JPH062679B2 - 免疫毒素製剤 - Google Patents
免疫毒素製剤Info
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- JPH062679B2 JPH062679B2 JP60269192A JP26919285A JPH062679B2 JP H062679 B2 JPH062679 B2 JP H062679B2 JP 60269192 A JP60269192 A JP 60269192A JP 26919285 A JP26919285 A JP 26919285A JP H062679 B2 JPH062679 B2 JP H062679B2
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- mannan
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- antibody
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
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- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 （技術分野） この発明は免疫毒素製剤に関する。
（従来技術の説明） 先行技術であるフランス特許78/27838およびその追加特
許79/24665およびフランス特許出願81/07596および81/2
1836において出願人は破壊される細胞に保持されている
抗原に対する抗体あるいは抗体の部分とリシンのＡ鎖を
共有結合によって結合させることによって得られる抱合
体と呼ばれる制癌物質の製造方法を記載している。この
種の製品は本出願の中では免疫毒素という一般名によっ
て表現されている。
許79/24665およびフランス特許出願81/07596および81/2
1836において出願人は破壊される細胞に保持されている
抗原に対する抗体あるいは抗体の部分とリシンのＡ鎖を
共有結合によって結合させることによって得られる抱合
体と呼ばれる制癌物質の製造方法を記載している。この
種の製品は本出願の中では免疫毒素という一般名によっ
て表現されている。
フランス特許出願 81/21836.82/02091.82/04119,82/040
47.82/04547 において出願人はある種の物質が（アン
モニウム塩、１価のカルボキシリクイオノフオア、メチ
ルアミン、クロロキン、アンモニアを放出することの可
能な酵素抱合体）免疫毒素の細胞毒作用を増強する能力
があることを示した。
47.82/04547 において出願人はある種の物質が（アン
モニウム塩、１価のカルボキシリクイオノフオア、メチ
ルアミン、クロロキン、アンモニアを放出することの可
能な酵素抱合体）免疫毒素の細胞毒作用を増強する能力
があることを示した。
しかしながら活性化されたあるいは活性化されてない免
疫毒素の治療効果はその免疫毒素がその抗体の部分と共
に活性型の形でin vivoの状態で破壊される標的細胞上
に局在化（免疫毒素の活性のすべての表現に不可欠な条
件）させる能力があるならば、その時にのみ完全に表わ
れるのである。標的上に局在化される免疫毒素の能力は
まっ先に活性型の形で血流中および細胞外液の中で、標
的細胞に到達するのに十分な時間とどまり、更に対応す
る抗原の部位を高度に占有するのに十分な高濃度にとど
まる免疫毒素の能力に依存している。
疫毒素の治療効果はその免疫毒素がその抗体の部分と共
に活性型の形でin vivoの状態で破壊される標的細胞上
に局在化（免疫毒素の活性のすべての表現に不可欠な条
件）させる能力があるならば、その時にのみ完全に表わ
れるのである。標的上に局在化される免疫毒素の能力は
まっ先に活性型の形で血流中および細胞外液の中で、標
的細胞に到達するのに十分な時間とどまり、更に対応す
る抗原の部位を高度に占有するのに十分な高濃度にとど
まる免疫毒素の能力に依存している。
出願企業は多くの動物種の静脈内の注射の後に免疫毒素
の血漿内除去機作を証明することを可能にした大規模な
試験を遂行した。注射後に生化学的に活性な免疫毒素の
血漿内濃度が急激に、しかも徹底的に減少することが見
出された。
の血漿内除去機作を証明することを可能にした大規模な
試験を遂行した。注射後に生化学的に活性な免疫毒素の
血漿内濃度が急激に、しかも徹底的に減少することが見
出された。
かくして、兎を含む典型的事例において、すなわちリシ
ンのＡ鎖をジスルフィドの橋かけを含む結合によって人
間のＴリンパ細胞のT65抗体に対するモノクロナル抗体
と連結させることによって作られた免疫毒素を使用した
モデルにおいて、注射後０時に血流中に存在している免
疫毒素の９７％が３０分間に消滅し、99.9％が１７時間
中に消滅することが見出された。リシンのＡ鎖の抗体を
連結させる結合がジスルフィド結合の代りにチオエーテ
ル結合を含んでいる場合でも得られた結果は同様であっ
た。免疫毒素のこの急激な消滅は全く明らかに完全な細
胞毒能力の表現を減少させ、細胞毒素は破壊される細胞
が保持している標的抗原を高率で持続的に飽和させるこ
とを妨げている。更に免疫毒素の血漿内除去機作と対応
する非抱合型抗体の血漿内除去機作との比較は、公知の
ように抗体は血漿中にかなりの長時間高濃度に保たれて
いるという顕著な差異を示している。さて、最高純度の
免疫毒素の製造にいてもなお常に非抱合型抗体の一定の
残余濃度が存在するのである。免疫毒素および抗体の除
去の異った比率の効果によって、当初少数成分中に極め
て多数あった非抱型抗体が徐々に数分後に多数成分にな
り、その結果これら抗体は徐々に免疫毒素をその標的に
固定するための強力な拮抗物質になろうとする。
ンのＡ鎖をジスルフィドの橋かけを含む結合によって人
間のＴリンパ細胞のT65抗体に対するモノクロナル抗体
と連結させることによって作られた免疫毒素を使用した
モデルにおいて、注射後０時に血流中に存在している免
疫毒素の９７％が３０分間に消滅し、99.9％が１７時間
中に消滅することが見出された。リシンのＡ鎖の抗体を
連結させる結合がジスルフィド結合の代りにチオエーテ
ル結合を含んでいる場合でも得られた結果は同様であっ
た。免疫毒素のこの急激な消滅は全く明らかに完全な細
胞毒能力の表現を減少させ、細胞毒素は破壊される細胞
が保持している標的抗原を高率で持続的に飽和させるこ
とを妨げている。更に免疫毒素の血漿内除去機作と対応
する非抱合型抗体の血漿内除去機作との比較は、公知の
ように抗体は血漿中にかなりの長時間高濃度に保たれて
