JP3254843B2 - New fused heterocyclic derivatives - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】[0001]

【産業上の利用分野】本発明は医薬として新規かつ有用
な縮合ヘテロ環誘導体に関する。BACKGROUND OF THE INVENTION 1. Field of the Invention The present invention relates to a novel and useful fused heterocyclic derivative as a pharmaceutical.

【０００２】[0002]

【発明が解決しようとする課題】近年、化学療法剤の顕
著な発達により、感染症の治療に目覚ましいものがあ
る。しかし、その一方で従来の化学療法剤の効果が現れ
にくい日和見感染症などの新たな問題が生じてきてい
る。これらの感染症の治療のためには抗菌剤の使用に加
え、低下している感染防御作用を賦活させる薬剤の開発
が望まれている。また、癌治療においては薬物療法や放
射線治療がさかんに行われているが、その副作用は重篤
で、治療の継続が困難であったり、また患者が治療意欲
を喪失するなどの問題も多い。特に骨髄障害（白血球、
血小板および赤血球数の減少）が癌治療の大きな障害に
なっており、癌患者のクオリティ・オブ・ライフ（Qual
ity of life)の点からこれらの改善が望まれている。し
たがって、今日の感染症の治療や癌治療においては、そ
の疾患の直接的な治療と共に、その副次的に生じる感染
防御作用の賦活や骨髄障害の軽減など総合的な治療が必
要とされている。In recent years, due to the remarkable development of chemotherapeutic agents, there have been some remarkable treatments for infectious diseases. However, on the other hand, new problems have arisen such as opportunistic infections in which the effects of conventional chemotherapeutic agents are unlikely to appear. For the treatment of these infectious diseases, in addition to the use of antibacterial agents, it is desired to develop agents that activate the reduced infection protective action. In cancer treatment, pharmacotherapy and radiation treatment are frequently used, but the side effects are serious, and there are many problems such as difficulty in continuation of treatment and loss of motivation of the patient. Especially bone marrow disorders (white blood cells,
Platelet and red blood cell counts) are a major obstacle to cancer treatment, and the quality of life of cancer patients (Qual
These improvements are desired from the point of view of ity of life). Therefore, in today's treatment of infectious diseases and cancer treatment, comprehensive treatment is necessary, such as direct treatment of the disease and activation of the secondary protective effect of infection and reduction of bone marrow disorders. .

【０００３】一方、骨髄障害に起因する難病として再生
不良性貧血、骨髄異形成症候群、骨髄性貧血、先天性貧
血、腎性貧血、先天性・特発性好中球減少症、特発性血
小板減少性紫斑病などが知られている。現在、これらの
骨髄障害に起因する各種疾患に対しては、有効な場合
に、骨髄移植などが行われているが、これらの方法では
新鮮な骨髄細胞の供給量に限度があり、また、血液中に
種々のウイルスが混入する可能性があり、ウイルス感染
の危険など安全面で問題がある。骨髄障害の一つである
白血球数の減少に伴う疾患に対しては、現在、ヒト尿由
来のコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）、顆粒球コロニー
刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、ロムルチド（Romurtide)など
の薬剤が開発されている。これらの薬剤はいずれも、従
来から使用されているグルタチオン製剤などよりも強力
な白血球数回復促進効果をもつが、白血球数が必要以上
に増加したり、血小板数および赤血球数の増加促進効果
がなく、薬理作用の面で改善の余地がある。また、副作
用として骨痛、発熱などの問題がある。On the other hand, intractable diseases caused by bone marrow disorders include aplastic anemia, myelodysplastic syndrome, myeloid anemia, congenital anemia, renal anemia, congenital / idiopathic neutropenia, and idiopathic thrombocytopenia. Purpura and the like are known. At present, bone marrow transplantation and the like are performed for various diseases caused by these bone marrow disorders when effective.However, these methods have a limited supply of fresh bone marrow cells, There is a possibility that various viruses may be mixed in, and there is a problem in safety such as a risk of virus infection. Currently, human urine-derived colony stimulating factor (M-CSF), granulocyte colony stimulating factor (G-CSF), romurtide, etc. are used for diseases associated with a decrease in white blood cell count, which is one of the myeloid disorders. Of drugs are being developed. All of these drugs have a stronger leukocyte recovery promoting effect than the conventionally used glutathione preparations, but they do not increase the leukocyte count more than necessary or increase the platelet and red blood cell counts. There is room for improvement in pharmacological action. In addition, there are problems such as bone pain and fever as side effects.

【０００４】血小板数の減少に伴う疾患に対しては、血
小板数を直接回復させる有効な薬剤がまだ市販されてい
ないため、専ら、血小板の成分輸血を行っているのが現
状である。しかし、血小板輸血の新鮮血小板の供給量に
限度があり、また、血液中に種々のウイルスが混入する
可能性があり、ウイルス感染の危険など安全面で問題が
ある。[0004] For diseases associated with a decrease in platelet count, an effective drug for directly restoring the platelet count has not yet been marketed, and at present, platelet component transfusion is performed exclusively. However, there is a limit to the supply of fresh platelets for platelet transfusion, and there is a possibility that various viruses may be mixed into the blood, and there is a problem in safety, such as the risk of virus infection.

【０００５】また、赤血球数の減少に伴う疾患に対して
は、造血因子の１つであるエリスロポイエチンが知られ
ている。しかし、本剤においても赤血球以外の血球数を
有効に回復させることができない。したがって、上記の
骨髄障害に起因する難病に対する白血球、血小板および
赤血球数の減少などの汎血球減少に対して総合的に効果
を有する有効な薬剤の開発が望まれている。For diseases associated with a decrease in the number of red blood cells, erythropoietin, one of the hematopoietic factors, is known. However, even this drug cannot effectively recover the number of blood cells other than red blood cells. Therefore, there is a need for the development of an effective drug that has an overall effect on pancytopenia such as a decrease in the number of white blood cells, platelets, and red blood cells for intractable diseases caused by the bone marrow disorders described above.

【０００６】一方、特開平２−８５２５８号公報には白
血球貪食能亢進作用、マクロファージ貪食能亢進作用、
白血球数回復作用、感染抵抗賦活作用、抗腫瘍作用、免
疫能改善作用などを有する縮合型ピラゾール化合物また
はその医薬上許容しうる塩が開示されている。On the other hand, JP-A-2-85258 discloses a leukocyte phagocytosis-enhancing action, a macrophage phagocytosis-enhancing action,
A condensed pyrazole compound having a leukocyte count recovery effect, an infection resistance activating effect, an antitumor effect, an immunity improving effect, and the like, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is disclosed.

【０００７】[0007]

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するために鋭意研究を行ったところ、新規な縮合
ヘテロ環誘導体が骨髄幹細胞数の減少を早期にしかも強
力に回復させ、その結果、白血球数のみならず血小板数
および赤血球数をも回復させることを見出し、本発明を
完成させるに至った。Means for Solving the Problems The present inventors have conducted intensive studies in order to solve the above-mentioned problems, and as a result, the novel condensed heterocyclic derivative can rapidly and strongly recover the decrease in the number of bone marrow stem cells, As a result, they found that not only the white blood cell count but also the platelet count and the red blood cell count were recovered, and the present invention was completed.

【０００８】すなわち、本発明は一般式That is, the present invention provides a compound represented by the general formula

【０００９】[0009]

【化２】 Embedded image

【００１０】（式中、環Ｐはベンゼン、ピリジンを示
し、Ｒ¹ ，Ｒ² は同一または異なって水素、ハロゲン、
アルキル、アルコキシ、水酸基、フェニルまたは置換フ
ェニルを示し、Ｒ³ は水素、ハロゲン、アルキル、アル
コキシ、水酸基、トリフルオロメチルを示し、Ｘは酸
素、硫黄を示し、Ｙは単結合、酸素、硫黄、−ＮＲ⁵ −
（ここで、Ｒ⁵ は水素、アルキルを示す。）を示し、Ａ
¹ ，Ａ² は同一または異なって単結合、アルキレン、シ
クロアルキレンを示し、Ｒ⁴ は−ＮＲ⁶ Ｒ⁷ （Ｒ⁶ ，Ｒ
⁷ は同一または異なって水素、アルキル、シクロアルキ
ル、アラルキルまたは置換アラルキル、またはＲ⁶ ，Ｒ
⁷ が結合して隣接する窒素原子と共に複素環を形成する
基を示す。）、またはヘテロ環を示し、Ｚは水酸基、ア
シルオキシ、アルコキシ、シアノ、アルキルで置換され
ていてもよい５−テトラゾリル、カルボキシまたはエス
テル化されたカルボキシ、アシル、−ＣＯＮＲ⁸ Ｒ
⁹ （ここで、Ｒ⁸ ，Ｒ⁹ は同一または異なって水素、ア
ルキルを示すか、またはＲ⁸ ，Ｒ⁹ が結合して隣接する
窒素原子と共に複素環を形成する基を示す。）を示
す。）により表される新規縮合ヘテロ環誘導体およびそ
の医薬上許容される塩に関する。(Wherein, ring P represents benzene or pyridine, and R ¹ and R ² are the same or different and each represents hydrogen, halogen,
Alkyl, alkoxy, hydroxyl, phenyl or substituted phenyl, R ³ represents hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, hydroxyl, trifluoromethyl, X represents oxygen or sulfur, Y is a single bond, oxygen, sulfur,- NR ⁵ −
(Where R ⁵ represents hydrogen or alkyl);
^1, A ² are the same or different a single bond, an alkylene, shows a cycloalkylene, R ⁴ is ^{-NR 6 R 7 (R 6,} R
⁷ is the same or different and is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aralkyl or substituted aralkyl, or R ⁶ , R
⁷ represents a group which forms a heterocyclic ring with an adjacent nitrogen atom by bonding. ) Or a heterocyclic ring, and Z is a hydroxyl group, acyloxy, alkoxy, cyano, 5-tetrazolyl which may be substituted with alkyl, carboxy or esterified carboxy, acyl, -CONR ⁸ R
⁹ (wherein R ⁸ and R ⁹ are the same or different and represent hydrogen or alkyl, or R ⁸ and R ⁹ represent a group which forms a heterocyclic ring with an adjacent nitrogen atom by bonding). )) And a pharmaceutically acceptable salt thereof.

【００１１】本明細書において、ハロゲンとは塩素、臭
素、フッ素、ヨウ素を示し、アルキルとは炭素数１〜８
個、好ましくは炭素数１〜６個、さらに好ましくは１〜
４個の直鎖または分枝鎖状のアルキルであって、たとえ
ばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル、第３級ブチル、ペンチル、イソペンチル、
ヘキシルなどがあげられる。In the present specification, halogen means chlorine, bromine, fluorine and iodine, and alkyl has 1 to 8 carbon atoms.
, Preferably 1 to 6 carbon atoms, more preferably 1 to
4 straight or branched alkyl, for example methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl,
Isobutyl, tertiary butyl, pentyl, isopentyl,
Hexyl and the like.

【００１２】アルコキシとは炭素数１〜８個、好ましく
は炭素数１〜６個、さらに好ましくは炭素数１〜４個の
直鎖または分枝鎖状のアルコキシであって、たとえばメ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブト
キシ、イソブトキシ、第３級ブトキシ、ペンチルオキ
シ、イソペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどがあげら
れる。アルキレンとは炭素数１〜８個、好ましくは炭素
数１〜６個の直鎖または分枝鎖状のアルキレンであっ
て、たとえばメチレン、エチレン、メチルメチレン、
１，１−ジメチルエチレン、トリメチレン、プロピレ
ン、２−メチルトリメチレン、２−エチルトリメチレ
ン、テトラメチレン、ぺンタメチレン、ヘキサメチレ
ン、ヘプタメチレン、オクタメチレンなどがあげられ
る。Alkoxy is straight-chain or branched alkoxy having 1 to 8, preferably 1 to 6, more preferably 1 to 4 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, And propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tertiary butoxy, pentyloxy, isopentyloxy, hexyloxy and the like. Alkylene is a linear or branched alkylene having 1 to 8 carbon atoms, preferably 1 to 6 carbon atoms, such as methylene, ethylene, methylmethylene,
Examples thereof include 1,1-dimethylethylene, trimethylene, propylene, 2-methyltrimethylene, 2-ethyltrimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, heptamethylene, octamethylene and the like.

