JPH06206872A - Condensed type pyrazole compound - Google Patents

Abstract

PURPOSE:To obtain a new compound, having accelerating action on leukocyte phagocytosis and macrophage phagocytosis, recovering action on the number of leukocytes, activating action on infection resistance, antitumor action, improving action on immunocompetence and recovering action on the numbers of blood platelets and erythrocytes and useful for preventing and treating autoimmune diseases and anemia. CONSTITUTION:The compound of formula I [ring A is benzene or pyridine; R<1> and R<2> are H, halogen, alkyl, etc.; Y is H, alkyl, (substituted)phenyl, etc.; A<1> is single bond or alkylene; B<1> is COOR<4> (R<4> is H, alkyl, etc.); L<1> is H, halogen, alkyl, etc.], e.g. 3-[4-(3-dimethylaminopropyl)phenyl]-1H-pyrazolo [3,4- blpyridine. The compound of formula I is obtained by reacting a compound of formula II with a compound of the formula HNR<20>R<2> (R<20> and R<2> are H, alkyl, acyl, etc.).

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【産業上の利用分野】本発明は医薬として有用な縮合型
ピラゾール化合物に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a fused pyrazole compound useful as a medicine.

【０００２】[0002]

【従来の技術・発明が解決しようとする課題】近年、化
学療法剤の顕著な発達により、感染症の治療には目ざま
しいものがある。しかし、その一方で従来の化学療法剤
の効果が現れにくい日和見感染症や、ガン患者に放射線
治療や薬物療法が施された場合、血液障害などの副作用
が出現し、医療分野では問題になっている。2. Description of the Related Art In recent years, due to the remarkable development of chemotherapeutic agents, treatment of infectious diseases has been remarkable. However, on the other hand, when opportunistic infections where conventional chemotherapeutic agents are difficult to appear, or when cancer patients undergo radiotherapy or drug therapy, side effects such as blood disorders appear and become a problem in the medical field. There is.

【０００３】最近では、ヒト顆粒球コロニー刺激因子な
どの白血球減少症治療剤が市販され、白血球数を正常レ
ベルまでに回復させることが可能になってきている。し
かし、出血等の原因である血小板の減少を回復させる有
効な薬剤はまだ市販されておらず、もっぱら血小板の成
分輸血を行っているのが現状である。Recently, therapeutic agents for leukopenia such as human granulocyte colony stimulating factor have been marketed, and it has become possible to restore the white blood cell count to a normal level. However, an effective drug for recovering the decrease in platelets, which is a cause of bleeding, etc., has not yet been marketed, and the present situation is that transfusions of platelet components are exclusively performed.

【０００４】血小板輸血は、新鮮血小板の供給量に限度
があり、また、安全性の面においても血液中に種々のウ
イルスが混入し、新たな感染にさらされる危険性があ
る。今後、血小板を回復させる薬剤の開発が望まれてい
るが、未だ成功には至っていない。[0004] Platelet transfusion has a limited supply of fresh platelets, and also in terms of safety, there is a risk of contamination with various viruses in the blood and exposure to new infection. In the future, development of a drug for recovering platelets is desired, but it has not been successful yet.

【０００５】本発明は、白血球数回復作用、血小板数回
復作用、赤血球数回復作用を有する新規な縮合型ピラゾ
ール化合物を提供することを目的とする。An object of the present invention is to provide a novel condensed pyrazole compound having a white blood cell number recovery action, a platelet number recovery action and a red blood cell number recovery action.

【０００６】[0006]

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決すべく鋭意研究を行った結果、新規な縮合型ピラ
ゾール化合物が骨髄幹細胞数の減少を早期にしかも強力
に回復させ、その結果、白血球数のみならず血小板数や
赤血球数をも回復させることを見出し、本発明を完成す
るに至った。Means for Solving the Problems As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have found that a novel condensed pyrazole compound recovers the decrease in the number of bone marrow stem cells early and strongly, As a result, they have found that not only the white blood cell count but also the platelet count and the red blood cell count are recovered, and the present invention has been completed.

【０００７】すなわち、本発明は一般式That is, the present invention has the general formula

【０００８】[0008]

【化７】 [Chemical 7]

【０００９】（式中、環Ａはベンゼンまたはピリジンで
あり、Ｒ¹ ，Ｒ² は同一または異なって水素、ハロゲ
ン、アルキルまたはアルコキシを示し、Ｙは水素、アル
キル、アルコキシアルキル、フェニル、置換フェニル、
アラルキル、置換アラルキル、式(Wherein ring A is benzene or pyridine, R ¹ and R ² are the same or different and represent hydrogen, halogen, alkyl or alkoxy, Y is hydrogen, alkyl, alkoxyalkyl, phenyl, substituted phenyl,
Aralkyl, substitution aralkyl, expression

【００１０】[0010]

【化８】 [Chemical 8]

【００１１】式 −Ａ² −Ｂ² Formula -A ² -B ²

【００１２】（式中、Ｚは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−また
は−ＮＲ³ −（ここで、Ｒ³ は水素またはアルキルを示
す。）を示す。）を示し、Ａ¹ ，Ａ² は同一または異な
って単結合またはアルキレンを示し、Ｂ¹ ，Ｂ² は同一
または異なって、式 −ＣＯＯＲ⁴ （ここでＲ⁴ は水素、アルキル、式 −Ａ³ −Ａ⁴ −ＮＲ⁵ Ｒ⁶ （式中、Ａ³ はアルキレンを示し、Ａ⁴ は単結合、−Ｃ
Ｏ−または−ＣＨ（ＯＨ）−を示し、Ｒ⁵ ，Ｒ⁶ は同一
または異なって水素、アルキル、アルケニル、シクロア
ルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキ
ルまたは１〜３個のハロゲン、水酸基、カルボキシ、ア
ルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、−Ｏ−
Ｒ⁷ （ここで、Ｒ⁷ は１〜３個のハロゲン、水酸基によ
って置換されていてもよいアルキルまたはアリールを示
す。）、−ＣＯＮＲ⁸ Ｒ⁹ （ここで、Ｒ⁸ ，Ｒ⁹ は同一
または異なって水素またはアルキルを示す。）、−ＮＲ
¹⁰Ｒ ¹¹（ここで、Ｒ¹⁰，Ｒ¹¹は同一または異なって水
素、アルキルまたはＲ¹⁰，Ｒ¹¹が隣接する窒素原子とと
もに複素環を形成する基を示す。）または−ＯＣＯＲ¹²
（ここで、Ｒ¹²は１〜３個のハロゲンまたは水酸基によ
り置換されていてもよいアルキル、アリールまたはアラ
ルキルを示す。）によって置換されているアルキル、ア
ルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、
アリール、アラルキルを示すか、Ｒ⁵ ，Ｒ⁶ は隣接する
窒素原子とともに複素環を形成する基を示す。）により
表される基、式(In the formula, Z is a single bond, --O--, --S-- or
Is -NR³-(Where R³Represents hydrogen or alkyl
You ) Is shown. ), And A¹, A²Are the same or different
Represents a single bond or alkylene, and B¹, B²Are the same
Or differently, the formula -COOR^Four (Where R^FourIs hydrogen, alkyl, formula -A³-A^Four-NR^FiveR⁶ (In the formula, A³Represents alkylene, A^FourIs a single bond, -C
R represents O- or -CH (OH)-^Five, R⁶Are the same
Or differently hydrogen, alkyl, alkenyl, cycloal
Rualkyl, cycloalkylalkyl, aryl, aralkyl
Or 1 to 3 halogens, hydroxyl groups, carboxy,
Lucoxycarbonyl, aralkoxycarbonyl, -O-
R⁷(Where R⁷Is 1 to 3 halogens and hydroxyl groups.
Represents an optionally substituted alkyl or aryl.
You ), -CONR⁸R⁹(Where R⁸, R⁹Are the same
Or, differently, represents hydrogen or alkyl. ), -NR
^TenR ¹¹(Where R^Ten, R¹¹Is the same or different water
Elementary, alkyl or R^Ten, R¹¹And the adjacent nitrogen atom
A group forming a heterocycle is shown below. ) Or -OCOR¹²
(Where R¹²Is 1 to 3 halogens or hydroxyl groups.
Optionally substituted alkyl, aryl or ara
Indicates a ruquil. ) Alkyl substituted by
Lucenyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl,
Represents aryl, aralkyl, or R^Five, R⁶Are adjacent
The group which forms a heterocycle with a nitrogen atom is shown. )
Represented groups, expressions

【００１３】[0013]

【化９】 [Chemical 9]

【００１４】（式中、Ａ⁵ は単結合またはアルキレンを
示し、Ｒ¹³，Ｒ¹⁴は同一または異なって水素、ハロゲ
ン、水酸基、ニトロ、アミノ、アルキル、アルコキシ、
シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルを示す
か、またはＲ¹³，Ｒ¹⁴がベンゼン環とともに縮合環を形
成する基を示す。）、式 −Ａ⁶ −ＯＣＯ−Ａ⁷ −Ｒ¹⁵ （式中、Ａ⁶ はアルキレンを示し、Ａ⁷ は単結合、−Ｏ
−を示し、Ｒ¹⁵は１〜３個のハロゲンまたは水酸基によ
り置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、シ
クロアルキルアルキル、アリール、アラルキルを示
す。）により表される基、式(In the formula, A ⁵ represents a single bond or alkylene, and R ¹³ and R ¹⁴ are the same or different and are hydrogen, halogen, hydroxyl group, nitro, amino, alkyl, alkoxy,
Cycloalkyl or cycloalkylalkyl is shown, or R ¹³ and R ¹⁴ are groups which form a condensed ring with a benzene ring. ), Wherein ^{-A 6 -OCO-A 7 -R 15} ( wherein, A ⁶ is an alkylene, A ⁷ is a single bond, -O
And R ¹⁵ represents alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl or aralkyl which may be substituted with 1 to 3 halogens or hydroxyl groups. Group represented by), formula

【００１５】[0015]

【化１０】 [Chemical 10]

【００１６】（式中、Ａ⁸ は単結合またはアルキレンを
示し、Ｒ¹⁶，Ｒ¹⁷は同一または異なって水素、ハロゲ
ン、水酸基、ニトロ、アミノ、アルキル、アルコキシ、
シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルを示
す。）により表される基、式(In the formula, A ⁸ represents a single bond or alkylene, and R ¹⁶ and R ¹⁷ are the same or different and are hydrogen, halogen, hydroxyl group, nitro, amino, alkyl, alkoxy,
Denotes cycloalkyl or cycloalkylalkyl. Group represented by), formula

【００１７】[0017]

【化１１】 [Chemical 11]

【００１８】（式中、Ａ⁹ は単結合またはアルキレンを
示し、Ｒ¹⁸は水素または１〜３個のハロゲンまたは水酸
基により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキ
ル、シクロアルキルアルキル、アリールもしくはアラル
キルを示す。）により表される基、または式 −Ａ¹⁰−Ｏ−Ｒ¹⁹ （式中、Ａ¹⁰はアルキレンを示し、Ｒ¹⁹は水素または１
〜３個のハロゲンまたは水酸基により置換されていても
よいアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキ
ル、アリールもしくはアラルキルを示す。）により表さ
れる基を示す。）、アシル、水酸基、アシルオキシ、式(In the formula, A ⁹ represents a single bond or alkylene, R ¹⁸ represents hydrogen or alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl or aralkyl which may be substituted by 1 to 3 halogens or hydroxyl groups. A group represented by the formula) or a formula —A ¹⁰ —O—R ¹⁹ (in the formula, A ¹⁰ represents alkylene, R ¹⁹ is hydrogen or 1
~ Alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl or aralkyl optionally substituted by 3 halogens or hydroxyl groups. ) Shows the group represented by. ), Acyl, hydroxyl, acyloxy, formula

【００１９】[0019]

【化１２】 [Chemical 12]

【００２０】または式 −ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²¹ Or the formula --CONR ²⁰ R ²¹

【００２１】（式中、Ｒ²⁰，Ｒ²¹は同一または異なって
水素、アルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、アシル
オキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノ
アルキル、ジアルキルアミノアルキルまたはＲ²⁰，Ｒ²¹
が隣接する窒素原子とともに複素環を形成する基を示
し、ｎは０または１を示す。）を示し、Ｌ¹ ，Ｌ² は同
一または異なって水素、ハロゲン、アルキルまたはアル
コキシを示す。）により表される縮合型ピラゾール化合
物またはその製薬上許容し得る塩に関する。(Wherein R ²⁰ and R ²¹ are the same or different and are hydrogen, alkyl, acyl, hydroxyalkyl, acyloxyalkyl, aminoalkyl, monoalkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl or R ²⁰ , R ^21.
Represents a group forming a heterocycle with the adjacent nitrogen atom, and n represents 0 or 1. ) And L ¹ and L ² are the same or different and each represents hydrogen, halogen, alkyl or alkoxy. And a fused pyrazole compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

【００２２】本明細書において、ハロゲンとはフッ素、
塩素、臭素、ヨウ素を示し、アルキルとは炭素数１〜８
個の直鎖または分枝鎖状のアルキルであって、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、第３級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシ
ル、ヘプチル、オクチルなどがあげられる。In the present specification, halogen is fluorine,
Indicates chlorine, bromine, iodine, and alkyl has 1 to 8 carbon atoms.
Linear or branched alkyl, methyl,
Examples thereof include ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tertiary butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, heptyl and octyl.

