そして最後
に効能、臨床受容性及びコンプライアンスを、損傷を与
えない単一の適用で改良しつつ投与用量を減少させると
言う臨床上の立場からの利点がある。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】医薬製品の皮膚を通し
ての投与可能性は幾つかの因子に左右される。特に、そ
の化合物は長く接触した後でいかなる点でも皮膚に悪影
響を及ぼしてはならないし、或いは刺激、アレルギー又
は感作を引き起こしたりしてはならず、またかなり小さ
い皮膚面積を治療上の要件に合った血漿レベルを得るの
に十分な拡散速度で通過することができなければならな
い。
【０００５】
【課題を解決するための手段】ピリベディルは今やこれ
らの要求を全て満足する。
【０００６】更に具体的に述べると、本発明の主題はピ
リベディルの持続性放出とドパミン受容体の刺激を引き
起こす十分な速度での指定される（ｓｐｅｃｉｆｉｅ
ｄ）皮膚領域を通る長時間の経皮性通過を可能にする自
己粘着性のマトリックス系である。
【０００７】しかして、この経皮性ピリベディル系は老
年期の患者における精神能力の病理学的障害の症状を改
善するのを可能にする。この系はまた下肢の慢性閉塞性
動脈症の間欠性跛行についての補助治療に、単独薬物療
法又はＤＯＰＡ療法との組み合わせ療法でのパーキンソ
ン病の治療に、老年期患者のめまい感の症状に、網膜及
び蝸牛前庭の急性虚血性発作に、ストローク（ｓｔｒｏ
ｋｅ）に、また下肢動脈炎の急性発現に有用である。
【０００８】過去数年にわたって、多くの特許に全身性
循環（ｇｅｎｅｒａｌ ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ）に対
する医薬製品の経皮性投与のための系が記載された。
【０００９】特に、有効成分が接着剤に直接溶解されて
いる自己粘着性の系がある。更に、有効成分が特定の状
態で同時に溶解および分散されているマトリックス系が
ある。この製剤は次にその表面において接着剤を塗被す
ることによって、又はマトリックスの周囲に配置された
リング（ｒｉｎｇ）によって接着性とされる。ピリベデ
ィルの持続性経皮放出のための自己粘着性マトリックス
系は仏国特許第２，６６４，８１５号明細書に既に記載
されている。本発明に記載される自己粘着性マトリック
ス系は、この系が新規であると言うことは別にしても、
上記仏国特許出願第２，６６４，８１５号明細書に記載
される系により達成されるよりも良好なピリベディルの
放出を可能にし、従ってこの仏国特許の系により達成さ
れるよりも顕著に高い有効成分の血漿レベルを達成する
と言う利点を有する。更に、この新規な系で使用される
コポリマーはコストが略１／１０であり、この点に最も
注目に値する工業的利点がある。
【００１０】マトリックスの非接着性部分がエチレン／
酢酸ビニルより構成されているこのマトリックス系は新
規な設計のものである。ピリベディルの放出はこの系の
皮膚に対する全適用期間を通じて連続的かつコンスタン
トに行われる。
【００１１】この経皮性投与デバイスは、所望により接
着剤とエチレン／酢酸ビニルコポリマーより主として成
る第二層で被覆された自己粘着性のポリマーマトリック
スにより塗被されている吸蔵性又は非吸蔵性の支持体フ
ィルムより成る。その全体は可剥性の保護フィルムによ
り保護されている。
【００１２】実際のマトリックスは接着剤と混合された
エチレン／酢酸ビニルポリマーの網状構造物より成る。
このマトリックスは従って自己粘着性であり、これによ
ってこの系をして適所に１〜７日の範囲の期間にわたり
保持して置くことが可能となる。
【００１３】ポリマーマトリックスの骨格は一般式
【化２】
【００１４】（式中、ｘは６０〜９５重量％であり、そ
してｙは４０〜５重量％である。）の医用等級のエチレ
ン／酢酸ビニルコポリマーより成る。
【００１５】マトリックスは１タイプ又は数タイプのエ
チレン／酢酸ビニルコポリマーより構成することができ
る。組成を変える主たる目的はポリマーマトリックスの
可撓性と“瞬間接着”性を加減することにある。マトリ
ックスの自己粘着力は適当な有機溶剤、例えばジクロロ
メタン、ヘプタン、酢酸エチル、１，３−ジオキサン、
１，１−ジクロロ−フルオロエタンのような塩素化溶剤
に代わる溶剤に指定される濃度で、必要ならば加熱状態
で溶解されたアクリルタイプの接着剤の配合によって与