【００１３】シクロアルキルとは炭素数３〜７個のシク
ロアルキルであって、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど
があげられる。シクロアルキレンとは炭素数３〜７個の
シクロアルキレンであって、シクロプロピレン、シクロ
ブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、シク
ロヘプチレンなどがあげられる。Cycloalkyl is cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms, and includes cyclopropyl, cyclobutyl,
Cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and the like can be mentioned. Cycloalkylene is cycloalkylene having 3 to 7 carbon atoms, and examples thereof include cyclopropylene, cyclobutylene, cyclopentylene, cyclohexylene, and cycloheptylene.

【００１４】アラルキルとはそのアルキルが炭素数１〜
４個、好ましくは炭素数１〜２個の直鎖または分枝鎖状
のアルキルであってベンジル、１−フェニルエチル、２
−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニ
ルブチルなどがあげられる。置換アラルキルおよび置換
フェニルにおけるフェニル環上の置換基としては１〜３
個のハロゲン、炭素数１〜８個、好ましくは炭素数１〜
４個、さらに好ましくは炭素数１〜２個の直鎖または分
枝鎖状のアルキルまたは炭素数１〜８個、好ましくは炭
素数１〜４個、さらに好ましくは炭素数１〜２個の直鎖
または分枝鎖状のアルコキシ（いずれも前記と同義）な
どを示す。Aralkyl is an alkyl having 1 to 1 carbon atoms.
4, preferably linear or branched alkyl having 1 to 2 carbon atoms, such as benzyl, 1-phenylethyl, 2
-Phenylethyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl and the like. Substituents on the phenyl ring in substituted aralkyl and substituted phenyl include 1 to 3
Halogens, 1 to 8 carbon atoms, preferably 1 to 1 carbon atoms
4, more preferably a straight or branched alkyl having 1 to 2 carbons or a straight or branched alkyl having 1 to 8 carbons, preferably 1 to 4 carbons, more preferably 1 to 2 carbons. And chain or branched alkoxy (both are as defined above).

【００１５】アシルおよびアシルオキシにおけるアシル
とはホルミル、低級アルカノイルまたはアロイルなどを
意味し、低級アルカノイルとは炭素数２〜５個、好まし
くは炭素数２〜３個のアルカノイルであって、フェニル
によって置換されていてもよく、アセチル、プロピオニ
ル、ブチリル、バレリル、ピバロイル、フェニルアセチ
ル、フェニルプロピオニル、フェニルブチリル、さらに
これらの芳香環上にハロゲン、低級アルキル、低級アル
コキシ、水酸基、トリフルオロメチル、シアノ、ニト
ロ、アミノおよびアラルキルから選ばれる置換基を少な
くとも１個有しているフェニル置換アルカノイルなど
を、アロイルとはベンゾイル、ナフトイル、さらにこれ
らの芳香環上にハロゲン、低級アルキル、低級アルコキ
シ、水酸基、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ア
ミノおよびアラルキルから選ばれる置換基を少なくとも
１個有しているアロイルを示す。Acyl in acyl and acyloxy means formyl, lower alkanoyl or aroyl, etc. Lower alkanoyl is alkanoyl having 2 to 5 carbon atoms, preferably 2 to 3 carbon atoms, and is substituted by phenyl. Acetyl, propionyl, butyryl, valeryl, pivaloyl, phenylacetyl, phenylpropionyl, phenylbutyryl, halogen, lower alkyl, lower alkoxy, hydroxyl group, trifluoromethyl, cyano, nitro, Phenyl-substituted alkanoyl having at least one substituent selected from amino and aralkyl, and the like include aroyl as benzoyl, naphthoyl, and halogen, lower alkyl, lower alkoxy, hydroxyl, trifyl on these aromatic rings. Shown Romechiru, cyano, nitro, aroyl having at least one substituent group selected from amino and aralkyl.

【００１６】Ｒ⁶ ，Ｒ⁷ およびＲ⁸ ，Ｒ⁹ が結合して隣
接する窒素原子と共に形成する複素環としては複素原子
として、さらにアルキルもしくはヒドロキシアルキルで
置換されていてもよい窒素、酸素または硫黄を少なくと
も１個有していてもよい５〜７員環であり、１−ピロリ
ジニル、ピペリジノ、１−ピペラジニル、４−メチル−
１−ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、４−
エチル−１−ピペラジニル、４−（２−ヒドロキシエチ
ル）−１−ピペラジニル、１−ホモピペラジニル、４−
メチル−１−ホモピペラジニル、２−オキソ−１−ピロ
リジニルなどがあげられる。The heterocyclic ring formed by R ⁶ , R ⁷ and R ⁸ , R ⁹ together with an adjacent nitrogen atom is nitrogen, oxygen or sulfur which may be further substituted by alkyl or hydroxyalkyl as a hetero atom. Is a 5- to 7-membered ring which may have at least one, 1-pyrrolidinyl, piperidino, 1-piperazinyl, 4-methyl-
1-piperazinyl, morpholino, thiomorpholino, 4-
Ethyl-1-piperazinyl, 4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl, 1-homopiperazinyl, 4-
Methyl-1-homopiperazinyl, 2-oxo-1-pyrrolidinyl and the like can be mentioned.

【００１７】ヘテロ環とは、アルキルもしくはヒドロキ
シアルキルで置換されていてもよい窒素、酸素または硫
黄を有していてもよい４〜８員環で、環中の炭素原子を
介して置換しているものであって、たとえば、３−アゼ
チジニル、１−メチル−３−アゼチジニル、１−エチル
−３−アゼチジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジ
ニル、１−メチル−２−ピロリジニル、１−メチル−３
−ピロリジニル、２−ピペリジル、３−ピペリジル、４
−ピペリジル、１−メチル−２−ピペリジル、１−メチ
ル−３−ピペリジル、１−メチル−４−ピペリジル、１
−ベンジル−４−ピペリジル、３−モルホリニル、４−
メチル−３−モルホリニル、３−チオモルホリニル、４
−メチル−３−チオモルホリニル、１−エチルヘキサヒ
ドロアゼピン−４−イル、１−プロピルオクタヒドロア
ゾシン−５−イルなどがあげられる。５−テトラゾリル
基とは、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、２Ｈ−テトラ
ゾール−５−イルを示す。一般式（Ｉ）の基本骨格であ
る縮合ヘテロ環とは、チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン、
フロ〔２，３−ｂ〕ピリジン、チエノ〔２，３−ｃ〕ピ
リジン、フロ〔２，３−ｃ〕ピリジン、チエノ〔３，２
−ｃ〕ピリジン、フロ〔３，２−ｃ〕ピリジン、チエノ
〔３，２−ｂ〕ピリジン、フロ〔３，２−ｃ〕ピリジ
ン、ベンゾ〔ｂ〕チオフェン、ベンゾ〔ｂ〕フランなど
があげられるが、チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン、フロ
〔２，３−ｂ〕ピリジン、ベンゾ〔ｂ〕チオフェンが好
ましい。特に、好ましくはチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジ
ンである。A heterocycle is a 4- to 8-membered ring optionally having nitrogen, oxygen or sulfur which may be substituted by alkyl or hydroxyalkyl, and which is substituted via a carbon atom in the ring. For example, 3-azetidinyl, 1-methyl-3-azetidinyl, 1-ethyl-3-azetidinyl, 2-pyrrolidinyl, 3-pyrrolidinyl, 1-methyl-2-pyrrolidinyl, 1-methyl-3
-Pyrrolidinyl, 2-piperidyl, 3-piperidyl, 4
-Piperidyl, 1-methyl-2-piperidyl, 1-methyl-3-piperidyl, 1-methyl-4-piperidyl, 1
-Benzyl-4-piperidyl, 3-morpholinyl, 4-
Methyl-3-morpholinyl, 3-thiomorpholinyl, 4
-Methyl-3-thiomorpholinyl, 1-ethylhexahydroazepin-4-yl, 1-propyloctahydroazocin-5-yl and the like. The 5-tetrazolyl group refers to 1H-tetrazol-5-yl and 2H-tetrazol-5-yl. The condensed heterocycle which is the basic skeleton of the general formula (I) includes thieno [2,3-b] pyridine,
Flow [2,3-b] pyridine, Thieno [2,3-c] pyridine, Flow [2,3-c] pyridine, Thieno [3,2
-C] pyridine, furo [3,2-c] pyridine, thieno [3,2-b] pyridine, furo [3,2-c] pyridine, benzo [b] thiophene, benzo [b] furan and the like. However, thieno [2,3-b] pyridine, furo [2,3-b] pyridine and benzo [b] thiophene are preferred. Particularly preferred is thieno [2,3-b] pyridine.

【００１８】本発明の化合物中、エステルとはアルキル
エステル（メチルエステル、エチルエステル、プロピル
エステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、第
３級ブチルエステル、ヘキシルエステル、オクチルエス
テル、ドデシルエステル、オクタデシルエステルな
ど）、アラルキルエステル（ベンジルエステル、フェネ
チルエステル、ベンズヒドリルエステル、トリフェニル
メチルエステル、ｐ−ニトロベンジルエステル、ｐ−メ
チルベンジルエステルなど）または生体内で加水分解さ
れうるエステルがあげられる。生体内で加水分解されう
るエステルを形成するエステル残基とは、生体内で容易
に分解して遊離のカルボン酸またはその塩としうるもで
あって、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピ
ル、ベンジルメチルアミノエチルなどのアミノアルキル
エステル、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチ
ル、１−アセトキシエチル、１−ピバロイルオキシエチ
ルなどのアルカノイルオキシアルキルエステル、エトキ
シカルボニルオキシメチル、１−エトキシカルボニルオ
キシエチルなどのアルコキシカルボニルオキシアルキル
エステル、フタリジル、ジメトキシフタリジルなどのエ
ステル、カルバモイルメチル、カルバモイルエチル、Ｎ
−メチルカルバモイルメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバ
モイルメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルエチル、
Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル、Ｎ，Ｎ−ジエチ
ルカルバモイルエチルなどのカルバモイルアルキルエス
テル、メトキシメチル、メトキシエチルなどのアルコキ
シアルキルエステルまたは５−メチル−２−オキソ−
１，３−ジオキソレン−４−イルメチルエステルなどが
あげられる。In the compounds of the present invention, an ester is an alkyl ester (methyl ester, ethyl ester, propyl ester, isopropyl ester, butyl ester, tertiary butyl ester, hexyl ester, octyl ester, dodecyl ester, octadecyl ester, etc.), Examples include aralkyl esters (benzyl ester, phenethyl ester, benzhydryl ester, triphenylmethyl ester, p-nitrobenzyl ester, p-methylbenzyl ester, etc.) and esters that can be hydrolyzed in vivo. An ester residue that forms an ester that can be hydrolyzed in a living body is a compound that can be easily decomposed in a living body into a free carboxylic acid or a salt thereof, and includes dimethylaminoethyl, dimethylaminopropyl, benzylmethylamino Aminoalkyl esters such as ethyl, alkanoyloxyalkyl esters such as acetoxymethyl, pivaloyloxymethyl, 1-acetoxyethyl, 1-pivaloyloxyethyl, alkoxycarbonyl such as ethoxycarbonyloxymethyl, 1-ethoxycarbonyloxyethyl Esters such as oxyalkyl esters, phthalidyl, dimethoxyphthalidyl, carbamoylmethyl, carbamoylethyl, N
-Methylcarbamoylmethyl, N, N-dimethylcarbamoylmethyl, N, N-dimethylcarbamoylethyl,
Carbamoylalkyl esters such as N, N-diethylcarbamoylmethyl, N, N-diethylcarbamoylethyl, alkoxyalkylesters such as methoxymethyl, methoxyethyl, and 5-methyl-2-oxo-
1,3-dioxolen-4-ylmethyl ester and the like.

【００１９】一般式（Ｉ）の化合物の医薬上許容し得る
塩とは塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、ギ酸
塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、
クエン酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メ
タンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンス
ルホン酸塩などの酸付加塩、ナトリウム塩、カリウム
塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などの
金属塩、アンモニウム塩、トリエチルアミン塩などのア
ミン塩、アルギニン塩、リジン塩、オルニチン塩などの
アミノ酸との塩などがあげられる。また、水和物（１水
和物、１／２水和物、３／２水和物など）やその他の溶
媒和物も本発明に包含される。The pharmaceutically acceptable salts of the compounds of general formula (I) include hydrochloride, sulfate, hydrobromide, phosphate, formate, acetate, fumarate, maleate, benzoate. Acid salts,
Acid addition salts such as citrate, tartrate, malate, mandelate, methanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, sodium, potassium, lithium, magnesium, calcium, etc. Metal salts, ammonium salts, amine salts such as triethylamine salts, and salts with amino acids such as arginine salts, lysine salts and ornithine salts. Hydrates (monohydrate, hemihydrate, 3 / 2hydrate, etc.) and other solvates are also included in the present invention.

