JPH06271569A - Indazole derivative - Google Patents
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- JPH06271569A JPH06271569A JP6004789A JP478994A JPH06271569A JP H06271569 A JPH06271569 A JP H06271569A JP 6004789 A JP6004789 A JP 6004789A JP 478994 A JP478994 A JP 478994A JP H06271569 A JPH06271569 A JP H06271569A
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- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
【０００１】[0001]
【０００２】[0002]
【産業上の利用分野】本発明は、優れたアセチルコリン
エステラーゼ阻害作用を有する新規なインダゾール誘導
体、当該インダゾール誘導体を含有するアルツハイマー
型老人性痴呆症の改善治療剤に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a novel indazole derivative having an excellent acetylcholinesterase inhibitory action, and an agent for improving and treating Alzheimer-type senile dementia containing the indazole derivative.
【０００３】[0003]
【従来の技術】老人性痴呆症の中では、アルツハイマー
型と脳血管障害性とが大きな割合をしめている。アルツ
ハイマー病は、老人斑や神経原繊維変化などの形態変化
を特徴とし、又、多くの神経細胞が変性、或いは、その
機能が低下していることが報告されている。中でもアセ
チルコリン神経系の変性や機能低下はよく研究され、記
憶学習能力の低下の原因と考えられている。そこで、ア
ルツハイマー型痴呆症を改善する薬物の開発に当たって
は、低下したアセチルコリン神経系の機能を活性化する
ことが一つの方法であることは容易に考えられる。その
方法には、1). アセチルコリン前駆物質の投与、2). ア
セチルコリン分解酵素であるアセチルコリンエステラー
ゼの阻害剤の投与、 3). アセチルコリン受容体を直接
刺激するレセプターアゴニストの投与、などがある。
その中で、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は実際
に、アルツハイマー病治療への臨床検討が行なわれてい
る。2. Description of the Related Art Among senile dementia, Alzheimer's type and cerebrovascular disorder have a large proportion. Alzheimer's disease is characterized by morphological changes such as senile plaques and neurofibrillary tangles, and it has been reported that many nerve cells are degenerated or their function is reduced. Among them, degeneration and functional decline of the acetylcholine nervous system have been well studied and are considered to be the cause of the deterioration of memory and learning ability. Therefore, in developing a drug for improving Alzheimer-type dementia, it is easily conceivable that activating the function of the acetylcholine nervous system, which is decreased, is one method. The methods include 1). Administration of acetylcholine precursors, 2). Administration of inhibitors of acetylcholinesterase, which is an acetylcholine-degrading enzyme, 3). Administration of receptor agonists that directly stimulate acetylcholine receptors.
Among them, acetylcholinesterase inhibitors are actually undergoing clinical studies for the treatment of Alzheimer's disease.
【０００４】[0004]
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題はアルツ
ハイマー型老人性痴呆症の薬物による改善を目的とした
低薬量で有効性を示し、かつ副作用のないアセチルコリ
ンエステラーゼ阻害剤を開発することである。The object of the present invention is to develop an acetylcholinesterase inhibitor which is effective at a low dose and has no side effects, for the purpose of improving Alzheimer-type senile dementia by drugs. is there.
【０００５】[0005]
【０００６】[0006]
【課題を解決するための手段】上記課題を解決するため
に、本発明者らは、アセチルコリンエステラーゼ阻害作
用を有する誘導体の合成と、その薬理活性について、鋭
意研究を行なった結果、新規なインダゾール誘導体が優
れたアセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有し、か
つ、副作用が少ないことを見出した。すなわち、本発明
は、 （１）一般式In order to solve the above problems, the inventors of the present invention have conducted intensive studies on the synthesis of a derivative having an acetylcholinesterase inhibitory action and its pharmacological activity, and as a result, a novel indazole derivative has been obtained. Was found to have an excellent acetylcholinesterase inhibitory action and had few side effects. That is, the present invention provides (1) the general formula
【０００７】[0007]
【化３】 [Chemical 3]
【０００８】［式中、Ｒ1 及びＲ2 は同一又は異なって
水素原子；又は下記置換基群Ａより選択された基を示
し、 Ｕは一般式：−ＣＯ−；又は−ＣＨ（ＯＲ3)- で
表わされる基（式中、Ｒ3 は水素原子又は水酸基の保護
基を示す。）を示し、Ｖは、一般式：−（ＣＨ＝ＣＨ）
m −（ＣＨ2)n −で表される基（式中、ｍは、０乃至２
を示し、ｎは、０乃至７の整数を示す。）を示し、Ｗは
環内窒素原子上にＶと結合点を有する含窒素複素環基；
一般式[Wherein R 1 and R 2 are the same or different and each represents a hydrogen atom; or a group selected from the following substituent group A, U is a general formula: —CO—; or —CH (OR 3 ). Represents a group represented by-(in the formula, R 3 represents a hydrogen atom or a hydroxyl-protecting group), and V represents a general formula:-(CH = CH).
m - (CH 2) n - group (where represented by, m is 0 or 2
And n represents an integer of 0 to 7. And W is a nitrogen-containing heterocyclic group having a bonding point with V on the nitrogen atom in the ring;
General formula
【０００９】[0009]
【化４】 [Chemical 4]
【００１０】で表わされる基；一般式（ＩＩ）が５乃至
６員環を形成するとき、該５乃至６員環中のエチレン基
と１乃至２個のベンゼン環が縮合してなる基；又は一般
式：−ＮＲ5 Ｒ6 で表される基（式中、ｋ及びｌは同一
又は異なって１乃至４を示し、Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ6 は同
一又は異なって水素原子；下記置換基群Ａより選択され
る基；下記置換基群Ａより選択された１乃至３個の置換
基を同一又は異なって有してもよいアリール基；下記置
換基群Ａより選択された１乃至３個の置換基を同一又は
異なって有してもよいアリールカルボニル基；下記置換
基群Ａより選択された置換基を同一又は異なって１乃至
３個有してもよいアリールアルカノイル基；下記置換基
群Ａより選択された置換基を同一又は異なって１乃至３
個有してもよいアラルキル基；下記置換基群Ａより選択
された置換基を同一又は異なって１乃至３個有してもよ
い複素環基；又は下記置換基群Ａより選択された置換基
を同一又は異なって１乃至３個有してもよい複素環アル
キル基を示す。）を示す。A group represented by: When the general formula (II) forms a 5- or 6-membered ring, a group formed by condensing an ethylene group in the 5- or 6-membered ring with 1 or 2 benzene rings; or General formula: a group represented by —NR 5 R 6 (in the formula, k and l are the same or different and represent 1 to 4; R 4 , R 5 and R 6 are the same or different and are hydrogen atoms; Group selected from group A; aryl group which may have 1 to 3 substituents selected from the following substituent group A, which may be the same or different; 1 to 3 groups selected from the following substituent group A An arylcarbonyl group which may have the same or different substituents; an arylalkanoyl group which may have 1 to 3 substituents which are the same or different and selected from the following substituent group A; The substituents selected from A are the same or different and are 1 to 3
An aralkyl group which may have one or more; a heterocyclic group which may have 1 to 3 substituents which are the same or different and which are selected from the following substituent group A; or a substituent which is selected from the following substituent group A Represents a heterocyclic alkyl group which may be the same or different and may have 1 to 3 groups. ) Is shown.
【００１１】［置換基群Ａ］低級アルキル基；シクロア
ルキル基；アリール基；アラルキル基；ハロゲン原子；
アミノ基；低級アルキルアミノ基；アリールアミノ基；
ニトロ基；シアノ基；スルフォニル基；低級アルキルス
ルフォニル基；ハロゲノ低級アルキルスルフォニル基；
低級アルカノイル基；アリールカルボニル基；アリール
アルカノイル基；低級アルコキシ基；低級アルコキシカ
ルボニル基；低級アルコキシアルキル基；ハロゲノ低級
アルキル基。］で表わされる化合物及びその塩を提供す
るものである。[Substituent group A] lower alkyl group; cycloalkyl group; aryl group; aralkyl group; halogen atom;
Amino group; lower alkylamino group; arylamino group;
Nitro group; cyano group; sulfonyl group; lower alkyl sulfonyl group; halogeno lower alkyl sulfonyl group;
Lower alkanoyl group; arylcarbonyl group; arylalkanoyl group; lower alkoxy group; lower alkoxycarbonyl group; lower alkoxyalkyl group; halogeno lower alkyl group. ] The compound and its salt represented by these are provided.
【００１２】（２）本発明はまた上記（Ｉ）式を有する
インダゾール誘導体を有効成分とするアセチルコリンエ
ステラーゼ阻害剤を提供することにある。以下に、本発
明を詳しく説明する。
上記において、置換基群Ａ
の定義における「低級アルキル基」とは、例えば、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、イソペンチル、
２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピ
ル、ヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチ
ル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３, ３
−ジメチルブチル、２, ２−ジメチルブチル、１, １−
ジメチルブチル、１, ２−ジメチルブチル、１, ３−ジ
メチルブチル、２, ３−ジメチルブチル、２−エチルブ
チルのようなＣ1 −Ｃ6 直鎖又は分枝鎖アルキル基を示
し、好適にはＣ1 −Ｃ4 直鎖又は分枝鎖アルキル基であ
る。(2) The present invention also provides an acetylcholinesterase inhibitor containing the indazole derivative having the above formula (I) as an active ingredient. The present invention will be described in detail below.
In the above, the substituent group A
The "lower alkyl group" in the definition of, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, isopentyl,
2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3
-Dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-
Dimethylbutyl, 1, 2-dimethylbutyl, 1, 3-dimethylbutyl, 2, 3-dimethylbutyl represents a C 1 -C 6 straight-chain or branched-chain alkyl groups such as 2-ethylbutyl, preferably C 1 -C 4 linear or branched alkyl group.
【００１３】上記において、置換基群Ａの定義における
「シクロアルキル基」とは、シクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ル、シクロオクチル、ノルボルニル、アダマンチルのよ
うな架橋していてもよいＣ3−Ｃ10飽和環状炭化水素基
を示し、好適にはＣ5 −Ｃ10飽和環状炭化水素基であ
り、更に好適には、シクロヘキシル又はアダマンチルで
ある。In the above, the "cycloalkyl group" in the definition of Substituent group A is an optionally crosslinked C 3 such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, norbornyl and adamantyl. -C 10 indicates a saturated cyclic hydrocarbon group, preferably a C 5 -C 10 saturated cyclic hydrocarbon group, more preferably a cyclohexyl or adamantyl.
【００１４】置換基群Ａの定義における「ハロゲン原
子」とは、弗素原子、塩素原子、臭素原子又は沃素原子
を示し、好適には、弗素原子又は塩素原子を示す。The "halogen atom" in the definition of Substituent group A is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, preferably a fluorine atom or a chlorine atom.
【００１５】上記において、置換基群Ａの定義における
「低級アルカノイル基」とは、例えば、ホルミル基、ア
セチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレ
リル、イソバレリル、ヘキサノイル、のようなＣ1 −Ｃ
6 直鎖又は分枝鎖アルカノイル基を示し、好適には、Ｃ
1 −Ｃ4 直鎖又は分枝鎖アルカノイル基であり、更に好
適には、アセチル基である。In the above, the "lower alkanoyl group" in the definition of Substituent group A is, for example, C 1 -C such as formyl group, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, hexanoyl.
6 represents a straight chain or branched chain alkanoyl group, preferably C
1 -C 4 linear or branched alkanoyl group, more preferably an acetyl group.
【００１６】上記において、置換基群Ａの定義における
「低級アルキルアミノ基」とは、前記「低級アルキル
基」が１乃至２個アミノ基に結合した基であり、例え
ば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イ
ソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、
s-ブチルアミノ、t-ブチルアミノ、n-ペンチルアミノ、
イソペンチルアミノ、２−メチルブチルアミノ、ネオペ
ンチルアミノ、１−エチルプロピルアミノ、n-ヘキシル
アミノ、４−メチルペンチルアミノ、３ーメチルペンチ
ルアミノ、２−メチルペンチルアミノ、１−メチルペン
チルアミノ、３, ３ージメチルブチルアミノ、２, ２−
ジメチルブチルアミノ、１, １−ジメチルブチルアミ
ノ、１, ２−ジメチルブチルアミノ、１, ３ージメチル
ブチルアミノ、２, ３ージメチルブチルアミノ、２−エ
チルブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、
ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルア
ミノ、ジイソブチルアミノ、ジs −ブチルアミノ、ジt-
ブチルアミノ、ジペンチルアミノ、ジイソペンチルアミ
ノ、ジ２−メチルブチルアミノ、ジネオペンチルアミ
ノ、ジ１- エチルプロピルアミノ、ジヘキシルアミノ、
ジ４- メチルペンチルアミノ、ジ３- メチルペンチルア
ミノ、ジ２- メチルペンチルアミノ、ジ１- メチルペン
チルアミノ、ジ３，３- ジメチルブチルアミノ、ジ２，
２- ジメチルブチルアミノ、ジ１，１- ジメチルブチル
アミノ、ジ１，２- ジメチチブチルアミノ、ジ１，３-
ジメチルブチルアミノ、ジ２，３- ジメチルブチルアミ
ノ、ジ２- エチルブチルアミノのような、Ｃ1 −Ｃ6 直
鎖又は分枝鎖アルキル基が１乃至２個アミノ基と結合し
た基であり、好適には、ジＣ1 −Ｃ4 直鎖又は分枝鎖ア
ルキルアミノ基であり、更に好適には、ジエチル又はジ
メチルアミノ基である。In the above, the "lower alkylamino group" in the definition of Substituent group A is a group in which 1 or 2 of the above "lower alkyl groups" are bonded to an amino group, for example, methylamino, ethylamino, Propylamino, isopropylamino, butylamino, isobutylamino,
s-butylamino, t-butylamino, n-pentylamino,
Isopentylamino, 2-methylbutylamino, neopentylamino, 1-ethylpropylamino, n-hexylamino, 4-methylpentylamino, 3-methylpentylamino, 2-methylpentylamino, 1-methylpentylamino, 3 , 3-dimethylbutylamino, 2,2-
Dimethylbutylamino, 1,1-dimethylbutylamino, 1,2-dimethylbutylamino, 1,3-dimethylbutylamino, 2,3-dimethylbutylamino, 2-ethylbutylamino, dimethylamino, diethylamino,
Dipropylamino, diisopropylamino, dibutylamino, diisobutylamino, di-s-butylamino, di-t-
Butylamino, dipentylamino, diisopentylamino, di2-methylbutylamino, dineopentylamino, di1-ethylpropylamino, dihexylamino,
Di4-methylpentylamino, di3-methylpentylamino, di2-methylpentylamino, di1-methylpentylamino, di3,3-dimethylbutylamino, di2,
2-dimethylbutylamino, di1,1-dimethylbutylamino, di1,2-dimethybutylamino, di1,3-
A group in which 1 to 2 C 1 -C 6 linear or branched alkyl groups are bonded to an amino group, such as dimethylbutylamino, di2,3-dimethylbutylamino, di2-ethylbutylamino, preferably a di C 1 -C 4 linear or branched alkyl group, more preferably a diethyl or dimethyl amino group.
【００１７】上記において、置換基群Ａの定義における
「アリールアミノ基」とは、前記「アリール基」が１乃
至２個アミノ基に結合した基であり、例えば、フェニル
アミノ、インデニルアミノ、ナフチルアミノ、フェナン
スレニルアミノ、アントラセニルアミノ、ジフェニルア
ミノ、ジインデニルアミノ、ジナフチルアミノ、ジフェ
ナンスレニルアミノ、アントラセニルアミノようなＣ6
−Ｃ30アリールアミノ基を挙げることができ、好適には
フェニルアミノ基である。In the above, the "arylamino group" in the definition of Substituent group A is a group in which 1 or 2 of the above "aryl groups" are bonded to an amino group, for example, phenylamino, indenylamino, naphthyl. C 6 such as amino, phenanthrenylamino, anthracenylamino, diphenylamino, diindenylamino, dinaphthylamino, diphenanthrenylamino, anthracenylamino
It can be exemplified -C 30 arylamino group, preferably a phenylamino group.
【００１８】上記において、置換基群Ａの定義における
「低級アルコキシ基」とは、前記「低級アルキル基」が
酸素原子に結合した基であり、例えば、メトキシ、エト
キシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブ
トキシ、s-ブトキシ、t-ブトキシ、ペントキシ、イソペ
ントキシ、２−メチルブトキシ、ネオペントキシ、ヘキ
シルオキシ、４−メチルペントキシ、３ーメチルペント
キシ、２−メチルペントキシ、３，３ージメチルブトキ
シ、２，２−ジメチルブトキシ、１，１−ジメチルブト
キシ、１，２−ジメチルブトキシ、１，３ージメチルブ
トキシ、２，３ージメチルブトキシのようなＣ1 −Ｃ6
直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を示し、好適にはＣ1 −Ｃ
4 直鎖又は分枝鎖アルコキシ基であり、更に好適には、
Ｃ1 −Ｃ2 アルコキシ基である。In the above, the "lower alkoxy group" in the definition of Substituent group A is a group in which the above "lower alkyl group" is bonded to an oxygen atom, and examples thereof include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, Isobutoxy, s-butoxy, t-butoxy, pentoxy, isopentoxy, 2-methylbutoxy, neopentoxy, hexyloxy, 4-methylpentoxy, 3-methylpentoxy, 2-methylpentoxy, 3,3-dimethylbutoxy, 2, C 1 -C 6 such as 1,2-dimethylbutoxy, 1,1-dimethylbutoxy, 1,2-dimethylbutoxy, 1,3-dimethylbutoxy, 2,3-dimethylbutoxy.
A linear or branched alkoxy group is shown, preferably C 1 -C
4 is a linear or branched alkoxy group, more preferably,
A C 1 -C 2 alkoxy group.
【００１９】上記において、置換基群Ａの定義における
「低級アルコキシカルボニル基」とは、前記「低級アル
コキシ基」がカルボニル基に結合した基であり、メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、n-プロポキシカル
ボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニ
ル、イソブトキシカルボニル、s-ブトキシカルボニル、
t-ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、イソペ
ントキシカルボニル、２−メチルブトキシカルボニル、
ネオペントキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニ
ル、４−メチルペントキシカルボニル、３ーメチルペン
トキシカルボニル、２−メチルペントキシカルボニル、
３，３ージメチルブトキシカルボニル、２，２−ジメチ
ルブトキシカルボニル、１，１−ジメチルブトキシカル
ボニル、１，２−ジメチルブトキシカルボニル、１，３
ージメチルブトキシカルボニル、２，３ージメチルブト
キシカルボニルのようなＣ1 −Ｃ6 直鎖又は分枝鎖アル
コキシカルボニル基を示し、好適には、Ｃ1 −Ｃ2 アル
コキシカルボニル基であり得、更に好適には、Ｃ1 −Ｃ
2 アルコキシカルボニル基である。In the above, the "lower alkoxycarbonyl group" in the definition of Substituent group A is a group in which the above "lower alkoxy group" is bonded to a carbonyl group, and is methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, iso- Propoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, s-butoxycarbonyl,
t-butoxycarbonyl, pentoxycarbonyl, isopentoxycarbonyl, 2-methylbutoxycarbonyl,
Neopentoxycarbonyl, hexyloxycarbonyl, 4-methylpentoxycarbonyl, 3-methylpentoxycarbonyl, 2-methylpentoxycarbonyl,
3,3-dimethylbutoxycarbonyl, 2,2-dimethylbutoxycarbonyl, 1,1-dimethylbutoxycarbonyl, 1,2-dimethylbutoxycarbonyl, 1,3
A C 1 -C 6 linear or branched alkoxycarbonyl group such as -dimethylbutoxycarbonyl and 2,3-dimethylbutoxycarbonyl, preferably a C 1 -C 2 alkoxycarbonyl group, and more preferably Is C 1 -C
2 is an alkoxycarbonyl group.
【００２０】上記において、置換基群Ａの定義における
「低級アルコキシアルキル基」とは、前記「低級アルコ
キシ基」より選択された１乃至２個の置換基が前記「低
級アルキル基」に結合した基であり、例えば、メトキシ
メチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロ
ポキシメチル、ｎ−ブトキシメチル、ｓ−ブトキシメチ
ル、ｔ−ブトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエ
チル、プロポキシエチル、イソプロポキシエチル、ｎ−
ブトキシエチル、ｓ−ブトキシエチル、ｔ−ブトキシエ
チル、メトキシプロピル、エトキシプロピル、プロポキ
シプロピル、イソプロポキシプロピル、ｎ−ブトキシプ
ロピル、ｓ−ブトキシプロピル、ｔ−ブトキシプロピ
ル、メトキシブチル、エトキシブチル、プロポキシブチ
ル、イソプロポキシブチル、メトキシペンチル、エトキ
シペンチル、プロポキシペンチル、イソプロポキシペン
チル、ｎ−ブトキシペンチル、ｓ−ブトキシペンチル、
ｔ−ブトキシペンチル、メトキシヘキシル、エトキシヘ
キシル、プロポキシヘキシル、イソプロポキシヘキシ
ル、ｎ−ブトキシヘキシル、ｓ−ブトキシヘキシル、ｔ
−ブトキシヘキシル、ジメトキシメチル、１，１−ジメ
トキシエチル、１，２−ジメトキシエチル、１，１−ジ
メトキシプロピル、１，２−ジメトキシプロピル、１，
３−ジメトキシプロピルなどを挙げることができ、好適
には、Ｃ1 −Ｃ4直鎖又は分枝鎖アルコキシ基が１乃至
２個結合したＣ1 −Ｃ6 直鎖又は分枝鎖アルキル基であ
り、更に好適には、Ｃ1 −Ｃ2 アルコキシ基が１乃至２
個結合したＣ1 −Ｃ4 直鎖又は分枝鎖アルキル基であ
り、特に好適には、メトキシメチル基、エトキシメチル
基である。In the above, the “lower alkoxyalkyl group” in the definition of Substituent group A is a group in which 1 or 2 substituents selected from the above “lower alkoxy group” are bonded to the above “lower alkyl group”. And, for example, methoxymethyl, ethoxymethyl, propoxymethyl, isopropoxymethyl, n-butoxymethyl, s-butoxymethyl, t-butoxymethyl, methoxyethyl, ethoxyethyl, propoxyethyl, isopropoxyethyl, n-.
Butoxyethyl, s-butoxyethyl, t-butoxyethyl, methoxypropyl, ethoxypropyl, propoxypropyl, isopropoxypropyl, n-butoxypropyl, s-butoxypropyl, t-butoxypropyl, methoxybutyl, ethoxybutyl, propoxybutyl, Isopropoxybutyl, methoxypentyl, ethoxypentyl, propoxypentyl, isopropoxypentyl, n-butoxypentyl, s-butoxypentyl,
t-butoxypentyl, methoxyhexyl, ethoxyhexyl, propoxyhexyl, isopropoxyhexyl, n-butoxyhexyl, s-butoxyhexyl, t
-Butoxyhexyl, dimethoxymethyl, 1,1-dimethoxyethyl, 1,2-dimethoxyethyl, 1,1-dimethoxypropyl, 1,2-dimethoxypropyl, 1,
3-dimethoxypropyl and the like can be mentioned, and preferably a C 1 -C 6 linear or branched alkyl group having 1 or 2 C 1 -C 4 linear or branched alkoxy groups bonded to each other. And more preferably, a C 1 -C 2 alkoxy group is 1 to 2
It is a C 1 -C 4 linear or branched alkyl group having an individual bond, particularly preferably a methoxymethyl group or an ethoxymethyl group.
【００２１】上記において、置換基群Ａの定義における
「ハロゲノ低級アルキル基」とは、前記「ハロゲン原
子」が前記「低級アルキル基」に結合した基であり、例
えば、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフル
オロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、フルオ
ロメチル、２，２，２−トリクロロエチル、２，２，２
−トリフルオロエチル、２−ブロモエチル、２−クロロ
エチル、２−フルオロエチル、２，２−ジブロモエチル
のような基を挙げることができ、好適には、ハロゲノＣ
1 −Ｃ2 アルキル基であり、更に好適には、トリフルオ
ロメチル基である。In the above, the "halogeno lower alkyl group" in the definition of Substituent group A is a group in which the above "halogen atom" is bonded to the above "lower alkyl group", for example, trifluoromethyl, trichloromethyl, Difluoromethyl, dichloromethyl, dibromomethyl, fluoromethyl, 2,2,2-trichloroethyl, 2,2,2
Groups such as -trifluoroethyl, 2-bromoethyl, 2-chloroethyl, 2-fluoroethyl, 2,2-dibromoethyl may be mentioned, preferably halogeno C.
An 1 -C 2 alkyl group, more preferably a trifluoromethyl group.
