JPH06293768A - イソオキサゾールオキシ誘導体 - Google Patents
イソオキサゾールオキシ誘導体Info
- Publication number
- JPH06293768A JPH06293768A JP1332494A JP1332494A JPH06293768A JP H06293768 A JPH06293768 A JP H06293768A JP 1332494 A JP1332494 A JP 1332494A JP 1332494 A JP1332494 A JP 1332494A JP H06293768 A JPH06293768 A JP H06293768A
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- azabicyclo
- heptaneoxy
- pharmacologically acceptable
- atom
- Prior art date
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- Pending
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】 (修正有)
【構成】式(I)を有するイソオキサゾールまたはその
酸付加塩および、当該化合物またはその塩を含有する抗
痴呆剤。 〔式中R1 は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基
またはシクロアルキル基を;R2 は水素原子、低級アル
キル基、シクロアルキル基、フェニル基、芳香族複素環
基(フェニル基、芳香族複素環基は置換基群Aから選ば
れた置換基を有していてもよい);であり、またはR1
とR2 が一緒になって-CR4=CR5-CR6=CR7- 基(式中、R
4 〜R7 は、H,Cl、低級アルキル基、低級アルコキ
シ基、低級アルキルアミノ基、OH,NO2 ,NH2
等を示す)を示す。〕 [置換基群A]低級アルキル基;水酸基;低級アルコキ
シ基;ハロゲン原子;ニトロ基;アミノ基;低級アルキ
ルアミノ基。 【効果】イソオキサゾールオキシ誘導体は、抗痴呆、脳
機能改善作用などを有する。
酸付加塩および、当該化合物またはその塩を含有する抗
痴呆剤。 〔式中R1 は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基
またはシクロアルキル基を;R2 は水素原子、低級アル
キル基、シクロアルキル基、フェニル基、芳香族複素環
基(フェニル基、芳香族複素環基は置換基群Aから選ば
れた置換基を有していてもよい);であり、またはR1
とR2 が一緒になって-CR4=CR5-CR6=CR7- 基(式中、R
4 〜R7 は、H,Cl、低級アルキル基、低級アルコキ
シ基、低級アルキルアミノ基、OH,NO2 ,NH2
等を示す)を示す。〕 [置換基群A]低級アルキル基;水酸基;低級アルコキ
シ基;ハロゲン原子;ニトロ基;アミノ基;低級アルキ
ルアミノ基。 【効果】イソオキサゾールオキシ誘導体は、抗痴呆、脳
機能改善作用などを有する。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は抗痴呆、脳機能改善作用
などを有するイソオキサゾールオキシ誘導体(I) に関す
る。
などを有するイソオキサゾールオキシ誘導体(I) に関す
る。
【0002】
【従来技術】アルツハイマー病を含めた老人性痴呆症患
者では脳内アセチルコリンの合成系に損傷があるもの
の、レセプターには比較的損傷が少ないことが明らかに
されている。一般に神経伝達物質の合成系に損傷が生ず
るとレセプターの感受性が増大する。また、脳内のアセ
チルコリン系を賦活する薬剤を開発する場合には、副作
用から主作用を如何に分離することが出来るかと言うこ
とが最も重要な課題である。
者では脳内アセチルコリンの合成系に損傷があるもの
の、レセプターには比較的損傷が少ないことが明らかに
されている。一般に神経伝達物質の合成系に損傷が生ず
るとレセプターの感受性が増大する。また、脳内のアセ
チルコリン系を賦活する薬剤を開発する場合には、副作
用から主作用を如何に分離することが出来るかと言うこ
とが最も重要な課題である。
【0003】
【発明が解決しようとする問題点】心臓並びに腸管等に
はM2レセプターが多く、他方、記憶・認知機能を司ど
っている大脳皮質並びに海馬にはM1レセプターが多い
ので、出来るだけM2と分離されたM1アゴニストを見
出す事が出来れば、より副作用の少ない抗痴呆剤を開発
することが出来る。更に、M1レセプターはシナプス後
膜にあって神経細胞を興奮させるが、M2レセプターは
シナプス前終末部にあってアセチルコリンの遊離を抑制
している。従ってM1に対する選択性が高い化合物であ
ればよりシナプス後膜を興奮させることが出来るので、
薬効がより強くなると予想される。本発明はこの様な目
的で鋭意探索を行なった結果、今迄に判明しているどの
化合物よりも選択的にM1レセプターに結合する化合物
を見出し、本発明を完成するに至った。
はM2レセプターが多く、他方、記憶・認知機能を司ど
っている大脳皮質並びに海馬にはM1レセプターが多い
ので、出来るだけM2と分離されたM1アゴニストを見
出す事が出来れば、より副作用の少ない抗痴呆剤を開発
することが出来る。更に、M1レセプターはシナプス後
膜にあって神経細胞を興奮させるが、M2レセプターは
シナプス前終末部にあってアセチルコリンの遊離を抑制
している。従ってM1に対する選択性が高い化合物であ
ればよりシナプス後膜を興奮させることが出来るので、
薬効がより強くなると予想される。本発明はこの様な目
的で鋭意探索を行なった結果、今迄に判明しているどの
化合物よりも選択的にM1レセプターに結合する化合物
を見出し、本発明を完成するに至った。
【0004】
【発明の構成】本発明は式
【0005】
【化2】
【0006】を有するイソオキサゾールまたはその酸付
加塩に関する。
加塩に関する。
【0007】式中R1 は水素原子、ハロゲン原子、低級
アルキル基またはシクロアルキル基を示し、R2 は水素
原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、下記置換基
群Aより選択された置換基を有するか有しないフェニル
基、下記置換基群Aより選択された置換基を有するか有
しない芳香族複素環基またはR1 とR2 が一緒になって
-CR4=CR5-CR6=CR7- 基(式中、R4 〜R7 は同一または
異なって水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低
級アルコキシ基、ハロメチル基、低級アルキルアミノ
基、低級アルカノイルアミノ基、水酸基、ニトロ基また
はアミノ基を示す)を示す。 [置換基群A]低級アルキル基;水酸基;低級アルコキ
シ基;ハロゲン原子;ニトロ基;アミノ基;低級アルキ
ルアミノ基。 上記においてR1 、R4 〜R7 及び置換基群Aの定義に
おける「ハロゲン原子」とは、弗素原子、塩素原子、臭
素原子又は沃素原子を示し、好適には弗素原子、塩素原
子、臭素原子であり、更に好適には塩素原子である。
アルキル基またはシクロアルキル基を示し、R2 は水素
原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、下記置換基
群Aより選択された置換基を有するか有しないフェニル
基、下記置換基群Aより選択された置換基を有するか有
しない芳香族複素環基またはR1 とR2 が一緒になって
-CR4=CR5-CR6=CR7- 基(式中、R4 〜R7 は同一または
異なって水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低
級アルコキシ基、ハロメチル基、低級アルキルアミノ
基、低級アルカノイルアミノ基、水酸基、ニトロ基また
はアミノ基を示す)を示す。 [置換基群A]低級アルキル基;水酸基;低級アルコキ
シ基;ハロゲン原子;ニトロ基;アミノ基;低級アルキ
ルアミノ基。 上記においてR1 、R4 〜R7 及び置換基群Aの定義に
おける「ハロゲン原子」とは、弗素原子、塩素原子、臭
素原子又は沃素原子を示し、好適には弗素原子、塩素原
子、臭素原子であり、更に好適には塩素原子である。
【0008】上記においてR1 、R2 、R4 〜R7 及び
置換基群Aの定義における「低級アルキル基」とは、例
えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチ
ル、イソブチル、s-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、イ
ソペンチル、2-メチルブチル、ネオペンチル、1-エチル
プロピル、n-ヘキシル、4-メチルペンチル、3-メチルペ
ンチル、2-メチルペンチル、1-メチルペンチル、3,3-ジ
メチルブチル、2,2-ジメチルブチル、1,1-ジメチルブチ
ル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,3-ジ
メチルブチル及び2-エチルブチルのようなC1 −C6 直
鎖又は分枝鎖アルキル基を示し、好適にはC1 −C4 直
鎖又は分枝鎖アルキル基であり、更に好適にはメチル又
はエチルである。
置換基群Aの定義における「低級アルキル基」とは、例
えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチ
ル、イソブチル、s-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、イ
ソペンチル、2-メチルブチル、ネオペンチル、1-エチル
プロピル、n-ヘキシル、4-メチルペンチル、3-メチルペ
ンチル、2-メチルペンチル、1-メチルペンチル、3,3-ジ
メチルブチル、2,2-ジメチルブチル、1,1-ジメチルブチ
ル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,3-ジ
メチルブチル及び2-エチルブチルのようなC1 −C6 直
鎖又は分枝鎖アルキル基を示し、好適にはC1 −C4 直
鎖又は分枝鎖アルキル基であり、更に好適にはメチル又
はエチルである。
【0009】上記においてR1 及びR2 の定義における
「シクロアルキル基」とは、例えばシクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロ
ヘプチル、シクロオクチル、ノルボルニル、アダマンチ
ルのような縮環していてもよいC3 −C10飽和環状炭化
水素基を示し、好適にはC3 −C6 飽和環状炭化水素基
を示し、更に好適にはシクロプロピルである。
「シクロアルキル基」とは、例えばシクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロ
ヘプチル、シクロオクチル、ノルボルニル、アダマンチ
ルのような縮環していてもよいC3 −C10飽和環状炭化
水素基を示し、好適にはC3 −C6 飽和環状炭化水素基
を示し、更に好適にはシクロプロピルである。
【0010】上記においてR2 の定義における「下記置
換基群Aより選択された置換基を有するか有しない芳香
族複素環基」の「芳香族複素環基」とは、硫黄原子、酸
素原子又は窒素原子を1乃至3個含む5乃至7員複素環
基を示し、例えばフリル、チエニル、ピロリル、アゼピ
ニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソ
キサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-オキ
サジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジア
ゾリル、ピラニル、 ピリジル、ピリダジニル、ピリミジ
ニル、ピラジニルのような芳香族複素環基及びモルホリ
ニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリニル、
イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、
ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニルのようなこれ
らの基に対応する、部分若しくは完全還元型の基を挙げ
ることができ、好適には、硫黄原子、酸素原子又は窒素
原子を1個含む5乃至6員複素環基を示し、例えばチエ
ニル、フリル、ピラニル、ピロリル、ピリジルのような
芳香族複素環基及びピロリジニル、ピロリニル、ピペリ
ジルのようなこれらの基に対応する、部分若しくは完全
還元型の基を挙げることができ、さらに好適には、チエ
ニル、ピリジル、フリルである。
換基群Aより選択された置換基を有するか有しない芳香
族複素環基」の「芳香族複素環基」とは、硫黄原子、酸
素原子又は窒素原子を1乃至3個含む5乃至7員複素環
基を示し、例えばフリル、チエニル、ピロリル、アゼピ
ニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソ
キサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-オキ
サジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジア
ゾリル、ピラニル、 ピリジル、ピリダジニル、ピリミジ
ニル、ピラジニルのような芳香族複素環基及びモルホリ
ニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリニル、
イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、
ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニルのようなこれ
らの基に対応する、部分若しくは完全還元型の基を挙げ
ることができ、好適には、硫黄原子、酸素原子又は窒素
原子を1個含む5乃至6員複素環基を示し、例えばチエ
ニル、フリル、ピラニル、ピロリル、ピリジルのような
芳香族複素環基及びピロリジニル、ピロリニル、ピペリ
ジルのようなこれらの基に対応する、部分若しくは完全
還元型の基を挙げることができ、さらに好適には、チエ
ニル、ピリジル、フリルである。
【0011】上記においてR4 〜R7 及び置換基群Aの
定義における「低級アルコキシ基」とは、前記「低級ア
ルキル基」が酸素原子に結合した基を示し、例えば、メ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブ
トキシ、イソブトキシ、s-ブトキシ、t-ブトキシ、n-ペ
ントキシ、イソペントキシ、2-メチルブトキシ、ネオペ
ントキシ、n-ヘキシルオキシ、4-メチルペントキシ、3-
メチルペントキシ、2-メチルペントキシ、3,3-ジメチル
ブトキシ、2,2-ジメチルブトキシ、1,1-ジメチルブトキ
シ、1,2-ジメチルブトキシ、1,3-ジメチルブトキシ、2,
3-ジメチルブトキシのようなC1 −C6 直鎖又は分枝鎖
アルコキシ基を示し、好適にはC1 −C4 直鎖又は分枝
鎖アルコキシ基であり、更に好適にはメトキシ、エトキ
シである。
定義における「低級アルコキシ基」とは、前記「低級ア
ルキル基」が酸素原子に結合した基を示し、例えば、メ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブ
トキシ、イソブトキシ、s-ブトキシ、t-ブトキシ、n-ペ
ントキシ、イソペントキシ、2-メチルブトキシ、ネオペ
ントキシ、n-ヘキシルオキシ、4-メチルペントキシ、3-
メチルペントキシ、2-メチルペントキシ、3,3-ジメチル
ブトキシ、2,2-ジメチルブトキシ、1,1-ジメチルブトキ
シ、1,2-ジメチルブトキシ、1,3-ジメチルブトキシ、2,
3-ジメチルブトキシのようなC1 −C6 直鎖又は分枝鎖
アルコキシ基を示し、好適にはC1 −C4 直鎖又は分枝
鎖アルコキシ基であり、更に好適にはメトキシ、エトキ
シである。
【0012】上記においてR4 〜R7 の定義における
「ハロメチル基」とは、前記「ハロゲン原子」より選択
された基が1乃至3個メチル基に結合した基を示し、例
えばフルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ヨ
ードメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブ
ロモメチル、ジヨードメチル、トリフルオロメチル、ト
リクロロメチル、トリブロモメチル、トリヨードメチル
基を示し、好適には1乃至3個の弗素原子又は塩素原子
で置換されたメチル基であり、更に好適にはトリフルオ
ロメチル、トリクロロメチルである。
「ハロメチル基」とは、前記「ハロゲン原子」より選択
された基が1乃至3個メチル基に結合した基を示し、例
えばフルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ヨ
ードメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブ
ロモメチル、ジヨードメチル、トリフルオロメチル、ト
リクロロメチル、トリブロモメチル、トリヨードメチル
基を示し、好適には1乃至3個の弗素原子又は塩素原子
で置換されたメチル基であり、更に好適にはトリフルオ
ロメチル、トリクロロメチルである。
【0013】上記においてR4 〜R7 及び置換基群Aの
定義における「低級アルキルアミノ基」とは、前記「低
級アルキル基」が1乃至2個アミノ基に結合した基であ
り、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミ
ノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルア
ミノ、s−ブチルアミノ、t−ブチルアミノ、n−ペン
チルアミノ、イソペンチルアミノ、2−メチルブチルア
ミノ、ネオペンチルアミノ、1−エチルプロピルアミ
ノ、n−ヘキシルアミノ、4−メチルペンチルアミノ、
3−メチルペンチルアミノ、2−メチルペンチルアミ
ノ、1−メチルペンチルアミノ、3,3−ジメチルブチ
ルアミノ、2,2−ジメチルブチルアミノ、1,1−ジ
メチルブチルアミノ、1,2−ジメチルブチルアミノ、
1,3−ジメチルブチルアミノ、2,3−ジメチルブチ
ルアミノ、2−エチルブチルアミノ、ジメチルアミノ、
ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルア
ミノ、ジブチルアミノ、ジイソブチルアミノ、ジs−ブ
チルアミノ、ジt−ブチルアミノ、ジペンチルアミノ、
ジイソペンチルアミノ、ジ2−メチルブチルアミノ、ジ
ネオペンチルアミノ、ジ1−エチルプロピルアミノ、ジ
ヘキシルアミノ、ジ4−メチルペンチルアミノ、ジ3−
