JPH06209979A - 輸液入り容器及び輸液製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 糖、アミノ酸、電解質、脂肪乳剤及びビタミ
ンを含有する輸液を調製する際に有用な輸液セット（輸
液入り容器）を提供することを目的とする。 【構成】 隔離手段により２つの個室が形成された容器
を用い、第１室には脂肪乳剤、糖、脂溶性ビタミン及び
特定の水溶性ビタミンを含有する輸液が収容されてお
り、第２室にはアミノ酸、電解質及び他の特定の水溶性
ビタミンを含有する輸液が収容されている。用時に、隔
離手段を取り除き、第１室と第２室に収容されている輸
液を混合することにより、糖、アミノ酸、電解質、脂肪
乳剤及びビタミンを含有する輸液製剤を、容易且つ無菌
的に調製することができる。また、各室の輸液成分は良
好な安定性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は脂肪乳剤、糖、アミノ
酸、電解質及びビタミン類を含有する輸液製剤並びに当
該輸液製剤の調製に用いられる輸液入り容器及び輸液製
剤に関する。より詳細には、脂肪乳剤、糖及び特定の
ビタミン類を含有する輸液製剤、アミノ酸、電解質及
び他のビタミン類を含有する輸液製剤、上記及び
の輸液製剤を各個室に収容してなる輸液入り容器、及び
各個室に収容されている輸液を混合してなる輸液製剤
に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、患者の生命の維持において、経口
栄養、経管栄養が不可能であったり、あるいは不十分な
状態であったり、又はそれらが可能ではあっても患者の
消化吸収機能が著しく不良であったり、更には食物が消
化管を通過するのが原疾患の悪化につながるような病態
の場合には、栄養補給のために、経静脈的に輸液の投与
が行われている。このような輸液製剤としては、還元糖
等を含有する糖輸液、必須アミノ酸等を含有するアミノ
酸輸液、ミネラル類を含有する電解質輸液、植物油乳剤
等を含有する脂肪乳剤、混合ビタミン剤等が市販されて
おり、これらの輸液製剤を患者の症状等に合わせて使用
時に適宜混合して用いられている。しかし、輸液製剤の
使用時における混合は作業従事者にとって煩雑な操作で
あり、なによりも混合時に菌汚染の問題がある。このよ
うな問題から、上記の各種輸液を事前に混合した輸液製
剤が提案されており、特に患者への栄養補給に必要な成
分である糖、アミノ酸、電解質及び脂肪乳剤を含有する
輸液製剤は、臨床上、極めて有用である。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、糖輸
液、アミノ酸輸液、電解質輸液及び脂肪乳剤は安定に存
在し得る条件がそれぞれ異なり、これらを混合すると種
々の問題を生じ、輸液として使用できなくなる。例え
ば、脂肪乳剤は不安定な製剤であり、他の輸液と混合す
ると、油脂粒子の粗大化、相分離(クリーミング)を生じ
やすい。特に、電解質輸液に含有されている２価金属イ
オンは脂肪乳剤の凝集や粒子の崩壊を起こす。また、電
解質輸液は、電解質バランスを維持するために必要な成
分であるカルシウム及びリン酸を含んでいるが、リン酸
とカルシウムとが反応してリン酸カルシウムを形成し、
濁りや沈殿を生じやすい。この濁りや沈殿生成を防止す
るため、電解質輸液は通常低ｐＨ（ｐＨ５未満）に調整
されている。この電解質輸液とアミノ酸輸液とを混合す
ると、アミノ酸の強い緩衝作用によりアミノ酸側にｐＨ
が支配され、輸液を低ｐＨとするには多量の酸剤（例え
ば、塩酸、酢酸等）が必要となる。しかし、多量の酸剤
の使用は輸液成分のバランスを崩すので、酸剤の使用量
には制限があり、輸液を低ｐＨにすることができず、電
解質輸液とアミノ酸輸液とを混合すると、加熱滅菌の
際、濁りや沈殿を生じやすい。更に、アミノ酸輸液と糖
輸液を混合し、加熱滅菌すると、メイラード反応によ
り、著しい着色を生ずることが知られている。

【０００４】上記のように、各種輸液を混合すると、沈
殿生成、変質、着色など種々の問題を生ずるため、糖、
アミノ酸、電解質及び脂肪乳剤を含有する輸液を事前に
調製し、保存することは困難である。そのため、従来は
脂肪乳剤、糖輸液、アミノ酸輸液及び電解質輸液を使用
時に混合して用いており、糖、アミノ酸、電解質及び脂
肪乳剤を含有し、かつ安定な輸液製剤が切望されてい
る。本発明者らは上記事情に鑑み、糖、アミノ酸、電解
質及び脂肪乳剤を含む安定な輸液製剤の調製法を鋭意検
討した結果、これら成分を含む輸液の組合せを工夫する
ことにより、保存性に優れると共に用時に糖、アミノ
酸、電解質及び脂肪乳剤を含有する輸液が容易に得ら
れ、しかも沈殿生成、変質、着色など種々の問題を解消
できることを見出した。即ち、隔離手段により２つの個
室が形成された容器を用い、第１室には脂肪乳剤及び糖
を含有する輸液を収容し、第２室にはアミノ酸及び電解
質を含有する輸液を収容し、この状態で滅菌・保存し、
用時に隔離手段を取り除き、第１室及び第２室の輸液を
混合することにより、上記の問題を解消できることが明
らかになった（特開平５−３１１５１号公報参照）。