【００２０】本発明の一般式（Ｉ）の化合物およびその
医薬上許容し得る塩には光学活性体が存在するものも含
まれるが、本発明はこれら個々の異性体およびこれらの
混合物のいずれをも包含するものである。The compounds of the general formula (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof of the present invention include those in which optically active isomers are present, and the present invention relates to any of these individual isomers and mixtures thereof. Is also included.

【００２１】本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、たとえ
ば、以下の方法により製造できる。 （１）一般式The compound of the general formula (I) of the present invention can be produced, for example, by the following method. (1) General formula

【００２２】[0022]

【化３】 Embedded image

【００２３】（式中、Ｈａｌはフッ素、塩素、臭素など
のハロゲンを示し、他の記号は前記と同義である。）に
より表される化合物と一般式 Ｈ−Ｘ−ＣＨ₂ −Ａ² −Ｚ (III) （式中、各記号は前記と同義である。）により表される
化合物とを反応させる方法。Wherein Hal represents a halogen such as fluorine, chlorine or bromine, and other symbols are as defined above, and a compound represented by the general formula H—X—CH ₂ —A ² —Z (III) A method of reacting with a compound represented by the formula (wherein each symbol is as defined above).

【００２４】反応条件は、原料化合物中の置換基の種類
により適宜選択されるが、好ましくはベンゼン、トルエ
ン、キシレン、ジメチルホルムアミド、ピリジン、テト
ラヒドロフランなどの反応に不活性な溶媒中、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、水素化ナト
リウム、カリウム第３級ブトキシド、ナトリウムメトキ
シドなどの塩基の存在下、０〜１５０℃の温度にて行わ
れる。The reaction conditions are appropriately selected depending on the type of the substituent in the starting compound. Preferably, sodium hydroxide, sodium hydroxide, or the like is used in a solvent inert to the reaction such as benzene, toluene, xylene, dimethylformamide, pyridine, and tetrahydrofuran. The reaction is performed at a temperature of 0 to 150 ° C. in the presence of a base such as potassium hydroxide, potassium carbonate, sodium hydride, potassium tert-butoxide, and sodium methoxide.

【００２５】（２）一般式(2) General formula

【００２６】[0026]

【化４】 Embedded image

【００２７】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表される化合物と一般式 Ｈａｌ−ＣＨ₂ −Ａ² −Ｚ （Ｖ） （式中、各記号は前記と同義である。）により表される
化合物とを反応させる方法。(Wherein each symbol is as defined above) and a compound represented by the general formula Hal-CH ₂ -A ² -Z (V) (wherein each symbol is as defined above). ).

【００２８】反応条件は、原料化合物中の置換基の種類
により適宜選択されるが、好ましくは、ベンゼン、トル
エン、キシレン、ジメチルホルムアミド、ピリジン、テ
トラヒドロフランなどの反応に不活性な溶媒中、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、水素化ナ
トリウム、カリウム第３級ブトキシド、ナトリウムメト
キシドなどの塩基の存在下、０〜１５０℃の温度にて行
われる。The reaction conditions are appropriately selected depending on the type of the substituent in the starting compound. Preferably, sodium hydroxide is used in a solvent inert to the reaction, such as benzene, toluene, xylene, dimethylformamide, pyridine and tetrahydrofuran. , Potassium hydroxide, potassium carbonate, sodium hydride, potassium tertiary butoxide, sodium methoxide and the like at a temperature of 0 to 150 ° C.

【００２９】（３）一般式(3) General formula

【００３０】[0030]

【化５】 Embedded image

【００３１】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表される化合物と一般式 Ｈａｌ−Ａ¹ −Ｒ⁴ (VII) （式中、各記号は前記と同義である。）により表される
化合物とを反応させる方法。(Wherein each symbol is as defined above) and a compound represented by the general formula Hal-A ¹ -R ⁴ (VII) (wherein each symbol is as defined above). A method for reacting with the compound represented.

【００３２】反応条件は、原料化合物中の置換基の種類
により適宜選択されるが、好ましくは、ベンゼン、トル
エン、キシレン、ジメチルホルムアミド、ピリジン、テ
トラヒドフランなどの反応に不活性な溶媒中、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、水素化ナト
リウム、カリウム第３級ブトキシド、ナトリウムメトキ
シドなどの塩基の存在下、０〜１５０℃の温度にて行わ
れる。The reaction conditions are appropriately selected depending on the type of the substituent in the starting compound. Preferably, the reaction conditions are water, in a solvent inert to the reaction such as benzene, toluene, xylene, dimethylformamide, pyridine and tetrahydrofuran. The reaction is performed at a temperature of 0 to 150 ° C. in the presence of a base such as sodium oxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, sodium hydride, potassium tert-butoxide, and sodium methoxide.

【００３３】（４）一般式(4) General formula

【００３４】[0034]

【化６】 Embedded image

【００３５】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表される化合物と一般式 Ｈ−Ｙ−Ａ¹ −Ｒ⁴ (IX) （式中、各記号は前記と同義である。）により表される
化合物とを反応させる方法。[0035] (wherein each symbol is as defined above.) The compound of the general formula ^{H-Y-A 1 -R 4} (IX) ( wherein represented by each symbol is as defined above. ).

【００３６】反応条件は、原料化合物中の置換基の種類
により適宜選択されるが、好ましくは、ベンゼン、トル
エン、キシレン、ジメチルホルムアミド、ピリジン、テ
トラヒドロフランなどの反応に不活性な溶媒中、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、水素化ナ
トリウム、カリウム第３級ブトキシド、ナトリウムメト
キシドなどの塩基の存在下、０〜１５０℃の温度にて行
われる。The reaction conditions are appropriately selected depending on the type of the substituent in the starting compound. Preferably, sodium hydroxide is used in a solvent inert to the reaction, such as benzene, toluene, xylene, dimethylformamide, pyridine and tetrahydrofuran. , Potassium hydroxide, potassium carbonate, sodium hydride, potassium tertiary butoxide, sodium methoxide and the like at a temperature of 0 to 150 ° C.

【００３７】（５）一般式（Ｉ）においてＺが５−テト
ラゾリルの化合物は、Ｚがシアノである化合物とアジ化
ナトリウムとを反応させることにより製造することがで
きる。反応条件は、原料化合物の置換基の種類により適
宜選択されるが、好ましくはベンゼン、トルエン、キシ
レン、ジメチルホルムアミド、ピリジン、クロロホル
ム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、メタノ
ール、エタノールなどの不活性な溶媒中、０〜２５０℃
の温度にて行われる。(5) The compound of the formula (I) wherein Z is 5-tetrazolyl can be produced by reacting a compound wherein Z is cyano with sodium azide. The reaction conditions are appropriately selected depending on the type of the substituent of the starting compound, but preferably, an inert solvent such as benzene, toluene, xylene, dimethylformamide, pyridine, chloroform, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, methanol, and ethanol. Medium, 0-250 ° C
At a temperature of

【００３８】（６）一般式（Ｉ）においてＺがアルキル
で置換された５−テトラゾリルの化合物は、Ｚが５−テ
トラゾリルである化合物と一般式（Ｘ） Ｒ¹⁰−Ｑ （Ｘ） （式中、Ｒ¹⁰はアルキルを示し、Ｑは塩素、臭素、ヨウ
素などのハロゲンまたはメタンスルホニルオキシ、ベン
ゼンスルホニルオキシ、パラトルエンスルホニルオキシ
などの脱離容易な基を示す。）により表される化合物を
反応させることにより製造することができる。反応は好
ましくは炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリ
ウム、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム、トリエチ
ルアミン、ピリジン等の脱酸剤の存在下、反応を妨げな
い溶媒（ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、水、エタノール、ピリジン、トルエンなど）中で行
われる。反応温度等の反応条件は特に限定するものでは
ないが、一般に０〜１５０℃、特に５０〜１００℃で２
〜４時間行われる。(6) In the formula (I), the compound of 5-tetrazolyl in which Z is alkyl-substituted is a compound of the formula (X) R ¹⁰ -Q (X) wherein Z is 5-tetrazolyl. , R ¹⁰ is an alkyl, Q is reacted chlorine, bromine, halogen or methanesulfonyloxy, such as iodine, benzenesulfonyloxy, indicating desorption easy groups such as p-toluenesulfonyloxy. the compound represented by) It can be manufactured by the following. The reaction is preferably carried out in the presence of a deoxidizing agent such as potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide, sodium amide, sodium hydride, triethylamine, pyridine or the like, in a solvent that does not hinder the reaction (dimethylformamide, dimethylsulfoxide, water, ethanol, pyridine , Toluene, etc.). The reaction conditions such as the reaction temperature are not particularly limited, but are generally 0 to 150 ° C, especially 50 to 100 ° C.
４4 hours.

【００３９】また、Ｚがシアノである化合物は、加水分
解反応に付すことによりＺがカルバモイル、さらにはカ
ルボキシである化合物に導くことができる。Ｚがカルボ
キシを有する場合、有機化学の分野で広く用いられるエ
ステル化反応またはアミド化反応によって、そのエステ
ルまたはアミドに変換することができる。Ｚがエステル
化されたカルボキシである場合、酸またはアルカリによ
る通常の加水分解に付すことによりカルボキシに変換す
ることができる。Ｚがアミドを有する場合、脱水剤（五
酸化リン、五塩化リン、五硫化リン、オキシ塩化リン、
塩化チオニルなど）の存在下、加熱することによってシ
アノに変換することができる。Ｚがカルボキシを有する
場合、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソ
プロピルエーテル、ジオキサン、トルエン、キシレン、
ベンゼン、ジエチレングリコールジエチルエーテル等の
溶媒中、グリニャール試薬、アルキルリチウム等と反応
するか、水素化アルミニウムリチウム、水素化ビス（２
−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、ジボラ
ン、水素化ホウ素ナトリウム−ヨウ素、水素化ホウ素ナ
トリウム−硫酸等と共に還元反応に付すことにより、ヒ
ドロキシメチルに変換することができる。Ｚが水酸基を
有する場合、常法によりアルコキシまたはアシルオキシ
に変換することができる。なお、原料化合物である一般
式(VI)、(VIII)の化合物はたとえば、以下の方法にて製
造される。The compound in which Z is cyano can be converted to a compound in which Z is carbamoyl and further carboxy by subjecting it to a hydrolysis reaction. When Z has carboxy, it can be converted to its ester or amide by an esterification or amidation reaction widely used in the field of organic chemistry. When Z is an esterified carboxy, it can be converted to carboxy by subjecting it to usual hydrolysis with an acid or alkali. When Z has an amide, a dehydrating agent (phosphorus pentoxide, phosphorus pentachloride, phosphorus pentasulfide, phosphorus oxychloride,
The compound can be converted to cyano by heating in the presence of thionyl chloride. When Z has a carboxy, tetrahydrofuran, diethyl ether, diisopropyl ether, dioxane, toluene, xylene,
Reacts with Grignard reagent, alkyl lithium, etc. in a solvent such as benzene or diethylene glycol diethyl ether, or reacts with lithium aluminum hydride, bis (2
-Methoxyethoxy) aluminum, diborane, sodium borohydride-iodine, sodium borohydride-sulfuric acid, etc., can be converted to hydroxymethyl by subjecting them to a reduction reaction. When Z has a hydroxyl group, it can be converted to alkoxy or acyloxy by a conventional method. The compounds of the general formulas (VI) and (VIII), which are starting compounds, are produced, for example, by the following method.

【００４０】（ａ）一般式(A) General formula

【００４１】[0041]

【化７】 Embedded image

【００４２】（式中、Ｒ¹¹ はＨａｌまたは−Ｙ−Ｈを
示し、これらの記号および他の各記号は前記と同義であ
る。）により表される化合物と一般式 Ｈ−Ｘ−ＣＨ₂ −Ａ² −Ｚ (III) （式中、各記号は前記と同義である。）により表される
化合物とを反応させる方法。(Wherein R ¹¹ represents Hal or —Y—H, and these and other symbols are as defined above) and a compound represented by the general formula H—X—CH ₂ — A method of reacting with a compound represented by A ² -Z (III) (wherein each symbol is as defined above).

