JPH0631253B2 - 新規なペナム誘導体およびその塩 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は、新規なペナム誘導体およびその塩、さらに詳
しくは、つぎの一般式〔Ｉ〕 式中、Ｒ^１は、水素原子、アミノ保護基またはアシル基
を；Ｒ^２は、水素原子を；Ｒ^３は、水素原子またはカル
ボキシル保護基を；Ｒ^４は、低級アルキル基またはハロ
ゲン、低級アルキル、ニトロもしくはアミノ基で置換さ
れていてもよいフェニル基を；ｍは、０を；ｎは、０ま
たは１を、それぞれ示す。

で表わされるペナム誘導体およびその塩に関する。

而して、その目的とするところは、広範囲な抗菌スペク
トルを有し、かつバクテリアが産生するβ−ラクタマー
ゼに対して安定で、従来のペニシリンおよびセファロス
ポリン類に対する耐性菌にも強い抗菌活性を示し、人及
び動物の疫病に対して有効な新規なペナム誘導体を提供
することにある。

〈従来の技術〉 従来知られているペナム誘導体のほとんどは、広範囲な
抗菌スペクトルを有する反面、従来のペニシリンおよび
セファロスポリン類に対する耐性菌にはあまり抗菌活性
を示さないなど、または従来のペニシリンおよびセファ
ロスポリン類に対する耐性菌には優れた抗菌活性を示す
が、グラム陽性菌にはあまり抗菌性を示さないなどの欠
点を有しており、満足すべきものではなかった。

〈発明が解決しようとする問題点〉 かかる状況下において、広範囲な抗菌スペクトルを有
し、かつバクテリアが産生するβ−ラクタマーゼに対し
て安定で、従来のペニシリンおよびセフアロスポリン類
に対する耐性菌にも強い抗菌活性を示すより有用なペナ
ム誘導体の開発が望まれていた。

〈問題点を解決するための手段〉 本発明者らは、上記問題点を解決すべく鋭意研究を行つ
た結果、一般式〔Ｉ〕で表わされる新規なペナム誘導
体、およびその塩が本発明の目的に達することを見出
し、本発明を完成するに至つた。

一般式〔Ｉ〕で表わされる新規ペナム誘導体およびその
塩は、広範囲な抗菌スペクトルを有し、グラム陽性菌、
グラム陰性菌に対して優れた抗菌活性を示し、かつバク
テリアが産生するβ−ラクタマーゼに対して安全な性質
を有し、しかも低毒性であって、人ならびに動物の疾病
に対し優れた治療効果を発揮するものである。

なお、一般式〔Ｉ〕で表わされるペナム誘導体は、ペナ
ム環の２位（１−アザ〔３．２．０〕ヘプタン環の３
位）に、式−COOR³（式中、Ｒ³は前記と同じ意味を有す
る）で表わされる基および式 （式中、Ｒ⁴およびｍは、それぞれ前記と同じ意味を有
する。）で表わされる基が結合しているところに、構造
上の特徴がある。

以下、本発明を詳細に説明する。

本明細書において、特にことわらない限り、低級アルキ
ル基とは、直鎖または分枝鎖状Ｃ_１〜_５アルキル、たと
えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、イソブチル、see−ブチル、tert−ブチ
ル、ペンチルなどを意味する。

Ｒ¹は水素原子、アミノ保護基またはアシル基を示す
が、アミノ保護基としては、後述するアミノ基の保護基
が挙げられ、アシル基としては、従来ペニシリンおよび
セファロスポリン分野で通常使用されているものが挙げ
られ、具体的には、ホルミル、４−アミノメチルフエニ
ル、ヒドロキシアセチル、フェノキシアセチル、１−テ
トラゾリルアセチル、シアノメチルチオアセチル、カル
ボキシエチルチオアセチル、２−チエニルアセチル、α
−ブロモ−２−チエニルアセチル、５−メトキシ−２−
チエニルアセチル、フエニルアセチル、α−アミノフェ
ニルアセチル、α−ヒドロキシフエニルアセチル、α−
カルボキシフエニルアセチル、α−スルフエニルフエニ
ルアセチル、３−ブロモフエニルアセチル、α−（４−
エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニルカルボニ
ルアミノ）フエニルアセチル、α−（４−エチル−２，
３−ジオソ−１−ピペラジニルカルボニルアミノ）−ｐ
−ヒドロキシフエニルアセチル、α−（４−エチル−
２，３−ジオキソ−１−ピペラジニルカルボニルアミ
ノ）−３，４−ジヒドロフエニルアセチル、α−（４−
エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニルカルボニ
ルアミノ）−３，４−ジアセトキシフエニルアセチル、
α−（４−オキソ−４Ｈ−チオピラン−３−イルカルボ
キサミド）−α−フエニルアセチルなどが挙げられる。
またアミノ保護基としては、後述するアミノ基の保護基
が挙げられる。上述のアシル基が、アミノ基、ヒドロキ
シル基、カルボキシル基などの活性な基を有している場
合、これらの基は通常よく用いられる保護基で保護され
ていてもよい。アミノ基の保護基としては、たとえば、
ホルミル、tert−ブトキシカルボニル、tert−アミルオ
キシカルボニル、トリチル、トリメチルシリルなどが挙
げられ、ヒドロキシル基の保護基としては、たとえば、
テトラヒドロピラニル、ベンジルオキシカルボニル、ト
リメチルシリル基などが挙げられる。

