JPH0631211B2 - 新規クロマン類及びクロメン類、それらの製法並びにそれらを含む医薬組成物 - Google Patents
新規クロマン類及びクロメン類、それらの製法並びにそれらを含む医薬組成物Info
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- JPH0631211B2 JPH0631211B2 JP59098929A JP9892984A JPH0631211B2 JP H0631211 B2 JPH0631211 B2 JP H0631211B2 JP 59098929 A JP59098929 A JP 59098929A JP 9892984 A JP9892984 A JP 9892984A JP H0631211 B2 JPH0631211 B2 JP H0631211B2
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- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
- C07D311/68—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with nitrogen atoms directly attached in position 4
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- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は薬理学的活性を有する新規なクロマン類及びク
ロメン類に、それらの製造方法に、それらを含有する医
薬組成物に、かつ哺乳動物の治療におけるそれらの使用
に関する。
ロメン類に、それらの製造方法に、それらを含有する医
薬組成物に、かつ哺乳動物の治療におけるそれらの使用
に関する。
米国特許第4110347号、同第4119643号及び同第
4251532号及び欧州特許公告第28064号及び
同第28449号は血圧降下活性または抗高血圧症活性
を有するものと記載されたクロマン類を開示している。
4251532号及び欧州特許公告第28064号及び
同第28449号は血圧降下活性または抗高血圧症活性
を有するものと記載されたクロマン類を開示している。
欧州特許公告第76075号は4位にてピペリドニルま
たはピロリドニル基により置換された別の一群のクロマ
ン類を開示している。このようなクロマン類はやはり血
圧降下活性を有すると記載されている。
たはピロリドニル基により置換された別の一群のクロマ
ン類を開示している。このようなクロマン類はやはり血
圧降下活性を有すると記載されている。
本発明において、クロマンまたはクロメンを4位にて置
換するアリールカルボニルアミノもしくはアリールチオ
カルボニルアミノ基またはヘテロアリールカルボニルア
ミノもしくはヘテロアリールチオカルボニルアミノ基の
存在を特徴とする別の一群のクロマン類及びそれらの対
応するクロメン類が発見された。更に、このようなクロ
マン類及びクロメン類は血圧降下活性を有することが見
出された。
換するアリールカルボニルアミノもしくはアリールチオ
カルボニルアミノ基またはヘテロアリールカルボニルア
ミノもしくはヘテロアリールチオカルボニルアミノ基の
存在を特徴とする別の一群のクロマン類及びそれらの対
応するクロメン類が発見された。更に、このようなクロ
マン類及びクロメン類は血圧降下活性を有することが見
出された。
従って、本発明は式(I): 〔式中R1及びR2の一方は水素であり、そして他方はC
1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、
C1-6アルキルカルボニルオキシ、C1-6アルキルヒドロ
キシメチル、ニトロ、シアノ、クロル、トリフルオルメ
チル、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスル
ホニル、C1-6アルコキシスルフィニル、C1-6アルコキ
シスルホニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6
アルコキシカルボニルアミノ、C1-6アルキル−チオカ
ルボニル、C1-6アルコシキ−チオカルボニル、C1-6ア
ルキル−チオカルボニルオキシ、1−メルカプトC2-7
アルキル、ホルミルまたはアミノスルフィニル、アミノ
スルホニルもしくはアミノカルボニル(但し、アミノ部
分は1または2個のC1-6アルキル基で置換されていて
もよい)、またはC1-6アルキルスルフィニルアミノ、
C1-6アルキルスルホニルアミノ、C1-6アルコキシスル
フィニルアミノもしくはC1-6アルコキシスルホニルア
ミノ、または末端がC1-6アルキルカルボニル、ニトロ
もしくはシアノで置換されていてもよいエチレニル、ま
たは−C(C1-6アルキル)NOHもしくは−C(C1-6
アルキル)NNH2であるか、あるいはR1及びR2の一
方はニトロ、シアノ又はC1-3アルキルカルボニルであ
り、そして他方はメトキシまたは1または2個のC1-6
アルキルでまたはC2-7アルカノイルで置換されていて
もよいアミノであり、 R3及びR4の一方は水素またはC1-4アルキルでありそ
して他方はC1-4アルキルであるかあるいはR3及びR4
は一緒になつてC2-5ポリメチレンであり、 R5は水素、ヒドロキシ、C1-6アルコキシまたはC1-7
アシルオキシであり、そしてR6は水素であるか、ある
いはR5及びR6は一緒になつて結合であり、 R7はアリールまたはヘテロアリールであり、いずれも
C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲ
ン、トリフルオルメチル、ニトロ、シアノ、C1-12カル
ボキシル系アシルまたは1または2個のC1-6アルキル
で置換されていてもよいアミノもしくはアミノカルボニ
ルからなる群から選択された1個以上の基または原子で
置換されていてもよく、 R8は水素またはC1-6アルキルであり、そして Xは酸素または硫黄であり、R8−N−CX−R7基はR5
がヒドロキシ、C1-6アルコキシまたはC1-7アシルオキ
シであるときR5基に対してトランスである〕で表わさ
れる化合物またはその医薬として適当な塩もしくは溶媒
和物を提供する。
1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、
C1-6アルキルカルボニルオキシ、C1-6アルキルヒドロ
キシメチル、ニトロ、シアノ、クロル、トリフルオルメ
チル、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスル
ホニル、C1-6アルコキシスルフィニル、C1-6アルコキ
シスルホニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6
アルコキシカルボニルアミノ、C1-6アルキル−チオカ
ルボニル、C1-6アルコシキ−チオカルボニル、C1-6ア
ルキル−チオカルボニルオキシ、1−メルカプトC2-7
アルキル、ホルミルまたはアミノスルフィニル、アミノ
スルホニルもしくはアミノカルボニル(但し、アミノ部
分は1または2個のC1-6アルキル基で置換されていて
もよい)、またはC1-6アルキルスルフィニルアミノ、
C1-6アルキルスルホニルアミノ、C1-6アルコキシスル
フィニルアミノもしくはC1-6アルコキシスルホニルア
ミノ、または末端がC1-6アルキルカルボニル、ニトロ
もしくはシアノで置換されていてもよいエチレニル、ま
たは−C(C1-6アルキル)NOHもしくは−C(C1-6
アルキル)NNH2であるか、あるいはR1及びR2の一
方はニトロ、シアノ又はC1-3アルキルカルボニルであ
り、そして他方はメトキシまたは1または2個のC1-6
アルキルでまたはC2-7アルカノイルで置換されていて
もよいアミノであり、 R3及びR4の一方は水素またはC1-4アルキルでありそ
して他方はC1-4アルキルであるかあるいはR3及びR4
は一緒になつてC2-5ポリメチレンであり、 R5は水素、ヒドロキシ、C1-6アルコキシまたはC1-7
アシルオキシであり、そしてR6は水素であるか、ある
いはR5及びR6は一緒になつて結合であり、 R7はアリールまたはヘテロアリールであり、いずれも
C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲ
ン、トリフルオルメチル、ニトロ、シアノ、C1-12カル
ボキシル系アシルまたは1または2個のC1-6アルキル
で置換されていてもよいアミノもしくはアミノカルボニ
ルからなる群から選択された1個以上の基または原子で
置換されていてもよく、 R8は水素またはC1-6アルキルであり、そして Xは酸素または硫黄であり、R8−N−CX−R7基はR5
がヒドロキシ、C1-6アルコキシまたはC1-7アシルオキ
シであるときR5基に対してトランスである〕で表わさ
れる化合物またはその医薬として適当な塩もしくは溶媒
和物を提供する。
R1及びR2の一方が水素であるとき、他方は好ましくは
R1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニ
ル、ニトロまたはシアノからなる群から選択される。特
に、R1及びR2の一方が水素であるとき、他方は好まし
くはアセチル、ニトロまたはシアノ、特にニトロまたは
シアノである。
R1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニ
ル、ニトロまたはシアノからなる群から選択される。特
に、R1及びR2の一方が水素であるとき、他方は好まし
くはアセチル、ニトロまたはシアノ、特にニトロまたは
シアノである。
R1及びR2の一方が水素であるとき、R2が水素である
のが好ましい。
のが好ましい。
R1及びR2の一方がニトロ、シアノまたはC1-3アルキ
ルカルボニルであるとき、他方は好ましくは1または2
個のC1-6アルキルでまたはC2-7アルカノイルで置換さ
れていてもよいアミノである。特に、R1及びR2の一方
がニトロ、シアノまたはC1-3アルキルカルボニルであ
るとき、他方はアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ
またはアセチルアミノである。最も好ましくは、R1及
びR2の一方はニトロまたはシアノ、特にシアノであ
り、そして他方はアミノである。
ルカルボニルであるとき、他方は好ましくは1または2
個のC1-6アルキルでまたはC2-7アルカノイルで置換さ
れていてもよいアミノである。特に、R1及びR2の一方
がニトロ、シアノまたはC1-3アルキルカルボニルであ
るとき、他方はアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ
またはアセチルアミノである。最も好ましくは、R1及
びR2の一方はニトロまたはシアノ、特にシアノであ
り、そして他方はアミノである。
R1及びR2の一方がニトロ、シアノまたはC1-3アルキ
ルカルボニルであるとき、R1がニトロ、シアノまたは
C1-3アルキルカルボニルであるのが好ましい。
ルカルボニルであるとき、R1がニトロ、シアノまたは
C1-3アルキルカルボニルであるのが好ましい。
R1及びR2としてのアルキル含有基のアルキル基または
アルキル部分は好ましくはメチルまたはエチルである。