いるという顕著な差異を示している。さて、最高純度の
免疫毒素の製造にいてもなお常に非抱合型抗体の一定の
残余濃度が存在するのである。免疫毒素および抗体の除
去の異った比率の効果によって、当初少数成分中に極め
て多数あった非抱型抗体が徐々に数分後に多数成分にな
り、その結果これら抗体は徐々に免疫毒素をその標的に
固定するための強力な拮抗物質になろうとする。
本研究は活性型の形で血漿中にある免疫毒素の持続性を
増強する価値を明らかに示しており、経過時間と標的抗
原の占有度の両者を増大し、その結果免疫毒素の治療効
果を改善することを示している。
増強する価値を明らかに示しており、経過時間と標的抗
原の占有度の両者を増大し、その結果免疫毒素の治療効
果を改善することを示している。
（発明の具体的説明） 本発明は免疫毒素の特徴的な固有の性質に不利に作用す
ることなく注射後に血漿から免疫毒素の急速な除去を阻
害することも可能にする薬効のある会合体に関係するも
のである。
ることなく注射後に血漿から免疫毒素の急速な除去を阻
害することも可能にする薬効のある会合体に関係するも
のである。
驚くべきことは、本発明によればマンナンが免疫毒素の
血漿濃度を増大させるための特に価値あるタイプの物質
を構成していることが見出された。マンナンという用語
はここではマソノース残基を高率で含有し、更に特異的
にはマンノース残基を２０％〜１００％含有し、これら
マンノース残基をお互いにあるいは他の糖類に結合して
いているグリコサイド結合とは関係なく、1000以上の平
均分子量を有するポリオサイド（polyoside）あるいは
多糖類炭水化物高分子を示すことに使用されている。特
に、更に非制限的実施例において、イースト（例えば、
サッカロミセスセレビシアエSaccharomyces cerevisia
e）から単離された天然のマンナンをすなわち、これら
イーストの細胞壁に属しているペプチドグリカンの炭水
化物部分を使用することが本発明の用語の範囲内で可能
である。蛋白質−マンナン錯体は多糖類の成分が錯体の
５０％〜９０％を示すような高分子の混合物である。マ
ンナン部分はＤ−マンノースの高分子そのものである。
この高分子はα１→６位で結合しているマンノース残基
の骨格よりなり、α１→３とα１→２結合と含有する異
なった長さの余分の側鎖を有している。
血漿濃度を増大させるための特に価値あるタイプの物質
を構成していることが見出された。マンナンという用語
はここではマソノース残基を高率で含有し、更に特異的
にはマンノース残基を２０％〜１００％含有し、これら
マンノース残基をお互いにあるいは他の糖類に結合して
いているグリコサイド結合とは関係なく、1000以上の平
均分子量を有するポリオサイド（polyoside）あるいは
多糖類炭水化物高分子を示すことに使用されている。特
に、更に非制限的実施例において、イースト（例えば、
サッカロミセスセレビシアエSaccharomyces cerevisia
e）から単離された天然のマンナンをすなわち、これら
イーストの細胞壁に属しているペプチドグリカンの炭水
化物部分を使用することが本発明の用語の範囲内で可能
である。蛋白質−マンナン錯体は多糖類の成分が錯体の
５０％〜９０％を示すような高分子の混合物である。マ
ンナン部分はＤ−マンノースの高分子そのものである。
この高分子はα１→６位で結合しているマンノース残基
の骨格よりなり、α１→３とα１→２結合と含有する異
なった長さの余分の側鎖を有している。
驚くべきことには、それ自身であるいは免疫毒素との会
合体でもマンナンが動物に毒性と示さない投与量で使用
して、マンナンは免疫毒素の血漿内濃度を極めて高率に
（１００の桁で）しかも持続的方法で、増大することを
可能にし、これによって前述のように標的上でその局在
化を顕著に改良し、生成物中の遊離の抗体の存在による
固定化阻害現象を顕著に回避することになった。
合体でもマンナンが動物に毒性と示さない投与量で使用
して、マンナンは免疫毒素の血漿内濃度を極めて高率に
（１００の桁で）しかも持続的方法で、増大することを
可能にし、これによって前述のように標的上でその局在
化を顕著に改良し、生成物中の遊離の抗体の存在による
固定化阻害現象を顕著に回避することになった。
マンナンに顕著な毒性がない事が免疫毒素との会合体の
医薬品としての使用のために有利な物質になったのであ
るマンナンと免疫毒素との会合体は、免疫毒素の個有の
毒性を顕著に増加せず、上述の増強剤が存在している場
合あるいは存在していない場合において、免疫毒素特有
の特異的な細胞毒特性をこの会合体は妨げるものではな
い。
医薬品としての使用のために有利な物質になったのであ
るマンナンと免疫毒素との会合体は、免疫毒素の個有の
毒性を顕著に増加せず、上述の増強剤が存在している場
合あるいは存在していない場合において、免疫毒素特有
の特異的な細胞毒特性をこの会合体は妨げるものではな
い。
更に特異な標的を持たない動物に注射された放射性標識
つきの免疫毒素のin vivo局在化に関与する実験は、抱
合体は注射後最初の数分間優先的に肝臓に局在化するこ
とを示した。同様の事はＡ鎖にも妥当し、非結合の形で
注射された時にＡ鎖は同様のパターンを示す。この事
は、免疫毒素は免疫毒素の中に含まれているリシンのＡ
鎖を通じて肝臓中に固定されるということを強く示唆す
るものである。リシンのＡ鎖は、グリコプロテインであ
り、そのポリオサイディク（polyosidic）基はマンノー
ス残基とＮ−アセチルグリコサミン残基よりなってい
て、マンノース残基は末端に存在していることはよく知
られている。
つきの免疫毒素のin vivo局在化に関与する実験は、抱
合体は注射後最初の数分間優先的に肝臓に局在化するこ
とを示した。同様の事はＡ鎖にも妥当し、非結合の形で
注射された時にＡ鎖は同様のパターンを示す。この事
は、免疫毒素は免疫毒素の中に含まれているリシンのＡ
鎖を通じて肝臓中に固定されるということを強く示唆す
るものである。リシンのＡ鎖は、グリコプロテインであ
り、そのポリオサイディク（polyosidic）基はマンノー
ス残基とＮ−アセチルグリコサミン残基よりなってい
て、マンノース残基は末端に存在していることはよく知
られている。
Agr.Biol.Chem.1978年４２巻５０１頁。
また、これら末端のマンノーズ残基を含有しているグリ
プロテインを認識する能力のあるレセプターは肝臓中に
存在していることが見出されている。
プロテインを認識する能力のあるレセプターは肝臓中に
存在していることが見出されている。
これらレセプターによって認識されたグリコプロテイン
−レセプターは大部分クップエル細胞上に存在してい
る、これら細胞に固定することによって血流中からすみ