また、カルボキシル基の保護基としては、後述するカル
ボキシル基の保護基で保護されていてもよい。

Ｒ³は水素原子またはカルボキシル保護基を示すが、こ
れらのカルボキシル基の保護基としては、従来ペニシリ
ンおよびセファロスポリン系化合物の分野で通常使用さ
れているものが挙げられ、たとえば、接触還元、化学的
還元またはその他の緩和な条件で処理することにより脱
離するエステル形成基、または、生体内において容易に
脱離するエステル形成基、または水もしくはアルコール
で処理することにより容易に脱離する有機シリル基、有
機リン基もしくは有機スズ基などのエステル形成基が挙
げられる。これらの保護基のうち、好適な保護基として
は、具体的には、たとえば、メチル、プロピル、tert−
ブチルなどの低級アルキル基；ベンジル、４−メトキシ
ベンジル、４−ニトロベンジル、３，４−ジメトキシベ
ンジル、４−ヒドロキシ−３，５−ジ（tert−ブチル）
ベンジル、フエネチル、ベンズヒドリル、トリチル、ビ
ス（メトキシフエニル）メチルなどのアルアルキル基；
フタリジル基；２−ヨードエチル、２，２，２−トリク
ロロエチルなどのモノ（またはトリ）ハロ低級アルキル
基；アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブ
チリルオキシメチル、イソブチリルオキシメチル、ピバ
ロイルオキシメチル、バレリルオキシメチル、１−アセ
トキシエチル、１−ピバロイルオキシエチル、１−アセ
トキシ−ｎ−プロピル、１−ピバロイルオキシ−ｎ−プ
ロピルなどのアシルオキシ−低級アルキル基；５−メチ
ル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イルメチ
ルのような低級アルキル−２−オキソ−１，３−ジオキ
ソール−４−イル低級アルキル基；メトキシメチル、エ
トキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチ
ルなどのアルコキシ−低級アルキル基；メトキシカルボ
ニルオキシメチル、１−メトキシカルボニルオキシエチ
ル、１−エトキシカルボニルオキシエチル、１−プロポ
キシカルボニルオキシエチルなどのアルコキシカルボニ
ルオキシ−低級アルキル基などが挙げられる。Ｒ⁴のフ
ェニル基の置換基におけるハロゲン原子とは、フッ素、
塩素、臭素およびヨウ素などを意味する。

一般式〔Ｉ〕の化合物の塩としては、通常知られている
アミノ基などの塩基性基またはカルボキシル基などの酸
性基における塩を挙げることができる。塩基性基におけ
る塩としては、たとえば、塩酸、硫酸などの鉱酸との
塩；シュウ酸、ギ酸、クエン酸、トリクロロ酢酸、トリ
フルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；メタンスル
ホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン
酸、メシチレンスルホン酸などのスルホン酸との塩を、
酸性基における塩としては、たとえば、ナトリウム、カ
リウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウム、マグネ
シウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム
塩；プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β
−フエネチルアミン、１−エフエナミン、Ｎ，Ｎ−ジベ
ンジルエチレンジアミン、トリエチルアミン、トリメチ
ルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモル
ホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミンなど
の含窒素有機塩基との塩を挙げることができる。

本発明の一般式〔Ｉ〕の化合物において、好ましいもの
としては、一般式 で表わされる立体配置を有する化合物およびその塩が挙
げられる。

また、一般式〔Ｉ〕の化合物およびその塩において、異
性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体、互変異性体
など）が存在する場合、本発明は、それらすべての異性
体を包含し、またすべての結晶形および水和物におよぶ
ものである。

〈発明の効果〉 つぎに、本発明の代表的化合物についての抗菌作用を示
す。

１．抗菌作用 試験方法 日本化学療法学会標準法〔ケモセラピイー(CHEMOTHERAP
Y)第２９巻、第１号、第７６〜７９項（１９８１年）〕
に従いペプトン ブロス(Peptone broth)（栄研化学社
製）で３７℃、２０時間培養した菌液を薬剤を含むハー
ト インフュージョン アガー(Heart lnfusion agar)
培地（栄研化学社製）に接種し、３７℃で２０時間培養
した後、菌の発育の有無を観察し、菌の発育が阻止され
た最小濃度をもつてＭＩＣ（μｇ／ｍ）とした。ただ
し、接種菌量は１０^４個／プレート（１０^６個／ｍ）
とした。その結果を表−１に示す。

試験化合物 つぎに、本発明化合物の製造法について説明する。

本発明の化合物は、たとえば、以下の製造レートに従っ
て製造することができる。

一般式〔Ｉａ〕、〔Ｉｂ〕、〔Ｉｃ〕、〔Ｉｄ〕、〔Ｉ
ｅ〕、〔Ｉｆ〕、〔II〕、〔III〕、〔Ｖ〕、〔VI〕お
よび〔VII〕の塩としては、本明細書の中で一般式
〔Ｉ〕の塩として説明したものが挙げられる。

