JPH0625183B2 - α-diazothiazolacetic acid derivative - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 「産業上の利用分野」 本発明は一般式 〔一般式中、Ｒ¹は水素原子、アミノ基、または保護さ
れたアミノ基でありＲ²は水素原子またはカルボン酸の
保護基である。〕で表されるα−ジアゾチアゾール酢酸
誘導体に関するものである。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION "Industrial field of application" [In the general formula, R ¹ is a hydrogen atom, an amino group, or a protected amino group, and R ² is a hydrogen atom or a carboxylic acid protecting group. ] It is related with the (alpha) -diazo thiazole acetic acid derivative represented by this.

更に詳しくは、本発明のα−ジアゾチアゾール酢酸誘導
体は新規物質であり、抗生物質、特にペニシリン系抗生
物質、セファロスポリン系抗生物質の修飾剤の原料とし
て有用な化合物である（以下、参考例参照）。More specifically, the α-diazothiazoleacetic acid derivative of the present invention is a novel substance, and is a compound useful as a raw material for a modifier for antibiotics, particularly penicillin antibiotics and cephalosporin antibiotics (see Reference Examples below. reference).

〔従来技術〕[Prior art]

ペニシリン系やセファロスポリン系抗生物質はグラム陽
性菌、グラム陰性菌に対して広い抗菌活性を示し、種々
の半合成ペニシリン系抗生物質およびセファロスポリン
系抗生物質が市販されている。現在においても、抗菌ス
ペクトルおよび毒性の改善等のため広く研究がなされて
おり、例えばα−シクロアルキレンチアゾール酢酸を修
飾鎖とする新規セフェム化合物が特開昭６２−１２９２
８５に開示されている。Penicillin and cephalosporin antibiotics have broad antibacterial activity against Gram-positive and Gram-negative bacteria, and various semi-synthetic penicillin antibiotics and cephalosporin antibiotics are commercially available. At present, extensive research has been conducted to improve the antibacterial spectrum and toxicity. For example, a novel cephem compound having α-cycloalkylene thiazoleacetic acid as a modified chain is disclosed in JP-A-62-1292.
85.

原料となるα−シクロアルキレンチアゾール酢酸は、該
特許公開公報では、２−ジアゾ−４−ハロ−３−ケトブ
タン酸エステルのオレフィン類への付加反応、次いでチ
オ尿素類によるアミノチアゾール環形成による方法を開
示している。The α-cycloalkylene thiazole acetic acid as a raw material is disclosed in the patent publication as a method of addition reaction of 2-diazo-4-halo-3-ketobutanoic acid ester to olefins, and then aminothiazole ring formation with thioureas. Disclosure.

〔発明が解決しようとする問題点〕[Problems to be solved by the invention]

本発明者らは、α−シクロアルキレンチアゾール酢酸誘
導体の簡便かつ一般的な合成法について検討し、本発明
の新規化合物α−ジアゾチアゾール酢酸が、α−シクロ
アルキレンチアゾール酢酸の合成原料として有効である
ことを見出し、本発明を完成させるに至ったものであ
る。The present inventors investigated a simple and general synthetic method for α-cycloalkylene thiazole acetic acid derivatives, and the novel compound α-diazothiazole acetic acid of the present invention is effective as a raw material for the synthesis of α-cycloalkylene thiazole acetic acid. It was found that the present invention was completed.

〔問題点を解決するための手段〕[Means for solving problems]

一般式〔Ｉ〕において、Ｒ¹は水素原子、アミノ基また
は保護されたアミノ基であり、保護されたアミノ基で用
いられる保護基とは、ホルミル、ｔ−ブトキシカルボニ
ル、ベンジルオキシカルボニル、クロロアセチル、トリ
チル、トリアルキルシリル、ベンジリデン、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノメチレン基など酸加水分解、あるいは水添
分解などにより、容易に脱離できる通常アミノ基の保護
基として使用される基である。In the general formula [I], R ¹ is a hydrogen atom, an amino group or a protected amino group, and the protecting group used in the protected amino group includes formyl, t-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, chloroacetyl. , Trityl, trialkylsilyl, benzylidene, N, N-dimethylaminomethylene group, etc., which are groups usually used as a protecting group for an amino group which can be easily eliminated by acid hydrolysis or hydrogenolysis.

Ｒ²は水素原子またはカルボン酸の保護基である。カル
ボン酸の保護基としては、アルキル基、低級アルコキシ
メチル基、低級アルキルチオメチル基、低級アルカノイ
ルオキシメチル基、アラルキル基、アリール基、アルケ
ニル基、アルキニル基、シリル基などの汎用されるもの
が挙げられる。R ² is a hydrogen atom or a carboxylic acid protecting group. Examples of the protecting group for carboxylic acid include commonly used ones such as an alkyl group, a lower alkoxymethyl group, a lower alkylthiomethyl group, a lower alkanoyloxymethyl group, an aralkyl group, an aryl group, an alkenyl group, an alkynyl group and a silyl group. .