【００４３】反応条件は、原料化合物中の置換基の種類
により適宜選択されるが、好ましくは、ベンゼン、トル
エン、キシレン、ジメチルホルムアミド、ピリジン、テ
トラヒドロフランなどの反応に不活性な溶媒中、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、水素化ナ
トリウム、カリウム第３級ブトキシド、ナトリウムメト
キシドなどの塩基の存在下、０〜１５０℃の温度にて行
われる。The reaction conditions are appropriately selected depending on the type of the substituent in the starting compound. Preferably, sodium hydroxide is used in a solvent inert to the reaction, such as benzene, toluene, xylene, dimethylformamide, pyridine and tetrahydrofuran. , Potassium hydroxide, potassium carbonate, sodium hydride, potassium tertiary butoxide, sodium methoxide and the like at a temperature of 0 to 150 ° C.

【００４４】（ｂ）一般式(B) General formula

【００４５】[0045]

【化８】 Embedded image

【００４６】（式中、Ｒ¹¹はＨａｌまたは−Ｙ−Ｈを示
し、これらの記号および他の各記号は前記と同義であ
る。）により表される化合物と一般式 Ｈａｌ−ＣＨ₂ −Ａ² −Ｚ （Ｖ） （式中、各記号は前記と同義である。）により表される
化合物とを反応させる方法。(Wherein R ¹¹ represents Hal or —Y—H, and these and other symbols are as defined above) and the general formula Hal-CH ₂ —A ² -Z (V) (wherein each symbol has the same meaning as described above).

【００４７】反応条件は、原料化合物中の置換基の種類
により適宜選択されるが、好ましくは、ベンゼン、トル
エン、キシレン、ジメチルホルムアミド、ピリジン、テ
トラヒドロフランなどの反応に不活性な溶媒中、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、水素化ナ
トリウム、カリウム第３級ブトキシド、ナトリウムメト
キシドなどの塩基の存在下、０〜１５０℃の温度にて行
われる。The reaction conditions are appropriately selected depending on the type of the substituent in the starting compound. Preferably, sodium hydroxide is used in a solvent inert to the reaction, such as benzene, toluene, xylene, dimethylformamide, pyridine and tetrahydrofuran. , Potassium hydroxide, potassium carbonate, sodium hydride, potassium tertiary butoxide, sodium methoxide and the like at a temperature of 0 to 150 ° C.

【００４８】このようにして得られた一般式（Ｉ）の化
合物は再結晶、クロマトグラフィーなどそれ自体公知の
方法により、反応混合物から分離、精製することができ
る。また、一般式（Ｉ）の化合物は常法により、種々の
酸、金属の水酸化物、アミンまたはアミノ酸と処理する
ことにより、前述した医薬上許容されうる塩にすること
ができる。The compound of the formula (I) thus obtained can be separated and purified from the reaction mixture by a method known per se such as recrystallization, chromatography and the like. In addition, the compound of the general formula (I) can be treated with various acids, metal hydroxides, amines or amino acids by a conventional method to give the above-mentioned pharmaceutically acceptable salts.

【００４９】本発明の一般式（Ｉ）の化合物およびその
医薬上許容しうる塩の光学活性体はラセミ体あるいはジ
アステレオ異性体を分別再結晶、種々のクロマトグラフ
ィーなどの公知の手段により分割するか、または光学活
性な原料化合物を用いることによって得ることができ
る。The optically active form of the compound of the formula (I) and a pharmaceutically acceptable salt thereof of the present invention can be separated from the racemate or diastereoisomer by a known means such as fractional recrystallization, various chromatography and the like. Alternatively, it can be obtained by using an optically active starting compound.

【００５０】[0050]

【作用および発明の効果】本発明の一般式（Ｉ）の化合
物は、白血球貪食能亢進作用、マクロファージ貪食能亢
進作用、白血球数回復作用、感染抵抗賦活作用、抗腫瘍
作用、免疫能改善作用などと共に、血小板数回復作用、
赤血球数回復作用を有する。したがって、感染症の治療
や癌治療における感染防御作用の賦活や骨髄障害の軽減
など総合的な治療に有用である。また、骨髄障害に起因
する各種疾患、たとえば、再生不良性貧血、骨髄異形成
症候群、骨髄性貧血、先天性貧血、腎性貧血、先天性・
特発性好中球減少症、特発性血小板減少性紫斑病などの
治療に有用である。さらに、アレルギー性疾患、エリテ
マトーデス、慢性関節リウマチなどの自己免疫疾患、癌
などの予防または治療に用いることができる。Effects and Effects of the Invention The compounds of the general formula (I) of the present invention have a leukocyte phagocytosis-enhancing effect, a macrophage phagocytosis-enhancing effect, a leukocyte count recovery effect, an infection resistance activating effect, an anti-tumor effect, an immune function improving effect, etc. Together with a platelet count recovery effect,
It has a red blood cell count recovery effect. Therefore, it is useful for comprehensive treatment such as activation of infection protective action and reduction of bone marrow disorders in the treatment of infectious diseases and cancer treatment. In addition, various diseases caused by bone marrow disorders, for example, aplastic anemia, myelodysplastic syndrome, myeloid anemia, congenital anemia, renal anemia, congenital anemia
It is useful for treating idiopathic neutropenia, idiopathic thrombocytopenic purpura and the like. Furthermore, it can be used for prevention or treatment of allergic diseases, autoimmune diseases such as lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, and cancer.

【００５１】次に、本発明の化合物の薬理作用は、以下
の実験方法により明らかにされる。Next, the pharmacological action of the compound of the present invention will be clarified by the following experimental methods.

【００５２】実験例１：白血球貪食能亢進作用 ストッセル(Stossel) らの方法〔ジャーナル・オブ・ザ
・クリニカル・インベスティゲーション( Journal of t
he Clinical Investigation)第５１巻、６１５頁、１９
７２年〕に準じて行った。ＩＣＲマウス（体重３０〜３
５ｇ）にグリコーゲンを腹腔内投与し、２時間後に腹水
白血球を採取し、５×１０⁶ 個／ｍｌの白血球懸濁液を
調製し、この懸濁液２００ｍｌに本発明化合物を加え、
さらに１００μｌのマウス血清および１００μｌのイー
スト死菌（１×１０⁸ 個／ｍｌ）を加え、３７℃で２０
分間インキュベーションする。次いで、反応液中の約２
００個の白血球を顕微鏡（倍率×４００）下で観察し、
１個以上のイースト死菌を貪食した白血球数を計算す
る。対照の白血球数の貪食率に対し、試験化合物０．１
μＭ添加時の相対的割合を百分率で算出する。Experimental Example 1: Leukocyte phagocytosis-enhancing activity The method of Stossel et al. [Journal of the Clinical Investigation (Journal of t
he Clinical Investigation) Volume 51, 615, 19
72 years]. ICR mice (weight 30-3)
Glycogen was intraperitoneally administered to 5 g), ascites leukocytes were collected 2 hours later, a leukocyte suspension of 5 × 10 ⁶ cells / ml was prepared, and the compound of the present invention was added to 200 ml of this suspension.
Further, 100 μl of mouse serum and 100 μl of killed yeast (1 × 10 ⁸ cells / ml) were added, and the mixture was added at 37 ° C. for 20 minutes.
Incubate for minutes. Then, about 2
Observe 00 white blood cells under a microscope (magnification × 400),
The number of leukocytes that have phagocytosed one or more killed yeast cells is calculated. The phagocytic rate of control leukocyte count was 0.1% of the test compound.
The relative ratio at the time of adding μM is calculated as a percentage.

【００５３】実験例２：白血球数回復作用 ＩＣＲマウス（体重２０〜２５ｇ）に２００ｍｇ／Ｋｇ
のシクロホスファミドを腹腔内投与し、投与翌日に本発
明化合物０．３ｍｇ／ｋｇを経口投与または試験化合物
０．１ｍｇ／ｋｇを静脈内投与する。シクロホスファミ
ド投与後、４日目にＩＣＲマウスの血液を採取し、白血
球数をコールター・カウンターにより測定する。シクロ
ホスファミド投与マウスの末梢白血球数に対する相対的
割合を百分率で算出する。Experimental Example 2: Recovery action of white blood cell count 200 mg / Kg in ICR mice (body weight 20 to 25 g)
Is administered intraperitoneally, and on the day after administration, 0.3 mg / kg of the compound of the present invention is orally administered or 0.1 mg / kg of the test compound is administered intravenously. Four days after the administration of cyclophosphamide, blood of ICR mice is collected, and the leukocyte count is measured by a Coulter counter. The relative ratio to the peripheral leukocyte count of the mice administered with cyclophosphamide is calculated as a percentage.

【００５４】実験例３：抗腫瘍実験 雄性ＣＤＦ₁ マウス（８週齢）に１０⁶ 個のＩＭＣ癌細
胞（微生物化学研究所由来）を腹腔内移植し、移植翌日
より本発明化合物を１日１回、５日間連日腹腔内投与す
る。１群３または６匹のマウスの生死を観察し、ＭＳＴ
（Mean Survival Time) からＴ／Ｃ（％）＝（処置群の
ＭＳＴ／対照群のＭＳＴ）×１００を求める。[0054] Experimental Example 3: Anti-tumor experiments male CDF ₁ mice (8 weeks old) 10 ⁶ IMC cancer cells (Microbial Chemistry Research Institute origin) were transplanted intraperitoneally, the present invention than the next day implant compound per day Intraperitoneal administration for 5 consecutive days. The survival or death of 3 or 6 mice per group was observed and MST
T / C (%) = (MST of treatment group / MST of control group) × 100 is calculated from (Mean Survival Time).

【００５５】実験例４：骨髄移植マウスでの血小板数の
回復促進作用 ６〜８週齢のＩＣＲマウスに８．０Ｇｙの放射線を全身
照射し、その後１０⁷個の同系マウス骨髄細胞を移植す
る。本発明化合物を骨髄移植の翌日から９日間連続静脈
内投与する。骨髄移植後１１日目に、マウス腹大動脈か
らヘパリン加血液を採取し、血小板数を自動血球計数装
置で測定する。実験は１群５匹で行う。Experimental Example 4: Effect of Promoting the Recovery of Platelet Count in Bone Marrow Transplanted Mice A 6-8 week old ICR mouse is irradiated with 8.0 Gy of whole body radiation, and then 10 ⁷ syngeneic mouse bone marrow cells are transplanted. The compound of the present invention is intravenously administered for 9 consecutive days from the day after bone marrow transplantation. On the eleventh day after bone marrow transplantation, heparinized blood is collected from the abdominal aorta of the mouse, and the platelet count is measured with an automatic hemocytometer. The experiment is performed with 5 animals per group.

【００５６】実験例５：抗癌剤投与ラットでの血小板数
減少の回復促進作用 ６週齢のＳＤラットに塩酸ニムスチン３０ｍｇ／ｋｇを
静脈内投与し、翌日に１５ｍｇ／ｋｇを静脈内投与す
る。本発明化合物を塩酸ニムスチン初回投与後、８、
９、１０、１４日の４日間静脈内投与する。投与後一定
日目に、ラット尾部からヘパリン加血液を採血し、血小
板数を自動血球計数装置で測定する。実験は１群４〜６
匹で行う。Experimental Example 5: Effect of Promoting Recovery of Decrease in Platelet Count in Rats Administered with Anticancer Drugs Nimustine hydrochloride 30 mg / kg is intravenously administered to 6-week-old SD rats, and 15 mg / kg is intravenously administered the next day. After the first administration of the compound of the present invention, 8,8,
Administer IV intravenously for 9, 10 and 14 days. On a certain day after the administration, heparinized blood is collected from the tail of the rat, and the platelet count is measured by an automatic blood cell counter. Experiments were 4-6 per group
Perform with a puppy.

【００５７】実験例６：Ｘ線照射マウスでの赤血球の回
復促進作用（予防効果） ４〜５週齢のＢＡＬＢ／ｃマウスに４．０Ｇｙの放射線
を全身照射する。本発明化合物をＸ線照射３日前から前
日までの３日間連続静脈内投与する。Ｘ線照射後１９お
よび２２日目に、マウス眼窩静脈叢から採血し、赤血球
を自動血球計数装置で測定する。実験は１群８匹で行
い、結果は平均値±標準偏差で示す。Experimental Example 6: Red blood cell recovery promoting action in X-ray irradiated mice (preventive effect) BALB / c mice, 4 to 5 weeks old, are irradiated with 4.0 Gy of whole body radiation. The compound of the present invention is administered intravenously for 3 consecutive days from 3 days before X-ray irradiation to the previous day. On days 19 and 22 after X-ray irradiation, blood is collected from the mouse orbital venous plexus, and red blood cells are measured with an automatic hemocytometer. The experiment was performed with 8 animals per group, and the results are shown as mean ± standard deviation.