【００２３】アルコキシとは炭素数１〜８個の直鎖また
は分枝鎖状のアルコキシであって、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブト
キシ、第３級ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチル
オキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオ
キシなどがあげられる。アルキレンとは炭素数１〜８個
の直鎖または分枝鎖状のアルキレンであって、メチレ
ン、エチレン、１，１−ジメチルエチレン、トリメチレ
ン、プロピレン、２−メチルトリメチレン、２−エチル
トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキ
サメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレンなどがあ
げられる。Alkoxy is a linear or branched alkoxy having 1 to 8 carbon atoms, and is methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tertiary butoxy, pentyloxy, isopentyloxy. , Hexyloxy, heptyloxy, octyloxy and the like. Alkylene is a linear or branched alkylene having 1 to 8 carbon atoms, and is methylene, ethylene, 1,1-dimethylethylene, trimethylene, propylene, 2-methyltrimethylene, 2-ethyltrimethylene, Examples thereof include tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, heptamethylene, octamethylene and the like.

【００２４】シクロアルキルとは炭素数３〜７個のシク
ロアルキルであって、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど
があげられる。アルケニルとは炭素数２〜８個の直鎖ま
たは分枝鎖状のアルケニルであって、ビニル、アリル、
プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、ペンテニル、
ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニルなどがあげられ
る。アリールとはフェニル、ナフチルなどがあげられ
る。Cycloalkyl means cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl,
Examples include cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and the like. Alkenyl is linear or branched alkenyl having 2 to 8 carbon atoms, such as vinyl, allyl,
Propenyl, isopropenyl, butenyl, pentenyl,
Examples include hexenyl, heptenyl, octenyl and the like. Examples of aryl include phenyl and naphthyl.

【００２５】アラルキルとは炭素数１〜４個の直鎖また
は分枝鎖状のアルキル（メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチルなど）にアリール（前
記と同義）が置換したものであって、ベンジル、１−フ
ェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロ
ピル、４−フェニルブチル、ナフチルメチル、２−ナフ
チルエチル、３−ナフチルプロピル、４−ナフチルブチ
ルなどがあげられる。置換アラルキル、置換フェニルに
おける芳香環上の置換基としては１〜３個のハロゲン、
炭素数１〜８個の直鎖または分枝鎖状のアルキル（前記
と同義）、炭素数１〜８個の直鎖または分枝鎖状のアル
コキシ（前記と同義）などがあげられる。Aralkyl means a straight or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms (methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, etc.) substituted with aryl (as defined above). , Benzyl, 1-phenylethyl, 2-phenylethyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, naphthylmethyl, 2-naphthylethyl, 3-naphthylpropyl, 4-naphthylbutyl and the like. 1 to 3 halogens as a substituent on the aromatic ring in the substituted aralkyl and the substituted phenyl,
Examples thereof include linear or branched alkyl having 1 to 8 carbon atoms (as defined above), linear or branched alkoxy having 1 to 8 carbon atoms (as defined above), and the like.

【００２６】シクロアルキルアルキルとは炭素数１〜４
個の直鎖または分枝鎖状のアルキル（前記と同義）に炭
素数３〜７個のシクロアルキル（前記と同義）が置換し
たものであって、シクロプロピルメチル、シクロブチル
メチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチ
ル、シクロヘプチルメチル、シクロプロピルエチル、シ
クロブチルエチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキ
シルエチル、シクロヘプチルエチル、シクロプロピルプ
ロピル、シクロブチルプロピル、シクロペンチルプロピ
ル、シクロヘキシルプロピル、シクロヘプチルプロピ
ル、シクロプロピルブチル、シクロブチルブチル、シク
ロペンチルブチル、シクロヘキシルブチル、シクロヘプ
チルブチルなどがあげられる。Cycloalkylalkyl has 1 to 4 carbon atoms
A straight-chain or branched alkyl (as defined above) substituted with cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms (as defined above), wherein cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, cycloheptylmethyl, cyclopropylethyl, cyclobutylethyl, cyclopentylethyl, cyclohexylethyl, cycloheptylethyl, cyclopropylpropyl, cyclobutylpropyl, cyclopentylpropyl, cyclohexylpropyl, cycloheptylpropyl, cyclopropylbutyl, cyclobutylbutyl , Cyclopentylbutyl, cyclohexylbutyl, cycloheptylbutyl and the like.

【００２７】アルコキシカルボニルとはそのアルコキシ
部が炭素数１〜４個のアルコキシ（メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブト
キシ、第３級ブトキシなど）を有するものであって、メ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカ
ルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトシキカルボ
ニル、イソブトキシカルボニル、第３級ブトキシカルボ
ニルなどを示す。アラルコキシカルボニルとは、そのア
ラルコキシ部が炭素数１〜４個のアルコキシにアリール
（前記と同義）が置換したものであって、ベンジルオキ
シカルボニル、２−フェニルエトキシカルボニル、３−
フェニルプロポキシカルボニル、４−フェニルブトキシ
カルボニル、ナフチルメトキシカルボニル、２−ナフチ
ルエトキシカルボニル、３−ナフチルプロポキシカルボ
ニル、４−ナフチルブトキシカルボニル、さらにこれら
の芳香環上にハロゲン、低級アルキル、低級アルコキ
シ、水酸基、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ア
ミノおよびアラルキルから選ばれる置換基を少なくとも
１個有しているアラルコキシカルボニルを示す。Alkoxycarbonyl means that the alkoxy part thereof has an alkoxy having 1 to 4 carbon atoms (methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tertiary butoxy, etc.), and is methoxycarbonyl or ethoxy. Carbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, tertiary butoxycarbonyl and the like are shown. Aralkoxycarbonyl is an aralkoxy moiety in which an alkoxy having 1 to 4 carbon atoms is substituted with aryl (as defined above), and benzyloxycarbonyl, 2-phenylethoxycarbonyl, 3-
Phenylpropoxycarbonyl, 4-phenylbutoxycarbonyl, naphthylmethoxycarbonyl, 2-naphthylethoxycarbonyl, 3-naphthylpropoxycarbonyl, 4-naphthylbutoxycarbonyl, and halogen, lower alkyl, lower alkoxy, hydroxyl group, trihydroxy group on these aromatic rings. It represents aralkoxycarbonyl having at least one substituent selected from fluoromethyl, cyano, nitro, amino and aralkyl.

【００２８】アシルおよびアシルオキシにおけるアシル
とはホルミル、低級アルカノイルまたはアロイルなどを
意味し、低級アルカノイルとは炭素数２〜５個のアルカ
ノイルであって、フェニルによって置換されていてもよ
く、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、ピ
バロイル、フェニルアセチル、フェニルプロピオニル、
フェニルブチリル、さらにこれらの芳香環上にハロゲ
ン、低級アルキル、低級アルコキシ、水酸基、トリフル
オロメチル、シアノ、ニトロ、アミノおよびアラルキル
から選ばれる置換基を少なくとも１個有しているフェニ
ル置換アルカノイルなどを、アロイルとはベンゾイル、
ナフトイル、さらにこれらの芳香環上にハロゲン、低級
アルキル、低級アルコキシ、水酸基、トリフルオロメチ
ル、シアノ、ニトロ、アミノおよびアラルキルから選ば
れる置換基を少なくとも１個有しているアロイルなどを
示す。Acyl and acyl in acyloxy mean formyl, lower alkanoyl, aroyl and the like, and lower alkanoyl is alkanoyl having 2 to 5 carbon atoms, which may be substituted by phenyl, acetyl, propionyl, Butyryl, valeryl, pivaloyl, phenylacetyl, phenylpropionyl,
Phenylbutyryl, and further phenyl-substituted alkanoyl having at least one substituent selected from halogen, lower alkyl, lower alkoxy, hydroxyl group, trifluoromethyl, cyano, nitro, amino and aralkyl on these aromatic rings. , Aroyl is benzoyl,
Naphthoyl and aroyl having at least one substituent selected from halogen, lower alkyl, lower alkoxy, hydroxyl group, trifluoromethyl, cyano, nitro, amino and aralkyl on these aromatic rings are shown.

【００２９】アシルオキシアルキルとはアルカノイルオ
キシアルキルあるいはアロイルオキシアルキルなどを意
味し、アルカノイルオキシアルキルのアルカノイル部は
炭素数１〜５個のアルカノイルで、アルキル部は炭素数
１〜４個のアルキルであって、１−ホルミルオキシプロ
ピル、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、
１−または２−アセトキシエチル、１−または２−プロ
ピオニルオキシエチル、１−または３−アセトキシプロ
ピル、１−または３−プロピオニルオキシプロピルなど
を示し、アロイルオキシアルキルのアルキル部は炭素数
１〜４個のアルキルであって、ベンゾイルオキシメチ
ル、ベンゾイルオキシエチル、ベンゾイルオキシプロピ
ル、ベンゾイルオキシブチルなどを示す。Acyloxyalkyl means alkanoyloxyalkyl or aroyloxyalkyl, and the alkanoyl part of alkanoyloxyalkyl is alkanoyl having 1 to 5 carbon atoms, and the alkyl part is alkyl having 1 to 4 carbon atoms. 1-formyloxypropyl, acetoxymethyl, propionyloxymethyl,
1- or 2-acetoxyethyl, 1- or 2-propionyloxyethyl, 1- or 3-acetoxypropyl, 1- or 3-propionyloxypropyl, etc., and the alkyl part of aroyloxyalkyl has 1 to 4 carbon atoms. An alkyl group of benzoyloxymethyl, benzoyloxyethyl, benzoyloxypropyl, benzoyloxybutyl and the like.

【００３０】ヒドロキシアルキルとは炭素数１〜４個の
直鎖または分枝鎖状のヒドロキシ化されたアルキルであ
って、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−
ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−ヒ
ドロキシ−１−メチルエチル、２−ヒドロキシ−１−メ
チルエチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロ
キシプロピルなどがあげられる。Hydroxyalkyl is a linear or branched hydroxylated alkyl having 1 to 4 carbon atoms, such as hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 2-
Examples thereof include hydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, 1-hydroxy-1-methylethyl, 2-hydroxy-1-methylethyl, 4-hydroxybutyl and 2,3-dihydroxypropyl.

【００３１】アルコキシアルキルとは炭素数１〜４個の
直鎖または分枝鎖状のアルキルに炭素数１〜４個の直鎖
または分枝鎖状のアルコキシが置換したものであって、
メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、
イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、イソブトキシ
メチル、第３級ブトキシメチル、２−メトキシエチル、
２−エトキシエチル、３−メトキシプロピル、３−エト
キシプロピル、４−メトキシブチル、４−エトキシブチ
ルなどがあげられる。Alkoxyalkyl is a straight-chain or branched-chain alkyl having 1 to 4 carbon atoms substituted with a straight-chain or branched-chain alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms.
Methoxymethyl, ethoxymethyl, propoxymethyl,
Isopropoxymethyl, butoxymethyl, isobutoxymethyl, tertiary butoxymethyl, 2-methoxyethyl,
2-ethoxyethyl, 3-methoxypropyl, 3-ethoxypropyl, 4-methoxybutyl, 4-ethoxybutyl and the like can be mentioned.