本発明の化合物である前記一般式〔Ｉ〕で示される化合
物としては、例えば以下のものを挙げることができる。
α−ジアゾ−２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４
−イル）酢酸メチル、α−ジアゾ−２−（２−ホルミル
アミノチアゾール−４−イル）酢酸エチル、α−ジアゾ
−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４
−イル）酢酸エチル、α−ジアゾ−２−（２−ホルミル
アミノチアゾール−４−イル）酢酸アリル、α−ジアゾ
−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４
−イル）酢酸アリル、α−ジアゾ−２−（２−ホルミル
アミノチアゾール−４−イル）酢酸ジフェニルメチル、
α−ジアゾ−２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４
−イル）酢酸ｐ−メトキシベンジル、α−ジアゾ−２−
（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）酢酸トリ
メチルシリル、α−ジアゾ−２−（２−ホルミルアミノ
チアゾール−４−イル）酢酸フェニル、α−ジアゾ−２
−（チアゾール−４−イル）酢酸エチル、α−ジアゾ−
２−（チアゾール−４−イル）酢酸アリル、α−ジアゾ
−２−（チアゾール−４−イル）酢酸ジフェニルメチ
ル、α−ジアゾ−２−（チアゾール−４−イル）酢酸ｐ
−メトキシベンジル、α−ジアゾ−２−（チアゾール−
４−イル）酢酸トリメチルシリル、α−ジアゾ−２−
（チアゾール−４−イル）酢酸フェニル等。Examples of the compound represented by the above general formula [I] which is the compound of the present invention include the following.
α-diazo-2- (2-formylaminothiazole-4)
-Yl) methyl acetate, α-diazo-2- (2-formylaminothiazol-4-yl) ethyl acetate, α-diazo-2- (t-butoxycarbonylaminothiazole-4)
-Yl) ethyl acetate, α-diazo-2- (2-formylaminothiazol-4-yl) allyl acetate, α-diazo-2- (t-butoxycarbonylaminothiazole-4)
-Yl) allyl acetate, α-diazo-2- (2-formylaminothiazol-4-yl) acetic acid diphenylmethyl,
α-diazo-2- (2-formylaminothiazole-4)
-Yl) acetic acid p-methoxybenzyl, α-diazo-2-
Trimethylsilyl (2-formylaminothiazol-4-yl) acetate, phenyl α-diazo-2- (2-formylaminothiazol-4-yl) acetate, α-diazo-2
-(Thiazol-4-yl) ethyl acetate, α-diazo-
Allyl 2- (thiazol-4-yl) acetate, α-diazo-2- (thiazol-4-yl) acetate diphenylmethyl, α-diazo-2- (thiazol-4-yl) acetate p
-Methoxybenzyl, α-diazo-2- (thiazole-
4-yl) trimethylsilyl acetate, α-diazo-2-
(Thiazol-4-yl) phenyl acetate and the like.

本発明の化合物は、例えば次の方法、即ち、方法１また
は方法２によって製造することができる。The compound of the present invention can be produced, for example, by the following method: Method 1 or Method 2.

〔方法１〕 〔一般式中、Ｒ¹は水素原子、アミノ基または保護され
たアミノ基であり、Ｒ²は水素原子またはカルボン酸の
保護基であり、Arはアリール基である。〕 一般式〔II〕で示される化合物を、必要に応じて適当な
溶媒中、塩基共存下、一般式〔III〕で示されるアリー
ルスルホニルアジドで処理することによって目的化合
物、一般式〔Ｉ〕を得ることができる。尚、出発原料で
一般式〔II〕の化合物は特開昭５７−６７５８１記載の
方法によって容易に製造できる。一方、一般式〔III〕
で示されるアリールスルホニルアジドは公知の化合物で
ある。例えば、ベンゼンスルホニルアジド、ｏ，ｍまた
はｐ−ハロゲノベンゼンスルホニルアジド、ｏ，ｍまた
はｐ−ニトロベンゼンスルホニルアジド、ｏ，ｍまたは
ｐ−メトキシベンゼンスルホニルアジド、ｐ−ジメチル
アミノベンゼンスルホニルアジド、ｐ−トルエンスルホ
ニルアジド、メシチルスルホニルアジド、ｐ−オクチル
ベンゼンスルホニルアジド、ナフタレンスルホニルアジ
ド等が挙げられる。[Method 1] [In the general formula, R ¹ is a hydrogen atom, an amino group or a protected amino group, R ² is a hydrogen atom or a carboxylic acid protecting group, and Ar is an aryl group. By treating the compound represented by the general formula [II] with the arylsulfonyl azide represented by the general formula [III] in the presence of a base in a suitable solvent, if necessary, the target compound and the general formula [I] are obtained. Obtainable. The compound of the general formula [II] can be easily produced by the method described in JP-A-57-67581. On the other hand, the general formula [III]
The arylsulfonyl azide represented by is a known compound. For example, benzenesulfonyl azide, o, m or p-halogenobenzenesulfonyl azide, o, m or p-nitrobenzenesulfonyl azide, o, m or p-methoxybenzenesulfonyl azide, p-dimethylaminobenzenesulfonyl azide, p-toluenesulfonyl. Azide, mesityl sulfonyl azide, p-octyl benzene sulfonyl azide, naphthalene sulfonyl azide etc. are mentioned.

