JPH06206817A - Medicinal composition - Google Patents

Abstract

PURPOSE: To provide a medicinal compsn. for oral medication contg. bupropion hydrochloride as effective components enabling the continuous release of effective components by a controlled method. CONSTITUTION: This medicinal compsn. for oral medication is obtd. by pharmaceutical preparing the bupropion hydrochloride as the effective components together with a solid medicinal carrier to continuously release the effective components by the controlled method. At least 10%, more preferably 10 to 45% of the effective components of the compsn. are released for 2 hours, at least 25%, more preferably 25% to 70% for 4 hours, and at least 40%, more preferably 40 to 90% for 6 hours. The compsn. consists of the compd. contg. the water-soluble effective components, a semipermeable membrane enveloping the compd. and granular water-soluble pore forming substances dispersed into this membrane. The pore forming substances are dissolved in an aq. environment to form the pores in the semipermeable membrane, by which the effective components are dissolved in the soln. and the osmotic pressure gradient crossing the membrane is generated. As a result, the soln. of the effective components is discharged into the water environment.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【産業上の利用分野】本発明は、調節された方法で有効
成分の連続的放出を可能にする新規な組成物、その様な
組成物の製造、および医学、獣医学その他の分野におけ
るその使用に関する。The present invention relates to novel compositions which allow the continuous release of active ingredients in a controlled manner, the preparation of such compositions and their use in the medical, veterinary and other fields. Regarding

【０００２】[0002]

【従来の技術】米国特許第３，８４５，７７０号および
第３，９１６，８９９号は、有効成分と、有効成分を包
み且つ通路を与える半透膜とからなる組成物または装置
に関する。使用に際して、組成物は、膜を透過または拡
散して、有効成分を溶解する流体と接触させられる。こ
の様にして、有効成分の溶液が通路を通って周囲の流体
中に排出または放出される効果のある浸透圧勾配が膜を
横切って成立する。米国特許第４，１６０，４５２号お
よび第４，２００，０９８号は、通路または出入口がま
た溶液の排出に使用される類似の組成物に関する。すべ
てこれらの組成物または装置は、組成物の使用の前に、
例えばドリルによる穴あけによって、通路または出入口
を作られる必要があるという不利を免れない。U.S. Pat. Nos. 3,845,770 and 3,916,899 relate to compositions or devices which comprise an active ingredient and a semipermeable membrane which surrounds the active ingredient and provides a passageway. In use, the composition is brought into contact with a fluid which permeates or diffuses through the membrane and dissolves the active ingredient. In this way, an effective osmotic pressure gradient is established across the membrane in which a solution of the active ingredient is drained or released through the passageway into the surrounding fluid. U.S. Pat. Nos. 4,160,452 and 4,200,098 relate to similar compositions in which a passageway or port is also used to drain the solution. All these compositions or devices should be
Drilling, for example, does not avoid the disadvantage of having to make passages or doorways.

【０００３】米国特許第４，０１６，８８０号は、半透
膜または半透壁が構造的に弱い場所を与えられている組
成物または調剤に関する。使用の際に形成される浸透圧
勾配の結果、膜は弱い場所で破れ、それによりその場所
で通路を形成し、それを通って溶液が排出される。この
組成物の短所は、溶液の排出を容易に調節できないとい
うことである。Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ、１９８３、７
２／７、ｐ．７７２−７７５は、その中に粒状の水溶性
細孔形成物質が分散されているポリ塩化ビニルによって
被覆された錠剤に関する。使用の際、水性液が粒状の水
溶性細孔形成物質を溶解して、高度に多孔性の膜をその
場で生成させる。水性液は次に、かくして形成された細
孔を通って膜内の錠剤に到達して、それを溶解し、生成
した溶液は細孔を通って膜の外へ排出される。この組成
物の短所もまた、溶液の排出を容易に調節できないこと
である。US Pat. No. 4,016,880 relates to compositions or formulations in which the semipermeable membrane or semipermeable wall is provided with structurally weak points. As a result of the osmotic pressure gradient formed during use, the membrane ruptures at weak points, thereby forming channels at those points, through which the solution drains. The disadvantage of this composition is that the drainage of the solution cannot be easily controlled. J. Pharm. Sci , 1983, 7
2/7, p. 772-775 relates to polyvinyl chloride coated tablets having particulate water-soluble pore-forming material dispersed therein. In use, the aqueous liquid dissolves the particulate water-soluble pore-forming material to form a highly porous membrane in situ. The aqueous liquid then reaches the tablets in the membrane through the pores thus formed and dissolves them, and the resulting solution is discharged through the pores out of the membrane. The disadvantage of this composition is also that the drainage of the solution cannot be easily adjusted.

【０００４】[0004]

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的の一つ
は、有効成分の溶液を調節された方法で連続的に排出す
ることを可能にする組成物を提供することである。ま
た、前述の多くの従来技術による組成物に要求される、
例えば穴あけのような、後続の製造工程を何も必要とせ
ず、簡単に且つ再現可能に製造することのできる組成物
を提供することも本発明の一つの目的である。One of the objects of the present invention is to provide a composition which allows a continuous discharge of a solution of the active ingredient in a controlled manner. Also required for many of the prior art compositions described above,
It is also an object of the present invention to provide a composition which can be manufactured easily and reproducibly without the need for any subsequent manufacturing steps such as drilling.

【０００５】[0005]

【課題を解決するための手段】従って、本発明は、水溶
性の有効成分を含有する配合物、該配合物を包む半透
膜、およびその膜の中に分散された粒状の水溶性細孔形
成物質からなり、それによって水性環境内における使用
の際、細孔形成物質は溶解されて半透膜の中に細孔を作
り、有効成分は溶液中に溶解され、かくして該溶液と水
性環境との間に膜を横切る浸透圧勾配を生じ、水性環境
からの水が半透膜を通り拡散して有効成分と接触し、同
時に有効成分の溶液は半透膜の細孔を通って水性環境の
中へ排出される、水性環境内の使用のための組成物を提
供する。Accordingly, the present invention provides a formulation containing a water-soluble active ingredient, a semipermeable membrane encapsulating the formulation, and granular water-soluble pores dispersed in the membrane. The pore-forming substance is thereby dissolved to form pores in the semipermeable membrane when used in an aqueous environment, and the active ingredient is thus dissolved in a solution, thus the solution and the aqueous environment. An osmotic pressure gradient is created across the membrane, causing water from the aqueous environment to diffuse through the semipermeable membrane and contact the active ingredient, while at the same time the active ingredient solution passes through the pores of the semipermeable membrane to allow Disclosed is a composition for use in an aqueous environment.