(1)酸化 一般式〔II〕または〔VI〕の化合物もしくはそれらの塩
を過安息香酸、ｍ−クロロ過安息香酸、過酸化水素、二
酸化セレン、オゾンまたは過ヨウ素酸ナトリウムなどの
酸化剤を用いて酸化し、それぞれ一般式〔II〕または
〔VII〕の化合物もしくはそれらの塩に誘導することが
できる。その酸化反応としては、ペニシリンおよびセフ
ァロスポリンの１位のスルフィドを酸化させる反応をそ
のまま用いることができ、具体的には、テトラヘドロン
・レターズ(Tetrahedron Letters)第９巻、第３８１頁
（１９６２年）、米国特許第3,197,466号などに記載の
方法またはそれに準じた方法を用いることができる。

なお、一般式〔II〕の化合物は、リースント・アドバン
シズ・イン・ザ・ケミズトリー・オブ・ベーターラクタ
ム・アンチバイオティックス（ザ・ケミカル・ソサエテ
ィ、バーリントン・ハウス）〔Recent Advances in the
Chemistry of β-Lactam Antibiotics(The Chemical S
ociety,Burlington House)〕第２１４〜２３０頁（１９
７７年）に記載の方法またはそれに準じた方法で製造す
ることができる。

(2)メルカプト（−ＳＲ⁴）基の導入 一般式〔III〕または〔VII〕の化合物もしくはそれらの
塩に、溶媒中、塩基の存在下で、式Ｒ⁴-SSO₂-R⁴または
Ｒ⁴-SS-R⁴（式中、Ｒ⁴は前記と同じ意味を有する。）で
表わされる化合物を反応させることによって、一般式
〔Ｉｄ〕または〔Ｉｃ〕の化合物もしくはそれらの塩に
それぞれ誘導することができる。

反応に用いられる溶媒としては、反応に不活性な溶媒で
あれば特に限定されないが、具体的には、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、テトラヒドロフラン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホル
アミドなどが挙げられるが、特にジクロロメタンが好ま
しい。また、使用される塩基としては、トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミンなどのアルキルアミン
類；１，８−ジアザビシクロ−〔５．４．０〕−ウンデ
セ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ−メチルモルホリンなどの
脂環状アミン類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウムな
どの無機塩基、カリウムtert−ブトキシド、ナトリウム
メトキシドなどの金属アルコキシド類；ナトリウムアミ
ド；水素化ナトリウム；リチウムジイソプロピルアミド
（ＬＤＡ）などが挙げられるが、特に、トリエチルアミ
ン、リチウムジイソプロピルアミンが好ましい。また、
塩基の使用量は、一般式〔III〕または〔VII〕の化合物
に対して1.0〜1.2当量である。さらに、式R⁴-SSO₂-R⁴ま
たはR⁴-SS-R⁴で表わされる化合物の使用量は、一般式
〔III〕または〔VII〕のスルホキシド体に対して1.0〜
1.5当量、好ましくは1.0〜1.1当量である。この反応
は、通常０〜４０℃で、３０分〜５時間実施すればよ
い。さらに、この反応において、一般式〔Ｉｄ〕または
〔Ｉｃ〕の化合物が立体異性体の混合物として得られる
場合は、通常の方法によってそれぞれ単離することがで
きる。また、所望により、一般式〔Ｉｄ〕または〔Ｉ
ｃ〕の化合物の−Ｓ−Ｒ⁴を に変換するには、上述の(1)と同様の酸化反応を行えば
よい。

なお、式R⁴-SSO₂-R⁴で表わされる反応試薬は、ジャーナ
ル・オブ・ジ・オーガニック・ケミストリー(J.Org.Che
m.)第３２巻、第1626頁（１９６７年）などに記載の方
法またはそれに準じた方法によって得ることができる。

(3)還元 一般式〔Ｉｄ〕または〔Ｉｃ〕の化合物もしくはそれら
の塩を塩化第一スズ、チオ硫酸ナトリウム、チオ硫酸カ
リウム、アセチルクロリド、三塩化リン、三臭化リン、
五塩化リン、三塩化ケイ素などを用いて、通常の還元反
応に付すことによって、それぞれ一般式〔Ｉｅ〕または
〔Ｉｂ〕の化合物もしくはそれらの塩に誘導することが
できる。この還元反応としては、通常ペニシリンおよび
セファロスポリンの分野で用いられる還元反応を用いる
ことができ、具体的方法としては、ジャーナル・オブ・
ザ・ケミカル・ソサエティ・パーキン・トランザクショ
ンズ・１(J.Chem.Soc.Perkin Transl)第９３２頁（１９
７３年）、特公昭５６−２４６７５号などに記載の方法
またはそれに準じた方法がある。