【０００５】ところで、高カロリー輸液療法において
は、各種ビタミンを併用することが常識化しており、高
カロリー輸液に用時、各種ビタミンを添加して臨床に用
いられる。そこで、上記の新規に開発された糖・アミノ
酸・電解質及び脂肪乳剤を含有する輸液製剤において
も、ビタミンを臨床適用時に添加する手間を省き、更に
完全な高カロリー輸液製剤を提供する為には、予めビタ
ミンが配合された高カロリー輸液製剤を開発する必要が
ある。しかし、ビタミンは一般に不安定であり、或る種
のビタミンを組み合わせると分解や液の濁りを引き起こ
す。例えば、本発明者らは、葉酸とビタミンＣを混合す
ると濁りが発生すること、ビタミンＣはビタミンＢ₁₂の
分解を促進させることなどの知見を得ており、ビタミン
の組合せには十分に注意を払う必要があることが判明し
た。また、ビタミンには水溶性のものと脂溶性のものが
存在し、両者は物理化学的性質に大きな違いがある。特
に水溶性ビタミンには溶液中で不安定なものが多い。そ
こで、ビタミンの配合、即ち、上記第１室（脂肪＋糖）
に添加すべきビタミン及び第２室（アミノ酸＋電解質）
に添加すべきビタミンの配合を検討し、さらに添加手段
に若干の工夫を加えることにより、糖・アミノ酸・電解
質及び脂肪乳剤の安定性に影響を及ぼすことなく、しか
もビタミンの安定性も良好な輸液製剤を調製することに
成功し、本発明を完成した。

【０００６】

【課題を解決するための手段】上記の課題を解決するた
めになされた本発明の輸液入り容器は、隔離手段により
２つの個室が形成された容器であり、第１室には脂肪乳
剤、糖、ビタミンＣ、ビタミンＢ₁、ビタミンＢ₂、ビタ
ミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ及びビタミンＫを含有
する輸液が収容されており、また第２室にはアミノ酸、
電解質、ビタミンＢ₆、ビタミンＢ₁₂及び葉酸を含有す
る輸液が収容されていることからなる。かかる構成を採
用することにより、用時に隔離手段を取り除き、第１室
と第２室を連通させ、第１室に収容されている輸液と第
２室に収容されている輸液とを混合することにより、脂
肪乳剤、糖、アミノ酸、電解質及びビタミンを含有する
輸液を調製することができる。なお、第１室に収容され
る脂肪乳剤の平均粒子径は0.17μm以下とするのが好ま
しく、また第２室に収容される輸液はリンの供給源とし
て多価アルコール又は糖のリン酸エステル又はその塩を
配合するのが好ましい。また、本発明の輸液製剤は、上
記の輸液入り容器の第１室及び第２室にそれぞれ収容さ
れる輸液製剤、及び上記の輸液入り容器の隔離手段を取
り除くことにより得られる輸液製剤である。

【０００７】上記の構成からなる本発明において、第１
室には脂肪乳剤及び糖並びに少なくともビタミンＣ、ビ
タミンＢ₁、ビタミンＢ₂、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビ
タミンＥ及びビタミンＫを含有する輸液が収容される。
なお、以下の記載において、例えば、ビタミンＢ₁及び
ビタミンＢ₂を表す場合に、ビタミン（Ｂ₁、Ｂ₂）のよ
うに表記する。脂肪乳剤としては、油脂を乳化剤を用い
て水に分散させて調製された水中油型乳剤が用いられ
る。脂肪乳剤の調製は常法に準じて行うことができ、例
えば、水に油脂及び乳化剤を加えた後、撹拌して粗乳化
液を調製し、次いで粗乳化液を高圧乳化法等の慣用の方
法により乳化することにより行うことができる。上記の
油脂としては食用油であればいずれの油脂も使用でき、
例えば、植物油（例えば、大豆油、綿実油、サフラワー
油、トウモロコシ油、ヤシ油、シソ油、エゴマ油等）、
魚油（例えば、タラ肝油等）、中鎖脂肪酸トリグリセリ
ド［例えば、パナセート(商品名)、ＯＤＯ（商品名）
等］及び化学合成トリグリセリド類［例えば、2-リノレ
オイル-1,3-ジオクタノイルグリセロール(8L8)、2-リノ
レオイル-1,3-ジデカノイルグリセロール(10L10)等のCh
emically defined triglycerides］から選ばれた１種又
は２種以上の油脂が好適に用いられる。また、乳化剤と
しては医薬製剤に使用される乳化剤であればいずれの乳
化剤も用いることができ、例えば、卵黄リン脂質、水素
添加卵黄リン脂質、大豆リン脂質、水素添加大豆リン脂
質及び非イオン性界面活性剤［例えば、プルロニックF6
8、HCO-60（いずれも商品名）等］から選ばれた１種又
は２種以上の乳化剤が好適に用いられる。特に好ましく
は、油脂として大豆油、乳化剤として卵黄リン脂質を用
いた脂肪乳剤が挙げられる。

【０００８】本発明において、脂肪乳剤の平均粒子径は
0.17μm以下に調製するのが好ましい。この粒子径とす
ることにより、従来の脂肪乳剤（平均粒子径0.2〜0.3μ
m）に比べ、安定性が高められ、特に比重の相違に起因
する脂肪乳剤の相分離を効果的に抑制できる。平均粒子
径が0.17μm以下である脂肪乳剤は、脂肪乳剤の調製時
にグリセリン及びブドウ糖から選ばれた１種又は２種を
添加して乳化することにより得ることができる。従来か
ら脂肪乳剤の調製には、水に油脂及び乳化剤を加えた
後、撹拌して粗乳化液を調製し、次いで粗乳化液を高圧
乳化法等により乳化する方法が用いられているが、この
方法では平均粒子径が0.2μm以下の乳剤を容易に得るこ
とは困難である。しかしながら、発明者らはグリセリン
及びブドウ糖に微粒子化を促進する特異的な作用がある
ことを見出しており、上記の製造法によれば平均粒子径
が0.17μm以下である脂肪乳剤を容易に調製することが
できる。