やかに除去され、これら細胞がこれらを代謝することが
示されているのである。特にβ−グルクロニダーゼとリ
ボヌクレアーゼＢの場合にこの事はよく証明されてい
る。Arch.Biochem.Biophys.1978年188巻418頁；Advance
s in Enzymology編集者A.Meisterニューヨーク（1974
年），Pediat.Res.1977年11巻816頁。
−レセプターは大部分クップエル細胞上に存在してい
る、これら細胞に固定することによって血流中からすみ
やかに除去され、これら細胞がこれらを代謝することが
示されているのである。特にβ−グルクロニダーゼとリ
ボヌクレアーゼＢの場合にこの事はよく証明されてい
る。Arch.Biochem.Biophys.1978年188巻418頁；Advance
s in Enzymology編集者A.Meisterニューヨーク（1974
年），Pediat.Res.1977年11巻816頁。
全体として観察するならば、この情報は免疫毒性の急速
な除去は肝臓細胞、特にクップエル細胞によるリシンの
Ａ鎖のマンノーズ残基の認識によって説明されうること
を示している。リシンのＡ鎖を含有する免疫毒素の血漿
内の急速な除去を阻害するマンナンの特性は投与された
マンナンがグリコプロテインのレセプター細胞を占拠
し、したがってリシンのＡ鎖が保有しては、あるいはリ
シンのＡ鎖を含んでいる抱合体が保有している、ポリオ
サイディク部分のこれらレセプターによる認識を阻害し
ているという事実によって容易に説明される。
な除去は肝臓細胞、特にクップエル細胞によるリシンの
Ａ鎖のマンノーズ残基の認識によって説明されうること
を示している。リシンのＡ鎖を含有する免疫毒素の血漿
内の急速な除去を阻害するマンナンの特性は投与された
マンナンがグリコプロテインのレセプター細胞を占拠
し、したがってリシンのＡ鎖が保有しては、あるいはリ
シンのＡ鎖を含んでいる抱合体が保有している、ポリオ
サイディク部分のこれらレセプターによる認識を阻害し
ているという事実によって容易に説明される。
リシンのＡ鎖を含む免疫毒素の急速な血漿内除去を阻害
しているマンナンの特性は、上記の理由のためにリシン
の結合されていないＡ鎖あるいはリシンのＡ鎖を含有す
るあらゆる天然産の、半合成による、あるいは合成によ
るハイブリッド分子に適用され、リシンのＡ鎖に抗体を
結合させるのに選択される結合の様式には関係せず、特
にリシンのＡ鎖を含有しているどんな免疫毒素にも適用
されるのである。
しているマンナンの特性は、上記の理由のためにリシン
の結合されていないＡ鎖あるいはリシンのＡ鎖を含有す
るあらゆる天然産の、半合成による、あるいは合成によ
るハイブリッド分子に適用され、リシンのＡ鎖に抗体を
結合させるのに選択される結合の様式には関係せず、特
にリシンのＡ鎖を含有しているどんな免疫毒素にも適用
されるのである。
この毒素があるいは毒性のあるサブユニットがマンノー
ス残基を特に末端の位置で含有する多糖類から成りたっ
ているならば、構成する抗体のいかんを問わず、毒素あ
るい毒性のあるサブユニットに抗体を結合させるのに選
ばれている結合様式にかかわらず免疫毒素を産生するた
めの如何なる毒素が塚あれていても同様の理由のために
マンナンのこの特性は、もっと一般的にすべて免疫毒素
に適用出来るのである。
ス残基を特に末端の位置で含有する多糖類から成りたっ
ているならば、構成する抗体のいかんを問わず、毒素あ
るい毒性のあるサブユニットに抗体を結合させるのに選
ばれている結合様式にかかわらず免疫毒素を産生するた
めの如何なる毒素が塚あれていても同様の理由のために
マンナンのこの特性は、もっと一般的にすべて免疫毒素
に適用出来るのである。
以下の実施例は発明のよりよい理解のために供するもの
であって、その視野を制限するものではない。
であって、その視野を制限するものではない。
実施例１ この実施例の目標は、マンナンの存在下であるいはマン
ナンの存在しない状態で免疫毒素（およびその構成要
素）の除去機作の変化を示すことにある。
ナンの存在しない状態で免疫毒素（およびその構成要
素）の除去機作の変化を示すことにある。
Ａ−以下の操作が使用された。
a) 免疫毒素IT-T101の除去機作の測定 IT-T101と呼ばれている抱合体は活性化されたジスルフ
ィド基によって置換された人間のＴ細胞（抗体T65に対
する抗体T101）に対する抗体をリシンのＡ鎖と反応させ
ることによって得られる。この抱合体の合成と細胞毒特
性は出願人の名義のフランス特許出願81/21836に記載さ
れている。抱合体IT-T101は耳の静脈を通じて単回注射
によって兎に投与された。投与された量は免疫毒素1.25
mg／kg体重に相当している。すなわちＡ鎖として表現す
るならば0.415mg／kg抗体として表現するならば0.835mg
／kgである。血液試料はヘパリンを使って間隔をおいて
採血した。血漿はこれ以下RIM−１と略記する放射性免
疫測定法によって分析された。
ィド基によって置換された人間のＴ細胞（抗体T65に対
する抗体T101）に対する抗体をリシンのＡ鎖と反応させ
ることによって得られる。この抱合体の合成と細胞毒特
性は出願人の名義のフランス特許出願81/21836に記載さ
れている。抱合体IT-T101は耳の静脈を通じて単回注射
によって兎に投与された。投与された量は免疫毒素1.25
mg／kg体重に相当している。すなわちＡ鎖として表現す
るならば0.415mg／kg抗体として表現するならば0.835mg
／kgである。血液試料はヘパリンを使って間隔をおいて
採血した。血漿はこれ以下RIM−１と略記する放射性免
疫測定法によって分析された。
この技術は免疫毒素を変化することなく決定するという
有利さを持っている。この決定法はミクロ滴定板（例え
ば“NUNC-TSPスクリーニング系、ポリラボブロック（Po
ly Labo Block）フランス（France））を使って行なわ
れ、そのカバーには底面のウエルに浸漬した高吸収性の
先端が付けられている。この先端は固相を形成してい
る。リシンのＡ鎖に対する羊の抗体（以下略号Ac１と記
すこととする）はアフィニティクロマトグラフィによっ
て精製された固相に吸収される。このことを行なうには
燐酸塩に関して20mM，pH７、食塩に関しては150mMであ
る緩衝液中に１０μg／mlに含有するAc１の溶液200μ
がウエルに分注される。先端は４℃で２４時間Ac１の溶
液とまず接触し、その後すべての固定部位を飽和するた
めに２０℃で３時間ウシ胎児血清と接触する。飽和した
免疫吸収体はその後３時間２０℃で種々異なった稀釈で
血漿試料と接触し、あるいは校正曲線を作成するために