アルキル部分は好ましくはメチルまたはエチルである。
好ましくは、R3及びR4はいずれもC1-4アルキル、特
にいずれもメチルである。
にいずれもメチルである。
R5がC1-6アルコキシであり、そしてR6が水素である
とき、R5の好ましい例にはメトキシ及びエトキシが含
まれるが、このうちメトキシがより好ましい。R5がC
1-7アルコキシであり、そしてR6が水素であるとき、R
5の好ましい一群は非置換カルボキシル系アシルオキ
シ、例えば非置換脂肪族アシルオキシまたはベンゾイル
オキシである。しかしながら、R5及びR6が一緒になつ
て結合であるのが、あるいはR5及びR6がいずれも水素
であるのがあるいは特にR5がヒドロキシであり、そし
てR6が水素であるのが好ましい。
とき、R5の好ましい例にはメトキシ及びエトキシが含
まれるが、このうちメトキシがより好ましい。R5がC
1-7アルコキシであり、そしてR6が水素であるとき、R
5の好ましい一群は非置換カルボキシル系アシルオキ
シ、例えば非置換脂肪族アシルオキシまたはベンゾイル
オキシである。しかしながら、R5及びR6が一緒になつ
て結合であるのが、あるいはR5及びR6がいずれも水素
であるのがあるいは特にR5がヒドロキシであり、そし
てR6が水素であるのが好ましい。
アリールの例にはフエニル及びナフチルが含まれ、その
うちフエニルが好ましい。
うちフエニルが好ましい。
下位概念の一群のヘテロアリールは5もしくは6員単環
または9もしくは10員双環ヘテロアリールであり、そ
のうち5もしくは6員単環ヘテロアリールが好ましい。
更に、5もしくは6員単環または9もしくは10員双環
ヘテロアリールは好ましくは酸素、窒素及び硫黄からな
る群から選択された1個以上のヘテロ原子が存在する場
合は同一または異なる1,2または3個のヘテロ原子を
含有する。
または9もしくは10員双環ヘテロアリールであり、そ
のうち5もしくは6員単環ヘテロアリールが好ましい。
更に、5もしくは6員単環または9もしくは10員双環
ヘテロアリールは好ましくは酸素、窒素及び硫黄からな
る群から選択された1個以上のヘテロ原子が存在する場
合は同一または異なる1,2または3個のヘテロ原子を
含有する。
酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択される1,2ま
たは3個のヘテロ原子を含有する5もしくは6員単環ヘ
テロアリールの例にはフラニル、チオフエニル、ピリ
ル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル及びチア
ジアゾリル及びピリジニル、ピリダニリル、ピリミジニ
ル、ピラジニル及びトリアジニルが含まれる。このよう
な群の好ましい例にはフラニル、チオフエニル、ピリル
及びピリジル、特に2−及び3−フラニル、2−及び3
−ピリル、2−及び3−チオフエニル及び2−,3−及
び4−ピヌジニルが含まれる。
たは3個のヘテロ原子を含有する5もしくは6員単環ヘ
テロアリールの例にはフラニル、チオフエニル、ピリ
ル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル及びチア
ジアゾリル及びピリジニル、ピリダニリル、ピリミジニ
ル、ピラジニル及びトリアジニルが含まれる。このよう
な群の好ましい例にはフラニル、チオフエニル、ピリル
及びピリジル、特に2−及び3−フラニル、2−及び3
−ピリル、2−及び3−チオフエニル及び2−,3−及
び4−ピヌジニルが含まれる。
酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択された1,2ま
たは3個を含有する9もしくは10員双環ヘテロアリー
ルの例にはベンゾフラニル、ベンゾチオフエニル、イン
ドニル及びインダゾリル、キノリニル及びイソキノリニ
ル、及びキナゾリニルが含まれる。このような基の好ま
しい例には2−及び3−ベンゾフラニル、2−及び3−
ベンゾチオフエニル及び2−及び3−インドリル及び2
−及び3−キノリニルが含まれる。
たは3個を含有する9もしくは10員双環ヘテロアリー
ルの例にはベンゾフラニル、ベンゾチオフエニル、イン
ドニル及びインダゾリル、キノリニル及びイソキノリニ
ル、及びキナゾリニルが含まれる。このような基の好ま
しい例には2−及び3−ベンゾフラニル、2−及び3−
ベンゾチオフエニル及び2−及び3−インドリル及び2
−及び3−キノリニルが含まれる。
好ましくは、アリールまたはヘテロアリールの実施任意
の置換の場合の基または原子の数は1,2,3または4
個である。
の置換の場合の基または原子の数は1,2,3または4
個である。
アリールまたはヘテロアリールの実施任意の置換の場合
の基または原子の好ましい例にはメチル、メトキシ、ヒ
ドロキシ、クロル、ニトロまたはシアノがある。
の基または原子の好ましい例にはメチル、メトキシ、ヒ
ドロキシ、クロル、ニトロまたはシアノがある。
下位概念の一群のR7はフエニルまたはナフチルまたは
5もしくは6員単環または9もしくは10員双環ヘテロ
アリールであり、フエニルまたはヘテロアリール基はC
1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、トリフルオ
ルメチル、ニトロまたはシアノからなる群から選択され
た1,2,3または4個の基または原子により置換され
ていてもよい。
5もしくは6員単環または9もしくは10員双環ヘテロ
アリールであり、フエニルまたはヘテロアリール基はC
1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、トリフルオ
ルメチル、ニトロまたはシアノからなる群から選択され
た1,2,3または4個の基または原子により置換され
ていてもよい。
上で定義したように置換されていてもよいフエニルの好
ましい下位概念の一群はフエニル、4−置換フエニル、
3−置換フエニル、3,4−ジ置換フエニル及び3,
4,5−トリ置換フエニルである。上で定義したように
置換されていてもよいフエニルの特定の例にはフエニ
ル、4−ヒドロキシフエニル、4−フルオルフエニル、
4−シアノフエニル、3−ニトロフエニル、3,4−ジ
クロルフエニル及び3,4,5−トリメトキシフエニル
が含まれる。
ましい下位概念の一群はフエニル、4−置換フエニル、
3−置換フエニル、3,4−ジ置換フエニル及び3,
4,5−トリ置換フエニルである。上で定義したように
置換されていてもよいフエニルの特定の例にはフエニ
ル、4−ヒドロキシフエニル、4−フルオルフエニル、
4−シアノフエニル、3−ニトロフエニル、3,4−ジ
クロルフエニル及び3,4,5−トリメトキシフエニル
が含まれる。
上で定義したように置換されていてもよい5もしくは6
員単環または9もしくは10員双環ヘテロアリールの好
ましい下位概念の一群は非置換またはモノ置換5もしく
は6員単環または9もしくは10員双環ヘテロアリー
ル、特に非置換5もしくは6員単環または9もしくは1
0員双環ヘテロアリールである。
員単環または9もしくは10員双環ヘテロアリールの好
ましい下位概念の一群は非置換またはモノ置換5もしく
は6員単環または9もしくは10員双環ヘテロアリー
ル、特に非置換5もしくは6員単環または9もしくは1
0員双環ヘテロアリールである。
R8の例には水素、メチル、エチル、n−またはイソ−
プロピルが含まれる。好ましくは、R8は水素またはメ
チル、特に水素である。
プロピルが含まれる。好ましくは、R8は水素またはメ
チル、特に水素である。
式(I)で表わされる化合物の医薬としては適当な塩の例
には式(I)で表わされ式中R1及びR2の一方または他方
がアミノ含有基であるあるいはアミノがアリールまたは
ヘテロアリールの存在任意の置換基である化合物の酸付
加塩、例えば塩酸塩及び臭化水素酸塩が含まれる。
には式(I)で表わされ式中R1及びR2の一方または他方
がアミノ含有基であるあるいはアミノがアリールまたは
ヘテロアリールの存在任意の置換基である化合物の酸付
加塩、例えば塩酸塩及び臭化水素酸塩が含まれる。
式(I)で表わされる化合物の医薬として適当な溶媒和物
の例には水和物が含まれる。
の例には水和物が含まれる。
好ましくは、式(I)で表わされる化合物は実質的に純粋
な形態である。
な形態である。
式(I)で表わされ式中R5は水素、ヒドロキシC1-6アル
コキシまたはC1-7アシルオキシであり、そしてR6は水
素である化合物は非対称であり、かくして、光学的異性
体の形態で存在できる。本発明は各々別個にまた混合物
として、例えばラセミ体変種として全てのこのような異
性体に及ぶ。
コキシまたはC1-7アシルオキシであり、そしてR6は水
素である化合物は非対称であり、かくして、光学的異性
体の形態で存在できる。本発明は各々別個にまた混合物
として、例えばラセミ体変種として全てのこのような異
性体に及ぶ。
式(I)で表わされる化合物の例には後述の実施例にて製
造した化合物が含まれる。好ましい例としては実施例
1,3,5,7,8,9,10及び13の化合物が挙げ
られる。
造した化合物が含まれる。好ましい例としては実施例
1,3,5,7,8,9,10及び13の化合物が挙げ
られる。
本発明はまた、式(II): (式中、R1′及びR2′は上記と同一の意義を有するR
1及びR2であるかそれらに転換可能な基または原子であ
り、R3,R4及びR8は上記と同一の意義を有し、R5′
はヒドロキシ、C1-6アルコキシまたはC17アシルオキ
シであり、そしてR6′は水素であり、R8NH基はR5′基
に対してトランスである)で表わされる化合物を式(II
I): R7−CO−L1 (III) (式中、R7は上記と同一の意義を有し、そしてL1は離
脱基である)で表わされるアシル化剤でアシル化し、R
1′またはR2′がR1またはR2に転換可能な基または原
子であるとき、基または原子をR1またはR2に転換し;
所望ならば得られた式(I)で表わされる化合物中のR1,
R2またはR5を他のR1,R2及びR5に転換し;得られ
た式(I)で表わされる化合物中のR5及びR6が各々ヒド
ロキシ及び水素である場合、所望ならば、化合物を脱水
することにより式(I)で表わされ式中R5及びR6が一緒
になつて結合である他の化合物を与え、かつ所望ならば
得られた式(I)で表わされ式中R5及びR6が一緒になつ
て結合である化合物を還元することにより式(I)で表わ
され式中R5及びR6がいずれも水素である他の化合物を
与え所望ならば得られた式(I)で表わされる化合物中の
R8−N−CO−R7基をチア化(thiating)することによ
り式(I)で表わされ式中Xが硫黄である化合物を与え、
かつ所望ならば医薬として塩または溶媒和物を形成する
ことを含む式(I)で表わされる化合物の製造方法を提供
する。
1及びR2であるかそれらに転換可能な基または原子であ
り、R3,R4及びR8は上記と同一の意義を有し、R5′
はヒドロキシ、C1-6アルコキシまたはC17アシルオキ
シであり、そしてR6′は水素であり、R8NH基はR5′基
に対してトランスである)で表わされる化合物を式(II
I): R7−CO−L1 (III) (式中、R7は上記と同一の意義を有し、そしてL1は離
脱基である)で表わされるアシル化剤でアシル化し、R
1′またはR2′がR1またはR2に転換可能な基または原
子であるとき、基または原子をR1またはR2に転換し;
所望ならば得られた式(I)で表わされる化合物中のR1,
R2またはR5を他のR1,R2及びR5に転換し;得られ
た式(I)で表わされる化合物中のR5及びR6が各々ヒド