【００２２】上記において、置換基群Ａの定義における
「低級アルキルスルフォニル基」とは、前記「低級アル
キル基」がスルフォニル基に結合した基であり、例え
ば、メチルスルフォニル、エチルスルフォニル、プロピ
ルスルフォニル、イソプロピルスルフォニル、ブチルス
ルフォニル、イソブチルスルフォニル、s-ブチルスルフ
ォニル、t-ブチルスルフォニル、ペンチルスルフォニ
ル、イソペンチルスルフォニル、２−メチルブチルスル
フォニル、ネオペンチルスルフォニル、１−エチルプロ
ピルスルフォニル、ヘキシルスルフォニル、４−メチル
ペンチルスルフォニル、３ーメチルペンチルスルフォニ
ル、２−メチルペンチルスルフォニル、１−メチルペン
チルスルフォニル、３，３ージメチルブチルスルフォニ
ル、２，２−ジメチルブチルスルフォニル、１，１−ジ
メチルブチルスルフォニル、１，２−ジメチルブチルス
ルフォニル、１，３ージメチルブチルスルフォニル、
２，３ージメチルブチルスルフォニル、２−エチルブチ
ルスルフォニルのようなＣ1 −Ｃ6 直鎖又は分枝鎖アル
キルスルフォニル基を示し、好適には、Ｃ1 −Ｃ4 直鎖
又は分枝鎖アルキルスルフォニル基であり、更に好適に
は、メチルスルフォニル基である。In the above, the "lower alkylsulfonyl group" in the definition of Substituent group A is a group in which the above "lower alkyl group" is bonded to a sulfonyl group, for example, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropyl. Sulfonyl, butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, s-butylsulfonyl, t-butylsulfonyl, pentylsulfonyl, isopentylsulfonyl, 2-methylbutylsulfonyl, neopentylsulfonyl, 1-ethylpropylsulfonyl, hexylsulfonyl, 4-methylpentylsulfonyl, 3-methylpentylsulfonyl, 2-methylpentylsulfonyl, 1-methylpentylsulfonyl, 3,3-dimethylbutylsulfonyl, 2,2-dimethylbutenyl Tylsulfonyl, 1,1-dimethylbutylsulfonyl, 1,2-dimethylbutylsulfonyl, 1,3-dimethylbutylsulfonyl,
A C 1 -C 6 linear or branched alkylsulfonyl group such as 2,3-dimethylbutylsulfonyl or 2-ethylbutylsulfonyl is shown, preferably a C 1 -C 4 linear or branched alkylsulfonyl group. A group, and more preferably a methylsulfonyl group.
【００２３】上記において、置換基群Ａの定義における
「ハロゲノ低級アルキルスルフォニル基」とは、前記
「ハロゲノ低級アルキル基」がスルフォニル基に結合し
た基であり、例えば、トリフルオロメチルスルフォニ
ル、トリクロロメチルスルフォニル、ジフルオロメチル
スルフォニル、ジクロロメチルスルフォニル、ジブロモ
メチルスルフォニル、フルオロメチルスルフォニル、
２，２，２−トリクロロエチルスルフォニル、２，２，
２−トリフルオロエチルスルフォニル、２−ブロモエチ
ルスルフォニル、２−クロロエチルスルフォニル、２−
フルオロエチルスルフォニル、2,２−ジブロモエチルス
ルフォニルのような基を挙げることができ、好適には、
ハロゲノＣ1 −Ｃ2 アルキルスルフォニル基であり得、
更に好適には、トリフルオロメチルスルフォニル基であ
る。In the above, the "halogeno lower alkylsulfonyl group" in the definition of the substituent group A is a group in which the above "halogeno lower alkyl group" is bonded to a sulfonyl group, and examples thereof include trifluoromethylsulfonyl and trichloromethylsulfonyl. , Difluoromethylsulfonyl, dichloromethylsulfonyl, dibromomethylsulfonyl, fluoromethylsulfonyl,
2,2,2-trichloroethylsulfonyl, 2,2
2-trifluoroethylsulfonyl, 2-bromoethylsulfonyl, 2-chloroethylsulfonyl, 2-
Examples thereof include groups such as fluoroethylsulfonyl and 2,2-dibromoethylsulfonyl, and preferably,
May be a halogeno C 1 -C 2 alkylsulfonyl group,
More preferably, it is a trifluoromethylsulfonyl group.
【００２４】上記において、置換基群Ａの定義における
「アリール基」及びＲ4 、Ｒ5 及びＲ6 の定義における
「下記置換基群Ａより選択された１乃至３個の置換基を
同一又は異なって有してもよいアリール基」の「アリー
ル基」とは、例えば、フェニル、インデニル、ナフチ
ル、フェナンスレニル、アントラセニルのようなＣ6 −
Ｃ14アリール基を挙げ得、好適には、Ｃ6 −Ｃ10アリー
ル基であり得、更に好適には、フェニル基である。In the above, "aryl group" in the definition of Substituent group A and "1 to 3 substituents selected from the following Substituent group A are the same or different from each other in the definition of R 4 , R 5 and R 6. The “aryl group” of the “aryl group which may be possessed” is, for example, C 6 — such as phenyl, indenyl, naphthyl, phenanthrenyl or anthracenyl.
A C 14 aryl group may be mentioned, preferably a C 6 -C 10 aryl group, and more preferably a phenyl group.
【００２５】上記において、置換基群のＡ定義における
「アラルキル基」及びＲ4 、Ｒ5 及びＲ6 の定義におけ
る「下記置換基群Ａより選択された１乃至３個の置換基
を同一又は異なって有してもよいアラルキル基」の「ア
ラルキル基」とは、前記「アリール基」が前記「低級ア
ルキル基」に結合した基をいい、例えば、ベンジル、ナ
フチルメチル、インデニルメチル、フェナンスレニルメ
チル、アントラセニルメチル、ジフェニルメチル、トリ
フェニルメチル、１−フェネチル、２−フェネチル、１
−ナフチルエチル、２−ナフチルエチル、１−フェニル
プロピル、２−フェニルプロピル、３ーフェニルプロピ
ル、１−ナフチルプロピル、２−ナフチルプロピル、３
ーナフチルプロピル、１−フェニルブチル、２−フェニ
ルブチル、３ーフェニルブチル、４−フェニルブチル、
１−ナフチルブチル、２−ナフチルブチル、３ーナフチ
ルブチル、４−ナフチルブチル、１−フェニルペンチ
ル、２−フェニルペンチル、３ーフェニルペンチル、４
−フェニルペンチル、5-フェニルペンチル、１−ナフチ
ルペンチル、２−ナフチルペンチル、３ーナフチルペン
チル、４−ナフチルペンチル、５−ナフチルペンチル、
１−フェニルヘキシル、２−フェニルヘキシル、３ーフ
ェニルヘキシル、４−フェニルヘキシル、５−フェニル
ヘキシル、6-フェニルヘキシル、１−ナフチルヘキシ
ル、２−ナフチルヘキシル、３ーナフチルヘキシル、４
−ナフチルヘキシル、５−ナフチルヘキシル、６−ナフ
チルヘキシルを挙げることができ、好適には、Ｃ1 −Ｃ
6 のアルキル基がＣ6 −Ｃ10アリール基に結合したアラ
ルキル基であり得、更に好適には、ベンジル、２−フェ
ニルエチル、３ープロピルフェニル、４−ブチルフェニ
ル基であり、更により好適には、ベンジル基である。In the above, "aralkyl group" in the definition of A of the substituent group and "1 to 3 substituents selected from the following substituent group A in the definition of R 4 , R 5 and R 6 are the same or different. The “aralkyl group” of the “aralkyl group which may be possessed” refers to a group in which the above “aryl group” is bonded to the above “lower alkyl group”, and examples thereof include benzyl, naphthylmethyl, indenylmethyl and phenanthrene. Nylmethyl, anthracenylmethyl, diphenylmethyl, triphenylmethyl, 1-phenethyl, 2-phenethyl, 1
-Naphthylethyl, 2-naphthylethyl, 1-phenylpropyl, 2-phenylpropyl, 3-phenylpropyl, 1-naphthylpropyl, 2-naphthylpropyl, 3
Naphthylpropyl, 1-phenylbutyl, 2-phenylbutyl, 3-phenylbutyl, 4-phenylbutyl,
1-naphthylbutyl, 2-naphthylbutyl, 3 naphthylbutyl, 4-naphthylbutyl, 1-phenylpentyl, 2-phenylpentyl, 3-phenylpentyl, 4
-Phenylpentyl, 5-phenylpentyl, 1-naphthylpentyl, 2-naphthylpentyl, 3-naphthylpentyl, 4-naphthylpentyl, 5-naphthylpentyl,
1-phenylhexyl, 2-phenylhexyl, 3-phenylhexyl, 4-phenylhexyl, 5-phenylhexyl, 6-phenylhexyl, 1-naphthylhexyl, 2-naphthylhexyl, 3naphthylhexyl, 4
-Naphthylhexyl, 5-naphthylhexyl, 6-naphthylhexyl can be mentioned, and preferably C 1 -C
6 alkyl group can be a aralkyl group attached to a C 6 -C 10 aryl group, more preferably a benzyl, 2-phenylethyl, 3 over propylphenyl, 4-butylphenyl group, even more preferably Is a benzyl group.
【００２６】上記において、Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ6 の定義
における「下記置換基群Ａより選択された置換基を同一
又は異なって１乃至３個有してもよい複素環基」の「複
素環基」とは、硫黄原子、酸素原子又は窒素原子を１乃
至３個含む環原子数５乃至１４個の複素環基を示し、例
えばフリル、チエニル、ピロリル、アゼピニル、ピラゾ
リル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、
チアゾリル、イソチアゾリル、１, ２, ３ーオキサジア
ゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリ
ル、ピラニル、 ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニ
ル、ピラジニル、インドリル、キノリル、イソキノリ
ル、プリル、ベンゾチエニルのような不飽和複素環基及
びモルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピ
ロリニル、イミダゾリジニル、４，５−ジヒドロイミダ
ゾリル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、
ピペラジル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリニルの
ような飽和または部分飽和複素環基を挙げることがで
き、好適には、窒素原子又は硫黄原子を少なくとも1 個
含み、酸素原子を含んでいてもよい環原子数５乃至７個
の不飽和又は部分飽和複素環基であり得、さらに好適に
は、チエニル、フリル、４，５−ジヒドロイミダゾリ
ル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル
又はインドリニル基である。In the above, in the definition of R 4 , R 5 and R 6 , "heterocyclic group which may have 1 to 3 substituents selected from the following substituent group A, which may be the same or different," The "cyclic group" refers to a heterocyclic group having 1 to 3 sulfur atoms, oxygen atoms or nitrogen atoms and having 5 to 14 ring atoms, and examples thereof include furyl, thienyl, pyrrolyl, azepinyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl and isoxazolyl. ,
Unsaturated heterocyclic groups such as thiazolyl, isothiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, pyranyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, quinolyl, isoquinolyl, pryl, benzothienyl and morpholinyl , Thiomorpholinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, imidazolidinyl, 4,5-dihydroimidazolyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, piperidyl,
Examples thereof include saturated or partially saturated heterocyclic groups such as piperazyl, dihydrobenzothienyl and indolinyl, and preferably, the number of ring atoms is 5 including at least one nitrogen atom or sulfur atom and optionally including oxygen atom. To 7 unsaturated or partially saturated heterocyclic groups, more preferably thienyl, furyl, 4,5-dihydroimidazolyl, tetrahydroquinolyl, tetrahydroisoquinolyl or indolinyl groups.
【００２７】上記において、Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ6 の定義
における「下記置換基群Ａより選択された置換基を同一
又は異なって１乃至３個有してもよい複素環アルキル
基」の「複素環アルキル基」とは、前記「複素環基」と
前記「低級アルキル基」が結合してなる基であり、例え
ばフリル−２−メチル、２−テニル（チエニル−２−メ
チル）、２−（２−チエニル）エチル、ピロリル−２−
メチル、ピラゾリル−３−メチル、イミダゾリル−２−
メチル、オキサゾリル−３−メチル、イソキサゾリル−
２−メチル、チアゾリル−２−メチル、イソチアゾリル
−３−メチル、１, ２, ３ーオキサジアゾリル−４−メ
チル、トリアゾリル、テトラゾリル−４−メチル、１，
３，４−チアジアゾリル−２−メチル、ピラニル−２−
メチル、 ピリジル−２−メチル、ピリダジニル−２−メ
チル、ピリミジニル−２−メチル、ピラジニル−２−メ
チル、インドリル−２−メチル、キノリル−４−メチ
ル、イソキノリル−４−メチル、プリル−８−メチル、
ベンゾチエニル−２−メチルのような不飽和複素環基及
びモルホリニル−２−メチル、チオモルホリニル−２−
メチル、ピロリジニル−２−メチル、ピロリニル−２−
メチル、イミダゾリジニル−２−メチル、４，５−ジヒ
ドロイミダゾリル−２−メチル、ピラゾリジニル−３−
メチル、ピラゾリニル−３−メチル、ピペリジル−４−
メチル、ピペラジル−２−メチル、ジヒドロベンゾチエ
ニル−２−メチルのような飽和または部分飽和複素環基
を挙げることができ、好適には、窒素原子又は硫黄原子
を少なくとも1 個含み、酸素原子を含んでいてもよい環
原子数５乃至７個の不飽和又は部分飽和複素環基であり
得、さらに好適には、チエニル、フリル、４，５−ジヒ
ドロイミダゾリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒド
ロイソキノリル基である。In the above, in the definition of R 4 , R 5 and R 6 , "heterocyclic alkyl group which may have 1 to 3 substituents selected from the following substituent group A, which may be the same or different," The “heterocyclic alkyl group” is a group formed by combining the above “heterocyclic group” and the above “lower alkyl group”, for example, furyl-2-methyl, 2-thenyl (thienyl-2-methyl), 2- (2-thienyl) ethyl, pyrrolyl-2-
Methyl, pyrazolyl-3-methyl, imidazolyl-2-
Methyl, oxazolyl-3-methyl, isoxazolyl-
2-methyl, thiazolyl-2-methyl, isothiazolyl-3-methyl, 1,2,3-oxadiazolyl-4-methyl, triazolyl, tetrazolyl-4-methyl, 1,
3,4-thiadiazolyl-2-methyl, pyranyl-2-
Methyl, pyridyl-2-methyl, pyridazinyl-2-methyl, pyrimidinyl-2-methyl, pyrazinyl-2-methyl, indolyl-2-methyl, quinolyl-4-methyl, isoquinolyl-4-methyl, pryl-8-methyl,
Unsaturated heterocyclic groups such as benzothienyl-2-methyl and morpholinyl-2-methyl, thiomorpholinyl-2-
Methyl, pyrrolidinyl-2-methyl, pyrrolinyl-2-
Methyl, imidazolidinyl-2-methyl, 4,5-dihydroimidazolyl-2-methyl, pyrazolidinyl-3-
Methyl, pyrazolinyl-3-methyl, piperidyl-4-
Examples thereof include saturated or partially saturated heterocyclic groups such as methyl, piperazyl-2-methyl, dihydrobenzothienyl-2-methyl, and preferably containing at least one nitrogen atom or sulfur atom and containing an oxygen atom. It may be an unsaturated or partially saturated heterocyclic group having 5 to 7 ring atoms, more preferably thienyl, furyl, 4,5-dihydroimidazolyl, tetrahydroquinolyl, tetrahydroisoquinolyl group. is there.
【００２８】上記において、置換基群Ａの定義における
「アリールカルボニル基」及びＲ4、Ｒ5 及びＲ6 の定
義における「下記置換基群Ａより選択された置換基を同
一又は異なって１乃至３個有してもよいアリールカルボ
ニル基」の「アリールカルボニル基」とは、前記「アリ
ール基」がカルボニル基に結合した基であり、例えば、
ベンゾイル、１−ナフチルカルボニル、１−フェナンス
リルカルボニルのようなＣ7 −Ｃ15アリールカルボニル
であり得、好適には、Ｃ7 −Ｃ11アリールカルボニルで
あり得、更に好適には、ベンゾイル基である。In the above, "arylcarbonyl group" in the definition of Substituent group A and "substituents selected from Substituent group A below are the same or different from 1 to 3 in the definition of R 4 , R 5 and R 6. The “arylcarbonyl group” of the “arylcarbonyl group which may have one” is a group in which the above “aryl group” is bonded to a carbonyl group, for example,
It may be a C 7 -C 15 arylcarbonyl such as benzoyl, 1-naphthylcarbonyl, 1-phenanthrylcarbonyl, preferably a C 7 -C 11 arylcarbonyl, more preferably a benzoyl group. is there.
【００２９】上記において、置換基群Ａの定義における
「アリールアルカノイル基」及びＲ4 、Ｒ5 及びＲ6 の
定義における「下記置換基群Ａより選択された置換基を
同一又は異なって１乃至３個有してもよいアリールアル
カノイル基」の「アリールアルカノイル基」とは、前記
「アリール基」が前記「低級アルカノイル基」に結合し
た基であり、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロ
ピオニル、フェニルブチリル、フェニルバレリル、フェ
ニルヘキサノイルのようなＣ8 −Ｃ16アリールアルカノ
イル基であり、好適には、Ｃ8 −Ｃ14アリールアルカノ
イル基であり得、更に好適には、フェニルアセチル基で
ある。In the above, "arylalkanoyl group" in the definition of Substituent group A and "the substituent selected from Substituent group A below is the same or different from 1 to 3 in the definition of R 4 , R 5 and R 6. The "arylalkanoyl group" of the "arylalkanoyl group which may have" is a group in which the "aryl group" is bonded to the "lower alkanoyl group", and examples thereof include phenylacetyl, phenylpropionyl, phenylbutyryl, phenyl valerylamine, a C 8 -C 16 aryl alkanoyl group such as phenyl hexanoyl, preferably, be a C 8 -C 14 aryl alkanoyl group, more preferably a phenylacetyl group.
【００３０】上記においてＲ3 の定義における「水素原
子又は水酸基の保護基」の「水酸基の保護基」とは、反
応における保護基及び生体に投与する際のプロドラッグ
化のための保護基を示し、例えば、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、s-ブチ
ル、t-ブチル、ペンチル、ヘキシルのような低級アルキ
ル基；メタンスルホニル、エタンスルホニル、１−プロ
パンスルホニルのような低級アルカンスルホニル基；ト
リフルオロメタンスルホニル、ペンタフルオロエタンス
ルホニルのような弗素化低級アルカンスルホニル基又は
ベンゼンスルホニル、p-トルエンスルホニルのようなア
リ−ルスルホニル基；ホルミル、アセチル、プロピオニ
ル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイ
ル、バレリル、イソバレリル、オクタノイル、ラウロイ
ル、ミリストイル、トリデカノイル、パルミトイル、ス
テアロイルのようなアルキルカルボニル基、クロロアセ
チル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフ
ルオロアセチルのようなハロゲノ低級アルキルカルボニ
ル基、メトキシアセチルのような低級アルコキシ低級ア
ルキルカルボニル基、(E)-２−メチル−２−ブテノイル
のような不飽和アルキルカルボニル基等のアルカノイル
基；ベンゾイル、α- ナフトイル、β- ナフトイルのよ
うなアリ−ルカルボニル基、２−ブロモベンゾイル、４
−クロロベンゾイルのようなハロゲノアリ−ルカルボニ
ル基、２，４，６−トリメチルベンゾイル、４−トルオ
イルのような低級アルキル化アリ−ルカルボニル基、４
−アニソイルのような低級アルコキシ化アリ−ルカルボ
ニル基、４−ニトロベンゾイル、２−ニトロベンゾイル
のようなニトロ化アリ−ルカルボニル基、２−（メトキ
シカルボニル) ベンゾイルのような低級アルコキシカル
ボニル化アリ−ルカルボニル基、４−フェニルベンゾイ
ルのようなアリ−ル化アリ−ルカルボニル基等のアリー
ルカルボニル基；トリメチルシリル、トリエチルシリ
ル、イソプロピルジメチルシリル、t-ブチルジメチルシ
リル、メチルジイソプロピルシリル、メチルジ-t- ブチ
ルシリル、トリイソプロピルシリルのようなトリ低級ア
ルキルシリル基、ジフェニルメチルシリル、ジフェニル
ブチルシリル、ジフェニルイソプロピルシリル、フェニ
ルジイソプロピルシリルのような１乃至２個のアリ−ル
基で置換されたトリ低級アルキルシリル基等のシリル
基；メトキシメチル、1,１−ジメチル-1- メトキシメチ
ル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキ
シメチル、ブトキシメチル、t-ブトキシメチルのような
低級アルコキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル
のような低級アルコキシ化低級アルコキシメチル基、
２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス(2- クロ
ロエトキシ) メチルのようなハロゲノ低級アルコキシメ
チル等のアルコキシメチル基；１−エトキシエチル、１
−( イソプロポキシ) エチルのような低級アルコキシ化
エチル基、２，２，２−トリクロロエチルのようなハロ
ゲン化エチル基等の置換エチル基；ベンジル、α- ナフ
チルメチル、β- ナフチルメチル、ジフェニルメチル、
トリフェニルメチル、α- ナフチルジフェニルメチル、
９−アンスリルメチルのような１乃至３個のアリ−ル基
で置換された低級アルキル基、４−メチルベンジル、
２，４，６−トリメチルベンジル、３，４，５−トリメ
チルベンジル、４−メトキシベンジル、４−メトキシフ
ェニルジフェニルメチル、２−ニトロベンジル、４−ニ
トロベンジル、４−クロロベンジル、４−ブロモベンジ
ル、４−シアノベンジル、メチル、ピペロニルのような
低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ基で
アリ−ル環が置換された１乃至３個のアリ−ル基で置換
された低級アルキル基等のアラルキル基；メトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、
イソブトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボ
ニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、
２−トリメチルシリルエトキシカルボニルのようなハロ
ゲン又はトリ低級アルキルシリル基で置換された低級ア
ルコキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基；ビ
ニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルのよう
なアルケニルオキシカルボニル基；ベンジルオキシカル
ボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，
４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシ
カルボニルのような、１乃至２個の低級アルコキシ又は
ニトロ基でアリ−ル環が置換されていてもよいアラルキ
ルオキシカルボニル基に代表される反応における保護基
並びにピバロイルオキシメチルオキシカルボニル；グル
シル、アラニル等のアミノ酸残基のような生体に投与す
る際のプロドラッグ化のための保護基を挙げることがで
き、好適には、脂肪族アシル基及び生体に投与する際の
プロドラッグ化のための保護基である。In the above, the "hydroxyl group-protecting group" of the "hydrogen atom or hydroxyl group-protecting group" in the definition of R 3 represents a protecting group in the reaction and a protecting group for forming a prodrug when administered to a living body. , Lower alkyl groups such as, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, hexyl; lower alkanesulfonyl groups such as methanesulfonyl, ethanesulfonyl, 1-propanesulfonyl. Fluorinated lower alkanesulfonyl groups such as trifluoromethanesulfonyl, pentafluoroethanesulfonyl or arylsulfonyl groups such as benzenesulfonyl, p-toluenesulfonyl; formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pentanoyl, pivaloyl, valeryl , Isoba Alkylcarbonyl groups such as ril, octanoyl, lauroyl, myristoyl, tridecanoyl, palmitoyl, stearoyl, halogeno lower alkylcarbonyl groups such as chloroacetyl, dichloroacetyl, trichloroacetyl, trifluoroacetyl, lower alkoxy lower alkyl such as methoxyacetyl. Carbonyl group, alkanoyl group such as unsaturated alkylcarbonyl group such as (E) -2-methyl-2-butenoyl; arylcarbonyl group such as benzoyl, α-naphthoyl, β-naphthoyl, 2-bromobenzoyl, Four
-Halogenoarylcarbonyl group such as -chlorobenzoyl, 2,4,6-trimethylbenzoyl, lower alkylated arylcarbonyl group such as 4-toluoyl, 4
Lower alkoxylated arylcarbonyl groups such as anisoyl, 4-nitrobenzoyl, nitrated arylcarbonyl groups such as 2-nitrobenzoyl, lower alkoxycarbonylated aryl such as 2- (methoxycarbonyl) benzoyl Arylcarbonyl group such as arylcarbonyl group and arylated arylcarbonyl group such as 4-phenylbenzoyl; trimethylsilyl, triethylsilyl, isopropyldimethylsilyl, t-butyldimethylsilyl, methyldiisopropylsilyl, methyldi-t-butylsilyl , A tri-lower alkylsilyl group such as triisopropylsilyl, a tri-lower group substituted with 1 to 2 aryl groups such as diphenylmethylsilyl, diphenylbutylsilyl, diphenylisopropylsilyl, and phenyldiisopropylsilyl. A silyl group such as an alkylsilyl group; a lower alkoxymethyl group such as methoxymethyl, 1,1-dimethyl-1-methoxymethyl, ethoxymethyl, propoxymethyl, isopropoxymethyl, butoxymethyl, t-butoxymethyl, 2-methoxy Lower alkoxylated lower alkoxymethyl groups such as ethoxymethyl,
Alkoxymethyl groups such as halogeno lower alkoxymethyl such as 2,2,2-trichloroethoxymethyl, bis (2-chloroethoxy) methyl; 1-ethoxyethyl, 1
Substituted ethyl groups such as lower alkoxylated ethyl groups such as-(isopropoxy) ethyl, halogenated ethyl groups such as 2,2,2-trichloroethyl; benzyl, α-naphthylmethyl, β-naphthylmethyl, diphenylmethyl ,
Triphenylmethyl, α-naphthyldiphenylmethyl,
Lower alkyl group substituted with 1 to 3 aryl groups such as 9-anthrylmethyl, 4-methylbenzyl,
2,4,6-trimethylbenzyl, 3,4,5-trimethylbenzyl, 4-methoxybenzyl, 4-methoxyphenyldiphenylmethyl, 2-nitrobenzyl, 4-nitrobenzyl, 4-chlorobenzyl, 4-bromobenzyl, Aralkyl groups such as lower alkyl such as 4-cyanobenzyl, methyl and piperonyl, lower alkoxy, halogen, lower alkyl group substituted with 1 to 3 aryl groups in which the aryl ring is substituted with cyano group, etc. Methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl,
Lower alkoxycarbonyl groups such as isobutoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl,
Alkoxycarbonyl groups such as lower alkoxycarbonyl groups substituted with halogen or tri-lower alkylsilyl groups such as 2-trimethylsilylethoxycarbonyl; alkenyloxycarbonyl groups such as vinyloxycarbonyl, allyloxycarbonyl; benzyloxycarbonyl, 4- Methoxybenzyloxycarbonyl, 3,
Aralkyloxycarbonyl group whose aryl ring may be substituted with 1 to 2 lower alkoxy or nitro groups such as 4-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 2-nitrobenzyloxycarbonyl, 4-nitrobenzyloxycarbonyl And a protecting group for pivaloyloxymethyloxycarbonyl; amino acid residues such as glusyl, alanyl, etc. for prodrug formation upon administration to a living body. Is an aliphatic acyl group and a protecting group for forming a prodrug when administered to a living body.