メチルペンチルアミノ、ジ2−メチルペンチルアミノ、
ジ1−メチルペンチルアミノ、ジ3,3−ジメチルブチ
ルアミノ、ジ2,2−ジメチルブチルアミノ、ジ1,1
−ジメチルブチルアミノ、ジ1,2−ジメチルブチルア
ミノ、ジ1,3−ジメチルブチルアミノ、ジ2,3−ジ
メチルブチルアミノ、ジ2−エチルブチルアミノのよう
な、C1 −C6 直鎖又は分枝鎖アルキル基が1乃至2個
アミノ基と結合した基であり、好適には、ジC1 −C4
直鎖又は分枝鎖アルキルアミノ基であり、更に好適に
は、ジエチルアミノ又はジメチルアミノである。
定義における「低級アルキルアミノ基」とは、前記「低
級アルキル基」が1乃至2個アミノ基に結合した基であ
り、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミ
ノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルア
ミノ、s−ブチルアミノ、t−ブチルアミノ、n−ペン
チルアミノ、イソペンチルアミノ、2−メチルブチルア
ミノ、ネオペンチルアミノ、1−エチルプロピルアミ
ノ、n−ヘキシルアミノ、4−メチルペンチルアミノ、
3−メチルペンチルアミノ、2−メチルペンチルアミ
ノ、1−メチルペンチルアミノ、3,3−ジメチルブチ
ルアミノ、2,2−ジメチルブチルアミノ、1,1−ジ
メチルブチルアミノ、1,2−ジメチルブチルアミノ、
1,3−ジメチルブチルアミノ、2,3−ジメチルブチ
ルアミノ、2−エチルブチルアミノ、ジメチルアミノ、
ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルア
ミノ、ジブチルアミノ、ジイソブチルアミノ、ジs−ブ
チルアミノ、ジt−ブチルアミノ、ジペンチルアミノ、
ジイソペンチルアミノ、ジ2−メチルブチルアミノ、ジ
ネオペンチルアミノ、ジ1−エチルプロピルアミノ、ジ
ヘキシルアミノ、ジ4−メチルペンチルアミノ、ジ3−
メチルペンチルアミノ、ジ2−メチルペンチルアミノ、
ジ1−メチルペンチルアミノ、ジ3,3−ジメチルブチ
ルアミノ、ジ2,2−ジメチルブチルアミノ、ジ1,1
−ジメチルブチルアミノ、ジ1,2−ジメチルブチルア
ミノ、ジ1,3−ジメチルブチルアミノ、ジ2,3−ジ
メチルブチルアミノ、ジ2−エチルブチルアミノのよう
な、C1 −C6 直鎖又は分枝鎖アルキル基が1乃至2個
アミノ基と結合した基であり、好適には、ジC1 −C4
直鎖又は分枝鎖アルキルアミノ基であり、更に好適に
は、ジエチルアミノ又はジメチルアミノである。
【0014】上記においてR4 〜R7 の定義における
「低級アルカノイルアミノ基」とは、例えばホルミルア
ミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリル
アミノ、イソブチリルアミノ、バレリルアミノ、イソバ
レリルアミノ、ピバロイルアミノ、ヘキサノイルアミノ
のようなC1 −C6 直鎖又は分枝鎖アルカノイル基がア
ミノ基に結合した基であり、好適にはC1 −C4 直鎖又
は分枝鎖アルカノイルアミノ基であり、更に好適には、
ホルミルアミノ、アセチルアミノ又はプロピオニルアミ
ノである。
「低級アルカノイルアミノ基」とは、例えばホルミルア
ミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリル
アミノ、イソブチリルアミノ、バレリルアミノ、イソバ
レリルアミノ、ピバロイルアミノ、ヘキサノイルアミノ
のようなC1 −C6 直鎖又は分枝鎖アルカノイル基がア
ミノ基に結合した基であり、好適にはC1 −C4 直鎖又
は分枝鎖アルカノイルアミノ基であり、更に好適には、
ホルミルアミノ、アセチルアミノ又はプロピオニルアミ
ノである。
【0015】本発明の化合物(I)において、好適な化
合物としては、R1 が水素原子、弗素原子、塩素原子、
臭素原子、C1 −C4 直鎖若しくは分枝鎖アルキル基又
はC3 −C6 飽和環状炭化水素基であり、R2 が水素原
子、C1 −C4 直鎖若しくは分枝鎖アルキル基、C3 −
C6 飽和環状炭化水素基或はメチル、エチル、水酸基、
メトキシ、エトキシ、弗素原子、塩素原子、ニトロ基又
はアミノ基を同一若しくは異なって置換基として有して
もよいフェニル基であるか、或はR1 とR2 が一緒にな
って示す基が、一般式-CR4=CR5-CR6=CR7- を有する基
(式中R4 〜R7 は同一又は異なって、水素原子、弗素
原子、塩素原子、メチル、エチル、メトキシ、エトキ
シ、トリフルオロメチル又はニトロ基である。)である
化合物を挙げることができる。
合物としては、R1 が水素原子、弗素原子、塩素原子、
臭素原子、C1 −C4 直鎖若しくは分枝鎖アルキル基又
はC3 −C6 飽和環状炭化水素基であり、R2 が水素原
子、C1 −C4 直鎖若しくは分枝鎖アルキル基、C3 −
C6 飽和環状炭化水素基或はメチル、エチル、水酸基、
メトキシ、エトキシ、弗素原子、塩素原子、ニトロ基又
はアミノ基を同一若しくは異なって置換基として有して
もよいフェニル基であるか、或はR1 とR2 が一緒にな
って示す基が、一般式-CR4=CR5-CR6=CR7- を有する基
(式中R4 〜R7 は同一又は異なって、水素原子、弗素
原子、塩素原子、メチル、エチル、メトキシ、エトキ
シ、トリフルオロメチル又はニトロ基である。)である
化合物を挙げることができる。
【0016】更に好適には、R1 が水素原子、弗素原
子、塩素原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、シクロプロピル又はシクロヘキシルであり、R2 が
水素原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル或は
メチル、エチル、メトキシ、弗素原子又は塩素原子を同
一若しくは異なって置換基として有してもよいフェニル
基である化合物を挙げることができる。
子、塩素原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、シクロプロピル又はシクロヘキシルであり、R2 が
水素原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル或は
メチル、エチル、メトキシ、弗素原子又は塩素原子を同
一若しくは異なって置換基として有してもよいフェニル
基である化合物を挙げることができる。
【0017】特に好適には、R1 が水素原子、塩素原
子、メチル又はエチルであり、R2 が水素原子、メチ
ル、エチル、シクロプロピル又はフェニル基である化合
物を挙げることができる。
子、メチル又はエチルであり、R2 が水素原子、メチ
ル、エチル、シクロプロピル又はフェニル基である化合
物を挙げることができる。
【0018】本発明によって得られる前記一般式(I) で
表わされる好適な化合物としては、例えば、以下に記載
する化合物をあげることができる。
表わされる好適な化合物としては、例えば、以下に記載
する化合物をあげることができる。
【0019】第 1 表
【0020】
【化3】
【0021】
【化4】
【0022】
【化5】
【0023】
【化6】
【0024】
【化7】
【0025】
【化8】
【0026】
【化9】
【0027】
【化10】
【0028】
【化11】
【0029】
【化12】
【0030】
【化13】
【0031】表中Me:メチル、Et:エチル、Pr:プロピ
ル、Bu:ブチル、Hex :ヘキシル、Pent:ペンチルを示
す。
ル、Bu:ブチル、Hex :ヘキシル、Pent:ペンチルを示
す。
【0032】上記の表において、好適な化合物の番号
は、1、2、3、4、5、10、11、12、13、1
4、15、16、20、21、22、23、24、2
9、30、31、32、33、34、35、36、4
2、43、44、45、46、47、48、49、5
4、55、56、57、58、59、60、64、6
5、66、67、68、69、70、71、72、10
7、108、110、111、112、113、11
4、121、122、123、124、125、12
6、130、131、132、133、134、13
7、138、140、141、142、143及び14
4である。
は、1、2、3、4、5、10、11、12、13、1
4、15、16、20、21、22、23、24、2
9、30、31、32、33、34、35、36、4
2、43、44、45、46、47、48、49、5
4、55、56、57、58、59、60、64、6
5、66、67、68、69、70、71、72、10
7、108、110、111、112、113、11
4、121、122、123、124、125、12
6、130、131、132、133、134、13
7、138、140、141、142、143及び14
4である。
【0033】更に好適な化合物の番号は、1、2、3、
20、21、22、45、46、47、64、65、1
07、108、111、112、137、138、14
1及び142である。前記一般式(I)を有するイソオ
キサゾールオキシ誘導体の酸付加塩としては、好適には
弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩の
ようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸
塩、燐酸塩等の無機酸塩;メタンスルホン酸塩、トリフ
ルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のよう