【０００９】上記の脂肪乳剤の製法をより具体的に説明
すため、その一例を挙げると、水に油脂及び乳化剤を加
えると共にグリセリン及びブドウ糖から選ばれた１種又
は２種を加えた後、撹拌して粗乳化液を調製し、次いで
粗乳化液を高圧乳化法等の慣用の方法により乳化するこ
とにより脂肪乳剤を調製することができる。上記の乳化
を高圧乳化法で行なう場合、例えば、マントンゴーリン
ホモジナイザー等の乳化機を用い、粗乳化液を20〜700K
g/cm²程度の条件下、5〜50回程度通過させることにより
行われる。なお、この方法において、グリセリン及び／
又はブドウ糖は乳化する際に存在すればよく、例えば、
油脂と乳化剤とで調製した粗乳化液にグリセリン及び／
又はブドウ糖を添加して乳化を行なってもよい。なお、
得られた乳剤の平均粒子径の測定は、光散乱法などの慣
用の測定法を用いることにより行なうことができる。

【００１０】上記の製造法において、油脂、乳化剤並び
にグリセリン及び／又はブドウ糖の使用量としては、得
られた脂肪乳剤が、油脂0.1〜30W/V%(以下、特別な明示
のない限り、%はW/V%を示す)程度、好ましくは1〜20%程
度、乳化剤0.01〜10%程度、好ましくは0.05〜5%程度、
グリセリン及び／又はブドウ糖30〜70%程度、好ましく
は40〜60%程度及び適量の水とから構成されるように調
整して使用される。

【００１１】第１室に収容される輸液に含有される糖と
しては、各種糖類を配合することができるが、還元糖が
好適に用いられる。還元糖としては、例えば、ブドウ
糖、果糖、マルトースなどが挙げられ、これらの還元糖
は２種以上を混合して用いてもよい。更に、これらの還
元糖にソルビトール、キシリトール、グリセリン等を加
えた混合物を用いてもよい。

【００１２】第１室には、ビタミンとして少なくともビ
タミン（Ｃ、Ｂ₁、Ｂ₂、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｋ）が含まれてい
る。かかるビタミンは誘導体であってもよく、具体的に
は、ビタミンＣとしてはアスコルビン酸、アスコルビン
酸ナトリウム、アスコルビン酸パルミテート、アスコル
ビン酸ジパルミテート、アスコルビン酸リン酸エステル
マグネシウム塩などが、ビタミンＢ₁としては塩酸チア
ミン、プロスルチアミン、オクトチアミンなどが、ビタ
ミンＢ₂としてはリン酸リボフラビン、フラビンモノヌ
クレオチド、フラビンアデニンジヌクレオチドなどが、
ビタミンＡとしてはパルミチン酸レチノールなどが、ビ
タミンＤとしてはコレカルシフェロール（Ｄ₃）、エル
ゴカルシフェロール（Ｄ₂）などが、ビタミンＥとして
はｄｌ−α−トコフェロール、酢酸トコフェロールなど
が、ビタミンＫとしてはフィトナジオン、メナテトレノ
ン、メナジオンなどが挙げられる。

【００１３】第１室に収容される輸液の調製は種々の方
法により行うことができ、例えば、前記の方法により調
製した脂肪乳剤に糖を添加してもよく、脂肪乳剤の調製
時に糖を予め添加しておいてもよい。ビタミン（Ｃ、Ｂ
₁、Ｂ₂、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｋ）の添加方法としては、脂溶性
ビタミン［ビタミン（Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｋ）］は予め油脂に
溶解しておけばよい。また、ビタミン（Ｃ、Ｂ₁、Ｂ₂）
は乳剤調製後、注射用水での液量調整時に当該注射用水
に溶解しておけばよい。第１室における脂肪乳剤と糖の
組成は、第２室に収容される輸液（即ち、アミノ酸、電
解質及びビタミンを含有する輸液）の濃度、第１室と第
２室に収容される輸液の容量比などにより適宜調整する
ことができるが、例えば、油脂0.1〜30%程度、好ましく
は1〜20%程度、より好ましくは2〜10%程度、乳化剤0.01
〜10%程度、好ましくは0.05〜5%程度、より好ましくは
0.1〜1%程度、糖5〜60%程度、好ましくは7〜40%程度、
より好ましくは10〜30%程度、及び適量の水とからなる
輸液が例示される。

【００１４】第２室には、アミノ酸及び電解質並びに少
なくともビタミン（Ｂ₆、Ｂ₁₂）及び葉酸を含有する輸
液が収容される。アミノ酸としては、従来から生体への
栄養補給を目的とするアミノ酸輸液に含有されている各
種アミノ酸（必須アミノ酸、非必須アミノ酸）が挙げら
れ、例えば、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−バ
リン、Ｌ−リジン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェニルアラ
ニン、Ｌ−トレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−アル
ギニン、Ｌ−ヒスチジン、グリシン、Ｌ−アラニン、Ｌ
−プロリン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−セリン、Ｌ−チ
ロシン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−システインなどが例示
される。これらのアミノ酸は、必ずしも遊離アミノ酸の
形態で用いられる必要はなく、無機酸塩(例えば、Ｌ−
リジン塩酸塩等）、有機酸塩（例えば、Ｌ−リジン酢酸
塩、Ｌ−リジンリンゴ酸塩等）、生体内で加水分解可能
なエステル体（例えば、Ｌ−チロシンメチルエステル、
Ｌ−メチオニンメチルエステル、Ｌ−メチオニンエチル
エステル等）、Ｎ−置換体（例えば、Ｎ−アセチル−Ｌ
−トリプトファン、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン、Ｎ
−アセチル−Ｌ−プロリン等）、同種又は異種のアミノ
酸をペプチド結合させたジペプチド類（例えば、Ｌ−チ
ロシル−Ｌ−チロシン、Ｌ−アラニル−Ｌ−チロシン、
Ｌ−アルギニル−Ｌ−チロシン、Ｌ−チロシル−Ｌ−ア
ルギニン等）などの形態で用いてもよい。