本法で使用する塩基としては、トリメチルアミン、トリ
エチルアミンの如きトリアルキルアミン、水酸化リチウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムの如きアルカリ
金属水酸化物、リチウム、ナトリウム、カリウムの如き
アルカリ金属、水素化ナトリウムあるいはカリウムの如
きアルカリ金属水素化物、ナトリウムメトキシド、ナト
リウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドの如きアル
カリ金属アルコキシド、メチルリチウム、ブチルリチウ
ム、フェニルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド
の如き有機アルカリ金属類等を用いることができる。塩
基の使用量は一般式〔II〕で表される化合物に対して等
モルないしは３倍モル量あれば充分であり、特に等モル
ないしは２倍モルであることが好ましい。Examples of the base used in this method include trialkylamines such as trimethylamine and triethylamine, alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali metals such as lithium, sodium and potassium, and sodium hydride. Alternatively, it is possible to use an alkali metal hydride such as potassium, sodium methoxide, sodium ethoxide, an alkali metal alkoxide such as potassium t-butoxide, an organic alkali metal such as methyllithium, butyllithium, phenyllithium and lithium diisopropylamide. it can. It suffices that the base is used in an equimolar or 3-fold molar amount with respect to the compound represented by the general formula [II], and particularly preferably an equimolar or 2-fold molar amount.

溶媒としては、水、アセトン、アセトニトリル、テトラ
ヒドロフラン、塩化メチレン、ヘキサン、エーテル、酢
酸エチル、メタノール、エタノール、ｔ−ブチルアルコ
ール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシドなどが使用できる。反応温度は、−７８℃から沸
点までの温度で反応させることができるが、通常０℃か
ら室温で行うのが望ましい。As the solvent, water, acetone, acetonitrile, tetrahydrofuran, methylene chloride, hexane, ether, ethyl acetate, methanol, ethanol, t-butyl alcohol, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and the like can be used. The reaction temperature may be −78 ° C. to the boiling point, but it is usually desirable to carry out the reaction at 0 ° C. to room temperature.

〔方法２〕 〔一般式中、Ｒ¹は水素原子、アミノ基または保護され
たアミノ基であり、Ｒ²は水素原子またはカルボン酸の
保護基であり、Ｒ⁴およびＲ⁵は水素原子、アルキル基、
アリール基、またはＲ⁴，Ｒ⁵は一体となってアルキレン
基を表し、Ａｒはアリール基であり、Ｘはハロゲン原子
またはアリールスルホニルオキシ基を表す。〕 一般式〔IV〕で示される化合物に、必要に応じて、適当
な溶媒中、一般式〔Ｖ〕で示されるアミンを作用させ、
一般式〔VI〕で示される化合物を得て、次いで一般式
〔VI〕で示される化合物を一般式〔III〕で示されるア
リールスルホニルアジドで処理することによって目的化
合物〔Ｉ〕を得ることができる。本法で原料として用い
る一般式〔IV〕において、Ｘがハロゲン原子の化合物
は、特開昭５７−６７５８１号記載の方法により、また
Ｘがアリールスルホニルオキシ基の化合物は、特開昭５
８−１７２３８３号の方法によって容易に製造できる。[Method 2] [In the general formula, R ¹ is a hydrogen atom, an amino group or a protected amino group, R ² is a hydrogen atom or a carboxylic acid protecting group, R ⁴ and R ⁵ are a hydrogen atom, an alkyl group,
The aryl group, or R ⁴ and R ⁵ together represent an alkylene group, Ar is an aryl group, and X is a halogen atom or an arylsulfonyloxy group. ] If necessary, the compound represented by the general formula [IV] is reacted with the amine represented by the general formula [V] in a suitable solvent,
The target compound [I] can be obtained by obtaining a compound represented by the general formula [VI] and then treating the compound represented by the general formula [VI] with an arylsulfonyl azide represented by the general formula [III]. . In the general formula [IV] used as a raw material in this method, the compound in which X is a halogen atom is described in JP-A-57-67581, and the compound in which X is an arylsulfonyloxy group is described in JP-A-5-58.
It can be easily produced by the method of 8-172383.