な低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、
p-トルエンスルホン酸塩のようなアリールスルホン酸
塩、フマール酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸
塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩及びグルタミン
酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げるこ
とができる。
20、21、22、45、46、47、64、65、1
07、108、111、112、137、138、14
1及び142である。前記一般式(I)を有するイソオ
キサゾールオキシ誘導体の酸付加塩としては、好適には
弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩の
ようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸
塩、燐酸塩等の無機酸塩;メタンスルホン酸塩、トリフ
ルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のよう
な低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、
p-トルエンスルホン酸塩のようなアリールスルホン酸
塩、フマール酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸
塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩及びグルタミン
酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げるこ
とができる。
【0034】なお一般式(I)を有する化合物に不斉炭
素原子が存在する場合、式(I)はその光学異性体の一
つまたはそれらの混合物を示す。
素原子が存在する場合、式(I)はその光学異性体の一
つまたはそれらの混合物を示す。
【0035】本発明における一般式(I)を有する化合
物は、以下に記載する方法によって製造することができ
る。
物は、以下に記載する方法によって製造することができ
る。
【0036】1)イソオキサゾールオキシ誘導体(I)
の合成 方法1
の合成 方法1
【0037】
【化14】
【0038】上記式中、R1 およびR2 は、前記と同意
義を示す。
義を示す。
【0039】方法1は一般式(IV)を有する化合物の
製造法に関するものである。
製造法に関するものである。
【0040】本製法による発明化合物(IV)は、一般
式(II)で表される3−ヒドロキシイソオキサゾール
類とジャ−ナル オブ オルガニック ケミストリ−
(J.Org.Chem .) 34, 3671(196
9)に記載の方法によって得られる1−アザビシクロ
[2,2,1]ヘプタン−3−オ−ル(III)とをブレテ
インケミカルソサイアティジャパン( Bull. Chem. So
c. Jap.) 40,2380(1967)に記載のミツノブ反応
により、不活性溶媒(例えばジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフランのようなエーテル類)中で脱水縮合反応さ
せることにより製造することができる。反応温度は−3
0℃乃至100℃で行なわれるが、好適には−10℃乃
至50℃である。反応時間は、主に反応温度、原料化合
物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なる
が、通常1時間乃至20時間である。反応終了後、本発
明化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。
例えば、反応混合物に水と混和しない有機溶媒を加え、
水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られ
た目的化合物(IV)は必要ならば、常法、例えば再結
晶、再沈殿又はクロマトグラフィー等によって更に精製
できる。
式(II)で表される3−ヒドロキシイソオキサゾール
類とジャ−ナル オブ オルガニック ケミストリ−
(J.Org.Chem .) 34, 3671(196
9)に記載の方法によって得られる1−アザビシクロ
[2,2,1]ヘプタン−3−オ−ル(III)とをブレテ
インケミカルソサイアティジャパン( Bull. Chem. So
c. Jap.) 40,2380(1967)に記載のミツノブ反応
により、不活性溶媒(例えばジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフランのようなエーテル類)中で脱水縮合反応さ
せることにより製造することができる。反応温度は−3
0℃乃至100℃で行なわれるが、好適には−10℃乃
至50℃である。反応時間は、主に反応温度、原料化合
物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なる
が、通常1時間乃至20時間である。反応終了後、本発
明化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。
例えば、反応混合物に水と混和しない有機溶媒を加え、
水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られ
た目的化合物(IV)は必要ならば、常法、例えば再結
晶、再沈殿又はクロマトグラフィー等によって更に精製
できる。
【0041】方法2
【0042】
【化15】
【0043】上記式中、R1 およびR2 は、前記と同意
義を示し、Mは、ナトリウム、カリウムのようなアルカ
リ金属を示す。
義を示し、Mは、ナトリウム、カリウムのようなアルカ
リ金属を示す。
【0044】方法2は一般式(IV)を有する化合物の
製造法に関する別法である。
製造法に関する別法である。
【0045】本製法による発明化合物(IV)は、ヘミ
ッシェベリヒテ(Chem. Ber.) 100,3326−33
30(1967)に記載の方法によって得られる3−クロルイ
ソオキサゾール類(V)1モル量と1−アザビシクロ
[2,2,1]ヘプタン−3−オ−ル類のアルカリ塩
(VI)1モル量とを非水溶剤(例えばジメチルホルム
アミド、ヘキサメチルスルホアミド(HMPA 等)中で通常
0℃乃至50℃で反応を行うことにより製造することが
できる。反応時間は、主に反応温度、原料化合物、反応
試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常
1時間乃至20時間である。反応終了後、本発明化合物
は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、
反応混合物に水と混和しない有機溶媒を加え、水洗後、
溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化
合物(IV)は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈
殿又はクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
ッシェベリヒテ(Chem. Ber.) 100,3326−33
30(1967)に記載の方法によって得られる3−クロルイ
ソオキサゾール類(V)1モル量と1−アザビシクロ
[2,2,1]ヘプタン−3−オ−ル類のアルカリ塩
(VI)1モル量とを非水溶剤(例えばジメチルホルム
アミド、ヘキサメチルスルホアミド(HMPA 等)中で通常
0℃乃至50℃で反応を行うことにより製造することが
できる。反応時間は、主に反応温度、原料化合物、反応
試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常
1時間乃至20時間である。反応終了後、本発明化合物
は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、
反応混合物に水と混和しない有機溶媒を加え、水洗後、
溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化
合物(IV)は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈
殿又はクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
【0046】2)イソオキサゾールオキシ誘導体(I)
の塩の合成
の塩の合成
【0047】
【化16】
【0048】上記においてHXは弗化水素酸、塩酸塩、
臭化水素酸、沃化水素酸のようなハロゲン化水素酸、硝
酸、過塩素酸、硫酸、燐酸等の無機酸、メタンスルホン
酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸
のような低級アルカンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、p-トルエンスルホン酸のようなアリールスルホン
酸、フマール酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、蓚酸、