【００３２】アミノアルキルとは炭素数１〜４個の直鎖
または分枝鎖状のアルキルにアミノが置換したものであ
って、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプ
ロピル、４−アミノブチルなどを示す。モノアルキルア
ミノアルキルとは、各アルキル部が炭素数１〜４個の直
鎖または分枝鎖状のアルキルを有するものであって、メ
チルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、３−メチ
ルアミノプロピル、４−メチルアミノブチル、エチルア
ミノメチル、プロピルアミノメチル、イソプロピルアミ
ノメチル、ブチルアミノメチルなどを示す。Aminoalkyl is a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which is substituted with amino, and is aminomethyl, 2-aminoethyl, 3-aminopropyl or 4-aminobutyl. Etc. Monoalkylaminoalkyl is one in which each alkyl part has a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and is methylaminomethyl, 2-methylaminoethyl, 3-methylaminopropyl, 4-methylaminobutyl, ethylaminomethyl, propylaminomethyl, isopropylaminomethyl, butylaminomethyl and the like are shown.

【００３３】ジアルキルアミノアルキルとは各アルキル
部が炭素数１〜４個の直鎖または分枝鎖状のアルキルを
有するものであって、ジメチルアミノメチル、２−ジメ
チルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、４−
ジメチルアミノブチル、ジエチルアミノメチル、ジプロ
ピルアミノメチル、ジイソプロピルアミノメチル、ジブ
チルアミノメチル、２−ジエチルアミノエチル、３−ジ
エチルアミノプロピル、４−ジブチルアミノプロピルな
どを示す。The dialkylaminoalkyl is one in which each alkyl part has a linear or branched alkyl having 1 to 4 carbon atoms, and is dimethylaminomethyl, 2-dimethylaminoethyl, 3-dimethylaminopropyl. , 4-
It shows dimethylaminobutyl, diethylaminomethyl, dipropylaminomethyl, diisopropylaminomethyl, dibutylaminomethyl, 2-diethylaminoethyl, 3-diethylaminopropyl, 4-dibutylaminopropyl and the like.

【００３４】Ｒ⁵ とＲ⁶ 、Ｒ¹⁰とＲ¹¹およびＲ²⁰とＲ²¹
が隣接する窒素原子とともに複素環を形成する基とは、
複素原子として、さらにアルキルもしくはヒドロキシア
ルキルで置換されていてもよい窒素、酸素または硫黄を
少なくとも１個有していてもよい５〜７員環であって、
１−ピロリジニル、ピペリジノ、１−ピペラジニル、４
−メチル−１−ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホ
リノ、４−エチル−１−ピペラジニル、４−（２−ヒド
ロキシエチル）−１−ピペラジニル、１−ホモピペラジ
ニル、４−メチル−１−ホモピペラジニル、２−オキソ
−１−ピロリジニルなどがあげられる。R ⁵ and R ⁶ , R ¹⁰ and R ¹¹ and R ²⁰ and R ²¹
Is a group forming a heterocycle with the adjacent nitrogen atom,
A 5- to 7-membered ring optionally having at least one nitrogen, oxygen or sulfur optionally substituted with alkyl or hydroxyalkyl as a hetero atom,
1-pyrrolidinyl, piperidino, 1-piperazinyl, 4
-Methyl-1-piperazinyl, morpholino, thiomorpholino, 4-ethyl-1-piperazinyl, 4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl, 1-homopiperazinyl, 4-methyl-1-homopiperazinyl, 2-oxo-1 -Pyrrolidinyl and the like.

【００３５】Ｒ¹³とＲ¹⁴がベンゼン環とともに縮合環を
形成する基とは、ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−１，
３，５−トリエン、インダン、１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレン、６，７，８，９−テトラヒドロ−５
Ｈ−ベンゾシクロヘプテンなどがあげられる。The group in which R ¹³ and R ¹⁴ form a condensed ring together with the benzene ring means bicyclo [4.2.0] octa-1,
3,5-triene, indane, 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene, 6,7,8,9-tetrahydro-5
H-benzocycloheptene and the like can be mentioned.

【００３６】本発明の化合物が塩を形成し得る場合に
は、これらの塩も本発明に包含される。一般式（Ｉ）の
化合物の製薬上許容し得る塩とは塩酸塩、硫酸塩、臭化
水素酸塩、リン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マ
レイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、リン
ゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トル
エンスルホン酸塩などの酸付加塩、ナトリウム塩、カリ
ウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩な
どの金属塩、アンモニウム塩、トリエチルアミン塩など
のアミン塩（第４級アンモニウム塩も含む）、アルギニ
ン塩、リジン塩、オルニチン塩などのアミノ酸との塩な
どがあげられる。また、水和物（１水和物、１／４水和
物、１／２水和物、３／２水和物など）やその他の溶媒
和物も本発明に包含される。When the compounds of the present invention are capable of forming salts, those salts are also included in the present invention. The pharmaceutically acceptable salt of the compound of the general formula (I) is hydrochloride, sulfate, hydrobromide, phosphate, formate, acetate, fumarate, maleate, benzoate, Acid addition salts such as citrate, tartrate, malate, mandelate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, metal salts such as sodium salt, potassium salt, lithium salt, magnesium salt and calcium salt. , Ammonium salts, amine salts such as triethylamine salts (including quaternary ammonium salts), salts with amino acids such as arginine salts, lysine salts and ornithine salts. Further, hydrates (monohydrate, 1/4 hydrate, hemihydrate, 3/2 hydrate, etc.) and other solvates are also included in the present invention.

【００３７】本発明の一般式（Ｉ）の化合物およびその
製薬上許容し得る塩には光学活性体が存在するものも含
まれるが、本発明はこれら個々の異性体およびこれらの
混合物のいずれをも包含するものである。また、幾何異
性体が存在する場合には、そのシス体、トランス体、さ
らにそれらの混合物をも包含する。The compounds of the general formula (I) of the present invention and pharmaceutically acceptable salts thereof include those in which optically active forms exist, but the present invention includes any of these individual isomers and mixtures thereof. It also includes. When geometric isomers exist, the cis isomers, trans isomers, and mixtures thereof are also included.

【００３８】本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、たとえ
ば以下の方法により製造できる。 （１）一般式The compound of the general formula (I) of the present invention can be produced, for example, by the following method. (1) General formula

【００３９】[0039]

【化１３】 [Chemical 13]

【００４０】（式中、Ｘ¹ はフッ素、塩素、臭素などの
ハロゲンを示し、他の記号は前記と同義である。）によ
り表される化合物と式 Ｈ₂ ＮＮＨ−Ｙ (III) （式中、Ｙは前記と同義である。）による化合物とを縮
合させ、一般式(Wherein X ¹ represents halogen such as fluorine, chlorine and bromine, and other symbols have the same meanings as defined above) and a compound represented by the formula H ₂ NNH-Y (III) (wherein , Y has the same meaning as defined above.), And a compound of the general formula

【００４１】[0041]

【化１４】 [Chemical 14]

【００４２】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表される化合物が得られ、さらにこの化合物を閉環
させることにより製造することができる。(Wherein each symbol has the same meaning as defined above), a compound represented by the above can be obtained, and the compound can be produced by ring-closing.

【００４３】脱水縮合の反応条件は、化合物(II)、化合
物(III) 中の置換基の種類により適宜選択れるが、好ま
しくはベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジン、ジオ
キサン、ジエチレングリコールジメチルエーテルなどの
反応に不活性な溶媒中、必要に応じてモレキュラーシー
ブ、塩化カルシウムなどの脱水剤を用いて、５０〜２５
０℃の温度にて行われる。閉環反応は好ましくはベンゼ
ン、トルエン、キシレン、ピリジン、プロパノール、ブ
タノール、ペンタノールなどの反応に不活性な溶媒中、
必要に応じて炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸
ナトリウム、トリエチルアミン、２−アミノピリジンな
どの脱酸剤を用い、５０〜２５０℃の温度にて行われ
る。The reaction conditions for the dehydration condensation are appropriately selected depending on the kinds of the substituents in the compound (II) and the compound (III), but are preferably unfavorable for the reaction of benzene, toluene, xylene, pyridine, dioxane, diethylene glycol dimethyl ether and the like. 50 to 25, using a dehydrating agent such as molecular sieve or calcium chloride in an active solvent, if necessary.
It is carried out at a temperature of 0 ° C. The ring-closing reaction is preferably carried out in a solvent inert to the reaction such as benzene, toluene, xylene, pyridine, propanol, butanol, pentanol,
If necessary, a deoxidizing agent such as sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, sodium carbonate, triethylamine, and 2-aminopyridine is used at a temperature of 50 to 250 ° C.

【００４４】また、上記記載の製造方法において、化合
物(II)と化合物(III) をベンゼン、トルエン、キシレ
ン、ピリジン、ジオキサン、ジエチレングリコールジメ
チルエーテルなどの適当な溶媒中で、必要に応じて適当
な脱水剤や脱酸剤を用いて１００〜２５０℃の温度で反
応させることにより、直接目的化合物（Ｉ）を得ること
もできる。In the above-mentioned production method, the compound (II) and the compound (III) are added to a suitable solvent such as benzene, toluene, xylene, pyridine, dioxane or diethylene glycol dimethyl ether, if necessary, with a suitable dehydrating agent. Alternatively, the target compound (I) can be directly obtained by reacting with a deoxidizing agent or a deoxidizer at a temperature of 100 to 250 ° C.

【００４５】（２）本発明の一般式（Ｉ）において、Ｙ
が水素以外の基を有する化合物は、Ｙが水素の化合物と
式 Ｘ² Ｙ¹ (V) （式中、Ｙ¹ は水素を除くＹを示し、Ｘ² は塩素、臭素
などのハロゲンまたはメタンスルホニルオキシ、ｐ−ト
ルエンスルホニルオキシなどの適切な脱離基を表す。）
により表される化合物とを反応させることにより製造で
きる。(2) In the general formula (I) of the present invention, Y
A compound having a group other than hydrogen is a compound in which Y is hydrogen and a compound of the formula X ² Y ¹ (V) (wherein Y ¹ represents Y excluding hydrogen, X ² is halogen such as chlorine or bromine, or methanesulfonyl). Represents a suitable leaving group such as oxy and p-toluenesulfonyloxy.)
It can be produced by reacting with a compound represented by

【００４６】反応条件は、原料化合物中の置換基の種類
により適宜選択されるが、好ましくはベンゼン、トルエ
ン、キシレン、ジメチルホルムアミド、ピリジン、クロ
ロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、メタノー
ル、エタノールなどの反応に不活性な溶媒中、水素化ナ
トリウム、ナトリウムアルコキシドなどの塩基存在下、
または水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、トリエチルアミンなどの脱酸剤を
用い、０〜２５０℃の温度にて行われる。The reaction conditions are appropriately selected depending on the kinds of substituents in the raw material compound, but are preferably inert to the reaction of benzene, toluene, xylene, dimethylformamide, pyridine, chloroform, dichloromethane, dichloroethane, methanol, ethanol and the like. In the presence of a base such as sodium hydride or sodium alkoxide in a simple solvent,
Alternatively, it is performed at a temperature of 0 to 250 ° C. using a deoxidizing agent such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, or triethylamine.

【００４７】（３）一般式（Ｉ）において、Ｂ₁ が式−
ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²¹（式中、各記号は前記と同義である。）
により表される基を有する化合物は、一般式(3) In the general formula (I), B ₁ is represented by the formula −
CONR ²⁰ R ²¹ (In the formula, each symbol has the same meaning as described above.)
The compound having a group represented by

【００４８】[0048]

【化１５】 [Chemical 15]

【００４９】（式中、Ｘ³ は水酸基またはハロゲンなど
の適切な脱離基を示し、他の記号は前記と同義であ
る。）により表される化合物と式 ＨＮＲ²⁰Ｒ²¹ (VII) （式中、各記号は前記と同義である。）により表される
化合物を反応させることにより製造できる。(Wherein X ³ represents a suitable leaving group such as a hydroxyl group or halogen, and other symbols have the same meanings as described above), and a compound of the formula HNR ²⁰ R ²¹ (VII) (formula And each symbol has the same meaning as defined above.).

