JPH06312017A - Adsorbent of endotoxin and/o cytokine and method for obtaining purified blood using the same - Google Patents
Adsorbent of endotoxin and/o cytokine and method for obtaining purified blood using the sameInfo
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- JPH06312017A JPH06312017A JP5123242A JP12324293A JPH06312017A JP H06312017 A JPH06312017 A JP H06312017A JP 5123242 A JP5123242 A JP 5123242A JP 12324293 A JP12324293 A JP 12324293A JP H06312017 A JPH06312017 A JP H06312017A
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【産業上の利用分野】本発明は、血液中のエンドトキシ
ンの浄化技術に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a technique for purifying endotoxin in blood.
【０００２】[0002]
【従来の技術】エンドトキシンは、血液中で発熱、血圧
低下、血管内凝固、ハーゲマン因子の活性化など種々の
生物活性を示すことが知られている。特に臨床の場で
は、例えば外科手術後に患者血液中に混入したエンドト
キシンによって重篤な悪性の症状を誘発することが知ら
れている。この症状の治療或いは予防の目的でポリプロ
ピレン製の不織布に、エンドトキシンとの立体的、生物
学的な結合性を有するポリミキシンＢを共有結合したエ
ンドトキシン吸着器が知られている。ポリミキシンＢそ
のものがエンドトキシンとの結合性を有することが知ら
れており、この性質を利用してポリミキシンＢを不織布
材料に不溶化してエンドトキシンの吸着材とし、血液を
灌流して血漿中のエンドトキシンを吸着除去しようとす
るものである。しかしポリミキシンＢは溶液中に溶解し
た状態ではなるほどエンドトキシンとの結合性を有する
が、本発明者らの研究によるとポリミキシンＢを不溶化
することによってエンドトキシンとの結合性が著しく低
下してしまうことがわかった。これはおそらく不溶化す
ることによって担体として用いている不織布そのもの、
あるいは不織布との化学的結合手によって立体的にエン
ドトキシンとの結合を阻害するために結合力が低下する
ため、及びポリミキシンＢが溶解状態と不溶化状態とで
は、ポリミキシンＢとエンドトキシンとの接触が非常に
起こりにくくなるためであると考えられた。しかも担体
が不織布であり、エンドトキシンの吸着に有効に働く表
面積が少なく、やはりエンドトキシンの吸着能力の点で
十分ではなかった。2. Description of the Related Art Endotoxin is known to exhibit various biological activities in blood, such as fever, lowering of blood pressure, intravascular coagulation and activation of Hageman factor. Particularly in the clinical field, it is known that endotoxin mixed in the blood of a patient, for example, after surgery causes serious malignant symptoms. For the purpose of treating or preventing this symptom, there is known an endotoxin adsorber in which a polymyxin B having a steric and biological binding property to endotoxin is covalently bonded to a polypropylene non-woven fabric. It is known that polymyxin B itself has a binding property with endotoxin. Utilizing this property, polymyxin B is insolubilized in a non-woven fabric material to be an adsorbent for endotoxin, and blood is perfused to adsorb endotoxin in plasma. It is something to be removed. However, although polymyxin B has the ability to bind to endotoxin as it is dissolved in a solution, studies by the present inventors have revealed that the insolubility of polymyxin B significantly reduces the ability to bind to endotoxin. It was This is probably the non-woven fabric itself used as a carrier by making it insoluble,
Alternatively, the chemical bond with the non-woven fabric sterically hinders the binding with endotoxin to decrease the binding force, and when polymyxin B is in a dissolved state and an insolubilized state, the contact between polymyxin B and endotoxin is very large. It was thought to be because it would be hard to happen. Moreover, since the carrier is a non-woven fabric, the surface area that effectively works for adsorbing endotoxin is small, and again the adsorbing capacity for endotoxin was not sufficient.
【０００３】またビリルビン吸着材として臨床で使用さ
れている表面に陽性官能基を有する多孔質ビーズを充填
した容器（プラソーバＢＲ−３５０、旭メディカル社
製）に、血液より血漿を分離した後血漿のみを灌流し
て、陽性官能基による静電的作用によって血漿中のエン
ドトキシンを吸着除去しようとする試みがなされてい
る。ビリルビン吸着材は、その陽性官能基による静電的
結合作用がポリミキシンＢの立体的、生物学的な結合作
用よりもより遠くに及びため好ましく、しかも多孔質で
あるため先の不織布を担体とするよりも遥かに表面積は
大きく、よってより好ましいとは考えられる。しかし本
発明者らの研究によると、ビリルビン吸着材の平均細孔
径はビリルビンの吸着に適したものであり、エンドトキ
シンが進入できる細孔量が少なく、エンドトキシンの吸
着に有効に働く表面積は十分には無く、やはり満足でき
るものではなかった。しかも血漿のみを灌流するもので
あるため血球成分に付着したエンドトキシンは除去でき
ないので、エンドトキシンの除去効果の点では必ずしも
満足できるものではなかった。Also, after plasma is separated from blood in a container (Plasova BR-350, manufactured by Asahi Medical Co., Ltd.), which is clinically used as a bilirubin adsorbent and is filled with porous beads having positive functional groups on the surface, only plasma is obtained. Attempting to adsorb and remove endotoxin from plasma by electrostatically acting by positive functional groups. The bilirubin adsorbent is preferable because the electrostatic binding action due to its positive functional group is farther than the steric and biological binding action of polymyxin B, and since it is porous, the above-mentioned non-woven fabric is used as a carrier. It has a much larger surface area and is therefore considered more preferable. However, according to the research conducted by the present inventors, the average pore size of the bilirubin adsorbent is suitable for adsorbing bilirubin, the amount of pores into which endotoxin can enter is small, and the surface area effectively acting for adsorbing endotoxin is not sufficient. No, I was not satisfied. Moreover, since only plasma is perfused, endotoxin attached to blood cell components cannot be removed, and therefore the endotoxin removal effect was not always satisfactory.
【０００４】[0004]
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、エン
ドトキシン含有血液の浄化、特に赤血球や白血球、血小
板などの血球成分との付着性を有するエンドトキシンに
よる生理反応を防止するための、優れた浄化材及び該浄
化材を用いてエンドトキシン含有血液中のエンドトキシ
ン及び／又は該エンドトキシンにより活性化された結果
放出されたサイトカインを吸着し、浄化された血液を取
得する方法を提供することにある。The object of the present invention is to purify endotoxin-containing blood, and in particular, to purify endotoxin which has an adhesive property with blood cell components such as red blood cells, white blood cells and platelets. It is intended to provide a method for obtaining purified blood by adsorbing endotoxin in the endotoxin-containing blood and / or a cytokine released as a result of being activated by the endotoxin using the material and the purification material.