マレイン酸等の有機酸及びグルタミン酸、アスパラギン
酸のようなアミノ酸を示す。
臭化水素酸、沃化水素酸のようなハロゲン化水素酸、硝
酸、過塩素酸、硫酸、燐酸等の無機酸、メタンスルホン
酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸
のような低級アルカンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、p-トルエンスルホン酸のようなアリールスルホン
酸、フマール酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、蓚酸、
マレイン酸等の有機酸及びグルタミン酸、アスパラギン
酸のようなアミノ酸を示す。
【0049】上記の工程は一般式(I)を有する化合物
の製造法に関するものである。
の製造法に関するものである。
【0050】方法1又は方法2で得られた一般式(I
V)で表される3−(1−アザビシクロ[2,2,1]
ヘプタンオキシ)イソオキサゾール類1モル量をメタノ
ール、エタノールのようなアルコール類、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ベンゼン、
トルエン等の芳香族炭化水素類に溶解し、−5℃乃至3
0℃において1乃至1.2当量の弗化水素酸、塩酸塩、
臭化水素酸、沃化水素酸のようなハロゲン化水素酸、硝
酸、過塩素酸、硫酸、燐酸等の無機酸、メタンスルホン
酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸
のような低級アルカンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、p-トルエンスルホン酸のようなアリールスルホン
酸、フマール酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、蓚酸、
マレイン酸等の有機酸及びグルタミン酸、アスパラギン
酸のようなアミノ酸を加え、析出する固形物を濾取し、
エタノール等のアルコール類で再結晶化することにより
目的化合物(I)を得ることができる。なおR2 の置換
フェニル基の置換基がOH、 NH2、アルキルアミノ、R4
〜R7がアミノ、アルキルアミノの場合、例えばOHの場
合では保護基としてメトキシメチル基、アセチル基等を
用い、NH2 、1級置換アミノ基の場合では保護基として
t−ブトキシカルボニル基、アセチル基等を用い、それ
ぞれ相当する生成物を酸、又はアルカリで保護基を除去
して目的物が得られる。
V)で表される3−(1−アザビシクロ[2,2,1]
ヘプタンオキシ)イソオキサゾール類1モル量をメタノ
ール、エタノールのようなアルコール類、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ベンゼン、
トルエン等の芳香族炭化水素類に溶解し、−5℃乃至3
0℃において1乃至1.2当量の弗化水素酸、塩酸塩、
臭化水素酸、沃化水素酸のようなハロゲン化水素酸、硝
酸、過塩素酸、硫酸、燐酸等の無機酸、メタンスルホン
酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸
のような低級アルカンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、p-トルエンスルホン酸のようなアリールスルホン
酸、フマール酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、蓚酸、
マレイン酸等の有機酸及びグルタミン酸、アスパラギン
酸のようなアミノ酸を加え、析出する固形物を濾取し、
エタノール等のアルコール類で再結晶化することにより
目的化合物(I)を得ることができる。なおR2 の置換
フェニル基の置換基がOH、 NH2、アルキルアミノ、R4
〜R7がアミノ、アルキルアミノの場合、例えばOHの場
合では保護基としてメトキシメチル基、アセチル基等を
用い、NH2 、1級置換アミノ基の場合では保護基として
t−ブトキシカルボニル基、アセチル基等を用い、それ
ぞれ相当する生成物を酸、又はアルカリで保護基を除去
して目的物が得られる。
【0051】
【発明の効果】本発明の前記一般式(I)を有する化合
物は、以下に示す試験例(1) 、(2) により神経伝達物質
であるアセチルコリンのレセプターのうち、脳内に多く
分布しているムスカリン性レセプター、しかも特にシナ
プス後膜に局在するムスカリン1(M1)レセプター
に、極めて特異的に且つ強力に結合する事が明らかにさ
れた。この特徴はこれらの化合物が心臓或いは腸管等に
対する副作用の少ない、アセチルコリンの合成系が損傷
することによって生ずるとされているアルツハイマー型
痴呆症、老人性痴呆症、ハンチントン氏病等の治療に有
用である。その投与形態としては、例えば、錠剤、カプ
セル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤などによる経口投与
方法、注射剤、坐剤などによる非経口投与方法が挙げら
れる。これらの各種製剤は、常法に従って目的に応じて
主薬に賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味剤など医
薬の製剤技術分野に於いて通常使用し得る既知の補助剤
を用いて製剤化することが出来る。その使用量は症状、
年齢、体重などによって異なるが、経口投与の場合、通
常は成人に対し、1回5mg乃至50mgを1日1乃至3回
投与することが出来る。次に試験例、製剤例および製造
例をあげて更に具体的に説明する。
物は、以下に示す試験例(1) 、(2) により神経伝達物質
であるアセチルコリンのレセプターのうち、脳内に多く
分布しているムスカリン性レセプター、しかも特にシナ
プス後膜に局在するムスカリン1(M1)レセプター
に、極めて特異的に且つ強力に結合する事が明らかにさ
れた。この特徴はこれらの化合物が心臓或いは腸管等に
対する副作用の少ない、アセチルコリンの合成系が損傷
することによって生ずるとされているアルツハイマー型
痴呆症、老人性痴呆症、ハンチントン氏病等の治療に有
用である。その投与形態としては、例えば、錠剤、カプ
セル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤などによる経口投与
方法、注射剤、坐剤などによる非経口投与方法が挙げら
れる。これらの各種製剤は、常法に従って目的に応じて
主薬に賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味剤など医
薬の製剤技術分野に於いて通常使用し得る既知の補助剤
を用いて製剤化することが出来る。その使用量は症状、
年齢、体重などによって異なるが、経口投与の場合、通
常は成人に対し、1回5mg乃至50mgを1日1乃至3回
投与することが出来る。次に試験例、製剤例および製造
例をあげて更に具体的に説明する。
【0052】(1) ムスカリニックレセプター結合試験方
法:ラット大脳皮質膜標品に被検化合物と 3H−オキソ
トレモリン−M(Oxo-M 、最終濃度;3nM) を加え、摂
氏30度で60分間反応させた。反応停止後フィルター
を通して濾紙上の膜標品に結合した 3H放射活性を液体
シンチレーションカウンターで測定した。ムスカリンレ
セプターに対して結合能を持つ化合物は、3H−Oxo-M に
置き換わってムスカリンレセプターに結合するため、膜
標品の 3H放射活性が低下する。コントロールの 3H放
射活性を50%低下させる化合物の濃度(IC50)を化合物
のムスカリンレセプター結合能の指標とした。
法:ラット大脳皮質膜標品に被検化合物と 3H−オキソ
トレモリン−M(Oxo-M 、最終濃度;3nM) を加え、摂
氏30度で60分間反応させた。反応停止後フィルター
を通して濾紙上の膜標品に結合した 3H放射活性を液体
シンチレーションカウンターで測定した。ムスカリンレ
セプターに対して結合能を持つ化合物は、3H−Oxo-M に
置き換わってムスカリンレセプターに結合するため、膜
標品の 3H放射活性が低下する。コントロールの 3H放
射活性を50%低下させる化合物の濃度(IC50)を化合物
のムスカリンレセプター結合能の指標とした。
【0053】(2) MI選択的結合試験 MIレセプターが多く局在しているラット大脳皮質膜標
品に被検化合物とMIレセプターに選択的に結合する 3
H−ピレンゼピン(Pirenzp., 最終濃度:1nM)を加
え、摂氏30度で60分間反応させた。また、M2レセ
プターが多く局在しているラット心臓の膜標品にMI並
びにM2レセプターに約同等に結合する3H−キナクリジ
ンベンゾエート( QNB、最終濃度:0.12nM)を加
え、摂氏30度で120分間反応させた。両反応とも反
応停止後フィルターを通して濾紙上の膜標品に結合した
3H放射活性を(1) と同様に測定した。Mアゴニストイ
ンデックスが大きい程、アセチルコリンのMレセプター
刺激作用が強く、またM1インデックスが大きい程、記
憶或いは知能に関与する大脳皮質のM1レセプターに対
する親和性が強いので、M2レセプターを介する副作
用、特に心臓並びに胃腸管に対する副作用との分離を期
待する事が出来る。成績を第2表に纏めたように、オキ
ソトレモリン及びアレコリンはMアゴニストインデック
スは大きいが、M1インデックスが小さいのでM2レセ
プターに対するよりM1レセプターに対する親和性が強