【０００６】水溶性有効成分を含有する配合物の例に
は、一つまたはそれ以上の賦形剤を任意に混合した有効
成分の圧縮された形態、および後に定義するような、水
透過性の重合体の被覆を有するプリルシード（ｐｒｉｌ
ｌ ｓｅｅｄ）が含まれ、後者のシードまたは被覆、あ
るいはその両方の中に有効成分が分散されている。前者
の場合、圧縮された形態は、好ましくは、錠剤または丸
剤であり、また賦形剤の好ましい例には、浸透増進剤お
よび標準的配合用賦形剤、例えば充填材および結合剤、
が含まれる。この様な錠剤または丸剤の剤形は薬剤学の
技術において即知の標準的技法に従って調製される。Examples of formulations containing water-soluble active ingredients are compressed forms of the active ingredients, optionally mixed with one or more excipients, and water-permeable, as defined below. Pril seed having a polymer coating
l seed), in which the active ingredient is dispersed in the latter seed and / or coating. In the former case, the compressed form is preferably tablets or pills, and preferred examples of excipients include penetration enhancers and standard formulation excipients such as fillers and binders,
Is included. Such tablet or pill dosage forms are prepared according to standard techniques well known in the art of pharmaceutics.

【０００７】ここにおいて使用されるように、前述の重
合体で被覆されたプリルシードとして使われるプリルシ
ードとは固体の粒子であって、その最大寸法は０．１〜
４．０mm、通例０．２〜０．３mmである。プリルシード
は通常実質的に球形であるが、卵形あるいは不規則な形
でさえあってよく、また一般にカプセル剤形において使
用される。プリルシードの好ましい例には、スクロース
およびマンニトールのような糖、澱粉、塩化ナトリウム
のような塩、およびワックスから製造されるものが含ま
れる。もし有効成分が高い水溶性を有する場合には、プ
リルシードは低い水溶性であってよいし、あるいは実に
水に不溶性であってさえもよい。他方、もし有効成分が
低い水溶性を有する場合には、水性環境内におけるその
使用の間、組成物内の浸透圧を増加させるように、プリ
ルシードが高い水溶性を有することが望ましい。そのよ
うなプリルシードの調製は薬剤学の技術において即知の
標準的技法に従って行うことができる。あるいは、多種
多様のプリルシードを市場で入手することができる。例
えば、Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ
Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｐｅｎｎｓａｕｋｅｎ，Ｎｅ
ｗ Ｊｅｒｓｅｙ，Ｕ．Ｓ．Ａ．から入手できる。As used herein, the prill seed used as the polymer-coated prill seed is a solid particle, the maximum dimension of which is 0.1-0.1.
It is 4.0 mm, usually 0.2 to 0.3 mm. Prill seeds are usually substantially spherical in shape, but may be oval or even irregular in shape and are commonly used in capsule dosage forms. Preferred examples of prill seeds include those made from sugars such as sucrose and mannitol, starch, salts such as sodium chloride, and waxes. If the active ingredient has a high water solubility, the prill seed may have a low water solubility, or may even be insoluble in water. On the other hand, if the active ingredient has low water solubility, it is desirable that the prill seeds have high water solubility so as to increase the osmolality within the composition during its use in an aqueous environment. The preparation of such prill seeds can be carried out according to standard techniques known in the pharmaceutical arts. Alternatively, a wide variety of prill seeds are available on the market. For example, Ingredient Technology
Corporation, Pennsauken, Ne
w Jersey, U.S.A. S. A. Available from.

【０００８】前述の重合体で被覆されたプリルシードに
使用される水透過性の重合体被覆は、後に半透膜に関連
して述べるものと同じ重合体物質であるが、水に対して
比較的高い透過性を有する重合体であることが望まし
い。後者の物質の例には酢酸セルロースが含まれる。ま
た、有効成分はプリルシードの内部よりもむしろ重合体
物質の中に分散されることが望ましい。そのような場
合、有効成分の０．５〜５．０重量部が重合体各１部に
つき通常使用される。重合体で被覆されたプリルシード
は薬剤学の技術において即知の標準的技法によって調製
することができる。例えば、プリルシードは有効成分を
任意に含有する（これも溶液状態に、そうでなければ懸
濁状態に）重合体の溶液で被覆してもよい。そのような
コーチングは通常流動床コーターで行なわれ、その中で
コーチング溶液を浮遊させる空気流中に噴霧することに
よってプリルシードを被覆する。The water permeable polymeric coating used for the polymer coated prill seeds described above is the same polymeric material as described below in connection with the semipermeable membrane, but compared to water. It is desirable that the polymer has a relatively high permeability. Examples of the latter substance include cellulose acetate. It is also desirable that the active ingredient be dispersed within the polymeric material rather than within the prill seed. In such cases, 0.5 to 5.0 parts by weight of the active ingredient is normally used per 1 part of polymer. Polymer coated prill seeds can be prepared by standard techniques known in the pharmaceutical arts. For example, prill seeds may be coated with a solution of the polymer optionally containing the active ingredient (also in solution or otherwise in suspension). Such coating is usually done in a fluid bed coater, in which the prill seed is coated by spraying in a stream of air in which the coating solution is suspended.