ロキシ及び水素である場合、所望ならば、化合物を脱水
することにより式(I)で表わされ式中R5及びR6が一緒
になつて結合である他の化合物を与え、かつ所望ならば
得られた式(I)で表わされ式中R5及びR6が一緒になつ
て結合である化合物を還元することにより式(I)で表わ
され式中R5及びR6がいずれも水素である他の化合物を
与え所望ならば得られた式(I)で表わされる化合物中の
R8−N−CO−R7基をチア化(thiating)することによ
り式(I)で表わされ式中Xが硫黄である化合物を与え、
かつ所望ならば医薬として塩または溶媒和物を形成する
ことを含む式(I)で表わされる化合物の製造方法を提供
する。
離脱基(L1)は一級または二級アミノ親核基により置換
されうる基である。このような基の例にはC1-4アルキ
ルカルボニルオキシ及びハロゲン、例えばクロル及びブ
ロムが含まれる。離脱基(L1)がこれらの例のいずれで
あるとき、式(III)で表わされるアシル化剤は酸無水物
または酸ハライドである。これが酸無水物であるとき、
これは好ましくは混合無水物であり、これは芳香族また
はヘテロ芳香族カルボン酸及びクロル炭酸アルキル、例
えばクロル蟻酸エチルから現場生成できる。
されうる基である。このような基の例にはC1-4アルキ
ルカルボニルオキシ及びハロゲン、例えばクロル及びブ
ロムが含まれる。離脱基(L1)がこれらの例のいずれで
あるとき、式(III)で表わされるアシル化剤は酸無水物
または酸ハライドである。これが酸無水物であるとき、
これは好ましくは混合無水物であり、これは芳香族また
はヘテロ芳香族カルボン酸及びクロル炭酸アルキル、例
えばクロル蟻酸エチルから現場生成できる。
式(III)で表わされるアシル化剤は酸無水物であると
き、式(II)で表わされる化合物のアシル化は好ましくは
酸受容体、例えば酢酸ナトリウムの存在下で溶媒として
無水物を用いて行なわれる。
き、式(II)で表わされる化合物のアシル化は好ましくは
酸受容体、例えば酢酸ナトリウムの存在下で溶媒として
無水物を用いて行なわれる。
式(III)で表わされるアシル化剤が酸ハライドであると
き、式(II)で表わされる化合物のアシル化は好ましくは
非水性媒体、例えば塩化メチレン中酸受容体、例えばト
リエチルアミン、トリメチルアミンまたはピリジンの存
在下で行なわれる。
き、式(II)で表わされる化合物のアシル化は好ましくは
非水性媒体、例えば塩化メチレン中酸受容体、例えばト
リエチルアミン、トリメチルアミンまたはピリジンの存
在下で行なわれる。
式(II)で表わされる化合物中のR5′がヒドロキシであ
るとき、ヒドロキシ基と式(III)で表わされるアシル化
剤との間で副反応が起きる危険がある。従つて、反応は
アミンR8NH−のみがアシル化されるような規制された条
件下で行なうのが好ましい。
るとき、ヒドロキシ基と式(III)で表わされるアシル化
剤との間で副反応が起きる危険がある。従つて、反応は
アミンR8NH−のみがアシル化されるような規制された条
件下で行なうのが好ましい。
芳香族基を上で定義したようにR1またはR2に転換する
ことは通常芳香族化学の分野で知られている。例えば、
式(II)で表わされる化合物のアシル化を行なうとき、先
ずR1またはR2として存在するかもしれないいかなる非
置換末端アミンも保護し、次いで保護されたアミノ部分
を必要な末端アミンに転換するのが好ましい。保護剤の
例には通常の方法で添加したり除去したりできるアシル
基、例えばアセチルが含まれる。もし、シアノ基の存在
下で末端アミノ部分を保護したい場合は、より適切な方
法は緩和な加水分解により除去されうるトリフルオルア
セチル保護基を用いることまたは緩和な接触水添分解に
より除去されうるベンジルオキシカルボニルまたはp−
ニトロベンジルオキシカルボニル保護基を用いることで
ある。
ことは通常芳香族化学の分野で知られている。例えば、
式(II)で表わされる化合物のアシル化を行なうとき、先
ずR1またはR2として存在するかもしれないいかなる非
置換末端アミンも保護し、次いで保護されたアミノ部分
を必要な末端アミンに転換するのが好ましい。保護剤の
例には通常の方法で添加したり除去したりできるアシル
基、例えばアセチルが含まれる。もし、シアノ基の存在
下で末端アミノ部分を保護したい場合は、より適切な方
法は緩和な加水分解により除去されうるトリフルオルア
セチル保護基を用いることまたは緩和な接触水添分解に
より除去されうるベンジルオキシカルボニルまたはp−
ニトロベンジルオキシカルボニル保護基を用いることで
ある。
実施任意のチア化反応が式(I)で表わされ式中R1及びR
2の一方または他方がカルボニル含有基であり、そして
Xが硫黄である化合物を得るために行なわれるべき場合
は、アシル化反応において式(II)で表わされ式中R1′
またはR2′が保護されたカルボニル含有基である対応
した化合物を用い、次いでチア化の後、保護されたカル
ボニル含有基をR1またはR2として必要なカルボニル含
有基に転換するのが好ましい。好ましいカルボニル保護
基の例には通常の方法で添加及び除去することができる
ケタール化剤が含まれる。
2の一方または他方がカルボニル含有基であり、そして
Xが硫黄である化合物を得るために行なわれるべき場合
は、アシル化反応において式(II)で表わされ式中R1′
またはR2′が保護されたカルボニル含有基である対応
した化合物を用い、次いでチア化の後、保護されたカル
ボニル含有基をR1またはR2として必要なカルボニル含
有基に転換するのが好ましい。好ましいカルボニル保護
基の例には通常の方法で添加及び除去することができる
ケタール化剤が含まれる。
得られた式(I)で表わされる化合物中のR1またはR2の
上で定義したような他のR1またはR2への実施任意の転
換の例には酸化によるα−ヒドロキシエチル基のアセチ
ルへの実施任意の転換、ジアゾ化及び塩化物塩との反応
によるアミノ基の塩素原子への実施任意の転換、アミノ
基の1または2個のC1-6アルキルによりまたはC2-7ア
ルカノイルにより置換されたアミノ基への実施任意の転
換またはニトロ化による水素原子のニトロ基への実施任
意の転換が含まれる。
上で定義したような他のR1またはR2への実施任意の転
換の例には酸化によるα−ヒドロキシエチル基のアセチ
ルへの実施任意の転換、ジアゾ化及び塩化物塩との反応
によるアミノ基の塩素原子への実施任意の転換、アミノ
基の1または2個のC1-6アルキルによりまたはC2-7ア
ルカノイルにより置換されたアミノ基への実施任意の転
換またはニトロ化による水素原子のニトロ基への実施任
意の転換が含まれる。
式(I)で表わされる化合物中のR5の他のR5への実施任
意の転換は一般にこの分野で知られている。例えば、R
5がヒドロキシであるとき、これは不活性溶媒、例えば
トルエン中で塩基、例えば水酸化カリウムの存在下ヨウ
化アルキルを用いてアルキル化することができ、あるい
は非ヒドロキシル系溶媒中塩基、例えばトリメチルアミ
ン、トリエチルアミンまたはピペリジンの存在下でカル
ボン酸クロリドまたは無水物を用いてアシル化できる。
あるいは、R5がC1-7アシルまたはC1-6アルコキシで
あるとき、これは例えば希鉱酸を用いる通常の加水分解
によりヒドロキシに転換できる。
意の転換は一般にこの分野で知られている。例えば、R
5がヒドロキシであるとき、これは不活性溶媒、例えば
トルエン中で塩基、例えば水酸化カリウムの存在下ヨウ
化アルキルを用いてアルキル化することができ、あるい
は非ヒドロキシル系溶媒中塩基、例えばトリメチルアミ
ン、トリエチルアミンまたはピペリジンの存在下でカル
ボン酸クロリドまたは無水物を用いてアシル化できる。
あるいは、R5がC1-7アシルまたはC1-6アルコキシで
あるとき、これは例えば希鉱酸を用いる通常の加水分解
によりヒドロキシに転換できる。
得られた式(I)で表わされ式中R5及びR6が各々ヒドロ
キシ及び水素である化合物の式(I)で表わされ式中R5及
びR6が一緒になつて結合である他の化合物への実施任
意の転換は通常の脱水条件下で、例えば、還流温度で不
活性溶媒、例えば乾燥テトラヒドロフラン中で脱水剤、
例えば水素化ナトリウムを用いることにより行なうこと
ができる。
キシ及び水素である化合物の式(I)で表わされ式中R5及
びR6が一緒になつて結合である他の化合物への実施任
意の転換は通常の脱水条件下で、例えば、還流温度で不
活性溶媒、例えば乾燥テトラヒドロフラン中で脱水剤、
例えば水素化ナトリウムを用いることにより行なうこと
ができる。
得られた式(I)で表わされ式中R5及びR6は一緒になつ
て結合である化合物の式(I)で表わされ式中R5及びR6
がいずれも水素である他の化合物への実施任意の転換は
パラジウム担持木炭からなる触媒を用いる水添により行
なうことができる。
て結合である化合物の式(I)で表わされ式中R5及びR6
がいずれも水素である他の化合物への実施任意の転換は
パラジウム担持木炭からなる触媒を用いる水添により行
なうことができる。
式(I)で表わされる化合物中のR8−N−CO−R7基の式
(I)で表わされ式中Xが硫黄である他の化合物を与える
ための実施任意のチア化は好ましくは通常のチア化剤、
例えば硫化水素、五硫化燐及びLawesson試薬(p−メト
キシフエニルチオフインスルフイドニ量体)を用いて行
なう。硫化水素及び五硫化燐の使用は副反応を起こすこ
とがあるので、Lawesson試薬の使用が好ましい。
(I)で表わされ式中Xが硫黄である他の化合物を与える
ための実施任意のチア化は好ましくは通常のチア化剤、
例えば硫化水素、五硫化燐及びLawesson試薬(p−メト
キシフエニルチオフインスルフイドニ量体)を用いて行
なう。硫化水素及び五硫化燐の使用は副反応を起こすこ
とがあるので、Lawesson試薬の使用が好ましい。
チア化反応条件は使用したチア化剤にとつて通常のもの
である。例えば、硫化水素を使用する場合は好ましくは
例えば極性溶媒、例えば酢酸またはエタノール中塩化水
素のような酸触媒が用いられる。Lawesson試薬の好まし
い使用は好ましくは乾燥溶媒、例えばトルエンまたは塩
化メチレン中還流下で行なわれる。
である。例えば、硫化水素を使用する場合は好ましくは
例えば極性溶媒、例えば酢酸またはエタノール中塩化水
素のような酸触媒が用いられる。Lawesson試薬の好まし
い使用は好ましくは乾燥溶媒、例えばトルエンまたは塩
化メチレン中還流下で行なわれる。
医学として適当な塩または溶媒和物の実施任意の形成は
通常の方法により行なうことができる。
通常の方法により行なうことができる。
式(II)で表わされる化合物は式(IV): (式中、R1′,R2′,R3及びR4は上記と同一の意義
を有する)で表わされる化合物を式(V): R8NH2 (V) (式中R8は上記と同一の意義を有する)で表わされる
化合物と反応させ、所望ならば得られた式(II)で表わさ
れる化合物中のR5′としてのヒドロキシ基をC1-6アル
コキシまたはC1-7アシルオキシ基に転換することによ
り製造できる。
を有する)で表わされる化合物を式(V): R8NH2 (V) (式中R8は上記と同一の意義を有する)で表わされる
化合物と反応させ、所望ならば得られた式(II)で表わさ
れる化合物中のR5′としてのヒドロキシ基をC1-6アル
コキシまたはC1-7アシルオキシ基に転換することによ
り製造できる。
反応は通常溶媒、例えばC1-4アルコール、特にメタノ
ール、エタノールまたはプロパノール中周囲温度または
加熱温度、例えば15〜100℃で行なう。反応はエタ