【００３１】Ｗの定義における「環内窒素原子上にＶと
結合点を有する含窒素複素環基」の「含窒素複素環基」
とは、１乃至３個の窒素原子を含有し、酸素原子又は硫
黄原子を有していてもよい、又、置換基群Ａより選択さ
れた基を有してもよい環原子数５乃至１４個の複素環基
であり、例えば、モルホリニル、チオモルホリニル、ピ
ロリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニ
ル基のような完全飽和含窒素複素環基、３−オキソイソ
キサゾリル、２−オキソピリジル、４，５−ジヒドロイ
ミダゾリル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロ
キノリルのような部分飽和含窒素複素環基、ウラシル、
イミダゾリル、プリル、ベンツイミダゾリルのような不
飽和含窒素複素環基を挙げ得、好適には、環原子数６乃
至１０個の完全飽和又は部分飽和含窒素複素環基であり
得、更に好適には、１ーテトラヒドロキノリル、２ーテ
トラヒドロイソキノリル、１ーピペラジニル又は１−ピ
ロジニル基であり得、より更に好適には、２ーテトラヒ
ドロイソキノリル基である。"Nitrogen-containing heterocyclic group" of "nitrogen-containing heterocyclic group having a bonding point with V on the nitrogen atom in the ring" in the definition of W
And 5 to 14 ring atoms containing 1 to 3 nitrogen atoms, which may have an oxygen atom or a sulfur atom, and which may have a group selected from the substituent group A. Heterocyclic groups, for example, morpholinyl, thiomorpholinyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, piperidyl, piperazinyl groups, fully saturated nitrogen-containing heterocyclic groups, 3-oxoisoxazolyl, 2-oxopyridyl, 4,5- Partially saturated nitrogen-containing heterocyclic group such as dihydroimidazolyl, tetrahydroisoquinolyl, tetrahydroquinolyl, uracil,
Unsaturated nitrogen-containing heterocyclic groups such as imidazolyl, pryl and benzimidazolyl may be mentioned, preferably a saturated or partially saturated nitrogen-containing heterocyclic group having 6 to 10 ring atoms, and more preferably It may be a 1-tetrahydroquinolyl group, a 2-tetrahydroisoquinolyl group, a 1-piperazinyl group or a 1-pyridinyl group, and more preferably a 2-tetrahydroisoquinolyl group.
【００３２】上記において、Ｗの定義における「一般式In the above, in the definition of W, "general formula
【００３３】[0033]
【化５】 [Chemical 5]
【００３４】で表わされる基」とは、ｋ及びｌが１乃至
４を示し、例えば、１位がＲ4 で置換されたアジリジニ
ル、ピロリジニル、ピペリジニル、シクロヘキシルイミ
ノ、シクロオクチルイミノ、シクロノニルイミノのよう
な４員乃至１０員含窒素複素環基であり、好適には、ピ
ロリジニル、ピペリジニル基である。The "group represented by" is a group in which k and l are 1 to 4, and examples thereof include aziridinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, cyclohexylimino, cyclooctylimino, cyclononylimino substituted at the 1-position with R 4. And a 4- to 10-membered nitrogen-containing heterocyclic group, preferably pyrrolidinyl and piperidinyl groups.
【００３５】上記において、Ｗの定義における「一般式
（ＩＩ）が５乃至６員環を形成するとき、該５乃至６員
環中のエチレン基と１乃至２個のベンゼン環が縮合して
なる基」とは、例えば、環内窒素原子がＲ4 で置換され
たカルバゾリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロ
イソキノリル、アクリダニル基であり得、好適には、テ
トラヒドロキノリル基である。In the above, when "the general formula (II) forms a 5- or 6-membered ring in the definition of W, the ethylene group in the 5- or 6-membered ring is condensed with 1 or 2 benzene rings. The "group" may be, for example, a carbazolyl group, a ring nitrogen atom of which is substituted with R 4 , a tetrahydroquinolyl group, a tetrahydroisoquinolyl group or an acridanyl group, and is preferably a tetrahydroquinolyl group.
【００３６】本発明の化合物（Ｉ）は、塩にすることが
できるが、そのような塩としては、好適にはナトリウム
塩、カリウム塩又はカルシウム塩のようなアルカリ金属
又はアルカリ土類金属の塩；弗化水素酸塩、塩酸塩、臭
化水素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸
塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸
塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン
酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルキルスルホ
ン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸
塩のようなアリ−ルスルホン酸塩、フマ−ル酸塩、コハ
ク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩
等の有機酸塩及びグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩の
ようなアミノ酸塩を挙げることができる。The compound (I) of the present invention can be made into a salt, and as such a salt, a salt of alkali metal or alkaline earth metal such as sodium salt, potassium salt or calcium salt is preferable. Inorganic salts such as hydrohalides such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide and hydroiodide, nitrates, perchlorates, sulfates, phosphates; methanesulfone Acid salts, lower alkyl sulfonates such as trifluoromethane sulfonate, ethane sulfonate, benzene sulfonates, aryl sulfonates such as p-toluene sulfonate, fumarate, succinic acid Mention may be made of salts, citrates, tartrates, oxalates, maleates and other organic acid salts and amino acid salts such as glutamate and aspartate.
【００３７】本発明の化合物（Ｉ）は、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ
3 、Ｒ4 、Ｒ5 又はＲ6 に不斉炭素を含む場合には立体
異性体が、ｍが１又は２を示す場合には幾何異性体が存
在するが、その各々或いはそれらの混合物のいずれも本
発明に包含される。The compound (I) of the present invention comprises R 1 , R 2 and R
When 3 , R 4 , R 5 or R 6 contains an asymmetric carbon, stereoisomers exist, and when m represents 1 or 2, geometric isomers exist, each of which is a isomer or a mixture thereof. Also included in the present invention.
【００３８】化合物（Ｉ）において、好適な化合物とし
ては、 （１）Ｒ1 及びＲ2 が同一又は異なって水素原子；Ｃ1
−Ｃ4 アルキル基；Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル基；ハロ
ゲン原子；スルフォニル基；アミノ基；Ｃ2 −Ｃ8 アル
キルアミノ基；ニトロ基；シアノ基；Ｃ1 −Ｃ4 アルカ
ノイル基；Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ基；Ｃ1 −Ｃ4 アルコ
キシカルボニル基；ハロゲノＣ1 −Ｃ4 アルキル基；１
乃至２個のＣ1 −Ｃ4 アルキル基、Ｃ3 −Ｃ6 シクロア
ルキル基、ハロゲン原子、Ｃ2 −Ｃ8 アルキルアミノ
基、Ｃ1 −Ｃ4 アルキルスルフォニル基、ハロゲノＣ1
−Ｃ4 アルキルスルフォニル基、Ｃ2 −Ｃ4 アルカノイ
ル基、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ基、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ
カルボニル基、ハロゲノＣ1 −Ｃ4 アルキル基、ハロゲ
ン原子、アミノ基、ニトロ基、シアノ基又はスルフォニ
ル基を同一又は異なって置換基として有してもよいＣ6
−Ｃ10アリール基；前述Ｃ6 −Ｃ10アリール基と同一条
件の置換基を有してもよいＣ7 −Ｃ14アラルキル基；前
述Ｃ6 −Ｃ10アリール基と同一条件の置換基を有しても
よいＣ6 −Ｃ20アニリノ基；前述Ｃ6 −Ｃ10アリール基
と同一条件の置換基を有してもよいＣ7 −Ｃ11アリール
カルボニル基；前述Ｃ6 −Ｃ10アリール基と同一条件の
置換基を有してもよいＣ8 −Ｃ12アリールアルカノイル
基 （２）Ｕが一般式−ＣＯ−又は−ＣＨ（ＯＲ3 ）−であ
り、Ｒ3 が水素原子；Ｃ2 −Ｃ4 アルカノイル基；Ｃ1
−Ｃ4 アルキルスルフォニル基；１乃至２個のＣ1 −Ｃ
4 アルキル基 、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ基、ハロゲン原
子、ニトロ基を同一又は異なって置換基として有しても
よいＣ7 −Ｃ11アリールカルボニル基；前述Ｃ7 −Ｃ11
アリールカルボニル基と同一条件の置換基を有してもよ
いアリールスルフォニル基である化合物又はプロドラッ
グのための水酸基の保護基を表わす化合物、 （３）Ｖが−（ＣＨ＝ＣＨ）m −（ＣＨ2 ）n −であ
り、「ｍが０乃至２、ｎが０乃至５である。但し、ｍ及
びｎが同時に０であることはない。」である化合物、 （４）Ｗが １）環内窒素原子上にＶと結合点を有する環原子数５乃
至１０個の部分飽和乃至完全飽和含窒素複素環基である
化合物では、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、１
−モルホリニル、１−テトラヒドロキノリル、２−テト
ラヒドロイソキノリル基である化合物、 ２）一般式In the compound (I), preferred compounds include (1) R 1 and R 2 are the same or different and each is a hydrogen atom; C 1
-C 4 alkyl group; C 3 -C 10 cycloalkyl group, a halogen atom, sulfonyl group; amino group; C 2 -C 8 alkylamino group; a nitro group; a cyano group; C 1 -C 4 alkanoyl group; C 1 - C 4 alkoxy group; C 1 -C 4 alkoxycarbonyl group; halogeno C 1 -C 4 alkyl group; 1
To two C 1 -C 4 alkyl groups, C 3 -C 6 cycloalkyl groups, halogen atoms, C 2 -C 8 alkylamino groups, C 1 -C 4 alkylsulfonyl groups, halogeno C 1
-C 4 alkylsulfonyl group, C 2 -C 4 alkanoyl group, C 1 -C 4 alkoxy groups, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl group, a halogeno C 1 -C 4 alkyl group, a halogen atom, an amino group, a nitro group, C 6 which may have the same or different cyano group or sulfonyl group as a substituent
-C 10 aryl group; have the aforementioned C 6 -C 10 aryl group and the substituent of the same conditions; above C 6 -C 10 aryl group optionally C 7 -C 14 aralkyl group which may have a substituent the same conditions as a good C 6 -C be 20 anilino group; above C 6 -C 10 which may have a substituent of the aryl group and the same conditions C 7 -C 11 arylcarbonyl group; and the foregoing C 6 -C 10 aryl group same conditions C 8 may have a substituent -C 12 aryl alkanoyl group (2) U is the formula -CO- or -CH (oR 3) - a and, R 3 is a hydrogen atom; C 2 -C 4 Alkanoyl group; C 1
-C 4 alkylsulfonyl group; 1 to 2 C 1 -C
4 alkyl groups, C 1 -C 4 alkoxy groups, halogen atoms, C 7 -C 11 arylcarbonyl groups which may have the same or different nitro groups as substituents; the aforementioned C 7 -C 11
(3) V is-(CH = CH) m- (CH 2 ) n- , "m is 0 to 2, n is 0 to 5, provided that m and n are not 0 at the same time.", (4) W is 1) ring In the compound which is a partially saturated or fully saturated nitrogen-containing heterocyclic group having 5 to 10 ring atoms and having a bonding point with V on the nitrogen atom, 1-piperidinyl, 1-piperazinyl, 1
-A compound which is morpholinyl, 1-tetrahydroquinolyl, 2-tetrahydroisoquinolyl group, 2) general formula
【００３９】[0039]
【化６】 [Chemical 6]
【００４０】で表わされる基を有する化合物ではｋ及び
ｌは同一又は異なって１乃至３であり、環窒素原子がＲ
4 で置換された４員乃至８員含窒素複素環基を有する化
合物、 ３）一般式（ＩＩ）が５乃至６員環を形成するとき、該
５乃至６員環中のエチレン基と１乃至２個のベンゼン環
が縮合してなる基を有する化合物では、環窒素原子がＲ
4 で置換されたテトラヒドロキノリル、テトラヒドロイ
ソキノリル、アクリダニル基を有する化合物、２）及び
３）におけるＲ4 は水素原子；Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基；
Ｃ3 −Ｃ10シクロアルキル基；Ｃ1 −Ｃ4 アルカノイル
基；Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ基；Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシカ
ルボニル基；１乃至２個のＣ1 −Ｃ4 アルキル基、ハロ
ゲン原子、ハロゲノＣ1 −Ｃ4 アルキル基、Ｃ2 −Ｃ3
アルカノイル基、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ基、Ｃ1 −Ｃ8
アルキルアミノ基、ニトロ基、シアノ基を同一又は異な
って置換基として有してもよいＣ6 −Ｃ10アリール基；
前述Ｃ6 −Ｃ10アリール基と同一条件の置換基を有して
もよいＣ8 −Ｃ12アリールアルカノイル基；前述Ｃ6 −
Ｃ10アリール基と同一条件の置換基を有してもよいＣ7
−Ｃ11アリールカルボニル基；前述Ｃ6 −Ｃ10アリール
基と同一条件の置換基を有してもよいＣ7−Ｃ14アラル
キル基；前述Ｃ6 −Ｃ10アリール基と同一条件の置換基
を有してもよい環原子が５乃至１０個の含窒素複素環
基；前述Ｃ6 −Ｃ10アリール基と同一条件の置換基を有
してもよい環原子が５乃至１０個の含窒素複素環アルキ
ル基である化合物、 ４）一般式：−ＮＲ5 Ｒ6 基を有する化合物では、Ｒ5
及びＲ6 は同一又は異なって水素原子：Ｃ1 −Ｃ4 アル
キル基；Ｃ3 −Ｃ10シクロアルキル基；Ｃ1 −Ｃ4 アル
カノイル基；Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ基；１乃至２個の同
一又は異なったＣ1 −Ｃ4 アルキル基、ハロゲン原子、
ハロゲノＣ1−Ｃ4 アルキル基、Ｃ2 −Ｃ3 アルカノイ
ル基、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ4 アルコキシ
アルキル基、ニトロ基、シアノ基を同一又は異なって置
換基として有してもよいＣ6 −Ｃ10アリール基；前述Ｃ
6 −Ｃ10アリール基と同一条件の置換基を有してもよい
Ｃ8 −Ｃ12アリールアルカノイル基；前述Ｃ6 −Ｃ10ア
リール基と同一条件の置換基を有してもよいＣ7 −Ｃ11
アリールカルボニル基；前述Ｃ6 −Ｃ10アリール基と同
一条件の置換基を有してもよいＣ7 −Ｃ14アラルキル
基；前述Ｃ6 −Ｃ10アリール基と同一条件の置換基を有
してもよい環原子が５乃至１０個の含窒素複素環基；前
述Ｃ6 −Ｃ10アリール基と同一条件の置換基を有しても
よい環原子が５乃至１０個の含窒素複素環アルキル基で
ある化合物、前述Ｃ6 −Ｃ10アリール基と同一条件の置
換基を有してもよいＣ6 −Ｃ10アリールオキシ基；５乃
至１０個の環原子を有するピペラジニル、キノリル、チ
エニル、フリルのような飽和又は不飽和複素環基である
化合物を挙げることができる。更に好適には、 （５）Ｒ1 が、水素原子；メチル、エチル、イソプロピ
ル、イソブチル基；シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル及びシクロヘキシル基；トリフルオロメチ
ル、２，２，２−トリフルオロエチル基；アセチル、プ
ロピオニル基；メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキ
シ基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル；１
乃至２個のメチル、エチル、イソプロピル、シクロプロ
ピル、塩素、フッ素、臭素、トリフルオロメチル、メチ
ルアミノ、ジメチルアミノ、アセチル、プロピオニル、
メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ニトロ、シアノ
基を同一又は異なって置換基として有してもよいフェニ
ル基；前記フェニル基と同一条件の置換基を有していて
もよいベンジル基；前記フェニル基と同一条件の置換基
を有していてもよいベンゾイル基；前記フェニル基と同
一条件の置換基を有していてもよいフェニルアセチル
基； （６）Ｒ2 が水素原子；メチル、エチル、イソプロピ
ル、イソブチル基；シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル及びシクロヘキシル基；フッ素、塩素、臭
素原子；スルフォニル基；トリフルオロメチル、２，
２，２−トリフルオロエチル基；メチルアミノ、エチル
アミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチ
ルアミノ、ジイソプロピルアミノ基；アセチル、プロピ
オニル基；メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ
基；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル基；アミ
ノ基；ニトロ；シアノ基；１乃至２個のメチル、エチ
ル、イソプロピル、シクロプロピル、塩素、フッ素、臭
素、トリフルオロメチル、メチルアミノ、ジメチルアミ
ノ、アセチル、プロピオニル、メトキシ、エトキシ、イ
ソプロポキシ、ニトロ、シアノ基を同一又は異なって置
換基として有してもよいフェニル基；前記フェニル基と
同一条件の置換基を有していてもよいベンジル基； （７）Ｕが−ＣＯ−基又は一般式：−ＣＨ（ＯＲ3 ）−
基であり、Ｒ3 が水素原子；アセチル；プロピオニル；
メチルスルフォニル；エチルスルフォニル；プロピルス
ルフォニル；トリメチルシリル；トリエチルシリル；メ
トキシカルボニル；エトキシカルボニル；１乃至２個の
メチル、エチル、フッ素、塩素、臭素、アセチル、メト
キシ、エトキシ、ニトロ、シアノ基を同一又は異なって
置換基として有していてもよいベンゾイル基；前記ベン
ゾイル基と同一条件の置換基を有してもよいフェニルス
ルフォニル基である化合物、 （８）Ｖが一般式：−（ＣＨ＝ＣＨ）m −（ＣＨ2 ）n
−で表わされる基であり、「ｍが０乃至１、ｎが０乃至
３である。但し、ｍ及びｎが同時に０であることはな
い。」である化合物、 （９）Ｗが、 １）環内窒素原子上にＶと結合点を有する環内原子数６
乃至１０個の部分飽和乃至完全飽和含窒素複素環基であ
る化合物では、２−テトラヒドロイソキノリル基である
化合物、 ２）一般式In the compound having the group represented by k and l are the same or different and are 1 to 3, and the ring nitrogen atom is R.
4 compounds having 4 to 8 membered nitrogen-containing heterocyclic group substituted by, 3) when the formula (II) to form a 5- or 6-membered ring, 1 to the ethylene group of the 5 or 6-membered in the ring In a compound having a group formed by condensing two benzene rings, the ring nitrogen atom is R
R 4 in the tetrahydroquinolyl substituted with 4 , tetrahydroisoquinolyl, compounds having an acridanyl group, 2) and 3) is a hydrogen atom; C 1 -C 4 alkyl group;
C 3 -C 10 cycloalkyl group; C 1 -C 4 alkanoyl group; C 1 -C 4 alkoxy group; C 1 -C 4 alkoxycarbonyl group; 1 or 2 C 1 -C 4 alkyl group, a halogen atom, halogeno C 1 -C 4 alkyl group, C 2 -C 3
Alkanoyl group, C 1 -C 4 alkoxy groups, C 1 -C 8
An alkylamino group, a nitro group, or a C 6 -C 10 aryl group which may be the same or different and may have a substituent;
Above C 6 -C 10 aryl group C 8 may have a substituent group of the same conditions as -C 12 aryl alkanoyl group; the aforementioned C 6 -
A C 10 aryl group may have a substituent under the same conditions as a C 7 aryl group.