【０００９】配合物が重合体で被覆されたプリルシード
である組成物は、ここで述べるように、配合物が圧縮さ
れた形態、例えば錠剤または丸剤である相当する組成物
に優る多くの利点を有している。例えば、ある一定の用
量の前者の組成物は、同用量の後者の組成物よりも大き
い表面積を有し、それ故これが低い水溶性を有する有効
成分に関して利益がある。すなわち、組成物の表面積が
大きい程、それだけ多くの有効成分を、しかも速い速度
で溶解することができる。Compositions in which the formulation is a polymer coated prill seed, as described herein, have many advantages over corresponding compositions in which the formulation is in a compressed form such as tablets or pills. have. For example, a given dose of the former composition has a larger surface area than the same dose of the latter composition, and thus it is of benefit with respect to the active ingredient that it has low water solubility. That is, the greater the surface area of the composition, the more active ingredient can be dissolved at a higher rate.

【００１０】本発明の組成物に使用される水溶性の有効
成分の例には、人間および動物用医薬の分野および農業
の分野に使用される水溶性の有効成分、例えば栄養剤、
殺虫剤、殺菌剤、除草剤、除藻剤、ビタミン、肥料、お
よび土壌の微量鉱物または元素が含まれる。そのような
有効成分の特別な例としては、ｄ−プソイドエフェドリ
ン塩酸塩、ビュプロピオン塩酸塩、可溶性カリウム塩類
（例えば、塩化カリウム、クエン酸カリウム、グルコン
酸カリウム）、クロルフェニラメンマレイン酸塩、プロ
プラノロール塩酸塩、シメチジン、フェニルプロパノー
ルアミン塩酸塩、デキストロメトルファン臭酸塩、アス
コルビン酸、アスピリン、アセタミノフェン、コデイン
塩類、メトミール、硫酸銅および硝酸アンモニウムが含
まれる。Examples of water-soluble active ingredients used in the compositions according to the invention are water-soluble active ingredients used in the fields of human and veterinary medicine and in the field of agriculture, for example nutritional supplements.
Includes pesticides, fungicides, herbicides, algae, vitamins, fertilizers, and soil trace minerals or elements. Specific examples of such active ingredients include d-pseudoephedrine hydrochloride, bupropion hydrochloride, soluble potassium salts (e.g. potassium chloride, potassium citrate, potassium gluconate), chlorphenylamene maleate, propranolol hydrochloride. Includes salts, cimetidine, phenylpropanolamine hydrochloride, dextromethorphan hydrobromide, ascorbic acid, aspirin, acetaminophen, codeine salts, methamyl, copper sulfate and ammonium nitrate.

【００１１】ここに使用されるように、浸透増進剤とは
高いモル水溶解度を有する物質であり、また水性環境内
における本発明の組成物の使用に際して、水性環境の浸
透圧に比較して組成物内の浸透圧を増加させることので
きる物質である。浸透増進剤の例には、スクロース、ラ
クトース、フルクトースおよびマンニトールのような
糖、および塩化ナトリウム、塩化カリウムおよび炭酸ナ
トリウムのような塩が含まれる。ここに使用されるよう
に、半透膜とは、水に対しては透過性があるが、有効成
分または存在し得る浸透増進剤に対しては透過性のない
膜である。その膜は有効成分に対して有害ではならない
し、また組成物が用いられようとしている用途に適しな
ければならない。膜の厚さは一般に１０〜５００μｍ、
好ましくは２５〜５０μｍである。膜は、逆浸透法に使
用するに適するか、または透析に利用されるいかなる材
料から作られてもよい。As used herein, a penetration enhancer is a substance having a high molar water solubility, and when the composition of the present invention is used in an aqueous environment, the composition is compared to the osmotic pressure of the aqueous environment. It is a substance that can increase the osmotic pressure inside a substance. Examples of penetration enhancers include sugars such as sucrose, lactose, fructose and mannitol, and salts such as sodium chloride, potassium chloride and sodium carbonate. As used herein, a semipermeable membrane is a membrane that is permeable to water but impermeable to the active ingredient or possible penetration enhancers. The film must not be harmful to the active ingredient and must be suitable for the application for which the composition is to be used. The thickness of the film is generally 10 to 500 μm,
It is preferably 25 to 50 μm. The membrane may be made of any material suitable for use in the reverse osmosis method or utilized in dialysis.

【００１２】そのような材料の一般的な例には、モノ
−、ジ−、トリ−アシル化物および混合エステルを含め
るセルロースエステル、エチルセルロースのようなセル
ロースエーテル、ナイロン、ポリカーボネート、ポリジ
アルキルシロキサン、ポリメタクリ酸エステル、ポリア
クリル酸エステル、ポリフェニレンオキサイド、ポリビ
ニルアルコール、芳香族含窒素重合体、ポリエポキサイ
ドおよび再生セルロースが含まれる。特別の例として
は、セルロースアセテート、セルロースジアセテート、
セルローストリアセテート、セルロースプロピオネー
ト、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセ
テートプロピオネート、セルローストリプロピオネー
ト、エチルセルロースおよびナイロン６が含まれる。Common examples of such materials include cellulose esters, including mono-, di-, tri-acylated and mixed esters, cellulose ethers such as ethyl cellulose, nylons, polycarbonates, polydialkyl siloxanes, polymethacrylic acid. Esters, polyacrylic acid esters, polyphenylene oxides, polyvinyl alcohols, aromatic nitrogen-containing polymers, polyepoxides and regenerated cellulose are included. Specific examples include cellulose acetate, cellulose diacetate,
Included are cellulose triacetate, cellulose propionate, cellulose acetate butyrate, cellulose acetate propionate, cellulose tripropionate, ethyl cellulose and nylon 6.