ノール中還流下で行なえば特に円滑に進行する。
ール、エタノールまたはプロパノール中周囲温度または
加熱温度、例えば15〜100℃で行なう。反応はエタ
ノール中還流下で行なえば特に円滑に進行する。
得られた式(II)で表わされる化合物は溶媒の除去によ
り、例えば減圧下における蒸発により反応混合物から取
り出すことができる。いかなるエポキシド不純物も通常
の方法で、例えばクロマトグラフィーにより除去でき
る。
り、例えば減圧下における蒸発により反応混合物から取
り出すことができる。いかなるエポキシド不純物も通常
の方法で、例えばクロマトグラフィーにより除去でき
る。
得られた式(II)で表わされる化合物中のR5′としての
ヒドロキシ基のC1-6アルコキシまたはC1-7アシルオキ
シ基への実施任意の転換は式(I)で表わされる化合物の
R5の対応する転換に関連して上記したように行なうこ
とができる。
ヒドロキシ基のC1-6アルコキシまたはC1-7アシルオキ
シ基への実施任意の転換は式(I)で表わされる化合物の
R5の対応する転換に関連して上記したように行なうこ
とができる。
式(IV)で表わされる化合物は、好ましくは現場で式(V
I): (式中、R1′,R2′,R3及びR4は上記と同一の意義
を有し、そしてヒドロキシ基は臭素原子に対してトラン
スである)で表わされる化合物を塩基例えば水酸化カリ
ウムと溶媒、例えばエーテルまたは水性ジオキサン中で
反応させることにより製造できる。
I): (式中、R1′,R2′,R3及びR4は上記と同一の意義
を有し、そしてヒドロキシ基は臭素原子に対してトラン
スである)で表わされる化合物を塩基例えば水酸化カリ
ウムと溶媒、例えばエーテルまたは水性ジオキサン中で
反応させることにより製造できる。
式(VI)で表わされる化合物は公知であり、任意の適切な
公知の方法に従つて、例えば上記した米国特許及び欧州
特許刊行文中に記載された方法により製造できる。図式
的に、このような方法は下記のように表わすことができ
る。
公知の方法に従つて、例えば上記した米国特許及び欧州
特許刊行文中に記載された方法により製造できる。図式
的に、このような方法は下記のように表わすことができ
る。
(a)室温、メタノール中NaOH/40%ベンジルトリメチ
ルアンモニウムヒドロキシド、 (b)O−ジクロロベンゼン中で加熱; (c)N−ブロムスクシンイミド/ジメチルスルホキシド
/水; (d)四塩化炭素中臭素及び (e)アセトン/水。
ルアンモニウムヒドロキシド、 (b)O−ジクロロベンゼン中で加熱; (c)N−ブロムスクシンイミド/ジメチルスルホキシド
/水; (d)四塩化炭素中臭素及び (e)アセトン/水。
上記の方法は環形成に2ケ所が使用できるため反応(b)
中に化合物の混合物を製造しうる。従つて反応(c)また
は(d)の前に例えばクロマトグラフイーにより望ましく
ない化合物のいかなるものも除去するのがよい。
中に化合物の混合物を製造しうる。従つて反応(c)また
は(d)の前に例えばクロマトグラフイーにより望ましく
ない化合物のいかなるものも除去するのがよい。
上述したように、式(I)で表わされ式中R5が水素、ヒド
ロキシ、C1-6アルコキシまたはC1-7アシルオキシであ
り、そしてR6が水素である化合物は光学的に活性な形
態で存在し、本発明の方法はこのような形態の混合物を
製造する。各異性体は不育相(chiral phase)を用いる
クロマトグラフイーにより別個に分離できる。
ロキシ、C1-6アルコキシまたはC1-7アシルオキシであ
り、そしてR6が水素である化合物は光学的に活性な形
態で存在し、本発明の方法はこのような形態の混合物を
製造する。各異性体は不育相(chiral phase)を用いる
クロマトグラフイーにより別個に分離できる。
式(I)の化合物は好ましくは実質的に純粋な形態で単離
される。
される。
式(II)及び(V)で表わされる化合物はやはり公知である
か、公知化合物の製造と同様に製造できる。
か、公知化合物の製造と同様に製造できる。
上記したように、式(I)で表わされる化合物は血圧降下
活性を有することが見出された。従つてこれらは高血圧
の治療に有用である。
活性を有することが見出された。従つてこれらは高血圧
の治療に有用である。
本発明は従つて本発明化合物及び医薬として適当な担体
を含む医薬組成物を提供する。特に、本発明は抗高血圧
的に効果的な量の本発明の化合物及び医薬として適当な
担体を含む抗高血圧医薬組成物を提供する。
を含む医薬組成物を提供する。特に、本発明は抗高血圧
的に効果的な量の本発明の化合物及び医薬として適当な
担体を含む抗高血圧医薬組成物を提供する。
組成物は好ましくは経口投与に適用される。しかしなが
ら、これらは他の投与方式、例えば心機能不全に悩む患
者に対する非経口投与に適用させることもできる。
ら、これらは他の投与方式、例えば心機能不全に悩む患
者に対する非経口投与に適用させることもできる。
投与の一貫性を得るために、本発明の組成物は単位投与
量の剤型をしているのが好ましい。好適な単位投与量剤
型には錠剤、カプセル剤及び薬包またはバイアル入り粉
末が含まれる。このような単位投与量剤型は1〜100
mgの本発明の化合物より普通には2〜50mg、例えば
6,10,15または20mgのように5〜25mgを含有
できる。このような組成物は1日に1〜6回、より普通
には2〜4回、70Kgの成人にとつて日宛の投与量が1
〜200mg、より特に1〜10mgとなるような方法で投
与される。
量の剤型をしているのが好ましい。好適な単位投与量剤
型には錠剤、カプセル剤及び薬包またはバイアル入り粉
末が含まれる。このような単位投与量剤型は1〜100
mgの本発明の化合物より普通には2〜50mg、例えば
6,10,15または20mgのように5〜25mgを含有
できる。このような組成物は1日に1〜6回、より普通
には2〜4回、70Kgの成人にとつて日宛の投与量が1
〜200mg、より特に1〜10mgとなるような方法で投
与される。
本発明の組成物は通常の賦形薬、例えば充填剤、崩壊
剤、結合剤、潤滑剤、風味剤等を用いて処方される。そ
れらは通常の方法で例えば公知の抗高血圧剤、利尿剤及
びβ−遮断剤に使用されるものと同様の方法により処方
される。
剤、結合剤、潤滑剤、風味剤等を用いて処方される。そ
れらは通常の方法で例えば公知の抗高血圧剤、利尿剤及
びβ−遮断剤に使用されるものと同様の方法により処方
される。
本発明は更に哺乳動物、特に高血圧症の哺乳動物の治療
または予防に使用するための本発明の化合物を提供す
る。
または予防に使用するための本発明の化合物を提供す
る。
本発明は更になお抗高血圧的に効果的な量の本発明の化
合物または医薬組成物を患者に投与することを含む人間
も含めた哺乳動物における高血圧症の治療または予防方
法を提供する。
合物または医薬組成物を患者に投与することを含む人間
も含めた哺乳動物における高血圧症の治療または予防方
法を提供する。
以下、実施例により式(I)で表わされる化合物の製造を
例示する。
例示する。
実施例1 トランス4−ベンゾイルアミノ−6−シアノ−3,4−
ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−1−ベンゾピラン
−3−オール トランス−4−アミノ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ
−2,2−ジメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−オ
ール*(436mg)及び水酸化ナトリウムペレツト(8
0mg)を水(20m)及びクロロホルム(15m)中
で窒素中室温で0.5時間攪拌した。塩化ベンゾイル(0.2
55m)を1回で添加し、攪拌を更に1時間続けた。層
を分離し、水性層を分離し、水性層をクロロホルムで抽
出した。合せたクロロホルム層を水及び食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。過及び蒸発
により油状物質(619mg)を得、これは放置しておく
と固化した。クロマトグラフイー(クロマトトロン、溶
離剤として酢酸エチル)による精製及び3回の酢酸エチ
ル−ヘキサンからの再結晶により表題化合物(120m
g)を融点192.5〜194℃の結晶として得た。
ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−1−ベンゾピラン
−3−オール トランス−4−アミノ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ
−2,2−ジメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−オ
ール*(436mg)及び水酸化ナトリウムペレツト(8
0mg)を水(20m)及びクロロホルム(15m)中
で窒素中室温で0.5時間攪拌した。塩化ベンゾイル(0.2
55m)を1回で添加し、攪拌を更に1時間続けた。層
を分離し、水性層を分離し、水性層をクロロホルムで抽
出した。合せたクロロホルム層を水及び食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。過及び蒸発
により油状物質(619mg)を得、これは放置しておく
と固化した。クロマトグラフイー(クロマトトロン、溶
離剤として酢酸エチル)による精製及び3回の酢酸エチ
ル−ヘキサンからの再結晶により表題化合物(120m
g)を融点192.5〜194℃の結晶として得た。
マススペクトルM+-H2O M/Zにおいて 304.1214 C19H18N2O3の計算値:304.1212 *本及び後出実施例の出発物質は欧州特許公告第760
75号記載の方法に従つて製造した。
75号記載の方法に従つて製造した。
実施例2 トランス−4−(4−シアノベンゾイルアミノ)−6−
シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−
1−ベンゾピラン−3−オール トランス−4−アミノ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ
−2,2−ジメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−オ
ール(1.00g)及びトリエチルアミン(0.46g)を塩化
メチレン(30m)中で攪拌した。塩化4−シアノベ
ンゾイル(0.76g)を、0℃に冷却しながら1回で添加
した。反応混合物を更に1時間攪拌し、室温まで戻し
た。溶液を水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させた。過及び蒸発により固体を得これを酢
酸エチルから再結晶することにより表題化合物を融点2
60〜262℃の結晶(215mg)として得た。
シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−
1−ベンゾピラン−3−オール トランス−4−アミノ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ
−2,2−ジメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−オ
ール(1.00g)及びトリエチルアミン(0.46g)を塩化
メチレン(30m)中で攪拌した。塩化4−シアノベ
ンゾイル(0.76g)を、0℃に冷却しながら1回で添加