既知の濃度の免疫毒素IT-T101の溶液と接触させる：燐
酸塩に関して20mM，pH７、食塩に関して150mMである緩
衝液で洗滌が行なわれた。更に免疫吸収体は２０℃で２
時間マウスIgGに対する山羊の抗体と接触させる。マウ
スIgGアフィニティクロマトグラフィーによって精製さ
れており、放射性標識を付けられている（以下Ac２と略
記する）。Ac２はグリーンウッド（Green-wood）とハン
ター（Hunter）法によってクロラミンＴの存在下で沃素
１２５によって放射性標識される。
有利さを持っている。この決定法はミクロ滴定板（例え
ば“NUNC-TSPスクリーニング系、ポリラボブロック（Po
ly Labo Block）フランス（France））を使って行なわ
れ、そのカバーには底面のウエルに浸漬した高吸収性の
先端が付けられている。この先端は固相を形成してい
る。リシンのＡ鎖に対する羊の抗体（以下略号Ac１と記
すこととする）はアフィニティクロマトグラフィによっ
て精製された固相に吸収される。このことを行なうには
燐酸塩に関して20mM，pH７、食塩に関しては150mMであ
る緩衝液中に１０μg／mlに含有するAc１の溶液200μ
がウエルに分注される。先端は４℃で２４時間Ac１の溶
液とまず接触し、その後すべての固定部位を飽和するた
めに２０℃で３時間ウシ胎児血清と接触する。飽和した
免疫吸収体はその後３時間２０℃で種々異なった稀釈で
血漿試料と接触し、あるいは校正曲線を作成するために
既知の濃度の免疫毒素IT-T101の溶液と接触させる：燐
酸塩に関して20mM，pH７、食塩に関して150mMである緩
衝液で洗滌が行なわれた。更に免疫吸収体は２０℃で２
時間マウスIgGに対する山羊の抗体と接触させる。マウ
スIgGアフィニティクロマトグラフィーによって精製さ
れており、放射性標識を付けられている（以下Ac２と略
記する）。Ac２はグリーンウッド（Green-wood）とハン
ター（Hunter）法によってクロラミンＴの存在下で沃素
１２５によって放射性標識される。
（Biochem.J.,1963年89号114頁） 放射性標識されたAc２の比活性は５〜10μCi／mgであ
る。放射性標識されたAc２106cpm，体積２００mlが緩衝
液中に導入される。この緩衝液は燐酸塩に関して20mM，
pH７食塩に関して150mMであって、牛血清アルブミン0.1
％含有している。燐酸塩に関して20mM，pH７、食塩に関
して150mMである緩衝液中で洗滌したのち、先端は引き
あげられ、結合したAc２の量が放射能を計測することに
よって測定される。決定される試料中の免疫毒素の濃度
は種々の既知濃度で行なわれたIT-T101を使って行なわ
れた校正曲線を参照して測定される。
る。放射性標識されたAc２106cpm，体積２００mlが緩衝
液中に導入される。この緩衝液は燐酸塩に関して20mM，
pH７食塩に関して150mMであって、牛血清アルブミン0.1
％含有している。燐酸塩に関して20mM，pH７、食塩に関
して150mMである緩衝液中で洗滌したのち、先端は引き
あげられ、結合したAc２の量が放射能を計測することに
よって測定される。決定される試料中の免疫毒素の濃度
は種々の既知濃度で行なわれたIT-T101を使って行なわ
れた校正曲線を参照して測定される。
認識の原理の助力をえて、この試験は未変化体の免疫毒
素分子を測定することを可能にした。
素分子を測定することを可能にした。
更にこの測定法で得られた濃度と標的細胞に関するin v
itroの細胞毒性の活性のための試験によって決定された
濃度と比較すると同一の価を示し、この事はRIM-1試験
によって決定された免疫毒素は細胞毒性の特性を保有し
ていた分子に対応していることを保証している。
itroの細胞毒性の活性のための試験によって決定された
濃度と比較すると同一の価を示し、この事はRIM-1試験
によって決定された免疫毒素は細胞毒性の特性を保有し
ていた分子に対応していることを保証している。
b) ヒトのＴ細胞（あるいは抗体T101）に対する抗体の
除去機作の測定 この抗体はフランス特許出願81/21836の中で指示された
方法で合成され、精製された。抗体T101は、静注方法で
0.835mg／kgの投与量で兎に注射された。血漿試料は前
と同じように採取された。試料中の抗体濃度は放射性免
疫測定（RIM-2）によって測定された。この測定は、こ
こでマウスIgGに対する山羊の抗体10mg／mlを含む溶液
がAc１溶液であり、アフィニティクロマトグラフィによ
って精製された以外はRIM−１と同じ条件下で行なわれ
た。抗体Ac２は、RIM−１試験の抗体と同一である。決
定される試料中の抗体T101の濃度は、異った既知の濃度
で導入された抗体T101で作成された校正曲線を参照する
ことによって測定された。
除去機作の測定 この抗体はフランス特許出願81/21836の中で指示された
方法で合成され、精製された。抗体T101は、静注方法で
0.835mg／kgの投与量で兎に注射された。血漿試料は前
と同じように採取された。試料中の抗体濃度は放射性免
疫測定（RIM-2）によって測定された。この測定は、こ
こでマウスIgGに対する山羊の抗体10mg／mlを含む溶液
がAc１溶液であり、アフィニティクロマトグラフィによ
って精製された以外はRIM−１と同じ条件下で行なわれ
た。抗体Ac２は、RIM−１試験の抗体と同一である。決
定される試料中の抗体T101の濃度は、異った既知の濃度
で導入された抗体T101で作成された校正曲線を参照する
ことによって測定された。
c) リシンのＡ鎖の除去機作の測定 リシンのＡ鎖は先行技術のフランス特許78／27838およ
びその追加特許78／24655に示されている方法で合成さ
れ、精製された。Ａ鎖は0.415mg／kgの投与量で兎に静
注によって注射された。血漿試料は以前と同じように採
取された。
びその追加特許78／24655に示されている方法で合成さ
れ、精製された。Ａ鎖は0.415mg／kgの投与量で兎に静
注によって注射された。血漿試料は以前と同じように採
取された。
試料中のＡ鎖の濃度は放射性免疫測定法（RIM−３）に
よって測定された。この測定法はRIM−１試験と同じ条
件下で行なわれた。
よって測定された。この測定法はRIM−１試験と同じ条
件下で行なわれた。
抗体Ac１は固相に吸収され、リシンのＡ鎖の対する羊の
抗体であり、アフィニティクロマトグラフィーによって
精製され、抗体Ac２はRIM−１に記載したと同じような
放射性標識をつけた抗体である。決定される試料中のリ
シンのＡ鎖の濃度は異なった既知の濃度で導入されたリ
シンのＡ鎖で作成された校正曲線を参照することによっ