【０００５】[0005]
【課題を解決するための手段】本発明者等の研究による
とエンドトキシン含有血液においてはエンドトキシンに
よって特に白血球より癌壊死因子、インターロイキン
１、インターロイキン６などの種々のサイトカインが放
出されており、これら過剰なサイトカインが生理的悪影
響を及ぼすことがわかった。そのためサイトカイン放出
の原因となっているエンドトキシン、特に血球細胞表面
のエンドトキシンを除去し、あるいはエンドトキシンに
よって過剰に生産されたサイトカインを除去して、エン
ドトキシン含有血液の状態を改善することが重要であ
る。そこでエンドトキシン含有血液を浄化して正常な状
態の血液を製造することを目的として研究した結果、本
発明を成すに至った。即ち本発明は、下記のとおりのも
のである。表面に陽性官能基を有し、全細孔表面積が５
ｍ2 ／ｇ以上、平均孔径が１００〜５０００Åの多孔質
体からなる、エンドトキシンが付着した血球成分を含む
血液中のエンドトキシン及び／又は該エンドトキシンに
起因するサイトカインの吸着材。エンドトキシンが付着
した血球成分を含む血液を、表面に陽性官能基を有する
多孔質材に接触させ、血液中のエンドトキシン及び／又
は該エンドトキシンに起因するサイトカインを前記多孔
質材に吸着させることを特徴とするエンドトキシン及び
／又は該エンドトキシンに起因するサイトカインの含有
量が減少した血液の取得方法。本発明者等の研究による
と、エンドトキシン含有血液の浄化に際し、立体的・生
物学的結合作用よりも静電的作用による方がその結合作
用がより遠くに且つ、広範囲におよぶため好ましい。し
かもエンドトキシンあるいはサイトカインが十分に内部
まで進入でき、吸着材単位容積当たりのエンドトキシン
及び／又はサイトカイン吸着に有効に作用する表面積を
多く確保できる、至適な細孔径を有する多孔質の吸着材
であることが好ましい。更に、エンドトキシンは赤血球
や白血球、血小板などの血球成分に付着しており、よっ
て血球成分を含む状態で灌流できるものであることが好
ましい。According to the study by the present inventors, in endotoxin-containing blood, various cytokines such as cancer necrosis factor, interleukin 1 and interleukin 6 are released from leukocytes, especially by endotoxin. It was found that excess cytokines have adverse physiological effects. Therefore, it is important to remove the endotoxin, which is the cause of cytokine release, especially the endotoxin on the surface of blood cells, or the cytokine excessively produced by endotoxin to improve the condition of the endotoxin-containing blood. Therefore, as a result of research aimed at purifying endotoxin-containing blood to produce blood in a normal state, the present invention has been accomplished. That is, the present invention is as follows. Has a positive functional group on the surface and has a total pore surface area of 5
An adsorbent for endotoxin in blood and / or cytokine derived from said endotoxin, which comprises a porous body having a pore size of m 2 / g or more and an average pore diameter of 100 to 5000Å. Blood containing a blood cell component to which endotoxin is attached is brought into contact with a porous material having a positive functional group on the surface, and endotoxin in the blood and / or a cytokine derived from the endotoxin is adsorbed to the porous material. A method for obtaining blood in which the content of endotoxin and / or cytokine caused by the endotoxin is reduced. According to the studies by the present inventors, in purifying endotoxin-containing blood, it is preferable to use an electrostatic action rather than a steric / biological binding action because the binding action is far and wide. Moreover, the adsorbent is a porous adsorbent having an optimal pore diameter that allows the endotoxin or cytokine to sufficiently penetrate into the inside and secure a large surface area that effectively acts on the adsorption of endotoxin and / or cytokine per unit volume of the adsorbent. Is preferred. Furthermore, endotoxin is attached to blood cell components such as red blood cells, white blood cells, and platelets, so that it is preferable that endotoxin can be perfused in a state containing blood cell components.
【０００６】エンドトキシンの説明 エンドトキシンとはグラム陰性菌細胞壁外膜を構成する
主成分として知られる、リポ多糖、或いはリポ多糖と蛋
白質との複合体である。リポ多糖はリピドＡとポリ多糖
との多様な化合物として知られている。Description of endotoxin Endotoxin is lipopolysaccharide or a complex of lipopolysaccharide and a protein, which is known as a main component constituting the outer wall of Gram-negative bacterial cell wall. Lipopolysaccharides are known as various compounds of lipid A and polysaccharides.
【０００７】官能基 本発明にいう陽性官能基とは、血漿など中性の水溶液中
で正の荷電を有する官能基であって、アミン類、及びア
ミン誘導体等が含まれ、３級及び４級アミノ基があげら
れ、いずれであっても良い。好ましい例を示すと次式
（イ）で現されるものである。式（イ）で現されるもの
は、実用時に使用されるヘパリンの非特異吸着が少ない
点からも好ましい。Functional group The positive functional group referred to in the present invention is a functional group having a positive charge in a neutral aqueous solution such as plasma, and includes amines and amine derivatives and the like. An amino group may be used, and any of them may be used. A preferred example is represented by the following equation (a). The compound represented by the formula (a) is preferable in that non-specific adsorption of heparin used in practical use is small.
【０００８】[0008]
【化１】 [Chemical 1]
【０００９】置換基であるＲ１、Ｒ２、Ｒ３に特に制限
は無く、任意の置換基を与えることができるが、どこか
の置換基が重合の主鎖と共有結合によって接続されてい
るものである。例えば水素、メチル基、エチル基、プロ
ピル基、フェニル基、ベンジル基などの炭化水素置換基
であっても良いし、メチロール、エチロールなどの異核
種の原子を含んだ置換基でも良く、結果として陽性官能
基のｐＫａが４．０以上となっていれば良い。Ｒ１とＲ
２、Ｒ３は２つ以上で環状となっているものでもよく、
例えばピリジン、イミダゾール、ピペリジン、ピロー
ル、ピリミジンなどがこれに相当する。There is no particular limitation on the substituents R1, R2 and R3, and any substituent can be provided, but any substituent is connected to the main chain of polymerization by a covalent bond. . For example, it may be a hydrocarbon substituent such as hydrogen, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a phenyl group, a benzyl group, or a substituent containing a heteronuclear atom such as methylol or ethylol. It is sufficient that the pKa of the functional group is 4.0 or more. R1 and R
2, R3 may be a ring of two or more,
For example, pyridine, imidazole, piperidine, pyrrole, pyrimidine and the like correspond to this.