した。反応混合物を更に1時間攪拌し、室温まで戻し
た。溶液を水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させた。過及び蒸発により固体を得これを酢
酸エチルから再結晶することにより表題化合物を融点2
60〜262℃の結晶(215mg)として得た。
NMR(DMSOd6)δ1.13(3H,s) 1.53(3H,s) 3.14(1H,s) 3.83(1H,q,J=9,5Hz) 5.18(1H,t,J=9,9Hz) 5.47(1H,d,J=5Hz) 6.90(1H,d,J=10Hz) 7.45(1H,q,J=10,2Hz) 下記のものと
重なる 7.53(1H,d,J=2Hz) 7.80(2H,d,J=8Hz) 8.20(2H,d,J=8Hz) 8.88(1H,d,J=9Hz) 実施例3 トランス−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジ
メチル−4−(3−ニトロベンゾイルアミノ)−2H−
1−ベンゾピラン−3−オール ジクロルメタン(30m)中で攪拌中のトランス−4
−アミノ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジ
メチル−2H−1−ベンゾピラン−3−オール(1.00
g)及びトリエチルアミン(0.46g)を実施例2の方法
と同一の方法で塩化3−ニトロベンゾイル(0.85g)で
処理した。粗生成物を酢酸エチルから再結晶することに
より表題化合物を融点218〜220℃の結晶(290m
g)として得た。
重なる 7.53(1H,d,J=2Hz) 7.80(2H,d,J=8Hz) 8.20(2H,d,J=8Hz) 8.88(1H,d,J=9Hz) 実施例3 トランス−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジ
メチル−4−(3−ニトロベンゾイルアミノ)−2H−
1−ベンゾピラン−3−オール ジクロルメタン(30m)中で攪拌中のトランス−4
−アミノ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジ
メチル−2H−1−ベンゾピラン−3−オール(1.00
g)及びトリエチルアミン(0.46g)を実施例2の方法
と同一の方法で塩化3−ニトロベンゾイル(0.85g)で
処理した。粗生成物を酢酸エチルから再結晶することに
より表題化合物を融点218〜220℃の結晶(290m
g)として得た。
マススペクトルM+-H2O M/Zにおいて 349.1063 C19H15N3O4の計算値:349.1062 実施例4 トランス−4−(3,4−ジクロルベンゾイルアミノ)
−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2ジメチル−2H
−1−ベンゾピラン−3−オール ジクロロメタン(25m)中で攪拌中のトランス−4
−アミノ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジ
メチル−2H−1−ベンゾピラン−3−オール(1.00
g)及びトリエチルアミン(0.64m)を実施例2の方
法と同一の方法で塩化3,4−ジクロルベンゾイル(0.
96g)で処理した。粗生成物を酢酸エチルで再結晶する
ことにより表題化合物を融点230〜231℃の表題化
合物(0.98g)として得た。
−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2ジメチル−2H
−1−ベンゾピラン−3−オール ジクロロメタン(25m)中で攪拌中のトランス−4
−アミノ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジ
メチル−2H−1−ベンゾピラン−3−オール(1.00
g)及びトリエチルアミン(0.64m)を実施例2の方
法と同一の方法で塩化3,4−ジクロルベンゾイル(0.
96g)で処理した。粗生成物を酢酸エチルで再結晶する
ことにより表題化合物を融点230〜231℃の表題化
合物(0.98g)として得た。
NMR(CDCl3+少量のDMSOd6)δ1.29(3H, s) 1.51(3H,s) 2.97(1H,s) 3.82(1H,q,J=9,5Hz) 5.17(1H,t,J=9Hz) 下記のものと重なる 5.21(1H,d,J=5Hz) 6.85(1H,d,J=9Hz) 7.35-7.65(3H,一連のm) 7.92(1H,q,J=8Hz) 8.20(1H,d,J=2Hz) 8.66(1H,d,J=9Hz) 実施例5 トランス−6−シアノ−4−(2−フロイルアミノ)−
3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−1−ベン
ゾピラン−3−オール ジクロルメタン(120m)中で攪拌中のトランス−
4−アミノ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−
ジメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−オール(4.00
g)及びトリエチルアミン(2.55m)を実施例2の方
法と同一の方法により塩化フロイル(1.80m)で処理
した。粗生成物を酢酸エチルから再結晶することにより
表題化合物を融点207〜209℃の結晶(3.13g)と
して得た。
3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−1−ベン
ゾピラン−3−オール ジクロルメタン(120m)中で攪拌中のトランス−
4−アミノ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−
ジメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−オール(4.00
g)及びトリエチルアミン(2.55m)を実施例2の方
法と同一の方法により塩化フロイル(1.80m)で処理
した。粗生成物を酢酸エチルから再結晶することにより
表題化合物を融点207〜209℃の結晶(3.13g)と
して得た。
NMR(CD3OD) δ1.31(3H,s) 1.53(3H,s) 3.77(1H,d,J=10Hz) 5.19(1H,d,J=10Hz) 6.60(1
H,q,J=2,1Hz) 6.92(1H,d,J=8Hz) 7.23(1H,q,J=2,0.5Hz ) 7.48(1H,q,J=8,2Hz) 下記の
ものと重なる 7.50-7.65(2H,m) 実施例6 6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−ト
ランス−4−(2−ナフトイルアミノ)−2H−1−ベン
ゾピラン−3−オール 実施例2の方法と同様な方法により実施例6の化合物を
製造した。表題化合物を酢酸エチル−ペンタンから再結
晶した。融点238〜240℃ NMR(CD3OD) δ1.36(3H,s) 1.56(3H,s) 3.88(1H,d,J=10Hz) 5.33(1H,d,J=10Hz) 6.93(1
H,d,J=9Hz) 7.40-8.10(8H,一連のm) 8.50(1H,狭いm) 6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−ト
ランス−4−(1−ナフトイルアミノ)−2H−1−ベ
ンゾピラン−3−オールが同様な方法により製造され
る。
H,q,J=2,1Hz) 6.92(1H,d,J=8Hz) 7.23(1H,q,J=2,0.5Hz ) 7.48(1H,q,J=8,2Hz) 下記の
ものと重なる 7.50-7.65(2H,m) 実施例6 6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−ト
ランス−4−(2−ナフトイルアミノ)−2H−1−ベン
ゾピラン−3−オール 実施例2の方法と同様な方法により実施例6の化合物を
製造した。表題化合物を酢酸エチル−ペンタンから再結
晶した。融点238〜240℃ NMR(CD3OD) δ1.36(3H,s) 1.56(3H,s) 3.88(1H,d,J=10Hz) 5.33(1H,d,J=10Hz) 6.93(1
H,d,J=9Hz) 7.40-8.10(8H,一連のm) 8.50(1H,狭いm) 6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−ト
ランス−4−(1−ナフトイルアミノ)−2H−1−ベ
ンゾピラン−3−オールが同様な方法により製造され
る。
実施例7 トランス−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジ
メチル−4−(3−ピリジニルカルボニルアミノ)−2
H−1−ベンゾピラン−3−オール ジクロルメタン(60m)中のニコチン酸(0.57g)
及びトリエチルアミン(0.64m)の攪拌容液にジクロ
ルメタン(30m)中のクロル蟻酸エチル(0.47m
)、次いで30分要してジクロルメタン(30m)
中のトランス−4−アミノ−6−シアノ−3,4−ジヒ
ドロ2,2−ジメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−
オール(1g)を添加した。添加完了後、混合物を室温
で更に18時間攪拌した。反応混合物を水及び食塩水で
洗浄し、乾燥硫酸マグネシウムで1時間乾燥させた。
過及び蒸発させることにより薄黄色固体(1.36g)を得
た。酢酸エチルから再結晶することにより原料アミノア
ルコール(0.50g)を得た。母液をクロマトグラフイー
(クロマトトロン、ペンタン−酢酸エチルによる濃度勾
配溶出)にかけ、生成物を含有する画分(0.30g)を集
めた。酢酸エチルから1回再結晶することにより融点2
21〜223℃の表題化合物(80mg)を得た。
メチル−4−(3−ピリジニルカルボニルアミノ)−2
H−1−ベンゾピラン−3−オール ジクロルメタン(60m)中のニコチン酸(0.57g)
及びトリエチルアミン(0.64m)の攪拌容液にジクロ
ルメタン(30m)中のクロル蟻酸エチル(0.47m
)、次いで30分要してジクロルメタン(30m)
中のトランス−4−アミノ−6−シアノ−3,4−ジヒ
ドロ2,2−ジメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−
オール(1g)を添加した。添加完了後、混合物を室温
で更に18時間攪拌した。反応混合物を水及び食塩水で
洗浄し、乾燥硫酸マグネシウムで1時間乾燥させた。
過及び蒸発させることにより薄黄色固体(1.36g)を得
た。酢酸エチルから再結晶することにより原料アミノア
ルコール(0.50g)を得た。母液をクロマトグラフイー
(クロマトトロン、ペンタン−酢酸エチルによる濃度勾
配溶出)にかけ、生成物を含有する画分(0.30g)を集
めた。酢酸エチルから1回再結晶することにより融点2
21〜223℃の表題化合物(80mg)を得た。
マススペクトルM+-H2O M/Zにおいて 305.1158 C18H15N3O2の計算値:305.1165 元素分析値:C,66.56;H,5.38;N,12.79 C18H17N3O3の計算値:C,66.86;H,5.30;N,13.00
% 実施例8 トランス−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジ
メチル−4−(2−ピリジニルカルボニルアミノ)−2
H−1−ベンゾピラン−3−オール 実施例6に記載した方法と同一の方法により表題化合物
を得た。用いた酸はピリジン−2−カルボン酸であつ
た。酢酸エチル−ペンタンから再結晶することにより融
点165℃の結晶を得た。
% 実施例8 トランス−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジ
メチル−4−(2−ピリジニルカルボニルアミノ)−2
H−1−ベンゾピラン−3−オール 実施例6に記載した方法と同一の方法により表題化合物
を得た。用いた酸はピリジン−2−カルボン酸であつ
た。酢酸エチル−ペンタンから再結晶することにより融
点165℃の結晶を得た。
NMR(CDCl3)δ1.36(3H) 1.55(3H) 3.82(1H,d,J=10Hz) 4.00(1
H,交換可能) 5.26(1H,t,J=10,9Hz,D 2Oの添加により
d J=10Hzに崩 壊) 6.93(1H,d,J=9Hz) 7.40-7.65(3H,m) 7.80-8.65(4H,一連のm,1H 交換可
能) 実施例9 トランス−6−シアノ−4−(3−フラノイルアミノ)
−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−1−ベ
ンゾピラン−3−オール(E9) 実施例6に記載した方法でフラン−3−カルボン酸を用
いてクロロホルムからの融点238〜239℃の結晶と
して表題化合物を得た。
H,交換可能) 5.26(1H,t,J=10,9Hz,D 2Oの添加により
d J=10Hzに崩 壊) 6.93(1H,d,J=9Hz) 7.40-7.65(3H,m) 7.80-8.65(4H,一連のm,1H 交換可
能) 実施例9 トランス−6−シアノ−4−(3−フラノイルアミノ)
−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−1−ベ
ンゾピラン−3−オール(E9) 実施例6に記載した方法でフラン−3−カルボン酸を用
いてクロロホルムからの融点238〜239℃の結晶と
して表題化合物を得た。
NMR(CDCl3/CD3OD)δ1.33(3H) 1.54(3H) 3.77(1H,d,J=10 H
z) 5.22(1H,d,J=10 H
z) 6.80-7.00(2H,m)
7.40-7.65(3H,m) 8.16(1H,一連のm) 実施例10 トランス−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジ
メチル−4−(2−ピリルカルボニルアミノ)−2H−
1−ベンゾピラン−3−オール 氷浴中で冷却したジメチルホルムアミド(20m)中
のピロール−2−カルボン酸(1.02g)の攪拌溶液にジ
シクロヘキシルカルボジイミド(1.89g)及びヒドロキ
シベンゾトリアゾール(1.29g)を添加した。混合物を
3時間攪拌した後、ジメチルホルムアミド(20m)
中のトランス−4−アミノ−6−シアノ−3,4−ジヒ
ドロ−2,2−ジメチル−2H−1−ベンゾピラン−3
−オール(2.00g)及びトリエチルアミン(2.55m)
の溶液をこれに添加し、反応混合物を1晩攪拌し、室温
に戻した。反応混合物を過し、蒸発させることにより
ガム状物質を得、これを酢酸エチル中に取り、食塩水及
び飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、次いで無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させた。過、蒸発及び酢酸エチルか
らの再結晶によりジシクロヘキシル尿素を得、二回目の
収穫として融点202〜204℃の表題化合物(0.19
g)を得た。母液はさらに1.3gの生成物を含有してい
た。
z) 5.22(1H,d,J=10 H
z) 6.80-7.00(2H,m)
7.40-7.65(3H,m) 8.16(1H,一連のm) 実施例10 トランス−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジ
メチル−4−(2−ピリルカルボニルアミノ)−2H−
1−ベンゾピラン−3−オール 氷浴中で冷却したジメチルホルムアミド(20m)中
のピロール−2−カルボン酸(1.02g)の攪拌溶液にジ
シクロヘキシルカルボジイミド(1.89g)及びヒドロキ
シベンゾトリアゾール(1.29g)を添加した。混合物を
3時間攪拌した後、ジメチルホルムアミド(20m)
中のトランス−4−アミノ−6−シアノ−3,4−ジヒ
ドロ−2,2−ジメチル−2H−1−ベンゾピラン−3
−オール(2.00g)及びトリエチルアミン(2.55m)
の溶液をこれに添加し、反応混合物を1晩攪拌し、室温
に戻した。反応混合物を過し、蒸発させることにより
ガム状物質を得、これを酢酸エチル中に取り、食塩水及
び飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、次いで無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させた。過、蒸発及び酢酸エチルか
らの再結晶によりジシクロヘキシル尿素を得、二回目の
収穫として融点202〜204℃の表題化合物(0.19
g)を得た。母液はさらに1.3gの生成物を含有してい
た。
マススペクトルM+-H2O m/Zにおいて 293.1167 C17H15N3O2の計算値:293.1164 実施例11 6−シアノ−3,4−ジヒドロ−トランス−4−(3−
イソドリルカルボニルアミノ)−2,2−ジメチル−2
H−1−ベンゾピラン−3−オール インドール−3−カルボン酸に用いて、実施例7の化合
物と同様な方法にて実施例11の化合物を製造した。表
題化合物を酢酸エチルから結晶として得た。融点219
〜222℃ NMR(CDCl3-CD3OD)δ1.36(3H,s) 1.55(3H,s) 3.78(1H,d,J=10 H
z) 5.30(1H,d,J=10 H
z) 6.91(1H,d,J=10 H
z) 7.24(2H,m) 7.67(1H,狭いm) 7.93(1H,s) 8.13(1H,m) 実施例12 6−シアノ−3,4−ジヒドロ−トランス−4−(4−
ヒドロキシベンゾイルアミノ)−2,2−ジメチル−2
H−1−ベンゾピラン−3−オール 溶媒としてのジクロルメタン中、p−ヒドロキシ安息香
酸を用いて、実施例10の化合物と同一の方法により実
施例12の化合物を製造した。粗生成物のカラムクロマ
トグラフイーにより白色粉末として表題化合物を得た。
酢酸エチル−ペンタンから再結晶後融点257−261
℃ マススペクトルM+-H2O m/Zにおいて 320.1157 C19H16N2O3の計算値:320.1161 実施例13 6−アセチル−トランス−4−(4−フルオルベンゾイ
ルアミノ)−3.4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2
H−1−ベンゾピラン−3−オール 塩化p−フルオルベンゾイルを用いて実施例2の方法と
同様な方法により本化合物を製造した。酢酸エチル−ペ
ンタンから生成物を再結晶することにより半水和物とし
て表題化合物を得た。融点136〜140℃ マススペクトルHM+ m/Zにおいて 358.1456 C18H15N3O2H+の計算値:358.1454 実施例14 トランス−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジ
メチル−4−(3,4,5−トリメトキシベンゾイルア
ミノ)2H−1−ベンゾピラン−3−オール 塩化3,4,5−トリメトキシベンゾイルを用いて、実
施例2の化合物と同様な方法で実施例14の化合物を製
造した。本実施例の化合物を酢酸エチルから再結晶し
た。融点177〜178℃ マススペクトルM+ 412.1640 C22H24N2O6の計算値:412.1634 薬理学的データ I.M.Claxton,M.G.Palfreyman,R.H.Poyser,R.L.Whiting,
European Journal of Pharmacology,37,179(1976)に記
載された尾錠方法の一部修正法により収縮期血圧を記録
した。脈搏を表示するためw+wBP記録器、8005
型を用いた。全ての測定に先立ち、ラツトを加熱環境
(33.5±0.5℃)内に置き、次いで拘束鑑内に移した。
血液の各決定は少なくとも6回の読みの平均とした。収
縮期血圧が170mgHgより高い生れながらの高血圧のラ
ツト(12〜18週令)を高血圧とみなした。
イソドリルカルボニルアミノ)−2,2−ジメチル−2
H−1−ベンゾピラン−3−オール インドール−3−カルボン酸に用いて、実施例7の化合
物と同様な方法にて実施例11の化合物を製造した。表
題化合物を酢酸エチルから結晶として得た。融点219
〜222℃ NMR(CDCl3-CD3OD)δ1.36(3H,s) 1.55(3H,s) 3.78(1H,d,J=10 H
z) 5.30(1H,d,J=10 H
z) 6.91(1H,d,J=10 H
z) 7.24(2H,m) 7.67(1H,狭いm) 7.93(1H,s) 8.13(1H,m) 実施例12 6−シアノ−3,4−ジヒドロ−トランス−4−(4−
ヒドロキシベンゾイルアミノ)−2,2−ジメチル−2
H−1−ベンゾピラン−3−オール 溶媒としてのジクロルメタン中、p−ヒドロキシ安息香
酸を用いて、実施例10の化合物と同一の方法により実
施例12の化合物を製造した。粗生成物のカラムクロマ
トグラフイーにより白色粉末として表題化合物を得た。
酢酸エチル−ペンタンから再結晶後融点257−261
℃ マススペクトルM+-H2O m/Zにおいて 320.1157 C19H16N2O3の計算値:320.1161 実施例13 6−アセチル−トランス−4−(4−フルオルベンゾイ
ルアミノ)−3.4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2
H−1−ベンゾピラン−3−オール 塩化p−フルオルベンゾイルを用いて実施例2の方法と
同様な方法により本化合物を製造した。酢酸エチル−ペ
ンタンから生成物を再結晶することにより半水和物とし
て表題化合物を得た。融点136〜140℃ マススペクトルHM+ m/Zにおいて 358.1456 C18H15N3O2H+の計算値:358.1454 実施例14 トランス−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジ
メチル−4−(3,4,5−トリメトキシベンゾイルア
ミノ)2H−1−ベンゾピラン−3−オール 塩化3,4,5−トリメトキシベンゾイルを用いて、実
施例2の化合物と同様な方法で実施例14の化合物を製
造した。本実施例の化合物を酢酸エチルから再結晶し
た。融点177〜178℃ マススペクトルM+ 412.1640 C22H24N2O6の計算値:412.1634 薬理学的データ I.M.Claxton,M.G.Palfreyman,R.H.Poyser,R.L.Whiting,
European Journal of Pharmacology,37,179(1976)に記
載された尾錠方法の一部修正法により収縮期血圧を記録
した。脈搏を表示するためw+wBP記録器、8005
型を用いた。全ての測定に先立ち、ラツトを加熱環境
(33.5±0.5℃)内に置き、次いで拘束鑑内に移した。