工程−１で用いる一般式〔Ｖ〕で示されるアミン化合物
としては、メチルアミン、エチルアミン、ジメチルアミ
ン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジシクロ
ヘキシルアミン、Ｎ−メチルアニリン、ピペリジン、ピ
ロリジン、モルホリンの如き、第一級および等２級アミ
ン類を挙げることができる。アミンの使用量は、２ない
し４倍モル量あれば充分であり、特に２ないし３倍モル
量であることが好ましい。Examples of the amine compound represented by the general formula [V] used in Step-1 include primary amines such as methylamine, ethylamine, dimethylamine, diethylamine, diisopropylamine, dicyclohexylamine, N-methylaniline, piperidine, pyrrolidine and morpholine. And secondary amines such as The amount of amine used is sufficient if it is 2 to 4 times the molar amount, and particularly preferably 2 to 3 times the molar amount.

工程−２で用いる一般式〔III〕で示されるアリールス
ルホニルアジドは方法１と同様のものが用いられる。As the arylsulfonyl azide represented by the general formula [III] used in Step-2, the same one as in Method 1 can be used.

工程１および工程２で用いる溶媒としては、方法１と同
様のものが用いられる。反応温度は一般的には０℃から
溶媒の沸点の範囲であり、特に０℃から７０℃であるこ
とが好ましい。As the solvent used in step 1 and step 2, the same solvent as in method 1 is used. The reaction temperature is generally in the range of 0 ° C to the boiling point of the solvent, and particularly preferably 0 ° C to 70 ° C.

方法２においては、反応中間体である一般式〔VI〕の化
合物が得られるが、本法の簡便化のために一般式〔VI〕
の化合物を単離することなく、工程−１および工程−２
を同一反応容器で一挙に実施することもできる。In Method 2, a compound of the general formula [VI], which is a reaction intermediate, can be obtained.
Step-1 and Step-2 without isolation of the compound of
Can also be carried out all at once in the same reaction vessel.

このような方法１または方法２で製造できる一般式
〔Ｉ〕で示されるα−ジアゾチアゾール酢酸誘導体は、
触媒共存下、各種オレフィン類に作用させることによっ
て、β−ラクタム剤の修飾鎖として有効なα−シクロア
ルキレンチアゾール酢酸誘導体に容易に導くことができ
る。（下記参考例参照）。The α-diazothiazoleacetic acid derivative represented by the general formula [I] which can be produced by the method 1 or the method 2 is
By acting on various olefins in the presence of a catalyst, an α-cycloalkylene thiazole acetic acid derivative effective as a modified chain of a β-lactam agent can be easily obtained. (See the reference example below).

以下、本発明を実施例および参考例によって更に詳しく
説明する。Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples and Reference Examples.

実施例１ ２−ホルミル−２−（２−ホルミルアミノチアゾール−
４−イル）酢酸エチル９６９mg（４ｍｍｏｌ）、ｐ−ト
ルエンスルホニルアジド７８９mg（４ｍｍｏｌ）、トリ
エチルアミン４４５mg（４．４ｍｍｏｌ）のアセニトリ
ル２０ml溶液を室温で１２時間攪拌した。均一になった
反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製し、２−ジアゾ−２−（２−ホルミ
ルアミノチアゾール−４−イル）酢酸エチル１４４mg
（収率１５％）を橙色結晶として得た。Example 1 2-formyl-2- (2-formylaminothiazole-
A solution of 969 mg (4 mmol) of ethyl 4-yl) acetate, 789 mg (4 mmol) of p-toluenesulfonyl azide and 445 mg (4.4 mmol) of triethylamine in 20 ml of acenitrile was stirred at room temperature for 12 hours. The homogeneous reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography, and ethyl 2-diazo-2- (2-formylaminothiazol-4-yl) acetate 144 mg
(Yield 15%) was obtained as orange crystals.