【００１０】陽性官能基の一例を単量体名で例示する
と、アリルアミン、ジアリルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アリルアミン、Ｎ，Ｎ−ジアリルピペラジン、Ｎ，Ｎ−
ジアリルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジアリルメラミン、アミノ
スチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスチレン、Ｎ，Ｎ−
ジエチルアミノスチレン、ビニルベンジルアミン、ビニ
ルフェネチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルビニルフェネチ
ルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルビニルフェネチルアミン、
Ｎ−プロピルビニルフェネチルアミン、ビニルピリジ
ン、２−メチル−５−ビニルピリジン、２−エチル−５
−ビニルピリジン、２−ビニルキノリン、２−ビニルイ
ミダゾール、４−ビニルイミダゾール、ビニルピラゾリ
ン、ビニルピラジン、４−ビニルピリミジン、ビニルア
ミン、ビニルカルバゾール、エチレンイミン、Ｎ−フェ
ニルエチレンイミン、Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−ビニルフ
ェネチルアミン、ジエチルアミノエチルメタクリレー
ト、ジメルルアミノエチルメタクリレート、ジエチルア
ミノエチルスチレンなどのモノマーや、これらのいずれ
かを重合単位とするオリゴマーやポリマーがあげられ
る。またこれらを４級化したアンモニウム基であっても
良い。An example of a positive functional group is the monomer name, allylamine, diallylamine, N, N-dimethylallylamine, N, N-diallylpiperazine, N, N-.
Diallylaniline, N, N-diallylmelamine, aminostyrene, N, N-dimethylaminostyrene, N, N-
Diethylaminostyrene, vinylbenzylamine, vinylphenethylamine, N, N-dimethylvinylphenethylamine, N, N-diethylvinylphenethylamine,
N-propylvinylphenethylamine, vinylpyridine, 2-methyl-5-vinylpyridine, 2-ethyl-5
-Vinyl pyridine, 2-vinyl quinoline, 2-vinyl imidazole, 4-vinyl imidazole, vinyl pyrazoline, vinyl pyrazine, 4-vinyl pyrimidine, vinyl amine, vinyl carbazole, ethyleneimine, N-phenylethyleneimine, N, N-diethyl-N. Examples thereof include monomers such as vinylphenethylamine, diethylaminoethyl methacrylate, dimerulaminoethyl methacrylate, and diethylaminoethylstyrene, and oligomers and polymers having any of these as a polymerized unit. Further, an ammonium group obtained by quaternizing these may be used.
【００１１】又、例えばジエチルアミノエチルスチレ
ン、Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−ビニルフェネチルアミン、
ジエチルアミノエチルメタクリレート、ジメチルアミノ
エチルメタクリレートなどの、重合単位と他の重合性単
量体、例えばヒドロキシスチレン、ヒドロキシメチルス
チレン、ビニルアルコール、２−ヒドロキシエチルアク
リレート、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、セグ
メント化ポリウレタン、セグメント化ポリエステル等と
の共重合体であったも良い。特に重合体中にヒドロキシ
ル基を有していることが血液適合性向上の点では好まし
い。ヒドロキシル基の重合体中における結合様式に特に
制限はない。特に式（イ）で現される陽性官能基を持つ
重合体単位を１から５０重量％含む、ヒドロキシル基を
有する重合体単位との共重合体であることが好ましい。Further, for example, diethylaminoethylstyrene, N, N-diethyl-N-vinylphenethylamine,
Polymerized units and other polymerizable monomers such as diethylaminoethylmethacrylate, dimethylaminoethylmethacrylate, eg hydroxystyrene, hydroxymethylstyrene, vinyl alcohol, 2-hydroxyethyl acrylate, 2-hydroxyethyl methacrylate, segmented polyurethane, segments It may be a copolymer with a modified polyester or the like. In particular, having a hydroxyl group in the polymer is preferable from the viewpoint of improving blood compatibility. There is no particular limitation on the bonding mode of the hydroxyl group in the polymer. In particular, a copolymer with a polymer unit having a hydroxyl group, containing 1 to 50% by weight of the polymer unit having a positive functional group represented by the formula (A), is preferable.
【００１２】陽性官能基を得る方法 陽性官能基を多孔質体に不溶化する方法には、陽性官能
基を溶解した液中に浸漬、あるいは該液を噴霧すること
によってコーティングする方法、化学的に或いは放射線
や電子線を用いてのグラフト法によって多孔質体表面に
共有結合する方法、或いは化学的方法により多孔質体表
面の官能基を介して共有結合する方法などがある。多孔
質体が被覆層を有する場合はその被覆層表面に不溶化す
ることもできる。多孔質体或いはその被覆層表面に官能
基を得る方法の１例としてはハロゲン化シアン法、エピ
クロルヒドリン法、ビスエポキシド法、ブロモアセチル
ブロミド法等が知られている。具体的にはアミノ基、カ
ルボキシル基、ヒドロキシル基、チオール基、酸無水物
基、サクシニルイミド基、塩素基、アルデヒド基、アミ
ド基、エポキシ基、トレシル基などが挙げられる。陽性
官能基は、水不溶性多孔体を構成する高分子鎖の側鎖に
存在する必要は必ずしもなく、主鎖を形成するものでも
良い。しかし、水不溶性多孔体に陽性官能基を側鎖とし
て導入する方が製造法上容易である。Method for Obtaining Positive Functional Group The method for insolubilizing the positive functional group in the porous body is as follows: dipping in a liquid in which the positive functional group is dissolved or spraying the liquid, coating chemically or There are a method of covalently bonding to the surface of the porous body by a grafting method using radiation or an electron beam, and a method of chemically bonding via a functional group on the surface of the porous body by a chemical method. When the porous body has a coating layer, it can be insolubilized on the surface of the coating layer. Known examples of methods for obtaining a functional group on the surface of a porous body or its coating layer are a cyanogen halide method, an epichlorohydrin method, a bisepoxide method, a bromoacetyl bromide method, and the like. Specific examples include an amino group, a carboxyl group, a hydroxyl group, a thiol group, an acid anhydride group, a succinylimide group, a chlorine group, an aldehyde group, an amide group, an epoxy group and a tresyl group. The positive functional group does not necessarily have to be present in the side chain of the polymer chain that constitutes the water-insoluble porous material, and may be one that forms the main chain. However, it is easier in terms of production method to introduce a positive functional group into the water-insoluble porous material as a side chain.
【００１３】官能基の量 本発明の吸着材に有する官能基の量は、イオン交換容量
（中性塩分解法による測定）で表す時、小さいと血液ま
たは血漿浄化用の浄化材として実用的な能力が乏しく、
またイオン交換容量が大き過ぎると、非選択的な浄化が
やや増加する傾向にある。このため好ましいイオン交換
容量は、０．０１ｍｅｑ／ｍｌから１００ｍｅｑ／ｍｌ
であり、より好ましくは、０．０５ｍｅｑ／ｍｌから５
０ｍｅｑ／ｍｌの範囲が最も望ましい。Amount of Functional Group When the amount of the functional group contained in the adsorbent of the present invention is expressed as an ion exchange capacity (measured by a neutral salt decomposition method), if it is small, its practical ability as a purification material for blood or plasma purification is obtained. Scarce,
If the ion exchange capacity is too large, non-selective purification tends to increase slightly. Therefore, the preferable ion exchange capacity is 0.01 meq / ml to 100 meq / ml.