【００１５】また、電解質としては、従来から輸液に用
いられている各種水溶性塩が挙げられ、例えば、生体の
機能や体液の電解質バランスを維持する上で必要とされ
る各種無機成分（例えば、ナトリウム、カリウム、カル
シウム、マグネシウム、亜鉛、鉄、銅、マンガン、ヨウ
素、リン等）の水溶性塩（例えば、塩化物、硫酸塩、酢
酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩等）が挙げられる。これら
の水溶性塩は、水和物を配合してもよい。

【００１６】上記の電解質成分において、リンの供給源
としては、多価アルコール又は糖のリン酸エステル又は
その塩が好適に用いられる。多価アルコールのリン酸エ
ルテルとしては、グリセロリン酸、マンニトール−１−
リン酸、ソルビトール−１−リン酸等が挙げられる。ま
た、糖のリン酸エステルとしてはグルコース−６−リン
酸、フルクトース−６−リン酸、マンノース−６−リン
酸等が挙げられる。これらのリン酸エステルの塩として
は、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩が好
適に用いられる。好ましいリン酸エステル塩としては、
グリセロリン酸のナトリウム塩又はカリウム塩が挙げら
れる。

【００１７】電解質成分の好ましい態様としては、下記
の化合物が挙げられる。 ナトリウム：塩化ナトリウム、乳酸ナトリウム、酢酸ナ
トリウム、硫酸ナトリウム、グリセロリン酸ナトリウム カリウム：塩化カリウム、グリセロリン酸カリウム、硫
酸カリウム、酢酸カリウム、乳酸カリウム カルシウム：グルコン酸カルシウム、塩化カルシウム、
グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、パントテ
ン酸カルシウム、酢酸カルシウム マグネシウム：硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、
グリセロリン酸マグネシウム、酢酸マグネシウム、乳酸
マグネシウム リン：グリセロリン酸カリウム、グリセロリン酸ナトリ
ウム、グリセロリン酸マグネシウム、グリセロリン酸カ
ルシウム 亜鉛：硫酸亜鉛、塩化亜鉛、グルコン酸亜鉛、乳酸亜
鉛、酢酸亜鉛

【００１８】第２室には、ビタミンとして少なくともビ
タミン（Ｂ₆、Ｂ₁₂）及び葉酸が含まれている。かかる
ビタミンは誘導体であってもよく、具体的には、ビタミ
ンＢ₆としては塩酸ピリドキシン、リン酸ピリドキサー
ル、リン酸ピリドキサミンなどが、ビタミンＢ₁₂として
はシアノコバラミン、酢酸ヒドロキソコバラミン、メチ
ルコバラミンなどが挙げられる。

【００１９】第２室に収容される輸液の調製は種々の方
法により行うことができ、例えば、注射用水などの精製
水に、配合する各種アミノ酸及び電解質を溶解すること
により調製される。ビタミン（Ｂ₆、Ｂ₁₂）及び葉酸の
添加方法としては、アミノ酸及び電解質の溶解時に併せ
て添加溶解すればよい。第２室におけるアミノ酸と電解
質の組成は、第１室に収容される輸液（即ち、脂肪乳
剤、糖及びビタミンを含有する輸液）の濃度、第１室と
第２室に注入する輸液の容量比などにより適宜調整する
ことができるが、例えば、アミノ酸総量1〜15%程度、好
ましくは2〜13%程度、より好ましくは3〜12%程度、電解
質として、ナトリウム50〜180mEq/l程度、カリウム40〜
135mEq/l程度、カルシウム10〜50mEq/l程度、マグネシ
ウム5〜30mEq/l程度、塩素0〜225mEq/l程度、リン3〜40
mEq/l程度及び亜鉛0〜100μmol/l程度並びに適量の水と
からなる輸液が例示される。

【００２０】他のビタミンであるニコチン酸類（例え
ば、ニコチン酸、ニコチン酸アミドなど）、パントテン
酸類（例えば、パントテン酸ナトリウム、パントテン酸
カルシウム、パントテノールなど）及びビオチンは、第
１室、第２室のいずれかに添加してもよく、また両室に
添加してもよい。また、これらのビタミンは誘導体とし
て添加してもよい。調製方法は第１室に添加する場合は
ビタミン（Ｂ₁、Ｂ₂）の溶解時に併せて行えばよい。ま
た、第２室に添加する場合はビタミン（Ｂ₆、Ｂ₁₂）及
び葉酸の溶解時に併せて行えばよい。