ｍｐ １６１〜１６２℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：ν３２００，２０５０，１６４０，１
５２０，１３６０，１３３０，１２６０，１１００，１
０３５，８４０，７２０cm^-1．^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d₆）：δ1.45（ｔ，Ｊ＝８H
z，３Ｈ），4.40（ｑ，Ｊ＝８Hz，２Ｈ），7.50（ｓ，
１Ｈ），8.60（ｓ，１Ｈ），12.3（ｂｒｓ，１Ｈ）． ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）：２４０（Ｍ⁺，４０），１
６８（６１），１５５（１００），１４０（８９），１
２７（５２），４５（５０），２８（２９）． 実施例２ （Ｚ）−２−クロロメチレン−２−（２−ホルミルアミ
ノチアゾール−４−イル）酢酸エチル５２１mg（２ｍｍ
ｏｌ）、モルホリン３４８mg（４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）５mlに溶解し、室温で
３時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、（Ｚ）−２−
（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）−３−
（１−オキサ−４−アザシクロヘキサン−４−イル）プ
ロペン酸エチルを結晶として得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d₆）：δ1.08（ｔ，Ｊ＝６H
z，３Ｈ），3.01（ｍ，４Ｈ）3.50（ｍ，４Ｈ），3.98
（ｑ，Ｊ＝６Hz，２Ｈ），6.87（ｓ，１Ｈ），7.47
（ｓ，１Ｈ），8.46（ｓ，１Ｈ）． （Ｚ）−２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イ
ル）−３−（１−オキサ−４−アザシクロヘキサン−４
−イル）プロペン酸エチル２９０mg（0.93ｍｍｏｌ）、
ｐ−トルエンスルホニルアジド１８４mg（0.93ｍｍｏ
ｌ）をクロロホルム５mlに溶解し、６時間加熱還流し
た。mp 161-162 ° C. IR (KBr): ν3200, 2050, 1640, 1
520, 1360, 1330, 1260, 1100, 1
035,840,720 cm ^-1 . ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): δ 1.45 (t, J = 8 H
z, 3H), 4.40 (q, J = 8Hz, 2H), 7.50 (s,
1H), 8.60 (s, 1H), 12.3 (brs, 1H). MS m / z (relative intensity): 240 (M ⁺ , 40), 1
68 (61), 155 (100), 140 (89), 1
27 (52), 45 (50), 28 (29). Example 2 521 mg (2 mm) ethyl (Z) -2-chloromethylene-2- (2-formylaminothiazol-4-yl) acetate
ol) and morpholine (348 mg, 4 mmol) in N, N-
It was dissolved in 5 ml of dimethylformamide (DMF) and stirred at room temperature for 3 hours. Water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. After drying over anhydrous magnesium sulfate, it is concentrated and (Z) -2-
(2-formylaminothiazol-4-yl) -3-
Ethyl (1-oxa-4-azacyclohexane-4-yl) propenoate was obtained as crystals. ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): δ 1.08 (t, J = 6 H
z, 3H), 3.01 (m, 4H) 3.50 (m, 4H), 3.98
(Q, J = 6Hz, 2H), 6.87 (s, 1H), 7.47
(S, 1H), 8.46 (s, 1H). (Z) -2- (2-formylaminothiazol-4-yl) -3- (1-oxa-4-azacyclohexane-4
-Yl) ethyl propenoate 290 mg (0.93 mmol),
184 mg of p-toluenesulfonyl azide (0.93 mmo
l) was dissolved in 5 ml of chloroform and heated under reflux for 6 hours.

冷却後、濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製し、２−ジアゾ−２−（２−ホルミルアミノチア
ゾール−４−イル）酢酸エチル１６４mg（収率７３％）
を橙色結晶として得た。After cooling, the concentrate was purified by silica gel column chromatography and ethyl 2-diazo-2- (2-formylaminothiazol-4-yl) acetate 164 mg (yield 73%).
Was obtained as orange crystals.

実施例３ （Ｅ）−２−クロロメチレン−２−（２−ホルミルアミ
ノチアゾール−４−イル）酢酸アリル2.7ｇ（0.01ｍｏ
ｌ）、ｐ−トルエンスルホニルアジド2.17ｇ（0.011ｍ
ｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）３０
ml溶液に、ジエチルアミン3.17ml（0.03ｍｏｌ）を室温
で加え、１時間攪拌後、６０℃に加熱して更に２時間反
応させた。反応混液に水１００mlを加えて、酢酸エチル
で抽出し、抽出液を水洗した後、無水硫酸マグネシウム
によって乾燥した。濾過、溶媒留去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーによって精製し、２−ジア
ゾ−２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）
酢酸アリル1.44ｇ（収率５７％）を橙色結晶として得
た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d₆）：δ4.8（ｍ，２Ｈ），
5.3（ｍ，３Ｈ），6.0（ｍ，１Ｈ），7.37（ｓ，１
Ｈ），8.53（ｓ，１Ｈ），12.4（ｂｒｓ，１Ｈ）． 実施例４ オキシ塩化リン0.6ml（5.27ｍｍｏｌ），ＤＭＦ0.6ml
（7.75ｍｍｏｌ）、塩化メチレン３mlからＶｉｌｓｍｅ
ｉｅｒ反応剤を調整した。（Ｅ）−２−クロロメチレン
−２−（チアゾール−４−イル）酢酸1.0ｇ（5.27ｍｍ
ｏｌ）を加え、室温で１０分間攪拌した後、アリルアル
コール1.5ml（２２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、更に２時
間室温で攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液にて中
和した後、塩化メチレンで抽出、無水硫酸マグネシウム
で乾燥、濾過、溶媒留去して粗製（Ｅ）−２−クロロメ
チレン−２−（チアゾール−４−イル）酢酸アリルを得
た。これをＤＭＦ３mlに溶解させ、ｐ−トルエンスルホ
ニルアジド1.0ｇ（5.07ｍｍｏｌ），次いでジエチルア
ミン1.0ml（9.67ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌
した後、６０℃加熱し、更に４時間攪拌した。反応混液
に水１００mlを加え、エーテルで抽出、有機層を水洗
し、無水硫酸マグネシウム乾燥、濾過、溶媒留去して、
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
て単離、精製し２−ジアゾ−２−（チアゾール−４−イ
ル）酢酸アリル４７９mg〔収率４４％，（Ｅ）−２−ク
ロロメチレン−２−（チアゾール−４−イル）酢酸基
準〕を橙色結晶として得た。Example 3 2.7 g (0.01 mo) allyl (E) -2-chloromethylene-2- (2-formylaminothiazol-4-yl) acetate
l), 2.17 g of p-toluenesulfonyl azide (0.011 m
ol) N, N-dimethylformamide (DMF) 30
To the ml solution, 3.17 ml (0.03 mol) of diethylamine was added at room temperature, stirred for 1 hour, heated to 60 ° C. and further reacted for 2 hours. 100 ml of water was added to the reaction mixture, which was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. Filtration, evaporation of the solvent, purification of the residue by silica gel column chromatography, 2-diazo-2- (2-formylaminothiazol-4-yl)
1.44 g (yield 57%) of allyl acetate was obtained as orange crystals. ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): δ4.8 (m, 2H),
5.3 (m, 3H), 6.0 (m, 1H), 7.37 (s, 1
H), 8.53 (s, 1H), 12.4 (brs, 1H). Example 4 Phosphorus oxychloride 0.6 ml (5.27 mmol), DMF 0.6 ml
(7.75 mmol), 3 ml of methylene chloride to Vilsme
The ier reactant was adjusted. (E) -2-Chloromethylene-2- (thiazol-4-yl) acetic acid 1.0 g (5.27 mm
ol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes, 1.5 ml (22 mmol) of allyl alcohol was added at 0 ° C., and the mixture was further stirred at room temperature for 2 hours. After neutralization with saturated sodium hydrogen carbonate solution, extraction with methylene chloride, drying over anhydrous magnesium sulfate, filtration, solvent evaporation, and crude (E) -2-chloromethylene-2- (thiazol-4-yl) acetic acid I got allyl. This was dissolved in 3 ml of DMF, 1.0 g (5.07 mmol) of p-toluenesulfonyl azide and 1.0 ml (9.67 mmol) of diethylamine were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour, heated at 60 ° C., and further stirred for 4 hours. 100 ml of water was added to the reaction mixture, extracted with ether, the organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the solvent was distilled off.
The obtained residue was isolated and purified by silica gel column chromatography, and 479 mg of allyl 2-diazo-2- (thiazol-4-yl) acetate [yield 44%, (E) -2-chloromethylene-2- ( Thiazol-4-yl) acetic acid standard] was obtained as orange crystals.