And more preferably from 0.05 meq / ml to 5
The range of 0 meq / ml is most desirable.
【００１４】多孔質体の材質 本発明に言う多孔質体とは、陽性官能基が導入できるも
のであれば、無機化合物、有機化合物を問わないが、温
水に対する溶出物が少ないこと、多孔体の細孔の制御が
より容易かつ精密にできることより、有機高分子が好ま
しい。このような例としては、ポリプロピレン、ポリス
チレン、ポリメタクリレートエステル、ポリアクリレー
トエステル、ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール等
のビニル系化合物の重合体及び共重合体、ナイロン６或
いは６６等のポリアミド系化合物、ポリエチレンテレフ
タレート等のポリエステル系化合物、セルロース等の植
物由来の多糖類系化合物等を例示することができる。本
発明において用いられる多孔質体の材料は、陽性官能基
が０．０１ｍｅｑ／ｇ以上導入できれば良く、以上に限
定されるものではない。例示した中では、重合の容易
さ、陽性官能基の導入の容易さより、ビニル系化合物の
重合体及び共重合体がより好ましく用いられる。このよ
うな例としては、スチレン、メチルスチレン、ジフェニ
ルエチレン、エチルエチレン、ジメチルスチレン、ビニ
ルナフタリン、ビニルフエナントレン、ビニルメシチレ
ン、３、４、６−トリメチルスチレン、１−ビニル−２
−エチルアセチレン等の炭化水素化合物：クロルスチレ
ン、メトキシスチレン、ブロムスチレン、シアノスチレ
ン、フルオルスチレン、ジクロルスチレン、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノスチレン、ニトロスチレン、クロルメチル
スチレン、トリフルオルスチレン、トリフルオルメチル
スチレン、アミノスチレン等のスチレン誘導体：アクリ
ロニトリル、α−アセトキシアクリロニトリル等のアク
リロニトリル誘導体：アクリル酸、メタクリル酸：アク
リル酸メチル、アクリル酸ラウリル、アクリル酸クロル
メチル、アセトキシアクリル酸エチル等のアクリル酸エ
ステル：メタクリル酸シクロヘキシル、メタクリル酸ジ
メチルアミノエチル、メタクリル酸グリシジル、メタク
リル酸テトラヒドロフルフリル、メタクリル酸ヒドロキ
シエチル等のメタクリル酸エステル：マイレン酸ジエチ
ル、フマル酸ジエチル：メチルビニルケトン、エチルイ
ソプロペニルケトン等のビニルケトン、塩化ビニリデ
ン、臭化ビニリデン、シアン化ビニリデン等のビニリデ
ン化合物：アクリルアミド、メタクリルアミド、Ｎ−ブ
トキシメチルアクリルアミド、Ｎ−フエニルアクリルア
ミド、ジアセトンアクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノエチルアクリルアミド等のアクリルアミド誘導体：
酢酸ビニル、酪酸ビニル、カプリン酸ビニル等の脂肪酸
ビニル誘導体：チオメタクリル酸フエニル、チオアクリ
ル酸メチル、チオ酢酸ビニル等のチオ脂肪酸誘導体：更
にＮ−ビニルスクシンイミド、Ｎ−ビニルピロリデン、
Ｎ−ビニルフタルイミド、Ｎ−ビニルカルバゾールビニ
ルフラン、２−ビニルベンドフラン、ビニルチオフエ
ン、ビニルイミダゾール、メチルビニルイミダゾール、
ビニルピラゾール、ビニルオキサゾリドン、ビニルチア
ゾール、ビニルテトラゾール、ビニルピリジン、メチル
ビニルピリジン、２，４−ジメチル−６−ビニルトリア
ジン、ビニルキノリン等の異節環状ビニル化合物があ
る。Material of Porous Material The porous material as referred to in the present invention may be an inorganic compound or an organic compound as long as it can introduce a positive functional group, but it has little eluate in hot water, Organic polymers are preferable because the pores can be controlled more easily and precisely. Examples thereof include polymers and copolymers of vinyl compounds such as polypropylene, polystyrene, polymethacrylate ester, polyacrylate ester, polyacrylic acid and polyvinyl alcohol, polyamide compounds such as nylon 6 or 66, polyethylene terephthalate. Examples thereof include polyester compounds, plant-derived polysaccharide compounds such as cellulose, and the like. The material of the porous body used in the present invention is not limited to the above, as long as the positive functional group can be introduced at 0.01 meq / g or more. Among the exemplified compounds, vinyl compound polymers and copolymers are more preferably used because of the ease of polymerization and the ease of introduction of positive functional groups. Such examples include styrene, methylstyrene, diphenylethylene, ethylethylene, dimethylstyrene, vinylnaphthalene, vinylphenanthrene, vinylmesitylene, 3,4,6-trimethylstyrene, 1-vinyl-2.
Hydrocarbon compounds such as ethylacetylene: chlorostyrene, methoxystyrene, bromstyrene, cyanostyrene, fluorostyrene, dichlorostyrene, N, N-dimethylaminostyrene, nitrostyrene, chloromethylstyrene, trifluorostyrene, trifluoro Styrene derivatives such as methylstyrene and aminostyrene: acrylonitrile, acrylonitrile derivatives such as α-acetoxyacrylonitrile: acrylic acid, methacrylic acid: methyl acrylate, lauryl acrylate, chloromethyl acrylate, acrylic acid esters such as ethyl acetoxyacrylate: methacryl Cyclohexyl acid, dimethylaminoethyl methacrylate, glycidyl methacrylate, tetrahydrofurfuryl methacrylate, hydroxyethyl methacrylate, etc. Phosphoric acid ester: diethyl malenate, diethyl fumarate: vinyl ketone such as methyl vinyl ketone and ethyl isopropenyl ketone, vinylidene compound such as vinylidene chloride, vinylidene bromide and vinylidene cyanide: acrylamide, methacrylamide, N-butoxymethyl acrylamide, Acrylamide derivatives such as N-phenyl acrylamide, diacetone acrylamide, N, N-dimethylaminoethyl acrylamide:
Fatty acid vinyl derivatives such as vinyl acetate, vinyl butyrate and vinyl caprate: thio fatty acid derivatives such as phenyl thiomethacrylate, methyl thioacrylate, vinyl thioacetate: N-vinyl succinimide, N-vinyl pyrrolidene,
N-vinyl phthalimide, N-vinyl carbazole vinyl furan, 2-vinyl bend furan, vinyl thiophene, vinyl imidazole, methyl vinyl imidazole,
There are heterocyclic vinyl compounds such as vinylpyrazole, vinyloxazolidone, vinylthiazole, vinyltetrazole, vinylpyridine, methylvinylpyridine, 2,4-dimethyl-6-vinyltriazine and vinylquinoline.