えられる。集成体のこの性質は溶剤を蒸発させると現れ
る。
【００１６】アクリルタイプの接着剤はポリブタジエン
タイプ、メタクリレートタイプ又はシリコーンタイプの
接着剤で、或いは適当な有機溶剤中アクリルエマルジョ
ンに代えることができる。
【００１７】マトリックスには吸収促進剤を加えてもよ
い。これらの吸収促進剤は脂肪酸類及びそれらの誘導
体、飽和又は不飽和のポリグリコシル化グリセリド類、
オレエート類、ジエチレングリコールモノエチルエーテ
ル、更に特定的にはジメチルイソソルバイド（ｄｉｍｅ
ｔｈｙｌｉｓｏｓｏｒｂｉｄｅ）、プロピレングリコー
ル又はテルペン類であることができる。１種又は２種以
上のこれら化合物をマトリックスに配合することができ
る。皮膚吸収のこれら促進剤の経皮性剤形中配合度は使
用される促進剤の効力に従って変わり得る。
【００１８】マトリックス中のピリベディル量は特定の
タイプの患者に必要のされる用量に従って変わが、それ
は１０〜５００ｍｇである。有効成分は超微粉砕形又は
非超微粉砕形で使用することができる。デバイスの表面
積は５cm2 から８０cm2 まで変化することができる。
【００１９】
【実施例】以下の実施例は本発明を説明するためのもの
で、いかなる点でも本発明を限定するものではない。
【００２０】実施例１ エチレン／酢酸ビニルコポリマー（酢酸ビニル４０％）
３５ｇをジクロロメタン約２００ｍＬに溶解する。
【００２１】別に、ピリベディル（超微粉砕形）５ｇを
秤取し、これにオレイン酸２０ｇを加える。混合は超音
波で行う。この溶液を上記の溶解ポリマーと混合する。
【００２２】次に、上記混合物にアクリル系接着剤４０
ｇを加える。この混合物を次に、厚さを調整することを
可能にするスプレダーで吸蔵性のポリエチレン／アルミ
ニウム支持体フィルムに塗被する。
【００２３】この集成体の構造化は溶剤を８０℃で蒸発
させると起こる。
【００２４】この架橋された接着剤系に可剥性のポリエ
ステル保護フィルムを適用する。
【００２５】次に、この自己粘着性マトリックスを表面
積が２０cm2 のデバイスを得るように切断する。この経
皮性デバイスはその総質量の５％に等しい有効成分量を
含む。
【００２６】実施例２ エチレン／酢酸ビニルコポリマー（酢酸ビニル４０％）
５２．５ｇをジクロロメタン約２７０ｍＬに溶解する。
【００２７】別に、ピリベディル（超微粉砕形）７．５
ｇを秤取し、これにオレイン酸２０ｇを加える。次に、
実施例１に記載の原案に従ってアクリル系接着剤２０ｇ
を加える。
【００２８】実施例１と同じ方法でデバイスを得る。有
効成分の量はこの経皮性デバイスの総質量の７．５％に
等しい。
【００２９】実施例２ａ エチレン／酢酸ビニルコポリマー（酢酸ビニル４０％）
５２．５ｇを酢酸エチル約５００ｍＬに溶解する。
【００３０】別に、ピリベディル（超微粉砕形）７．５
ｇを秤取し、これにオレイン酸２０ｇを加える。次に、
実施例１に記載の原案に従ってアクリル系接着剤２０ｇ
を加える。
【００３１】実施例１と同じ方法でデバイスを得るが、
この場合溶剤は５０℃で蒸発させる。有効成分の量はこ
の経皮性デバイスの総質量の７．５％に等しい。
【００３２】実施例３ エチレン／酢酸ビニルコポリマー（酢酸ビニル４０％）
５７．５ｇを酢酸エチル約５００ｍＬに溶解する。
【００３３】別に、ピリベディル（超微粉砕形）７．５
ｇを秤取し、これにオレイン酸１５ｇ及びプロピレング
リコール５ｇを加える。次に、実施例１に記載の原案に
従ってアクリル系接着剤１５ｇを加える。
【００３４】デバイスは実施例１と同じ方法で得られる
が、この場合溶剤は５０℃で蒸発させる。有効成分の量
はこの経皮性デバイスの総質量の７．５％に等しい。
【００３５】実施例４ エチレン／酢酸ビニルコポリマー（酢酸ビニル４０％）
３５ｇを酢酸エチル約３００ｍＬに溶解する。
【００３６】別に、ピリベディル（超微粉砕形）５ｇを
秤取し、これにオレイン酸２０ｇを加える。次に、アク
リル系接着剤１５ｇを加える。
【００３７】デバイスは実施例１と同じ方法で得られる
が、この場合溶剤は５０℃で蒸発させる。有効成分の量
はこの経皮性デバイスの総質量の５％に等しい。
【００３８】実施例５ エチレン／酢酸ビニルコポリマー（酢酸ビニル４０％）
５２．５ｇを１，１−ジクロロ−１−フルオロエタン約
４００ｍＬに溶解する。
【００３９】次に、実施例１に記載の原案に従ってピリ