【００２１】第１室及び第２室に収容する輸液の量、並
びに各輸液の脂肪乳剤、糖、アミノ酸及び電解質の種
類、配合割合及び濃度は、用途、投与する患者の疾患、
症状などに応じて適宜調整することができるが、好まし
くは、第１室及び第２室に収容された輸液を混合した際
に、下記の組成範囲からなるように調整される。 油脂 ５ 〜 ５０ ｇ／ｌ 乳化剤 ０．５ 〜 １０ ｇ／ｌ 糖 ５０ 〜２５０ ｇ／ｌ Ｌ−イソロイシン ０．５ 〜 ５ ｇ／ｌ Ｌ−ロイシン ０．５ 〜 ７ ｇ／ｌ Ｌ−バリン ０．５ 〜 ５ ｇ／ｌ Ｌ−リジン ０．５ 〜 ７ ｇ／ｌ Ｌ−メチオニン ０．１ 〜 ４ ｇ／ｌ Ｌ−フェニルアラニン ０．３ 〜 ５ ｇ／ｌ Ｌ−トレオニン ０．３ 〜 ５ ｇ／ｌ Ｌ−トリプトファン ０．１ 〜 １ ｇ／ｌ Ｌ−アルギニン ０．３ 〜 ７ ｇ／ｌ Ｌ−ヒスチジン ０．２ 〜 ３ ｇ／ｌ グリシン ０．２ 〜 ３ ｇ／ｌ Ｌ−アラニン ０．３ 〜 ５ ｇ／ｌ Ｌ−プロリン ０．２ 〜 ５ ｇ／ｌ Ｌ−アスパラギン酸 ０．０３〜 ２ ｇ／ｌ Ｌ−セリン ０．２ 〜 ３ ｇ／ｌ Ｌ−チロシン ０．０３〜 ０．５ ｇ／ｌ Ｌ−グルタミン酸 ０．０３〜 ２ ｇ／ｌ Ｌ−システイン ０．０３〜 １ ｇ／ｌ ナトリウム １５ 〜 ６０ ｍＥｑ／ｌ カリウム １０ 〜 ５０ ｍＥｑ／ｌ カルシウム ３ 〜 １５ ｍＥｑ／ｌ マグネシウム ２ 〜 １０ ｍＥｑ／ｌ 塩素 ０ 〜 ８０ ｍＥｑ／ｌ リン １ 〜 １５ ｍＥｑ／ｌ 亜鉛 ０ 〜 ３０ μｍｏｌ／ｌ

【００２２】また、本発明製剤におけるビタミンの各成
分は、１投与単位当りビタミンＢ₂１〜１０ｍｇ、ビタ
ミンＢ₆１〜１０ｍｇ、パントテン酸類５〜２５ｍｇ、
ビタミンＣ５０〜２５０ｍｇ、ビタミンＢ₁１〜１０ｍ
ｇ、ビタミンＢ₁₂１〜３０μｇ、葉酸１００〜１０００
μｇ、ビオチン２０〜３００μｇ、ニコチン酸類１０〜
５０ｍｇ、ビタミンＡ２０００〜５０００ＩＵ、ビタミ
ンＤ２００〜１０００ＩＵ、ビタミンＥ５〜２０ＩＵ、
ビタミンＫ０．２〜１０ｍｇの割合で配合されているこ
とが望ましい。

【００２３】第１室及び第２室に収容される輸液の液性
は特に限定されないが、生体に対する安全性の面からｐ
Ｈは5.0〜8.0、好ましくは5.5〜7.0に調整するのがよ
い。特に、第２室に収容される輸液に、リンの供給源と
して多価アルコール又は糖のリン酸エステル又はその塩
を用いた場合には、比較的高いｐＨにおいても沈殿生成
を効果的に抑制することができる。上記各輸液のｐＨ調
整に用いられるｐＨ調整剤としては、生理的に許容でき
るものであれば特に限定されず、各種の酸剤を使用でき
るが、好適には有機酸が用いられる。有機酸としては、
例えば、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マレ
イン酸、マロン酸等が挙げられ、特に２価金属イオンに
対してキレート力を有する有機酸が好ましく、好適には
クエン酸が使用される。

【００２４】また、第１室及び第２室に収容される輸液
には、滅菌時及び保存時の着色を防止するために着色防
止剤(例えば、チオグリセロール、ジチオスレイトール
等)を添加してもよく、着色防止剤の添加量は、通常、
１％程度以下とされる。着色防止剤は、第１室の輸液若
しくは第２室の輸液又はその両方に添加してもよい。更
に、第１室に収容される輸液には、Ｌ−ヒスチジン、ト
リス（ヒドロキシメチル）アミノメタン等の緩衝剤を添
加してもよく、これらの添加量は、通常、１％程度以下
とされる。また、第２室に収容される輸液には、抗酸化
剤として、チオグリセロール、亜硫酸水素ナトリウム、
亜硫酸ナトリウム等を添加してもよい。これらの添加量
は、通常、0.001%〜0.1%程度である。

【００２５】第１室及び第２室に収容される輸液は、加
熱滅菌などにより予め滅菌されたものを各室に無菌的に
充填・密封してもよいが、好ましくは、第１室及び第２
室にそれぞれ輸液を充填（好ましくは、不活性ガス存在
下にて）・密封し、次いで滅菌する方法が用いられる。
滅菌は、常法に準じて行なうことができ、例えば、高圧
蒸気滅菌、熱水浸漬滅菌、熱水シャワー滅菌等の加熱滅
菌法により行なうことができる。

【００２６】本発明に用いられる容器としては、ガラス
製容器、プラスチック（例えば、ポリプロピレン、ポリ
エチレン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビ
ニル、ポリアミド、ポリエステルなど）製容器などが挙
げられる。特に、プラスチックフィルム又はシートから
なる柔軟性容器が好適に使用され、プラスチックフィル
ム及びシートの材料としては上記の材料及びそれらの積
層体が用いられる。また、容器としては、加熱滅菌に耐
え得る材料からなる容器が好ましい。また、保存時の安
定性を考慮すれば、容器は遮光性を有することが好まし
く、例えば、遮光袋、紫外線遮断容器などが例示でき
る。

【００２７】

【実施例】以下、実施例を示す図面に基づいて本発明を
より詳細に説明するが、本発明はこれらの例に限定され
るものではない。図１は本発明の輸液入り容器の１実施
例を示す概略図である。同図において、容器１はプラス
チックフィルム（シートも含む、以下同様）などの材料
で形成されており、第１室２及び第２室３の２つの個室
を有している。第１室２には脂肪乳剤及び糖並びにビタ
ミン（Ｃ、Ｂ₁、Ｂ₂、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｋ）（以下、第１室
ビタミン類という）を含有する輸液４が収容されてお
り、また第２室３にはアミノ酸及び電解質並びにビタミ
ン（Ｂ₆、Ｂ₁₂）及び葉酸（以下、第２室ビタミン類と
いう）を含有する輸液５が収容されているが、第１室２
に収容されている輸液４と第２室３に収容されている輸
液５が混合しないように、第１室２と第２室３はそれら
を連通する連通部６に設けられたピンチコック７等の隔
離手段により隔離されている。また、容器１には、第１
室２に輸液４を注入するためのポート８、第２室３に輸
液５を注入するためのポート９、及び混合後の輸液を取
り出すためのポート１０が設けられている。また必要な
らば、これらのポートから他剤の混入も可能である。