The aforementioned C 6 -C 10 aryl group and the same conditions of substituents; -C 11 arylcarbonyl group; above C 6 -C 10 aryl group and the same conditions of substituents optionally C 7 -C 14 aralkyl group which may have a A nitrogen-containing heterocyclic group having 5 to 10 ring atoms which may have; a nitrogen-containing heterocyclic group having 5 to 10 ring atoms which may have a substituent under the same conditions as the above-mentioned C 6 -C 10 aryl group. A compound which is a ring alkyl group, 4) a compound having a general formula: —NR 5 R 6 group, R 5
And R 6 are the same or different and each is a hydrogen atom: C 1 -C 4 alkyl group; C 3 -C 10 cycloalkyl group; C 1 -C 4 alkanoyl group; C 1 -C 4 alkoxy group; Or a different C 1 -C 4 alkyl group, halogen atom,
Having a halogeno C 1 -C 4 alkyl group, a C 2 -C 3 alkanoyl group, a C 1 -C 4 alkoxy group, a C 1 -C 4 alkoxyalkyl group, a nitro group and a cyano group as the same or different substituents Also a C 6 -C 10 aryl group;
6 -C 10 which may have a substituent of the aryl group and the same conditions C 8 -C 12 aryl alkanoyl group; the aforementioned C 6 -C 10 aryl group and may have a substituent the same condition C 7 - C 11
A above C 6 -C 10 aryl group same conditions as substituents; arylcarbonyl group; above C 6 -C 10 aryl group C 7 -C 14 which may have a substituent the same conditions as the aralkyl group A nitrogen-containing heterocyclic group having 5 to 10 ring atoms; a nitrogen-containing heterocyclic alkyl group having 5 to 10 ring atoms which may have a substituent under the same conditions as the above C 6 -C 10 aryl group. compound is, above C 6 -C 10 aryl group C 6 which may have a substituent the same conditions as -C 10 aryloxy group; piperazinyl having 5 to 10 ring atoms, quinolyl, thienyl, furyl The compound which is such a saturated or unsaturated heterocyclic group can be mentioned. More preferably, (5) R 1 is hydrogen atom; methyl, ethyl, isopropyl, isobutyl group; cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl group; trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl group; acetyl , Propionyl group; methoxy, ethoxy, isopropyloxy group; methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl; 1
To two methyl, ethyl, isopropyl, cyclopropyl, chlorine, fluorine, bromine, trifluoromethyl, methylamino, dimethylamino, acetyl, propionyl,
A phenyl group which may have a methoxy group, an ethoxy group, an isopropoxy group, a nitro group and a cyano group as the same or different substituents; a benzyl group which may have a substituent under the same conditions as the phenyl group; A benzoyl group which may have a substituent under the same conditions; a phenylacetyl group which may have a substituent under the same conditions as the phenyl group; (6) R 2 represents a hydrogen atom; methyl, ethyl, isopropyl, Isobutyl group; cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl group; fluorine, chlorine, bromine atom; sulfonyl group; trifluoromethyl, 2,
2,2-trifluoroethyl group; methylamino, ethylamino, isopropylamino, dimethylamino, diethylamino, diisopropylamino group; acetyl, propionyl group; methoxy, ethoxy, isopropyloxy group; methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl group; amino group; Nitro; cyano group; 1 to 2 methyl, ethyl, isopropyl, cyclopropyl, chlorine, fluorine, bromine, trifluoromethyl, methylamino, dimethylamino, acetyl, propionyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, nitro, cyano group Phenyl group which may be the same or different as a substituent; a benzyl group which may have a substituent under the same conditions as the phenyl group; (7) U is a -CO- group or a general formula: -CH. (OR 3 )-
R 3 is a hydrogen atom; acetyl; propionyl;
Methylsulfonyl; ethylsulfonyl; propylsulfonyl; trimethylsilyl; triethylsilyl; methoxycarbonyl; ethoxycarbonyl; one or two methyl, ethyl, fluorine, chlorine, bromine, acetyl, methoxy, ethoxy, nitro, cyano groups, which may be the same or different. A benzoyl group which may have a substituent; a compound which is a phenylsulfonyl group which may have a substituent under the same conditions as the benzoyl group, (8) V is a general formula:-(CH = CH) m- (CH 2 ) n
A compound represented by-, wherein "m is 0 to 1 and n is 0 to 3; provided that m and n are not 0 at the same time.", (9) W is 1) Number of ring atoms having a bond point with V on the ring nitrogen atom 6
To 10 partially saturated to fully saturated nitrogen-containing heterocyclic group, 2-tetrahydroisoquinolyl group, 2) general formula
【００４１】[0041]
【化７】 [Chemical 7]
【００４２】で表わされる基を有する化合物では、ｋ及
びｌは同一又は異なって１乃至２を示し、１−Ｒ4 置換
−ピロリジル、１−Ｒ4 置換−ピペリジル基である化合
物、 ３）一般式（ＩＩ）において、環アルキレン基と窒素原
子により６員環を形成するとき、該６員環中のエチレン
基と１乃至２個のベンゼン環が縮合してなる基を有する
化合物では、４−（１−Ｒ4 置換−テトラヒドロキノリ
ル）基を有する化合物、２）及び３）におけるＲ4 は水
素原子；メチル基；エチル基；イソプロピル基；アダマ
ンチル基；アセチル、プロピオニル、ブチリル基；メト
キシ、エトキシ基；メトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル基；１乃至２個のメチル、エチル、フッ素、塩
素、臭素、アセチル、メトキシ、エトキシ、ジメチルア
ミノ、ニトロ、シアノ基を同一又は異なって置換基とし
て有していてもよいフェニル基；前述フェニル基と同一
条件を有する置換基を有してもよいＣ7 −Ｃ14アラルキ
ル基；前述フェニル基と同一条件を有する置換基を有し
てもよいベンゾイル基；前述フェニル基と同一条件の置
換基を有していてもよい２−チエニル基、３−チエニ
ル、２−フリル、３−フリル、２−インドリニル、２−
イミダゾリル、２−（４，５−ジヒドロ）−イミダゾリ
ル基；前述フェニル基と同一条件の置換基を有していて
もよい２−テニル（チエニル−２−メチル）、３−テニ
ル、フリル−２−メチル又はフリル−３−メチル、イミ
ダゾリル−２−メチル、４，５−ジヒドロイミダゾリル
−２−メチル基である化合物、 ４）一般式：−ＮＲ5 Ｒ6 基を有する化合物では、Ｒ5
及びＲ6 は同一又は異なって水素原子；メチル、エチ
ル、イソプロピル基；アダマンチル基；アセチル基、プ
ロピオニル基；メトキシ、エトキシ基；メトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル基；１乃至２個のメチル、エ
チル、フッ素、塩素、臭素、アセチル、メトキシ、エト
キシ、ニトロ、シアノ、ジメチルアミノ基を同一又は異
なって置換基として有していてもよいフェニル基；前述
フェニル基と同一条件の置換基を有していてもよいＣ7
−Ｃ14アラルキル基；前述フェニル基と同一条件の置換
基を有していてもよいベンゾイル基；前述フェニル基と
同一条件の置換基を有していてもよい２−チエニル基、
３−チエニル、２−フリル、３−フリル、２−インドリ
ニル、２−イミダゾリル、２−（４，５−ジヒドロ）−
イミダゾリル基；前述フェニル基と同一条件の置換基を
有していてもよい２−テニル（チエニル−２−メチ
ル）、３−テニル、フリル−２−メチル又はフリル−３
−メチル、イミダゾリル−２−メチル、４，５−ジヒド
ロイミダゾリル−２−メチル基である化合物を挙げるこ
とができる。In the compound having a group represented by the formula (1), k and l are the same or different and represent 1 or 2, and are 1-R 4 substituted-pyrrolidyl or 1-R 4 substituted-piperidyl group, 3) the general formula In (II), when a 6-membered ring is formed by a ring alkylene group and a nitrogen atom, a compound having a group formed by condensing an ethylene group in the 6-membered ring and 1 or 2 benzene rings is 4- ( 1-R 4-substituted - compounds with tetrahydroquinolyl) group, the R 4 in 2) and 3) a hydrogen atom; a methyl group, ethyl group, an isopropyl group, an adamantyl group; acetyl, propionyl, butyryl group; methoxy, ethoxy Methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl group; 1 or 2 methyl, ethyl, fluorine, chlorine, bromine, acetyl, methoxy, ethoxy, dimethylamino, nitro, silane A phenyl group which may have a cyano group as the same or different substituents; Good C 7 -C 14 aralkyl group which may have a substituent having the above phenyl groups the same conditions; the above phenyl groups the same conditions A benzoyl group which may have a substituent; a 2-thienyl group which may have a substituent under the same conditions as the above-mentioned phenyl group, 3-thienyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-indolinyl, 2 −
Imidazolyl, 2- (4,5-dihydro) -imidazolyl group; 2-thenyl (thienyl-2-methyl), 3-thenyl, furyl-2-, which may have a substituent under the same conditions as the aforementioned phenyl group. A compound which is a methyl or furyl-3-methyl group, an imidazolyl-2-methyl group or a 4,5-dihydroimidazolyl-2-methyl group, 4) a compound having a general formula: —NR 5 R 6 group, R 5
And R 6 are the same or different; hydrogen atom; methyl, ethyl, isopropyl group; adamantyl group; acetyl group, propionyl group; methoxy, ethoxy group; methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl group; 1 or 2 methyl, ethyl, fluorine, A phenyl group which may have the same or different chlorine, bromine, acetyl, methoxy, ethoxy, nitro, cyano, and dimethylamino groups as a substituent; which may have a substituent under the same conditions as the aforementioned phenyl group C 7
A -C 14 aralkyl group; a benzoyl group which may have a substituent under the same conditions as the above phenyl group; a 2-thienyl group which may have a substituent under the same conditions as the above phenyl group,
3-thienyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-indolinyl, 2-imidazolyl, 2- (4,5-dihydro)-
Imidazolyl group; 2-thenyl (thienyl-2-methyl), 3-thenyl, furyl-2-methyl or furyl-3 which may have a substituent under the same conditions as the aforementioned phenyl group.
-Methyl, imidazolyl-2-methyl and 4,5-dihydroimidazolyl-2-methyl groups may be mentioned.
【００４３】更により好適には、 （１０）Ｒ1 が、水素原子；メチル、エチル、イソプロ
ピル、イソブチル基；アダマンチル基；トリフルオロメ
チル、２，２，２−トリフルオロエチル基；フェニル
基；フェノキシ基；ベンジル基； （１１）Ｒ2 が、水素原子；メチル、エチル、イソプロ
ピル基；シクロプロピル基；アセチル；メトキシ、エト
キシ基；フッ素、塩素、臭素原子；トリフルオロメチ
ル、２，２，２−トリフルオロエチル基；アミノ基；メ
チルアミノ、ジメチルアミノ基；ニトロ基；シアノ基；
フェニル基；ベンジル基である化合物、 （１２）Ｕが一般式−ＣＯ−又は−ＣＨ（ＯＲ3 ）−で
あり、Ｒ3 が水素原子；アセチル基；プロピオニル基；
ベンゾイル基である化合物、 （１３）Ｖがビニル基、エチレン又はトリメチレン基で
ある化合物、 （１４）Ｗが、 １）一般式（ＩＩ）で表わされる基では、１−Ｒ4 置換
−３−ピロリジニル；１−Ｒ4 置換−４−ピペリジニル
基（Ｒ4 は水素原子；メチル、エチル、イソプロピル
基；シクロプロピル、アダマンチル基；１乃至２個のメ
チル、フッ素、塩素、アセチル、メトキシ、エトキシ、
ニトロ、シアノ、ジメチルアミノ基を同一又は異なって
置換基として２乃至５位に有していてもよいフェニル
基；前述フェニル基と同一条件の置換基を有してもよい
ベンジル、２−フェニルエチル、３−プロピルフェニ
ル、４−ブチルフェニル基；前述フェニル基と同一条件
の置換基を有していてもよいベンゾイル基；１乃至２個
のメチル、フッ素、塩素、メトキシ基を置換基として有
してもよいチエニル基；前述チエニル基と同一条件の置
換基を有してもよい２−インドリニル基）； ２）一般式：−ＮＲ5 Ｒ6 である基では、メチルアミ
ノ、エチルアミノ、プロピルアミノ；ジメチルアミノ、
ジイソプロピルアミノ；１乃至２個のメチル、フッ素、
塩素、アセチル、メトキシ、エトキシ、ニトロ、シア
ノ、ジメチルアミノ基を同一又は異なって置換基として
２乃至５位に有していてもよいアニリノ基；前述アニリ
ノ基と同一条件の置換基を有してもよいフェニルメチル
アミノ基；前述アニリノ基と同一条件の置換基を有して
もよいベンジルアミノ基；前述アニリノ基と同一条件の
置換基を有してもよいベンジルメチルアミノ、前述アニ
リノ基と同一条件の置換基を有してもよいベンジルエチ
ルアミノ、前述アニリノ基と同一条件の置換基を有して
もよいベンジルイソプロピルアミノ基；１乃至２個のメ
チル、フッ素、塩素、メトキシ基を置換基として有して
もよい２−テニル基である化合物を挙げることができ
る。特に好適には、 （１５）Ｒ1 が、水素原子；メチル、エチル基、イソプ
ロピル、イソブチル基；トリフルオロ基である化合物、 （１６）Ｒ2 が、水素原子；メチル、エチル基；フッ
素、塩素原子；メトキシ、エトキシアミノ基；ジメチル
アミノ基；トリフルオロメチル、２，２，２−トリフル
オロエチル基である化合物、 （１７）Ｕが、−ＣＯ−基である化合物、 （１８）Ｖが、ビニル基又はエチレン基である化合物、 （１９）Ｗが、１−ベンジル−３−ピロリジニル、１−
フェニルメチル−３−ピロリジニル、１−ベンジル−４
−ピペリジニル、１−フェニルメチル−４−ピペリジニ
ル基で、当該ベンジル又は１−フェニルメチル基上に１
乃至２個のメチル、フッ素、塩素、メトキシ、ジメチル
アミノ、トリフルオロメチル基を置換基として２乃至５
位に有していてもよい化合物、 （２０）Ｒ2 がインダゾール環４位、５位、６位、ある
いは７位に結合し、式−Ｕ−Ｖ−Ｗを有する基がインダ
ゾール環３位に結合する化合物を挙げることができる。Even more preferably, (10) R 1 is hydrogen atom; methyl, ethyl, isopropyl, isobutyl group; adamantyl group; trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl group; phenyl group; phenoxy Group; benzyl group; (11) R 2 is hydrogen atom; methyl, ethyl, isopropyl group; cyclopropyl group; acetyl; methoxy, ethoxy group; fluorine, chlorine, bromine atom; trifluoromethyl, 2,2,2- Trifluoroethyl group; amino group; methylamino, dimethylamino group; nitro group; cyano group;
Phenyl group; a compound which is a benzyl group; (12) U is a general formula —CO— or —CH (OR 3 ) —, R 3 is a hydrogen atom; an acetyl group; a propionyl group;
Compound is a benzoyl group, (13) V is a vinyl group, the compound is an ethylene or trimethylene group, (14) W is 1) a group represented by the general formula (II), 1-R 4-substituted-3-pyrrolidinyl 1-R 4 substituted- 4 -piperidinyl group (R 4 is a hydrogen atom; methyl, ethyl, isopropyl group; cyclopropyl, adamantyl group; 1 or 2 methyl, fluorine, chlorine, acetyl, methoxy, ethoxy,
A phenyl group which may have a nitro, cyano or dimethylamino group as substituents at the 2 to 5 positions which may be the same or different; benzyl which may have a substituent under the same conditions as the above phenyl group, 2-phenylethyl , 3-propylphenyl, 4-butylphenyl group; a benzoyl group which may have a substituent under the same conditions as the above-mentioned phenyl group; 1 to 2 methyl, fluorine, chlorine, methoxy group as a substituent A thienyl group which may be present; a 2-indolinyl group which may have a substituent under the same conditions as the above thienyl group); 2) a group of the general formula: —NR 5 R 6 is methylamino, ethylamino or propylamino. Dimethylamino,
Diisopropylamino; 1-2 methyl, fluorine,
Chlorine, acetyl, methoxy, ethoxy, nitro, cyano, dimethylamino groups, which may be the same or different and have 2 to 5 positions as substituents, have the same conditions as the above-mentioned anilino groups. Phenylmethylamino group; benzylamino group which may have a substituent under the same conditions as the aforementioned anilino group; benzylmethylamino which may have a substituent under the same conditions as the aforementioned anilino group; the same as the aforementioned anilino group Benzylethylamino optionally having substituents, benzylisopropylamino optionally having substituents under the same conditions as the aforementioned anilino group; 1 to 2 methyl, fluorine, chlorine, methoxy substituents And a compound which is a 2-thenyl group which may be present. Particularly preferably, (15) a compound in which R 1 is hydrogen atom; methyl, ethyl group, isopropyl, isobutyl group; trifluoro group; (16) R 2 is hydrogen atom; methyl, ethyl group; fluorine, chlorine Atom: methoxy, ethoxyamino group; dimethylamino group; trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl group, (17) U is a -CO- group, (18) V is A compound which is a vinyl group or an ethylene group, (19) W is 1-benzyl-3-pyrrolidinyl, 1-
Phenylmethyl-3-pyrrolidinyl, 1-benzyl-4
-Piperidinyl, 1-phenylmethyl-4-piperidinyl group, 1 on the benzyl or 1-phenylmethyl group
To 2 to 5 of methyl, fluorine, chlorine, methoxy, dimethylamino and trifluoromethyl groups as substituents
Compounds (20) R 2 is bonded to the 4-position, 5-position, 6-position, or 7-position of the indazole ring, and the group having the formula —UVW is at the 3-position of the indazole ring. Mention may be made of compounds which bind.
【００４４】一般式（Ｉ）における化合物は以下に具体
的に例示する。The compounds represented by formula (I) are specifically exemplified below.
【００４５】[0045]
【表１】インダゾール誘導体[Table 1] Indazole derivative
【００４６】[0046]
【化８】 [Chemical 8]
【００４７】下記の表において、以下の基は略号で示
す。In the table below, the following groups are indicated by abbreviations.