いとは言えず、このために医薬としての価値は殆どない
が、エンド−3−(1−アザビシクロ[2,2,1]ヘ
プタンオキシ)−4−クロロ−5−メチルイソオキサゾ
ール塩酸塩およびエンド−3−(1−アザビシクロ
[2,2,1]ヘプタンオキシ)−4−クロロイソオキ
サゾール塩酸塩は従来知られているM1アゴニストより
も遥かに選択性に優れたM1レセプター結合性を示すこ
とが明らかにされた。しかもこれらの化合物の内、特に
エンド−3−(1−アザビシクロ[2,2,1]ヘプタ
ンオキシ)−4−クロロイソオキサゾール塩酸塩はアル
ツハイマー病治療薬として開発中であるAF-102B よりM
アゴニストインデックスも大きく、化合物(I)は大脳
皮質におけるM1レセプターを強く刺激することに使用
できる。従って本発明の化合物は(I)アルツハイマー
型痴呆症の治療剤として有用である。
品に被検化合物とMIレセプターに選択的に結合する 3
H−ピレンゼピン(Pirenzp., 最終濃度:1nM)を加
え、摂氏30度で60分間反応させた。また、M2レセ
プターが多く局在しているラット心臓の膜標品にMI並
びにM2レセプターに約同等に結合する3H−キナクリジ
ンベンゾエート( QNB、最終濃度:0.12nM)を加
え、摂氏30度で120分間反応させた。両反応とも反
応停止後フィルターを通して濾紙上の膜標品に結合した
3H放射活性を(1) と同様に測定した。Mアゴニストイ
ンデックスが大きい程、アセチルコリンのMレセプター
刺激作用が強く、またM1インデックスが大きい程、記
憶或いは知能に関与する大脳皮質のM1レセプターに対
する親和性が強いので、M2レセプターを介する副作
用、特に心臓並びに胃腸管に対する副作用との分離を期
待する事が出来る。成績を第2表に纏めたように、オキ
ソトレモリン及びアレコリンはMアゴニストインデック
スは大きいが、M1インデックスが小さいのでM2レセ
プターに対するよりM1レセプターに対する親和性が強
いとは言えず、このために医薬としての価値は殆どない
が、エンド−3−(1−アザビシクロ[2,2,1]ヘ
プタンオキシ)−4−クロロ−5−メチルイソオキサゾ
ール塩酸塩およびエンド−3−(1−アザビシクロ
[2,2,1]ヘプタンオキシ)−4−クロロイソオキ
サゾール塩酸塩は従来知られているM1アゴニストより
も遥かに選択性に優れたM1レセプター結合性を示すこ
とが明らかにされた。しかもこれらの化合物の内、特に
エンド−3−(1−アザビシクロ[2,2,1]ヘプタ
ンオキシ)−4−クロロイソオキサゾール塩酸塩はアル
ツハイマー病治療薬として開発中であるAF-102B よりM
アゴニストインデックスも大きく、化合物(I)は大脳
皮質におけるM1レセプターを強く刺激することに使用
できる。従って本発明の化合物は(I)アルツハイマー
型痴呆症の治療剤として有用である。
【0054】
【化17】
【0055】
【化18】
【0056】次に製剤例および製造例を挙げて更に具体
的に説明する。
的に説明する。
【0057】 製剤例1.カプセル剤 エンド−3−(1−アザビシクロ− [2,2,1]ヘプタンオキシ)−4− クロロイソオキサゾール塩酸塩 10.0mg 乳 糖 138.6mg トウモロコシ澱粉 100.0mg ステアリン酸マグネシウム 1.4mg ────────────────────────────── 計 250.0mg 上記の澱粉の粉末を混合し、60メッシュのふるいを通
した後、この粉末250mgを3号ゼラチンカプセルに入
れ、カプセル剤とした。
した後、この粉末250mgを3号ゼラチンカプセルに入
れ、カプセル剤とした。
【0058】上記の処方のものを通常の製剤操作によっ
て1錠120mgの錠剤とした。
て1錠120mgの錠剤とした。
【0059】製造例1 エンド−3−(1−アザビシクロ[2,2,1]ヘプタ
ンオキシ)−4−クロルイソオキサゾール トリフェニルホスフィン1.21gのテトラヒドロフラン
(10ml)溶液を5℃に冷却下、アゾジカルボン酸ジエ
チル0.80gを滴下し、次いで4−クロル−3−ヒドロキ
シイソオキサゾール0.55g及びエキソ−1−アザビシク
ロ[2,2,1]ヘプタン−3−オール0.50gを加え、
室温で24時間撹拌した。溶剤を減圧下留去して得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開
剤:メタノール/酢酸エチル=1/10)で精製し、無
色・油状の目的物0.28g(29.5%)を得た。 核磁気共鳴スペクトル(CDCl3)δ ppm:1.44-1.58(1H,
m),1.88-2.00(1H,m),2.38-2.58(2H,m),2.64-2.78(2H,
m),2.90-3.08(2H,m),3.18-3.30(1H,m),5.00-5.10(1H,
m),8.20(1H,s). 製造例2 エンド−3−(1−アザビシクロ[2,2,1]ヘプタ
ンオキシ)−4−クロルイソオキサゾール塩酸塩 エンド−3−(1−アザビシクロ[2,2,1]ヘプタ
ンオキシ)−4−クロルイソオキサゾール0.25gのエタ
ノール(2ml)溶液を5℃に冷却し、4N−塩酸/ジオ
キサン溶液(0.29ml)を滴下し、室温で30分間撹拌し
た。溶媒を減圧下留去して得られた固形物をエタノール
より再結晶化し、融点195-198 ℃(分解)を示す無色、
粉末の目的物0.26g(89.6%)を得た。 核磁気共鳴スペクトル(D2O)δ ppm:2.07-2.16(1H,m),
2.37-2.44(1H,m),3.29-3.34(1H,m),3.36-3.50(4H,m),3.
52-3.62(1H,m),3.87-3.93(1H,m),5.35-5.40(1H,m),8.56
(1H,s). 製造例3 エキソ−3−(1−アザビシクロ[2,2,1]ヘプタ
ンオキシ)−4−クロル−5−フェニルイソオキサゾー
ル塩酸塩 エキソ−1−アザビシクロ[2,2,1]ヘプタン−3
−オール0.50gのジメチルホルムアシド(10ml)溶液
を窒素気流下5℃に冷却し、水素化ナトリウム(含量5
5%)0.21gを加え、室温で30分間撹拌した。次いで
反応液を5℃に冷却し、3,4−ジクロル−5−フェニ
ルイソオキサゾール1.04gを加え、室温で3時間撹拌し
た。反応液を氷水(50ml)中に注入し、酢酸エチル
(50ml)にて抽出した後、酢酸エチル層に0.1 N−塩
酸(50ml)を加え抽出した。水層を分取し、炭酸ナト
リウムでpH≒10に調製後、酢酸エチル(50ml)にて
抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥さ
せた。乾燥剤を濾去した後、溶剤を減圧下留去し、無
色、油状の目的物フリー体1.04g(73.7%)を得た。こ
れをエタノール(10ml)に溶解し、5℃に冷却下、4
N−塩酸/ジオキサン溶液1.07mlを滴下し、同温で30
分間撹拌した。溶媒を減圧下留去して得られた固形物を
エタノールより再結晶化し、融点241-243 ℃(分解)を
示す無色・粉末の目的物0.94g(65.0%)を得た。 核磁気共鳴スペクトル(D2O)δ ppm:1.71-1.83(1H,m),
2.20-2.35(1H,m),3.20-3.37(3H,m),3.42-3.62(3H,m),3.
72-3.82(1H,m),4.84-4.89(1H,m),7.55-7.63(3H,m),7.92
-7.96(2H,m). 製造例1〜3の方法に準じて以下の化合物を製造した。 *18、19は実施例2の化合物の光学活性体である。
製造法は実施例1の化合物をダイセル社CHIRALCEL ODを
用いた分取カラムクロマトグラフィー(展開溶媒:Isop
ropanol/n-Hexane=15/85) にて(+)体、(−)体を分
離した後、各々1N−HCl/EtOHにて塩酸塩とし
た。
ンオキシ)−4−クロルイソオキサゾール トリフェニルホスフィン1.21gのテトラヒドロフラン
(10ml)溶液を5℃に冷却下、アゾジカルボン酸ジエ
チル0.80gを滴下し、次いで4−クロル−3−ヒドロキ
シイソオキサゾール0.55g及びエキソ−1−アザビシク
ロ[2,2,1]ヘプタン−3−オール0.50gを加え、
室温で24時間撹拌した。溶剤を減圧下留去して得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開
剤:メタノール/酢酸エチル=1/10)で精製し、無
色・油状の目的物0.28g(29.5%)を得た。 核磁気共鳴スペクトル(CDCl3)δ ppm:1.44-1.58(1H,
m),1.88-2.00(1H,m),2.38-2.58(2H,m),2.64-2.78(2H,
m),2.90-3.08(2H,m),3.18-3.30(1H,m),5.00-5.10(1H,
m),8.20(1H,s). 製造例2 エンド−3−(1−アザビシクロ[2,2,1]ヘプタ
ンオキシ)−4−クロルイソオキサゾール塩酸塩 エンド−3−(1−アザビシクロ[2,2,1]ヘプタ
ンオキシ)−4−クロルイソオキサゾール0.25gのエタ
ノール(2ml)溶液を5℃に冷却し、4N−塩酸/ジオ
キサン溶液(0.29ml)を滴下し、室温で30分間撹拌し
た。溶媒を減圧下留去して得られた固形物をエタノール
より再結晶化し、融点195-198 ℃(分解)を示す無色、
粉末の目的物0.26g(89.6%)を得た。 核磁気共鳴スペクトル(D2O)δ ppm:2.07-2.16(1H,m),
2.37-2.44(1H,m),3.29-3.34(1H,m),3.36-3.50(4H,m),3.