ｍｐ ３６〜３８℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：ν２６４０，１７００，１５２５，１
３４０，１２７０，１２３０，１１３０，１０４０，７
５０cm^-1．^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１₃）：δ4.85（ｍ，２Ｈ），5.4
0（ｍ，２Ｈ），6.0（ｍ，１Ｈ），7.62（ｄ，Ｊ＝2.0H
z，１Ｈ），8.77（ｄ，Ｊ＝2.0Hz，１Ｈ）． ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）：２０９（Ｍ⁺，３０），１
３６（１４），１２５（２３），１２４（１４），１２
３（２２），１１２（１００），９７（２２），８４
（３４），６９（１４），５７（１４），５３（２
０），４５（２８），４１（５０），３９（２９），２
８（２１）． 実施例５ （Ｚ）−２−クロロメチレン−２−（２−ホルミルアミ
ノチアゾール−４−イル）酢酸ジフェニルメチル1.0g
（2.5ｍｍｏｌ），ｐ−トルエンスルホニルアジド５４
３mg（2.75ｍｍｏｌ）のＤＭＦ８ml溶液に、ジエチルア
ミン0.57ml（5.5ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌
し、６０℃に加熱して更に1.5時間攪拌した。水１００m
lを反応混液に加えて、酢酸エチルで抽出、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥、濾過、溶媒留去し、得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離・精製し、
２−ジアゾ−２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４
−イル）酢酸ジフェニルメチル５３１mg（収率５６％）
を黄色結晶として得た。mp 36-38 ° C. IR (KBr): ν2640, 1700, 1525, 1
340, 1270, 1230, 1130, 1040, 7
50 cm ^-1 . _{^{1 H-NMR (CDC1 3)}} : δ4.85 (m, 2H), 5.4
0 (m, 2H), 6.0 (m, 1H), 7.62 (d, J = 2.0H
z, 1H), 8.77 (d, J = 2.0Hz, 1H). MS m / z (relative intensity): 209 (M ⁺ , 30), 1
36 (14), 125 (23), 124 (14), 12
3 (22), 112 (100), 97 (22), 84
(34), 69 (14), 57 (14), 53 (2
0), 45 (28), 41 (50), 39 (29), 2
8 (21). Example 5 (Z) -2-chloromethylene-2- (2-formylaminothiazol-4-yl) acetic acid diphenylmethyl 1.0 g
(2.5 mmol), p-toluenesulfonyl azide 54
To a solution of 3 mg (2.75 mmol) in DMF (8 ml) was added diethylamine (0.57 ml, 5.5 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour, heated to 60 ° C. and further stirred for 1.5 hours. Water 100m
was added to the reaction mixture, extracted with ethyl acetate, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the solvent was distilled off.The obtained residue was separated and purified by silica gel column chromatography,
2-diazo-2- (2-formylaminothiazole-4
-Yl) diphenylmethyl acetate 531 mg (yield 56%)
Was obtained as yellow crystals.