【００５０】反応条件は、原料化合物中の置換基の種類
により適宜選択されるが、好ましくはトルエン、ジメチ
ルホルムアミド、クロロホルム、ジクロロメタン、ピリ
ジンなどの反応に不活性な溶媒中、必要に応じて、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、トリ
エチルアミンなどの脱酸剤またはジシクロヘキシルカル
ボジイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボジイミダゾールなどの縮
合剤、あるいはクロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソプロ
ピルなどの混合酸無水物を形成する試薬などを用いて−
２０〜２００℃の温度にて行われる。The reaction conditions are appropriately selected depending on the kinds of substituents in the raw material compound, but are preferably toluene, dimethylformamide, chloroform, dichloromethane, pyridine or the like in a solvent inert to the reaction, and if necessary, carbonic acid. Deoxidizing agents such as sodium, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate and triethylamine, or condensing agents such as dicyclohexylcarbodiimide and N, N'-carbodiimidazole, or reagents forming mixed acid anhydrides such as ethyl chlorocarbonate and isopropyl chlorocarbonate. And so on-
It is performed at a temperature of 20 to 200 ° C.

【００５１】（４）一般式（Ｉ）において、Ｂ₁ が式−
ＮＲ²⁰Ｒ²¹（式中、各記号は前記と同義である。）を有
する化合物は、一般式(4) In the general formula (I), B ₁ is the formula −
The compound having NR ²⁰ R ²¹ (wherein each symbol has the same meaning as defined above) is represented by the general formula:

【００５２】[0052]

【化１６】 [Chemical 16]

【００５３】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表される化合物と式 ＨＮＲ²⁰Ｒ²¹ (VII) （式中、各記号は前記と同義である。）により表される
化合物を反応させることにより製造できる。(Wherein each symbol has the same meaning as defined above) and a compound represented by the formula HNR ²⁰ R ²¹ (VII) (wherein each symbol has the same meaning as defined above). Can be produced by reacting

【００５４】反応条件は原料化合物中の置換基の種類に
より適宜選択されるが、好ましくはベンゼン、トルエ
ン、キシレン、ジメチルホルムアミド、ピリジン、クロ
ロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、メタノー
ル、エタノールなどの反応に不活性な溶媒中、必要に応
じて、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、トリエチルアミンなどの脱酸剤を
用い、０〜２５０℃の温度にて行われる。The reaction conditions are appropriately selected depending on the kind of substituents in the raw material compound, but are preferably inert to the reaction of benzene, toluene, xylene, dimethylformamide, pyridine, chloroform, dichloromethane, dichloroethane, methanol, ethanol and the like. It is carried out at a temperature of 0 to 250 ° C. in a solvent, if necessary, using a deoxidizing agent such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate or triethylamine.

【００５５】（５）一般式（Ｉ）において、Ｙが−Ａ²
−Ｂ² を示し、ここでＢ² が−ＣＯＯＲ^4a（式中、Ｒ^4a
は水素を除くＲ⁴ を示す。）を有する化合物は一般式(5) In the general formula (I), Y is -A ²
-B ² is shown, where B ² is -COOR ^4a (wherein R ^4a
Represents R ⁴ excluding hydrogen. Compounds having the general formula

【００５６】[0056]

【化１７】 [Chemical 17]

【００５７】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表されるカルボン酸またはその反応性誘導体と式(Wherein each symbol has the same meaning as defined above) and a carboxylic acid or a reactive derivative thereof represented by the formula

【００５８】 Ｑ−Ａ³ −Ａ⁴ −ＮＲ⁵ Ｒ⁶ (X)Q-A ³ -A ⁴ -NR ⁵ R ⁶ (X)

【００５９】[0059]

【化１８】 [Chemical 18]

【００６０】 Ｑ−Ａ⁶ −Ｏ−ＣＯ−Ａ⁷ −Ｒ¹⁵ (XII)Q-A ⁶ -O-CO-A ⁷ -R ¹⁵ (XII)

【００６１】[0061]

【化１９】 [Chemical 19]

【００６２】[0062]

【化２０】 [Chemical 20]

【００６３】Ｑ−Ａ¹⁰−Ｏ−Ｒ¹⁹ (XV)Q-A ¹⁰ -OR ¹⁹ (XV)

【００６４】（式中、Ｑはハロゲン（塩素、ヨウ素、臭
素など）、水酸基、メタンスルホニルオキシ、トルエン
スルホニルオキシなどの適切な脱離基を示し、他の記号
は前記と同義である。）により表される化合物を反応さ
せることにより製造される。Ｒ⁴ がアルキルの化合物
は、化合物（IX）とアルキルハライドを反応させること
により得られる。(Wherein Q represents a suitable leaving group such as halogen (chlorine, iodine, bromine, etc.), hydroxyl group, methanesulfonyloxy, toluenesulfonyloxy, etc., and other symbols have the same meanings as described above. It is produced by reacting the represented compound. The compound in which R ⁴ is alkyl can be obtained by reacting the compound (IX) with an alkyl halide.

【００６５】(i) 一般式(IX)の遊離のカルボン酸化合物
またはその金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩など）と
式(X) 〜(XV)のＱがハロゲン、メタンスルホニルオキ
シ、トルエンスルホニルオキシなどの脱離基を示す化合
物とを反応させる場合の反応条件は、用いる原料化合物
中の置換基の種類により適宜選択されるが、好ましくは
ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミ
ド、ピリジン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロ
ロエタンなどの反応に不活性な溶媒中、必要に応じて、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、トリエチルアミン、１，８−ジアザビシ
クロ〔５．４．０〕ウンデス−７−エンなどの脱酸剤を
用い、０〜２５０℃の温度にて行われる。(I) The free carboxylic acid compound of the general formula (IX) or a metal salt thereof (sodium salt, potassium salt, etc.) and Q in the formulas (X) to (XV) are halogen, methanesulfonyloxy and toluenesulfonyloxy. The reaction conditions in the case of reacting with a compound showing a leaving group such as are appropriately selected depending on the kind of the substituent in the starting compound used, but are preferably benzene, toluene, xylene, dimethylformamide, pyridine, chloroform, dichloromethane. , In a solvent inert to the reaction such as dichloroethane, if necessary,
Sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate,
It is carried out at a temperature of 0 to 250 ° C. using a deoxidizing agent such as potassium carbonate, triethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undes-7-ene.

【００６６】(ii)一般式(IX)のカルボン酸が酸ハライド
（酸クロリド、酸ブロミドなど）、対象型酸無水物また
は混合酸無水物（アルキル炭酸混合酸無水物、アルキル
リン酸混合酸無水物、アルキル亜リン酸混合酸無水物、
硫酸混合酸無水物など）である反応性誘導体と式(X) お
よび(XII) のＱが水酸基を示す化合物とを反応させる場
合、酸ハライドを用いる場合には、必要に応じて水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、トリエチルアミンなどの脱酸剤を用いて行わ
れ、反応に混合酸無水物を用いる場合には、トリエチル
アミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの第
３級塩基の存在下に行われる。(Ii) The carboxylic acid represented by the general formula (IX) is an acid halide (acid chloride, acid bromide, etc.), a target acid anhydride or a mixed acid anhydride (alkyl carbonic acid mixed acid anhydride, alkyl phosphoric acid mixed acid anhydride). Compound, alkyl phosphorous acid mixed acid anhydride,
In the case of reacting a reactive derivative such as sulfuric acid mixed anhydride) with a compound in which Q of the formulas (X) and (XII) represents a hydroxyl group, when an acid halide is used, sodium hydroxide is optionally added, When a mixed acid anhydride is used in the reaction using a deoxidizing agent such as potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate or triethylamine, a tertiary base such as triethylamine, pyridine or N, N-dimethylaniline is used. In the presence of.

【００６７】反応条件は、用いる原料化合物中の置換基
の種類により適宜選択されるが、好ましくはベンゼン、
トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド、ピリジ
ン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンな
どの反応に不活性な溶媒中、−２０〜１００℃にて行わ
れる。The reaction conditions are appropriately selected depending on the kind of the substituents in the raw material compound used, but preferably benzene,
It is carried out at -20 to 100 ° C in a solvent inert to the reaction such as toluene, xylene, dimethylformamide, pyridine, chloroform, dichloromethane and dichloroethane.

【００６８】本発明の一般式（Ｉ）で示されるＮ−オキ
サイド化合物は、相当するアミノ化合物を過酸化水素、
過ギ酸、過酢酸、トリフルオロ過酢酸、メタクロロ過安
息香酸、過安息香酸、モノ過フタル酸等の過酸化物と反
応させることにより得られる。反応はクロロホルム、ジ
クロロメタン、エーテル、ベンゼン、アセトン、ジオキ
サン、アセトニトリル等の反応に不活性な溶媒中、０〜
１００℃の温度で行う。The N-oxide compound represented by the general formula (I) of the present invention is obtained by converting the corresponding amino compound into hydrogen peroxide,
It can be obtained by reacting with a peroxide such as performic acid, peracetic acid, trifluoroperacetic acid, metachloroperbenzoic acid, perbenzoic acid or monoperphthalic acid. The reaction is carried out in a solvent inert to the reaction, such as chloroform, dichloromethane, ether, benzene, acetone, dioxane, acetonitrile, 0 to
Perform at a temperature of 100 ° C.

【００６９】本発明の一般式（Ｉ）の化合物およびその
製薬上許容し得る塩には光学活性体が存在するが、本発
明はこれら個々の異性体およびこれらの混合物のいずれ
をも包含するものである。光学活性体はラセミ体あるい
はジアステレオ異性体を分別再結晶、種々のクロマトグ
ラフィーなどの公知の手段により分割するか、または光
学活性な原料化合物を用いることによって得られる。Although the compound of the general formula (I) and the pharmaceutically acceptable salt thereof of the present invention have an optically active form, the present invention includes both of these individual isomers and a mixture thereof. Is. The optically active substance can be obtained by separating a racemate or a diastereoisomer by a known means such as fractional recrystallization or various chromatography, or by using an optically active starting compound.

【００７０】また、幾何異性体が存在する場合には、こ
れも分別再結晶、種々のクロマトグラフィーなどの常法
によりその（Ｅ）体、（Ｚ）体に分離することができ、
幾何異性体もそれ自体公知の方法に準じて製造すること
ができる。When a geometric isomer is present, it can also be separated into its (E) form and (Z) form by a conventional method such as fractional recrystallization or various chromatography.
The geometric isomer can also be produced according to a method known per se.

【００７１】[0071]

【作用および発明の効果】本発明の化合物は、免疫機能
不全による疾患動物などを用いた各種薬理実験におい
て、すぐれた白血球貪食能亢進作用、マクロファージ貪
食能亢進作用、白血球数回復作用、感染抵抗賦活作用、
抗腫瘍作用、免疫能改善作用などを有することが明らか
にされた。したがって、本発明化合物は制癌剤などによ
る化学療法に伴う白血球減少症、手術後などの生体防御
能低下による感染症、アレルギー性疾患、エリテマトー
デス、慢性関節リウマチなどの自己免疫疾患、癌などの
予防または治療に用いることができる。[Effects and Effects of the Invention] The compound of the present invention has an excellent leukocyte phagocytic activity-enhancing effect, macrophage phagocytic activity-enhancing effect, leukocyte number-restoring effect, and infection resistance activating effect in various pharmacological experiments using animals with diseases caused by immune dysfunction. Action,
It has been clarified that it has an antitumor effect and an immunopotentiating effect. Therefore, the compound of the present invention is used for the prevention or treatment of leukopenia associated with chemotherapy such as an anti-cancer agent, infectious disease due to decreased biological defense ability after surgery, allergic disease, lupus erythematosus, autoimmune disease such as rheumatoid arthritis, cancer and the like. Can be used for.

【００７２】また、本発明の化合物は血小板数を回復さ
せる作用があり、したがって、本発明の医薬は骨髄移植
または抗癌剤や放射線照射による血小板数の減少を回復
促進させる薬剤として有用である。また、特発性血小板
減少性紫斑病、骨髄異形成症候群や先天性・特発性好中
球減少症などの造血障害または造血不全を予防または治
療するために使用される。Further, the compound of the present invention has an action of recovering the number of platelets. Therefore, the drug of the present invention is useful as a drug for promoting recovery of the number of platelets due to bone marrow transplantation, anti-cancer agent or irradiation. It is also used for preventing or treating hematopoietic disorders or hematopoietic disorders such as idiopathic thrombocytopenic purpura, myelodysplastic syndrome and congenital / idiopathic neutropenia.