ベディル７．５ｇを、続いてオレイン酸２０ｇ、最後に
アクリル系接着剤６ｇを加える。
【００４０】デバイスは実施例１と同じ方法で得られる
が、この場合溶剤は３０℃で蒸発させる。この経皮性デ
バイス中の有効成分量はその総質量の７．５％に等し
い。
【００４１】実施例６ エチレン／酢酸ビニルコポリマー（酢酸ビニル４０％）
３５ｇをジクロロメタン約１８０ｍＬに溶解する。次
に、実施例１に記載の原案に従ってピリベディル５ｇ
を、続いてオレイン酸２０ｇ、最後に医用等級のシリコ
ーンエラストマー［Ｘ７ ４３０１／ダウ コーニング
社（Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ）、ジクロロメタン中濃度
６０％］４０ｇを加える。
【００４２】ポリエチレン／アルミニウム／ポリエステ
ルフィルムに塗被された上記混合物の構造化は赤外線下
の熱を用いて達成する。
【００４３】この経皮性デバイス中の有効成分量はデバ
イスの総質量の５％に等しい。
【００４４】実施例７ エチレン／酢酸ビニルコポリマー（酢酸ビニル４０％）
３５ｇをジクロロメタン約１８０ｍＬに溶解する。次
に、実施例１に記載の原案に従ってピリベディル５ｇ
を、続いてオレイン酸２０ｇ、最後にポリイソブテンタ
イプの接着剤［ジクロロメタン中オッパノール（Ｏｐｐ
ａｎｏｌ）／ＢＡＳＦ］４０ｇを加える。
【００４５】架橋は８０℃のオーブンに約１／４時間移
送、保持することによって行う。
【００４６】この経皮性デバイス中の有効成分量はその
総質量の５％に等しい。
【００４７】実施例８ エチレン／酢酸ビニルコポリマー（酢酸ビニル４０％）
３５ｇをジクロロメタン約２００ｍＬに溶解する。次
に、実施例１に記載の原案に従ってピリベディル５ｇ
を、続いてオレイン酸２０ｇ、最後にメタクリレートタ
イプの接着剤［ジクロロメタン中オイドラジット（Ｅｕ
ｄｒａｇｉｔ）２７８０ Ｄ−Ｌ／ＲＨＯＭ−ＰＨＡＲ
ＭＡ］４０ｇを加える。
【００４８】架橋は８０℃のオーブンに約１／４時間移
送、保持することによって行う。
【００４９】この経皮性デバイス中の有効成分量はその
総質量の５％に等しい。
【００５０】実施例９ 工程１：エチレン／酢酸ビニルコポリマー（酢酸ビニル
４０％）６２．５ｇを酢酸エチル約２００ｍＬに６０〜
７０℃の温度で溶解する。別に、ピリベディル（非超微
粉砕形）７．５ｇを秤取し、これにオレイン酸２０．０
ｇを加える。次に、実施例１に記載の原案に従ってアク
リル系接着剤１０．０ｇを加える。この混合物を次に、
混合物の塗被層の厚さを調整するのを可能にするスプレ
ダーで吸蔵性ポリエチレン／アルミニウム製支持体に塗
被する。この集成体の構造化は温度を２０℃から５０℃
まで変化させながら溶剤を徐々に蒸発させると起こる。
【００５１】工程２：エチレン／酢酸ビニルコポリマー
（酢酸ビニル４０％）４．５ｇを酢酸エチル約４０ｍＬ
に６０〜７０℃の温度で溶解する。別に、非超微粉砕形
のピリベディル０．５ｇを秤取し、これにオレイン酸
０．５ｇを加える。混合は超音波で行う。この溶液を上
記の溶解ポリマーと混合する。次に、アクリル系接着剤
４．５ｇを加える。この混合物を次に、薄層を適用可能
にするスプレダーを用いて第一工程中に製造された層に
塗被する。次に、温度を３０℃から９０℃まで変化させ
ながら溶剤を徐々に蒸発させる。この集成体を室温まで
数時間にわたり冷却する。この系に可剥性のシリコーン
保護フィルムを適用する。次に、この自己粘着性物を５
〜８０cm2 の色々な表面積を有するデバイスを得るよう
に切断する。この経皮性デバイスはその総質量の７．５
％に等しい有効成分量を含む。
【００５２】実施例１０ 実施例９の製造は“トランスファー法”と称される異な
る方法で行うことができる。工程１は実施例９に記載の
工程と同じである。この場合、混合物は中間のシリコー
ン保護フィルムに塗被され、次いでポリエチレン／アル
ミニウムフィルムで被覆される。工程２に由来する混合
物（実施例９に記載のものと同じ）をシリコーン保護フ
ィルムに塗被し、そして中間シリコーン保護フィルムで
被覆する。第三工程で、上記２層のトランスファーを２
つの中間保護層を取り除いた後に行う。
【００５３】本発明の製品の薬理学的研究
【００５４】実施例１１：ピリベディルのラットの皮膚
を通る経皮放出に関する研究 ピリベディルの経皮放出の研究を無毛ラットの皮膚上、