ｍｐ．１４１〜１４２℃（分解）． ＩＲ（ＫＢｒ−ｄｉｓｋ）：ν２１００，１７００，１
５５０，１３７０，１２６０，１１５０，１０５０，８
６０，７４０，７００cm^-1．^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１₃）：δ7.06（ｓ，１Ｈ），7.2
3（ｓ，１Ｈ），7.34（ｍ，１０Ｈ），8.50（ｓ，１
Ｈ），9.24（ｂｒｓ，１Ｈ）． 実施例６ （Ｅ）−２−クロロメチレン−２−（チアゾール−４−
イル）酢酸エチル4.39ｇ（２０ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエ
ンスルホニルアジド4.4ｇ（２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ６
０ml溶液に、ジエチルアミン4.6ml（４４ｍｍｏｌ）を
加え、室温で0.5時間、６０℃で更に１時間攪拌した。
反応混液に水４００mlを加え、酢酸エチルで抽出、無水
硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、溶媒留去して得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて単離、
精製した。mp. 141-142 ° C (decomposition). IR (KBr-disk): ν2100, 1700, 1
550, 1370, 1260, 1150, 1050, 8
60, 740, 700 cm ^-1 . _{^{1 H-NMR (CDC1 3)}} : δ7.06 (s, 1H), 7.2
3 (s, 1H), 7.34 (m, 10H), 8.50 (s, 1)
H), 9.24 (brs, 1H). Example 6 (E) -2-chloromethylene-2- (thiazole-4-
Dyl) ethyl acetate 4.39 g (20 mmol), p-toluenesulfonyl azide 4.4 g (22 mmol)
To the 0 ml solution, 4.6 ml (44 mmol) of diethylamine was added, and the mixture was stirred at room temperature for 0.5 hours and at 60 ° C. for another hour.
To the reaction mixture was added 400 ml of water, extracted with ethyl acetate, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the solvent was distilled off to obtain a residue, which was isolated by silica gel column chromatography.
Purified.

２−ジアゾ−２−（チアゾール−４−イル）酢酸エチル
3.3ｇ（収率８３％）を黄色結晶として得た。2-diazo-2- (thiazol-4-yl) ethyl acetate
3.3 g (yield 83%) was obtained as yellow crystals.

ｍｐ．６５〜６６℃． ＩＲ（ＫＢｒ−ｄｉｓｋ）：ν２２１５，１６９０，１
５２０，１３３５，１２３０，１１２５，１０４５，９
１０，８４０，７４５cm^-1．^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１₃）：δ1.36（ｔ，Ｊ＝7.1Hz，
３Ｈ），4.36（ｑ，Ｊ＝7.1Hz，２Ｈ），7.63（ｄ，Ｊ
＝2.2Hz，１Ｈ），8.77（ｄ，Ｊ＝2.2Hz，１Ｈ）． ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）：１９７（Ｍ⁺，２１），１
２５（２５），１１２（１００），９７（１９），８４
（１８），６９（１５），５３（１５），４５（２
１），２９（２２）． 元素分析値C₇H₇N₃O₂Sとして 計算値：Ｃ，42.63；Ｈ，3.58；Ｎ，21.31；Ｓ，16.2
6． 分析値：Ｃ，42.71；Ｈ，3.49；Ｎ，21.26；Ｓ，16.2
5． 参考例１ ２−ジアゾ−２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４
−イル）酢酸ジフェニルメチル５３０mg（1.4ｍｍｏ
ｌ）に酢酸ビニル３０mlを加え、６０℃に加熱した後、
酢酸ロジウム二量体３１mg（0.07ｍｍｏｌ，５ｍｏｌ
％）を加え、２０分間攪拌した。溶媒留去して、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸
エチル＝３：１→１：１→酢酸エチル）で分離し、２−
アセトキシ−１−（２−ホルミルアミノチアゾール−４
−イル）シクロプロパンカルボン酸ジフェニルメチル３
４８mg（収率５７％）を黄橙色結晶として得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１₃）：δ1.80（ｓ，３Ｈ），1.7
0−2.26（ｍ，２Ｈ），4.83（ｄｄ，Ｊ＝7.0および4.8H
z，１Ｈ），6.83（ｓ，１Ｈ），6.91（ｓ，１Ｈ），7.1
7（ｍ，１０Ｈ），8.40（ｓ，１Ｈ），11.87（ｂｒｓ，
１Ｈ）． 参考例２ ２−ジアゾ−２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４
−イル）酢酸チエル１５０mg（0.62ｍｍｏｌ）、酢酸ビ
ニル（８ml）、無水硫酸銅１５０mgを１２時間、攪拌し
ながら加熱還流した。mp. 65-66 ° C. IR (KBr-disk): ν2215, 1690, 1
520, 1335, 1230, 1125, 1045, 9
10,840,745 cm ^-1 . _{^{1 H-NMR (CDC1 3)}} : δ1.36 (t, J = 7.1Hz,
3H), 4.36 (q, J = 7.1Hz, 2H), 7.63 (d, J
= 2.2Hz, 1H), 8.77 (d, J = 2.2Hz, 1H). MS m / z (relative intensity): 197 (M ⁺ , 21), 1
25 (25), 112 (100), 97 (19), 84
(18), 69 (15), 53 (15), 45 (2
1), 29 (22). Calculated as elemental analysis value C ₇ H ₇ N ₃ O ₂ S: C, 42.63; H, 3.58; N, 21.31; S, 16.2
6. Analytical value: C, 42.71; H, 3.49; N, 21.26; S, 16.2
Five. Reference example 1 2-diazo-2- (2-formylaminothiazole-4
-Yl) diphenylmethyl acetate 530 mg (1.4 mmo
After adding 30 ml of vinyl acetate to l) and heating to 60 ° C,
Rhodium acetate dimer 31 mg (0.07 mmol, 5 mol
%) Was added and stirred for 20 minutes. The solvent was distilled off, and the residue was separated by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 1 → 1: 1 → ethyl acetate).
Acetoxy-1- (2-formylaminothiazole-4
-Yl) diphenylmethyl cyclopropanecarboxylate 3
48 mg (57% yield) were obtained as yellow-orange crystals. _{^{1 H-NMR (CDC1 3)}} : δ1.80 (s, 3H), 1.7
0-2.26 (m, 2H), 4.83 (dd, J = 7.0 and 4.8H
z, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.1
7 (m, 10H), 8.40 (s, 1H), 11.87 (brs,
1H). Reference example 2 2-diazo-2- (2-formylaminothiazole-4
-Yl) 150 mg (0.62 mmol) of ethyl acetate, vinyl acetate (8 ml) and 150 mg of anhydrous copper sulfate were heated to reflux for 12 hours with stirring.