【００５８】実験例７：Ｘ線照射マウスでの赤血球の回
復促進作用（治療効果） ４〜５週齢のＢＡＬＢ／ｃマウスに４．０Ｇｙの放射線
を全身照射する。本発明化合物をＸ線照射後翌日から９
日目までの９日間連続静脈内投与する。Ｘ線照射後１４
日目に、マウス眼窩静脈叢から採血し、赤血球を自動血
球計数装置で測定する。実験は１群６匹で行い、結果は
平均値±標準偏差で示す。Experimental Example 7: Red blood cell recovery promoting action in X-ray irradiated mice (therapeutic effect) A 4-5 week old BALB / c mouse is irradiated with 4.0 Gy of whole body radiation. 9 days after the X-ray irradiation of the compound of the present invention
Administer intravenously for 9 consecutive days until day 14 after X-ray irradiation
On the day, blood is collected from the mouse orbital venous plexus and red blood cells are measured with an automatic hemocytometer. The experiment was performed with 6 animals per group, and the results are shown as mean ± standard deviation.

【００５９】実験例８：骨髄移植マウスでの赤血球の回
復促進作用 ６〜８週齢のＩＣＲマウス８．０Ｇｙの放射線を全身照
射し、その後１０⁷ 個の同系マウス骨髄細胞を移植す
る。本発明化合物を骨髄移植の翌日から９日間連続静脈
内投与する。骨髄移植後１１日目に、マウス腹大動脈か
らヘパリン加血液を採血し、赤血球数を自動血球計数装
置で測定する。実験は１群５匹で行う。Experimental Example 8: Effect of Promoting Erythrocyte Recovery in Marrow-Transplanted Mice 6- to 8-week-old ICR mice were irradiated with 8.0 Gy of whole body, and then 10 ⁷ syngeneic mouse bone marrow cells were transplanted. The compound of the present invention is intravenously administered for 9 consecutive days from the day after bone marrow transplantation. On the eleventh day after bone marrow transplantation, heparinized blood is collected from the abdominal aorta of the mouse, and the number of red blood cells is measured by an automatic blood cell counter. The experiment is performed with 5 animals per group.

【００６０】一般式（Ｉ）の化合物、その光学異性体ま
たはその医薬上許容される塩を医薬として用いる場合、
それ自身または薬理学上許容される適宜の担体、賦形
剤、希釈剤などに混合して、錠剤、カプセル剤、散剤、
注射剤などの形態で経口的または非経口的に投与するこ
とができる。投与量は対照疾患、症状、年齢または投与
方法などによって変動し得るが、通常、成人１日あた
り、経口投与の場合、１０〜５００ｍｇ程度、非経口投
与たとえば静脈内投与の場合、０．１〜１００ｍｇ程度
であり、これを１回または数回に分けて投与することが
できる。When the compound of the general formula (I), its optical isomer or its pharmaceutically acceptable salt is used as a medicine,
By itself or a pharmacologically acceptable carrier, excipient, mixed with a diluent, etc., tablets, capsules, powders,
It can be administered orally or parenterally in the form of injections and the like. The dose may vary depending on the control disease, symptom, age, administration method, etc., and is usually about 10 to 500 mg per day for an adult, 0.1 to 500 mg for a parenteral administration such as an intravenous administration, orally. The dose is about 100 mg, which can be administered once or divided into several times.

【００６１】[0061]

【実施例】以下、参考例、実施例により、本発明を具体
的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものでは
ない。EXAMPLES Hereinafter, the present invention will be described specifically with reference to Reference Examples and Examples, but the present invention is not limited to these.

【００６２】参考例１ ジメチルホルムアミド１５０ｍｌに２−クロロ−３−
（４−メトキシベンゾイル）ピリジン３５．５ｇを溶解
させ、チオグリコール酸メチル１６．７ｇ、炭酸カリウ
ム４０．０ｇを加え、６０〜７０℃で１時間攪拌する。
反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。水洗し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をエ
タノールより再結晶すると３−（４−メトキシフェニ
ル）チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸メ
チルが得られる。融点１５５〜１５７℃REFERENCE EXAMPLE 1 2-chloro-3-amide was added to 150 ml of dimethylformamide.
35.5 g of (4-methoxybenzoyl) pyridine is dissolved, 16.7 g of methyl thioglycolate and 40.0 g of potassium carbonate are added, and the mixture is stirred at 60 to 70 ° C. for 1 hour.
The reaction solution is poured into water and extracted with ethyl acetate. After washing with water and drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is distilled off, and the residue is recrystallized from ethanol to obtain methyl 3- (4-methoxyphenyl) thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxylate. 155-157 ° C

【００６３】参考例２ 塩化メチレン３００ｍｌに３−（４−メトキシフェニ
ル）チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸メ
チル６３ｇを加え、氷冷下３臭化ホウ素１０９．４ｇの
５０ｍｌ塩化メチレン溶液を滴下し、同温度にて１５分
間攪拌する。反応液にメタノールを加え、溶媒を留去す
る。残渣に炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽
出する。水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒
を留去し、得られる粗結晶をメタノール／クロロホルム
の混液より再結晶すると、３−（４−ヒドロキシフェニ
ル）チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸メ
チルが得られる。融点２３１℃（分解）Reference Example 2 To 300 ml of methylene chloride was added 63 g of methyl 3- (4-methoxyphenyl) thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxylate, and under ice cooling, 109.4 g of boron tribromide in 50 ml of chloride were added. A methylene solution is added dropwise, and the mixture is stirred at the same temperature for 15 minutes. Methanol is added to the reaction solution, and the solvent is distilled off. An aqueous solution of potassium carbonate is added to the residue, and the mixture is extracted with ethyl acetate. After washing with water and drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off, and the resulting crude crystals were recrystallized from a mixed solution of methanol / chloroform to give 3- (4-hydroxyphenyl) thieno [2,3-b] pyridine-2. -Methyl carboxylate is obtained. 231 ° C (decomposition)

【００６４】参考例３ ６−メチル−３−（４−メトキシフェニル）チエノ
〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸メチル１１．
４ｇのメタノール６６ｍｌ溶液に１０％水酸化ナトリウ
ム水溶液２２ｍｌを加え、５０℃にて３時間加熱還流す
る。溶媒を留去し、残渣に水を加え塩酸で酸性にし、析
出する結晶をエタノールから再結晶すると６−メチル−
３−（４−メトキシフェニル）チエノ〔２，３−ｂ〕ピ
リジン−２−カルボン酸が得られる。融点２５４〜２５
６℃、ナトリウム塩の融点２８０℃以上Reference Example 3 Methyl 6-methyl-3- (4-methoxyphenyl) thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxylate
22 ml of a 10% aqueous sodium hydroxide solution is added to a solution of 4 g of methanol in 66 ml, and the mixture is heated under reflux at 50 ° C. for 3 hours. The solvent was distilled off, water was added to the residue, acidified with hydrochloric acid, and the precipitated crystals were recrystallized from ethanol to give 6-methyl-
3- (4-methoxyphenyl) thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid is obtained. Melting point 254-25
6 ℃, melting point of sodium salt 280 ℃ or more

【００６５】参考例４ ジクロロエタン４０ｍｌに６−メチル−３−（４−メト
キシフェニル）チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カ
ルボン酸８．８ｇを加え、攪拌しながら塩化チオニル
２．４ｍｌを加える。５０℃で２時間攪拌した後、反応
混合物に氷冷下アンモニア水を加える。得られた粗結晶
をイソプロピルアルコールで再結晶すると、６−メチル
−３−（４−メトキシフェニル）チエノ〔２，３−ｂ〕
ピリジン−２−カルボキサミドが得られる。融点１９０
〜１９２℃Reference Example 4 To 40 ml of dichloroethane was added 8.8 g of 6-methyl-3- (4-methoxyphenyl) thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid, and 2.4 ml of thionyl chloride was added with stirring. Add. After stirring at 50 ° C. for 2 hours, aqueous ammonia is added to the reaction mixture under ice cooling. The resulting crude crystals were recrystallized from isopropyl alcohol to give 6-methyl-3- (4-methoxyphenyl) thieno [2,3-b].
Pyridine-2-carboxamide is obtained. Melting point 190
~ 192 ° C

【００６６】参考例５ ６−メチル−３−（４−メトキシフェニル）チエノ
〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボキサミド７．０ｇ
にオキシ塩化リン２０ｍｌを加え、１２０℃で１時間加
熱攪拌する。反応混合物を氷水にあけ炭酸カリウムで中
和し、クロロホルムで抽出する。水洗し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を留去しジイソプロピルエーテ
ルより得られた粗結晶をアセトンで再結晶すると、６−
メチル−３−（４−メトキシフェニル）チエノ〔２，３
−ｂ〕ピリジン−２−カルボニトリルが得られる。融点
１７７〜１７９℃Reference Example 5 7.0 g of 6-methyl-3- (4-methoxyphenyl) thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxamide
Then, 20 ml of phosphorus oxychloride was added thereto, and the mixture was heated and stirred at 120 ° C for 1 hour. The reaction mixture is poured into ice water, neutralized with potassium carbonate, and extracted with chloroform. After washing with water and drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off and the crude crystals obtained from diisopropyl ether were recrystallized from acetone to give 6-
Methyl-3- (4-methoxyphenyl) thieno [2,3
-B] pyridine-2-carbonitrile is obtained. 177-179 ° C

【００６７】参考例６ ジクロロメタン５０ｍｌに６−メチル−３−（４−メト
キシフェニル）チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カ
ルボニトリル５．５ｇを加え、氷冷下、３臭化ホウ素１
８ｇのジクロロメタン６ｍｌ溶液を滴下する。室温にて
３時間攪拌後、反応混合物を氷水に注ぎ酢酸エチルで抽
出する。水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒
を留去し、得られる粗結晶をイソプロピルアルコールか
ら再結晶すると、６−メチル−３−（４−ヒドロキシフ
ェニル）チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボニ
トリルが得られる。融点１４８〜１５０℃Reference Example 6 5.5 g of 6-methyl-3- (4-methoxyphenyl) thieno [2,3-b] pyridine-2-carbonitrile was added to 50 ml of dichloromethane, and boron tribromide 1 was added under ice cooling.
A solution of 8 g of dichloromethane in 6 ml is added dropwise. After stirring at room temperature for 3 hours, the reaction mixture is poured into ice water and extracted with ethyl acetate. After washing with water and drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off, and the resulting crude crystals were recrystallized from isopropyl alcohol to give 6-methyl-3- (4-hydroxyphenyl) thieno [2,3-b] pyridine- 2-carbonitrile is obtained. 148-150 ° C

【００６８】以下、上記参考例および上記方法（ａ）ま
たは（ｂ）に従って下記の化合物が得られる。Hereinafter, the following compounds are obtained according to the above reference examples and the above method (a) or (b).