【００７３】さらに、本発明の化合物は赤血球数を回復
させる作用があり、したがって、本発明の医薬は骨髄移
植または抗癌剤や放射線照射による赤血球数の減少を回
復促進させる薬剤として有用である。また、再生不良性
貧血、先天性貧血、腎性貧血、骨髄性貧血などの治療に
用いられる。Furthermore, the compound of the present invention has an action of recovering the red blood cell count, and therefore the pharmaceutical agent of the present invention is useful as a drug for promoting recovery of the reduction of red blood cell count by bone marrow transplantation, anti-cancer agent or irradiation. It is also used for the treatment of aplastic anemia, congenital anemia, renal anemia, myeloid anemia and the like.

【００７４】次に、本発明の化合物の薬理作用は、以下
の実験方法により明らかにされる。 実験例１ 白血球貪食能亢進作用 ストッセル(Stossel) らの方法〔ジャーナル・オブ・ク
リニカル・インベスティゲーション（Journal of the C
linical Investigation ）第５１巻、６１５頁、１９７
２年〕に準じて行った。Next, the pharmacological action of the compound of the present invention will be clarified by the following experimental method. Experimental Example 1 Leukocyte phagocytic activity method of Stossel et al. [Journal of Clinical Investigation (Journal of the C
linical Investigation) 51, 615, 197
2 years].

【００７５】ＩＣＲマウス（体重３０〜３５ｇ）にグリ
コーゲンを腹腔内投与し、２時間後に腹水白血球を採取
し、５×１０⁶ 個／ｍｌの白血球懸濁液を調製し、この
懸濁液２００ｍｌに本発明化合物を加え、さらに１００
μｌのマウス血清および１００μｌのイースト死菌（１
×１０⁸ 個／ｍｌ）を加え、３７℃で２０分間インキュ
ベーションする。次いで、反応液中の約２００個の白血
球を顕微鏡（倍率×４００）下で観察し、１個以上のイ
ースト死菌を貪食した白血球数を計数する。対照の白血
球の貪食率に対し、試験化合物０．１μＭ添加時の相対
的割合を百分率で算出する。Glycogen was intraperitoneally administered to ICR mice (body weight 30 to 35 g), and ascites leukocytes were collected 2 hours later to prepare 5 × 10 ⁶ cells / ml leukocyte suspension, and 200 ml of this suspension was prepared. The compound of the present invention is added, and further 100
μl mouse serum and 100 μl yeast killed bacteria (1
X 10 ⁸ cells / ml) and incubate at 37 ° C for 20 minutes. Then, about 200 leukocytes in the reaction solution are observed under a microscope (magnification: 400), and the number of leukocytes that phagocytosed one or more yeast dead bacteria is counted. The relative ratio of the test compound 0.1 μM added to the control leukocyte phagocytosis rate is calculated as a percentage.

【００７６】実験例２ 白血球数回復作用 ＩＣＲマウス（体重２０〜２５ｇ）に２００ｍｇ／ｋｇ
のシクロホスファミドを腹腔内投与し、投与翌日に本発
明化合物０．３ｍｇ／ｋｇを経口投与または試験化合物
０．１ｍｇ／ｋｇを静脈内投与する。シクロホスファミ
ド投与後、４日目にＩＣＲマウスの血液を採取し、白血
球数をコールター・カウンターにより測定する。シクロ
ホスファミド投与マウスの末梢白血球数に対する相対的
割合を百分率で算出する。Experimental Example 2 Leukocyte number recovery action 200 mg / kg for ICR mice (body weight 20-25 g)
Cyclophosphamide is intraperitoneally administered, and on the day after the administration, 0.3 mg / kg of the compound of the present invention is orally administered or 0.1 mg / kg of the test compound is intravenously administered. On the 4th day after the administration of cyclophosphamide, the blood of the ICR mouse is collected and the white blood cell count is measured by a Coulter counter. The relative ratio to the peripheral leukocyte count of the cyclophosphamide-administered mouse is calculated as a percentage.

【００７７】実験例３ 抗腫瘍実験 雄性ＣＤＦ₁ マウス（８週齢）に１０⁶ 個のＩＭＣ癌細
胞（微生物化学研究所由来）を腹腔内移植し、移植翌日
より本発明化合物を１日１回、５日間連日腹腔内投与す
る。１群３または６匹のマウスの生死を観察し、ＭＳＴ
(Mean SurvivalTime) から、Ｔ／Ｃ（％）＝（処置群の
ＭＳＴ／対照群のＭＳＴ）×１００を求める。Experimental Example 3 Antitumor Experiment Male CDF ₁ mice (8 weeks old) were intraperitoneally transplanted with 10 ⁶ IMC cancer cells (derived from Institute of Microbial Chemistry), and the compound of the present invention was administered once a day from the day after the transplantation. It is administered intraperitoneally every day for 5 days. Observing the life and death of 3 or 6 mice per group,
From (Mean Survival Time), T / C (%) = (MST of treated group / MST of control group) × 100 is calculated.

【００７８】実験例４ 骨髄移植マウスでの血小板数の
回復促進作用 ６〜８週齢のＩＣＲマウスに８．０Ｇｙの放射線を全身
照射し、その後１０⁷個の同系マウス骨髄細胞を移植す
る。本発明化合物を骨髄移植の翌日から９日間連続静脈
内投与する。骨髄移植後１１日目に、マウス腹大道脈か
らヘパリン加血液を採血し、血小板数を自動血球計数装
置で測定する。実験は１群５匹で行う。Experimental Example 4 Accelerating Recovery of Platelet Number in Bone Marrow Transplanted Mice 6-8 week old ICR mice are systemically irradiated with 8.0 Gy of radiation, and then 10 ⁷ syngeneic mouse bone marrow cells are transplanted. The compound of the present invention is intravenously administered for 9 consecutive days from the day after bone marrow transplantation. On the 11th day after bone marrow transplantation, heparinized blood is collected from the mouse abdominal aorta and the platelet count is measured by an automatic hemocytometer. The experiment is performed with 5 animals per group.

【００７９】実験例５ 抗癌剤投与ラットでの血小板数
減少の回復促進作用 ６週齢のＳＤラットに塩酸ニムスチン３０ｍｇ／ｋｇを
静脈内投与し、翌日に１５ｍｇ／ｋｇを静脈内投与す
る。本発明化合物を塩酸ニムスチン初回投与後、８、
９、１０、１４日の４日間静脈内投与する。投与後一定
日目に、ラット尾部からヘパリン加血液を採血し、血小
板数を自動血球計数装置で測定する。実験は１群４〜６
匹で行う。Experimental Example 5 Recovery-promoting action of reduction in platelet count in rats treated with anticancer drug Nimustine hydrochloride 30 mg / kg was intravenously administered to 6-week-old SD rats, and 15 mg / kg was intravenously administered the next day. After the first administration of the compound of the present invention nimustine hydrochloride,
Intravenous administration for 4 days on 9, 10, and 14 days. On a certain day after administration, heparinized blood is collected from the rat tail and the platelet count is measured by an automatic hemocytometer. Experiment 1 group 4-6
Do it with the animals.

【００８０】実験例６ Ｘ線照射マウスでの赤血球数の
回復促進作用（予防効果） ４〜５週齢のＢＡＬＢ／ｃマウスに４．０Ｇｙの放射線
を全身照射する。本発明化合物をＸ線照射３日前から前
日までの３日間連続静脈内投与する。Ｘ線照射後１９お
よび２２日目に、マウス眼窩静脈叢から採血し、赤血球
数を自動血球計数装置で測定する。実験は１群８匹で行
い、結果は平均値±標準偏差で示す。Experimental Example 6 Recovery promoting action of red blood cell number in X-ray-irradiated mice (prophylactic effect) BALB / c mice of 4 to 5 weeks of age are irradiated with 4.0 Gy of whole body. The compound of the present invention is intravenously administered for 3 consecutive days from 3 days before X-ray irradiation to the previous day. On the 19th and 22nd days after the X-ray irradiation, blood is collected from the mouse orbital venous plexus and the red blood cell count is measured by an automatic hemocytometer. The experiment was performed with 8 animals per group, and the results are shown as the average value ± standard deviation.

【００８１】実験例７ Ｘ線照射マウスでの赤血球数の
回復促進作用（治療効果） ４〜５週齢のＢＡＬＢ／ｃマウスに４．０Ｇｙの放射線
を全身照射する。本発明化合物をＸ線照射後翌日から９
日目までの９日間連続静脈内投与する。Ｘ線照射後１４
日目に、マウス眼窩静脈叢から採血し、赤血球数を自動
血球計数装置で測定する。実験は１群６匹で行い、結果
は平均値±標準偏差で示す。Experimental Example 7 Recovery of red blood cell count in X-ray-irradiated mice (therapeutic effect) BALB / c mice aged 4 to 5 weeks are irradiated with 4.0 Gy of whole body. The compound of the present invention was administered 9 days after the X-ray irradiation.
Intravenous administration for 9 consecutive days until day 1. 14 after X-ray irradiation
On day one, blood is drawn from the mouse orbital venous plexus and red blood cell counts are measured with an automated hemocytometer. The experiment was carried out with 6 animals per group, and the results are shown as mean value ± standard deviation.

【００８２】実験例８ 骨髄移植マウスでの赤血球数の
回復促進作用 ６〜８週齢のＩＣＲマウスに８．０Ｇｙの放射線を全身
照射し、その後１０⁷個の同系マウス骨髄細胞を移植す
る。本発明化合物を骨髄移植の翌日から９日間連続静脈
内投与する。骨髄移植後１１日目に、マウス腹大道脈か
らヘパリン加血液を採血し、赤血球数を自動血球計数装
置で測定する。実験は１群５匹で行う。Experimental Example 8 Recovery promoting action of red blood cell count in bone marrow transplanted mice ICR mice of 6 to 8 weeks of age are systemically irradiated with 8.0 Gy of radiation, and then 10 ⁷ syngeneic mouse bone marrow cells are transplanted. The compound of the present invention is intravenously administered for 9 consecutive days from the day after bone marrow transplantation. On the 11th day after bone marrow transplantation, heparinized blood is collected from the mouse abdominal aorta and the number of red blood cells is measured by an automatic hemocytometer. The experiment is performed with 5 animals per group.

【００８３】一般式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許
容される塩を医薬として用いる場合、それ自身または薬
理学上許容される適宜の担体、賦形剤、希釈剤などと混
合し、錠剤、カプセル剤、散剤、注射剤などの形態で経
口的または非経口的に投与することができる。投与量は
対象疾患、症状、年齢または投与方法などによって変動
し得るが、通常、成人１日当たり、経口投与の場合、１
０〜５００ｍｇ程度、非経口投与たとえば静脈内投与の
場合、０．１〜１００ｍｇ程度であり、これを１回また
は数回に分けて投与することができる。When the compound of the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used as a medicine, it is mixed with itself or an appropriate pharmacologically acceptable carrier, excipient, diluent and the like to give tablets, It can be administered orally or parenterally in the form of capsules, powders, injections and the like. The dose may vary depending on the target disease, symptom, age, administration method, etc., but usually, in the case of oral administration per adult, 1
It is about 0 to 500 mg, and about 0.1 to 100 mg in the case of parenteral administration such as intravenous administration, which can be administered once or in several divided doses.

【００８４】[0084]

【実施例】以下、参考例および実施例により本発明を具
体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるもので
はない。 参考例１ ジクロロエタン１８０ｍｌに２−クロロニコチノイルク
ロリド３２ｇとＯ−アセチル−３−フェニルプロパノー
ル２８．５ｇを加え、氷冷下攪拌しながら塩化アルミニ
ウム４４ｇを加える。２時間還流後、氷水中に反応液を
注ぎジクロロエタン層を水洗し、無水硫酸マグネシウム
にて乾燥後、溶媒を留去すると、３−〔４−（３−アセ
トキシプロピル）ベンゾイル〕−２−クロロピリジンの
粗製体が得られる。さらに、メタノール３５０ｍｌにこ
の粗製体４８ｇを加え、氷冷下、水酸化ナトリウム１４
ｇを加え１時間攪拌する。溶媒を留去し残渣に水を加
え、トルエンで抽出する。水洗し、無水硫酸マグネシウ
ムにて乾燥後、溶媒を留去すると、２−クロロ−３−
〔４−（３−ヒドロキシプロピル）ベンゾイル〕ピリジ
ンの粗製体が得られる。The present invention will be described in detail below with reference to reference examples and examples, but the present invention is not limited thereto. Reference Example 1 To 180 ml of dichloroethane, 32 g of 2-chloronicotinoyl chloride and 28.5 g of O-acetyl-3-phenylpropanol are added, and 44 g of aluminum chloride is added with stirring under ice cooling. After refluxing for 2 hours, the reaction solution was poured into ice water, the dichloroethane layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off to give 3- [4- (3-acetoxypropyl) benzoyl] -2-chloropyridine. A crude product of is obtained. Furthermore, 48 g of this crude product was added to 350 ml of methanol, and sodium hydroxide 14
g and stir for 1 hour. The solvent is distilled off, water is added to the residue, and the mixture is extracted with toluene. After washing with water and drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off to give 2-chloro-3-
A crude product of [4- (3-hydroxypropyl) benzoyl] pyridine is obtained.