冷却後、セライト（Ｈｙｆｌｏ Ｓｕｐｅｒ−ｃｅｌ
ｌ）を用いて濾過、溶媒濃縮後、残渣を分取用薄層シリ
カゲルにて単離し、２−アセトキシ−１−（２−ホルミ
ルアミノチアゾール−４−イル）シクロプロパンカルボ
ン酸エチル７８mg（収率４２％）を白色結晶として得
た。After cooling, Celite (Hyflo Super-cel)
After filtering with 1) and concentrating the solvent, the residue was isolated on preparative thin-layer silica gel, and ethyl 2-acetoxy-1- (2-formylaminothiazol-4-yl) cyclopropanecarboxylate 78 mg (yield 42%) was obtained as white crystals.

ｍｐ １６７〜１６９℃（分離）．^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１_３−ＤＭＳＯ−d₆）：δ1.17
（ｔ，Ｊ＝７Hz，３Ｈ）1.87（ｓ，３Ｈ），1.95（ｍ，
２Ｈ），4.15（ｑ，Ｊ＝７Hz，２Ｈ），4.82（ｔ，Ｊ＝
６Hz，１Ｈ），6.92（ｓ，１Ｈ），8.61（ｓ，１Ｈ），
12.0（ｂｒｓ，１Ｈ）．^１３ Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d₆）：14.1，11.4，20.3，
29.9，57.4，61.1，113.8，143.4，155.1，159.6，170.
4，170.6ppm． ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）：２９８（Ｍ⁺，１０），２
５６（１２），２３９（１３），２３８（１２），２２
７（１００），２１０（１６），１８２（１１），１８
１（１５）．mp 167-169 ° C (separation). _{^{1 H-NMR (CDC1 3 -DMSO}} -d 6): δ1.17
(T, J = 7Hz, 3H) 1.87 (s, 3H), 1.95 (m,
2H), 4.15 (q, J = 7Hz, 2H), 4.82 (t, J =
6Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 8.61 (s, 1H),
12.0 (brs, 1H). ¹³ C-NMR (DMSO-d ₆ ): 14.1, 11.4, 20.3,
29.9, 57.4, 61.1, 113.8, 143.4, 155.1, 159.6, 170.
4, 170.6ppm. MS m / z (relative intensity): 298 (M ⁺ , 10), 2
56 (12), 239 (13), 238 (12), 22
7 (100), 210 (16), 182 (11), 18
1 (15).

Claims (1)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】一般式 〔一般式中、Ｒ¹は水素原子、アミノ基または保護され
たアミノ基であり、Ｒ²は水素原子またはカルボン酸の
保護基である。〕で表されるα−ジアゾチアゾール酢酸
誘導体。1. A general formula [In the general formula, R ¹ is a hydrogen atom, an amino group or a protected amino group, and R ² is a hydrogen atom or a carboxylic acid protecting group. ] The alpha-diazo thiazole acetic acid derivative represented by these.