【００２８】上記の輸液入り容器は、次のようにして得
られる。まず、容器１の連通部６をピンチコック７など
の隔離手段で遮断して第１室２と第２室３とを隔離し、
次いでポート８を介してを脂肪乳剤、糖及び第１室ビタ
ミン類を含有する輸液を第１室２に注入し、またポート
９を介してをアミノ酸、電解質及び第２室ビタミン類を
含有する輸液を第２室３に注入する。この際、第１室２
及び／又は第２室３に収容される輸液には、必要に応じ
て、ニコチン酸類、パントテン酸類及びビオチンが添加
されていてもよい。なお、第１室２及び第２室３への輸
液４及び５の注入は不活性ガス（例えば、窒素ガス、ア
ルゴンガス等）の気流下に行うのが好ましい。第１室２
及び第２室３への輸液４及び５の注入が終了した後、ポ
ート８及び９をそれぞれ封止し、次いで滅菌することに
より、図１に示される輸液入り容器が得られる。なお、
滅菌は、常法に準じて行なうことができ、例えば、高圧
蒸気滅菌、熱水浸漬滅菌、熱水シャワー滅菌等の加熱滅
菌法により行なうことができ、本例のようにプラスチッ
ク容器を用いる場合には、実質的に酸素を含まない雰囲
気下で滅菌するのが好ましい。かくして得られた本発明
の輸液入り容器はその状態で保存することができ、用時
にピンチコック７を取り除いて第１室２と第２室３とを
連通させ、それぞれに収容されている輸液４及び５を混
合することにより、脂肪乳剤、糖、アミノ酸、電解質及
びビタミンを含有する輸液を無菌的に調製することがで
きる。次いで、ポート８からチューブ（図示せず）を介
して上記の混合輸液を無菌的に取り出し、生体に投与さ
れる。

【００２９】図２は本発明の輸液入り容器の他の実施例
を示す概略図である。同図において、容器１１はプラス
チックフィルムなどの材料からなり、大型のスクリュー
コック１６で隔離することにより、第１室１２及び第２
室１３の２つの個室が形成されている。第１室１２には
脂肪乳剤、糖及び第１室ビタミン類を含有する輸液１４
が収容されており、また第２室１３にはアミノ酸、電解
質及び第２室ビタミン類を含有する輸液１５が収容され
ているが、上記スクリューコック１６で第１室１２及び
第２室１３は隔離されているので、第１室１２に収容さ
れている輸液１４と第２室１３に収容されている輸液１
５が混合することはない。また、容器１１には、第１室
１２に輸液１４を注入するためのポート１７、第２室１
３に輸液１５を注入するためのポート１８、及び混合後
の輸液を取り出すためのポート１９が設けられている。
また必要ならば、これらのポートから他剤の混入も可能
である。なお、図２に示される輸液入り容器の製造法及
び使用法は、図１に示した輸液入り容器のそれらと実質
的に同様である。

【００３０】図３は本発明の輸液入り容器の他の実施例
を示す概略図である。同図において、容器２１はプラス
チックフィルムなどの材料からなり、容器を構成するフ
ィルムを熱融着して形成された仕切り帯部２８で隔離す
ることにより、第１室２２及び第２室２３の２つの個室
が形成されている。仕切り帯部２８は外力を加えること
により剥離可能に形成されている。第１室２２には脂肪
乳剤、糖及び第１室ビタミン類を含有する輸液２４が収
容されており、また第２室２３にはアミノ酸、電解質及
び第２室ビタミン類を含有する輸液２５が収容されてい
るが、仕切り帯部２８で第１室２２及び第２室２３は隔
離されているので、第１室２２に収容されている輸液２
４と第２室２３に収容されている輸液２５が混合するこ
とはない。また、容器２１には、第１室２２に輸液２４
を注入するためのポート２６、及び第２室２３に輸液２
５を注入するためのポート２７が設けられている。また
必要ならば、これらのポートから他剤の混入も可能であ
る。輸液の取り出しはポート２６又は２７を使用する。
なお、図３に示される輸液入り容器は、仕切り帯部２８
で隔離された第１室２２及び第２室２３の何れかに輸液
を充填して密封した後、反転し、他室に輸液を充填する
ことにより製造される。滅菌方法及び使用法は、図１に
示した輸液入り容器のそれらと実質的に同様であるが、
この容器においては、用時に外力を加えて仕切り帯部２
８を剥離させ、開放することにより第１室２２及び第２
室２３に収容されている輸液を混合する。

【００３１】図１、図２及び図３に示した輸液入り容器
は本発明の一態様であって、これらに限定されるもので
はない。容器の形状、寸法等は適宜変更することがで
き、更に容器本体には輸液入り容器を慣用の懸吊具に係
止するための懸吊部を適所に設けてもよい。また、隔離
手段も上記の例に限定されるものではなく、例えば、図
１において、ピンチコック７の代りにクリップなどを用
いてもよく、更に連通部６内にボール栓を設けて第１室
２と第２室３を隔離してもよい。