血液の各決定は少なくとも6回の読みの平均とした。収
縮期血圧が170mgHgより高い生れながらの高血圧のラ
ツト(12〜18週令)を高血圧とみなした。
毒性 上記試験のいずれにおいて何ら毒性効果は観察されなか
つた。
つた。
Claims (21)
- 【請求項1】式(I) 〔式中R1及びR2の一方は水素であり、そして他方はC
1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、
C1-6アルキルカルボニルオキシ、C1-6アルキルヒドロ
キシメチル、ニトロ、シアノ、クロル、トリフルオルメ
チル、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスル
ホニル、C1-6アルコキシスルフィニル、C1-6アルコキ
シスルホニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6
アルコキシカルボニルアミノ、C1-6アルキル−チオカ
ルボニル、C1-6アルコキシ−チオカルボニル、C1-6ア
ルキル−チオカルボニルオキシ、1−メルカプトC2-7
アルキル、ホルミル又はアミノスルフィニル、アミノス
ルホニルもしくはアミノカルボニル、ここでアミノ部分
は1又は2個のC1-6アルキル基で置換されていてもよ
い、又はC1-6アルキルスルフィニルアミノ、C1-6アル
キルスルホニルアミノ、C1-6アルコキシスルフィニル
アミノもしくはC1-6アルコキシスルホニルアミノ、又
は末端がC1-6アルキルカルボニル、ニトロもしくはシ
アノで置換されたエチレニル、又は−C(C1-6アルキ
ル)NOHもしくは−C(C1-6アルキル)NNH2であ
るか、あるいはR1及びR2の一方はニトロ、シアノ又は
C1-3アルキルカルボニルであり、そして他方はメトキ
シ又は1又は2個のC1-6アルキルで又はC2-7アルカノ
イルで置換されていてもよいアミノであり; R3及びR4はC1-4アルキルであり; R5はヒドロキシであり、そしてR6は水素であり; R7は非置換アリール又はC1-6アルコキシ、ヒドロキ
シ、ハロゲン、ニトロ又はシアノで置換されたアリー
ル、又は窒素原子を1個含有する5員環又は6員環、又
は酸素原子を1個含有する5員環であり; R8は水素であり; そしてXは酸素である〕で表される化合物又はその医薬
として適当な塩もしくは溶媒和物。 - 【請求項2】R1及びR2の一方は水素であり、そして他
方はC1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボ
ニル、ニトロ又はシアノからなる群から選択される特許
請求の範囲第1項記載の化合物。 - 【請求項3】R1及びR2の一方は水素であり、そして他
方はアセチル、ニトロ又はシアノである特許請求の範囲
第2項記載の化合物。 - 【請求項4】R2が水素である特許請求の範囲第1〜3
項記載のいずれか一つの項記載の化合物。 - 【請求項5】R1及びR2の一方がニトロ、シアノ又はC
1-3アルキルカルボニルであり、そして他方が1又は2
個のC1-6アルキルで又はC2-7アルカノイルで置換され
ていてもよいアミノである特許請求の範囲第1項記載の
化合物。 - 【請求項6】R1がニトロ、シアノ又はC1-3アルキルカ
ルボニルである特許請求の範囲第1項又は5項記載の化
合物。 - 【請求項7】R1及びR2としてのアルキル含有基のアル
キル基又はアルキル部分はメチル又はエチルである特許
請求の範囲第1〜6項いずれか一つの項記載の化合物。 - 【請求項8】R3及びR4はいずれもメチルである特許請
求の範囲第1〜7項のいずれか一つの項記載の化合物。 - 【請求項9】R5及びR6は一緒になって結合である特許
請求の範囲第1〜8項のいずれか一つの項記載の化合
物。 - 【請求項10】アリールがフエニル又はナフチルである特
許請求の範囲第1項記載の化合物。 - 【請求項11】窒素原子を1個含有する5員環又は6員
環、又は酸素原子を1個含有する5員環はフラニル、ピ
リル又はピリジニルである特許請求の範囲第1項記載の
化合物。 - 【請求項12】窒素原子を含有する5員環又は6員環、又
は酸素原子を1個含有する5員環は2−もしくは3フラ
ニル、2−もしくは3−ピリル又は2−、3もしくは4
−ピリジニルである特許請求の範囲第11項記載の化合
物。 - 【請求項13】アリール又は窒素原子を1個含有する5員
環又は6員環、又は酸素原子を1個含有する5員環のい
ずれかの置換基又は原子の数は1,2,3又は4である
特許請求の範囲第1項記載の化合物。 - 【請求項14】アリール又は窒素原子を含有する5員環又
は6員環、又は酸素原子を1個含有する5員環のいずれ
かの置換基又は原子はメチル、メトキシ、ヒドロキシ、
クロル、ニトロ及びシアノからなる群から選択される特
許請求の範囲第1項記載の化合物。 - 【請求項15】R7はフエニル又はナフチル又は窒素原子
を含有する5員環又は6員環、又は酸素原子を1個含有
する5員環であり、ここでフエニル又は窒素原子を含有
する5員環又は6員環、又は酸素原子を1個含有する5
員環はC1-6アルコキシ、ハロゲン、ニトロ又はシアノ
からなる群から選択される1,2,3又は4個の基又は
原子により置換されていてもよい特許請求の範囲第1項
記載の化合物。 - 【請求項16】R7はフエニル、4−ヒドロキシフエニ
ル、4−フルオルフエニル、4−シアノフエニル、3−
ニトロフエニル、3,4−ジクロロフエニル又は3,
4,5−トリメトキシフエニルである特許請求の範囲第
1項記載の化合物。 - 【請求項17】R7は非置換2−もしくは3−フラニル、
非置換2−もしくは3−ピリル、非置換2−もしくは3
−チオフエニル又は非置換2−、3−もしくは4−ピリ
ジニルである特許請求の範囲第1項記載の化合物。 - 【請求項18】化合物がトランス−4−(4−シアノベン
ゾイルアミノ)−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,
2ジメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−オール; トランス−4−(3,4−ジクロルベンゾイルアミノ)
−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−
2H−1−ベンゾピラン−3−オール; トランス−4−(2−ナフトイルアミノ)6−シアノ−
3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−1−ベン
ゾピラン−3−オール; トランス−4−(1−ナフトイルアミノ)−6−シアノ
−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−1−ベ
ンゾピラン−3−オール; トランス−4−(3−インドリルカルボニルアミノ)−
6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2
H−1−ベンゾピラン−3−オール; トランス−4−(4−ヒドロキシベンゾイルアミノ)−
6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2ジメチル−2H
−1−ベンゾピラン−3−オール又は トランス−4−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル
アミノ)6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメ
チル−2H−1−ベンゾピラン−3−オールである特許
請求の範囲第1項記載の化合物。 - 【請求項19】化合物がトランス−4−ベンゾイルアミノ
−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−
2H−1−ベンゾピラン−3−オール; トランス−4−(3−ニトロベンゾイルアミノ)−3−
シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−
1−ベンゾピラン−3−オール; トランス−4−(2−フラノイルアミノ)−6−シアノ
−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−1−ベ
ンゾピラン−3−オール; トランス−4−(3−ピリジニルカルボニルアミノ)6
−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H
−1−ベンゾピラン−3−オール; トランス−4−(2−ピリジニルカルボニルアミノ)−
6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2
H−1−ベンゾピラン−3−オー2; トランス−4−(2−フラノイルアミノ)−6−シアノ
−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−1−ベ
ンゾピラン−3−オール; トランス−4−(2−ピリルカルボニルアミノ)−6−
シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−
1−ベンゾピラン−3−オール又は トランス−4−(4−フルオルベンゾイルアミノ)−6
−アセチル−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2
H−1−ベンゾピラン−3−オールである特許請求の範
囲第1項記載の化合物。 - 【請求項20】抗高血圧に有効な量の式(I) 式(I) 〔式中R1及びR2の一方は水素であり、そして他方はC
1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、
C1-6アルキルカルボニルオキシ、C1-6アルキルヒドロ
キシメチル、ニトロ、シアノ、クロル、トリフルオルメ
チル、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスル
ホニル、C1-6アルコキシスルフィニル、C1-6アルコキ
シスルホニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6
アルコキシカルボニルアミノ、C1-6アルキル−チカル
ボニル、C1-6アルコキシ−チオカルボニル、C1-6アル
キル−チオカルボニルオキシ、1−メルカプトC2-7ア
ルキル、ホルミル又はアミノスルフィニル、アミノスル
ホニルもしくはアミノカルボニル、ここでアミノ部分は
1又は2個のC1-6アルキル基で置換されていてもよ
い、又はC1-6アルキルスルフィニルアミノ、C1-6アル
キルスルホニルアミノ、C1-6アルコキシスルフィニル
アミノもしくはC1-6アルコキシスルホニルアミノ、又
は末端がC1-6アルキルカルボニル、ニトロもしくはシ
アノで置換されたエチレニル、又は−C(C1-6アルキ
ル)NOHもしくは−C(C1-6アルキル)NNH2であ
るか、あるいはR1及びR2の一方はニトロ、シアノ又は
C1-3アルキルカルボニルであり、そして他方はメトキ
シ又は1又は2個のC1-6アルキルで又はC2-7アルカノ
イルで置換されていてもよいアミノであり; R3及びR4はC1-4アルキルであり; R5はヒドロキシであり、そしてR6は水素であり; R7は非置換アリール又はC1-6アルコキシ、ヒドロキ
シ、ハロゲン、ニトロ又はシアノで置換されたアリー
ル、又は窒素原子を1個含有する5員環又は6員環、又