52-3.62(1H,m),3.87-3.93(1H,m),5.35-5.40(1H,m),8.56
(1H,s). 製造例3 エキソ−3−(1−アザビシクロ[2,2,1]ヘプタ
ンオキシ)−4−クロル−5−フェニルイソオキサゾー
ル塩酸塩 エキソ−1−アザビシクロ[2,2,1]ヘプタン−3
−オール0.50gのジメチルホルムアシド(10ml)溶液
を窒素気流下5℃に冷却し、水素化ナトリウム(含量5
5%)0.21gを加え、室温で30分間撹拌した。次いで
反応液を5℃に冷却し、3,4−ジクロル−5−フェニ
ルイソオキサゾール1.04gを加え、室温で3時間撹拌し
た。反応液を氷水(50ml)中に注入し、酢酸エチル
(50ml)にて抽出した後、酢酸エチル層に0.1 N−塩
酸(50ml)を加え抽出した。水層を分取し、炭酸ナト
リウムでpH≒10に調製後、酢酸エチル(50ml)にて
抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥さ
せた。乾燥剤を濾去した後、溶剤を減圧下留去し、無
色、油状の目的物フリー体1.04g(73.7%)を得た。こ
れをエタノール(10ml)に溶解し、5℃に冷却下、4
N−塩酸/ジオキサン溶液1.07mlを滴下し、同温で30
分間撹拌した。溶媒を減圧下留去して得られた固形物を
エタノールより再結晶化し、融点241-243 ℃(分解)を
示す無色・粉末の目的物0.94g(65.0%)を得た。 核磁気共鳴スペクトル(D2O)δ ppm:1.71-1.83(1H,m),
2.20-2.35(1H,m),3.20-3.37(3H,m),3.42-3.62(3H,m),3.
72-3.82(1H,m),4.84-4.89(1H,m),7.55-7.63(3H,m),7.92
-7.96(2H,m). 製造例1〜3の方法に準じて以下の化合物を製造した。 *18、19は実施例2の化合物の光学活性体である。
製造法は実施例1の化合物をダイセル社CHIRALCEL ODを
用いた分取カラムクロマトグラフィー(展開溶媒:Isop
ropanol/n-Hexane=15/85) にて(+)体、(−)体を分
離した後、各々1N−HCl/EtOHにて塩酸塩とし
た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 狐塚 政雄 東京都品川区広町1丁目2番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 岩田 宜芳 東京都品川区広町1丁目2番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 長野 光男 東京都品川区広町1丁目2番58号 三共株 式会社内
Claims (33)
- 【請求項1】一般式 【化1】 を有するイソオキサゾールオキシ誘導体及びその薬理上
許容される塩。式中、R1 は水素原子、ハロゲン原子、
低級アルキル基またはシクロアルキル基を示し、R2 は
水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、下記置
換基群Aより選択された置換基を有するか有しないフェ
ニル基、又は下記置換基群Aより選択された置換基を有
するか有しない芳香族複素環基を示し、或はR1 とR2
が一緒になって-CR4=CR5-CR6=CR7- 基(式中、R4 〜R
7 は同一または異なって水素原子、ハロゲン原子、低級
アルキル基、低級アルコキシ基、ハロメチル基、低級ア
ルキルアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、水酸基、
ニトロ基またはアミノ基を示す。)を示す。 [置換基群A]低級アルキル基;水酸基;低級アルコキ
シ基;ハロゲン原子;ニトロ基;アミノ基;低級アルキ
ルアミノ基。 - 【請求項2】R1 が水素原子、弗素原子、塩素原子、臭
素原子、C1 −C4 直鎖若しくは分枝鎖アルキル基又は
C3 −C6 飽和環状炭化水素基である請求項1のイソオ
キサゾールオキシ誘導体及びその薬理上許容される塩。 - 【請求項3】R1 が水素原子、弗素原子、塩素原子、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピ
ル又はシクロヘキシルである請求項1のイソオキサゾー
ルオキシ誘導体及びその薬理上許容される塩。 - 【請求項4】R1 が水素原子、塩素原子、メチル又はエ
チルである請求項1のイソオキサゾールオキシ誘導体及
びその薬理上許容される塩。 - 【請求項5】R2 が水素原子、C1 −C4 直鎖又は分枝
鎖アルキル基、C3 −C6 飽和環状炭化水素基或はメチ
ル、エチル、水酸基、メトキシ、エトキシ、弗素原子、
塩素原子、ニトロ基又はアミノ基を同一若しくは異なっ
て置換基として有してもよいフェニル基である請求項1
のイソオキサゾールオキシ誘導体及びその薬理上許容さ
れる塩。 - 【請求項6】R2 が水素原子、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、
シクロヘキシル或はメチル、エチル、メトキシ、弗素原
子又は塩素原子を同一若しくは異なって置換基として有
してもよいフェニル基である請求項1のイソオキサゾー
ルオキシ誘導体及びその薬理上許容される塩。 - 【請求項7】R2 が水素原子、メチル、エチル、シクロ
プロピル又はフェニル基である請求項1のイソオキサゾ
ールオキシ誘導体及びその薬理上許容される塩。 - 【請求項8】R1 とR2 が一緒になって示す基が、一般
式-CR4=CR5-CR6=CR7- を有する基(式中R4 〜R7 は同
一又は異なって、水素原子、弗素原子、塩素原子、メチ
ル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル
又はニトロ基である。)である請求項1のイソオキサゾ
ールオキシ誘導体及びその薬理上許容される塩。 - 【請求項9】R1 が水素原子、弗素原子、塩素原子、臭
素原子、C1 −C4 直鎖若しくは分枝鎖アルキル基又は
C3 −C6 飽和環状炭化水素基であり、 R2 が水素原子、C1 −C4 直鎖又は分枝鎖アルキル
基、C3 −C6 飽和環状炭化水素基或はメチル、エチ
ル、水酸基、メトキシ、エトキシ、弗素原子、塩素原
子、ニトロ基又はアミノ基を同一若しくは異なって置換
基として有してもよいフェニル基である請求項1のイソ
オキサゾールオキシ誘導体及びその薬理上許容される
塩。 - 【請求項10】R1 が水素原子、弗素原子、塩素原子、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロ
ピル又はシクロヘキシルであり、 R2 が水素原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル或はメチル、エチル、メトキシ、弗素原子又は塩素原
子を同一若しくは異なって置換基として有してもよいフ
ェニル基である請求項1のイソオキサゾールオキシ誘導
体及びその薬理上許容される塩。 - 【請求項11】R1 が水素原子、塩素原子、メチル又は
エチルであり、 R2 が水素原子、メチル、エチル、シクロプロピル又は
フェニル基である請求項1のイソオキサゾールオキシ誘
導体及びその薬理上許容される塩。 - 【請求項12】エンド−3−(1−アザビシクロ[2,
2,1]ヘプタンオキシ)−4−クロルイソオキサゾー
ル及びその薬理上許容される塩。 - 【請求項13】エキソ−3−(1−アザビシクロ[2,
2,1]ヘプタンオキシ)−4−クロル−5−フェニル
イソオキサゾール及びその薬理上許容される塩。 - 【請求項14】エキソ−3−(1−アザビシクロ[2,
2,1]ヘプタンオキシ)イソオキサゾール及びその薬
理上許容される塩。 - 【請求項15】エンド−3−(1−アザビシクロ[2,
2,1]ヘプタンオキシ)イソオキサゾール及びその薬
理上許容される塩。 - 【請求項16】エンド−3−(1−アザビシクロ[2,
2,1]ヘプタンオキシ)−5−メチルイソオキサゾー
ル及びその薬理上許容される塩。 - 【請求項17】エンド−3−(1−アザビシクロ[2,
2,1]ヘプタンオキシ)−5−シクロプロピルイソオ
キサゾール及びその薬理上許容される塩。 - 【請求項18】エキソ−3−(1−アザビシクロ[2,