【００３２】本発明の輸液入り容器は、容器内の輸液の
変質を防止するために、酸素非透過性の膜材で包装して
もよい。酸素非透過性の膜材としては、例えば、エチレ
ン−ビニルアルコール共重合体フィルム、ポリビニルア
ルコールフィルム、ポリ塩化ビニリデンフィルム等を中
間層として含む三層ラミネートフィルム（例えば、外層
がポリエステルフィルム、延伸ナイロンフィルム、延伸
ポリプロピレンフィルム等からなり、内層が未延伸ポリ
プロピレンフィルムからなるラミネートフィルム等）、
アルミニウム層を含むラミネートフィルム（例えば、ポ
リエステルフィルム−アルミニウム層−未延伸ポリプロ
ピレンフィルムからなるラミネートフィルム等）、無機
質蒸着フィルムを含むラミネートフィルム（例えば、ポ
リエステルフィルム−ケイ素蒸着フィルム−未延伸ポリ
プロピレンフィルム、延伸ナイロンフィルム−ケイ素蒸
着フィルム−未延伸ポリプロピレンフィルム、ポリエス
テルフィルム−アルミニウム蒸着フィルム−未延伸ポリ
プロピレンフィルム、アルミナ蒸着ポリエステルフィル
ム−ポリ塩化ビニリデンフィルム−未延伸ポリプロピレ
ンフィルムからなるラミネートフィルム等）などが挙げ
られる。また、外包装と容器との間に脱酸素剤（例え
ば、エージレス、商品名）を収容してもよく、更に常法
に準じて、真空包装、不活性ガス（例えば、窒素ガス
等）充填包装などとしてもよい。

【００３３】第１室及び第２室に収容された輸液を混合
して得られた脂肪乳剤、糖、アミノ酸、電解質及びビタ
ミンを含有する輸液は良好な保存性を有し、沈殿生成、
変質、着色等を生ずることなく、約１週間保存すること
ができる。当該輸液は、そのままで若しくは水で希釈し
て、又単独で若しくは必要に応じて薬剤等と混合して患
者に経静脈投与される。更に経口、経腸等の投与形態で
の投与にも用いることができる。

【００３４】以下、製造例に基づいて本発明をより詳細
に説明するが、本発明はこれらの例に限定されるもので
はない。 製造例１(1)脂肪乳剤、糖及びビタミン類を含有する輸液の調製 ビタミンＡパルミテート５０００ＩＵ、ビタミンＤ₂２
００ＩＵ、ビタミンＥ（α−トコフェロール）１４０ｍ
ｇ、ビタミンＫ₁２００μｇを大豆油66gに溶解したもの
及び卵黄リン脂質9.5g及びブドウ糖500gを水に加えホモ
ミキサーにより粗乳化した後、アスコルビン酸Ｎａ８０
ｍｇ、硝酸チアミン３．５ｍｇ、リン酸リボフラビン
５．４ｍｇ、パントテノール２０ｍｇを溶解した水を加
え、更に全量を1000mlに調整して粗乳化液を得た。得ら
れた粗乳化液を、マントンゴーリンホモジナイザー（ゴ
ーリン社製、15M-8TA型)により平均粒子径が0.17μm以
下になるまで乳化して乳剤を得た。得られた乳剤500ml
に水を加えて全量を1000mlとした。得られた輸液の組成
を表１に示す。

【００３５】

【表１】

【００３６】(2)アミノ酸、電解質及びビタミン類を含
有する輸液の調製 約80℃に加温した注射用水に、窒素気流下、表２、表３
及び表４に示されるアミノ酸、電解質及びビタミン類を
各濃度となるように添加し溶解させ、クエン酸を用いて
ｐＨを6.2に調整した。

【００３７】

【表２】

【００３８】

【表３】

【００３９】

【表４】

【００４０】(3)輸液入り容器の調製 図１に示される形状をしたポリプロピレン製の容器を用
いた。ピンチコック７で連通部６を遮断した後、第１室
２に前記(1)で得られた脂肪乳剤、糖及びビタミンを含
有する輸液600mlを窒素ガスを充填しながらポート８か
ら注入し、注入後ポート８を封止した。一方、第２室３
には、上記で得られたアミノ酸、電解質及びビタミンを
含有する輸液300mlを窒素ガスを充填しながらポート９
から注入し、注入後ポート９を封止した。各輸液を収容
した容器１に、高圧蒸気滅菌（115℃、30分間)を施し、
次いで室温まで冷却し、本発明の輸液入り容器を得た。

【００４１】(4)本発明の輸液入り容器を用いて調製さ
れた輸液の安定性試験 上記(3)で得られた輸液入り容器の連通部６のピンチコ
ック７を取り除き、連通部６を通じて第１室２の輸液と
第２室３の輸液とを十分に混合して、脂肪乳剤、糖、ア
ミノ酸、電解質及びビタミン類を含有する輸液を得た。
かくして得られた輸液の組成を表５に示す。上記で得ら
れた輸液を25℃で１週間保存し、その間の外観、脂肪乳
剤の平均粒子径及び濁度の変化を測定した。その結果を
表６に示す。なお、対照としては、第２室３に注射用水
300mlを注入し、同様に滅菌し、混合した輸液を用い
た。脂肪乳剤の平均粒子径は光散乱法により、濁度は62
0nm(1cmセル)の吸光度により測定した。表６に示される
ように、外観、粒子径及び濁度に変化は認められず、本
発明の輸液入り容器を用いて調製された輸液は安定性が
高いことが明らかとなった。

【００４２】

【表５】

【００４３】

【表６】

【００４４】実験例 （１）方法 各室のビタミン組成と輸液製剤の安定性の関係を調べ
た。表７に従って、第１室の輸液成分及び第２室の輸液
成分を各々調製し、遮光下で４０℃３ヵ月保存した後の
各種ビタミンの残存率を比較した。その結果を表８に示
す。なお、比較例として、脂溶性ビタミン（Ａ、Ｄ、
Ｅ、Ｋ）を第１室に、水溶性ビタミン（Ｂ、Ｃ、ニコチ
ン酸アミド、パントテノール、葉酸、ビオチン）を第２
室に各々添加した態様も実施した。