【００６９】（７）３−（４−クロロフェニル）チエノ
〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸メチル、融点
１２７〜１２９℃ （８）３−（４−クロロフェニル）フロ〔２，３−ｂ〕
ピリジン−２−カルボン酸エチル、融点１１４〜１１５
℃ （９）３−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピ
ルチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸メチ
ル、融点１２７〜１２９℃ （１０）３−（４−クロロフェニル）チエノ〔２，３−
ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸、白色結晶、融点２４７
℃（分解） （１１）３−（４−クロロフェニル）フロ〔２，３−
ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸エチル、白色結晶、融点
１１４〜１１５℃ （１２）２−ベンゾイル−３−（４−クロロフェニル）
チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン、白色結晶、融点１１８
〜１１９℃ （１３）Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロ
ロフェニル）チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カル
ボキサミド、白色結晶、融点１８１〜１８２℃ （１４）６−イソプロピル−３−（３，４−ジメトキシ
フェニル）チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボ
ン酸、淡黄色結晶、融点１８５〜１８６℃ （１５）３−（４−クロロフェニル）−６−イソプロピ
ルチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸、白
色結晶、融点２０６〜２０９℃(7) Methyl 3- (4-chlorophenyl) thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxylate, melting point 127-129 ° C. (8) 3- (4-chlorophenyl) furo [2,3- b)
Ethyl pyridine-2-carboxylate, melting point 114-115
° C (9) Methyl 3- (4-fluorophenyl) -6-isopropylthieno [2,3-b] pyridine-2-carboxylate, melting point 127-129 ° C (10) 3- (4-Chlorophenyl) thieno [2 , 3-
b] pyridine-2-carboxylic acid, white crystals, melting point 247
° C (decomposition) (11) 3- (4-chlorophenyl) furo [2,3-
b] Ethyl pyridine-2-carboxylate, white crystals, melting point 114-115 ° C (12) 2-benzoyl-3- (4-chlorophenyl)
Thieno [2,3-b] pyridine, white crystals, melting point 118
To 119 ° C (13) N- (3-chlorophenyl) -3- (4-chlorophenyl) thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxamide, white crystals, melting point 181-182 ° C (14) 6-isopropyl- 3- (3,4-dimethoxyphenyl) thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid, pale yellow crystal, melting point 185-186 ° C (15) 3- (4-chlorophenyl) -6-isopropylthieno [ 2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid, white crystals, melting point 206-209 ° C

【００７０】（１６）６−イソプロピル−３−（４−メ
トキシフェニル）チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−
カルボン酸、白色結晶、融点１８６〜１８９℃ （１７）３−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロ
ピルチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸、
白色結晶、融点１８２〜１８４℃ （１８）３−（４−メトキシフェニル）チエノ〔２，３
−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸、白色結晶、融点２３
６〜２３７℃、ナトリウム塩の融点２８０℃以上 （１９）６−メチル−３−（４−メトキシフェニル）チ
エノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸メチル、
白色結晶、融点１５１〜１５２℃ （２０）５−クロロ−３−（４−メトキシフェニル）チ
エノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸 （２１）６−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）
チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸 （２２）６−フェニル−３−（４−メトキシフェニル）
チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸 （２３）３−（４−メチルチオフェニル）チエノ〔２，
３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸 （２４）３−（４−ニトロフェニル）チエノ〔２，３−
ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸 （２５）３−（４−メトキシフェニル）チエノ〔２，３
−ｂ〕ピリジン−２−カルボキサミド （２６）Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（４−メトキシフェニ
ル）チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボキサミ
ド （２７）３−（４−メルカプトフェニル）チエノ〔２，
３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸(16) 6-isopropyl-3- (4-methoxyphenyl) thieno [2,3-b] pyridine-2-
Carboxylic acid, white crystals, melting point 186-189 ° C (17) 3- (4-fluorophenyl) -6-isopropylthieno [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid,
White crystal, melting point: 182 to 184 ° C (18) 3- (4-methoxyphenyl) thieno [2,3
-B] pyridine-2-carboxylic acid, white crystals, melting point 23
6 to 237 ° C, melting point 280 ° C or more of sodium salt (19) methyl 6-methyl-3- (4-methoxyphenyl) thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxylate,
(20) 5-chloro-3- (4-methoxyphenyl) thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (21) 6-methoxy-3- (4-methoxy) Phenyl)
Thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (22) 6-phenyl-3- (4-methoxyphenyl)
Thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (23) 3- (4-methylthiophenyl) thieno [2
3-b] pyridine-2-carboxylic acid (24) 3- (4-nitrophenyl) thieno [2,3-
b] Pyridine-2-carboxylic acid (25) 3- (4-methoxyphenyl) thieno [2,3
-B] pyridine-2-carboxamide (26) N, N-diethyl-3- (4-methoxyphenyl) thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxamide (27) 3- (4-mercaptophenyl) thieno [2
3-b] pyridine-2-carboxylic acid

【００７１】実施例１ トルエン４０ｍｌに水素化ナトリウム５．３ｇを加え、
氷冷下でチオグリコール酸メチル１５．１ｇの８０ｍｌ
ジメチルホルムアミド溶液を滴下する。次いで、２−ク
ロロ−３−〔４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ベ
ンゾイル〕ピリジン３７．７ｇの４０ｍｌトルエン溶液
を滴下し、反応温度を徐々に５０℃まであげ、同温度に
て２時間攪拌する。反応混合物を氷水に注ぎトルエンで
抽出する。水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を留去し、得られる粗結晶をジイソプロピルエーテル
より再結晶すると、３−〔４−（３−ジメチルアミノプ
ロポキシ）フェニル〕チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−
２−カルボン酸メチル２０．４ｇが得られる。融点１０
２〜１０３℃Example 1 5.3 g of sodium hydride was added to 40 ml of toluene.
80 ml of 15.1 g of methyl thioglycolate under ice-cooling
The dimethylformamide solution is added dropwise. Next, a solution of 37.7 g of 2-chloro-3- [4- (3-dimethylaminopropoxy) benzoyl] pyridine in 40 ml of toluene was added dropwise, the reaction temperature was gradually raised to 50 ° C., and the mixture was stirred at the same temperature for 2 hours. . The reaction mixture is poured into ice water and extracted with toluene. After washing with water and drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is distilled off, and the resulting crude crystals are recrystallized from diisopropyl ether to give 3- [4- (3-dimethylaminopropoxy) phenyl] thieno [2,3-b]. Pyridine-
20.4 g of methyl 2-carboxylate are obtained. Melting point 10
2-103 ° C

【００７２】実施例２ メタノール１２ｍｌに３−〔４−（２−ジメチルアミノ
エトキシ）フェニル〕チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−
２−カルボン酸メチル２．６ｇを加え、室温にて水酸化
ナトリウム０．４ｇの４ｍｌ水溶液を滴下する。４０℃
で１時間攪拌後、溶媒を留去し、残渣に水１０ｍｌを加
え、希塩酸にて中性にして再び溶媒を留去する。次に、
ダイヤイオン（ＨＰ−２０：三菱化成社製）にて脱塩を
し、エタノールより結晶化させた粗結晶を水で再結晶す
ると、３−〔４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェ
ニル〕チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸
１．６ｇが得られる。融点２１３〜２１５℃（分解）Example 2 3- [4- (2-Dimethylaminoethoxy) phenyl] thieno [2,3-b] pyridine-
2.6 g of methyl 2-carboxylate is added, and a 4 ml aqueous solution of 0.4 g of sodium hydroxide is added dropwise at room temperature. 40 ℃
After stirring for 1 hour, the solvent was distilled off, 10 ml of water was added to the residue, the mixture was neutralized with dilute hydrochloric acid, and the solvent was distilled off again. next,
After desalting with Diaion (HP-20: manufactured by Mitsubishi Kasei Co., Ltd.), and recrystallizing the crude crystals crystallized from ethanol with water, 3- [4- (2-dimethylaminoethoxy) phenyl] thieno [ 1.6 g of 2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid are obtained. 213-215 ° C (decomposition)

【００７３】実施例３ ジメチルホルムアミド８ｍｌに水素化ナトリウム０．９
ｇを加え、氷冷下でチオグリコール酸メチル３．８ｇの
８ｍｌジメチルホルムアミド溶液を滴下する。次いで、
４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェニル２−フ
ルオロフェニルケトン９．１ｇの１６．１ｍｌジメチル
ホルムアミド溶液を滴下し、反応温度を徐々に５０℃ま
で上げ、同温度にて３．５時間攪拌する。反応混合物を
氷水に注ぎトルエンで抽出する。水洗し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を留去しすると３−〔４−（３
−ジメチルアミノプロポキシ）フェニル〕ベンゾ〔ｂ〕
チオフェン−２−カルボン酸メチルが油状物として得ら
れる。エタノール／酢酸エチルの混合溶媒にてマレイン
酸塩とし、エタノール／酢酸エチルの混合溶媒で再結晶
すると、３−〔４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）
フェニル〕ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボン酸・
１／２マレイン酸・１／２水和物６．９ｇが得られる。
融点１３１〜１３３℃EXAMPLE 3 0.9 ml of sodium hydride was added to 8 ml of dimethylformamide.
g, and a solution of 3.8 g of methyl thioglycolate in 8 ml of dimethylformamide is added dropwise under ice cooling. Then
A solution of 9.1 g of 4- (3-dimethylaminopropoxy) phenyl 2-fluorophenyl ketone in 16.1 ml of dimethylformamide is added dropwise, the reaction temperature is gradually raised to 50 ° C., and the mixture is stirred at the same temperature for 3.5 hours. The reaction mixture is poured into ice water and extracted with toluene. After washing with water and drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off to give 3- [4- (3
-Dimethylaminopropoxy) phenyl] benzo [b]
Methyl thiophene-2-carboxylate is obtained as an oil. The mixture was converted to maleate with a mixed solvent of ethanol / ethyl acetate and recrystallized with a mixed solvent of ethanol / ethyl acetate to give 3- [4- (3-dimethylaminopropoxy).
Phenyl] benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid
6.9 g of 1/2 maleic acid / 1/2 hydrate are obtained.
131-133 ° C

【００７４】実施例４ 窒素雰囲気下、トルエン１０ｍｌに水素化ビス（２−メ
トキシエトキシ）アルミニウムナトリウムの７０％トル
エン溶液３．３ｇを加え、氷冷下で３−〔４−（３−ジ
メチルアミノプロポキシ）フェニル〕チエノ〔２，３−
ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸メチル３．５ｇの２５ｍ
ｌトルエン溶液を滴下する。室温にて３．５時間攪拌
後、再び氷冷し、酢酸エチル０．５ｍｌ、１０％水酸化
ナトリウム水溶液１２ｍｌを加える。水、トルエンを加
えトルエン層を水洗し、セライト濾過、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を留去する。得られた残渣をエタ
ノール／酢酸エチルの混合溶媒にてフマル酸塩とし、エ
タノールで再結晶すると、〔３−（４−（３−ジメチル
アミノプロポキシ）フェニル）チエノ〔２，３−ｂ〕ピ
リジン−２−イル〕メタノール・１／２フマル酸塩２．
１ｇが得られる。融点１６７〜１６８℃Example 4 Under a nitrogen atmosphere, 3.3 g of a 70% toluene solution of sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum was added to 10 ml of toluene, and 3- [4- (3-dimethylaminopropoxy) was added under ice-cooling. ) Phenyl] thieno [2,3-
b] 25 g of 3.5 g of methyl pyridine-2-carboxylate
1 Toluene solution is added dropwise. After stirring at room temperature for 3.5 hours, the mixture was ice-cooled again, and 0.5 ml of ethyl acetate and 12 ml of a 10% aqueous sodium hydroxide solution were added. Water and toluene are added, and the toluene layer is washed with water, filtered through celite, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent is distilled off. The obtained residue was converted into a fumarate with a mixed solvent of ethanol / ethyl acetate, and recrystallized with ethanol to give [3- (4- (3-dimethylaminopropoxy) phenyl) thieno [2,3-b] pyridine- 2-yl] methanol 1/2 fumarate
1 g is obtained. Melting point 167-168 ° C

【００７５】実施例５ メタノール２５０ｍｌに３−〔４−（３−ジメチルアミ
ノプロポキシ）フェニル〕チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジ
ン−２−カルボン酸メチル５ｇを加え、氷冷下、アンモ
ニアガスを飽和させる。５日間放置後、溶媒を留去し、
ジイソプロピルエーテルより得られた粗結晶をイソプロ
ピルアルコールで再結晶すると、３−〔４−（３−ジメ
チルアミノプロポキシ）フェニル〕チエノ〔２，３−
ｂ〕ピリジン−２−カルボキサミド３．１ｇが得られ
る。融点１５１〜１５３℃Example 5 To 250 ml of methanol was added 5 g of methyl 3- [4- (3-dimethylaminopropoxy) phenyl] thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxylate, and the mixture was saturated with ammonia gas under ice-cooling. Let it. After leaving for 5 days, the solvent is distilled off,
The crude crystals obtained from diisopropyl ether were recrystallized from isopropyl alcohol to give 3- [4- (3-dimethylaminopropoxy) phenyl] thieno [2,3-
b] 3.1 g of pyridine-2-carboxamide are obtained. 151-153 ° C