【００１５】本発明の浄化材の構成単位となる架橋重合
性単量体としては、ジビニルベンゼン、ジビニルトルエ
ン、ジビニルキシレン、ジビニルナフタリン、ジビニル
エチルベンゼン、ジビニルフエナントレン、トリビニル
ベンゼン、ジビニルジフエニル、ジビニルフエニルエー
テル、ジビニルジフエニルスルフイド、ジビニルジフエ
ニルアミン、ジビニルスルホン、ジビニルケトン、ジビ
ニルフラン、ジビニルピリジン、ジビリルキノリン、ジ
（ビニルピリジノエチル）エチレンジアミン、フタル酸
ジアリル、マレイン酸ジアリル、フマル酸ジアリル、コ
ハク酸ジアリル、炭酸ジアリル、シュウ酸ジアリル、ア
ジピン酸ジアリル、セバシン酸ジアリル、酒石酸ジアリ
ル、ジアリルアミン、トリアリルアミン、リン酸トリア
リル、トリカルバリル酸トリアリル、アコニット酸トリ
アリル、クエン酸トリアリル、Ｎ，Ｎ−エチレンジアク
リルアミド、Ｎ，Ｎ−エチレンジメタクリルアミド、
Ｎ，Ｎ−メチレンジメタクリルアミド、エチレングリコ
ールメタクリレート、トリエチレングリコールジメタク
リレート、ポリエチレングリコールジメタクリレート、
トリメチロールプロパントリメタクリレート、ペンタエ
リスリトールテトラメタクリレート、１，３ブチレング
リコールジアクリレート、１，６−ヘキサンジオールジ
アクリレート、トリメチルプロパントリアクリレート、
ペンタエリスリトールテトラクリレート、トリアリルイ
ソシアヌレート、１，２，５−トリアクリロイルヘキサ
ヒドロ−１，３，５−トリアジン、ジアリールメタミン
等が含まれる。この中で、化学的に安定で、且つ容易に
官能基を導入させるには、スチレン系の重合体及び上記
ビニル化合物との共重合体がより好ましく用いられる。
更に、スチレン系化合物の重合体及び上記ビニル化合物
との共重合体が、７０重量％以上含有するものが、本発
明の浄化材に用いられる材料としては、より好ましい結
果を与える。例えば、スチレン−ジビニルベンゼン共重
合体では、スチレン、エチルベンゼン、ジビニルベンゼ
ン及びトルエン、オクタール及びＡＩＢＮ（アゾビスイ
ソブチロニトリル）共存化のもとで攪拌することによ
り、球形の５０μｍから１０００μｍ程度の多孔質体粒
子をつくることが出来る。また、懸濁重合系でのラジカ
ル重合によっても、各種粒子径、孔径の粒子を作ること
が出来る。Examples of the crosslinkable polymerizable monomer which is a constituent unit of the purification material of the present invention include divinylbenzene, divinyltoluene, divinylxylene, divinylnaphthalene, divinylethylbenzene, divinylphenanthrene, trivinylbenzene, divinyldiphenyl, Divinylphenyl ether, divinyldiphenyl sulfide, divinyldiphenylamine, divinylsulfone, divinyl ketone, divinylfuran, divinylpyridine, dibilylquinoline, di (vinylpyridinoethyl) ethylenediamine, diallyl phthalate, diallyl maleate, fumaric acid Diallyl, diallyl succinate, diallyl carbonate, diallyl oxalate, diallyl adipate, diallyl sebacate, diallyl tartrate, diallylamine, triallylamine, triallyl phosphate, tricarb Le triallyl, aconitic acid triallyl, triallyl citrate, N, N-ethylene diacrylamide, N, N-ethylene methacrylamide,
N, N-methylene dimethacrylamide, ethylene glycol methacrylate, triethylene glycol dimethacrylate, polyethylene glycol dimethacrylate,
Trimethylolpropane trimethacrylate, pentaerythritol tetramethacrylate, 1,3 butylene glycol diacrylate, 1,6-hexanediol diacrylate, trimethylpropane triacrylate,
Pentaerythritol tetraacrylate, triallyl isocyanurate, 1,2,5-triacryloylhexahydro-1,3,5-triazine, diarylmethamine and the like are included. Among these, a styrene-based polymer and a copolymer with the vinyl compound are more preferably used in order to introduce a functional group that is chemically stable and can be easily introduced.
Further, those containing 70% by weight or more of the styrene compound polymer and the vinyl compound copolymer give more preferable results as the material used for the purification material of the present invention. For example, in a styrene-divinylbenzene copolymer, styrene, ethylbenzene, divinylbenzene, toluene, octal, and AIBN (azobisisobutyronitrile) are mixed under stirring to obtain spherical porosity of about 50 μm to 1000 μm. It is possible to make particles. Also, particles having various particle sizes and pore sizes can be produced by radical polymerization in a suspension polymerization system.
【００１６】高分子被覆層 本発明の吸着材表面は、血液、特に血球成分との親和性
をよくするために、親水性の血小板の付着を制御するた
めの重合体からなる被覆層を、本吸着材の血球と接触す
る表面に有していることが好ましい。親水性被覆層は血
液適合性を上げることが本来の目的であり、血液適合性
の程度を示すことが必要であるが、評価のための血液の
入手が困難であること、血液間の個体差があることなど
より、共通の安定した評価は困難である。より簡便に親
水性の程度は表現できる。あえて親水性の程度の好まし
い範囲を示せば、水中におけるシート状或いはフィルム
状にした個体表面上の空気泡の２５℃での接触角で１１
０度以下である。親水性被覆層は使用中の剥離を防ぐた
めに重合体であることが望ましい。親水性被覆層の具体
例をあげると、重合体単位を単量体としての名前で例示
すれば、ヒドロキシスチレン、ヒドロキシメチルスチレ
ン、ビニルアルコール、２−ヒドロキシエチルアクリレ
ート、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、ビニルア
ミン、ジエチルアミノエチルスチレン、ジエチルアミノ
エチルメタクリレート、ジメチルアミノエチル（メタ）
アクリレートセグメント化ポリウレタン、セグメント化
ポリエステル等のブロック共重合体、ポリエチレンオキ
サイド鎖を有する単量体と他の重合単量体のようなグラ
フト共重合体等が例示できる。特に重合体中にヒドロキ
シル基を有していることが好ましい。ヒドロキシル基の
重合体中における結合様式に特に制限はない。重合体
は、上記重合体単位の単独重合体であってもよく、或い
は２つ以上の共重合体であっても良い。特に式（イ）で
現される陽性官能基を持つ重合体単位を０．１から２０
重量％含む、ヒドロキシル基を有する重合体単位との共
重合体であることが好ましい。これら重合体は線状重合
体、グラフト重合体、架橋重合体などの重合形態には特
に関係は無い。重合体の被覆層は、グラフト法や沈澱
法、コーティング法、多孔体表面の官能基を利用した共
有結合法など、いずれによって得られるものであっても
良い。この中でも特にコーティング法が製造操作が容易
であり、実用上好ましい。Polymer coating layer The surface of the adsorbent of the present invention is coated with a polymer coating layer for controlling the adhesion of hydrophilic platelets in order to improve the affinity with blood, particularly blood cell components. It is preferable to have it on the surface of the adsorbent that comes into contact with blood cells. The original purpose of the hydrophilic coating layer is to improve blood compatibility, and it is necessary to show the degree of blood compatibility, but it is difficult to obtain blood for evaluation, individual differences between blood Therefore, it is difficult to make a common and stable evaluation. The degree of hydrophilicity can be expressed more simply. The contact angle at 25 ° C. of air bubbles on a sheet-like or film-like solid surface in water is 11 if the preferred range of hydrophilicity is shown.