【００４５】

【表７】

【００４６】

【表８】

【００４７】（２）結果 表８に示されるように、本発明の態様によれば、各種ビ
タミンがバランス良く安定に保持される。これに対し
て、ビタミンＢ₆を第１室（脂肪＋糖）側に添加した場
合、本発明の態様に比べてビタミンＢ₆の安定性が悪
く、好ましい組成とはいえない。また、脂溶性ビタミン
を第１室に、水溶性ビタミンを第２室に各々添加した系
では水溶性ビタミン、特にビタミンＣ、Ｂ₁、Ｂ₆、
Ｂ₁₂、葉酸、ビオチンの安定性が悪く、好ましい組成と
はいえない。ビタミンの配分としては比較例１が当業者
にとっては最も容易に案出されるが、当該組成での効果
は必ずしも良好とはいえない。従って、ビタミンの配合
に工夫を加えて、安定性の良い組成を見出したことは特
筆すべきことである。

【００４８】

【発明の効果】以上のように、本発明においては、隔離
された２つの室内に、脂肪乳剤、糖及びビタミンを含有
する輸液並びにアミノ酸、電解質及びビタミンを含有す
る輸液が予め充填されており、使用時に隔離手段を取り
除くだけで、糖、アミノ酸、電解質、脂肪乳剤及びビタ
ミンを含有する輸液を調製することができ、しかも、得
られた輸液はこれらの各成分を含有するにもかかわら
ず、沈殿、相分離、変質などを生ずることがなく、高い
安定性を示す。従って、本発明によれば、安定性及び安
全性に優れた輸液を得ることができ、更に脂肪乳剤、
糖、アミノ酸、電解質及びビタミンを混合する操作を必
要としないので、操作が簡便化されると共に混合時の菌
汚染を防止できるという効果を奏する。特に、ビタミン
の配合、即ち、上記第１室（脂肪＋糖）に添加すべきビ
タミン及び第２室（アミノ酸＋電解質）に添加すべきビ
タミンの配合を検討し、さらに添加手段に工夫を加える
ことにより、糖・アミノ酸・電解質及び脂肪乳剤の安定
性に影響を及ぼすことなく、しかもビタミンの安定性も
良好な輸液製剤を調製することができた。従って、糖・
アミノ酸・電解質及び脂肪乳剤を含有する輸液製剤にお
いて、ビタミンを臨床適用時に添加する手間を省き、更
に完全な高カロリー輸液製剤を提供することが可能とな
った。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明の輸液入り容器の一実施例を示す概略図
である。

【図２】本発明の輸液入り容器の他の実施例を示す概略
図である。

【図３】本発明の輸液入り容器の他の実施例を示す概略
図である。

【符号の説明】

１、１１、２１ 容器 ２、１２、２２ 第１室 ３、１３、２３ 第２室 ４、１４、２４ 脂肪乳剤、糖及び第１室ビタミン類を
含有する輸液 ５、１５、２５ アミノ酸、電解質及び第２室ビタミン
類を含有する輸液 ６ 連通部 ７、１６、２８ 隔離手段 ８、９、１０、１７、１８、１９、２６、２７ ポート

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/07 9283−4Ｃ 31/12 9283−4Ｃ 31/195 9283−4Ｃ 31/20 9283−4Ｃ 31/23 ＡＤＤ 9283−4Ｃ 31/355 7431−4Ｃ 31/375 7431−4Ｃ 31/44 7431−4Ｃ 31/505 7431−4Ｃ 31/51 7431−4Ｃ 31/525 7431−4Ｃ 31/59 7431−4Ｃ 31/68 8314−4Ｃ 31/70 8314−4Ｃ 33/00 8314−4Ｃ 37/22 8314−4Ｃ //(Ａ６１Ｋ 31/195 33:00 31:68 31:44 7431−4Ｃ 31:505） 7431−4Ｃ (Ａ６１Ｋ 31/23 31:70 31:375 7431−4Ｃ 31:51 7431−4Ｃ 31:525 7431−4Ｃ 31:07 9283−4Ｃ 31:59 7431−4Ｃ 31:355 7431−4Ｃ 31:12） 9283−4Ｃ (72)発明者 横山 和正 枚方市招提大谷二丁目25番１号 株式会社 ミドリ十字中央研究所内

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 隔離手段により２つの個室が形成さ
   れた容器であり、第１室には脂肪乳剤、糖、ビタミン
   Ｃ、ビタミンＢ₁、ビタミンＢ₂、ビタミンＡ、ビタミン
   Ｄ、ビタミンＥ及びビタミンＫを含有する輸液が収容さ
   れており、第２室にはアミノ酸、電解質、ビタミン
   Ｂ₆、ビタミンＢ₁₂及び葉酸を含有する輸液が収容され
   ていることを特徴とする輸液入り容器。
2. 【請求項２】 第１室及び第２室の少なくとも一方
   が、パントテン酸類、ニコチン酸類及びビオチンを含有
   する請求項１記載の輸液入り容器。
3. 【請求項３】 脂肪乳剤、糖、ビタミンＣ、ビタミ
   ンＢ₁、ビタミンＢ₂、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミ
   ンＥ及びビタミンＫを含有する輸液製剤。
4. 【請求項４】 アミノ酸、電解質、ビタミンＢ₆、
   ビタミンＢ₁₂及び葉酸を含有する輸液製剤。
5. 【請求項５】 請求項１又は２記載の輸液入り容器
   の隔離手段を取り除き、第１室及び第２室に収容されて
   いる輸液を混合して調製される脂肪乳剤、糖、アミノ
   酸、電解質及びビタミン類を含有する輸液製剤。