【００７６】実施例６ ジメチルホルムアミド６ｍｌに水素化ナトリウム１．１
５ｇを加え、氷冷下でメルカプトアセトン２．６ｇの６
ｍｌジメチルホルムアミド溶液、１２ｍｌトルエン溶液
を滴下する。次いで２−クロロ−３−〔４−（３−ジメ
チルアミノプロポキシ）ベンゾイル〕ピリジン７．６ｇ
の１５ｍｌジメチルホルムアミド溶液を滴下し、反応温
度を徐々に５０℃まで上げ、同温度にて３時間攪拌す
る。反応混合物を氷水に注ぎ、トルエンで抽出する。１
０％塩酸水でトルエン層より抽出し、炭酸水素ナトリウ
ムでアルカリ性にしてクロロホルムで抽出する。水洗
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、ジ
イソプロピルエーテルより再結晶すると、〔３−（４−
（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェニル）チエノ
〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−イル〕メチルケトン３．
９ｇが得られる。融点１０９〜１１０℃Example 6 Sodium hydride 1.1 was added to 6 ml of dimethylformamide.
5 g and 2.6 g of mercaptoacetone under ice-cooling.
A dimethylformamide solution and a 12 ml toluene solution are added dropwise. Then 7.6 g of 2-chloro-3- [4- (3-dimethylaminopropoxy) benzoyl] pyridine.
Was added dropwise, the reaction temperature was gradually raised to 50 ° C., and the mixture was stirred at the same temperature for 3 hours. The reaction mixture is poured into ice water and extracted with toluene. 1
The mixture is extracted from the toluene layer with 0% hydrochloric acid, made alkaline with sodium hydrogen carbonate, and extracted with chloroform. After washing with water and drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off and recrystallized from diisopropyl ether to give [3- (4-
(3-dimethylaminopropoxy) phenyl) thieno [2,3-b] pyridin-2-yl] methylketone
9 g are obtained. Melting point 109-110 ° C

【００７７】実施例７ ジメチルホルムアミド２０ｍｌに６−メチル−３−（４
−ヒドロキシフェニル）チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン
−２−カルボニトリル３．９ｇ、炭酸カリウム４．２ｇ
を加え、室温で攪拌しながら３−ジメチルアミノプロピ
ルクロリド３．６ｇを滴下する。７０℃にて３時間攪拌
し、反応混合物を水にあけトルエンで抽出する。１０％
塩酸水でトルエン層より抽出し、炭酸水素ナトリウムで
アルカリ性にしてクロロホルムで抽出する。水洗し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られる
粗結晶をイソプロピルアルコールより再結晶すると、３
−〔４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェニル〕
−６−メチルチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カル
ボニトリル２．５ｇが得られる。融点１０９〜１１１℃Example 7 20 ml of dimethylformamide was treated with 6-methyl-3- (4
-Hydroxyphenyl) thieno [2,3-b] pyridine-2-carbonitrile 3.9 g, potassium carbonate 4.2 g
Is added, and 3.6 g of 3-dimethylaminopropyl chloride is added dropwise with stirring at room temperature. Stir at 70 ° C. for 3 hours, pour the reaction mixture into water and extract with toluene. 10%
Extract from the toluene layer with hydrochloric acid, make alkaline with sodium bicarbonate and extract with chloroform. After washing with water and drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off, and the resulting crude crystals were recrystallized from isopropyl alcohol to give 3
-[4- (3-dimethylaminopropoxy) phenyl]
2.5 g of -6-methylthieno [2,3-b] pyridine-2-carbonitrile are obtained. Melting point 109-111 ° C

【００７８】実施例８ ジメチルホルムアミド５ｍｌに３−〔４−（３−ジメチ
ルアミノプロポキシ）フェニル〕−６−メチルチエノ
〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボニトリル１．０
ｇ、アジ化ナトリウム０．４４ｇ、塩化アンモニウム
０．３８ｇを加え、９０℃にて一晩攪拌する。溶媒を留
去し、得られる残渣をエタノール／酢酸エチルの混合溶
媒で塩酸塩とし、イソプロピルエーテルで再結晶する
と、３−〔４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェ
ニル〕−６−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン・１塩酸塩０．２
０ｇが得られる。融点１７１〜１７３℃（分解）¹ H-NMR 100MHz(CD₃OD): 2.26(m,2H), 2.76(s,3H), 2.98
(s,6H), 3.31(t,2H),4.20(t,2H), 7.08(d,2H), 7.32(d,
2H), 7.48(d,1H), 8.05(d,1H)Example 8 3- [4- (3-Dimethylaminopropoxy) phenyl] -6-methylthieno [2,3-b] pyridine-2-carbonitrile 1.0 was added to 5 ml of dimethylformamide.
g, 0.44 g of sodium azide and 0.38 g of ammonium chloride, and the mixture is stirred at 90 ° C. overnight. The solvent was distilled off, and the obtained residue was converted into a hydrochloride with a mixed solvent of ethanol / ethyl acetate and recrystallized with isopropyl ether to give 3- [4- (3-dimethylaminopropoxy) phenyl] -6-methyl-1-methyl. (1H-tetrazole-5-
Il) Thieno [2,3-b] pyridine monohydrochloride 0.2
0 g are obtained. Melting point 171-173 ° C (decomposition) ¹ H-NMR 100 MHz (CD ₃ OD): 2.26 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.98
(s, 6H), 3.31 (t, 2H), 4.20 (t, 2H), 7.08 (d, 2H), 7.32 (d,
2H), 7.48 (d, 1H), 8.05 (d, 1H)

【００７９】実施例９ 窒素雰囲気下、１．４モルのメチルリチウムエーテル溶
液４０ｍｌに、−２０℃で３−〔４−（３−ジメチルア
ミノプロポキシ）フェニル〕チエノ〔２，３−ｂ〕ピリ
ジン−２−カルボン酸メチル０．６９ｇのテトラヒドロ
フラン７ｍｌ溶液を滴下する。１時間攪拌の後、トルエ
ン、水を加え、トルエンにて抽出する。水洗し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去する。ジイソプロ
ピルエーテルより得られた粗結晶を水／エタノールの混
合溶媒で再結晶すると、２−〔３−（４−（３−ジメチ
ルアミノプロポキシ）フェニル）チエノ〔２，３−ｂ〕
ピリジン−２−イル〕プロパン−２−オール０．３０ｇ
が得られる。融点１３８〜１３９℃Example 9 In a nitrogen atmosphere, 40 ml of a 1.4 mol methyllithium ether solution was added at -20 ° C with 3- [4- (3-dimethylaminopropoxy) phenyl] thieno [2,3-b] pyridine- A solution of 0.69 g of methyl 2-carboxylate in 7 ml of tetrahydrofuran is added dropwise. After stirring for 1 hour, toluene and water are added, and the mixture is extracted with toluene. After washing with water and drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is distilled off. The crude crystals obtained from diisopropyl ether were recrystallized with a mixed solvent of water / ethanol to give 2- [3- (4- (3-dimethylaminopropoxy) phenyl) thieno [2,3-b].
Pyridin-2-yl] propan-2-ol 0.30 g
Is obtained. 138-139 ° C

【００８０】以下、上記実施例および上記方法（１）〜
（６）に従って下記の化合物が得られる。 （１０）３−〔４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フ
ェニル〕チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン
酸メチル、融点１０３〜１０４℃ （１１）３−〔４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）
フェニル〕チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボ
ン酸、融点２５８℃以上（分解） （１２）３−〔４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フ
ェニル〕フロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸
エチル¹ H-NMR 100MHz(CDCl₃): 1.34(t,3H), 2.36(s,6H), 2.73
(t,2H), 4.14(t,2H),4.35(q,2H), 7.03(d,2H), 7.28(m,
1H), 7.52(d,2H), 7.98(dd,1H), 8.50(dd,1H) （１３）３−〔４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フ
ェニル〕フロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン
酸、融点１６８〜１７０℃ （１４）３−〔４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）
フェニル〕−６−イソプロピルチエノ〔２，３−ｂ〕ピ
リジン−２−カルボン酸メチル （１５）３−〔４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）
フェニル〕−６−イソプロピルチエノ〔２，３−ｂ〕ピ
リジン−２−カルボン酸、融点２３２℃以上（分解） （１６）３−〔４−（６−ジメチルアミノヘキシルオキ
シ）フェニル〕チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カ
ルボン酸メチル、融点５９〜６０℃ （１７）３−〔４−（６−ジメチルアミノヘキシルオキ
シ）フェニル〕チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カ
ルボン酸、融点２１６〜２１７℃（分解） （１８）３−〔４−（２−ジエチルアミノエトキシ）フ
ェニル〕チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン
酸メチル、融点９２〜９３℃ （１９）３−〔４−（２−ジエチルアミノエトキシ）フ
ェニル〕チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン
酸、融点２３９〜２４０℃（分解）Hereinafter, the above examples and the above methods (1) to
The following compounds are obtained according to (6). (10) Methyl 3- [4- (2-dimethylaminoethoxy) phenyl] thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxylate, melting point 103-104 ° C (11) 3- [4- (3-dimethyl) Aminopropoxy)
Phenyl] thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid, melting point 258 ° C. or more (decomposition) (12) 3- [4- (2-dimethylaminoethoxy) phenyl] furo [2,3-b] pyridine Ethyl-2-carboxylate ¹ H-NMR 100 MHz (CDCl ₃ ): 1.34 (t, 3H), 2.36 (s, 6H), 2.73
(t, 2H), 4.14 (t, 2H), 4.35 (q, 2H), 7.03 (d, 2H), 7.28 (m,
1H), 7.52 (d, 2H), 7.98 (dd, 1H), 8.50 (dd, 1H) (13) 3- [4- (2-Dimethylaminoethoxy) phenyl] furo [2,3-b] pyridine- 2-carboxylic acid, melting point 168-170 ° C (14) 3- [4- (3-dimethylaminopropoxy)
Methyl phenyl] -6-isopropylthieno [2,3-b] pyridine-2-carboxylate (15) 3- [4- (3-dimethylaminopropoxy)
Phenyl] -6-isopropylthieno [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid, melting point 232 ° C. or more (decomposition) (16) 3- [4- (6-dimethylaminohexyloxy) phenyl] thieno [2 3-b] methyl pyridine-2-carboxylate, melting point 59-60 ° C. (17) 3- [4- (6-dimethylaminohexyloxy) phenyl] thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid, Melting point 216-217 ° C (decomposition) (18) Methyl 3- [4- (2-diethylaminoethoxy) phenyl] thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxylate, melting point 92-93 ° C (19) 3- [4- (2-Diethylaminoethoxy) phenyl] thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid, mp 239-240 ° C (decomposition)

【００８１】（２０）３−〔４−（２−ジメチルアミノ
−２−メチルプロポキシ）フェニル〕チエノ〔２，３−
ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸メチル、融点１１３〜１
１５℃ （２１）３−〔４−（２−ジメチルアミノ−２−メチル
プロポキシ）フェニル〕チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン
−２−カルボン酸、融点２２５℃〜２２６℃（分解） （２２）３−〔４−（２−ピペリジノエトキシ）フェニ
ル〕チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸メ
チル、融点１０８〜１０９℃ （２３）３−〔４−（２−ピペリジノエトキシ）フェニ
ル〕チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸、
融点２４６℃以上（分解） （２４）３−〔４−（４−ジメチルアミノブチル）フェ
ニル〕チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸
メチル （２５）３−〔４−（４−ジメチルアミノブチル）フェ
ニル〕チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン
酸、融点２３２〜２３４℃（分解） （２６）３−〔４−（２−モルホリノエトキシ）フェニ
ル〕チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸メ
チル （２７）３−〔４−（２−モルホリノエトキシ）フェニ
ル〕チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸 （２８）６−イソプロピル−３−〔４−（１−メチルピ
ぺリジン−４−イルオキシ）フェニル〕チエノ〔２，３
−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸メチル （２９）６−イソプロピル−３−〔４−（１−メチルピ
ペリジン−４−イルオキシ）フェニル〕チエノ〔２，３
−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸・１／２水和物、融点
１６５〜１６７℃(20) 3- [4- (2-Dimethylamino-2-methylpropoxy) phenyl] thieno [2,3-
b] Methyl pyridine-2-carboxylate, melting point 113-1
15 ° C (21) 3- [4- (2-Dimethylamino-2-methylpropoxy) phenyl] thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid, melting point 225 ° C to 226 ° C (decomposition) (22) Methyl 3- [4- (2-piperidinoethoxy) phenyl] thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxylate, melting point 108-109 ° C (23) 3- [4- (2-piperidino) Ethoxy) phenyl] thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid,
(24) Methyl 3- [4- (4-dimethylaminobutyl) phenyl] thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxylate (25) 3- [4- (4- Dimethylaminobutyl) phenyl] thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid, melting point 232 to 234 ° C. (decomposition) (26) 3- [4- (2-morpholinoethoxy) phenyl] thieno [2,3 -B] Methyl pyridine-2-carboxylate (27) 3- [4- (2-morpholinoethoxy) phenyl] thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (28) 6-isopropyl-3- [ 4- (1-methylpiperidin-4-yloxy) phenyl] thieno [2,3
-B] Methyl pyridine-2-carboxylate (29) 6-isopropyl-3- [4- (1-methylpiperidin-4-yloxy) phenyl] thieno [2,3
-B] pyridine-2-carboxylic acid hemihydrate, melting point 165-167 ° C