【００８５】参考例２ ジクロロメタン４０ｍｌに２−クロロ−３−〔４−（３
−ヒドロキシプロピル）ベンゾイル〕ピリジンの粗製体
１４．５ｇを加え、−５℃にてｐ−トルエンスルホニル
クロリド１５ｇを加え攪拌する。同温度にて、ピリジン
８．４ｍｌを滴下し、３時間攪拌する。反応液を水洗
し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去し、
得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
て精製すると、２−クロロ−３−〔４−（３−ヒドロキ
シプロピル）ベンゾイル〕ピリジントシレートが得られ
る。Reference Example 2 40 ml of dichloromethane was treated with 2-chloro-3- [4- (3
14.5 g of a crude product of -hydroxypropyl) benzoyl] pyridine is added, and 15 g of p-toluenesulfonyl chloride is added and stirred at -5 ° C. At the same temperature, 8.4 ml of pyridine is added dropwise, and the mixture is stirred for 3 hours. The reaction solution was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate, then the solvent was distilled off,
The resulting residue is purified by silica gel column chromatography to give 2-chloro-3- [4- (3-hydroxypropyl) benzoyl] pyridine tosylate.

【００８６】¹H-NMR 60MHz(CDCl₃):2.00(m,2H), 2.43
(s,2H), 2.73(t,2H), 4.00(t,2H), 7.00-7.76(10H), 8.
45(m,1H)。 ¹ H-NMR 60 MHz (CDCl ₃ ): 2.00 (m, 2H), 2.43
(s, 2H), 2.73 (t, 2H), 4.00 (t, 2H), 7.00-7.76 (10H), 8.
45 (m, 1H).

【００８７】参考例３ ジメチルホルムアミド１００ｍｌに２−クロロ−３−
〔４−（３−ヒドロキシプロピル）ベンゾイル〕ピリジ
ントシレート１０ｇ、ジメチルアミン水溶液２．５ｍ
ｌ、炭酸カリウム９．６ｇを加え、室温にて一晩攪拌す
る。溶媒を留去し残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出す
る。５％塩酸水溶液で抽出し炭酸水素ナトリウムでアル
カリ性にしてクロロホルムで抽出する。水洗し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去すると２−クロロ
−３−〔４−（３−ジメチルアミノプロピル）ベンゾイ
ル〕ピリジンの粗製体が得られる。Reference Example 3 2-chloro-3-in 100 ml of dimethylformamide
[4- (3-hydroxypropyl) benzoyl] pyridine tosylate 10 g, dimethylamine aqueous solution 2.5 m
1, potassium carbonate (9.6 g) are added, and the mixture is stirred overnight at room temperature. The solvent is distilled off, water is added to the residue, and the mixture is extracted with ethyl acetate. It is extracted with 5% aqueous hydrochloric acid, made alkaline with sodium hydrogen carbonate and extracted with chloroform. After washing with water and drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is distilled off to obtain a crude product of 2-chloro-3- [4- (3-dimethylaminopropyl) benzoyl] pyridine.

【００８８】実施例１ ピリジン５０ｍｌに２−クロロ−３−〔４−（３−ジメ
チルアミノプロピル）ベンゾイル〕ピリジンの粗製体
６．４ｇとヒドラジン１水和物３ｍｌを加え、２０時間
攪拌還流する。溶媒を留去し、残渣にクロロホルムを加
え、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留
去し、得られた残渣にジイソプロピルエーテルから結晶
化させ、酢酸エチルにて再結晶すると３−〔４−（３−
ジメチルアミノプロピル）フェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ
〔３，４−ｂ〕ピリジンが得られる。融点１２１〜１２
３℃。Example 1 To 50 ml of pyridine was added 6.4 g of a crude product of 2-chloro-3- [4- (3-dimethylaminopropyl) benzoyl] pyridine and 3 ml of hydrazine monohydrate, and the mixture was stirred and refluxed for 20 hours. The solvent was evaporated, chloroform was added to the residue, washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was evaporated, the resulting residue was crystallized from diisopropyl ether, and recrystallized from ethyl acetate to give 3- [ 4- (3-
Dimethylaminopropyl) phenyl] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine is obtained. Melting point 121-12
3 ° C.

【００８９】実施例２ トルエン１０ｍｌに水素化ナトリウム０．１９ｇとジメ
チルホルムアミド５ｍｌを加える。氷冷下、３−〔４−
（３−ジメチルアミノプロピル）フェニル〕−１Ｈ−ピ
ラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン１．０９ｇを加え、１５
分間攪拌後、クロロ酢酸エチル０．５２ｇの５ｍｌトル
エン溶液を滴下する。氷冷下、３時間攪拌後、氷水中に
注ぎトルエンで抽出する。抽出液を水洗し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られる残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製すると、３
−〔４−（３−ジメチルアミノプロピル）フェニル〕−
１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−１−酢酸エチ
ルが得られる。Example 2 0.19 g of sodium hydride and 5 ml of dimethylformamide are added to 10 ml of toluene. Under ice cooling, 3- [4-
(3-Dimethylaminopropyl) phenyl] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine (1.09 g) was added, and
After stirring for 1 minute, a 5 ml toluene solution of 0.52 g of ethyl chloroacetate is added dropwise. The mixture is stirred under ice cooling for 3 hours, poured into ice water and extracted with toluene. The extract was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography to give 3
-[4- (3-Dimethylaminopropyl) phenyl]-
1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-1-ethyl acetate is obtained.

【００９０】¹H-NMR 100MHz(CDCl₃):1.27(t,3H), 1.98
(m,2H), 2.40(s,6H), 2.51(t,2H), 2.75(t,2H), 4.23
(q,2H), 5.35(s,2H), 7.17(m,1H), 7.31(d,2H), 7.86
(d,2H), 8.34(dd,1H), 8.54(dd,1H) 。 ¹ H-NMR 100 MHz (CDCl ₃ ): 1.27 (t, 3H), 1.98
(m, 2H), 2.40 (s, 6H), 2.51 (t, 2H), 2.75 (t, 2H), 4.23
(q, 2H), 5.35 (s, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.86
(d, 2H), 8.34 (dd, 1H), 8.54 (dd, 1H).

【００９１】実施例３ メタノール２ｍｌに３−〔４−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）フェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピ
リジン−１−酢酸エチル０．４ｇを加え、氷冷下、０．
１ｇ水酸化ナトリウムの１ｍｌ水溶液を滴下する。室温
にて１５分間攪拌後、溶媒を留去し少量の水を加え、希
塩酸で中和する。ＨＰ２０カラムで脱塩し、溶媒を留去
しイソプロピルアルコールで粗結晶を得、メタノールに
て再結晶すると３−〔４−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）フェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジ
ン−１−酢酸が得られる。融点２０４〜２０６℃（分
解）。Example 3 To 2 ml of methanol was added 0.4 g of ethyl 3- [4- (3-dimethylaminopropyl) phenyl] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-1-acetate, and the mixture was cooled with ice. 0.
A 1 ml aqueous solution of 1 g sodium hydroxide is added dropwise. After stirring at room temperature for 15 minutes, the solvent is distilled off, a small amount of water is added, and the mixture is neutralized with dilute hydrochloric acid. After desalting with an HP20 column, the solvent was distilled off to obtain crude crystals with isopropyl alcohol, and recrystallization from methanol gave 3- [4- (3-dimethylaminopropyl) phenyl] -1H-pyrazolo [3,4-b]. ] Pyridine-1-acetic acid is obtained. Melting point 204-206 ° C (decomposition).

【００９２】以下、上記実施例を同様にして下記の化合
物が得られる。 （４） ３−〔４−（３−ピペリジノプロピル）フェニ
ル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン、融点１
７２〜１７４℃。 （５） ３−〔４−（３−ピペリジノプロピル）フェニ
ル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−１−酢
酸エチル、¹ H-NMR 100MHz(CDCl₃):1.27(t,3H), 1.60(m,6H), 1.92
(m,2H), 2.42(m,6H), 2.70(t,2H), 4.22(q,2H), 5.35
(s,2H), 7.21(m,1H), 7.32(d,2H), 7.87(d,2H), 8.35(d
d,1H), 8.56(dd,1H) 。The following compounds are obtained in the same manner as in the above Examples. (4) 3- [4- (3-piperidinopropyl) phenyl] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine, melting point 1
72-174 ° C. (5) 3- [4- (3-piperidinopropyl) phenyl] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-1-ethyl acetate, ¹ H-NMR 100MHz (CDCl ₃ ): 1.27 (t, 3H), 1.60 (m, 6H), 1.92
(m, 2H), 2.42 (m, 6H), 2.70 (t, 2H), 4.22 (q, 2H), 5.35
(s, 2H), 7.21 (m, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.87 (d, 2H), 8.35 (d
d, 1H), 8.56 (dd, 1H).

【００９３】（６） ３−〔４−（３−ピペリジノプロ
ピル）フェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリ
ジン−１−酢酸、融点２０８〜２１０℃（分解）。 （７） ３−〔４−（３−モルホリノプロピル）フェニ
ル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン、融点１
６７〜１６９℃。（８） ３−〔４−（３−モルホリノ
プロピル）フェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕
−１−酢酸エチル、¹ H-NMR 100MHz(CDCl₃):1.28(t,3H), 1.60(m,6H), 1.90
(m,2H), 2.42(m,6H), 2.73(t,2H), 3.74(m,4H), 4.23
(q,2H), 5.35(s,2H), 7.16(m,1H), 7.31(d,2H), 7.86
(d,2H), 8.32(dd,1H), 8.54(dd,1H) 。(6) 3- [4- (3-piperidinopropyl) phenyl] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-1-acetic acid, melting point 208-210 ° C (decomposition). (7) 3- [4- (3-morpholinopropyl) phenyl] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine, melting point 1
67-169 ° C. (8) 3- [4- (3-morpholinopropyl) phenyl] -1H-pyrazolo [3,4-b]
1-ethyl ^{acetate, 1 H-NMR 100MHz (CDCl} 3): 1.28 (t, 3H), 1.60 (m, 6H), 1.90
(m, 2H), 2.42 (m, 6H), 2.73 (t, 2H), 3.74 (m, 4H), 4.23
(q, 2H), 5.35 (s, 2H), 7.16 (m, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.86
(d, 2H), 8.32 (dd, 1H), 8.54 (dd, 1H).

【００９４】（９） ３−〔４−（３−モルホリノプロ
ピル）フェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリ
ジン−１−酢酸、融点１１０〜１１３℃（分解）。 (10) ３−〔４−｛３−（４−メチルピペラジノ）プ
ロピル｝フェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピ
リジン、融点１６７〜１６９℃。 (11) ３−〔４−｛３−（４−メチルピペラジノ）プ
ロピル｝フェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピ
リジン−１−酢酸エチル、¹ H-NMR 100MHz(CDCl₃):1.27(t,3H), 1.89(m,2H), 2.21
(s,3H), 2.70(t,2H), 2.32-2.52(10H), 3.74(m,4H), 4.
22(q,2H), 5.34(s,2H), 7.15(m,1H), 7.29(d,2H), 7.85
(d,2H), 8.32(dd,1H), 8.53(dd,1H) 。(9) 3- [4- (3-morpholinopropyl) phenyl] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-1-acetic acid, melting point 110-113 ° C. (decomposition). (10) 3- [4- {3- (4-Methylpiperazino) propyl} phenyl] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine, melting point 167-169 ° C. (11) 3- [4- {3- (4-methylpiperazino) propyl} phenyl] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-1-ethyl acetate, ¹ H-NMR 100MHz (CDCl ₃ ): 1.27 ( t, 3H), 1.89 (m, 2H), 2.21
(s, 3H), 2.70 (t, 2H), 2.32-2.52 (10H), 3.74 (m, 4H), 4.
22 (q, 2H), 5.34 (s, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.85
(d, 2H), 8.32 (dd, 1H), 8.53 (dd, 1H).