て測定された。
抗体であり、アフィニティクロマトグラフィーによって
精製され、抗体Ac２はRIM−１に記載したと同じような
放射性標識をつけた抗体である。決定される試料中のリ
シンのＡ鎖の濃度は異なった既知の濃度で導入されたリ
シンのＡ鎖で作成された校正曲線を参照することによっ
て測定された。
これら３測定によって測定された免疫毒素、抗体、血漿
中のリシンのＡ鎖の濃度の価は再現性があり、信頼性が
あり、定量的である。これら３種の生成物の検知閾値は
１ng／mlである。１つの測定法内の、更に測定法間の再
現性の研究は１ng／ml〜２００ng／mlの範囲内では濃度
については１０％以下の変動係数を示した。
中のリシンのＡ鎖の濃度の価は再現性があり、信頼性が
あり、定量的である。これら３種の生成物の検知閾値は
１ng／mlである。１つの測定法内の、更に測定法間の再
現性の研究は１ng／ml〜２００ng／mlの範囲内では濃度
については１０％以下の変動係数を示した。
Ｂ−結果 遂行された実験の結果は、横軸上に時間で表現した時間
を示し、縦軸上には対数目盛で時間０における理論的な
血漿中の濃度の百分率の形で表現し、測定された生成物
の濃度を示すカーブの形で表現されている。“相対的血
漿濃度”（RPC）とよばれているこの価は下記の式を使
って計算される。
を示し、縦軸上には対数目盛で時間０における理論的な
血漿中の濃度の百分率の形で表現し、測定された生成物
の濃度を示すカーブの形で表現されている。“相対的血
漿濃度”（RPC）とよばれているこの価は下記の式を使
って計算される。
血漿体積は36ml／kg動物の体重に等しいと考えられてい
る。
る。
a) マンナンの存在しない場合：免疫毒素IT-T101の血
漿内除去 図１はIT-T101の血漿内除去曲線を示している。この曲
線は２つの相を持っている。最初の相では生成物は速や
かに消滅している（３０分間に約９７％）；第２の相で
は減少はよりゆっくりである。IT-T101で観測された第
１の除去の相は、抗体T101の除去機作中にはあらわれな
い。ここには唯一のゆっくりした除去相が記録されてい
るにすぎない（曲線２）。他方結合してないＡ鎖の血漿
内除去機作はIT-T101の除去機作と極めて類似してい
る。注射１時間後に投与量のわずか0.7％のみが血漿中
になお残存している。（曲線３） b) マンナンの存在中：免疫毒素IT-T101の血漿内除去
機作とリシンのＡ鎖 マンナンは下記の方法に即して投与された。
漿内除去 図１はIT-T101の血漿内除去曲線を示している。この曲
線は２つの相を持っている。最初の相では生成物は速や
かに消滅している（３０分間に約９７％）；第２の相で
は減少はよりゆっくりである。IT-T101で観測された第
１の除去の相は、抗体T101の除去機作中にはあらわれな
い。ここには唯一のゆっくりした除去相が記録されてい
るにすぎない（曲線２）。他方結合してないＡ鎖の血漿
内除去機作はIT-T101の除去機作と極めて類似してい
る。注射１時間後に投与量のわずか0.7％のみが血漿中
になお残存している。（曲線３） b) マンナンの存在中：免疫毒素IT-T101の血漿内除去
機作とリシンのＡ鎖 マンナンは下記の方法に即して投与された。
この多糖類の最終投与量の２０％がIT-T101あるいはＡ
鎖の注射１０分前に静脈投与によって注射される。時間
０においてその多糖類の最終投与量の４０％がIT-T101
あるいはＡ鎖 （0.415mg／Ａ鎖／kg）と会合の形で静脈投与によって
注射された。その後その多糖類の最終投与量の２０％が
それぞれ1.5時間および５時間の後に静脈投与によって
注射された。
鎖の注射１０分前に静脈投与によって注射される。時間
０においてその多糖類の最終投与量の４０％がIT-T101
あるいはＡ鎖 （0.415mg／Ａ鎖／kg）と会合の形で静脈投与によって
注射された。その後その多糖類の最終投与量の２０％が
それぞれ1.5時間および５時間の後に静脈投与によって
注射された。
図２は時間の関数として0.416mg／kgの全投与量でマン
ナンとの会合体の形で静脈投与によって注射されたIT-T
101の血漿内除去曲線を示している。マンナンの存在中
に最初の除去相−生成物の大部分の消滅の原因となって
いる−は事実上抑制され、そこで血漿中の活性のある免
疫毒素の濃度の大きな増大を導くことになる。注射１５
時間後にIT-T101の濃度は免疫毒素がマンナンと会合さ
れている時には、マンナンがない時よりも１００倍高い
（曲線１）。
ナンとの会合体の形で静脈投与によって注射されたIT-T
101の血漿内除去曲線を示している。マンナンの存在中
に最初の除去相−生成物の大部分の消滅の原因となって
いる−は事実上抑制され、そこで血漿中の活性のある免
疫毒素の濃度の大きな増大を導くことになる。注射１５
時間後にIT-T101の濃度は免疫毒素がマンナンと会合さ
れている時には、マンナンがない時よりも１００倍高い
（曲線１）。
血漿から免疫毒素を除去することを阻害する効果は、マ
ンナンの投与量に依存している。マンナンの低投与量
（166mg／kgおよび16.6mg／kg）は、より弱い効果を生
じている（曲線３と４）。
ンナンの投与量に依存している。マンナンの低投与量
（166mg／kgおよび16.6mg／kg）は、より弱い効果を生
じている（曲線３と４）。
マンナンの特性が図３に示されているように結合してい
ないＡ鎖によって観測されている。この点は免疫毒素の
急速な消滅は事実上構成成分Ａ鎖は、特にその末端のマ
ンノーズ残基のために起因している。
ないＡ鎖によって観測されている。この点は免疫毒素の
急速な消滅は事実上構成成分Ａ鎖は、特にその末端のマ
ンノーズ残基のために起因している。
しかしながらＡ鎖の最初の除去相は免疫毒素についてお
こっていることと対照的に完全には抑制されていない。
これがマンナンと免疫毒素が同時に投与された時に観測
された全く驚異的な効果を確証している。
こっていることと対照的に完全には抑制されていない。
これがマンナンと免疫毒素が同時に投与された時に観測
された全く驚異的な効果を確証している。
実施例２ マンナンの作用の可能な特異性を示すために免疫毒素IT
-T101の血漿内除去機作は末端の位置にマンノース残基
を有さない他の多糖類の存在中でも測定され、この多糖
類はデキストランT10，あるいはT40あるいはT500（それ
ぞれの分子量約10,000，40,000，500,000を有する葡萄
糖高分子）416mg／kgの全投与量で投与されており、ガ
ラクタン（ガラクトース高分子）166mg／kgの全投与量
で投与されており、アシアロフェトイン（末端のガラク
トースを持つ高度にグリコシル化されたグリコプロテイ