It is 0 degrees or less. The hydrophilic coating layer is preferably a polymer in order to prevent peeling during use. Specific examples of the hydrophilic coating layer include hydroxystyrene, hydroxymethylstyrene, vinyl alcohol, 2-hydroxyethyl acrylate, 2-hydroxyethyl methacrylate, vinylamine, and the like. Diethylaminoethyl styrene, diethylaminoethyl methacrylate, dimethylaminoethyl (meth)
Examples thereof include block copolymers such as acrylate segmented polyurethane and segmented polyester, and graft copolymers such as monomers having a polyethylene oxide chain and other polymerized monomers. In particular, it is preferable that the polymer has a hydroxyl group. There is no particular limitation on the bonding mode of the hydroxyl group in the polymer. The polymer may be a homopolymer of the above polymer units, or may be a copolymer of two or more. Particularly, the polymer unit having a positive functional group represented by the formula (a) is added in an amount of 0.1 to 20
It is preferably a copolymer with a polymer unit having a hydroxyl group, which is contained by weight. These polymers are not particularly related to the polymerization form such as linear polymers, graft polymers and crosslinked polymers. The polymer coating layer may be obtained by any of a grafting method, a precipitation method, a coating method, a covalent bonding method utilizing functional groups on the surface of the porous body, and the like. Among them, the coating method is particularly preferable for practical use because the manufacturing operation is easy.
【００１７】吸着材の形状 本発明でいう吸着材は、糸状、スポンジ状、ビーズ状、
チップ状、中空糸状、平膜状等いずれの形状であっても
良い。この中でも取扱い性の点で糸状、スポンジ状、ビ
ーズ状が好ましく用いられ、特に糸状、スポンジ状のも
のが浄化性能の点で最も優れている。糸状のものは、そ
のまま例えば綿状にして用いることもできるし、織布、
或いは不織布状、更には短く裁断して使用することが出
来る。糸状の物の中では取扱い性や吸着性能の点で不織
布であることが好ましい。この中で体液循環時の体液の
流通の観点から球状または粒状が最も好ましく用いられ
る。球状または粒状の平均粒径は１０μｍから２５００
μｍのものが使いやすいが、２５μｍから１０００μｍ
の範囲が好ましく、より好ましくは５０μｍから６００
μｍである。特に、血液を灌流するためには平均粒子径
は２００μｍ以上であることが好ましい。Shape of adsorbent The adsorbent used in the present invention is a thread, sponge, bead,
It may have any shape such as a chip shape, a hollow fiber shape, or a flat membrane shape. Of these, thread-like, sponge-like, and bead-like ones are preferably used from the viewpoint of handleability, and particularly the thread-like and sponge-like ones are the most excellent in terms of purification performance. The filamentous material can be used as it is, for example, in the form of cotton, or can be used as a woven fabric,
Alternatively, it can be used in the form of a non-woven fabric or further cut into short pieces. Among the filamentous materials, a non-woven fabric is preferable in terms of handleability and adsorption performance. Of these, spherical or granular particles are most preferably used from the viewpoint of circulation of body fluid during circulation of body fluid. Spherical or granular average particle size is 10 μm to 2500
μm is easy to use, but 25 μm to 1000 μm
Is preferable, more preferably 50 μm to 600
μm. Particularly, in order to perfuse blood, the average particle size is preferably 200 μm or more.
【００１８】細孔の容積、面積のもとめかた 多孔質体の細孔の容積、面積は水銀圧入法による水銀圧
入曲線から得ることが出来る。ここで言う細孔は出来る
だけ実用時に近い状態での値であることが良く、表面に
被覆層を有する場合は、被覆処理後の値を言う。また、
水銀圧入法での測定時の乾燥処理によって形状が変わる
場合は、粒子径の変化を測定し、表面積は粒子径の変化
率の２乗、細孔体積は粒子径の３乗倍して補正すること
とした。即ち、粒子径が１／Ｘ倍となった時、表面積は
１／Ｘ2 倍、細孔体積は１／Ｘ3倍となったとする。具
体的にはみかけ比重と膨潤率による補正を必要に応じて
実施する。Determination of volume and area of pores Volume and area of pores of a porous body can be obtained from a mercury intrusion curve by a mercury intrusion method. It is preferable that the pores referred to here have a value in a state as close to practical use as possible, and when the surface has a coating layer, it means a value after the coating treatment. Also,
If the shape changes due to the drying process during measurement with the mercury porosimetry, change in particle size is measured, and the surface area is corrected by the square of the rate of change in particle size and the pore volume by the cube of particle size. I decided. That is, when the particle diameter becomes 1 / X times, the surface area becomes 1 / X 2 times and the pore volume becomes 1 / X 3 times. Specifically, the apparent specific gravity and the swelling rate are corrected as necessary.