(4)脱アシル化 一般式〔Ｉｅ〕または〔II〕の化合物もしくはそれらの
塩を、五塩化リンで処理して、イミノクロリドとし、つ
いで、アルコールと反応させてイミノエーテルとし、さ
らに加水分解する通常の脱アシル化反応に付すことによ
って、それぞれ一般式〔Ｉｆ〕または〔Ｖ〕の化合物も
しくはそれらの塩に誘導することができる。この脱アシ
ル化反応としては、通常ペニシリンおよびセファロスポ
リンの分野で用いられる脱アシル化反応が挙げられ、具
体的には、ラキュエ・デ・トラボ・シミク・デ・ペイバ
(Recl.Trav.Chim.Pays-Bas)第８９巻、第１０８１頁
（１９７０年）、特公昭５５−３８９５４号などに記載
の方法またはそれに準じた方法によって行うことができ
る。

(5)アシル化 一般式〔Ｉｆ〕または〔Ｖ〕の化合物もしくはそれらの
塩あるいはそれらのアミノ基における反応性誘導体に、
一般式〔IV〕のカルボン酸またはその反応性誘導体を反
応させれば、それぞれ一般式〔Ｉｂ〕または〔VI〕の化
合物もしくはそれらの塩に誘導することができる。

また、一般式〔Ｉｆ〕または〔Ｖ〕の化合物もしくはそ
れらの塩のアミノ基における反応性誘導体としては、た
とえば、イソシアネート、一般式〔Ｉｆ〕または〔Ｖ〕
の化合物もしくはそれらの塩とアルデヒド、ケトンなど
のカルボニル化合物との反応により生成するシツフの塩
基（イミノ型もしくはそのエナミン型の異性体）、一般
式〔Ｉｆ〕または〔Ｖ〕の化合物もしくはそれらの塩と
ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、トリメチルシ
リルアセトアミド、トリメチルシリルクロライドなどの
シリル化合物、三塩化リン、 (CH₃ CH₂ O)₂PCl、(CH₃ CH₂)₂PClなどのリン化合物、ま
たは(C₄ H₉)₂SnClなどのスズ化合物との反応により生成
するシリル誘導体、リン誘導体またはスズ誘導体などの
アシル化反応において繁用されるものはすべて包含され
る。

一般式〔IV〕の化合物の反応性誘導体としては、具体的
には、酸ハロゲン化物、酸無水物、混合酸無水物、活性
酸アミド、活性エステルならびに一般式〔IV〕の化合物
のビルスマイヤー試薬との反応性誘導体などが挙げられ
る。その混合酸無水物としては、たとえば、炭酸モノエ
チルエステル、炭酸モノイソブチルエステルなどの炭酸
モノアルキルエステルとの混合酸無水物、ビバリン酸や
トリクロロ酢酸などのハロゲンで置換されていてもよい
低級アルカン酸との混合酸無水物などが用いられる。活
性酸アミドとしては、たとえば、Ｎ−アシルサッカリ
ン、Ｎ−アシルイミダゾール、Ｎ−アシルベンゾイルア
ミド、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシル−Ｎ−アシル尿素、
Ｎ−アシルスルホンアミドなどが用いられる。つぎに活
性エステルとしては、たとえば、シアノメチルエステ
ル、置換フエニルエステル、置換ベンジルエステル、置
換チエニルエステルなどが用いられる。

また、ビルスマイヤー試薬との反応性誘導体としては、
ジメチルホルムアミド、Ｎ−Ｎ′−ジメチルアセトアミ
ドなどの酸アミドに、ホスゲン、塩化チオニル、三塩化
リン、三臭化リン、オキシ塩化リン、五塩化リン、トリ
クロロメチル＝クロロホルメート、塩化オキサリルなど
のハロゲン化剤を作用させて得られるビルスマイヤー試
薬との反応性誘導体などが挙げられる。

一般式〔IV〕の化合物を遊離酸または塩の状態で使用す
る場合は、適当な縮合剤を用いる。このような縮合剤と
しては、たとえば、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミドのようなＮ，Ｎ′−ジ置換カルボジイミド、
Ｎ，Ｎ′−チオニルジイミダゾールのようなアゾライド
化合物、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，
２−ジヒドロキシキノリン、オキシ塩化リン、アルコキ
シアセチレンなどの脱水剤、２−ハロゲノピリジニウム
塩（たとえば、２−クロロピリジニウムメチルアイオダ
イド、２−フルオロピリジニウムメチルアイオダイド）
などが好ましい。

このアシル化反応は、一般に適当な溶媒中、塩基の存在
下または不存在下で実施される。溶媒としては、たとえ
ば、クロロホルム、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化
水素、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル
類、ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ′−ジメチルアセト
アミド、アセトン、水またはこれらの混合物などが使用
できる。ここで用いられる塩基としては、水酸化アルカ
リ、炭酸水素アルカリ、炭酸アルカリまたは酢酸アルカ
リなどの無機塩基またはトリメチルアミン、トリエチル
アミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルピペ
リジン、Ｎ−メチルモルホリン、ルチジン、コリジンな
どの第３級アミンあるいはジシクロヘキシルアミン、ジ
エチルアミンなどの第２級アミンが挙げられる。

なお、一般式〔IV〕の化合物の使用量は、一般式〔Ｉ
ｆ〕または〔Ｖ〕の化合物に対し、通常約1.0〜1.5倍モ
ル程度である。この反応は、通常−５０〜４０℃で、１
０分〜４８時間実施すればよい。