ン）が166mg／kgの全投与量で投与されている。
-T101の血漿内除去機作は末端の位置にマンノース残基
を有さない他の多糖類の存在中でも測定され、この多糖
類はデキストランT10，あるいはT40あるいはT500（それ
ぞれの分子量約10,000，40,000，500,000を有する葡萄
糖高分子）416mg／kgの全投与量で投与されており、ガ
ラクタン（ガラクトース高分子）166mg／kgの全投与量
で投与されており、アシアロフェトイン（末端のガラク
トースを持つ高度にグリコシル化されたグリコプロテイ
ン）が166mg／kgの全投与量で投与されている。
図４に示されている曲線がこれら多糖類は免疫毒素IT-T
101の血漿内除去機作に事実上効果を持ってないことを
示している。
101の血漿内除去機作に事実上効果を持ってないことを
示している。
実施例３ この例は静脈注射ののちにリシンのＡ鎖の肝臓内捕捉を
示しており、更にマンナンによってこの捕捉の阻害を示
している。
示しており、更にマンナンによってこの捕捉の阻害を示
している。
沃素１２５によって放射性標識付けされたＡ鎖は１ｇ／
kgの投与量でマンナンの存在しない、あるいは存在して
いる場合にチャールスリバーフランス（Charles River
France）CDI二十日ねずみに静脈投与によって注射され
た。実験中の異なった時に、２匹の動物が麻酔がかけら
れた。腹腔が開かれ、大静脈が切断され、門脈の中への
注射によって肝臓が１０mlの生理食塩水によって洗滌さ
れる。肝臓は完全に切除され、放射能が決定される。結
果は肝臓に固定されているcpmの１００分率として表現
されている。
kgの投与量でマンナンの存在しない、あるいは存在して
いる場合にチャールスリバーフランス（Charles River
France）CDI二十日ねずみに静脈投与によって注射され
た。実験中の異なった時に、２匹の動物が麻酔がかけら
れた。腹腔が開かれ、大静脈が切断され、門脈の中への
注射によって肝臓が１０mlの生理食塩水によって洗滌さ
れる。肝臓は完全に切除され、放射能が決定される。結
果は肝臓に固定されているcpmの１００分率として表現
されている。
（図５） マンナンのない場合には、リシンのＡ鎖はすみやかに捕
捉されしかも放射能のピークに示されているように肝臓
によって効果的に捕捉されている。逆にマンナンの存在
している場合にはこの放射能ピークは事実上抑制されて
いる。この結果はリシンのＡ鎖は肝臓に捕捉され、Ａ鎖
と同じようにマンナンの存在中に免疫毒素を血漿中で高
濃度に維持しておくことは事実上肝臓のこの捕捉の阻害
によることを確証している。
捉されしかも放射能のピークに示されているように肝臓
によって効果的に捕捉されている。逆にマンナンの存在
している場合にはこの放射能ピークは事実上抑制されて
いる。この結果はリシンのＡ鎖は肝臓に捕捉され、Ａ鎖
と同じようにマンナンの存在中に免疫毒素を血漿中で高
濃度に維持しておくことは事実上肝臓のこの捕捉の阻害
によることを確証している。
実施例４ 免疫毒素IT-T101のin vitroでの選択的細胞毒性に対す
るマンナンの拮抗作用効果のないことをこの実施例は示
している。
るマンナンの拮抗作用効果のないことをこの実施例は示
している。
これらの実験においては、試験されている免疫毒素あり
は細胞毒性のある対照物質の既知濃度の存在中に３７℃
で２時間の培養後に、標的細胞（CEM細胞）によって１
０mg／mlの濃度でマンナのないあるいは存在する場合に
１４Ｃ−ロイシーのとりこみを測定することによって細
胞毒は評価される。使用された技術はすでに報告されて
いる技術である（J.Biol.Chem.1984,259(15)9539）。
は細胞毒性のある対照物質の既知濃度の存在中に３７℃
で２時間の培養後に、標的細胞（CEM細胞）によって１
０mg／mlの濃度でマンナのないあるいは存在する場合に
１４Ｃ−ロイシーのとりこみを測定することによって細
胞毒は評価される。使用された技術はすでに報告されて
いる技術である（J.Biol.Chem.1984,259(15)9539）。
マンナンが使用された濃度では、細胞に細胞毒を有して
ないことを示すために事前に検査が行なわれた。これら
の実験の結果は表Ｉに示されている。細胞毒の効果はＡ
鎖として表現されたモル濃度（IC50）の価によって測定
された。このことは放射性同位元素のとりこみの５０％
阻害を原因としている。
ないことを示すために事前に検査が行なわれた。これら
の実験の結果は表Ｉに示されている。細胞毒の効果はＡ
鎖として表現されたモル濃度（IC50）の価によって測定
された。このことは放射性同位元素のとりこみの５０％
阻害を原因としている。
免疫毒素はそれ自身によってあるいは塩化アンモニウム
によって活性化された形でその活性を完全に保持してい
る。同じようにＡ鎖の固有の毒性は変化をうけていな
い。かくしてマンナンの存在中には免疫毒素の特徴的な
細胞毒特性は影響をうけていない。
によって活性化された形でその活性を完全に保持してい
る。同じようにＡ鎖の固有の毒性は変化をうけていな
い。かくしてマンナンの存在中には免疫毒素の特徴的な
細胞毒特性は影響をうけていない。
表 Ｉ 試験物質 IC50 Ａ鎖のモル 濃度で示されている マンナン含まず マンナン含有 １０mg／ml 免疫毒素IT-T101 +NH4Cl 3.0・10-13M 2.8・10-13Ｍ IT-T101 1.0・10-9M 1.2・10-9Ｍ Ａ 鎖 7.0・10-7M 7.0・10-7Ｍ 実施例５ マンナンと会合して二十日鼠に注射された免疫毒素IT-T
101の毒性 すべての動物についてマンナンプラス免疫毒素の会合体
の全体の毒性学的効果を検討することは重要である。こ
のことはチャールスリバーフランス（Charles River Fr
ance）CDI二十日鼠にマンナンのない場合に、あるいは
マンナ１０mgを併用して静脈内に投与された抗黒色腫免
疫毒素IT-HMの５０％致死投与量を決定することによっ
て行なわれた。この抗黒色腫抱合体IT-HMの細胞毒性的
性質と合成はフランス特許出願81／07596に記載されて
いる。
101の毒性 すべての動物についてマンナンプラス免疫毒素の会合体
の全体の毒性学的効果を検討することは重要である。こ
のことはチャールスリバーフランス（Charles River Fr
ance）CDI二十日鼠にマンナンのない場合に、あるいは
マンナ１０mgを併用して静脈内に投与された抗黒色腫免
疫毒素IT-HMの５０％致死投与量を決定することによっ
て行なわれた。この抗黒色腫抱合体IT-HMの細胞毒性的
性質と合成はフランス特許出願81／07596に記載されて