【００４８】 Ａｃ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・アセチル Ｂｏｚ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ベンゾイル Ｂｕ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ブチル Ｂｚ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ベンジル Ｅｔ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・エチル Ｉｎｄ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・インドリニル Ｍｅ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・メチル ＯＭｅ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・メトキシ Ｐｈ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・フェニル Ｐｉｐ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ピペリジニル Ｐｙｒｄ・・・・・・・・・・・・・・・・・・ピロリジニル ＰｈＯ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・フェノキシ Ｑｕｉｎ・・・・・・・・・・・・・・・・・・キノリル Ｔｈｅｎ・・・・・・・・・・・・・・・・・・テニル ｉ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・イソ ４Ｈ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・テトラヒドロ ─────────────────────────────────── No. Ｒ1 Ｒ2 -Ｕ- -Ｖ- - Ｗ- ─────────────────────────────────── 1 Me H -CO- -CH=CH- 1-Bz-Pip-4- 2 Me H -CO- -(CH2)2- 1-Bz-Pip-4- 3 Me H -CO- -(CH2)2- 1-Bz-Pip-4-・HCl 4 Me H -CO- -(CH2)2- 1-Bz-Pip-4-・(COOH)2 5 Me 4-Me -CO- -CH=CH- 1-Bz-Pip-4- 6 Me 4-Me -CO- -(CH2)2- 1-Bz-Pip-4- 7 Me 5-Me -CO- -CH=CH- 1-Bz-Pip-4- 8 Me 5-Me -CO- -(CH2)2- 1-Bz-Pip-4- 9 Me 6-Me -CO- -CH=CH- 1-Bz-Pip-4- 10 Me 6-Me -CO- -(CH2)2- 1-Bz-Pip-4- 11 Me 5-Et -CO- -CH=CH- 1-Bz-Pip-4- 12 Me 5-Et -CO- -(CH2)2- 1-Bz-Pip-4- 13 Me 6-Et -CO- -CH=CH- 1-Bz-Pip-4- 14 Me 6-Et -CO- -(CH2)2- 1-Bz-Pip-4- 15 Me 5-iPr -CO- -CH=CH- 1-Bz-Pip-4- 16 Me 5-iPr -CO- -(CH2)2- 1-Bz-Pip-4- 17 Me 6-iPr -CO- -CH=CH- 1-Bz-Pip-4- 18 Me 6-iPr -CO- -(CH2)2- 1-Bz-Pip-4- 19 Me 5-OMe -CO- -CH=CH- 1-Bz-Pip-4- 20 Me 5-OMe -CO- -(CH2)2- 1-Bz-Pip-4- 21 Me 6-OMe -CO- -CH=CH- 1-Bz-Pip-4- 22 Me 6-OMe -CO- -(CH2)2- 1-Bz-Pip-4- 23 Me 4-Cl -CO- -CH=CH- 1-Bz-Pip-4- 24 Me 4-Cl -CO- -(CH2)2- 1-Bz-Pip-4- 25 Me 5-Cl -CO- -CH=CH- 1-Bz-Pip-4- 26 Me 5-Cl -CO- -(CH2)2- 1-Bz-Pip-4- 27 Me 6-Cl -CO- -CH=CH- 1-Bz-Pip-4- 28 Me 6-Cl -CO- -(CH2)2- 1-Bz-Pip-4- 29 Me 7-Cl -CO- -CH=CH- 1-Bz-Pip-4- 30 Me 7-Cl -CO- -(CH2)2- 1-Bz-Pip-4- 31 Me 4-NO2 -CO- -CH=CH- 1-Bz-Pip-4- 32 Me 4-NO2 -CO- -(CH2)2- 1-Bz-Pip-4- 33 Me 5-NO2 -CO- -CH=CH- 1-Bz-Pip-4- 34 Me 5-NO2 -CO- -(CH2)2- 1-Bz-Pip-4- 35 Me 6-NO2 -CO- -CH=CH- 1-Bz-Pip-4- 36 Me 6-NO2 -CO- -(CH2)2- 1-Bz-Pip-4- 37 Me 5-F -CO- -CH=CH- 1-Bz-Pip-4- 38 Me 5-F -CO- -(CH2)2- 1-Bz-Pip-4- 39 Me 4-F -CO- -CH=CH- 1-Bz-Pip-4- 40 Me 4-F -CO- -(CH2)2- 1-Bz-Pip-4- 41 Me 6-F -CO- -CH=CH- 1-Bz-Pip-4- 42 Me 6-F -CO- -(CH2)2- 1-Bz-Pip-4- 43 Me 7-F -CO- -CH=CH- 1-Bz-Pip-4- 44 Me 7-F -CO- -(CH2)2- 1-Bz-Pip-4- 45 Me 4-CN -CO- -CH=CH- 1-Bz-Pip-4- 46 Me 4-CN -CO- -(CH2)2- 1-Bz-Pip-4- 47 Me 5-CN -CO- -CH=CH- 1-Bz-Pip-4- 48 Me 5-CN -CO- -(CH2)2- 1-Bz-Pip-4- 49 Me 6-CN -CO- -CH=CH- 1-Bz-Pip-4- 50 Me 6-CN -CO- -(CH2)2- 1-Bz-Pip-4- 51 Me 7-CN -CO- -CH=CH- 1-Bz-Pip-4- 52 Me 7-CN -CO- -(CH2)2- 1-Bz-Pip-4- 53 Me 4-CF3 -CO- -CH=CH- 1-Bz-Pip-4- 54 Me 4-CF3 -CO- -(CH2)2- 1-Bz-Pip-4- 55 Me 5-CF3 -CO- -CH=CH- 1-Bz-Pip-4- 56 Me 5-CF3 -CO- -(CH2)2- 1-Bz-Pip-4- 57 Me 6-CF3 -CO- -CH=CH- 1-Bz-Pip-4- 58 Me 6-CF3 -CO- -(CH2)2- 1-Bz-Pip-4- 59 Me 7-CF3 -CO- -CH=CH- 1-Bz-Pip-4- 60 Me 7-CF3 -CO- -(CH2)2- 1-Bz-Pip-4- 61 Me 4-CH2CF3 -CO- -CH=CH- 1-Bz-Pip-4- 62 Me 4-CH2CF3 -CO- -(CH2)2- 1-Bz-Pip-4- 63 Me 5-CH2CF3 -CO- -CH=CH- 1-Bz-Pip-4- 64 Me 5-CH2CF3 -CO- -(CH2)2- 1-Bz-Pip-4- 65 Me 6-CH2CF3 -CO- -CH=CH- 1-Bz-Pip-4- 66 Me 6-CH2CF3 -CO- -(CH2)2- 1-Bz-Pip-4- 67 Me 7-CH2CF3 -CO- -CH=CH- 1-Bz-Pip-4- 68 Me 7-CH2CF3 -CO- -(CH2)2- 1-Bz-Pip-4- 69 Me H -CO- -CH=CH- 1-(2-F-Bz)-Pip-4- 70 Me H -CO- -(CH2)2- 1-(2-F-Bz)-Pip-4- 71 Me H -CO- -CH=CH- 1-(3-F-Bz)-Pip-4- 72 Me H -CO- -(CH2)2- 1-(3-F-Bz)-Pip-4- 73 Me H -CO- -CH=CH- 1-(4-F-Bz)-Pip-4- 74 Me H -CO- -(CH2)2- 1-(4-F-Bz)-Pip-4- 75 Me 5-F -CO- -CH=CH- 1-(2-F-Bz)-Pip-4- 76 Me 5-F -CO- -(CH2)2- 1-(2-F-Bz)-Pip-4- 77 Me 5-F -CO- -CH=CH- 1-(3-F-Bz)-Pip-4- 78 Me 5-F -CO- -(CH2)2- 1-(3-F-Bz)-Pip-4- 79 Me 5-F -CO- -CH=CH- 1-(4-F-Bz)-Pip-4- 80 Me 5-F -CO- -(CH2)2- 1-(4-F-Bz)-Pip-4- 81 Me 6-F -CO- -CH=CH- 1-(2-F-Bz)-Pip-4- 82 Me 6-F -CO- -(CH2)2- 1-(2-F-Bz)-Pip-4- 83 Me 6-F -CO- -CH=CH- 1-(3-F-Bz)-Pip-4- 84 Me 6-F -CO- -(CH2)2- 1-(3-F-Bz)-Pip-4- 85 Me 6-F -CO- -CH=CH- 1-(4-F-Bz)-Pip-4- 86 Me 6-F -CO- -(CH2)2- 1-(4-F-Bz)-Pip-4- 87 Me H -CO- -CH=CH- 1-(2-Cl-Bz)-Pip-4- 88 Me H -CO- -(CH2)2- 1-(2-Cl-Bz)-Pip-4- 89 Me H -CO- -CH=CH- 1-(3-Cl-Bz)-Pip-4- 90 Me H -CO- -(CH2)2- 1-(3-Cl-Bz)-Pip-4- 91 Me H -CO- -CH=CH- 1-(4-Cl-Bz)-Pip-4- 92 Me H -CO- -(CH2)2- 1-(4-Cl-Bz)-Pip-4- 93 Me H -CO- -CH=CH- 1-(3-Br-Bz)-Pip-4- 94 Me H -CO- -(CH2)2- 1-(3-Br-Bz)-Pip-4- 95 Me H -CO- -CH=CH- 1-(4-Br-Bz)-Pip-4- 96 Me H -CO- -(CH2)2- 1-(4-Br-Bz)-Pip-4- 97 Me H -CO- -CH=CH- 1-(3-I-Bz)-Pip-4- 98 Me H -CO- -(CH2)2- 1-(3-I-Bz)-Pip-4- 99 Me H -CO- -CH=CH- 1-(2-Me-Bz)-Pip-4- 100 Me H -CO- -(CH2)2- 1-(2-Me-Bz)-Pip-4- 101 Me H -CO- -CH=CH- 1-(3-Me-Bz)-Pip-4- 102 Me H -CO- -(CH2)2- 1-(3-Me-Bz)-Pip-4- 103 Me H -CO- -CH=CH- 1-(4-Me-Bz)-Pip-4- 104 Me H -CO- -(CH2)2- 1-(4-Me-Bz)-Pip-4- 105 Me H -CO- -CH=CH- 1-(3-Et-Bz)-Pip-4- 106 Me H -CO- -(CH2)2- 1-(3-Et-Bz)-Pip-4- 107 Me H -CO- -CH=CH- 1-(2-CF3-Bz)-Pip-4- 108 Me H -CO- -(CH2)2- 1-(2-CF3-Bz)-Pip-4- 109 Me H -CO- -CH=CH- 1-(3-CF3-Bz)-Pip-4- 110 Me H -CO- -(CH2)2- 1-(3-CF3-Bz)-Pip-4- 111 Me H -CO- -CH=CH- 1-(4-CF3-Bz)-Pip-4- 112 Me H -CO- -(CH2)2- 1-(4-CF3-Bz)-Pip-4- 113 Me H -CO- -CH=CH- 1-(3-CN-Bz)-Pip-4- 114 Me H -CO- -(CH2)2- 1-(3-CN-Bz)-Pip-4- 115 Me H -CO- -CH=CH- 1-(2-Then)-Pip-4- 116 Me H -CO- -(CH2)2- 1-(2-Then)-Pip-4- 117 Me 5-F -CO- -CH=CH- 1-(2-Then)-Pip-4- 118 Me 5-F -CO- -(CH2)2- 1-(2-Then)-Pip-4- 119 Me 5-Cl -CO- -CH=CH- 1-(2-Then)-Pip-4- 120 Me 5-Cl -CO- -(CH2)2- 1-(2-Then)-Pip-4- 121 Me 5-Me -CO- -CH=CH- 1-(2-Then)-Pip-4- 122 Me 5-Me -CO- -(CH2)2- 1-(2-Then)-Pip-4- 123 Me 5-CN -CO- -CH=CH- 1-(2-Then)-Pip-4- 124 Me 5-CN -CO- -(CH2)2- 1-(2-Then)-Pip-4- 125 Et H -CO- -CH=CH- 1-(2-Then)-Pip-4- 126 Et H -CO- -(CH2)2- 1-(2-Then)-Pip-4- 127 Et 5-F -CO- -CH=CH- 1-(2-Then)-Pip-4- 128 Et 5-F -CO- -(CH2)2- 1-(2-Then)-Pip-4- 129 Et 5-Cl -CO- -CH=CH- 1-(2-Then)-Pip-4- 130 Et 5-Cl -CO- -(CH2)2- 1-(2-Then)-Pip-4- 131 Et 5-Me -CO- -CH=CH- 1-(2-Then)-Pip-4- 132 Et 5-Me -CO- -(CH2)2- 1-(2-Then)-Pip-4- 133 Et 5-CN -CO- -CH=CH- 1-(2-Then)-Pip-4- 134 Et 5-CN -CO- -(CH2)2- 1-(2-Then)-Pip-4- 135 Me H -CO- -CH=CH- 1-(3-MeO-Bz)-Pip-4- 136 Me H -CO- -(CH2)2- 1-(3-MeO-Bz)-Pip-4- 137 Me H -CO- -CH=CH- 1-Me-Pip-4- 138 Me H -CO- -(CH2)2- 1-Me-Pip-4- 139 Me H -CO- -CH=CH- 1-Et-Pip-4- 140 Me H -CO- -(CH2)2- 1-Et-Pip-4- 141 Me H -CO- -CH=CH- 1-iPr-Pip-4- 142 Me H -CO- -(CH2)2- 1-iPr-Pip-4- 143 Me H -CO- -CH=CH- 1-CF3-Pip-4- 144 Me H -CO- -(CH2)2- 1-CF3-Pip-4- 145 Me H -CO- -CH=CH- 1-CH2CF3-Pip-4- 146 Me H -CO- -(CH2)2- 1-CH2CF3-Pip-4- 147 Et H -CO- -CH=CH- 1-Bz-Pip-4- 148 Et H -CO- -(CH2)2- 1-Bz-Pip-4- 149 Et 5-Me -CO- -CH=CH- 1-Bz-Pip-4- 150 Et 5-Me -CO- -(CH2)2- 1-Bz-Pip-4- 151 Et 6-Me -CO- -CH=CH- 1-Bz-Pip-4- 152 Et 6-Me -CO- -(CH2)2- 1-Bz-Pip-4- 153 Et 4-F -CO- -CH=CH- 1-Bz-Pip-4- 154 Et 4-F -CO- -(CH2)2- 1-Bz-Pip-4- 155 Et 5-F -CO- -CH=CH- 1-Bz-Pip-4- 156 Et 5-F -CO- -(CH2)2- 1-Bz-Pip-4- 157 Et 6-F -CO- -CH=CH- 1-Bz-Pip-4- 158 Et 6-F -CO- -(CH2)2- 1-Bz-Pip-4- 159 Et 4-Cl -CO- -CH=CH- 1-Bz-Pip-4- 160 Et 4-Cl -CO- -(CH2)2- 1-Bz-Pip-4- 161 Et 5-Cl -CO- -CH=CH- 1-Bz-Pip-4- 162 Et 5-Cl -CO- -(CH2)2- 1-Bz-Pip-4- 163 Et 6-Cl -CO- -CH=CH- 1-Bz-Pip-4- 164 Et 6-Cl -CO- -(CH2)2- 1-Bz-Pip-4- 165 Et 5-CN -CO- -CH=CH- 1-Bz-Pip-4- 166 Et 5-CN -CO- -(CH2)2- 1-Bz-Pip-4- 167 Et 6-CN -CO- -CH=CH- 1-Bz-Pip-4- 168 Et 6-CN -CO- -(CH2)2- 1-Bz-Pip-4- 169 iPr H -CO- -CH=CH- 1-Bz-Pip-4- 170 iPr H -CO- -(CH2)2- 1-Bz-Pip-4- 171 iPr 5-Cl -CO- -CH=CH- 1-Bz-Pip-4- 172 iPr 5-Cl -CO- -(CH2)2- 1-Bz-Pip-4- 173 iPr 5-CN -CO- -CH=CH- 1-Bz-Pip-4- 174 iPr 5-CN -CO- -(CH2)2- 1-Bz-Pip-4- 175 iPr 5-NO2 -CO- -CH=CH- 1-Bz-Pip-4- 176 iPr 5-NO2 -CO- -(CH2)2- 1-Bz-Pip-4- 177 iBu H -CO- -CH=CH- 1-Bz-Pip-4- 178 iBu H -CO- -(CH2)2- 1-Bz-Pip-4- 179 iBu 5-Cl -CO- -CH=CH- 1-Bz-Pip-4- 180 iBu 5-Cl -CO- -(CH2)2- 1-Bz-Pip-4- 181 iBu 5-CN -CO- -CH=CH- 1-Bz-Pip-4- 182 iBu 5-CN -CO- -(CH2)2- 1-Bz-Pip-4- 183 iBu 5-NO2 -CO- -CH=CH- 1-Bz-Pip-4- 184 iBu 5-NO2 -CO- -(CH2)2- 1-Bz-Pip-4- 185 H H -CO- -(CH2)2- 1-Bz-Pip-4- 186 Me H -CO- -CH=CH- 1-Bz-Pyrd-3- 187 Me H -CO- -(CH2)2- 1-Bz-Pyrd-3- 188 Me H -CO- -CH=CH- 1-(PhC2H4)-Pip-4- 189 Me H -CO- -(CH2)2- 1-(PhC2H4)-Pip-4- 190 Me 5-Cl -CO- -CH=CH- 1-(PhC2H4)-Pip-4- 191 Me 5-Cl -CO- -(CH2)2- 1-(PhC2H4)-Pip-4- 192 Me 6-Cl -CO- -CH=CH- 1-(PhC2H4)-Pip-4- 193 Me 6-Cl -CO- -(CH2)2- 1-(PhC2H4)-Pip-4- 194 Me 5-OMe -CO- -CH=CH- 1-(PhC2H4)-Pip-4- 195 Me 5-OMe -CO- -(CH2)2- 1-(PhC2H4)-Pip-4- 196 Me 5-OMe -CO- -(CH2)2- 1-(PhC2H4)-Pip-4-・HCl 197 Me H -CO- -CH=CH- 1-(2-F-PhC2H4)-Pip-4- 198 Me H -CO- -(CH2)2- 1-(2-F-PhC2H4)-Pip-4- 199 Me H -CO- -CH=CH- 1-(3-F-PhC2H4)-Pip-4- 200 Me H -CO- -(CH2)2- 1-(3-F-PhC2H4)-Pip-4- 201 Me H -CO- -CH=CH- 1-(4-F-PhC2H4)-Pip-4- 202 Me H -CO- -(CH2)2- 1-(4-F-PhC2H4)-Pip-4- 203 Me H -CO- -CH=CH- 1-(2-Cl-PhC2H4)-Pip-4- 204 Me H -CO- -(CH2)2- 1-(2-Cl-PhC2H4)-Pip-4- 205 Me H -CO- -CH=CH- 1-(3-Cl-PhC2H4)-Pip-4- 206 Me H -CO- -(CH2)2- 1-(3-Cl-PhC2H4)-Pip-4- 207 Me H -CO- -CH=CH- 1-(4-Cl-PhC2H4)-Pip-4- 208 Me H -CO- -(CH2)2- 1-(4-Cl-PhC2H4)-Pip-4-・HCl 209 Me H -CO- -CH=CH- 1-(3-CF3-PhC2H4)-Pip-4- 210 Me H -CO- -(CH2)2- 1-(3-CF3-PhC2H4)-Pip-4- 211 Me H -CO- -(CH2)2- 1-(3-CF3-PhC2H4)-Pip-4-・HCl 212 Et H -CO- -CH=CH- 1-(PhC2H4)-Pip-4- 213 Et H -CO- -(CH2)2- 1-(PhC2H4)-Pip-4- 214 Et H -CO- -(CH2)2- 1-(PhC2H4)-Pip-4-・HCl 215 Me H -CO- -(CH2)5- N(Me)Bz 216 Me H -CO- -(CH2)5- N(Et)Bz 217 Me H -CO- -(CH2)5- N(iPr)Bz 218 Et H -CO- -(CH2)5- N(Et)Bz 219 iPr H -CO- -(CH2)5- N(Et)Bz 220 H H -CO- -CH=CH- tet.hydro-iQuin-2- 221 H H -CO- -(CH2)2- tet.hydro-iQuin-2- 222 Me H -CO- -CH=CH- tet.hydro-iQuin-2- 223 Et H -CO- -CH=CH- tet.hydro-iQuin-2- 224 Et H -CO- -(CH2)2- tet.hydro-iQuin-2- 225 Me H -CO- -(CH2)5- tet.hydro-iQuin-2- 226 Me H -CO- -(CH2)5- tet.hydro-iQuin-2-・HCl 227 Me H -CO- -CH=CH- Ind-2- 228 Me H -CO- -(CH2)2- Ind-2- 229 Me H -CO- -(CH2)4- Ind-2- 230 Me H -CO- -(CH2)5- Ind-2-・HCl 231 Me H -CO- -(CH2)5- NH(C2H4Ph) 232 Me H -CO- -(CH2)5- NH(C2H4Ph)・HCl 233 Me H -CO- -(CH2)5- 2-(3,4-diMeOPh)C2H4 234 Me H -CO- -(CH2)5- 2-(3,4-diMeOPh)C2H4・HCl 235 Me H -CO- -(CH2)5- 2-(3,4-diFPh)C2H4 236 Me H -CO- -(CH2)5- 2-(3,4-diFPh)C2H4・HCl 237 Me 5-F -CHOH- -(CH2)2- 1-Bz-Pip-4- 238 Et 6-F -CHOH- -(CH2)2- 1-Bz-Pip-4- 239 iPr 5-Cl -CHOH- -(CH2)2- 1-Bz-Pip-4- 240 iBu 6-Cl -CHOH- -(CH2)2- 1-Bz-Pip-4- 241 Me 5-F -CHOAc- -(CH2)2- 1-Bz-Pip-4- 242 Et 6-F -CHOAc- -(CH2)2- 1-Bz-Pip-4- 243 iPr 5-Me -CHOAc- -(CH2)2- 1-Bz-Pip-4- 244 iBu 4-Me -CHOAc- -(CH2)2- 1-Bz-Pip-4- 245 Me 5-F -CHOBoz- -(CH2)2- 1-Bz-Pip-4- 246 Et 6-Me -CHOBoz- -(CH2)2- 1-Bz-Pip-4- ──────────────────────────────────── 上記において、好適な化合物の番号は、２、３、４、
８、１０、２０、２２、２６、２８、３４、３６、３
８、４２、４８、５０、５６、５８、７６、７８、８
０、８２、８４、８６、９０、９２、１１０、１１２、
１１６、１１８、１２０、１４８、１５２、１５６、１
５８、１６２、１６４、１８９、１９１、１９３、１９
５、１９６、２００、２０２、２０６、２０８、２１
１、２１３、２２５、２２６、２３０、２３１、２３
２、２３５、２３６、２３７、２３８、２４１及びおよ
び２４２である。Ac ... Acetyl Boz ... Benzoyl Bu ... Butyl Bz ... Benzyl Et ...・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ Ethyl Ind ・ ・ ・ ・ ・ ・ Indolinyl Me ・ ・ ・・ ・ ・ ・ Methyl OMe ・ ・ ・ ・ ・ ・ Methoxy Ph ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ Phenyl Pip ・..... Piperidinyl Pyrd ..... Pyrrolidinyl PhO ..・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ Phenoxy Quin ・ ・・ ・ ・ Quinolyl Then ・ ・ ・ ・ Tenil i・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ Iso 4H ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ Tetrahydro ────────────────── ───────────────── No. R 1 R 2 -U- -V- -W- ─────────────────── ───────────────── 1 Me H -CO- -CH = CH- 1-Bz-Pip-4- 2 Me H -CO- - (CH 2) 2 - 1 -Bz-Pip-4- 3 Me H -CO- - (CH 2) 2 - 1-Bz-Pip-4- · HCl 4 Me H -CO- - (CH 2) 2 - 1-Bz-Pip-4 - · (COOH) 2 5 Me 4-Me -CO- -CH = CH- 1-Bz-Pip-4- 6 Me 4-Me -CO- - (CH 2) 2 - 1-Bz-Pip-4- 7 Me 5-Me -CO- -CH = CH- 1-Bz-Pip-4- 8 Me 5-Me -CO- - (CH 2) 2 - 1-Bz-Pip-4- 9 Me 6-Me - CO- -CH = CH- 1-Bz- Pip-4- 10 Me 6-Me -CO- - (CH 2) 2 - 1-Bz-Pip-4- 11 Me 5-Et -CO- -CH = CH - 1-Bz-Pip-4- 12 Me 5-Et -CO- - (CH 2) 2 - 1-Bz-Pip -4- 13 Me 6-Et -CO- -CH = CH- 1-Bz-Pip-4- 14 Me 6-Et -CO- - (CH 2) 2 - 1-Bz-Pip-4- 15 Me 5 -iPr -CO- -CH = CH- 1-Bz -Pip-4- 16 Me 5-iPr -CO- - (CH 2) 2 - 1-Bz-Pip-4- 17 Me 6-iPr -CO- - CH = CH- 1-Bz-Pip -4- 18 Me 6-iPr -CO- - (CH 2) 2 - 1-Bz-Pip-4- 19 Me 5-OMe -CO- -CH = CH- 1- Bz-Pip-4- 20 Me 5 -OMe -CO- - (CH 2) 21-Bz-Pip-4- 21 Me 6-OMe -CO- -CH = CH- 1-Bz-Pip-4- 22 Me 6-OMe -CO- - ( CH 2) 2 - 1-Bz-Pip-4- 23 Me 4-Cl -CO- -CH = CH- 1-Bz-Pip-4- 24 Me 4-Cl - CO- - (CH 2) 2 - 1-Bz-Pip-4- 25 Me 5-Cl -CO- -CH = CH- 1-Bz-Pip-4- 26 Me 5-Cl -CO- - (CH 2 ) 2 - 1-Bz-Pip -4- 27 Me 6-Cl -CO- -CH = CH- 1-Bz-Pip-4- 28 Me 6-Cl -CO- - (CH 2) 2 - 1-Bz -Pip-4- 29 Me 7-Cl -CO- -CH = CH- 1-Bz-Pip-4- 30 Me 7-Cl -CO- - (CH 2) 2 - 1-Bz-Pip-4- 31 Me 4-NO2 -CO- -CH = CH- 1-Bz-Pip-4- 32 Me 4-NO2 -CO- - (CH 2) 2 - 1-Bz-Pip-4- 33 Me 5-NO2 -CO - -CH = CH- 1-Bz- Pip-4- 34 Me 5-NO2 -CO- - (CH 2) 2 - 1-Bz-Pip-4- 35 Me 6-NO2 -CO- -CH = CH- 1-Bz-Pip-4- 36 Me 6-NO2 -CO- - (CH 2) 2 - 1-Bz-Pip-4- 37 Me 5-F -CO- -CH = CH- 1-Bz-Pip- 4- 38 Me 5-F -CO--(CH 2 ) 2 - 1-Bz-Pip- 4- 39 Me 4-F -CO- -CH = CH- 1-Bz-Pip-4- 40 Me 4-F -CO- - (CH 2) 2 - 1-Bz- Pip-4- 41 Me 6-F -CO- -CH = CH- 1-Bz-Pip-4- 42 Me 6-F -CO- - (CH 2) 2 - 1-Bz-Pip-4- 43 Me 7-F -CO- -CH = CH- 1 -Bz-Pip-4- 44 Me 7-F -CO- - (CH 2) 2 - 1-Bz-Pip-4- 45 Me 4-CN -CO- -CH = CH- 1-Bz-Pip -4- 46 Me 4-CN -CO- - (CH 2) 2 - 1-Bz-Pip-4- 47 Me 5-CN -CO- -CH = CH- 1 -Bz-Pip-4- 48 Me 5 -CN -CO- - (CH 2) 2 - 1-Bz-Pip-4- 49 Me 6-CN -CO- -CH = CH- 1-Bz-Pip-4 - 50 Me 6-CN -CO- - (CH 2) 2 - 1-Bz-Pip-4- 51 Me 7-CN -CO- -CH = CH- 1-Bz-Pip-4- 52 Me 7-CN -CO- - (CH 2) 2 - 1-Bz-Pip-4- 53 Me 4-CF 3 -CO- -CH = CH- 1-Bz-Pip-4- 54 Me 4-CF 3 -CO- - (CH 2) 2 - 1- Bz-Pip-4- 55 Me 5-CF 3 -CO- -CH = CH- 1-Bz-Pip-4- 56 Me 5-CF 3 -CO- - (CH 2) 2 - 1-Bz-Pip- 4- 57 Me 6-CF 3 -CO- -CH = CH- 1-Bz-Pip-4- 58 Me 6-CF 3 -CO- - (CH 2) 2 - 1- Bz-Pip-4- 59 Me 7 -CF 3 -CO- -CH = CH- 1-Bz-Pip-4- 60 Me 7-CF 3 -CO- - (CH 2) 2 - 1-Bz-Pip- 4- 61 Me 4-CH 2 CF 3 -CO- -CH = CH- 1-Bz-Pip-4- 62 Me 4-CH 2 CF 3 -CO- - (CH 2) 2 - 1-Bz-Pip- 4- 63 Me 5-CH 2 CF 3 -CO- -CH = CH- 1-Bz -Pip-4- 64 Me 5-CH 2 CF 3 -CO- - (CH 2) 2 - 1-Bz-Pip-4- 65 Me 6-CH 2 CF 3 -CO- -CH = CH- 1-Bz -Pip-4- 66 Me 6-CH 2 CF 3 -CO- - (CH 2) 2 - 1-Bz-Pip-4- 67 Me 7-CH 2 CF 3 -CO- -CH = CH- 1-Bz -Pip-4- 68 Me 7-CH 2 CF 3 -CO- - (CH 2) 2 - 1-Bz-Pip-4- 69 Me H -CO- -CH = CH- 1- (2-F-Bz ) -Pip-4- 70 Me H -CO- - (CH 2) 2 - 1- (2-F-Bz) -Pip-4- 71 Me H -CO- -CH = CH- 1- (3-F -Bz) -Pip-4- 72 Me H -CO- - (CH 2) 2 - 1- (3-F-Bz) -Pip-4- 73 Me H -CO- -CH = CH- 1- (4 -F-Bz) -Pip-4- 74 Me H -CO- - (CH 2) 2 - 1- (4-F-Bz) -Pip-4- 75 Me 5-F -CO- -CH = CH- 1- (2-F-Bz) -Pip-4- 76 Me 5-F -CO- - (CH 2) 2 - 1- (2-F-Bz) -Pip-4- 77 Me 5-F -CO - -CH = CH- 1- (3- F-Bz) -Pip-4- 78 Me 5-F -CO- - (CH 2) 2 - 1- (3-F-Bz) -Pip-4- 79 Me 5-F -CO- -CH = CH- 1- (4-F-Bz) -Pip-4- 80 Me 5-F -CO- - (CH 2) 2 - 1- (4-F-Bz) -Pip-4- 81 Me 6-F -CO- -CH = CH- 1- (2-F-Bz) -Pip-4- 82 Me 6-F -CO- - (CH 2) 2 - 1- ( 2-F-Bz) -Pip-4- 83 Me 6-F -CO- -CH = CH- 1- (3-F-Bz) -Pip-4- 84 Me 6-F -CO--(CH 2 ) 2 - 1- (3-F -Bz) -Pip-4- 85 Me 6-F -CO- -CH = CH- 1- (4-F-Bz) -Pip-4- 86 Me 6-F - CO- - (CH 2) 2 - 1- (4-F-Bz ) -Pip-4- 87 Me H -CO- -CH = CH- 1- (2-Cl-Bz) -Pip-4- 88 Me H -CO- - (CH 2) 2 - 1- (2-Cl -Bz) -Pip-4- 89 Me H -CO- -CH = CH- 1- (3-Cl-Bz) -Pip-4- 90 Me H -CO- - (CH 2) 2 - 1- (3 -Cl-Bz) -Pip-4- 91 Me H -CO- -CH = CH- 1- (4-Cl-Bz) -Pip-4- 92 Me H -CO- - (CH 2) 2 - 1- (4-Cl-Bz) -Pip-4- 93 Me H -CO- -CH = CH- 1- (3-Br-Bz) -Pip-4- 94 Me H -CO--(CH 2 ) 2- 1- (3-Br-Bz) -Pip-4- 95 Me H -CO- -CH = CH- 1- (4-Br-Bz) -Pip-4- 96 Me H -CO--(CH 2 ) 2 - 1- (4-Br- Bz) -Pip-4- 97 Me H -CO- -CH = CH- 1- (3-I-Bz) -Pip-4- 98 Me H -CO- - (CH 2) 2 - 1- (3- I-Bz) -Pip-4- 99 Me H -CO- -CH = CH- 1- (2-Me-Bz) -Pip-4- 100 Me H -CO- - (CH 2) 2 - 1- ( 2-Me-Bz) -Pip-4- 101 Me H -CO- -CH = CH- 1- (3-Me-Bz) -Pip-4- 102 Me H -CO - - (CH 2) 2 - 1- (3-Me-Bz) -Pip-4- 103 Me H -CO- -CH = CH- 1- (4-Me-Bz) -Pip-4- 104 Me H -CO- - (CH 2) 2 - 1- (4-Me-Bz) -Pip-4- 105 Me H -CO- -CH = CH- 1- (3-Et-Bz) -Pip-4- 106 Me H -CO- - (CH 2) 2 - 1- (3-Et-Bz) -Pip-4- 107 Me H -CO- -CH = CH- 1- (2-CF 3 -Bz) -Pip- 4- 108 Me H -CO- - (CH 2) 2 - 1- (2-CF 3 -Bz) -Pip-4- 109 Me H -CO- -CH = CH- 1- (3-CF 3 -Bz ) -Pip-4- 110 Me H -CO- - (CH 2 ) 2 - 1- (3-CF 3 -Bz) -Pip-4- 111 Me H -CO- -CH = CH- 1- (4-CF 3 -Bz) - pip-4- 112 Me H -CO- - (CH 2) 2 - 1- (4-CF 3 -Bz) -Pip-4- 113 Me H -CO- -CH = CH- 1- (3-CN- Bz) -Pip-4- 114 Me H -CO- - (CH 2) 2 - 1- (3-CN-Bz) -Pip-4- 115 Me H -CO- -CH = CH- 1- (2- Then) -Pip-4- 116 Me H -CO- - (CH 2) 2 - 1- (2-Then) -Pip-4- 117 Me 5-F -CO- -CH = CH- 1- (2- Then) -Pip-4- 118 Me 5 -F -CO- - (CH 2) 2 - 1- (2-Then) -Pip-4- 119 Me 5-Cl -CO- -CH = CH- 1- ( 2-Then) -Pip-4- 120 Me 5-Cl -CO- - (CH 2) 2 - 1- (2-Then) -Pip-4- 121 Me 5-Me -CO- -CH = CH- 1 - (2-Then) -Pip- 4- 122 Me 5-Me -CO- - (CH 2) 2 - 1- (2-Then) -Pip-4- 123 Me 5-CN -CO- -CH = CH - 1- (2-Then) -Pip -4- 124 Me 5-CN -CO- - (CH 2) 2 - 1- (2-Then) -Pip-4- 125 Et H -CO- -CH = CH - 1- (2-Then) -Pip -4- 126 Et H -CO- - (CH 2) 2 - 1- (2-Then) -Pip-4- 127 Et 5-F -CO- -CH = CH - 1- (2-Then) -Pip -4- 128 Et 5-F -CO- - (CH 2) 2 - 1- (2-Then) -Pip-4- 129 Et 5-Cl -CO- -CH = CH- 1- (2-Then) -Pip-4- 130 Et 5-Cl -CO- - (CH 2) 2 - 1- (2-Then) -Pip-4- 131 Et 5-Me -CO- -CH = CH- 1- (2-Then) -Pip-4- 132 Et 5-Me -CO - - (CH 2) 2 - 1- (2-Then) -Pip-4- 133 Et 5-CN -CO- -CH = CH- 1- (2-Then) -Pip-4- 134 Et 5-CN -CO- - (CH 2) 2 - 1- (2-Then) -Pip-4- 135 Me H -CO- -CH = CH- 1- (3-MeO-Bz) -Pip-4- 136 Me H -CO- - (CH 2) 2 - 1- (3-MeO-Bz) -Pip-4- 137 Me H -CO- -CH = CH- 1-Me-Pip-4- 138 Me H -CO- - (CH 2) 2 - 1- Me-Pip-4- 139 Me H -CO- -CH = CH- 1-Et-Pip-4- 140 Me H -CO- - (CH 2) 2 - 1-Et- Pip-4- 141 Me