【００９５】(12) ３−〔４−｛３−（４−メチルピ
ペラジノ）プロピル｝フェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ
〔３，４−ｂ〕ピリジン−１−酢酸。 (13) ３−〔４−（３−ジメチルアミノプロピル）フ
ェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−１
−酪酸エチル、¹ H-NMR 100MHz(CDCl₃):1.21(t,3H), 1.87(m,2H), 2.27
(s,6H), 2.36(m,6H), 2.71(t,2H), 4.08(q,2H), 4.63
(t,2H), 7.12(m,1H), 7.30(d,2H), 7.85(d,2H), 8.29(d
d,1H), 8.51(dd,1H) 。(12) 3- [4- {3- (4-methylpiperazino) propyl} phenyl] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-1-acetic acid. (13) 3- [4- (3-dimethylaminopropyl) phenyl] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-1
-Ethyl butyrate, ¹ H-NMR 100MHz (CDCl ₃ ): 1.21 (t, 3H), 1.87 (m, 2H), 2.27
(s, 6H), 2.36 (m, 6H), 2.71 (t, 2H), 4.08 (q, 2H), 4.63
(t, 2H), 7.12 (m, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 8.29 (d
d, 1H), 8.51 (dd, 1H).

【００９６】(14) ３−〔４−（３−ジメチルアミノ
プロピル）フェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕
ピリジン−１−酪酸・塩酸塩、融点１８０〜１８３℃。 (15) ３−〔４−｛２−（Ｎ−アセチルアミノエチ
ル）｝フェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリ
ジン、融点１６８〜１６９℃。 (16) ３−〔４−｛２−（Ｎ−アセチルアミノエチ
ル）｝フェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリ
ジン−１−酢酸エチル、融点１６６〜１６７℃。(14) 3- [4- (3-dimethylaminopropyl) phenyl] -1H-pyrazolo [3,4-b]
Pyridine-1-butyric acid hydrochloride, melting point 180-183 ° C. (15) 3- [4- {2- (N-acetylaminoethyl)} phenyl] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine, melting point 168-169 ° C. (16) 3- [4- {2- (N-acetylaminoethyl)} phenyl] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-1-ethyl acetate, melting point 166-167 ° C.

【００９７】(17) ３−〔４−｛２−（Ｎ−アセチル
アミノエチル）｝フェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４
−ｂ〕ピリジン−１−酢酸、融点２４９〜２５１℃（分
解）。 (18) ３−〔４−（２−ジメチルアミノエチル）フェ
ニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン、融点
１４７〜１４９℃。 (19) ３−〔４−（２−ジメチルアミノエチル）フェ
ニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−１−
酢酸エチル。(17) 3- [4- {2- (N-acetylaminoethyl)} phenyl] -1H-pyrazolo [3,4]
-B] Pyridine-1-acetic acid, melting point 249-251 ° C (decomposition). (18) 3- [4- (2-Dimethylaminoethyl) phenyl] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine, melting point 147-149 ° C. (19) 3- [4- (2-Dimethylaminoethyl) phenyl] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-1-
Ethyl acetate.

【００９８】(20) ３−〔４−（２−ジメチルアミノ
エチル）フェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピ
リジン−１−酢酸。 (21) ３−〔４−（１−ジメチルアミノメチル）フェ
ニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン。 (22) ３−〔４−（１−ジメチルアミノメチル）フェ
ニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−１−
酢酸エチル。(20) 3- [4- (2-Dimethylaminoethyl) phenyl] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-1-acetic acid. (21) 3- [4- (1-Dimethylaminomethyl) phenyl] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine. (22) 3- [4- (1-Dimethylaminomethyl) phenyl] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-1-
Ethyl acetate.

【００９９】(23) ３−〔４−（１−ジメチルアミノ
メチル）フェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピ
リジン−１−酢酸。 (24) ３−〔４−（４−ジメチルアミノブチル）フェ
ニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン、融点
１５１〜１５３℃。(23) 3- [4- (1-Dimethylaminomethyl) phenyl] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-1-acetic acid. (24) 3- [4- (4-Dimethylaminobutyl) phenyl] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine, melting point 151-153 ° C.

【０１００】(25) ３−〔４−（４−ジメチルアミノ
ブチル）フェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピ
リジン−１−酢酸エチル、¹ H-NMR 100MHz(CDCl₃):1.27(t,3H), 1.63(m,4H), 2.22
(s,6H), 2.30(t,2H), 2.69(t,2H),4.22(q,2H), 5.34(s,
2H), 7.15(m,1H), 7.28(d,2H), 7.84(d,2H), 8.31(dd,1
H), 8.52(dd,1H)。(25) 3- [4- (4-Dimethylaminobutyl) phenyl] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-1-ethyl acetate, ¹ H-NMR 100 MHz (CDCl ₃ ): 1.27 ( t, 3H), 1.63 (m, 4H), 2.22
(s, 6H), 2.30 (t, 2H), 2.69 (t, 2H), 4.22 (q, 2H), 5.34 (s,
2H), 7.15 (m, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.84 (d, 2H), 8.31 (dd, 1
H), 8.52 (dd, 1H).

【０１０１】(26) ３−〔４−（４−ジメチルアミノ
ブチル）フェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピ
リジン−１−酢酸、融点２０７〜２０９℃（分解）。 (27) ３−〔４−（４−ジ−ｎ−プロピルアミノブチ
ル）フェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジ
ン。 (28) ３−〔４−（４−ジ−ｎ−プロピルアミノブチ
ル）フェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジ
ン−１−酢酸エチル。(26) 3- [4- (4-Dimethylaminobutyl) phenyl] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-1-acetic acid, melting point 207-209 ° C (decomposition). (27) 3- [4- (4-di-n-propylaminobutyl) phenyl] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine. (28) 3- [4- (4-Di-n-propylaminobutyl) phenyl] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-1-ethyl acetate.

【０１０２】(29) ３−〔４−（４−ジ−ｎ−プロピル
アミノブチル）フェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−
ｂ〕ピリジン−１−酢酸。 (30) ３−〔４−（３−ジメチルアミノプロピル）フェ
ニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−１−
プロピオン酸エチル、¹ H-NMR 100MHz(CDCl₃):1.21(t,3H), 1.88(q,2H), 2.26
(s,6H), 2.34(t,2H), 2.72(t,2H), 3.06(t,2H), 4.14
(q,2H), 4.88(q,2H), 7.14(m,1H), 7.31(d,2H), 7.85
(d,2H), 8.30(dd,1H), 8.53(dd,1H) 。(29) 3- [4- (4-di-n-propylaminobutyl) phenyl] -1H-pyrazolo [3,4-
b] Pyridine-1-acetic acid. (30) 3- [4- (3-dimethylaminopropyl) phenyl] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-1-
Ethyl propionate, ¹ H-NMR 100MHz (CDCl ₃ ): 1.21 (t, 3H), 1.88 (q, 2H), 2.26
(s, 6H), 2.34 (t, 2H), 2.72 (t, 2H), 3.06 (t, 2H), 4.14
(q, 2H), 4.88 (q, 2H), 7.14 (m, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.85
(d, 2H), 8.30 (dd, 1H), 8.53 (dd, 1H).

【０１０３】(31) ３−〔４−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）フェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピ
リジン−１−プロピオン酸、融点１４５〜１４７℃。 (32) ３−〔４−（３−ジメチルアミノプロピル）フェ
ニル〕−６−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−
ｂ〕ピリジン。 (33) ３−〔４−（３−ジメチルアミノプロピル）フェ
ニル〕−６−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−
ｂ〕ピリジン−１−酢酸エチル。(31) 3- [4- (3-Dimethylaminopropyl) phenyl] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-1-propionic acid, mp 145-147 ° C. (32) 3- [4- (3-Dimethylaminopropyl) phenyl] -6-isopropyl-1H-pyrazolo [3,4-
b] Pyridine. (33) 3- [4- (3-Dimethylaminopropyl) phenyl] -6-isopropyl-1H-pyrazolo [3,4-
b] Pyridine-1-ethyl acetate.

【０１０４】(34) ３−〔４−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）フェニル〕−６−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾ
ロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−１−酢酸。(34) 3- [4- (3-Dimethylaminopropyl) phenyl] -6-isopropyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-1-acetic acid.

【０１０５】(35) ３−〔４−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）フェニル〕−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾ
ロ〔３，４−ｂ〕ピリジン、融点１６６〜１６８℃。 (36) ３−〔４−（３−ジメチルアミノプロピル）フェ
ニル〕−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−
ｂ〕ピリジン−１−酢酸エチル、¹ H-NMR 100MHz(CDCl₃):1.27(t,3H), 1.87(q,2H), 2.26
(s,6H), 2.34(t,2H), 2.41(s,3H), 2.62(s,3H), 2.72
(t,2H), 4.23(q,2H), 5.29(s,2H), 6.78(s,1H), 7.26
(d,2H), 7.52(d,2H) 。(35) 3- [4- (3-Dimethylaminopropyl) phenyl] -4,6-dimethyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine, melting point 166-168 ° C. (36) 3- [4- (3-Dimethylaminopropyl) phenyl] -4,6-dimethyl-1H-pyrazolo [3,4-
b] Pyridine-1-ethyl acetate, ¹ H-NMR 100 MHz (CDCl ₃ ): 1.27 (t, 3H), 1.87 (q, 2H), 2.26
(s, 6H), 2.34 (t, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.72
(t, 2H), 4.23 (q, 2H), 5.29 (s, 2H), 6.78 (s, 1H), 7.26
(d, 2H), 7.52 (d, 2H).

【０１０６】(37) ３−〔４−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）フェニル〕−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾ
ロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−１−酢酸・１／４水和物、
融点２２１〜２２３℃（分解）。 (38) ３−〔４−（３−ジメチルアミノプロピル）フェ
ニル〕−１Ｈ−インダゾール、融点１５０〜１５２℃。(37) 3- [4- (3-dimethylaminopropyl) phenyl] -4,6-dimethyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-1-acetic acid 1/4 hydrate,
Mp 221-223 ° C (decomposition). (38) 3- [4- (3-Dimethylaminopropyl) phenyl] -1H-indazole, melting point 150-152 ° C.

【０１０７】(39) ３−〔４−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）フェニル〕−１Ｈ−インダゾール−１−酢酸エ
チル、¹ H-NMR 100MHz(CDCl₃):1.24(t,3H), 1.86(q,2H), 2.24
(s,6H), 2.32(t,2H), 2.69(t,2H), 4.18(q,2H), 5.14
(s,2H), 7.06-7.35(5H), 7.77-7.98(3H) 。 (40) ３−〔４−（３−ジメチルアミノプロピル）フェ
ニル〕−１Ｈ−インダゾール−１−酢酸・１／４水和
物、融点１７７〜１７９℃。 （41）３−〔４−（３−ジメチルアミノプロピル）フェ
ニル〕−１，４，６−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ
〔３，４−ｂ〕ピリジン・シュウ酸塩、融点１７５〜１
７７℃。 （42）３−〔４−（４−ジメチルアミノブチル）フェニ
ル〕−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリ
ジン。(39) 3- [4- (3-Dimethylaminopropyl) phenyl] -1H-indazole-1-ethyl acetate, ¹ H-NMR 100 MHz (CDCl ₃ ): 1.24 (t, 3H), 1.86 (q , 2H), 2.24
(s, 6H), 2.32 (t, 2H), 2.69 (t, 2H), 4.18 (q, 2H), 5.14
(s, 2H), 7.06-7.35 (5H), 7.77-7.98 (3H). (40) 3- [4- (3-Dimethylaminopropyl) phenyl] -1H-indazole-1-acetic acid 1/4 hydrate, melting point 177-179 ° C. (41) 3- [4- (3-Dimethylaminopropyl) phenyl] -1,4,6-trimethyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine oxalate, melting point 175-1
77 ° C. (42) 3- [4- (4-Dimethylaminobutyl) phenyl] -1-methyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine.