以上説明した各工程において得られる〔Ｉｂ〕、〔Ｉ
ｃ〕、〔Ｉｄ〕、〔Ｉｅ〕、〔Ｉｆ〕、〔III〕
〔Ｖ〕、〔VI〕または〔VII〕の化合物もしくはそれら
の塩に異性体などが存在する場合、通常の方法でそれぞ
れ単離および精製することができる。

さらに、Ｒ₃がカルボキシル保護基である一般式〔Ｉ〕
の化合物またはその塩は、Ｒ³が水素原子である一般式
〔Ｉ〕の化合物またはその塩に；Ｒ³が水素原子である
一般式〔Ｉ〕の化合物またはその塩は、Ｒ³がカルボキ
シル保護基である一般式〔Ｉ〕の化合物またはその塩
に、それぞれ常法に従って変換することができる。

また、Ｒ¹がアミノ保護基である一般式〔Ｉ〕の化合物
またはその塩は、Ｒ¹が水素原子である一般式〔Ｉ〕の
化合物またはその塩に；Ｒ¹が水素原子である一般式
〔Ｉ〕の化合物またはその塩は、Ｒ¹がアミノ保護基で
ある一般式〔Ｉ〕の化合物またはその塩に、それぞれ常
法に従って変換することができる。

また、このアシル化反応において、Ｒ¹、Ｒ³またはＲ⁴
の基中に反応に活性な基が存在するときは、反応に際
し、通常の保護基で任意に保護しておくこともでき、反
応後常法によりその保護基を脱離させることもできる。

以上のようにして得られた本発明の一般式〔Ｉ〕の化合
物またはその塩は、常法によって単離することができ
る。

本発明化合物を医薬として使用する場合、通常製剤化に
使用される担体を適宜用い、常法に従って、錠剤、カプ
セル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、坐薬、軟こう剤、
注射剤などに調製する。また、投与方法、投与量および
投与回数は患者の症状に応じて適宜選択することがで
き、通常成人に対しては、経口または非経口（たとえ
ば、注射投与、点滴、直腸部位への投与など）的投与に
より、0.1〜100mg／kg／日を１〜数回に分割して投与す
ればよい。

〈実施例〉 つぎに、本発明を参考例および実施例を挙げて説明する
が、本発明はこれに限定されるものではない。

なお、参考例および実施例で使用されている記号は下の
意味を有する。

ＰＮＢ； ｐ−ニトロベンジル基 ＤＰＣ； ４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペ
ラジンカルボニル基 ＡＣ ； アセチル基 ＴＨＦ； テトラヒドロフラン ＨＭＰＡ； ヘキサメチレンホスホルアミド 参考例１ （３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）−７−オキソ−６−フェニルアセタミド
−４−チア−１−アザピシクロ〔３．２．０〕ヘプタン
8.20ｇを塩化メチレン600ｍに懸濁させ、氷冷下で、
８０％ｍ−クロル過安息香酸4.0ｇを少量ずつ添加す
る。室温で４０分間反応させた後、反応液中に水200ｍ
を加える。ついで、攪拌下に炭酸水素ナトリウムを加
えpH7.0に調整した後、有機層を分取し、飽和食塩水で
洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧
下に溶媒を留去し、得られた残留物に酢酸エチル５０ｍ
を加えて２０分間攪拌した後、得られた結晶を取す
れば、融点177〜178℃（分解）を示す３−（ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−７−オキソ−６−フェニ
ルアセタミド−４−チア−１−アザビシクロ〔３．２．
０〕ヘプタン−４−オキシド5.40ｇ（収率63.6％）を得
る。

ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1；νｃ＝０ 1770，1735，1650 ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ値； 3.50〜4.40（４Ｈ，ｍ），4.90〜5.45（４Ｈ，ｍ），5.
60〜5.90（１Ｈ，ｍ），7.25（５Ｈ，ｓ），7.40〜8.32
（５Ｈ，ｍ） 参考例２ (1)（３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル）−７−オキソ−６−フェニルアセタ
ミド−４−チア−１−アザピシクロ〔３．２．０〕ヘプ
タン1.0ｇを塩化メチレン３０ｍに懸濁させ、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアニリン1.29ｍを加え−６０℃に冷却す
る。この中に五塩化リン710mgを加え、−40〜−35℃で
１時間反応させた後、−20℃まで昇温し、３０分間反応
させる。ついで、反応液に無水メタノール７ｍを加え
た後、室温まで昇温させ、３０分間反応させた後、水１
０ｍを加えて３０分間攪拌する。析出晶を取し、塩
化メチレン３ｍおよび水３ｍで順次洗浄した後、乾
燥させれば、融点９９〜100℃（分解）を示す（３Ｓ，
５Ｒ，６Ｒ）−６−アミノ−３−（ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル）−７−オキソ−４−チア−１−アザ
ビシクロ〔３．２．０〕ヘプタンの塩酸塩630mg（収率
7.75％）を得る。

（ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1；νｃ＝０ 1795，1780，1720 ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ値； 3.25（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６Hz，Ｊ＝１２Hz），4.35（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６Hz，Ｊ＝１２Hz），4.78（１Ｈ，ｔ，
Ｊ＝６Hz），4.97（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Hz），5.25〜5.50
（３Ｈ，ｍ）7.65（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Hz），8.25（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Hz） (2)（３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−アミノ−３−（ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）−７−オキソ−４−チ
ア−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプタンの塩酸塩
300mgを酢酸エチル２０ｍおよび水１５ｍに懸濁さ
せ、炭酸水素ナトリウムを加えpH7.0に調整する。有機
層を分取し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた
残留物を塩化メチレン１０ｍに溶解させ、ピリジン0.
1ｍを加えた後、−２０℃に冷却する。この中に、Ｄ
−α−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジ
ンカルボキサミド）フェニル酢酸クロリド280mgを加
え、−１０〜０℃で30分間反応させる。ついで、反応液
に水１０ｍを加え、有機層を分取した後、飽和食塩水
で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。つ
いで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラム
クロマトグラフィー〔和光シリカゲルＣ−200，溶出溶
媒；ベンゼン；酢酸エチル＝３：１〜１：２（容量
比）〕で精製すれば、アモルファスの（３Ｓ，５Ｒ，６
Ｒ）−６−〔Ｄ−α−（４−エチル−２，３−ジオキソ
−１−ピペラジンカルボキサミド）フェニルアセタミ
ド〕−３−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ〔３．２．
０〕ヘプタン390mg（収率75.0％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1；νｃ＝０ 1780，1710，1670 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ値； 1.19（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Hz），3.30〜4.70（９Ｈ，
ｍ），5.10〜570（５Ｈ，ｍ），7.17〜7.55（８Ｈ，
ｍ），8.20（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Hz），9.90（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝６Hz） (3)（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル）−７−オキソ−６−フェニルアセタ
ミド−４−チア−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプ
タン１７ｇを塩化メチレン340ｍに溶解させ、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアニリン14.6ｍを加え、−６０℃に冷却す
る。この中に五塩化リン１２ｇを加え、−６０〜−５０
℃で１時間反応させた後、無水メタノール170ｍを加
え、９０分間を要して５℃まで昇温する。ついで、氷冷
下反応液に水250ｍを加え、１０分間攪拌した後、炭
酸水素ナトリウムを添加し、pH7.0に調整する。有機層
を分取し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥させれば、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−アミ
ノ−３−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−７
−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ〔３．２．０〕
ヘプタンの塩化メチレン溶液を得る。この溶液中に、ト
リチルクロリド10.7ｇを加え、室温で一夜反応させた
後、水170ｍを加え攪拌する。ついで、有機層を分取
し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を
カラムクロマトグラフィー〔和光シリカゲルＣ−200，
溶出溶媒；ベンゼン：酢酸エチル＝100：１〜５０：１
（容量比）〕で精製すれば、アモルファスの（３Ｒ，５
Ｒ，６Ｒ）−３−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−７−オキソ−４−チア−６−トリチルアミノ−１
−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプタン15.4ｇ（収率7
0.7％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1；νｃ＝０ 1780，1730 上記で得られた化合物283mgを酢酸エチル1.5ｍに溶解
させ、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物９５mgを加
え、室温で１時間反応させる。ついで、ジエチルエーテ
ル0.6ｍを反応液に加え、３０分間攪拌した後、析出
晶を取する。ジエチルエーテル２ｍで洗浄した後、
乾燥させれば、融点137〜139℃（分解）を示す（３Ｒ，
５Ｒ，６Ｒ）−６−アミノ−３−（ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル）−７−オキソ−４−チア−１−アザ
ビシクロ〔３．２．０〕ヘプタンのｐトルエンスルホン
酸塩220mg（収率89.0％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1；νｃ＝０ 1770，1725，1710 ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ値； 2.29（３Ｈ，ｓ），3.24（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６Hz，Ｊ＝
１３Hz），4.42（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Hz），4.71（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Hz），5.00（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Hz），5.
27（２Ｈ，ｓ），5.40（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Hz），7.00〜
8.26（８Ｈ，ｍ） 実施例１ (1)３−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−７
−オキソ−６−フェニルアセタミド−４−チア−１−ア
ザビシクロ〔３．２．０〕ヘプタン−４−オキシド5.7
ｇを塩化メチレン８５ｍに懸濁させ、ｐ−クロルフェ
ニル ｐ−クロルベンゼンチオールスルホネート4.4ｇ
を加えた後、氷冷下でトリエチルアミン1.82ｍを滴下
する。滴下終了後、室温で100分間攪拌させた後、反応
液に水２５ｍを加える。ついで、２Ｎ塩酸でpH2.0に
調整した後、有機層を分取し飽和食塩水で洗浄した後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留
去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー〔和
光シリカゲルＣ−200，溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル＝４：１〜２：１（容量比）〕で精製すれば、ア
モルファスの（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（ｐ−クロル
フェニルチオ）−３−（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）−７−オキソ−６−フェニルアセタミド−４−
チア−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプタン−４−
オキシド4.42ｇ（収率59.1％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1；νｃ＝０ 1790，1740，1680 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ値； 3.42（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Hz），3.54（２Ｈ，ｓ），4.
59〜5.22（３Ｈ，ｍ），5.36（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Hz），
6.00（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４Hz，Ｊ＝９Hz），6.95（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Hz），7.18〜7.40（１１Ｈ，ｍ），8.15
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Hz） 同様にして、表−２に示す化合物を得る。