H -CO- -CH = CH- 1-iPr-Pip-4- 142 Me H -CO- - (CH 2) 2 - 1-iPr-Pip-4- 143 Me H -CO- -CH = CH- 1-CF 3 -Pip -4- 144 Me H -CO- - (CH 2) 2 - 1-CF 3 -Pip-4- 145 Me H -CO- -CH = CH- 1-CH 2 CF 3 -Pip-4- 146 Me H -CO- - (CH 2) 2 - 1-CH 2 CF 3 -Pip-4- 147 Et H -CO- -CH = CH- 1-Bz-Pip-4 - 148 Et H -CO- - (CH 2) 2 - 1-Bz-Pip-4- 149 Et 5-Me -CO- -CH = CH- 1-Bz-Pip-4- 150 Et 5-Me -CO - - (CH 2) 2 - 1-Bz-Pip-4- 151 Et 6-Me -CO- -CH = CH- 1-Bz-Pip-4- 152 Et 6-Me -CO- - (CH 2) 2 - 1-Bz-Pip- 4- 153 Et 4-F -CO- -CH = CH- 1-Bz-Pip-4- 154 Et 4-F -CO- - (CH 2) 2 - 1-Bz- Pip-4- 155 Et 5-F -CO- -CH = CH- 1-Bz-Pip-4- 156 Et 5-F -CO- - (CH 2) 2 - 1-Bz-Pip-4- 157 Et 6-F -C O- -CH = CH- 1-Bz- Pip-4- 158 Et 6-F -CO- - (CH 2) 2 - 1-Bz-Pip-4- 159 Et 4-Cl -CO- -CH = CH - 1-Bz-Pip-4- 160 Et 4-Cl -CO- - (CH 2) 2 - 1-Bz-Pip-4- 161 Et 5-Cl -CO- -CH = CH- 1-Bz-Pip -4- 162 Et 5-Cl -CO- - (CH 2) 2 - 1-Bz-Pip-4- 163 Et 6-Cl -CO- -CH = CH- 1-Bz-Pip-4- 164 Et 6 -Cl -CO- - (CH 2) 2 - 1-Bz-Pip-4- 165 Et 5-CN -CO- -CH = CH- 1-Bz-Pip-4- 166 Et 5-CN -CO- - (CH 2) 2 - 1- Bz-Pip-4- 167 Et 6-CN -CO- -CH = CH- 1-Bz-Pip-4- 168 Et 6-CN -CO- - (CH 2) 2 - 1-Bz-Pip-4- 169 iPr H -CO- -CH = CH- 1-Bz-Pip-4- 170 iPr H -CO- - (CH 2) 2 - 1-Bz-Pip-4- 171 iPr 5-Cl -CO- -CH = CH- 1 -Bz-Pip-4- 172 iPr 5-Cl -CO- - (CH 2) 2 - 1-Bz-Pip-4- 173 iPr 5-CN -CO- -CH = CH- 1-Bz-Pip -4- 174 iPr 5-CN -CO- - (CH 2) 2 - 1-Bz-Pip-4- 175 iPr 5-NO 2 -CO- -CH = CH- 1-Bz-Pip-4- 176 iPr 5-NO 2 -CO- - (CH 2) 2 - 1-Bz-Pip-4- 177 iBu H -CO- -CH = CH- 1-Bz-Pip-4 - 178 iBu H -CO- - (CH 2) 2 - 1-Bz-Pip-4- 179 iBu 5-Cl -CO- -CH = CH- 1-Bz-Pip-4- 180 iBu 5-Cl -CO - - (CH 2) 2 - 1-Bz-Pip-4- 181 iBu 5-CN -CO- -CH = CH- 1-Bz-Pip-4- 182 iBu 5-CN -CO- - (CH 2 ) 2 - 1-Bz-Pip -4- 183 iBu 5-NO 2 -CO- -CH = CH- 1-Bz-Pip-4- 184 iBu 5-NO 2 -CO- - (CH 2) 2 - 1 -Bz-Pip-4- 185 HH -CO- - (CH 2) 2 - 1-Bz-Pip-4- 186 Me H -CO- -CH = CH- 1-Bz-Pyrd-3- 187 Me H - CO- - (CH 2) 2 - 1-Bz-Pyrd-3- 188 Me H -CO- -CH = CH- 1- (PhC 2 H 4) -Pip-4- 189 Me H -CO- - (CH 2) 2 - 1- (PhC 2 H 4) -Pip-4- 190 Me 5-Cl -CO- -CH = CH- 1- (PhC 2 H 4) -Pip-4- 191 Me 5-Cl -CO - - (CH 2) 2 - 1- (PhC 2 H 4) -Pip-4- 192 Me 6-Cl -CO- -CH = CH- 1- (PhC 2 H 4) -Pip-4- 193 Me 6 -Cl -CO- - (CH 2) 2 - 1- (PhC 2 H 4) -Pip-4- 194 Me 5-OMe -CO- -CH = CH- 1- (PhC 2 H 4) -Pip-4 - 195 Me 5-OMe -CO- - (CH 2) 2 - 1- (PhC 2 H 4) -Pip-4- 196 Me 5-OMe -CO- - (CH 2) 2 - 1- (PhC 2 H 4 ) -Pip-4- ・ HCl 197 Me H -CO- -CH = CH- 1- (2-F-PhC 2 H 4 ) -Pip-4- 198 Me H -CO--(CH 2 ) 2- 1- (2-F-PhC 2 H 4 ) -Pip-4- 199 Me H -CO- -CH = CH- 1- (3-F-PhC 2 H 4 ) -Pip-4- 200 Me H -CO - - (CH 2) 2 - 1- (3-F-PhC 2 H 4) -Pip-4- 201 Me H -CO- -CH = CH- 1- (4-F-PhC 2 H 4) -Pip -4- 202 Me H -CO- - (CH 2) 2 - 1- (4-F-PhC 2 H 4) -Pip-4- 203 Me H -CO- -CH = CH- 1- (2-Cl -P hC 2 H 4) -Pip-4- 204 Me H -CO- - (CH 2) 2 - 1- (2-Cl-PhC 2 H 4) -Pip-4- 205 Me H -CO- -CH = CH - 1- (3-Cl-PhC 2 H 4) -Pip-4- 206 Me H -CO- - (CH 2) 2 - 1- (3-Cl-PhC 2 H 4) -Pip-4- 207 Me H -CO- -CH = CH- 1- (4 -Cl-PhC 2 H 4) -Pip-4- 208 Me H -CO- - (CH 2) 2 - 1- (4-Cl-PhC 2 H 4 ) -Pip-4- ・ HCl 209 Me H -CO- -CH = CH- 1- (3-CF 3 -PhC 2 H 4 ) -Pip-4- 210 Me H -CO--(CH 2 ) 2- 1- (3-CF 3 -PhC 2 H 4) -Pip-4- 211 Me H -CO- - (CH 2) 2 - 1- (3-CF 3 -PhC 2 H 4) -Pip-4- · HCl 212 Et H -CO- -CH = CH- 1- (PhC 2 H 4) -Pip-4- 213 Et H -CO- - (CH 2) 2 - 1- (PhC 2 H 4) -Pip-4 - 214 Et H -CO- - (CH 2) 2 - 1- (PhC 2 H 4) -Pip-4- · HCl 215 Me H -CO- - (CH 2) 5 - N (Me) Bz 216 Me H -CO--(CH 2 ) 5 -N (Et) Bz 217 Me H -CO--(CH 2 ) 5 -N (iPr) Bz 218 Et H -CO--(CH 2 ) 5 -N (Et) Bz 219 iPr H -CO--(CH 2 ) 5 -N (Et) Bz 220 HH -CO- -CH = CH- tet.hydro-iQuin-2- 221 HH -CO--(CH 2 ) 2 -tet .hydro-iQuin-2- 222 Me H -CO- -CH = CH- tet.hydro-iQuin-2- 223 Et H -CO- -CH = CH- tet.hydro-iQuin-2- 224 Et H -CO --(CH 2 ) 2 -tet.hydro-iQuin-2- 225 Me H -CO--(CH 2 ) 5 -tet.hydro-iQuin-2- 226 Me H -CO--(CH 2 ) 5 -tet.hydro-iQuin-2- ・ HCl 227 Me H -CO- -CH = CH- Ind-2- 228 Me H -CO--(CH 2 ) 2 -Ind-2- 229 Me H -CO--(CH 2 ) 4 -Ind-2- 230 Me H -CO--(CH 2 ) 5 -Ind-2- ・ HCl 231 Me H -CO--(CH 2 ) 5 -NH (C 2 H 4 Ph) 232 Me H -CO--(CH 2 ) 5 -NH (C 2 H 4 Ph ) · HCl 233 Me H -CO- - (CH 2) 5 - 2- (3,4-diMeOPh) C 2 H 4 234 Me H -CO- - (CH 2) 5 - 2- (3,4-diMeOPh ) C 2 H 4 · HCl 235 Me H -CO- - (CH 2) 5 - 2- (3,4-diFPh) C 2 H 4 236 Me H -CO- - (CH 2) 5 - 2- (3 , 4-diFPh) C 2 H 4 · HCl 237 Me 5-F -CHOH- - (CH 2) 2 - 1-Bz-Pip-4- 238 Et 6-F -CHOH- - (CH 2) 2 - 1 -Bz-Pip-4- 239 iPr 5 -Cl -CHOH- - (CH 2) 2 - 1-Bz-Pip-4- 240 iBu 6-Cl -CHOH- - (CH 2) 2 - 1-Bz-Pip -4- 241 Me 5-F -CHOAc- - (CH 2) 2 - 1-Bz-Pip-4- 242 Et 6-F -CHOAc- - (CH 2) 2 - 1-Bz-Pip-4- 243 iPr 5-Me -CHOAc- - (CH 2) 2 - 1-Bz-Pip-4- 244 iBu 4-Me -CHOAc- - (CH 2) 2 - 1-Bz-Pip-4- 245 Me 5-F -CHOBoz- - (CH 2) 2 - 1-Bz-Pip-4- 246 Et 6-Me -CHOBoz- - (CH 2) 2 - 1-Bz-Pip-4- ───────── ────────────────────────── In the above, the number of suitable compounds are 2,3,4,
8, 10, 20, 22, 26, 28, 34, 36, 3
8, 42, 48, 50, 56, 58, 76, 78, 8
0, 82, 84, 86, 90, 92, 110, 112,
116, 118, 120, 148, 152, 156, 1
58, 162, 164, 189, 191, 193, 19
5, 196, 200, 202, 206, 208, 21
1, 213, 225, 226, 230, 231, 23
2, 235, 236, 237, 238, 241 and 242.
【００４９】更に好適な化合物は、２、３、４、２６、
２８、３８、４２、５６、５８、７８、８０、８４、８
６、９０、９２、１１０、１１２、１１６、１２０、１
８９、２００、２０８および２１１である。Further preferred compounds are 2, 3, 4, 26,
28, 38, 42, 56, 58, 78, 80, 84, 8
6, 90, 92, 110, 112, 116, 120, 1
89, 200, 208 and 211.
【００５０】本発明の一般式（Ｉ）化合物は、以下に記
載する方法によって製造することができる。The compound of general formula (I) of the present invention can be produced by the method described below.
【００５１】[0051]
【化９】 [Chemical 9]
【００５２】[0052]
【化１０】 [Chemical 10]
【００５３】上記式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ
5 、Ｒ6 、ｍ及びｎは、化合物（Ｉ）の記述と同意義を
有し、（Ｉa ）、（Ｉb ）、（Ｉc ）、（Ｉd ）、（Ｉ
e ）及び（Ｉf ）は（Ｉ）と同意義を有し、（Ｉ）のバ
リエーションである。In the above formula, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R
5 , R 6 , m and n have the same meanings as described for the compound (I), and (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (I)
e) and (If) have the same meaning as (I) and are variations of (I).
【００５４】Ｒ7 は一般式（Ｉ）中の、Ｗが定義する基
のうち、環内窒素原子上にＶと結合点を有する含窒素複
素環基又は一般式：−ＮＲ5 Ｒ6 で表わされる基を示
し、Ｒ8 はＷと同意義を有し、Ｒ9 は、Ｒ8 又は式：−
（ＣＨ2 ）n −Ｒ7 で表わされる基を示し、ｉは１乃至
２を示す。R 7 is a nitrogen-containing heterocyclic group having a point of attachment to V on the nitrogen atom in the ring among the groups defined by W in the general formula (I), or represented by the general formula: —NR 5 R 6 . Wherein R 8 has the same meaning as W, R 9 is R 8 or the formula:
It represents a group represented by (CH 2 ) n —R 7 , and i represents 1 or 2.
【００５５】Ｘ、Ｙ及びＹ’は通常、求核残基として脱
離する脱離基を示し、Ｘは、ハロゲン原子；低級アルキ
ルスルフォニルオキシ基；ハロゲノ低級アルキルスルフ
ォニルオキシ基；アリ−ルスルフォニルオキシ基を示
し、Ｙは、ハロゲン原子を示し、Ｙ’は低級アルカノイ
ルオキシ基；ハロゲン原子を示す。X, Y and Y'generally represent a leaving group capable of leaving as a nucleophilic residue, and X is a halogen atom; a lower alkylsulfonyloxy group; a halogeno lower alkylsulfonyloxy group; an arylsulfonyloxy group. Group, Y represents a halogen atom, Y ′ represents a lower alkanoyloxy group; a halogen atom.
【００５６】上記において、Ｘ、Ｙ及びＹ’の定義にお
けるハロゲン原子はフッ素、塩素、臭素又は沃素原子で
あり、好適には、塩素原子である。In the above, the halogen atom in the definitions of X, Y and Y'is a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, preferably a chlorine atom.
【００５７】上記において、Ｘの定義における低級アル
キルスルフォニルオキシ基はメチルスルフォニルオキ
シ、エチルスルフォニルオキシ、プロピルスルフォニル
オキシのようなＣ1 −Ｃ3 アルキルスルフォニルオキシ
基であり、好適には、メチルスルフォニルオキシ基であ
る。In the above, the lower alkylsulfonyloxy group in the definition of X is a C 1 -C 3 alkylsulfonyloxy group such as methylsulfonyloxy, ethylsulfonyloxy and propylsulfonyloxy, and preferably a methylsulfonyloxy group. Is.
【００５８】上記において、Ｘの定義におけるハロゲノ
低級アルキルスルフォニルオキシ基はトリフルオロメチ
ルスルフォニルオキシ、ペンタフルオロエチルスルフォ
ニルオキシのようなハロゲノアルキルスルフォニルオキ
シ基であり、好適には、トリフルオロメチルスルフォニ
ルオキシ基である。In the above, the halogeno lower alkylsulfonyloxy group in the definition of X is a halogenoalkylsulfonyloxy group such as trifluoromethylsulfonyloxy, pentafluoroethylsulfonyloxy, and preferably a trifluoromethylsulfonyloxy group. is there.
【００５９】上記において、Ｘの定義におけるアリ−ル
スルフォニルオキシ基は、ベンゼンスルフォニルオキ
シ、p-トルエンスルフォニルオキシ、ナフタレンスルフ
ォニルオキシのようなＣ6 −Ｃ10アリ−ルスルフォニル
オキシ基であり、好適には、p-トルエンスルフォニルオ
キシ基である。In the above, the arylsulfonyloxy group in the definition of X is a C 6 -C 10 arylsulfonyloxy group such as benzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, naphthalenesulfonyloxy, preferably Is a p-toluenesulfonyloxy group.
【００６０】上記において、Ｙ’の定義における低級ア
ルカノイルオキシ基は、アセトキシ、プロピオニルオキ
シ、ブチリルオキシ、ペンチリルオキシ、ヘキシリルオ
キシのようなＣ2 −Ｃ6 アルカノイルオキシ基であり、
好適には、アセチル基である。In the above, the lower alkanoyloxy group in the definition of Y'is a C 2 -C 6 alkanoyloxy group such as acetoxy, propionyloxy, butyryloxy, pentylyloxy, hexylyloxy,
It is preferably an acetyl group.
【００６１】［製造法Ａ］ 製造法Ａは一般式（Ｉa ）を有する化合物の製造法に関
するものである。化合物（Ｉa ）は一般式（Ｉ）におい
て、Ｒ1 、Ｒ2 及びＶは化合物（Ｉ）の記述と同意義の
基を有し、Ｕは−ＣＯ−基を有し、ＷはＲ7 基を有する
化合物である。[Production Method A] Production Method A relates to a method for producing a compound having the general formula (Ia). The compound (Ia) in the general formula (I), R 1 , R 2 and V have the same meanings as described for the compound (I), U has a —CO— group, and W has a R 7 group. Is a compound having
【００６２】（工程１）：本工程の発明化合物（Ｖa ）
は、一般式（ＩＩＩ）で表わされるベンゼン誘導体式と
一般式（ＩＶa ）で表わされる化合物とを、不活性溶媒
（例えば、塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素
類；テトラヒドロフランのようなエーテル類又はベンゼ
ンやトルエンのような芳香族炭化水素類）中、ルイス酸
（例えば、塩化第二鉄、塩化アルミニウム、塩化第一ス
ズ、塩化第二スズ、塩化チタニウム、ボロントリフルオ
リドのような金属塩化物）の存在下に、通常、−３０℃
乃至５０℃（好適には、−１０℃乃至３０℃）で反応を
行うことにより製造することができる。(Step 1): Invention compound (Va) of this step
Is a benzene derivative represented by the general formula (III) and a compound represented by the general formula (IVa) in an inert solvent (for example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride; ethers such as tetrahydrofuran or Aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene), Lewis acids (eg, ferric chloride, aluminum chloride, stannous chloride, stannic chloride, titanium chloride, metal chlorides such as boron trifluoride) Usually in the presence of
It can be produced by carrying out the reaction at a temperature of 50 to 50 ° C (preferably -10 to 30 ° C).
【００６３】反応時間は、主に、反応温度、原料化合物
又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常1 時
間乃至3 時間（好適には、１時間乃至２時間）である。The reaction time is usually 1 hour to 3 hours (preferably 1 hour to 2 hours), varying mainly depending on the reaction temperature, the starting compound or the type of solvent used.
【００６４】反応終了後、本発明化合物は常法に従っ
て、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物に
水と混和しない有機溶媒を加え、水洗後、溶剤を留去す
ることによって得られる。得られた目的化合物（Ｖa ）
は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマ
トグラフィ−等によって更に精製できる。After completion of the reaction, the compound of the present invention is collected from the reaction mixture by a conventional method. For example, it can be obtained by adding an organic solvent immiscible with water to the reaction mixture, washing with water and distilling off the solvent. Obtained target compound (Va)
Can be further purified, if necessary, by a conventional method such as recrystallization, reprecipitation or chromatography.
【００６５】（工程２）：第Ａ１工程で得られた一般式
（Ｖa ）で表わされる化合物を、不活性溶媒（例えば、
塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素類；テトラヒ
ドロフランのようなエーテル類又はベンゼンやトルエン
のような芳香族炭化水素類）中、塩基（例えば、ピリジ
ン、トリエチルアミン、4-ジメチルアミノピリジンのよ
うな有機塩基；ナトリウムメトキシドのような金属アル
コラ−ト類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなア
ルカリ金属炭酸塩を用いて実施される。）の存在下に、
沃化カリウム等を存在させ、一般式（ＶＩ）で示される
誘導体と−１０℃乃至１５０℃（好適には、０℃乃至８
０℃）で反応を行い目的化合物（Ｉa ）を製造すること
ができる。(Step 2): The compound represented by the general formula (Va) obtained in Step A1 is treated with an inert solvent (eg,
Halogenated hydrocarbons such as methylene chloride; ethers such as tetrahydrofuran or aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene), and bases (eg, organic bases such as pyridine, triethylamine, 4-dimethylaminopyridine) A metal alcoholate such as sodium methoxide; an alkali metal carbonate such as sodium carbonate or potassium carbonate).
In the presence of potassium iodide or the like, the derivative represented by the general formula (VI) and -10 ° C to 150 ° C (preferably 0 ° C to 8 ° C) are used.
The desired compound (Ia) can be produced by performing the reaction at 0 ° C.
【００６６】反応時間は、主に、反応温度、原料化合物
又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常１時
間乃至３０（好適には、２時間乃至１０時間）時間であ
る。反応終了後、本発明化合物は常法に従って、反応混
合物から採取される。例えば、反応混合物に水と混和し
ない有機溶媒を加え、水洗後、溶剤を留去することによ
って得られる。The reaction time is usually 1 hour to 30 hours (preferably 2 hours to 10 hours), varying mainly depending on the reaction temperature, the kind of the raw material compound or the solvent used. After completion of the reaction, the compound of the present invention is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, it can be obtained by adding an organic solvent immiscible with water to the reaction mixture, washing with water and distilling off the solvent.
【００６７】得られた目的化合物（Ｉa ）は必要なら
ば、常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィ
−等によって更に精製できる。The desired compound (Ia) thus obtained can be further purified, if necessary, by a conventional method such as recrystallization, reprecipitation or chromatography.
【００６８】［製造法Ｂ］製造法Ｂは一般式（Ｉb ）を
有する化合物の製造法に関するものである。[Production Method B] Production Method B relates to the production method of the compound having the general formula (Ib).
【００６９】化合物（Ｉb ）は一般式（Ｉ）において、
Ｒ1 は（Ｉ）の記述と同意義を有し、Ｕは−ＣＯ−基を
有し、Ｖはｍが１、ｎが０を示し、Ｒ7 はＷと同意義を
有する化合物である。The compound (Ib) is represented by the general formula (I):
R 1 has the same meaning as described in (I), U has a —CO— group, V is m and n is 0, and R 7 is a compound having the same meaning as W.
【００７０】（工程１）：化合物（ＩＩＩ）を一般式
（ＩＶb ）で表わされる化合物と第Ａ１工程と同条件で
反応、処理させることにより達成される。(Step 1): This is accomplished by reacting compound (III) with a compound represented by general formula (IVb) under the same conditions as in step A1.
【００７１】（工程２）：化合物（Ｖb ）を一般式（Ｖ
ＩＩ）で表わされる化合物と反応させることにより達成
される。この反応はアルドール縮合と呼ばれる一般法で
ある。本反応は、化合物（Ｖb ）と塩基（例えば、ピリ
ジン、トリエチルアミン、4-ジメチルアミノピリジンの
ような有機塩基、メチルリチウム、ブチルリチウムのよ
うなアルキル金属化合物、又は前述のアルキル金属化合
物とジイソプロピルアミン等を組み合わせたリチウムジ
イソプロピルアミドのようなアミンの金属塩化合物）を
反応させてアニオンを生成させ、化合物（ＶＩＩ）のよ
うなアルデヒド類と縮合させて目的化合物を合成するこ
とが出来る。(Step 2): The compound (Vb) is replaced by the compound of the general formula (V
It is achieved by reacting with a compound represented by II). This reaction is a general method called aldol condensation. This reaction is carried out by using a compound (Vb) and a base (for example, an organic base such as pyridine, triethylamine, 4-dimethylaminopyridine, an alkyl metal compound such as methyllithium or butyllithium, or the above-mentioned alkyl metal compound and diisopropylamine). A metal salt compound of amine such as lithium diisopropylamide) is reacted to generate an anion and condensed with an aldehyde such as compound (VII) to synthesize the target compound.
【００７２】この反応に用いる溶媒としては、例えば不
活性溶媒（例えば、塩化メチレンのようなハロゲン化炭
化水素類、エーテル、テトラヒドロフランのようなエー
テル類又はトルエンのような芳香族炭化水素類）を持ち
いることが出来る。反応温度としては−７８℃乃至１５
０℃（好適には、−７８℃乃至３０℃）で、反応を行い
合成できる。The solvent used in this reaction is, for example, an inert solvent (for example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, ethers, ethers such as tetrahydrofuran, or aromatic hydrocarbons such as toluene). Can be The reaction temperature is -78 ° C to 15 ° C.
The reaction can be performed at 0 ° C. (preferably −78 ° C. to 30 ° C.) for synthesis.
【００７３】反応時間は、主に、反応温度、原料化合物
又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常３０
分乃至３０時間（好適には、１時間乃至１０時間）であ
る。反応終了後、本発明化合物は常法に従って、反応混
合物から採取される。例えば、反応混合物に水と混和し
ない有機溶媒を加え、水洗後、溶剤を留去することによ
って得られる。The reaction time varies depending mainly on the reaction temperature, the starting compound or the type of solvent used, but is usually 30
Minutes to 30 hours (preferably 1 hour to 10 hours). After completion of the reaction, the compound of the present invention is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, it can be obtained by adding an organic solvent immiscible with water to the reaction mixture, washing with water and distilling off the solvent.