【００１３】半透膜は一つまたはそれ以上の添加剤、例
えば可塑剤、および水透過性改質剤を任意に含んでもよ
い。可塑剤は無移行性可塑剤が好ましく、その一般的例
にはエステル類、例えばフタル酸、リン酸、クエン酸、
アジピン酸、酒石酸、セバシン酸、コハク酸、グリコー
ル酸、グリセリン酸、安息香酸およびミリスチン酸など
のエステル、およびスルホンアミド類が含まれる。特別
な例には、ジメチルフタレート、ジプロピルフタレー
ト、ジ（２−エチルヘキシル）フタレート、トリブチル
ホスフェート、トリアセチルホスフェート、およびトリ
ブチルシトレートが含まれる。The semipermeable membrane may optionally include one or more additives, such as plasticizers, and water permeability modifiers. The plasticizer is preferably a non-migrating plasticizer, and common examples thereof include esters such as phthalic acid, phosphoric acid, citric acid,
Esters such as adipic acid, tartaric acid, sebacic acid, succinic acid, glycolic acid, glyceric acid, benzoic acid and myristic acid, and sulfonamides are included. Specific examples include dimethyl phthalate, dipropyl phthalate, di (2-ethylhexyl) phthalate, tributyl phosphate, triacetyl phosphate, and tributyl citrate.

【００１４】ここに使用されるように、水透過性改質剤
とは、半透膜を通して水の透過性を増進させることので
きる物質である。そのような物質の一般的な例には、ポ
リアルキレングリコール、ポリアルキレングリコールの
エステルおよびポリエステル、多価アルコールおよび多
価アルコールのエステルとポリエステルが含まれる。特
別な例には、ポリエチレングリコール３００、４００、
６００、１５００および１５４０、ポリプロピレングリ
コール、１，３−ブチレングリコール、グリセリン、エ
チレングリコールジプロピオネートおよびエチレングリ
コールブチレートが含まれる。As used herein, a water permeability modifier is a substance capable of enhancing water permeability through a semipermeable membrane. Common examples of such materials include polyalkylene glycols, esters and polyesters of polyalkylene glycols, polyhydric alcohols and esters and polyesters of polyhydric alcohols. Specific examples include polyethylene glycol 300, 400,
600, 1500 and 1540, polypropylene glycol, 1,3-butylene glycol, glycerin, ethylene glycol dipropionate and ethylene glycol butyrate.

【００１５】本発明の組成物に用いられる粒状の水溶性
細孔形成物質は、好ましくは、その最長寸法において５
００μｍを超えない最大粒度を有し、且つ５〜１００μ
ｍの平均粒度を有する。この物質は、好ましくは、ここ
に述べられるような半透膜を形成するために高分子物質
がその中に溶解される有機溶媒に不溶である。水溶性細
孔形成物質の例には、ラクトース、スクロース、ソルビ
トールおよびマンニトールのような水溶性の糖、および
炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩
化カリウムおよび硫酸ナトリウムのような塩が含まれ
る。The particulate water-soluble pore-forming material used in the composition of the present invention is preferably 5 in its longest dimension.
Has a maximum particle size not exceeding 00 μm and is 5 to 100 μm
It has an average particle size of m. This material is preferably insoluble in the organic solvent in which the polymeric material is dissolved to form the semipermeable membrane as described herein. Examples of water-soluble pore-forming substances include water-soluble sugars such as lactose, sucrose, sorbitol and mannitol, and salts such as sodium carbonate, sodium chloride, calcium chloride, potassium chloride and sodium sulfate.

【００１６】本発明はまた、ここに定義されるような、
組成物の製造方法を提供するが、その方法は配合物を包
む半透膜を形成する物質の溶液と、粒状の水溶性細孔形
成物質を膜の中に分散するための懸濁液を、有機溶媒中
に含む塗料によって水溶性有効成分を含む配合物を被覆
すること、および被覆された配合物を乾燥することから
なっている。被覆作業は、例えば回転するコーチングパ
ンまたは流動床コーターの中で配合物に塗料を噴霧する
ことによって行なうことができる。乾燥作業は従来の方
法に従って行なわれる。The invention also includes, as defined herein,
A method of making a composition is provided, which comprises a solution of a semipermeable membrane-forming substance wrapping a formulation and a suspension for dispersing a particulate water-soluble pore-forming substance in the membrane. It consists of coating a formulation containing a water-soluble active ingredient with a coating composition in an organic solvent and drying the coated formulation. The coating operation can be performed, for example, by spraying the formulation with paint in a rotating coating pan or fluid bed coater. The drying operation is performed according to conventional methods.

【００１７】前述のように、粒状の水溶性細孔形成物質
は有機溶媒に不溶であることが望ましい。もしそうでな
ければ、その物質が不溶な溶媒の中に浮遊させて、その
物質の懸濁液を得ることができ、次に配合物を溶液と懸
濁液によって別々だが同時に被覆する。有機溶媒の例に
はアセトンが含まれる。前述のように、本発明の組成物
は人間および動物用医薬品その他の分野に使用すること
ができる。実際にそれは、組成物から水溶性有効成分の
調節された放出を必要とするいかなる分野にも使用する
ことができる。それ故、この組成物は農業の分野におい
て、例えば水溶性肥料、土壌微量鉱物、または微量元
素、殺菌剤または殺草剤の調節された放出のために使用
できると信じられる。しかしこの組成物の第一の用途は
人間および動物用医薬にある。As described above, it is desirable that the particulate water-soluble pore-forming substance is insoluble in the organic solvent. If not, the material can be suspended in an insoluble solvent to obtain a suspension of the material, then the formulation is coated with the solution and the suspension separately but simultaneously. Examples of organic solvents include acetone. As mentioned above, the compositions of the invention can be used in human and veterinary medicine and other fields. In fact it can be used in any field where a controlled release of the water-soluble active ingredient from the composition is required. It is therefore believed that this composition can be used in the agricultural field, for example for the controlled release of water-soluble fertilizers, soil trace minerals or trace elements, fungicides or herbicides. However, the primary use of this composition is in human and veterinary medicine.