は酸素原子を1個含有する5員環であり; R8は水素であり; そしてXは酸素である〕で表される化合物又はその医薬
として適当な塩もしくは溶媒和物及び医薬として適当な
担体を含む抗高血圧用医薬組成物。 - 【請求項21】式(I) 〔式中R1及びR2の一方は水素であり、そして他方はC
1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、
C1-6アルキルカルボニルオキシ、C1-6アルキルヒドロ
キシメチル、ニトロ、シアノ、クロル、トリフルオルメ
チル、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスル
ホニル、C1-6アルコキシスルフィニル、C1-6アルコキ
シスルホニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6
アルコキシカルボニルアミノ、C1-6アルキル−チオカ
ルボニル、C1-6アルコキシ−チオカルボニル、C1-6ア
ルキル−チオカルボニルオキシ、1−メルカプトC2-7
アルキル、ホルミル又はアミノスルフィニル、アミノス
ルホニルもしくはアミノカルボニル、ここでアミノ部分
は1又は2個のC1-6アルキル基で置換されていてもよ
い、又はC1-6アルキルスルフィニルアミノ、C1-6アル
キルスルホニルアミノ、C1-6アルコキシスルフィニル
アミノもしくはC1-6アルコキシスルホニルアミノ、又
は末端がC1-6アルキルカルボニル、ニトロもしくはシ
アノで置換されたエチレニル、又は−C(C1-6アルキ
ル)NOHもしくは−C(C1-6アルキル)NNH2であ
るか、あるいはR1及びR2の一方はニトロ、シアノ又は
C1-3アルキルカルボニルであり、そして他方はメトキ
シ又は1又は2個のC1-6アルキルで又はC2-7アルカノ
イルで置換されていてもよいアミノであり; R3及びR4はC1-4アルキルであり; R5はヒドロキシであり、そしてR6は水素であり; R7は非置換アリール又はC1-6アルコキシ、ヒドロキ
シ、ハロゲン、ニトロ又はシアノで置換されたアリー
ル、又は窒素原子を1個含有する5員環又は6員環、又
は酸素原子を1個含有する5員環であり; R8は水素であり; そしてXは酸素である〕で表される化合物又はその医薬
として適当な塩もしくは溶媒和物を製造する方法におい
て、式(II) (式中、R1′及びR2′は式(I)で定義したR1及び
R2であるかあるいはそれらに転換可能な基又は原子で
あり、R3,R4及びR8は式(I)におけると同一の意
義を有し、R5′はヒドロキシであり、そしてR6′は水
素であり、R8NH基はR5′基に対してトランスであ
る)で表される化合物を式(III) R7−CO−L1 (III) (式中、R7は式(I)におけると同一の意義を有し、
そしてL1は離脱基である)で表されるアシル化剤でア
シル化し; R1′又はR2′がR1又はR2に転換可能な基又は原子で
あるとき、これらの基又は原子をR1又はR2に転換し; 得られた式(I)で表される化合物中のR1,R2又はR
5を他のR1,R2又はR5に転換してもよく; 得られた式(I)で表される化合物中のR5及びR6がヒ
ドロキシ及び水素である場合、この化合物を脱水して式
(I)で表されR5及びR6が一緒になって結合である他
の化合物に転換してもよく; 得られた式(I)で表されR5及びR6が一緒になって結
合である他の化合物を還元して式(I)で表されR6が
水素である他の化合物に転換してもよく; そして医薬として適当な塩又は溶媒和物を形成してよい
式(I)で表される化合物又はその医薬として適当な塩
もしくは溶媒和物を製造する方法。
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GB8800199D0 (en) * | 1988-01-06 | 1988-02-10 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical preparation |
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US4988723A (en) * | 1988-06-02 | 1991-01-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Benzopyran derivatives and their use as anti-hypertensives |
NZ230711A (en) * | 1988-09-23 | 1990-10-26 | Ortho Pharma Corp | Substituted thienopyrans as antihypertensive agents |
US4992435A (en) * | 1988-09-23 | 1991-02-12 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Substituted thienopyrans as antihypertensive agents |
US5298512A (en) * | 1989-04-07 | 1994-03-29 | Pfizer Inc. | Substituted chromans and their use in the treatment of asthma, arthritis and related diseases |
ES2030627A6 (es) * | 1990-11-28 | 1992-11-01 | Uriach & Cia Sa J | Procedimiento para la obtencion de compuestos benzopiranicos. |
US5624954A (en) * | 1991-06-13 | 1997-04-29 | Smithkline Beecham P.L.C. | Benzo- and pyridopyran derivatives having anxiolytic and anti-convulsant activity |
GB9112721D0 (en) * | 1991-06-13 | 1991-07-31 | Smithkline Beecham Plc | Novel treatment |
US5453421A (en) * | 1992-09-11 | 1995-09-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Aryl and heterocyclic substituted propenamide derivatives |
GR1002276B (el) * | 1992-10-08 | 1996-05-02 | Smithkline Beecham P.L.C. | Παραγωγα βενζοπυρανιου τα οποια κεκτηνται δραση κνς. |
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AP360A (en) * | 1992-12-04 | 1994-09-07 | Smithkline Beecham Plc | Benzo-and pyridopyran derivatives having anxiolytic and anticonvulsant activity. |
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US20010021780A1 (en) * | 1992-12-11 | 2001-09-13 | Smithkline Beecham P.L.C. | Pharmaceutical composition containing bicyclic type compounds |
US5908860A (en) * | 1992-12-11 | 1999-06-01 | Smithkline Beecham Plc, | Bicyclic compounds with pharmaceutical activity |
US5837702A (en) * | 1993-10-07 | 1998-11-17 | Bristol-Myers Squibb Co. | 4-arylamino-benzopyran and related compounds |
AP714A (en) * | 1994-06-10 | 1998-12-23 | Smithkline Beecham Plc | Benzopyrans and their use as therapeutic agents. |
WO1995034547A1 (en) * | 1994-06-10 | 1995-12-21 | Smithkline Beecham Plc | C-4 amide substituted compounds and their use as therapeutic agents |
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US5574049A (en) * | 1994-07-22 | 1996-11-12 | Sandoz Ltd. | 2,2-dialkyl- and 2,2-dialkyl-3,4-dihydro-3-hydroxy-2H-1-benzopyrans |
US5629429A (en) * | 1995-06-07 | 1997-05-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing 4-arylamino-benzopyran and related compounds |
US5612323A (en) * | 1995-06-07 | 1997-03-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Phosphinic ester substituted benzopyran derivatives |
US5869478A (en) * | 1995-06-07 | 1999-02-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Sulfonamido substituted benzopyran derivatives |
US5612370A (en) * | 1995-06-07 | 1997-03-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Phenylglycine and phenylalaninen amido benzopyran derivatives |
JP2008523145A (ja) * | 2004-12-13 | 2008-07-03 | イーライ リリー アンド カンパニー | リポキシゲナーゼ阻害剤としてのスピロ誘導体 |
US20110016548A1 (en) * | 2009-07-16 | 2011-01-20 | University Of Southern California | Control of endogenous dnmt1 gene expression by exogenous binary regulatory systems |
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