【００７４】得られた目的化合物は必要ならば、常法、
例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィ−等によっ
て更に精製できる。If necessary, the obtained target compound can be obtained by a conventional method,
It can be further purified by, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
【００７５】［製造法Ｃ］製造法Ｃは化合物（Ｉc ）よ
り（Ｉd ）を製造する方法である。化合物（Ｉc）は化
合物（Ｉa ）及び化合物（Ｉb ）をまとめた化合物であ
り、Ｒ1 は（Ｉ）の記述と同意義を有し、ｉは１乃至２
を示し、Ｒ9 は、Ｒ8 又は式：−（ＣＨ2）n −Ｒ7 で
表わされる基を示す化合物である。化合物（Ｉd ）のＲ
1 、ｉ又はＲ9 は化合物（Ｉc ）の記述と同意義を有す
る。 （工程１）：製造法Ａ又は製造法Ｂで得られた一般式
（Ｉc ）で表わされる化合物を還元することにより達成
される。還元の条件としては、パラジウム、ロジウム、
白金等の金属、金属塩化物、金属酸化物又は炭素等に混
合した触媒を用いて、メタノ−ル、エタノ−ルのような
アルコ−ル類；テトラヒドロフラン、ジオキサンのよう
なエ−テル類又はこれらの有機溶媒と水との混合溶媒を
用いて還元することが出来る。又、水素の圧力は常圧か
ら１５０ Kg/cmまで使用することができる。反応温度及
び反応時間は出発物質及び用いる触媒の種類等によって
異なるが、通常は０℃乃至５０℃で、１０分乃至１８時
間である。[Production Method C] Production Method C is a method for producing (Id) from compound (Ic). The compound (Ic) is a compound of the compound (Ia) and the compound (Ib), R 1 has the same meaning as described in (I), and i is 1 to 2
And R 9 is a compound which represents R 8 or a group represented by the formula: — (CH 2 ) n —R 7 . R of compound (Id)
1 , i or R 9 has the same meaning as described for compound (Ic). (Step 1): This is achieved by reducing the compound represented by the general formula (Ic) obtained in the production method A or the production method B. The reduction conditions include palladium, rhodium,
Using a catalyst mixed with a metal such as platinum, a metal chloride, a metal oxide or carbon, an alcohol such as methanol or ethanol; an ether such as tetrahydrofuran or dioxane or these It can be reduced using a mixed solvent of the organic solvent and water. The pressure of hydrogen can be from normal pressure to 150 Kg / cm. The reaction temperature and reaction time will differ depending on the starting materials and the type of catalyst used, but are usually 0 ° C. to 50 ° C. and 10 minutes to 18 hours.
【００７６】この反応は接触還元だけではなく、ナトリ
ウムボロンハイドライド、リチウムボロンハイドライド
等の還元剤を用いても還元することができる。This reaction can be reduced not only by catalytic reduction, but also by using a reducing agent such as sodium boron hydride or lithium boron hydride.
【００７７】反応に用いる溶媒としては、メタノ−ル、
エタノ−ルのようなアルコ−ル類；テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンのようなエ−テル類又はこれらの有機溶
媒と水との混合溶媒を用いて還元することが出来る。反
応温度及び反応時間は出発物質及び用いる触媒の種類等
によって異なるが、通常は−１０℃乃至５０℃（好適に
は、０℃乃至１０℃）で、１０分乃至１８時間（好適に
は、３０分乃至１０時間）である。The solvent used in the reaction is methanol,
The reduction can be carried out using alcohols such as ethanol; ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, or a mixed solvent of these organic solvents and water. The reaction temperature and reaction time will differ depending on the starting materials and the type of catalyst used, but they are usually -10 ° C to 50 ° C (preferably 0 ° C to 10 ° C), and 10 minutes to 18 hours (preferably 30 ° C). Minutes to 10 hours).
【００７８】［製造法Ｄ］製造法Ｄは化合物（Ｉc ）よ
り化合物（Ｉe ）を製造する方法である。化合物（Ｉe
）は、そのＲ1 、ｉ及びＲ9 が化合物（Ｉc ）の記述
と同意義を有する化合物である。[Production Method D] Production Method D is a method for producing the compound (Ie) from the compound (Ic). Compound (Ie
) Is a compound whose R 1 , i and R 9 have the same meanings as described for the compound (Ic).
【００７９】（工程１）：一般式（Ｉc ）で表わされる
化合物を還元することにより達成される。還元の条件と
しては、ナトリウムボロンハイドライド、リチウムボロ
ンハイドライド、リチウムアルミニウムハイドライド、
ジイソブチルアルミニウムハイドライド、アルミニウム
イソプロポキシド等の還元剤を用いても還元することが
できる。使用される溶媒としては、メタノ−ル、エタノ
−ルのようなアルコ−ル類；テトラヒドロフラン、ジオ
キサンのようなエ−テル類又はこれらの有機溶媒と水と
の混合溶媒を用いて還元することが出来る。反応温度及
び反応時間は出発物質及び用いる触媒の種類等によって
異なるが、通常は−１０℃乃至５０℃（好適には、０℃
乃至１０℃）で、１０分乃至１８時間（好適には、３０
分乃至１０時間）である。(Step 1): This is accomplished by reducing the compound represented by the general formula (Ic). The reducing conditions include sodium boron hydride, lithium boron hydride, lithium aluminum hydride,
It can also be reduced by using a reducing agent such as diisobutylaluminum hydride or aluminum isopropoxide. As the solvent used, alcohols such as methanol and ethanol; ethers such as tetrahydrofuran and dioxane or a mixed solvent of these organic solvents and water can be used for reduction. I can. The reaction temperature and reaction time will differ depending on the starting materials and the type of catalyst used, but are usually -10 ° C to 50 ° C (preferably 0 ° C).
To 10 ° C for 10 minutes to 18 hours (preferably 30
Minutes to 10 hours).
【００８０】［製造法Ｅ］製造法Ｅは化合物（Ｉe ）よ
り化合物（Ｉf ）を製造する方法である。化合物（Ｉe
）及び化合物（Ｉf ）はそれらのＲ1 、ｉ及びＲ9 が
化合物（Ｉc ）の記述と同意義を有し、Ｒ3 は（Ｉ）の
記述と同意義を有する化合物である。[Production Method E] Production Method E is a method for producing Compound (If) from Compound (Ie). Compound (Ie
) And compound (If), R 1 , i and R 9 thereof have the same meanings as described for compound (Ic), and R 3 has the same meanings as described for (I).
【００８１】（工程１）：製造法，Ｄで得られた化合物
（Ｉe ）に塩基存在下に、一般式（ＶＩＩＩ）を有する
保護化剤と処理することにより達成される。(Step 1): This can be achieved by treating the compound (Ie) obtained in the production method, D, with a protecting agent having the general formula (VIII) in the presence of a base.
【００８２】反応に用いる溶媒としては、例えば、塩化
メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素
類、エーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフ
ランのようなエーテル類又はトルエンのような芳香族炭
化水素類；アセトニトリルのようなニトリル類；水；上
記溶媒と水との混合溶媒を用いることが出来る。Examples of the solvent used in the reaction include halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform, ethers such as ether, isopropyl ether and tetrahydrofuran, or aromatic hydrocarbons such as toluene; acetonitrile such as acetonitrile. Nitriles; water; a mixed solvent of the above solvent and water can be used.
【００８３】使用される一般式Ｒ2 Ｙ’（ＶＩＩＩ）で
表わされる保護化剤はメチルクロリド、メチルヨーダイ
ド、エチルヨーダイド、プロピルヨーダイドのようなア
ルキルハライド；ベンジルクロリド、ベンジルブロミ
ド、ベンジルヨーダイドのようなアラルキルハライド；
メタンスルホニルクロリド、エタンスルホニルクロリド
のようなアルキルスルホニルクロリド；ベンゼンスルホ
ニルクロリド、パラトルエンスルホニルクロリドのよう
な芳香族スルホニルハライド；トリメチルシリルクロリ
ド、トリメチルシリルヨーダイド、ジメチルターシャリ
ーブチルシリルクロリドのようなトリアルキルシリルハ
ライド；アセチルクロリド、プロピオニルクロリドのよ
うな脂肪族アシルハライド；ベンゾイルクロリド、トル
オイルクロリドのような芳香族ハライドであり、また、
無水酢酸、トリフルオロ無水酢酸、無水プロピオン酸の
ようなアルカン酸無水物；無水安息香酸のような芳香族
酸無水物である。好適には、アセチルクロリドである。The protecting agent represented by the general formula R 2 Y '(VIII) used is an alkyl halide such as methyl chloride, methyl iodide, ethyl iodide, propyl iodide; benzyl chloride, benzyl bromide, benzyl iodide. Ardal Kil Halide like Id;
Alkylsulfonyl chlorides such as methanesulfonyl chloride, ethanesulfonyl chloride; aromatic sulfonyl halides such as benzenesulfonyl chloride, paratoluenesulfonyl chloride; trialkylsilyl halides such as trimethylsilyl chloride, trimethylsilyliodide, dimethyltert-butylsilyl chloride An aliphatic acyl halide such as acetyl chloride or propionyl chloride; an aromatic halide such as benzoyl chloride or toluoyl chloride;
Alkanoic acid anhydrides such as acetic anhydride, trifluoroacetic anhydride, and propionic anhydride; aromatic acid anhydrides such as benzoic anhydride. Acetyl chloride is preferred.
【００８４】使用される塩基としては、例えば、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩；
炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカ
リ金属炭酸塩；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水
酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物；トリエチ
ルアミン、エチルジイソプロピルアミン、のような三級
低級アルキルアミン類；ピリジン、４−ジメチルアミノ
ピリジンのようなピリジン類；１、８−ジアザビシクロ
［５，４，０］ウンデカン−７−エン（ＤＢＵ）、１、
４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（ＤＡＢＣ
Ｏ）のような三級脂環式アミンであり得、好適には、ピ
リジン類である。Examples of the base used include alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate;
Alkali metal carbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate; Alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and lithium hydroxide; Tertiary lower alkyl amines such as triethylamine and ethyldiisopropylamine Pyridines, pyridines such as 4-dimethylaminopyridine; 1,8-diazabicyclo [5,4,0] undecane-7-ene (DBU), 1,
4-diazabicyclo [2,2,2] octane (DABC
It can be a tertiary cycloaliphatic amine like O), preferably pyridines.
【００８５】反応温度及び反応時間は出発物質及び用い
る触媒の種類等によって異なるが、通常は０℃乃至５０
℃で、１０分乃至１５時間である。The reaction temperature and reaction time will differ depending on the starting materials and the type of catalyst used, but are usually 0 ° C. to 50 ° C.
The temperature is 10 minutes to 15 hours.
【００８６】[0086]
【発明の効果】本発明の前記一般式（Ｉ）を有する化合
物及びその塩は優れたアセチルコリンエステラーゼ阻害
活性を示し、新規なアルツハイマー型老人性痴呆症改善
治療剤として極めて有用である。INDUSTRIAL APPLICABILITY The compound having the general formula (I) and a salt thereof of the present invention exhibit excellent acetylcholinesterase inhibitory activity and are extremely useful as a novel therapeutic agent for improving Alzheimer-type senile dementia.
【００８７】（測定法） 動物：ｄｄＹ系雄性マウス（５−７週齢、日本エスエル
シー社）を使用した。アセチルコリンエステラーゼ及び
ブチリルコリンエステラーゼ阻害活性測定マウスの脳を
５倍量の１００ｍＭリン酸バッファ− (ｐＨ８．０) で
ホモジェナイズし酵素標品とした。ホモジェネート１０
μl を上記のバッファ−３ ml と共にキュベットにい
れ、試験化合物１０μl を加えて室温で３０分間インキ
ュベートした。アセチルコリンエステラーゼ阻害活性測
定のときは基質として３０ｍＭアセチルチオコリン（シ
グマ社製）を、ブチリルコリンエステラーゼ阻害活性測
定のときは基質として３０ｍＭブチリルチオコリン（シ
グマ社製）を５０μｌを加え、更に、１０ｍＭジチオビ
スニトロ安息香酸 (シグマ社製) ５０μｌを加えて反応
を開始した。４１２ｎｍの吸光度変化を２−３分間測定
しエルマンの方法にしたがって阻害活性を測定した。試
験化合物は１００％ジメチルスルホキサイドに溶解し使
用した。(Measurement Method) Animals: Male ddY mice (5-7 weeks old, Japan SLC, Inc.) were used. Measurement of acetylcholinesterase and butyrylcholinesterase inhibitory activity Mouse brains were homogenized with 5 volumes of 100 mM phosphate buffer (pH 8.0) to prepare enzyme preparations. Homogenate 10
10 μl of the test compound was added to a cuvette containing 3 ml of the above buffer, and the mixture was incubated at room temperature for 30 minutes. When measuring acetylcholinesterase inhibitory activity, 30 mM acetylthiocholine (manufactured by Sigma) was added as a substrate, and when measuring butyrylcholinesterase inhibitory activity, 50 mM of 30 mM butyrylthiocholine (manufactured by Sigma) was added, and 10 mM dithio was added. The reaction was started by adding 50 μl of bisnitrobenzoic acid (manufactured by Sigma). The change in absorbance at 412 nm was measured for 2-3 minutes, and the inhibitory activity was measured according to Ellman's method. The test compound was used by dissolving it in 100% dimethyl sulfoxide.
【００８８】本発明の実施例化合物の５０％アセチルコ
リンエステラーぜ阻害活性を以下に示す。The 50% acetylcholinesterase inhibitory activity of the compounds of the present invention is shown below.
【００８９】[0089]
【表２】 アセチルコリンエステラーゼ阻害活性（ＩＣ50値） ────────────────────────────────── 実施例 化合物番号 ＩＣ50値（ｎＭ） ────────────────────────────────── ２ １０．０ ３ １２．０ ８ １３．０ ９ １４．０ ２３ １１．０ ２４ １０．０ タクリン １５３．０ エゼリン １０．０ ────────────────────────────────── 本発明の新規で、上述した好適な化合物は、優れたアセ
チルコリンエステラーゼ阻害作用を有し、且つ、ブチリ
ルコリンエステラーゼ阻害作用は弱く、毒性も少ないの
で、痴呆症、脳虚血障害及び各種神経損傷の治療剤とし
て有用である。本発明の化合物の投与形態としては、例
えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロッ
プ剤等による経口投与又は注射剤若しくは坐剤等による
非経口投与を挙げることができる。[Table 2] Acetylcholinesterase inhibitory activity (IC 50 value) ─────────────────────────────────── Example Compounds No. IC 50 value (nM) ─────────────────────────────────── 2 10.0 3 12.08 13.0 9 14.0 23 11.0 24 10.0 Tacrine 153.0 Ezeline 10.0 ─────────────────────────── ─────── The novel and preferred compounds of the present invention have an excellent acetylcholinesterase inhibitory action, and have a weak butyrylcholinesterase inhibitory action and little toxicity, so that dementia, brain dysfunction It is useful as a therapeutic agent for blood disorders and various nerve injuries. Examples of the administration form of the compound of the present invention include oral administration such as tablets, capsules, granules, powders or syrups, and parenteral administration such as injections or suppositories.
【００９０】これらの製剤は、賦形剤、結合剤、崩壊
剤、滑沢剤、安定剤、矯味矯臭剤等の添加剤を用いて周
知の方法で製造される。These preparations are manufactured by a well-known method using additives such as an excipient, a binder, a disintegrant, a lubricant, a stabilizer and a flavoring agent.
【００９１】その使用量は症状、年齢等により異なる
が、1 日１−１０００ｍｇ／Ｋｇ体重を通常成人に対し
て、１日１回又は数回に分けて投与することができる。Although the amount used varies depending on the symptoms, age and the like, it is possible to administer 1 to 1000 mg / Kg body weight per day to an ordinary adult once or several times a day.
【００９２】[0092]
【実施例及び製剤例】以下に、製造実施例及び製剤例に
より、本発明を、具体的に詳述するが、本発発明は、こ
れらに限定されるものではない。EXAMPLES AND FORMULATION EXAMPLES Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to Production Examples and Preparation Examples, but the present invention is not limited thereto.
【００９３】化合物のＲｆ値はメルク社のシリカゲル薄
層クロマトグラフィーでの値を示した。The Rf value of the compound is the value measured by silica gel thin layer chromatography manufactured by Merck.
【００９４】実施例１： ３−［３−（Ｎ−ベンジル−
４−ピペリジル）−２−プロペノイル］−１−メチルイ
ンダゾール （ａ）Ｎ−ベンジル−４−メトキシメチレンピペリジン メトキシメチレントリフェニルホスホニウムクロリド２
６ｇに無水エーテル２００ｍｌを加え、氷冷下で撹拌し
ながら１５％のｎ−ブチルリチウム７０ｍｌを加えた。
更に３０分撹拌後、−１０℃に冷却して１４ｇのＮ−ベ
ンジル−４−ピペリドンの無水エーテル溶液を加えた。
０℃で２時間撹拌した後、瀘液を１Ｎ塩酸で抽出した。
この塩酸溶液に炭酸カリウムを加えてアルカリ性とした
後エーテルで抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリ
ウムを用いて乾燥した後、減圧下で溶媒を溜去し、酢酸
エチルとｎ−ヘキサンの混合溶媒を用いてシリカゲルカ
ラムクロマトグラグラフィーで精製し油状の目的化合物
６．１ｇを得た。Example 1: 3- [3- (N-benzyl-
4-piperidyl) -2-propenoyl] -1-methylindazole (a) N-benzyl-4-methoxymethylenepiperidine methoxymethylenetriphenylphosphonium chloride 2
200 ml of anhydrous ether was added to 6 g, and 70 ml of 15% n-butyllithium was added with stirring under ice cooling.
After stirring for another 30 minutes, the mixture was cooled to -10 ° C and 14 g of N-benzyl-4-piperidone in anhydrous ether was added.
After stirring at 0 ° C for 2 hours, the filtrate was extracted with 1N hydrochloric acid.
Potassium carbonate was added to this hydrochloric acid solution to make it alkaline, followed by extraction with ether. The ethyl acetate layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography using a mixed solvent of ethyl acetate and n-hexane to give 6.1 g of the oily target compound. Got
【００９５】 （ｂ）Ｎ−ベンジル−４−ピペリジルカルボアルデヒド 上記の反応で得られた化合物を４０ｍｌのメタノールに
溶解させ、１Ｎ塩酸４０ｍｌを加えて３時間加熱還流し
た後、溶媒を減圧下で溜去した。残渣にエーテルと飽和
炭酸カリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。酢
酸エチル層を炭酸カリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下
で溜去し、酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混合溶媒を用い
てシリカゲルカラムクロマトグラグラフィーで精製し油
状の目的化合物３．１ｇを得た。(B) N-benzyl-4-piperidylcarbaldehyde The compound obtained by the above reaction was dissolved in 40 ml of methanol, 40 ml of 1N hydrochloric acid was added, and the mixture was heated under reflux for 3 hours, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. I left. Ether and saturated aqueous potassium carbonate solution were added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was dried over potassium carbonate, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography using a mixed solvent of ethyl acetate and n-hexane to obtain 3.1 g of the oily target compound. .
【００９６】（ｃ）３−［３−（Ｎ−ベンジル−４−ピ
ペリジル）−２−プロペノイル］−１−メチルインダゾ
ール １ｇのジイソプロピルアミンを無水テトラヒドロフラン
１０ｍｌに溶解させ、−１０℃で撹拌しながら１５％の
ｎ−ブチルリチウム溶液７ｍｌを加えた。更に氷冷下で
１０分撹拌した後、−７８℃でＮ−メチル−３−アセチ
ルインダゾール１．８ｇの無水テトラヒドロフラン溶液
１０ｍｌを加えた。３０分撹拌後、−３０℃で１−ベン
ジル−４−ピペリジルカルボアルデヒド２．７ｇを無水
テトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解させたものを加え
た。０℃で３時間撹拌し、更に室温で２時間撹拌した
後、塩化アンモニウム水溶液を加えて、有機層を分離し
た。水層を酢酸エチルで抽出した後、テトラヒドロフラ
ン層と合わせ、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶媒を減圧下で溜去し、酢酸エチルとｎ−
ヘキサンの混合溶媒を用いてシリカゲルカラムクロマト
グラグラフィーで精製し、油状の目的化合物３．１ｇを
得た。（Ｒｆ＝０．６５，酢酸エチル） 実施例２： ３−［３−（Ｎ−ベンジル−４−ピペリジ
ル）プロピオニル］−１−メチルインダゾール （化合
物番号２） 実施例１で得た化合物１ｇをメタノール３０ｍｌに溶解
させ、１０％パラジウム炭素を０．１ｇ加えて室温常圧
で接触還元した。触媒を瀘去し溶媒を減圧下で溜去し、
酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混合溶媒を用いてシリカゲ
ルカラムクロマトグラグラフィーで精製し、油状の目的
化合物０．９ｇを得た。（Ｒｆ＝０．４０，酢酸エチ
ル） 実施例３：３−［３−（Ｎ−ベンジル−４−ピペリジ
ル）プロピオニル］−１−メチルインダゾール 塩酸塩 実施例２で得られた化合物０．３ｇを塩化メチレン５ｍ
ｌに溶解し、氷冷下で４Ｎジオキサン塩酸０．３ｍｌを
加えた。減圧下で溶媒を溜去しメタノールとエーテルか
ら再結晶し目的化合物０．２１ｇを得た。(C) 3- [3- (N-benzyl-4-piperidyl) -2-propenoyl] -1-methylindazole 1 g of diisopropylamine was dissolved in 10 ml of anhydrous tetrahydrofuran and stirred at -10 ° C for 15 % N-Butyllithium solution 7 ml was added. After further stirring for 10 minutes under ice cooling, 10 ml of an anhydrous tetrahydrofuran solution containing 1.8 g of N-methyl-3-acetylindazole was added at -78 ° C. After stirring for 30 minutes, a solution prepared by dissolving 2.7 g of 1-benzyl-4-piperidylcarbaldehyde in 20 ml of anhydrous tetrahydrofuran was added at -30 ° C. After stirring at 0 ° C. for 3 hours and further at room temperature for 2 hours, an aqueous solution of ammonium chloride was added and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate, combined with the tetrahydrofuran layer, washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and ethyl acetate and n-
Purification by silica gel column chromatography using a mixed solvent of hexane gave 3.1 g of the oily target compound. (Rf = 0.65, ethyl acetate) Example 2: 3- [3- (N-benzyl-4-piperidyl) propionyl] -1-methylindazole (Compound No. 2) 1 g of the compound obtained in Example 1 was methanol. The solution was dissolved in 30 ml, and 0.1 g of 10% palladium carbon was added, followed by catalytic reduction at room temperature and atmospheric pressure. The catalyst was filtered off and the solvent was distilled off under reduced pressure,
Purification by silica gel column chromatography using a mixed solvent of ethyl acetate and n-hexane gave 0.9 g of the target compound as an oil. (Rf = 0.40, ethyl acetate) Example 3: 3- [3- (N-benzyl-4-piperidyl) propionyl] -1-methylindazole hydrochloride 0.3 g of the compound obtained in Example 2 was salified. Methylene 5m
It was dissolved in 1 and 0.3 ml of 4N dioxane hydrochloric acid was added under ice cooling. The solvent was distilled off under reduced pressure and recrystallized from methanol and ether to obtain 0.21 g of the desired compound.
【００９７】実施例４：３−［３−（Ｎ−（２−クロル
ベンジル）−４−ピペリジル）プロペノイル］−１−メ
チルインダゾール （ａ）８−（２−クロロベンジル）−１、４−ジオキサ
−８−アザスピロ−［４、５］デカン １、４−ジオキサ−８−アザスピロ−［４、５］デカン
２．８６ｇをトルエン２０ｍｌに溶解させ、炭酸ナト
リウム４．３ｇを水２０ｍｌに溶解させたものを加え
た。ここに２−クロルベンジルブロミド１．９ｇのトル
エン溶液を０℃で撹拌しながらゆっくり滴下した。室温
で４０分撹拌した後、トルエン層を分離した。これを炭
酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。瀘過後溶媒を溜去し、ヘ
キサン、酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製し、油状の目的化合物３．３ｇを得
た。Example 4: 3- [3- (N- (2-chlorobenzyl) -4-piperidyl) propenoyl] -1-methylindazole (a) 8- (2-chlorobenzyl) -1,4-dioxa -8-Azaspiro- [4,5] decane 1,4-dioxa-8-azaspiro- [4,5, decane] 2.86 g was dissolved in 20 ml of toluene, and 4.3 g of sodium carbonate was dissolved in 20 ml of water. Was added. A toluene solution of 1.9 g of 2-chlorobenzyl bromide was slowly added dropwise thereto at 0 ° C. with stirring. After stirring for 40 minutes at room temperature, the toluene layer was separated. This was washed successively with aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off and the residue was purified by silica gel column chromatography using hexane and ethyl acetate to obtain 3.3 g of the oily target compound.
【００９８】 （ｂ）Ｎ−（２−クロルベンジル）−４−ピペリドン ８−（２−クロルベンジル）−１、４−ジオキサ−８−
アザスピロ−［４、５］デカン１．８ｇを１５ｍｌのア
セトンに溶解し、２規定塩酸１ｍｌを加えて３５℃で９
０分撹拌した。水１５ｍｌを加え、溶媒を半分溜去した
後エーテルで抽出し、これを炭酸水素ナトリウム水、飽
和食塩水で順次洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
瀘過後溶媒を溜去し、ヘキサン、酢酸エチルを用いてシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、油状の目
的化合物１．３ｇを得た。(B) N- (2-chlorobenzyl) -4-piperidone 8- (2-chlorobenzyl) -1,4-dioxa-8-
1.8 g of azaspiro- [4,5, decane] was dissolved in 15 ml of acetone, 1 ml of 2N hydrochloric acid was added, and the mixture was stirred at 35 ° C. for 9 minutes.