【００１８】もし本発明の組成物が人間および／または
動物用医薬における使用を意図されるならば、組成物お
よびその成分は、望ましくは、薬剤学的に許容されるも
のでなくてはならない。組成物に使用される配合物が錠
剤または丸剤であるか、またはここに定義されたような
水溶性重合体で被覆されたプリルシードである場合には
特に経口薬組成物が望まれる。それ故、最も望ましい薬
剤組成物は錠剤か丸剤か、あるいはプリルシード組成物
を含むカプセルである。本発明は以下に図面および実施
例によってさらに説明されるが、いずれも本発明を何ら
限定するものとして解釈されるべきではない。If the composition of the invention is intended for use in human and / or veterinary medicine, the composition and its components should desirably be pharmaceutically acceptable. Oral pharmaceutical compositions are particularly desirable when the formulation used in the composition is a tablet or pill, or prill seed coated with a water-soluble polymer as defined herein. Therefore, the most desirable pharmaceutical composition is a tablet or pill, or a capsule containing a prill seed composition. The present invention is further illustrated below by the figures and examples, which should not be construed as limiting the invention in any way.

【００１９】図面は一定の比例に応じて画いたものでは
ない。図１Ａおよび図１Ｂは本発明の組成物の平面図で
あり、その中で配合物は錠剤（１Ａ）または重合体で被
覆されたプリルシード（１Ｂ）である。図２Ａおよび図
２Ｂは水平方向にＸ−Ｘ線に沿ってとられた断面図であ
り、水性環境内で使用する前の組成物の構造を説明して
いる。図３Ａおよび図３Ｂはそれぞれ図２Ａおよび図２
Ｂに画かれたものと同じ断面図であるが、細孔形成物質
が溶解されてしまった後の組成物の構造を示している。The drawings are not drawn to scale. 1A and 1B are plan views of compositions of the present invention, in which the formulation is a tablet (1A) or a polymer coated prill seed (1B). 2A and 2B are cross-sectional views taken along line X-X horizontally, illustrating the structure of the composition prior to use in an aqueous environment. 3A and 3B correspond to FIG. 2A and FIG. 2 respectively.
FIG. 5 is the same cross-sectional view as depicted in B, but showing the structure of the composition after the pore-forming material has been dissolved.

【００２０】図面に関して、そこには水溶性の有効成分
を含有する錠剤１４（図１Ａ、２Ａおよび３Ａ）または
重合体で被覆されたプリルシード１４、水溶性有効成分
を含有する重合体被覆１６（図１Ｂ、２Ｂおよび３
Ｂ）、半透膜１１、および膜１１内に分散された粒状の
水溶性細孔物質１２および１３からなる組成物が示され
ている。大抵の場所では、細孔形成物質１２は膜１１の
厚さを横切る集団を作っているが、僅かな場所では物質
１３は集団をなしていない。Referring to the drawings, there are tablets 14 containing water-soluble active ingredients (FIGS. 1A, 2A and 3A) or polymer-coated prill seed 14, polymer coating 16 containing water-soluble active ingredients (FIG. 1B, 2B and 3
A composition comprising B), a semipermeable membrane 11, and particulate water-soluble porous materials 12 and 13 dispersed in the membrane 11 is shown. In most places the pore-forming substances 12 form a cluster across the thickness of the membrane 11, whereas in a few places the substances 13 do not cluster.

【００２１】組成物１０を水性環境（示されてない）で
使用の際、膜１１の厚さを横切って集団をなしている細
孔形成物質１２は水性環境からの水に溶解し、それによ
って膜１１中に細孔１５が形成される。錠剤１４内の水
溶性有効成分（図１Ａ、２Ａおよび３Ａ）または細孔１
５の直ぐ近くにある重合体被覆内の水溶性有効成分（図
１Ｂ、２Ｂおよび３Ｂ）のあるものは水と接触して溶液
に溶解され、それによって有効成分の水溶液と水性環境
との間に膜１１を横切る浸透圧勾配を成立させる。かく
して造られた浸透圧勾配の効果は、水性環境から水が膜
１１を通って拡散または浸透して有効成分と接触し、一
方有効成分の水溶液は膜１１の細孔１５を通って水性環
境に排出され、そしてこのプロセスは膜１１内の有効成
分溶液の濃度が水性環境内の膜１１の外側の溶液濃度と
実質的に等しくなり、その時点で両液の間にもはや何ら
の浸透圧勾配が存在しなくなり、有効成分の大部分が水
溶液として組成物１０から水性環境の中へ排出されてし
まうまで続くということである。When the composition 10 is used in an aqueous environment (not shown), the pore-forming substances 12 that are clustered across the thickness of the membrane 11 dissolve in water from the aqueous environment, thereby The pores 15 are formed in the film 11. Water-soluble active ingredient in tablets 14 (FIGS. 1A, 2A and 3A) or pore 1
Some of the water-soluble active ingredients (FIGS. 1B, 2B and 3B) within the polymer coating in the immediate vicinity of 5 are dissolved in the solution in contact with water, whereby the aqueous solution of the active ingredient is between the aqueous environment and the aqueous environment. An osmotic pressure gradient is established across the membrane 11. The effect of the osmotic pressure gradient thus created is that water diffuses or permeates from the aqueous environment through the membrane 11 and contacts the active ingredient, while an aqueous solution of the active ingredient passes through the pores 15 of the membrane 11 into the aqueous environment. Drained, and this process causes the concentration of the active ingredient solution in the membrane 11 to be substantially equal to the concentration of the solution outside the membrane 11 in the aqueous environment, at which point there will no longer be any osmotic pressure gradient between the two fluids. It is absent and continues until most of the active ingredient is discharged from composition 10 as an aqueous solution into the aqueous environment.