【００８２】（３０）３−〔４−（２−ジメチルアミノ
−１−メチルエトキシ）フェニル〕チエノ〔２，３−
ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸メチル、融点１１６〜１
１８℃ （３１）３−〔４−（２−ジメチルアミノ−１−メチル
エトキシ）フェニル〕チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−
２−カルボン酸・１塩酸塩、融点２４６〜２４８℃（分
解） （３２）〔３−｛４−（３−ジメチルアミノプロポキ
シ）フェニル｝チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−イ
ル〕エタノン （３３）３−〔４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）
フェニル〕チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−酢酸エ
チル （３４）３−〔４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）
フェニル〕チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−酢酸 （３５）３−〔４−（３−ジメチルアミノプロピルチ
オ）フェニル〕チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カ
ルボン酸メチル （３６）３−〔４−（３−ジメチルアミノプロピルチ
オ）フェニル〕チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カ
ルボン酸 （３７）３−〔｛４−（Ｎ−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）−Ｎ−メチルアミノ）｝フェニル〕チエノ〔２，
３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸メチル （３８）３−〔｛４−（Ｎ−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）−Ｎ−メチルアミノ）｝フェニル〕チエノ〔２，
３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸 （３９）６−クロロ−３−〔４−（３−ジメチルアミノ
プロポキシ）フェニル〕チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン
−２−カルボン酸(30) 3- [4- (2-Dimethylamino-1-methylethoxy) phenyl] thieno [2,3-
b] Methyl pyridine-2-carboxylate, melting point 116-1
18 ° C (31) 3- [4- (2-dimethylamino-1-methylethoxy) phenyl] thieno [2,3-b] pyridine-
2-carboxylic acid monohydrochloride, melting point 246-248 ° C (decomposition) (32) [3- {4- (3-dimethylaminopropoxy) phenyl} thieno [2,3-b] pyridin-2-yl] ethanone (33) 3- [4- (3-dimethylaminopropoxy)
Phenyl] thieno [2,3-b] pyridine-2-ethyl acetate (34) 3- [4- (3-dimethylaminopropoxy)
Phenyl] thieno [2,3-b] pyridine-2-acetic acid (35) methyl 3- [4- (3-dimethylaminopropylthio) phenyl] thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxylate (36 ) 3- [4- (3-Dimethylaminopropylthio) phenyl] thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (37) 3-[{4- (N- (3-dimethylaminopropyl)- N-methylamino) {phenyl] thieno [2,
3-b] Methyl pyridine-2-carboxylate (38) 3-[{4- (N- (3-dimethylaminopropyl) -N-methylamino)} phenyl] thieno [2,
3-b] pyridine-2-carboxylic acid (39) 6-chloro-3- [4- (3-dimethylaminopropoxy) phenyl] thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid

【００８３】（４０）３−〔４−（３−ジメチルアミノ
プロポキシ）フェニル〕−６−メトキシチエノ〔２，３
−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸 （４１）３−〔４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）
フェニル〕−６−フェニルチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジ
ン−２−カルボン酸 （４２）３−〔２，３−ジクロロ−４−（３−ジメチル
アミノプロポキシ）フェニル〕チエノ〔２，３−ｂ〕ピ
リジン−２−カルボン酸 （４３）３−〔３，５−ジメチル−４−（３−ジメチル
アミノプロポキシ）フェニル〕チエノ〔２，３−ｂ〕ピ
リジン−２−カルボン酸 （４４）３−〔４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）
−３−メトキシフェニル〕チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジ
ン−２−カルボン酸 （４５）３−〔４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）
−３−トリフルオロメチルフェニル〕チエノ〔２，３−
ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸 （４６）３−〔４−（４−ジメチルアミノシクロヘキシ
ルオキシ）フェニル〕チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−
２−カルボン酸エチル、融点１２８〜１２９℃ （４７）３−〔４−（４−ジメチルアミノシクロヘキシ
ルオキシ）フェニル〕チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−
２−カルボン酸・１塩酸塩、融点２５８〜２６１℃（分
解） （４８）３−〔４−（２−アミノエチル）フェニル〕チ
エノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸 （４９）３−〔４−（２−ベンジルアミノエチル）フェ
ニル〕チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸(40) 3- [4- (3-dimethylaminopropoxy) phenyl] -6-methoxythieno [2,3
-B] pyridine-2-carboxylic acid (41) 3- [4- (3-dimethylaminopropoxy)
Phenyl] -6-phenylthieno [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (42) 3- [2,3-dichloro-4- (3-dimethylaminopropoxy) phenyl] thieno [2,3-b Pyridine-2-carboxylic acid (43) 3- [3,5-dimethyl-4- (3-dimethylaminopropoxy) phenyl] thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (44) 3- [ 4- (3-dimethylaminopropoxy)
-3-methoxyphenyl] thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (45) 3- [4- (3-dimethylaminopropoxy)
-3-trifluoromethylphenyl] thieno [2,3-
b] pyridine-2-carboxylic acid (46) 3- [4- (4-dimethylaminocyclohexyloxy) phenyl] thieno [2,3-b] pyridine-
Ethyl 2-carboxylate, melting point 128-129 ° C (47) 3- [4- (4-dimethylaminocyclohexyloxy) phenyl] thieno [2,3-b] pyridine-
2-carboxylic acid monohydrochloride, melting point: 258 to 261 ° C (decomposition) (48) 3- [4- (2-aminoethyl) phenyl] thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (49) 3- [4- (2-benzylaminoethyl) phenyl] thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid

【００８４】（５０）２−メトキシメチル−３−〔４−
（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェニル〕チエノ
〔２，３−ｂ〕ピリジン （５１）Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−〔４−（２−アミノエ
チル）フェニル〕チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−
カルボキサミド （５２）〔３−｛４−（３−ジメチルアミノプロピル）
フェニル｝チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−イル〕
４−モルホリノケトン （５３）３−（４−アミノフェニル）チエノ〔２，３−
ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸 （５４）３−（４−アミノメチルフェニル）チエノ
〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸 （５５）２−アセトキシメチル−３−〔４−（３−ジメ
チルアミノプロポキシ）フェニル〕チエノ〔２，３−
ｂ〕ピリジン(50) 2-methoxymethyl-3- [4-
(3-Dimethylaminopropoxy) phenyl] thieno [2,3-b] pyridine (51) N, N-dimethyl-3- [4- (2-aminoethyl) phenyl] thieno [2,3-b] pyridine- 2-
Carboxamide (52) [3- {4- (3-dimethylaminopropyl)
Phenyl thieno [2,3-b] pyridin-2-yl]
4-morpholinoketone (53) 3- (4-aminophenyl) thieno [2,3-
b] pyridine-2-carboxylic acid (54) 3- (4-aminomethylphenyl) thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (55) 2-acetoxymethyl-3- [4- (3- Dimethylaminopropoxy) phenyl] thieno [2,3-
b) pyridine

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/4365 Ａ６１Ｋ 31/4365 Ａ６１Ｐ 7/00 Ａ６１Ｐ 7/00 35/00 35/00 37/04 37/04 37/08 37/08 Ｃ０７Ｄ 307/79 Ｃ０７Ｄ 307/79 333/56 333/56 333/68 333/68 405/10 405/10 491/048 491/048 (72)発明者 久留 正生 福岡県築上郡吉富町大字小祝955番地 吉富製薬株式会社創薬研究センター内 (56)参考文献 特開 平５−163267（ＪＰ，Ａ) 特開 平５−140153（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−288075（ＪＰ，Ａ) 特開 平６−145150（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 495/04 105 C07D 307/79 C07D 333/56 C07D 333/68 C07D 405/10 C07D 491/048 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. ⁷ Identification code FI A61K 31/4365 A61K 31/4365 A61P 7/00 A61P 7/00 35/00 35/00 37/04 37/04 37/08 37 / 08 C07D 307/79 C07D 307/79 333/56 333/56 333/68 333/68 405/10 405/10 491/048 491/048 955 celebration Yoshitomi Pharmaceutical Co., Ltd. Drug Discovery Research Center (56) References JP-A-5-163267 (JP, A) JP-A-5-140153 (JP, A) JP-A-4-288075 (JP, A) JP-A-6-145150 (JP, A) (58) Fields investigated (Int. Cl. ⁷ , DB name) C07D 495/04 105 C07D 307/79 C07D 333/56 C07D 333/68 C07D 405/10 C07D 491 / 048 CA (STN) REGISTRY (STN)

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】(57) [Claims] 【請求項１】 一般式（Ｉ−１）または一般式（Ｉ−
２） 【化１】 （式中、Ｒ ¹ ，Ｒ²は同一または異なって水素、ハロゲ
ン、アルキル、アルコキシ、水酸基、フェニルまたは置
換フェニルを示し、Ｒ³は水素、ハロゲン、アルキル、
アルコキシ、水酸基、トリフルオロメチルを示し、Ｘは
酸素、硫黄を示し、Ｙは単結合、酸素、硫黄、−ＮＲ⁵
−（ここで、Ｒ⁵は水素、アルキルを示す。）を示し、
Ａ¹，Ａ²は同一または異なって単結合、アルキレン、シ
クロアルキレンを示し、Ｒ⁴は−ＮＲ⁶Ｒ⁷（Ｒ⁶，Ｒ⁷は
同一または異なって水素、アルキル、シクロアルキル、
アラルキルまたは置換アラルキル、またはＲ⁶，Ｒ⁷が結
合して隣接する窒素原子と共に１−ピロリジニル、ピペ
リジノ、１−ピペラジニル、４−メチル−１−ピペラジ
ニル、モルホリノ、チオモルホリノ、４−エチル−１−
ピペラジニル、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピ
ペラジニル、１−ホモピペラジニル、４−メチル−１−
ホモピペラジニル、２−オキソ−１−ピロリジニルを形
成する基を示す。）、または環中の炭素原子を介して置
換している４〜８員環のヘテロ環を示し、Ｚは水酸基、
アシルオキシ、アルコキシ、シアノ、アルキルで置換さ
れていてもよい５−テトラゾリル、カルボキシまたはエ
ステル化されたカルボキシ、アシル、−ＣＯＮＲ⁸Ｒ
⁹（ここで、Ｒ⁸，Ｒ⁹は同一または異なって水素、アル
キルを示すか、またはＲ⁸，Ｒ⁹が結合して隣接する窒素
原子と共に複素環を形成する基を示す。）を示す。）に
より表される新規縮合へテロ環誘導体およびその医薬上
許容される塩。1. A compound of the formula (I-1) or (I-
2) ( Wherein, R ¹ and R ² are the same or different and represent hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, hydroxyl, phenyl or substituted phenyl, and R ³ represents hydrogen, halogen, alkyl,
X represents oxygen, sulfur, Y represents a single bond, oxygen, sulfur, -NR ⁵
-(Where R ⁵ represents hydrogen or alkyl);
A ¹ and A ² are the same or different and represent a single bond, alkylene or cycloalkylene, and R ⁴ is —NR ⁶ R ⁷ (R ⁶ and R ⁷ are the same or different and are hydrogen, alkyl, cycloalkyl,
Aralkyl or substituted aralkyl, or R ^6, together with the nitrogen atom to which R ⁷ is adjacent bonded 1-pyrrolidinyl, piperazinyl
Lysino, 1-piperazinyl, 4-methyl-1-piperazi
Nil, morpholino, thiomorpholino, 4-ethyl-1-
Piperazinyl, 4- (2-hydroxyethyl) -1-pi
Perazinyl, 1-homopiperazinyl, 4-methyl-1-
It represents a group that forms homopiperazinyl and 2-oxo-1-pyrrolidinyl . ) Or via a carbon atom in the ring
Represents a substituted 4- to 8-membered heterocyclic ring, Z is a hydroxyl group,
Acyloxy, alkoxy, cyano, 5-tetrazolyl, carboxy or esterified carboxy, acyl, -CONR ⁸ R optionally substituted with alkyl
⁹ (wherein R ⁸ and R ⁹ are the same or different and represent hydrogen or alkyl, or R ⁸ and R ⁹ represent a group which forms a heterocyclic ring with an adjacent nitrogen atom by bonding). And a pharmaceutically acceptable salt thereof.