Stir for 0 minutes. Water (15 ml) was added, the solvent was distilled off halfway, and the mixture was extracted with ether. This was washed successively with aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
After filtration, the solvent was distilled off and the residue was purified by silica gel column chromatography using hexane and ethyl acetate to obtain 1.3 g of the oily target compound.
【００９９】（ｃ）Ｎ−（２−クロルベンジル）−４−
メトキシメチレンピペリジン 実施例１（ａ）と同様に反応させて油状の目的化合物を
得た。(C) N- (2-chlorobenzyl) -4-
Methoxymethylenepiperidine Reaction was carried out in the same manner as in Example 1 (a) to obtain an oily target compound.
【０１００】（ｄ）Ｎ−（２−クロルベンジル）−４−
ピペリジルカルボアルデヒド 実施例１（ｂ）と同様に反応させて油状の目的化合物を
得た。(D) N- (2-chlorobenzyl) -4-
Piperidylcarbaldehyde The reaction was conducted in the same manner as in Example 1 (b) to obtain an oily target compound.
【０１０１】（ｅ） 実施例１（ｃ）と同様に反応させて油状の目的化合物を
得た。（Ｒｆ＝０．３１，酢酸エチル） 実施例５：３−［３−（Ｎ−（２−クロルベンジル）−
４−ピペリジル）プロピオニル］−１−メチルインダゾ
ール 実施例４で得られた化合物を実施例２と同様に還元して
油状の目的化合物を得た。（Ｒｆ＝０．６５，酢酸エチ
ル：ｎ−ヘキサン＝１：１） 実施例６：３−［３−（Ｎ−（２−クロルベンジル）−
４−ピペリジル）プロピオニル］−１−メチルインダゾ
ール塩酸塩 実施例５で得られた化合物を実施例３と同様に反応して
目的化合物を得た。（融点２０７−２０８℃） 実施例７：３−［３−（Ｎ−（３−クロルベンジル）−
４−ピペリジル）プロペノイル］−１−メチルインダゾ
ール ３−クロルベンジルクロリドを用いて実施例４と同様に
反応させて油状の目的化合物を得た。（Ｒｆ＝０．３
２，酢酸エチル） 実施例８：３−［３−（Ｎ−（３−クロルベンジル）−
４−ピペリジル）プロピオニル］−１−メチルインダゾ
ール 実施例４で得られた化合物を実施例２と同様に還元して
油状の目的化合物を得た。（Ｒｆ＝０．４０，酢酸エチ
ル：ｎ−ヘキサン＝１：１） 実施例９：３−［３−（Ｎ−（３−クロルベンジル）−
４−ピペリジル）プロピオニル］−１−メチルインダゾ
ール塩酸塩 実施例５で得られた化合物を実施例３と同様に反応して
目的化合物を得た。（融点１８６−１８８℃） 実施例１０：３−［３−（Ｎ−（４−クロルベンジル）
−４−ピペリジル）プロペノイル］−１−メチルインダ
ゾール ３−クロルベンジルクロリドを用いて実施例４と同様に
反応させて油状の目的化合物を得た。（Ｒｆ＝０．３
２，酢酸エチル） 実施例１１：３−［３−（Ｎ−（４−クロルベンジル）
−４−ピペリジル）プロピオニル］−１−メチルインダ
ゾール 実施例１０で得られた化合物を実施例２と同様に還元し
て油状の目的化合物を得た。（Ｒｆ＝０．４０，酢酸エ
チル：ｎ−ヘキサン＝１：１） 実施例１２：３−［３−（Ｎ−（４−クロルベンジル）
−４−ピペリジル）プロピオニル］−１−メチルインダ
ゾール塩酸塩 実施例１１で得られた化合物を実施例３と同様に反応し
て目的化合物を得た。（融点２２０−２２２℃） 実施例１３：３−［３−（Ｎ−（２−メトキシベンジ
ル）−４−ピペリジル）プロペノイル］−１−メチルイ
ンダゾール ２−メトキシベンジルクロリドを用いて実施例４と同様
に反応させて油状の目的化合物を得た。（Ｒｆ＝０．３
２，酢酸エチル） 実施例１４：３−［３−（Ｎ−（２−メトキシベンジ
ル）−４−ピペリジル）プロピオニル］−１−メチルイ
ンダゾール 実施例１３で得られた化合物を実施例２と同様に還元し
て油状の目的化合物を得た。（Ｒｆ＝０．３０，酢酸エ
チル） 実施例１５：３−［３−（Ｎ−（２−メトキシベンジ
ル）−４−ピペリジル）プロピオニル］−１−メチルイ
ンダゾール塩酸塩 実施例１４で得られた化合物を実施例３と同様に反応し
て目的化合物を得た。 実施例１６：３−［３−（Ｎ−（３−メトキシベンジ
ル）−４−ピペリジル）プロペノイル］−１−メチルイ
ンダゾール ３−メトキシベンジルクロリドを用いて実施例４と同様
に反応させて油状の目的化合物を得た。（Ｒｆ＝０．３
２，酢酸エチル） 実施例１７：３−［３−（Ｎ−（３−メトキシベンジ
ル）−４−ピペリジル）プロピオニル］−１−メチルイ
ンダゾール 実施例１６で得られた化合物を実施例２と同様に還元し
て油状の目的化合物を得た。（Ｒｆ＝０．４８，酢酸エ
チル：ｎ−ヘキサン＝１：１） 実施例１８：３−［３−（Ｎ−（３−メトキシベンジ
ル）−４−ピペリジル）プロピオニル］−１−メチルイ
ンダゾール塩酸塩 実施例１７で得られた化合物を実施例３と同様に反応し
て目的化合物を得た。（融点１２５−１２７℃） 実施例１９：３−［３−（Ｎ−（４−メトキシベンジ
ル）−４−ピペリジル）プロペノイル］−１−メチルイ
ンダゾール ４−メトキシベンジルクロリドを用いて実施例４と同様
に反応させて油状の目的化合物を得た。（Ｒｆ＝０．４
３，酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１） 実施例２０：３−［３−（Ｎ−（４−メトキシベンジ
ル）−４−ピペリジル）プロピオニル］−１−メチルイ
ンダゾール 実施例１９で得られた化合物を実施例２と同様に還元し
て油状の目的化合物を得た。（融点２１２−２１４℃） 実施例２１：３−［３−（Ｎ−（４−メトキシベンジ
ル）−４−ピペリジル）プロピオニル］−１−メチルイ
ンダゾール塩酸塩 実施例２０で得られた化合物を実施例３と同様に反応さ
せて目的化合物を得た。(E) Reaction was conducted in the same manner as in Example 1 (c) to obtain an oily target compound. (Rf = 0.31, ethyl acetate) Example 5: 3- [3- (N- (2-chlorobenzyl)-
4-Piperidyl) propionyl] -1-methylindazole The compound obtained in Example 4 was reduced in the same manner as in Example 2 to obtain the oily target compound. (Rf = 0.65, ethyl acetate: n-hexane = 1: 1) Example 6: 3- [3- (N- (2-chlorobenzyl)-
4-Piperidyl) propionyl] -1-methylindazole hydrochloride The compound obtained in Example 5 was reacted in the same manner as in Example 3 to obtain the target compound. (Melting point 207-208 ° C) Example 7: 3- [3- (N- (3-chlorobenzyl)-
4-Piperidyl) propenoyl] -1-methylindazole 3-chlorobenzyl chloride was reacted in the same manner as in Example 4 to obtain an oily target compound. (Rf = 0.3
2, ethyl acetate) Example 8: 3- [3- (N- (3-chlorobenzyl)-
4-Piperidyl) propionyl] -1-methylindazole The compound obtained in Example 4 was reduced in the same manner as in Example 2 to obtain the oily target compound. (Rf = 0.40, ethyl acetate: n-hexane = 1: 1) Example 9: 3- [3- (N- (3-chlorobenzyl)-
4-Piperidyl) propionyl] -1-methylindazole hydrochloride The compound obtained in Example 5 was reacted in the same manner as in Example 3 to obtain the target compound. (Melting point 186-188 [deg.] C.) Example 10: 3- [3- (N- (4-chlorobenzyl))
-4-Piperidyl) propenoyl] -1-methylindazole 3-chlorobenzyl chloride was reacted in the same manner as in Example 4 to obtain an oily target compound. (Rf = 0.3
2, ethyl acetate) Example 11: 3- [3- (N- (4-chlorobenzyl))
-4-Piperidyl) propionyl] -1-methylindazole The compound obtained in Example 10 was reduced in the same manner as in Example 2 to obtain the oily target compound. (Rf = 0.40, ethyl acetate: n-hexane = 1: 1) Example 12: 3- [3- (N- (4-chlorobenzyl))
-4-Piperidyl) propionyl] -1-methylindazole hydrochloride The compound obtained in Example 11 was reacted in the same manner as in Example 3 to obtain the target compound. (Melting point 220-222 ° C.) Example 13: 3- [3- (N- (2-methoxybenzyl) -4-piperidyl) propenoyl] -1-methylindazole 2-methoxybenzyl chloride as in Example 4. To give an oily target compound. (Rf = 0.3
2, ethyl acetate) Example 14: 3- [3- (N- (2-methoxybenzyl) -4-piperidyl) propionyl] -1-methylindazole The compound obtained in Example 13 was treated in the same manner as in Example 2. Reduction gave the target compound as an oil. (Rf = 0.30, ethyl acetate) Example 15: 3- [3- (N- (2-methoxybenzyl) -4-piperidyl) propionyl] -1-methylindazole hydrochloride The compound obtained in Example 14 Was reacted in the same manner as in Example 3 to obtain the target compound. Example 16: 3- [3- (N- (3-Methoxybenzyl) -4-piperidyl) propenoyl] -1-methylindazole 3-methoxybenzyl chloride was reacted in the same manner as in Example 4 to give an oily object. The compound was obtained. (Rf = 0.3
2, ethyl acetate) Example 17: 3- [3- (N- (3-methoxybenzyl) -4-piperidyl) propionyl] -1-methylindazole The compound obtained in Example 16 was treated in the same manner as in Example 2. Reduction gave the target compound as an oil. (Rf = 0.48, ethyl acetate: n-hexane = 1: 1) Example 18: 3- [3- (N- (3-methoxybenzyl) -4-piperidyl) propionyl] -1-methylindazole hydrochloride The compound obtained in Example 17 was reacted in the same manner as in Example 3 to obtain the target compound. (Melting point 125-127 ° C.) Example 19: 3- [3- (N- (4-methoxybenzyl) -4-piperidyl) propenoyl] -1-methylindazole Similar to Example 4 using 4-methoxybenzyl chloride. To give an oily target compound. (Rf = 0.4
3, ethyl acetate: n-hexane = 1: 1) Example 20: 3- [3- (N- (4-methoxybenzyl) -4-piperidyl) propionyl] -1-methylindazole Obtained in Example 19. The compound was reduced in the same manner as in Example 2 to obtain the oily target compound. (Melting point 212-214 ° C.) Example 21: 3- [3- (N- (4-methoxybenzyl) -4-piperidyl) propionyl] -1-methylindazole hydrochloride The compound obtained in Example 20 is used in Examples. The reaction was performed in the same manner as in 3 to obtain the target compound.
【０１０２】実施例２２：３−［３−（Ｎ−（３−フル
オロベンジル）−４−ピペリジル）プロペノイル］−１
−メチルインダゾール ３−フルオロベンジルクロリドを用いて実施例４と同様
に反応させて油状の目的化合物を得た。（Ｒｆ＝０．３
２，酢酸エチル） 実施例２３：３−［３−（Ｎ−（３−フルオロベンジ
ル）−４−ピペリジル）プロピオニル］−１−メチルイ
ンダゾール 実施例２２で得られた化合物を実施例２と同様に還元し
て油状の目的化合物を得た。（Ｒｆ＝０．３０，酢酸エ
チル） 実施例２４：３−［３−（Ｎ−（３−フルオロベンジ
ル）−４−ピペリジル）プロピオニル］−１−メチルイ
ンダゾール塩酸塩 実施例２３で得られた化合物を実施例３と同様に反応し
て目的化合物を得た。 実施例２５：１−メチル−３−［３−（Ｎ−フェネチル
−４−ピペリジル）プロペノイル］インダゾール Ｎ−フェネチルクロリドを用いて実施例４と同様に反応
させて油状の目的化合物を得た。（Ｒｆ＝０．３２，酢
酸エチル） 実施例２６：１−メチル−３−［３−（Ｎ−フェネチル
−４−ピペリジル）プロピオニル］インダゾール 実施例２５で得られた化合物を実施例２と同様に還元し
て油状の目的化合物を得た。（Ｒｆ＝０．３３，酢酸エ
チル） 実施例２７：１−メチル−３−［３−（Ｎ−フェネチル
−４−ピペリジル）プロピオニル］インダゾール塩酸塩 実施例２６で得られた化合物を実施例３と同様に反応し
て目的化合物を得た。（融点２１５℃（分解）） 参考例１：インダゾール−３−カルボン酸 苛性ソーダ１１．３ｇ及びイサチン４０ｇを水１８０ｍ
ｌに溶解させた後０℃に冷却し、亜硝酸ソーダ１８．８
を水７０ｍｌに溶解させたものを加えた。この溶液に、
濃硫酸５０ｇを水５２０ｍｌに溶解させたものを素早く
滴下し、１５分間攪拌した後、塩化第一スズ１２３ｇを
濃硫酸２３０ｍｌに溶解させたものを加えた。１時間攪
拌した後、徐々に室温まで昇温し、更に１時間攪拌し
た。析出した沈殿を瀘取し、水に溶解させ不溶物を除去
した後に水から再結晶させ、目的化合物１５．７ｇを得
た。（融点２６５−１６６℃） 参考例２：１−メチルインダゾール−３−カルボン酸 １１ｇのナトリウム水素（５５％のミネラルオイル混合
物）を７０ｍｌのジメチルスルホキシドに懸濁させ、１
５．７ｇのインダゾール−３−カルボン酸を２００ｍｌ
のジメチルスルホキシドに溶解させたものを加えて室温
で１時間撹拌した。１６．６ｇの沃化メチルを加え、室
温で２時間撹拌した後に、反応溶液を氷水に注ぎ１Ｎ塩
酸を加え酸性にした。酢酸エチルで抽出した後飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を溜
去し残査をエタノールより再結晶し目的化合物１１．９
ｇを得た。（融点２１２−２１３℃） 参考例３：３ーアセチル−１−メチルインダゾール １１．９ｇの１−メチルインダゾール−３−カルボン酸
を２００ｍｌのテトラヒドロフランに溶解させ、−７８
℃に冷却し、４５ｍｌの１．５Ｍ沃化メチルを加えた。
徐々に０℃まで昇温させた後、更に４５ｍｌの１．５Ｍ
沃化メチルを加え室温まで昇温した。１時間撹拌した後
に、１５０ｍｌの１Ｎ塩酸を加えて酸性として有機層を
分離した。水層をエーテルで抽出し、有機層と合わせ、
飽和食塩水で洗浄した後に、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒を溜去し残査をｎ−ヘキサンと酢酸エチルを
用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し目
的化合物８．８ｇを得た。（Ｒｆ＝０．５５、酢酸エチ
ル：ｎ−ヘキサン＝１：１） 上記の処方の粉末を混合し、60 メッシュのふるいを通
した後、この粉末 280mg を 3 号ゼラチンカプセルに
入れてカプセル剤とした。Example 22: 3- [3- (N- (3-fluorobenzyl) -4-piperidyl) propenoyl] -1
-Methylindazole 3-Fluorobenzyl chloride was used for the same reaction as in Example 4 to obtain an oily target compound. (Rf = 0.3
2, ethyl acetate) Example 23: 3- [3- (N- (3-Fluorobenzyl) -4-piperidyl) propionyl] -1-methylindazole The compound obtained in Example 22 was prepared in the same manner as in Example 2. Reduction gave the target compound as an oil. (Rf = 0.30, ethyl acetate) Example 24: 3- [3- (N- (3-Fluorobenzyl) -4-piperidyl) propionyl] -1-methylindazole hydrochloride The compound obtained in Example 23. Was reacted in the same manner as in Example 3 to obtain the target compound. Example 25: 1-Methyl-3- [3- (N-phenethyl-4-piperidyl) propenoyl] indazole N-phenethyl chloride was reacted in the same manner as in Example 4 to obtain an oily target compound. (Rf = 0.32, ethyl acetate) Example 26: 1-Methyl-3- [3- (N-phenethyl-4-piperidyl) propionyl] indazole The compound obtained in Example 25 was prepared in the same manner as in Example 2. Reduction gave the target compound as an oil. (Rf = 0.33, ethyl acetate) Example 27: 1-Methyl-3- [3- (N-phenethyl-4-piperidyl) propionyl] indazole hydrochloride The compound obtained in Example 26 was used as Example 3 The same reaction was performed to obtain the target compound. (Melting point 215 ° C. (decomposition)) Reference Example 1: Indazole-3-carboxylic acid 11.3 g of caustic soda and 40 g of isatin were added to 180 m of water.
It was dissolved in 1 l and cooled to 0 ° C., and sodium nitrite 18.8 was added.
What was dissolved in 70 ml of water was added. In this solution,
A solution prepared by dissolving 50 g of concentrated sulfuric acid in 520 ml of water was quickly added dropwise, and after stirring for 15 minutes, a solution prepared by dissolving 123 g of stannous chloride in 230 ml of concentrated sulfuric acid was added. After stirring for 1 hour, the temperature was gradually raised to room temperature, and the mixture was further stirred for 1 hour. The deposited precipitate was collected by filtration, dissolved in water to remove insoluble matter, and recrystallized from water to obtain 15.7 g of the desired compound. (Melting point 265-166 [deg.] C.) Reference Example 2: 1-Methylindazole-3-carboxylic acid 11 g of sodium hydrogen (55% mineral oil mixture) was suspended in 70 ml of dimethylsulfoxide to prepare 1
200 ml of 5.7 g of indazole-3-carboxylic acid
What was dissolved in dimethylsulfoxide was added and stirred at room temperature for 1 hour. After adding 16.6 g of methyl iodide and stirring at room temperature for 2 hours, the reaction solution was poured into ice water and acidified by adding 1N hydrochloric acid. The mixture was extracted with ethyl acetate, washed with saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off and the residue was recrystallized from ethanol to give the desired compound 11.9.
g was obtained. (Melting point 212-213 [deg.] C.) Reference Example 3: 3-Acetyl-1-methylindazole 11.9 g of 1-methylindazole-3-carboxylic acid was dissolved in 200 ml of tetrahydrofuran to obtain -78.
Cooled to 0 ° C and added 45 ml of 1.5M methyl iodide.
After gradually raising the temperature to 0 ° C, another 45 ml of 1.5M
Methyl iodide was added and the temperature was raised to room temperature. After stirring for 1 hour, 150 ml of 1N hydrochloric acid was added to acidify and the organic layer was separated. Extract the aqueous layer with ether, combine with the organic layer,
After washing with saturated saline, it was dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off and the residue was purified by silica gel column chromatography using n-hexane and ethyl acetate to obtain 8.8 g of the desired compound. (Rf = 0.55, ethyl acetate: n-hexane = 1: 1) The powders of the above formulation were mixed and passed through a 60-mesh sieve, and then 280 mg of this powder was put into a No. 3 gelatin capsule to obtain a capsule.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 //(Ｃ０７Ｄ 401/06 211:00 231:00） (Ｃ０７Ｄ 401/06 217:00 231:00） (Ｃ０７Ｄ 403/06 209:00 231:00） (72)発明者 金子 次男 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 岩田 宜芳 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. 5 Identification number Office reference number FI technical display location // (C07D 401/06 211: 00 231: 00) (C07D 401/06 217: 00 231: 00 ) (C07D 403/06 209: 00 231: 00) (72) Inventor Tsuneo Kaneko 1-2-58 Hiromachi, Shinagawa-ku, Tokyo Sankyo Co., Ltd. (72) Inventor Yoshiyoshi Iwata Hiroshi, Shinagawa-ku, Tokyo 1-58, Machi Sankyo stock company
Claims (2)
は下記置換基群Ａより選択された基を示し、 Ｕは一般
式：−ＣＯ−；又は−ＣＨ（ＯＲ3)- で表わされる基
（式中、Ｒ3 は水素原子又は水酸基の保護基を示す。）
を示し、 Ｖは、一般式：−（ＣＨ＝ＣＨ）m −（ＣＨ2)n −で表
される基（式中、ｍは、０乃至２を示し、ｎは、０乃至
７の整数を示す。）を示し、 Ｗは環内窒素原子上にＶと結合点を有する含窒素複素環
基；一般式 【化２】 で表わされる基；一般式（ＩＩ）が５乃至６員環を形成
するとき、該５乃至６員環中のエチレン基と１乃至２個
のベンゼン環が縮合してなる基；又は一般式：−ＮＲ5
Ｒ6 で表される基（式中、ｋ及びｌは同一又は異なって
１乃至４を示し、Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ6 は同一又は異なっ
て水素原子；下記置換基群Ａより選択される基；下記置
換基群Ａより選択された１乃至３個の置換基を同一又は
異なって有してもよいアリール基；下記置換基群Ａより
選択された１乃至３個の置換基を同一又は異なって有し
てもよいアリールカルボニル基；下記置換基群Ａより選
択された置換基を同一又は異なって１乃至３個有しても
よいアリールアルカノイル基；下記置換基群Ａより選択
された置換基を同一又は異なって１乃至３個有してもよ
いアラルキル基；下記置換基群Ａより選択された置換基
を同一又は異なって１乃至３個有してもよい複素環基；
又は下記置換基群Ａより選択された置換基を同一又は異
なって１乃至３個有してもよい複素環アルキル基を示
す。）を示す。 ［置換基群Ａ］低級アルキル基；シクロアルキル基；ア
リール基；アラルキル基；ハロゲン原子；アミノ基；低
級アルキルアミノ基；アリールアミノ基；ニトロ基；シ
アノ基；スルフォニル基；低級アルキルスルフォニル
基；ハロゲノ低級アルキルスルフォニル基；低級アルカ
ノイル基；アリールカルボニル基；アリールアルカノイ
ル基；低級アルコキシ基；低級アルコキシカルボニル
基；低級アルコキシアルキル基；ハロゲノ低級アルキル
基。］で表わされる化合物及びその塩。1. A general formula: [Wherein R 1 and R 2 are the same or different and each represents a hydrogen atom; or a group selected from the following substituent group A, U is represented by the general formula: —CO—; or —CH (OR 3 ) — (In the formula, R 3 represents a hydrogen atom or a hydroxyl-protecting group)
Are shown, V is the general formula :-( CH = CH) m - ( CH 2) n - group represented by (wherein, m represents 0 to 2, n is an integer of 0 to 7 And W is a nitrogen-containing heterocyclic group having a bonding point with V on the nitrogen atom in the ring; A group represented by: When the general formula (II) forms a 5- or 6-membered ring, a group formed by condensing an ethylene group in the 5- or 6-membered ring with 1 or 2 benzene rings; or the general formula: -NR 5
A group represented by R 6 (in the formula, k and l are the same or different and represent 1 to 4; R 4 , R 5 and R 6 are the same or different and are a hydrogen atom; selected from the following substituent group A) Group; an aryl group which may have 1 to 3 substituents selected from the following substituent group A, which may be the same or different; 1 to 3 substituents selected from the following substituent group A, which may be the same or different; An arylcarbonyl group which may be different; an arylalkanoyl group which may have the same or different 1 to 3 substituents selected from the following substituent group A; a substituent which is selected from the following substituent group A An aralkyl group which may have the same or different 1 to 3 groups; a heterocyclic group which may have the same or different 1 to 3 substituents selected from the following substituent group A;
Or, it represents a heterocyclic alkyl group which may have 1 to 3 substituents which are the same or different and are selected from the following substituent group A. ) Is shown. [Substituent Group A] lower alkyl group; cycloalkyl group; aryl group; aralkyl group; halogen atom; amino group; lower alkylamino group; arylamino group; nitro group; cyano group; sulfonyl group; lower alkylsulfonyl group; halogeno Lower alkylsulfonyl group; lower alkanoyl group; arylcarbonyl group; arylalkanoyl group; lower alkoxy group; lower alkoxycarbonyl group; lower alkoxyalkyl group; halogeno lower alkyl group. ] The compound and its salt represented by these.
成分とするアセチルコリンエステラーゼ阻害剤。2. An acetylcholinesterase inhibitor containing the compound according to claim 1 or a salt thereof as an active ingredient.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6004789A JPH06271569A (en) | 1993-01-22 | 1994-01-20 | Indazole derivative |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP915693 | 1993-01-22 | ||
| JP5-9156 | 1993-01-22 | ||
| JP6004789A JPH06271569A (en) | 1993-01-22 | 1994-01-20 | Indazole derivative |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06271569A true JPH06271569A (en) | 1994-09-27 |
Family
ID=26338627
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6004789A Pending JPH06271569A (en) | 1993-01-22 | 1994-01-20 | Indazole derivative |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH06271569A (en) |
-
1994
- 1994-01-20 JP JP6004789A patent/JPH06271569A/en active Pending
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