【００２２】[0022]

【実施例】実施例１ ビュプロピオン塩酸塩１００mgおよびラクトース５００
mgを含む錠剤を慣用の錠剤プレスを使用して調製した。
５０個の錠剤を小型のパンコーターの中に入れた。酢酸
セルロース（ＣＡ ３８３−４０，Ｅａｓｔｍａｎ Ｃ
ｈｅｍｉｃａｌＰｒｏｄｕｃｔ，Ｉｎｃ．，Ｋｉｎｇｓ
ｐｏｒｔ，Ｔｅｎｎ．製）とポリエチレングリコール
（Ｐｏｌｙｇｌｙｃｏｌ Ｅ−４０００、Ｄｏｗ Ｃｈ
ｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｍｉｄｌａｎｄ，Ｍｉｃｈ．
製）をアセトンに溶解し、さらに微粉末のラクトース
（粒度：２〜２０μｍ）を加えて酢酸セルロース：ポリ
エチレングリコール：ラクトースを重量比４０：４０：
２０に含み且つ総固体含量５０ｇ／Ｌの混合物を作るこ
とにより重合体溶液を調製した。その重合体溶液をパン
コーター中で錠剤の上に噴霧して、乾燥時被膜重量各２
７mgの被膜錠剤を製造した。錠剤の組成物の薬剤放出速
度を、組成物を模造の胃緩衝液（pH１．５）中に３７℃
で放置し、緩衝液中のビュプロピオン塩酸塩濃度を定期
的に測定することにより決定した。２時後に約４５％の
ビュプロピオン塩酸塩が放出され、４時間後に約７０
％、および６時間後に約９０％が放出された。 Example 1 Bupropion hydrochloride 100 mg and lactose 500
Tablets containing mg were prepared using a conventional tablet press.
Fifty tablets were placed in a small pan coater. Cellulose acetate (CA 383-40, Eastman C
chemical Product, Inc. , Kings
port, Tenn. Made) and polyethylene glycol (Polyglycol E-4000, Dow Ch
electrical Co. , Midland, Mich.
(Manufactured by Mitsui Chemicals Co., Ltd.) is dissolved in acetone, and fine powder of lactose (particle size: 2 to 20 μm) is further added to give a cellulose acetate: polyethylene glycol: lactose weight ratio of 40:40:
A polymer solution was prepared by making a mixture containing 20 and a total solids content of 50 g / L. The polymer solution was sprayed onto the tablets in a pan coater to give a dry coating weight of 2 each.
A 7 mg coated tablet was produced. The drug release rate of the composition of the tablet was measured at 37 ° C in the gastric buffer (pH 1.5) imitating the composition.
The concentration of bupropion hydrochloride in the buffer solution was determined by periodic measurement. About 45% of bupropion hydrochloride was released after 2 hours and about 70% after 4 hours.
% And about 90% after 6 hours.

【００２３】実施例２ ビュプロピオン塩酸塩１００mgおよびラクトース５００
mgを含む錠剤を慣用の錠剤プレスを使用して調製した。
５０個の錠剤を小型のパンコーターの中に入れた。酢酸
セルロース（ＣＡ ３８３−４０）およびポリエチレン
グリコール（Ｐｏｌｙｇｌｙｃｏｌ Ｅ−４００）をア
セトンに溶解し、さらに微粉末のラクトースを加えて酢
酸セルロース：ポリエチレングリコール：ラクトースを
重量比６０：１３：２０に含み且つ総固体含量５０ｇ／
Ｌの混合物を作ることにより重合体溶液を調製した。そ
の重合体溶液をパンコーター中で錠剤の上に噴霧して、
乾燥時被膜重量各３５mgの被膜錠剤を製造した。 Example 2 Bupropion Hydrochloride 100 mg and Lactose 500
Tablets containing mg were prepared using a conventional tablet press.
Fifty tablets were placed in a small pan coater. Cellulose acetate (CA 383-40) and polyethylene glycol (Polyglycol E-400) were dissolved in acetone, and fine powder of lactose was further added to contain cellulose acetate: polyethylene glycol: lactose in a weight ratio of 60:13:20 and total. Solid content 50g /
A polymer solution was prepared by making a mixture of L. Spray the polymer solution onto the tablets in a pan coater,
Coated tablets with a dry coating weight of 35 mg each were prepared.

【００２４】錠剤組成物の薬剤放出速度を、組成物を模
造の胃緩衝液（pH１．５）中に３７℃で放置し、緩衝液
中のビュプロピオン塩酸塩濃度を定期的に測定すること
により決定した。２時間後に約１０％のビュプロピオン
塩酸塩が放出され、４時間後に約２５％、６時間後に約
４０％、および８時間後に約５５％が放出された。The drug release rate of tablet compositions was determined by allowing the composition to stand in simulated gastric buffer (pH 1.5) at 37 ° C. and periodically measuring the concentration of Bupropion hydrochloride in the buffer. Were determined. About 2% of bupropion hydrochloride was released after 2 hours, about 25% after 4 hours, about 40% after 6 hours, and about 55% after 8 hours.

【００２５】実施例３ ｄ−プソイドエフェドリン塩酸塩１２０mg、トリプロリ
ジン塩酸塩５mg、ラクトース１２５mgおよび澱粉２８mg
を含む錠剤を慣用の錠剤プレスを使用して調製した。５
０個の錠剤を小型のパンコーターの中に入れた。酢酸セ
ルロース（ＣＡ３９８−１０、Ｅａｓｔｍａｎ Ｃｈｅ
ｍｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．，Ｋｉｎｇｓ
ｐｏｒｔ，Ｔｅｎｎ．製）とポリエチレングリコール
（Ｐｏｌｙｇｌｙｃｏｌ Ｅ−４００）をアセトンに溶
解し、さらに粉末の炭酸ナトリウム（粒度：３０〜２０
０μｍ）を加えて酢酸セルロース：ポリエチレングリコ
ール：炭酸ナトリウムを重量比４：４０：２０に含み且
つ総固体含量５０ｇ／Ｌの混合物を作ることにより重合
体溶液を調製した。その重合体溶液をパンコーターの中
で錠剤の上に噴霧して、乾燥時被膜重量各６４mgの被膜
錠剤を製造した。 Example 3 120 mg of d-pseudoephedrine hydrochloride, 5 mg of triprolidine hydrochloride, 125 mg of lactose and 28 mg of starch
Were prepared using a conventional tablet press. 5
Zero tablets were placed in a small pan coater. Cellulose acetate (CA398-10, Eastman Che
medical Products, Inc. , Kings
port, Tenn. Manufactured by K.K.) and polyethylene glycol (Polyglycol E-400) are dissolved in acetone, and further sodium carbonate powder (particle size: 30 to 20) is dissolved.
0 μm) was added to make a polymer solution by adding cellulose acetate: polyethylene glycol: sodium carbonate in a weight ratio of 4:40:20 and making a total solid content of 50 g / L. The polymer solution was sprayed onto the tablets in a pan coater to produce coated tablets with a dry coating weight of 64 mg each.