いる。
観測された価は、表IIに示されている。
表 II 試験生成品 LD50 IT-HM 自身 460μg／マウス IT-HM＋１マウスあ たり１０mgのマンナン 115μg／マウス これらの結果は免疫毒素がマンナンと同時に投与された
時には免疫毒素の毒性のわずかの増大を示している。わ
ずか４倍という毒性のこの増加は上記の通り、in vivo
での免疫毒素の血漿内濃度を維持することに関して極め
て有意な効果を考慮してマンナンのin vivoでの使用を
制限するものでない。
時には免疫毒素の毒性のわずかの増大を示している。わ
ずか４倍という毒性のこの増加は上記の通り、in vivo
での免疫毒素の血漿内濃度を維持することに関して極め
て有意な効果を考慮してマンナンのin vivoでの使用を
制限するものでない。
実施例６ この実施例の目的はin vivo（生体内）実験において免
疫毒素の作用についてマンナンの効果を示すことにあ
る。
疫毒素の作用についてマンナンの効果を示すことにあ
る。
BL1.1ハツカネズミについて（ネガティブThy1.2細胞）
について、この実験はおこなわれた（International J.
of Cancer24,1979.168−177頁）。使用された免疫毒素
は抱合体であて、その中でThy1.2（抗体AT15E）に対す
る抗体はリシンのＡ鎖とジスルフィド結合によって結合
され、先行技術の我々の出願の中において記載された方
法によって合成されている。
について、この実験はおこなわれた（International J.
of Cancer24,1979.168−177頁）。使用された免疫毒素
は抱合体であて、その中でThy1.2（抗体AT15E）に対す
る抗体はリシンのＡ鎖とジスルフィド結合によって結合
され、先行技術の我々の出願の中において記載された方
法によって合成されている。
以下のプロトコルが使用された。
０日に10BL1.1二十日鼠のグループが静脈注射によって
５×104T2細胞（ムリンリンパ腫のポジティブThy1.2細
胞）を摂取し、処理の前にランダマイズされる。
５×104T2細胞（ムリンリンパ腫のポジティブThy1.2細
胞）を摂取し、処理の前にランダマイズされる。
処理は１日に静脈処理によって行なわれている。
一方のグループは抱合体抗体AT15E／リシンのＡ鎖自身
と１０μg／二十日鼠摂取する。
と１０μg／二十日鼠摂取する。
他のグループはマンナン１０mgを混和した同じ抱合体の
同量を摂取する。
同量を摂取する。
更に４つのコントロールグループがそれぞれ以下の通り
摂取する。
摂取する。
−培地RPMI（T2細胞の培養のために使われた培地） −マナン自身（１０mg／二十日鼠） −リシンのＡ鎖（10μg）とマンナン（10mg） −リシンのＡ鎖（10μg）、抗体AT15E（３０μg）およ
びマ ンナン（１０mg） 動物は５０日間観察され、その死亡率が記録される。
びマ ンナン（１０mg） 動物は５０日間観察され、その死亡率が記録される。
図６は処理後に経過した時間の関数として生存している
動物の百分率を示している。
動物の百分率を示している。
曲線１は免疫毒素自身を摂取した動物に関係しており、
曲線２は免疫毒素プラスマンナンの会合体を摂取した動
物に関係している。
曲線２は免疫毒素プラスマンナンの会合体を摂取した動
物に関係している。
観察されるように免疫毒素／マンナン会合体は処理５０
日後に９０％という生存率を示している。一方免疫毒素
自身の投与は５０日後に３０％の動物生存率を示してい
るにすぎない。
日後に９０％という生存率を示している。一方免疫毒素
自身の投与は５０日後に３０％の動物生存率を示してい
るにすぎない。
更に以下の観察がコントロールグループについて５０日
に行なわれた（図６には示されていない） −RPMI処理動物およびＡ鎖プラスマンナン処理の動物に ついては０％生存率 −マンナン自身を摂取した動物については１０％の生存 率 −リシンのＡ鎖＋抗体＋マンナン処理動物については２ ０％生存率 これらの結果は使用された免疫毒素自身およびコントロ
ール物質と比較した場合に免疫毒素／マンナン会合体の
有効性を示している。
に行なわれた（図６には示されていない） −RPMI処理動物およびＡ鎖プラスマンナン処理の動物に ついては０％生存率 −マンナン自身を摂取した動物については１０％の生存 率 −リシンのＡ鎖＋抗体＋マンナン処理動物については２ ０％生存率 これらの結果は使用された免疫毒素自身およびコントロ
ール物質と比較した場合に免疫毒素／マンナン会合体の
有効性を示している。
免疫毒素とマンナンからなり立つこの会合体はしたがっ
て人間の治療において医薬として使用される。この会合
体は標的細胞が免疫毒素を生成していることを使用され
た抗体によって認識されるような癌性のあるいは非癌性
の訴えの処理のために使用される。
て人間の治療において医薬として使用される。この会合
体は標的細胞が免疫毒素を生成していることを使用され
た抗体によって認識されるような癌性のあるいは非癌性
の訴えの処理のために使用される。
すべての標的細胞を除去することを目指して、免疫毒素
のすべての投与あたり１０mg〜１ｇ／kgに変動する。マ
ンナンの量と結合されている免疫毒素の十分な投与量に
よって処理は遂行されなければならない。会合体の成分
の投与についての最適処理および更に処理の継続時間は
患者および処理される訴えの性質によって各々の場合に
おいて決定されねばならない。
のすべての投与あたり１０mg〜１ｇ／kgに変動する。マ
ンナンの量と結合されている免疫毒素の十分な投与量に
よって処理は遂行されなければならない。会合体の成分
の投与についての最適処理および更に処理の継続時間は
患者および処理される訴えの性質によって各々の場合に
おいて決定されねばならない。
この発明による新しい医薬は注射による、好ましくは静
脈注射による投与のために包装される。会合体の成分は
好ましくは別々に保存され、必要に応じて注射器の中で
あるいは潅流溶媒の中で、その直後に使用すために混合
される。
脈注射による投与のために包装される。会合体の成分は
好ましくは別々に保存され、必要に応じて注射器の中で
あるいは潅流溶媒の中で、その直後に使用すために混合
される。
第１図ないし第６図は本発明に係わる免疫毒素製剤の特
性を説明するための線図である。
性を説明するための線図である。
Claims (5)
- 【請求項１】少なくとも１種の免疫毒素と少なくとも１
個のマンノースを有する高分子との組合せからなる免疫
毒素製剤。 - 【請求項２】免疫毒素は天然産、半合成、合成毒素、毒
素サブユニット、特に末端部位にマンノース残基を含有