(2)（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（ｐ−クロルフェニル
チオ）−３−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）
−７−オキソ−フェニルアセタミド−４−チア−１−ア
ザビシクロ〔３．２．０〕ヘプタン−４−オキシド6.0
ｇを塩化メチレン９０ｍおよびＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド９０ｍの混合溶媒に溶解させた後、−２０℃
に冷却しこの中に三臭化リン9.4ｍを−２０〜−１５
℃に保ちながら滴下する。滴下終了後、−１５〜−１０
℃で４時間反応させ、炭酸水素ナトリウムでpHを6.0〜
7.5に保ちながらその反応液を、水150ｍおよび酢酸エ
チル300ｍの混合溶液中へ導入する。ついで、有機層
を分取し水200ｍを加えた後、２Ｎ塩酸でpH2.0に調整
する。有機層を分取し飽和食塩水で洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、
得られた残留物をカラムクロマトグラフィー〔和光シリ
カゲルＣ−200，溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル
＝４：１〜２：１（容量比）〕で精製すれば、アモルフ
ァスの（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（ｐ−クロルフェニ
ルチオ）−３−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−７−オキソ−フェニルアセタミド−４−チア−１
−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプタン3.18ｇ（収率5
4.5％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1；νｃ＝０ 1785，1735，1670 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ値； 3.18（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Hz），3.58（２Ｈ，ｓ），4.
59（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Hz），5.04（２Ｈ，ｓ），5.35
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Hz），5.64（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４H
z，Ｊ＝９Hz），6.54（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Hz），7.10〜
7.45（１１Ｈ，ｍ），8.19（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Hz） 同様にして、表−３に示す化合物を得る。

(3)(i)（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（ｐ−クロルフェニ
ルチオ）−３−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−７−オキソ−６−フェニルアセタミド−４−チア
−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプタン１ｇを塩化
メチレン２０ｍに溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリ
ン0.66ｍを加えて−６０℃に冷却する。この中に五塩
化リン540mgを加えて−６０〜−５０℃で１時間反応さ
せた後、無水メタノール7.6ｍを加えて９０分間を要
して５℃まで昇温させる。ついで、氷冷下で反応液に水
１０ｍを加えて１０分間攪拌した後、炭酸水素ナトリ
ウムでpH7.0に調整する。有機層を分取し飽和食塩水で
洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させれば、
（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−アミノ−３−（ｐ−クロル
フェニルチオ）−３−（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ
〔３．２．０〕ヘプタンの塩化メチレン溶液を得る。

(ii)一方、Ｄ−α−（４−エチル−２，３−ジオキソ−
１−ピペラジンカルボキサミド）フェニル酢酸490mgを
塩化メチレン５ｍに懸濁させ、氷冷下で塩化オキサリ
ル210mgおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド0.03ｍ
を加えて１時間反応させる。ついで、減圧下に反応液を
乾固すれば、Ｄ−α−（４−エチル−２，３−ジオキソ
−１−ピペラジンカルボキサミド）フェニル酢酸クロリ
ドを得る。これを塩化メチレン５ｍに溶解させ、(i)
で調製した塩化メチレン溶液中へ−１０〜−５℃で滴下
する。滴下終了後、氷冷下で３０分間反応させ、水１０
ｍを加えた後、有機層を分取する。ついで、有機層に
水１０ｍを加えた後、炭酸水素ナトリウムでpH7.0に
調整する。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄した後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留
去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー〔和
光シリカゲルＣ−200，溶出溶媒；ベンゼン：酢酸エチ
ル＝２：１〜１：２（容量比）〕で精製すれば、アモル
ファスの（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（ｐ−クロルフェ
ニルチオ）−６−〔Ｄ−α−（４−エチル−２，３−ジ
オキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）フェニルアセ
タミド〕−３−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ〔３．
２．０〕ヘプタン840mg（収率64.0％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1；νｃ＝０ 1780，1715，1685 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ値； 1.18（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Hz），3.16（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
３Hz），3.25〜4.10（６Ｈ，ｍ），4.59（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１３Hz），5.08（２Ｈ，ｓ，），5.26〜5.75（３Ｈ，
ｍ），7.07〜7.48（１２Ｈ，ｍ），8.17（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝９Hz），9.90（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Hz） (iii)(i)と同様にして得られた６−アミノ体の塩化メチ
レン溶液中にトリチルクロリド490mgを加えて室温で１
時間反応させた後、水１５ｍを加えて攪拌する。つい
で、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、
得られた残留物をカラムクロマトグラフィー〔和光シリ
カゲルＣ−200，溶出溶媒；ベンゼン：ｎ−ヘキサン＝
４：１〜１０：１（容量比）〕で精製すれば、アモルフ
ァスの（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（ｐ−クロルフェニ
ルチオ）−３−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−７−オキソ−４−チア−６−トリチルアミノ−１
−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプタン452mg（収率36.
6％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1；νｃ＝０ 1780，1735 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ値； 2.83〜3.25（２Ｈ，ｍ），4.14（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４H
z），4.32〜4.75（２Ｈ，ｍ），5.11（２Ｈ，ｓ），7.0
0〜7.60（２１Ｈ，ｍ），8.11（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Hz） (iv)（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（ｐ−クロルフェニル
チオ）−３−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）
−７−オキソ−４−チア−６−トリチルアミノ−１−ア
ザビシクロ〔３．２．０〕ヘプタン142mgを酢酸エチル
0.7ｍに溶解させ、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和
物３８ｍｇを加えて室温で２時間反応させる。ついで、
ジエチルエーテル0.7ｍを反応液に加えて３０分間攪
拌した後、析出晶を取する。ジエチルエーテル１ｍ
で洗浄した後、乾燥させれば、融点135〜138℃（分解）
を示す（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−アミノ−３−（ｐ−
クロルフェニルチオ）−３−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシ
クロ〔３．２．０〕ヘプタンのｐ−トルエンスルホン酸
塩４０ｍｇ（収率32.0％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1；νｃ＝０ 1770，1710 ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ値； 2.30（３Ｈ，ｓ），3.51（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Hz），4.
70（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Hz），5.00〜5.60（４Ｈ，
ｍ），7.00〜7.70（１０Ｈ，ｍ），8.20（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝９Hz） 同様にして、表−４および表−５に示す化合物を得る。