【００２６】錠剤組成物の薬剤放出速度を、組成物を模
造の胃緩衝液（pH１．５）中に３７℃で放置し、定期的
に薬剤濃度を測定することにより決定した。１時間後に
約３３％のｄ−プソイドエフェドリン塩酸塩と３２％の
トリプロリジンが放出され、２時間後に約５３％の各薬
剤が放出され、３時間後に夫々約７１％と７４％、４時
間後に夫々約９７％と８５％の薬剤が放出された。The drug release rate of the tablet composition was determined by allowing the composition to stand in simulated gastric buffer (pH 1.5) at 37 ° C. and periodically measuring the drug concentration. About 33% of d-pseudoephedrine hydrochloride and 32% of triprolidine were released after 1 hour, about 53% of each drug was released after 2 hours, about 71% and 74% after 3 hours, respectively, and 4 hours after respectively. About 97% and 85% of the drug was released.

【００２７】実施例４ スクロース／澱粉プリルシード（Ｎｕ−Ｐａｒｅｉｌ
２０／２５メッシュプリル、Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｔ
ｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｐ．，Ｐｅｎｎｓａｕｋｅ
ｎ，Ｎ．Ｊ．製）の全部で４０ｇを円筒床（１６インチ
長さ×１．５インチ直径）の中に入れ、３０psi の乾燥
圧縮空気によって流動化した。次にプリルを１２ｇの酢
酸セルロース（ＣＡ３９８−１０、Ｅａｓｔｍａｎ Ｃ
ｈｅｍｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．，Ｋｉｎ
ｇｓｐｏｒｔ，Ｔｅｎｎ．製）とｄ−プソイドエフェド
リン塩酸塩（３６ｇ）のエタノール（２００ml）および
ジクロロメタン（４００ml）溶液により、３０psi のエ
ヤブラシを使用して被覆した。断続的に部分乾燥を行な
って集塊作用を防いだ。重合体で被覆されたプリルを床
から取り出して、２時間乾燥した。次にプリルを流動床
に戻して、７ｇの酢酸セルロース（ＣＡ３９８−１０）
と１ｇのポリエチレングリコール（Ｐｏｌｙｇｌｙｃｏ
ｌ Ｅ−４００、Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，
Ｍｉｄｌａｎｄ，Ｍｉｃｈｉｇａｎ製）のアセトン２４
０ml中溶液で２ｇの粉末炭酸ナトリウム（粒度：３０〜
２００μｍ）を懸濁して含む液によって被覆した。かく
して形成されたプリルシード組成物を次に乾燥させた。 Example 4 Sucrose / Starch Prill Seed (Nu-Pareil)
20/25 mesh prill, Ingredient T
technology Corp. , Pennsauke
n, N. J. A total of 40 g of the product was placed in a cylindrical bed (16 inches long x 1.5 inches diameter) and fluidized with 30 psi dry compressed air. Next, the prill was mixed with 12 g of cellulose acetate (CA398-10, Eastman C
chemical Products, Inc. , Kin
gsport, Tenn. And a solution of d-pseudoephedrine hydrochloride (36 g) in ethanol (200 ml) and dichloromethane (400 ml) using a 30 psi airbrush. Partial drying was performed intermittently to prevent agglomeration. The polymer-coated prill was removed from the bed and dried for 2 hours. The prill was then returned to the fluid bed and 7 g of cellulose acetate (CA398-10)
And 1 g of polyethylene glycol (Polyglyco
l E-400, Dow Chemical Co. ，
Acetone 24 from Midland, Michigan)
2 g of powdered sodium carbonate (particle size: 30-
200 μm) in suspension for coating. The prill seed composition thus formed was then dried.

【００２８】プリルシード組成物の薬剤放出速度を測定
するために、薬剤放出の浸透圧推進力を変えるように種
々の濃度の塩化ナトリウム溶液中に組成物を３７℃にお
いて放置し、定期的にｄ−プソイドエフェドリン塩酸塩
の濃度を測った。塩化ナトリウム濃度が０％であった場
合、薬剤放出速度は９０mg／ｈｒ．であり、濃度が５％
の時、放出速度は７５mg／ｈｒ．、１０％の時、放出速
度は４５mg／ｈｒ．、２０％の時、放出速度は１０mg／
ｈｒ．であった。To measure the drug release rate of prill seed compositions, the compositions were left at 37 ° C. in various concentrations of sodium chloride solution to alter the osmotic driving force of drug release, and periodically d -The concentration of pseudoephedrine hydrochloride was measured. When the sodium chloride concentration was 0%, the drug release rate was 90 mg / hr. And the concentration is 5%
, The release rate was 75 mg / hr. At 10%, the release rate was 45 mg / hr. , 20%, release rate is 10 mg /
hr. Met.