【０１０８】(43) ３−〔４−（４−ジメチルアミノブ
チル）フェニル〕−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ
〔３，４−ｂ〕ピリジン。 (44) ジメチルカルバモイルメチル ３−〔４−（４−
ジメチルアミノブチル）フェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ
〔３，４−ｂ〕ピリジン−１−アセテート。 (45) ジメチルカルバモイルメチル ３−〔４−（３−
ジメチルアミノプロピル）フェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ
〔３，４−ｂ〕ピリジン−１−ブチレート。(43) 3- [4- (4-Dimethylaminobutyl) phenyl] -1-phenyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine. (44) Dimethylcarbamoylmethyl 3- [4- (4-
Dimethylaminobutyl) phenyl] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-1-acetate. (45) Dimethylcarbamoylmethyl 3- [4- (3-
Dimethylaminopropyl) phenyl] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-1-butyrate.

【０１０９】(46) ジメチルカルバモイルメチル ３−
〔４−（３−ジ−ｎ−プロピルアミノプロピル）フェニ
ル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−１−ア
セテート。(46) Dimethylcarbamoylmethyl 3-
[4- (3-di-n-propylaminopropyl) phenyl] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-1-acetate.

【０１１０】製剤処方例１ 本発明化合物１０ｇおよび塩化ナトリウム９ｇを注射用
水１０リットルに溶解し、無菌濾過後、１０ｍｌを取
り、アンプルに充填し、熔封し、高圧蒸気滅菌を施し注
射剤とする。Formulation Formulation Example 1 10 g of the compound of the present invention and 9 g of sodium chloride are dissolved in 10 liters of water for injection, sterile filtered, 10 ml is taken, filled into an ampoule, sealed, and subjected to high-pressure steam sterilization to obtain an injection. .

【０１１１】製剤処方例２ 本発明化合物５０ｍｇを乳糖９８ｍｇとトウモロコシデ
ンプン４５ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース３ｍｇ
と練合機中で十分に練合する。練合物を２００メッシュ
の篩に通し、５０℃で乾燥し、さらに２４メッシュの篩
に通す。タルク３ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム
１ｍｇと混合し、直径９ｍｍの杵を用いて重量２００ｍ
ｇの錠剤を得る。この錠剤は必要に応じ、糖衣またはフ
ィルムコート処理することができる。Pharmaceutical Formulation Example 2 50 mg of the compound of the present invention, 98 mg of lactose, 45 mg of corn starch, 3 mg of hydroxypropyl cellulose
Knead thoroughly in a kneader. The kneaded product is passed through a 200 mesh screen, dried at 50 ° C., and passed through a 24 mesh screen. Mix with 3 mg of talc and 1 mg of magnesium stearate and use a pestle with a diameter of 9 mm to weigh 200 m
g tablets are obtained. The tablets can be sugar-coated or film-coated, if necessary.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＢＹ 7431−4Ｃ ＡＤＵ 7431−4Ｃ (Ｃ０７Ｄ 405/12 231:00 307:00） (Ｃ０７Ｄ 405/12 231:00 317:00） (72)発明者 久留 正生 福岡県築上郡吉富町大字小祝955番地 吉 富製薬株式会社創薬研究センター内─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. ⁵ Identification code Internal reference number FI Technical display location A61K 31/435 ABY 7431-4C ADU 7431-4C (C07D 405/12 231: 00 307: 00) ( (C07D 405/12 231: 00 317: 00) (72) Inventor Masao Kurume 955 Address, Otomi, Yoshitomi-cho, Tsukigami-gun, Fukuoka Prefecture Yoshitomi Pharmaceutical Co., Ltd. Drug Discovery Research Center

Claims (1)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 一般式 【化１】 （式中、環Ａはベンゼンまたはピリジンであり、Ｒ¹ ，
Ｒ² は同一または異なって水素、ハロゲン、アルキルま
たはアルコキシを示し、Ｙは水素、アルキル、アルコキ
シアルキル、フェニル、置換フェニル、アラルキル、置
換アラルキル、式 【化２】 式 −Ａ² −Ｂ² （式中、Ｚは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ³ −
（ここで、Ｒ³ は水素またはアルキルを示す。）を示
す。）を示し、Ａ¹ ，Ａ² は同一または異なって単結合
またはアルキレンを示し、Ｂ¹ ，Ｂ² は同一または異な
って、式 −ＣＯＯＲ⁴ （ここでＲ⁴ は水素、アルキル、式 −Ａ³ −Ａ⁴ −ＮＲ⁵ Ｒ⁶ （式中、Ａ³ はアルキレンを示し、Ａ⁴ は単結合、−Ｃ
Ｏ−または−ＣＨ（ＯＨ）−を示し、Ｒ⁵ ，Ｒ⁶ は同一
または異なって水素、アルキル、アルケニル、シクロア
ルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキ
ルまたは１〜３個のハロゲン、水酸基、カルボキシ、ア
ルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、−Ｏ−
Ｒ⁷ （ここで、Ｒ⁷ は１〜３個のハロゲン、水酸基によ
って置換されていてもよいアルキルまたはアリールを示
す。）、−ＣＯＮＲ⁸ Ｒ⁹ （ここで、Ｒ⁸ ，Ｒ⁹ は同一
または異なって水素またはアルキルを示す。）、−ＮＲ
¹⁰Ｒ ¹¹（ここで、Ｒ¹⁰，Ｒ¹¹は同一または異なって水
素、アルキルまたはＲ¹⁰，Ｒ¹¹が隣接する窒素原子とと
もに複素環を形成する基を示す。）または−ＯＣＯＲ¹²
（ここで、Ｒ¹²は１〜３個のハロゲンまたは水酸基によ
り置換されていてもよいアルキル、アリールまたはアラ
ルキルを示す。）によって置換されているアルキル、ア
ルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、
アリール、アラルキルを示すか、Ｒ⁵ ，Ｒ⁶ は隣接する
窒素原子とともに複素環を形成する基を示す。）により
表される基、式 【化３】 （式中、Ａ⁵ は単結合またはアルキレンを示し、Ｒ¹³，
Ｒ¹⁴は同一または異なって水素、ハロゲン、水酸基、ニ
トロ、アミノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル
またはシクロアルキルアルキルを示すか、またはＲ¹³，
Ｒ¹⁴がベンゼン環とともに縮合環を形成する基を示
す。）、式 −Ａ⁶ −ＯＣＯ−Ａ⁷ −Ｒ¹⁵ （式中、Ａ⁶ はアルキレンを示し、Ａ⁷ は単結合、−Ｏ
−を示し、Ｒ¹⁵は１〜３個のハロゲンまたは水酸基によ
り置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、シ
クロアルキルアルキル、アリール、アラルキルを示
す。）により表される基、式 【化４】 （式中、Ａ⁸ は単結合またはアルキレンを示し、Ｒ¹⁶，
Ｒ¹⁷は同一または異なって水素、ハロゲン、水酸基、ニ
トロ、アミノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル
またはシクロアルキルアルキルを示す。）により表され
る基、式 【化５】 （式中、Ａ⁹ は単結合またはアルキレンを示し、Ｒ¹⁸は
水素または１〜３個のハロゲンまたは水酸基により置換
されていてもよいアルキル、シクロアルキル、シクロア
ルキルアルキル、アリールもしくはアラルキルを示
す。）により表される基、または式 −Ａ¹⁰−Ｏ−Ｒ¹⁹ （式中、Ａ¹⁰はアルキレンを示し、Ｒ¹⁹は水素または１
〜３個のハロゲンまたは水酸基により置換されていても
よいアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキ
ル、アリールもしくはアラルキルを示す。）により表さ
れる基を示す。）、アシル、水酸基、アシルオキシ、式 【化６】 または式 −ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²¹ （式中、Ｒ²⁰，Ｒ²¹は同一または異なって水素、アルキ
ル、アシル、ヒドロキシアルキル、アシルオキシアルキ
ル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジ
アルキルアミノアルキルまたはＲ²⁰，Ｒ²¹が隣接する窒
素原子とともに複素環を形成する基を示し、ｎは０また
は１を示す。）を示し、Ｌ¹ ，Ｌ² は同一または異なっ
て水素、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシを示
す。）により表される縮合型ピラゾール化合物またはそ
の製薬上許容し得る塩。1. A general formula:(In the formula, ring A is benzene or pyridine, and R is¹，
R²Are the same or different and are hydrogen, halogen, alkyl or
Or alkoxy, Y is hydrogen, alkyl, or alkoxy.
Cyalkyl, phenyl, substituted phenyl, aralkyl, position
Converted aralkyl, formulaFormula-A²-B² (In the formula, Z is a single bond, -O-, -S- or -NR.³−
(Where R³Represents hydrogen or alkyl. )
You ), And A¹, A²Are the same or different and are single bonds
Or alkylene, B¹, B²Are the same or different
Then, the formula -COOR^Four (Where R^FourIs hydrogen, alkyl, formula -A³-A^Four-NR^FiveR⁶ (In the formula, A³Represents alkylene, A^FourIs a single bond, -C
R represents O- or -CH (OH)-^Five, R⁶Are the same
Or differently hydrogen, alkyl, alkenyl, cycloal
Rualkyl, cycloalkylalkyl, aryl, aralkyl
Or 1 to 3 halogens, hydroxyl groups, carboxy,
Lucoxycarbonyl, aralkoxycarbonyl, -O-
R⁷(Where R⁷Is 1 to 3 halogens and hydroxyl groups.
Represents an optionally substituted alkyl or aryl.
You ), -CONR⁸R⁹(Where R⁸, R⁹Are the same
Or, differently, represents hydrogen or alkyl. ), -NR
^TenR ¹¹(Where R^Ten, R¹¹Is the same or different water
Elementary, alkyl or R^Ten, R¹¹And the adjacent nitrogen atom
A group forming a heterocycle is shown below. ) Or -OCOR¹²
(Where R¹²Is 1 to 3 halogens or hydroxyl groups.
Optionally substituted alkyl, aryl or ara
Indicates a ruquil. ) Alkyl substituted by
Lucenyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl,
Represents aryl, aralkyl, or R^Five, R⁶Are adjacent
The group which forms a heterocycle with a nitrogen atom is shown. )
The group represented is of the formula:(In the formula, A^FiveRepresents a single bond or alkylene, R¹³，
R¹⁴Are the same or different and are hydrogen, halogen, hydroxyl group,
Toro, amino, alkyl, alkoxy, cycloalkyl
Or represents cycloalkylalkyl, or R¹³，
R¹⁴Represents a group forming a condensed ring with the benzene ring.
You ), The formula −A⁶-OCO-A⁷-R¹⁵ (In the formula, A⁶Represents alkylene, A⁷Is a single bond, -O
-Indicates R¹⁵Is 1 to 3 halogens or hydroxyl groups.
Optionally substituted alkyl, cycloalkyl, silane
Indicates chloroalkylalkyl, aryl, aralkyl
You ), A group represented by the formula:(In the formula, A⁸Represents a single bond or alkylene, R¹⁶，
R¹⁷Are the same or different and are hydrogen, halogen, hydroxyl group,
Toro, amino, alkyl, alkoxy, cycloalkyl
Alternatively, it represents cycloalkylalkyl. ) Represented by
Group, the formula:(In the formula, A⁹Represents a single bond or alkylene, R¹⁸Is
Substituted with hydrogen or 1 to 3 halogens or hydroxyl groups
Optionally alkyl, cycloalkyl, cycloalkyl
Rualkyl Indicates alkyl, aryl or aralkyl
You ) Or a group of formula -A^Ten-OR¹⁹ (In the formula, A^TenRepresents alkylene, R¹⁹Is hydrogen or 1
~ Substituted with 3 halogens or hydroxyl groups
Good alkyl, cycloalkyl, cycloalkyl alk
Indicates a ru, aryl or aralkyl. )
Is a group represented by ), Acyl, hydroxyl group, acyloxy, formula:Or the formula-CONR²⁰R^{twenty one} (In the formula, R²⁰, R^{twenty one}Are the same or different and are hydrogen,
L, acyl, hydroxyalkyl, acyloxy alk
Le, aminoalkyl, monoalkylaminoalkyl, di
Alkylaminoalkyl or R²⁰, R^{twenty one}Adjacent to
Represents a group forming a heterocycle with an elementary atom, n is 0 or
Indicates 1. ), L¹, L²Are the same or different
Represents hydrogen, halogen, alkyl or alkoxy.
You ) A condensed pyrazole compound represented by
A pharmaceutically acceptable salt of.