2,1]ヘプタンオキシ)−5−シクロプロピルイソオ
キサゾール及びその薬理上許容される塩。 - 【請求項19】エンド−3−(1−アザビシクロ[2,
2,1]ヘプタンオキシ)−4−クロル−5−メチルイ
ソオキサゾール及びその薬理上許容される塩。 - 【請求項20】エンド−3−(1−アザビシクロ[2,
2,1]ヘプタンオキシ)−4−クロル−5−エチルイ
ソオキサゾール及びその薬理上許容される塩。 - 【請求項21】エンド−3−(1−アザビシクロ[2,
2,1]ヘプタンオキシ)−4−クロル−5−フェニル
イソオキサゾール及びその薬理上許容される塩。 - 【請求項22】エキソ−3−(1−アザビシクロ[2,
2,1]ヘプタンオキシ)−4−クロルイソオキサゾー
ル及びその薬理上許容される塩。 - 【請求項23】エキソ−3−(1−アザビシクロ[2,
2,1]ヘプタンオキシ)−5−メチルイソオキサゾー
ル及びその薬理上許容される塩。 - 【請求項24】エキソ−3−(1−アザビシクロ[2,
2,1]ヘプタンオキシ)−5−エチルイソオキサゾー
ル及びその薬理上許容される塩。 - 【請求項25】エンド−3−(1−アザビシクロ[2,
2,1]ヘプタンオキシ)−5−エチルイソオキサゾー
ル及びその薬理上許容される塩。 - 【請求項26】エキソ−3−(1−アザビシクロ[2,
2,1]ヘプタンオキシ)−4,5−ジメチルイソオキ
サゾール及びその薬理上許容される塩。 - 【請求項27】エンド−3−(1−アザビシクロ[2,
2,1]ヘプタンオキシ)−4,5−ジメチルイソオキ
サゾール及びその薬理上許容される塩。 - 【請求項28】請求項1のイソオキサゾールオキシ誘導
体及びその薬理上許容される塩を有効成分とする抗痴呆
剤。 - 【請求項29】有効成分が、 R1 が水素原子、弗素原子、塩素原子、臭素原子、C1
−C4 直鎖若しくは分枝鎖アルキル基又はC3 −C6 飽
和環状炭化水素基であり、 R2 が水素原子、C1 −C4 直鎖又は分枝鎖アルキル
基、C3 −C6 飽和環状炭化水素基或はメチル、エチ
ル、水酸基、メトキシ、エトキシ、弗素原子、塩素原
子、ニトロ基又はアミノ基を同一若しくは異なって置換
基として有してもよいフェニル基であるイソオキサゾー
ルオキシ誘導体及びその薬理上許容される塩である請求
項28の抗痴呆剤。 - 【請求項30】有効成分が、 R1 とR2 が一緒になって示す基が、一般式-CR4=CR5-C
R6=CR7- を有する基(式中R4 〜R7 は同一又は異なっ
て、水素原子、弗素原子、塩素原子、メチル、エチル、
メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル又はニトロ基
である。)であるイソオキサゾールオキシ誘導体及びそ
の薬理上許容される塩である請求項28の抗痴呆剤。 - 【請求項31】有効成分が、 R1 が水素原子、弗素原子、塩素原子、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル又はシク
ロヘキシルであり、 R2 が水素原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル或はメチル、エチル、メトキシ、弗素原子又は塩素原
子を同一若しくは異なって置換基として有してもよいフ
ェニル基であるイソオキサゾールオキシ誘導体及びその
薬理上許容される塩である請求項28の抗痴呆剤。 - 【請求項32】有効成分が、 R1 が水素原子、塩素原子、メチル又はエチルであり、 R2 が水素原子、メチル、エチル、シクロプロピル又は
フェニル基であるイソオキサゾールオキシ誘導体及びそ
の薬理上許容される塩である請求項28の抗痴呆剤。 - 【請求項33】有効成分が、 エンド−3−(1−アザビシクロ[2,2,1]ヘプタ
ンオキシ)−4−クロルイソオキサゾール及びその薬理
上許容される塩、 エキソ−3−(1−アザビシクロ[2,2,1]ヘプタ
ンオキシ)−4−クロル−5−フェニルイソオキサゾー
ル及びその薬理上許容される塩、 エキソ−3−(1−アザビシクロ[2,2,1]ヘプタ
ンオキシ)イソオキサゾール及びその薬理上許容される
塩、 エンド−3−(1−アザビシクロ[2,2,1]ヘプタ
ンオキシ)イソオキサゾール及びその薬理上許容される
塩、 エンド−3−(1−アザビシクロ[2,2,1]ヘプタ
ンオキシ)−5−メチルイソオキサゾール及びその薬理
上許容される塩、 エンド−3−(1−アザビシクロ[2,2,1]ヘプタ
ンオキシ)−5−シクロプロピルイソオキサゾール及び
その薬理上許容される塩、 エキソ−3−(1−アザビシクロ[2,2,1]ヘプタ
ンオキシ)−5−シクロプロピルイソオキサゾール及び
その薬理上許容される塩、 エンド−3−(1−アザビシクロ[2,2,1]ヘプタ
ンオキシ)−4−クロル−5−メチルイソオキサゾール
及びその薬理上許容される塩、 エンド−3−(1−アザビシクロ[2,2,1]ヘプタ
ンオキシ)−4−クロル−5−エチルイソオキサゾール
及びその薬理上許容される塩、 エンド−3−(1−アザビシクロ[2,2,1]ヘプタ
ンオキシ)−4−クロル−5−フェニルイソオキサゾー
ル及びその薬理上許容される塩、 エキソ−3−(1−アザビシクロ[2,2,1]ヘプタ
ンオキシ)−4−クロルイソオキサゾール及びその薬理
上許容される塩、 エキソ−3−(1−アザビシクロ[2,2,1]ヘプタ
ンオキシ)−5−メチルイソオキサゾール及びその薬理
上許容される塩、 エキソ−3−(1−アザビシクロ[2,2,1]ヘプタ
ンオキシ)−5−エチルイソオキサゾール及びその薬理
上許容される塩、 エンド−3−(1−アザビシクロ[2,2,1]ヘプタ
ンオキシ)−5−エチルイソオキサゾール及びその薬理
上許容される塩、 エキソ−3−(1−アザビシクロ[2,2,1]ヘプタ
ンオキシ)−4,5−ジメチルイソオキサゾール及びそ
の薬理上許容される塩又はエンド−3−(1−アザビシ
クロ[2,2,1]ヘプタンオキシ)−4,5−ジメチ
ルイソオキサゾール及びその薬理上許容される塩である
請求項28の抗痴呆剤。
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---|---|---|---|
JP1332494A JPH06293768A (ja) | 1993-02-12 | 1994-02-07 | イソオキサゾールオキシ誘導体 |
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---|---|---|---|
JP2402893 | 1993-02-12 | ||
JP5-24028 | 1993-02-12 | ||
JP1332494A JPH06293768A (ja) | 1993-02-12 | 1994-02-07 | イソオキサゾールオキシ誘導体 |
Publications (1)
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---|---|
JPH06293768A true JPH06293768A (ja) | 1994-10-21 |
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---|---|---|---|
JP1332494A Pending JPH06293768A (ja) | 1993-02-12 | 1994-02-07 | イソオキサゾールオキシ誘導体 |
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---|---|
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US8609662B2 (en) | 2004-07-14 | 2013-12-17 | Novartis Ag | 3-(heteroaryl-oxy)-2-alkyl-1-aza-bicycloalkyl derivatives as alpha. 7-nachr ligands for the treatment of CNS diseases |
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