【００１９】細孔径 平均孔径は細孔を円筒形であると仮定して、全細孔体積
を細孔比表面積によって割り算することによって求めら
れる。本発明者等の研究によると細孔の孔径が１００Å
未満ではエンドトキシンやサイトカインは細孔内に十分
進入出来ず、吸着材単位容積当たりのエンドトキシン含
有血液の浄化能力は低下してしまう。一方孔径が５００
０Åを超えるとエンドトキシン等は細孔内に十分に進入
出来るものの表面積が低下するため浄化材単位容積当た
りのエンドトキシン含有血液の浄化能力はやはり低下し
てしまう。このため平均孔径は１００Å以上５０００Å
以下であることが好ましい。平均孔径のより好ましい範
囲は２００Å以上であり且つ２０００Å以下である。Pore Diameter The average pore diameter is determined by dividing the total pore volume by the pore specific surface area, assuming that the pores are cylindrical. According to the study by the present inventors, the pore diameter is 100Å
If it is less than the above range, the endotoxin and the cytokine cannot sufficiently enter the pores, and the purifying ability of the endotoxin-containing blood per unit volume of the adsorbent is reduced. On the other hand, the pore size is 500
If it exceeds 0 Å, endotoxin and the like can sufficiently penetrate into the pores, but the surface area is reduced, so that the purifying ability of the endotoxin-containing blood per unit volume of the purifying material is also reduced. Therefore, the average pore size is 100Å or more and 5000Å
The following is preferable. A more preferable range of the average pore size is 200 Å or more and 2000 Å or less.
【００２０】細孔分布 エンドトキシンやサイトカイン吸着に有効に働く孔径１
００Å以上５０００Å以下の細孔をより多く有している
ことが、優れた浄化能力を得るために重要である。細孔
の分布を体積基準で示すと、孔径１００Å以上５０００
Å以下の細孔の体積が６０Å以上８０，０００Å以下の
全細孔体積の３０％以上、より好ましくは４０％以上で
あることが良い。Pore distribution Pore size that works effectively for endotoxin and cytokine adsorption 1
It is important to have more pores of 00 Å or more and 5000 Å or less in order to obtain an excellent purification ability. The volume distribution of the pores is 100 Å or more and 5000 or more.
The volume of pores of Å or less is preferably 30% or more, more preferably 40% or more of the total volume of pores of 60 Å or more and 80,000 Å or less.
【００２１】表面積 吸着能力は表面積によって大きく影響する。表面積が大
きいと吸着能力は上がり、小さいと下がることは自明で
ある。このため全細孔表面積は５ｍ2 ／ｇ以上であるこ
とが好ましい。より好ましくは１０ｍ2 ／ｇ以上であ
り、更に好ましくは２０ｍ2 ／ｇ以上である。多孔質体
の場合、その細孔径が浄化対象物質に対して至適である
場合にのみその細孔内の表面積が有効に働くのである。
即ち、孔径が１００Å以上５０００Å以下の細孔による
表面積を多く有することが好ましい。そこで、特に孔径
１００Å以上５０００Å以下の細孔による表面積が３ｍ
2 ／ｇ以上存在することが浄化能力の点で好ましく、よ
り好ましくは５ｍ2 ／ｇ以上である。特に好ましくは１
０ｍ2 ／ｇ以上である。Surface Area The adsorption capacity is greatly affected by the surface area. It is self-evident that the adsorption capacity increases with a large surface area and decreases with a small surface area. Therefore, the total pore surface area is preferably 5 m 2 / g or more. It is more preferably 10 m 2 / g or more, still more preferably 20 m 2 / g or more. In the case of a porous body, the surface area in the pores works effectively only when the pore size is optimal for the substance to be purified.
That is, it is preferable to have a large surface area due to pores having a pore size of 100 Å or more and 5000 Å or less. Therefore, the surface area due to the pores with a diameter of 100 Å or more and 5000 Å or less is 3 m.
The presence of 2 / g or more is preferable from the viewpoint of purification capacity, and more preferably 5 m 2 / g or more. Particularly preferably 1
It is 0 m 2 / g or more.
【００２２】吸着器の形状 本発明の吸着材は、体液の導出入口を備えた容器内に充
填保持されて使用されるのが一般的である。容器に充填
される吸着材は、本発明の吸着材を単独で充填しても、
他の吸着材と混合もしくは、積層しても良い。吸着材の
容量は、体外循環に用いる場合１０ｍｌから１０００ｍ
ｌ程度が適当である。本発明においては、血球成分を含
む血液を直接吸着器に通過させ、浄化する。こうするこ
とにより血球成分に付着したエンドトキシンも吸着除去
できるため、好ましい。また、吸着材への血液の通液
は、臨床上の必要に応じ、あるいは設備の装置状況に応
じて、連続的に行っても良いし、また断続的に行っても
良い。Shape of Adsorber The adsorbent of the present invention is generally used by being filled and held in a container having a body fluid outlet. The adsorbent filled in the container, even if the adsorbent of the present invention is filled alone,
It may be mixed with other adsorbents or laminated. The capacity of the adsorbent is 10 ml to 1000 m when used for extracorporeal circulation.
About l is suitable. In the present invention, blood containing blood cell components is directly passed through the adsorber for purification. By doing so, the endotoxin attached to the blood cell component can be adsorbed and removed, which is preferable. The blood can be passed through the adsorbent continuously or intermittently depending on the clinical need or the state of the equipment.
【００２３】吸着器の滅菌方法 滅菌方法は、公知の何れの方法を用いても良いが、敢え
て例を挙げるならば、オートクレーブ等の熱滅菌、エチ
レンオキサイドガス（ＥＯＧ）滅菌、γ線滅菌、電子線
滅菌等の放射線滅菌、ＵＶ照射等の滅菌法を使用でき
る。吸着材は予め湿潤状態であることが、実用時の湿潤
化操作が不要になり好ましい。この点で湿潤状態で滅菌
されている方がより好ましく、よってオートクレーブ滅
菌及び放射線滅菌が好ましい滅菌方法として使用でき
る。湿潤状態での滅菌に際して、浄化材と共に吸着器に
充填される溶液は水溶液であることが好ましく、水溶液
中には、生理条件に近い浸透圧を得られるため、あるい
は生理条件に近い中性のｐＨが得られるため、各種塩が
溶解されていることが好ましい。Sterilization Method of Adsorber Although any known method may be used, if an example is taken, heat sterilization such as autoclave, ethylene oxide gas (EOG) sterilization, γ-ray sterilization, electronic sterilization Radiation sterilization such as line sterilization and sterilization methods such as UV irradiation can be used. It is preferable that the adsorbent be in a wet state in advance, because a moistening operation in practical use is unnecessary. In this respect, sterilization in a wet state is more preferable, and thus autoclave sterilization and radiation sterilization can be used as preferable sterilization methods. During sterilization in a wet state, the solution filled in the adsorber together with the purification material is preferably an aqueous solution. In the aqueous solution, an osmotic pressure close to physiological conditions can be obtained, or a neutral pH close to physiological conditions can be obtained. Therefore, it is preferable that various salts are dissolved.
【００２４】[0024]
【発明の効果】本発明の完成により、エンドトキシン含
有血液を効率良く、しかも手軽に浄化して正常に近い血
液を製造することができる。As a result of the completion of the present invention, blood containing endotoxin can be efficiently and easily purified to produce blood close to normal.