フランツ細胞（Ｆｒａｎｚ ｃｅｌｌ）中で行った。受
容相はクエン酸塩緩衝液であった（ｐＨ＝４．５）。
【００５５】実施例２ａに記載の系と仏国特許第２，６
６４，８１５号明細書の実施例４に記載の系とを比較し
た結果を図１（添付）において照合した。本図の２つの
カーブの様相は、本発明の系はピリベディルの放出量を
この系を適用して最初の３０分が経過した後において相
当に増加させるのを可能にすることを示す。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は本発明の自己粘着性マトリックス系から
のピリベディルのラットの皮膚を通る経皮放出量を従来
法と比較して示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 9/28 Ａ 7329−4Ｃ 9/48 Ｃ 7329−4Ｃ Ｆ 7329−4Ｃ 9/70 ３４１ 7038−4Ｃ ３５２ 7038−4Ｃ ３６３ 7038−4Ｃ 47/12 Ｃ 7433−4Ｃ 47/14 Ｃ 7433−4Ｃ // Ｃ０７Ｄ 405/12 ２３９ 8829−4Ｃ (72)発明者 フランソワーズ アルノ フランス国ラ ガレン コロンブ，アブニ ュ ジョフル 56 (72)発明者 オリヴィエ クランブ フランス国マロル アン ウルポワ，リュ デ ピンソン ６ (72)発明者 ジェラール ピション フランス国オルレアン，パサージュ デュ ポン ムリネ ９

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ポリマー骨格が医用等級のエチレン／酢
    酸ビニルポリマーより成る自己粘着性マトリックスによ
    り塗被された吸蔵性又は非吸蔵性の支持体フィルムを含
    んで成る、ピリベディルの持続性経皮放出のための自己
    粘着性マトリックス系にして、該マトリックスは所望に
    より接着剤及びエチレン／酢酸ビニルコポリマーより主
    として成る第二層で被覆されていてもよく、そして可剥
    性保護フィルムで保護されている、前記自己粘着性マト
    リックス系。
  2. 【請求項２】 自己粘着性マトリックスが１種又は２種
    以上の吸収促進剤を含有している、請求項１に記載の自
    己粘着性ピリベディルマトリックス系。
  3. 【請求項３】 自己粘着性マトリックスに含まれる吸収
    促進剤が脂肪酸類及びそれらの誘導体、又は飽和若しく
    は不飽和のポリグリコシル化グリセリド類である、請求
    項１に記載の自己粘着性ピリベディルマトリックス系。
  4. 【請求項４】 吸収促進剤の少なくとも１種がオレイン
    酸である、請求項２に記載の自己粘着性ピリベディルマ
    トリックス系。
  5. 【請求項５】 マトリックスが有機溶剤に溶解された接
    着剤の配合により自己粘着性とされたものである、請求
    項１又は２に記載の自己粘着性ピリベディルマトリック
    ス系。
  6. 【請求項６】 接着剤がアクリルタイプのものである、
    請求項５に記載の自己粘着性ピリベディルマトリックス
    系。
  7. 【請求項７】 ピリベディルの１〜７日間の持続性放出
    を可能にする、請求項１に記載の自己粘着性ピリベディ
    ルマトリックス系。
  8. 【請求項８】 老年期患者における精神能力の病理学的
    障害の症状の治療、下肢の慢性閉塞性動脈症の間欠性跛
    行についての補助治療、単独薬物療法又は共働的効果を
    有する他の療法との組み合わせ療法におけるパーキンソ
    ン病の治療、老年期患者のめまい感の症状、網膜及び蝸
    牛前庭の急性虚血性発作、ストローク、及び下肢動脈炎
    の急性発現に有用な請求項１〜６のいずれか１項に記載
    の経皮性ピリベディル系。
JP5115044A 1992-05-19 1993-05-17 ピリベディルの持続性経皮放出のための自己粘着性マトリックス系 Pending JPH0632738A (ja)

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FR9206037 1992-05-19

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