【００２９】実施例５ スクロースシードプリル（Ｎｕ−Ｐａｒｅｉｌ）をアス
ピリン（７５％）−ＣＡ−３９８−１０（２５％）混合
物により本質的に実施例４の手順に従って被覆したが、
ただエタノール−ジクロロメタンの代りにアセトンを使
った（総固体含量は１０重量％である）。重合体で被覆
されたプリルシードを乾燥してから、酢酸セルロース
（ＣＡ−３９８−４０、Ｅａｓｔｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃ
ａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．，Ｋｉｎｇｓｐｏｒ
ｔ，Ｔｅｎｎ．製）：Ｐｏｌｙｇｌｙｃｏｌ Ｅ−４０
０：微粉末ラクトース（粒度：５〜２０μｍ）の４０：
４０：２０混合物のアセトン溶液（総固体含量５重量
％）により再被覆した。かくして形成されたプリルシー
ド組成物を次に乾燥させた。薬剤放出速度は実施例４と
同様にして測定された。２時間後約６０％のアスピリン
が放出されていた。４時間後には約８０％が放出されて
おり、８時間後には約９０％が放出されていた。 Example 5 Sucrose seed prill (Nu-Pareil) was coated essentially according to the procedure of Example 4 with an aspirin (75%)-CA-398-10 (25%) mixture.
However, acetone was used instead of ethanol-dichloromethane (total solids content is 10% by weight). The polymer-coated prill seed is dried before being added to cellulose acetate (CA-398-40, Eastman Chemical.
al Products, Inc. , Kingspor
t, Tenn. Made): Polyglycol E-40
0: Fine powder lactose (particle size: 5 to 20 μm) 40:
It was recoated with a 40:20 mixture of acetone solution (total solids content 5% by weight). The prill seed composition thus formed was then dried. The drug release rate was measured as in Example 4. After 2 hours, about 60% of aspirin had been released. After 4 hours, about 80% was released, and after 8 hours, about 90% was released.

【図面の簡単な説明】[Brief description of drawings]

【図１】図１Ａは本発明の組成物の平面図であり、その
中で配合物は錠剤（１Ａ）である。図１Ｂは本発明の組
成物の平面図であり、その中で配合物は重合体で被覆さ
れたプリルシード（１Ｂ）である。FIG. 1A is a plan view of the composition of the present invention, in which the formulation is a tablet (1A). FIG. 1B is a plan view of the composition of the present invention, in which the formulation is polymer coated prill seed (1B).

【図２】図２Ａは水平方向にＸ−Ｘ線に沿ってとられた
断面図であり、水性環境内で使用する前の組成物の構造
を説明している。図２Ｂは水平方向にＸ−Ｘ線に沿って
とられた断面図であり、水性環境内で使用する前の組成
物の構造を説明している。FIG. 2A is a cross-sectional view taken horizontally along line XX, illustrating the structure of the composition prior to use in an aqueous environment. FIG. 2B is a cross-sectional view taken along line X-X in the horizontal direction, illustrating the structure of the composition prior to use in an aqueous environment.

【図３】図３Ａは図２Ａに画かれたものと同じ断面図で
あるが、細孔形成物質が溶解されてしまった後の組成物
の構造を示している。図３Ｂは図２Ｂに画かれたものと
同じ断面図であるが、細孔形成物質が溶解されてしまっ
た後の組成物の構造を示している。FIG. 3A is the same cross-sectional view as depicted in FIG. 2A, but showing the structure of the composition after the pore-forming material has been dissolved. FIG. 3B is the same cross-sectional view as that depicted in FIG. 2B, but showing the structure of the composition after the pore-forming material has been dissolved.

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/60 ＡＡＨ 7431−4Ｃ 47/26 Ｃ 7433−4Ｃ Ｄ 7433−4Ｃ 47/34 Ｄ 7433−4Ｃ 47/38 Ｄ 7433−4Ｃ (72)発明者 ケリー リンカーン スミス アメリカ合衆国オレゴン州ベンド． デイ トン ロード 19295Continuation of the front page (51) Int.Cl. ⁵ Identification code Office reference number FI Technical display location A61K 31/60 AAH 7431-4C 47/26 C 7433-4C D 7433-4C 47/34 D 7433-4C 47 / 38 D 7433-4C (72) Inventor Kelly Lincoln Smith Bend, Oregon, United States. Dayton Road 19295

Claims (7)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 有効成分としてビュプロピオン塩酸塩を
含有する経口投与用医薬組成物であって、該有効成分を
制御された方法で継続的に放出される固型医薬担体とと
もに該有効成分が製剤化されている上記医薬組成物。1. A pharmaceutical composition for oral administration containing bupropion hydrochloride as an active ingredient, wherein the active ingredient is formulated together with a solid pharmaceutical carrier that continuously releases the active ingredient in a controlled manner. The pharmaceutical composition as described above. 【請求項２】 模造の胃緩衝液中で２時間にわたって、
有効成分の少なくとも１０％が放出される請求項第１項
記載の医薬組成物。2. In simulated gastric buffer for 2 hours,
The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein at least 10% of the active ingredient is released. 【請求項３】 模造の胃緩衝液中で４時間にわたって、
有効成分の少なくとも２５％が放出される請求項第１項
または第２項記載の医薬組成物。3. In simulated gastric buffer for 4 hours,
The pharmaceutical composition according to claim 1 or 2, wherein at least 25% of the active ingredient is released. 【請求項４】 模造の胃緩衝液中で６時間にわたって、
有効成分の少なくとも約４０％が放出される請求項第１
項から第３項のいずれか１項に記載の医薬組成物。4. Over 6 hours in simulated gastric buffer,
Claim 1 wherein at least about 40% of the active ingredient is released.
Item 4. A pharmaceutical composition according to any one of items 3 to 3. 【請求項５】 模造の胃緩衝液中で２時間にわたって、
有効成分の約１０％から約４５％が放出される請求項第
１項に記載の医薬組成物。5. Over 2 hours in simulated gastric buffer,
The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein about 10% to about 45% of the active ingredient is released. 【請求項６】 模造の胃緩衝液中で４時間にわたって、
有効成分の約２５％から約７０％が放出される請求項第
１項または第５項記載の医薬組成物。6. In a simulated gastric buffer for 4 hours,
The pharmaceutical composition according to claim 1 or 5, wherein about 25% to about 70% of the active ingredient is released. 【請求項７】 模造の胃緩衝液中で６時間にわたって、
有効成分の約４０％から約９０％が放出される請求項第
１項、第５項または第６項記載の医薬組成物。7. Over 6 hours in simulated gastric buffer,
7. A pharmaceutical composition according to claim 1, 5 or 6 wherein about 40% to about 90% of the active ingredient is released.