【００２５】[0025]
【実施例】吸着体として、ジメチルアンモニウム基を表
面に有するスチレン・ジビニルベンゼン共重合体（ロー
ム・アンド・ハース社製ＩＲＡ−９３、総交換容量１．
２０ｍＥｑ／ｍｌ）にポリヒドロキシエチルメタクリレ
ートとジメチルアミノエチルメタクリレートとの共重合
体（組成比９７：３）をコーティングしたものを用い
た。コーティングはメタノールに共重合体を１．０％濃
度に溶解した液を用い、窒素雰囲気下で実施した。吸着
体の細孔孔径及びその分布状態、表面積などの物性値
は、水銀ポロシメーター（島津製作所社製、マイクロメ
リティックス・ポアサイザ９３２０）を用いて測定し
た。測定結果はポアプロットシステム（島津製作所社
製、９３２０−ＰＣ２（Ｖ１．０））にて分布した。浄
化体の平均孔径は４９０Å、体積基準のモード径が１２
００Å、全細孔表面積が４１．０ｍ2 ／ｇ、全細孔体積
が０．５３０ｍｌ／ｇであった。この浄化材を内容量４
００ｍｌの容器に、ピロ亜硫酸ナトリウム２００ｐｐｍ
を含み、炭酸水素ナトリウムでｐＨ７．２に調整した水
溶液と共に充填して、オートクレーブ滅菌して、吸着器
とした。吸着器を用いて以下のようにしてエンドトキシ
ンの吸着能力を測定した。犬血液にＥ．ｃｏｌｉ．由来
のリポポリサッカライドを６．５μｇ／ｍｌ濃度に加え
て、エンドトキシン含有血液を作成した。このエンドト
キシン含有血液を血液流量６０ｍｌ／分で吸着器に灌流
してエンドトキシン浄化を行った。エンドトキシンの浄
化性は、エンドトキシン浄化血液を直ちに成犬に連続的
に注入し、成犬のエンドトキシンによる生理反応を観察
することによって測定した。この時成犬内血液量を調節
するために、注入したエンドトキシン浄化血液と同量の
血液を脱血した。灌流は２時間実施した。吸着器による
エンドトキシンの効果的な浄化により、成犬は明らかな
エンドトキシンショック性の生理反応を示さず、よって
本発明の吸着器によって血液中のエンドトキシンは効果
的に浄化されていた。EXAMPLES As an adsorbent, a styrene-divinylbenzene copolymer having a dimethylammonium group on the surface (IRA-93 manufactured by Rohm and Haas Co., total exchange capacity 1.
20 mEq / ml) coated with a copolymer of polyhydroxyethyl methacrylate and dimethylaminoethyl methacrylate (composition ratio 97: 3) was used. The coating was performed in a nitrogen atmosphere using a solution in which the copolymer was dissolved in methanol at a concentration of 1.0%. The physical properties such as the pore size of the adsorbent, its distribution state, and the surface area were measured using a mercury porosimeter (Micromeritics Poisizer 9320, manufactured by Shimadzu Corp.). The measurement results were distributed by a pore plot system (manufactured by Shimadzu Corporation, 9320-PC2 (V1.0)). The average pore size of the purification body is 490Å, the volume-based mode diameter is 12
00Å, total pore surface area was 41.0 m 2 / g, and total pore volume was 0.530 ml / g. This purifying material contains 4
Sodium pyrosulfite 200ppm in a 00ml container
Was filled with an aqueous solution of which the pH was adjusted to 7.2 with sodium hydrogen carbonate, and autoclave sterilized to obtain an adsorber. The adsorption capacity of endotoxin was measured using an adsorber as follows. E. coli in dog blood coli. The derived lipopolysaccharide was added to a concentration of 6.5 μg / ml to make endotoxin-containing blood. The endotoxin-containing blood was perfused into the adsorber at a blood flow rate of 60 ml / min to perform endotoxin purification. The endotoxin purifying property was measured by immediately injecting the endotoxin-purified blood continuously into an adult dog and observing the physiological response to endotoxin in the adult dog. At this time, in order to adjust the blood volume in the adult dog, the same amount of blood as the injected endotoxin-purified blood was removed. Perfusion was carried out for 2 hours. Due to the effective purification of endotoxin by the adsorber, the adult dog did not show a clear endotoxin shock-like physiological reaction, and thus the endotoxin in blood was effectively purified by the adsorbent of the present invention.
【００２６】[0026]
【比較例】吸着器としてプラソーバＢＲ−３５０を用
い、エンドトキシン含有血液より膜型血漿分離器で血漿
を採取し、吸着器に灌流した。この時血液流量６０ｍｌ
／分、血漿流量２０ｍｌ／分とした。吸着器を灌流した
血漿は膜型血漿分離器で濃縮された血球成分と混合して
エンドトキシン浄化血液とした。他は実施例と同様にし
た。結果、成犬は明らかなエンドトキシンショック性の
生理反応を示して死亡した。よってこの吸着器ではエン
ドトキシンの吸着能力が低いと判定できた。Comparative Example Using Plasova BR-350 as an adsorber, plasma was collected from endotoxin-containing blood with a membrane plasma separator and perfused into the adsorber. At this time the blood flow rate is 60 ml
/ Min, and the plasma flow rate was 20 ml / min. The plasma perfused through the adsorber was mixed with the blood cell components concentrated in the membrane plasma separator to obtain endotoxin-purified blood. Others were the same as in the example. As a result, the adult dog died with a clear endotoxin shock-induced physiological reaction. Therefore, it was determined that this adsorber had a low endotoxin adsorption capacity.
Claims (2)
が５ｍ2 ／ｇ以上、平均孔径が１００〜５０００Åの多
孔質体からなる、エンドトキシンが付着した血球成分を
含む血液中のエンドトキシン及び／又は該エンドトキシ
ンに起因するサイトカインの吸着材。1. An endotoxin in blood containing a blood cell component to which endotoxin is attached, which is a porous body having a positive functional group on the surface, a total pore surface area of 5 m 2 / g or more, and an average pore diameter of 100 to 5000 Å. And / or an adsorbent for a cytokine derived from the endotoxin.
む血液を、表面に陽性官能基を有する多孔質材に接触さ
せ、血液中のエンドトキシン及び／又は該エンドトキシ
ンに起因するサイトカインを前記多孔質材に吸着させる
ことを特徴とするエンドトキシン及び／又は該エンドト
キシンに起因するサイトカインの含有量が減少した血液
の取得方法。2. An endotoxin-attached blood containing a blood cell component is brought into contact with a porous material having a positive functional group on the surface, and endotoxin in the blood and / or a cytokine derived from the endotoxin is adsorbed to the porous material. A method for obtaining blood having a reduced content of endotoxin and / or a cytokine derived from the endotoxin.
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