(4)（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（ｐ−クロルフェニル
チオ）−６−〔Ｄ−α−（４−エチル−２，３−ジオキ
ソ−１−ピペラジンカルボキサミド）フェニルアセタミ
ド〕−３−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ〔３．２．
０〕ヘプタン500mgを酢酸エチル１０ｍおよびメタノ
ール１０ｍに溶解させ、５％パラジウムカーボン500m
gを加えて水素雰囲気下、室温で４時間反応させる。反
応後、５％パラジウムカーボンを去し、減圧下に液
を留去する。残留物を酢酸エチル２０ｍに溶解させた
後、水１０ｍを加えて炭酸水素ナトリウムでpH6.7に
調整する。水層を分取し、凍結乾燥させれば、アモルフ
ァスの（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−カルボキシ−３−
（ｐ−クロルフェニルチオ）−６−〔Ｄ−α−（４−エ
チル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミ
ド）フェニルアセタミド〕−７−オキソ−４−チア−１
−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプタンのナトリウム塩
220mg（収率51.6％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1；νｃ＝０ 1775，1710，1675，16
15 ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ値； 1.10（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Hz），2.75〜4.40（８Ｈ，
ｍ），5.10（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Hz），5.20〜5.58（２
Ｈ，ｍ），7.10〜7.60（９Ｈ，ｍ），9.55（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝９Hz），9.77（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Hz） 同様にして、表−６および表−７に示す化合物を得る。

実施例２ (1)（３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−〔Ｄ−α−（４−エチ
ル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミ
ド）フェニルアセタミド〕−３−（ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル）−７−オキソ−４−チア−１−アザ
ビシクロ〔３．２．０〕ヘプタンに、ｍ−クロロ過安息
香酸を参考例１と同様に反応させ、ついで、エチルエチ
ルチオスルホネートを実施例１(1)と同様に反応させれ
ば、アモルファスの（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−〔Ｄ−
α−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジン
カルボキサミド）フェニルアセタミド〕−３−（エチル
チオ）−３−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）
−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ〔３．２．
０〕ヘプタン−４−オキシドを得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1；νｃ＝０ 1785，1710，1680 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ値； 1.00〜1.35（６Ｈ，ｍ），2.50〜4.20（９Ｈ，ｍ），4.
70（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Hz），5.25〜6.05（５Ｈ，
ｍ），7.20〜8.30（１０Ｈ，ｍ），9.88（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６Hz） (2)（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−〔Ｄ−α−（４−エチ
ル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミ
ド）フェニルアセタミド〕−３−（エチルチオ）−３−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−７−オキソ
−４−チア−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプタン
−４−オキシドをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解
させ、ついで、三臭化リンを実施例１(2)と同様に反応
させれば、アモルファスの（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−
〔Ｄ−α−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペ
ラジンカルボキサミド）フェニルアセタミド〕−３−
（エチルチオ）−３−（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ
〔３．２．０〕ヘプタンを得る。なお、この化合物の物
性は実施例１(3)で得られた物性（ＩＲおよびＮＭＲ）
と一致した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 才川 勇 富山県富山市大泉中町７―52 審査官 穴吹 智子

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 「式中、Ｒ^１は、水素原子、アミノ保護基またはアシル
   基を；Ｒ^２は、水素原子を；Ｒ^３は、水素原子またはカ
   ルボキシル保護基を；Ｒ^４は、低級アルキル基またはハ
   ロゲン、低級アルキル、ニトロもしくはアミノ基で置換
   されていてもよいフェニル基を；ｍは、０を；ｎは、０
   または１を、それぞれ示す。」 で表わされるペナム誘導体およびその塩。
2. 【請求項２】ｎが０である特許請求の範囲第（１）項記
   載のペナム誘導体およびその塩。