する多糖基を有するものから得られ； マンノースを有する高分子は平均分子量1000以上で、マ
ンノース残基を２０ないし１００％の割合で含む特許請
求の範囲第１項記載の免疫毒素製剤。 - 【請求項３】免疫毒素が免疫毒素抗−T65であり、マン
ノース含有高分子がマンナンである特許請求の範囲第１
項または第２項記載の免疫毒素製剤。 - 【請求項４】注射用として包装されている特許請求の範
囲第１ないし第３項のうちのいずれか１項に記載の免疫
毒素製剤。 - 【請求項５】免疫毒素とマンノース含有高分子が別々に
包装されている特許請求の範囲第１項ないし第４項のう
ちのいずれか１項に記載の免疫毒素製剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8418203A FR2573656B1 (fr) | 1984-11-29 | 1984-11-29 | Medicament comportant en tant qu'association au moins une immunotoxine et au moins un polymere contenant du mannose |
| FR8418203 | 1984-11-29 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61197528A JPS61197528A (ja) | 1986-09-01 |
| JPH062679B2 true JPH062679B2 (ja) | 1994-01-12 |
Family
ID=9310066
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60269192A Expired - Lifetime JPH062679B2 (ja) | 1984-11-29 | 1985-11-29 | 免疫毒素製剤 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4749566A (ja) |
| EP (1) | EP0186551B1 (ja) |
| JP (1) | JPH062679B2 (ja) |
| AT (1) | ATE49708T1 (ja) |
| AU (1) | AU588008B2 (ja) |
| CA (1) | CA1254139A (ja) |
| DE (1) | DE3575521D1 (ja) |
| DK (1) | DK163030C (ja) |
| FR (1) | FR2573656B1 (ja) |
| IE (1) | IE58776B1 (ja) |
| IL (1) | IL77168A0 (ja) |
| NZ (1) | NZ214357A (ja) |
| ZA (1) | ZA859120B (ja) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5185434A (en) * | 1985-02-13 | 1993-02-09 | Sanofi | Prolonged-action immunotoxins containing a glycopeptide constituent which inactivates ribosomes, modified on its polysaccharide units |
| ATE81467T1 (de) * | 1987-02-24 | 1992-10-15 | Xoma Corp | Immunosuppression bei der auf immunotoxin basierten behandlung von menschen. |
| US4946675A (en) * | 1987-05-27 | 1990-08-07 | Xoma Corporation | Hepatic blocking agents |
| GB8809616D0 (en) * | 1988-04-22 | 1988-05-25 | Cancer Res Campaign Tech | Further improvements relating to drug delivery systems |
| US5632990A (en) * | 1988-04-22 | 1997-05-27 | Cancer Research Campaign Tech. Ltd. | Treatment for tumors comprising conjugated antibody A5B7 and a prodrug |
| US5112607A (en) * | 1991-06-05 | 1992-05-12 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Potentiation of immunotoxin action by Brefeldin A |
| FR2802536B1 (fr) * | 1999-11-23 | 2003-06-13 | Chru Lille | Oligomannosides de synthese, leur preparation et leur utilisation a la detection d'anticorps et a la prevention d'infections |
| EP1877447B1 (en) | 2005-05-05 | 2016-12-21 | Sensient Flavors Inc. | Production of beta-glucans and mannans |
| CA2798856C (en) | 2010-05-10 | 2019-04-23 | Ascend Biopharmaceuticals Pty Ltd | Immunostimulatory and vaccine compositions |
| US20120177567A1 (en) * | 2010-08-11 | 2012-07-12 | National Institutes Of Health (Nih), U.S. Dept. Of Health And Human Services (Dhhs), U.S. Government | Methods of Treating Pediatric Acute Lymphoblastic Leukemia with an Anti-CD22 Immunotoxin |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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