FI102455B - A process for preparing an oral pharmaceutical multi-unit formulation - Google Patents

Description

102455102455

Menetelmä oraalisen farmaseuttisen moniyksikköformulaation valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää oraalisen far-5 maseuttisen moniyksikköformulaation valmistamiseksi, joka formulaatio sisältää erillisiä, farmakologisesti aktiivista ainetta sisältäviä ytimiä, jotka on varustettu päällysteellä, joka koostuu oleellisesti polymeeristä, joka on veteen ja ruuansulatusnesteisiin liukenematon, niitä lä-10 päisemätön ja niissä turpoamaton, jolloin polymeeri sisäl tää 80 - 95 paino-% vinyylikloridia, 1-19 paino-% vinyy-liasetaattia ja 0 - 10 paino-% vinyylialkoholia, ja vesiliukoisesta huokosia muodostavasta aineesta, joka on sattumanvaraisesti jakautuneena mainittuun polymeeriin, jol-15 loin päällystetyt ytimet muodostavat yksiköitä, jotka saa vat aikaan oleellisesti nollatta kertalukua oleva, diffuusion kautta säädelty aktiivisen aineen vapautumisno-peus. Keksinnön mukaisesti saadaan siis suun kautta annettavaa, säädellystä vapauttavaa, useasta yksiköstä koos-20 tuvaa farmaseuttista annostusmuotoa, jossa yksittäisiä yksiköitä, jotka sisältävät aktiivista ainetta, ympäröi päällyste, joka vapauttaa aktiivisen aineen diffuusion kautta.The present invention relates to a process for the preparation of an oral pharmaceutical multi-unit formulation comprising separate cores containing a pharmacologically active substance provided with a coating consisting essentially of a polymer which is dissolved in water and digestive fluids. and non-swellable, wherein the polymer contains 80 to 95% by weight of vinyl chloride, 1 to 19% by weight of vinyl acetate and 0 to 10% by weight of vinyl alcohol, and a water-soluble pore-forming agent randomly distributed in said polymer, wherein the coated cores form units that provide a substantially zero order diffusion controlled rate of release of the active agent. Thus, according to the invention, there is provided an oral, controlled release, multi-unit pharmaceutical dosage form in which the individual units containing the active agent are surrounded by a coating which releases the active agent by diffusion.

Termi "säädellysti vapauttava moniyksikköformulaa-·' 25 tio" (Bechgaard & Hegermann Nielsen 1978) tarkoittaa far maseuttista formulaatiota, joka sisältää lukuisia (tyypillisesti vähintään 100) erillisiä päällystettyjä (eli "mik-rokapseloituja") yksiköitä, jotka ovat formulaatiossa sellaisessa muodossa, että erilliset yksiköt vapautuvat for-30 mutaatiosta käytettäviksi, kun formulaatio hajoaa formu- .· . laatiota nielleiden eläinten, ihmiset mukaan luettuina, mahalaukussa. Moniyksikköformulaatio voi tyypillisesti olla gelatiinikapseli tai tabletti, joka hajoaa mahalaukussa, jollpin saataville tulee lukuisia päällystettyjä 35 yksiköitä.The term "controlled release multi-unit formulation" (Bechgaard & Hegermann Nielsen 1978) means a pharmaceutical formulation containing a plurality (typically at least 100) of separate coated (i.e., "microencapsulated") units in a formulation such that separate units are released from the for-30 mutation for use when the formulation degrades into formu-. in the stomach of swallowed animals, including humans. The multi-unit formulation may typically be a gelatin capsule or tablet that disintegrates in the stomach to provide a plurality of coated units.

2 102455 Säädellysti vapauttavilla moniyksikköformulaatioil-la pyritään aktiivisen aineen säädeltyyn vapautumiseen ennalta määrätyn mallin mukaisesti huippuplasmapitoisuuden pienentämiseksi ja viivyttämiseksi vaikuttamatta haitalli-5 sesti lääkkeen hyötyosuuteen. Plasmassa esiintyvän pienem män huippupitoisuuden ansiosta voidaan vähentää epätoivottavien sivuvaikutusten esiintymistiheyttä ja sen ansiosta, että huippuplasmapitoisuuden saavuttamiseen kuluu pitempi aika ja terapeuttisesti vaikuttavan plasmapitoisuuden kes-10 toaika pitenee, voidaan annostustiheyttä pienentää vain kerran tai kaksi vuorokaudessa otettavaan annokseen potilaan hoitomyönteisyyden parantamiseksi.2 102455 Controlled release multi-unit formulations aim at controlled release of the active agent according to a predetermined pattern in order to reduce and delay the peak plasma concentration without adversely affecting the bioavailability of the drug. Due to the lower peak plasma concentration, the incidence of undesirable side effects can be reduced, and due to the longer time to peak plasma concentration and the longer duration of the therapeutically effective plasma concentration, the dosing frequency can only be reduced to once or twice daily to improve patient compliance.

Säädellysti vapauttavan moniyksikköannostusmuodon eräs lisäetu on se, että vältetään aktiivisen aineen kor-15 kea paikallinen pitoisuus ruuansulatusjärjestelmässä sen ansiosta, että yksiköt jakautuvat vapaasti kaikkialle ruuansulatuskanavaan.An additional advantage of the controlled release multi-unit dosage form is that a high local concentration of active agent in the gastrointestinal tract is avoided due to the units being freely distributed throughout the gastrointestinal tract.

Lääkkeen vapautumista säädellysti vapauttavasta an-nostusmuodosta säädellään yleensä aktiivisen ytimen ympä-20 rillä olevalla päällysteellä. Vapautuminen voidaan saada aikaan a) diffuusion kautta: päällyste turpoaa vesipitoisessa ympäristössä, niin että aktiivinen aine pääsee dif-fusoitumaan päällystepolymeerissä paikallaan olevan nes- \\ 25 tefaasin läpi, tai b) osmoosin kautta: päällyste on puoliläpäisevä, ts. vain vesi pystyy tunkeutumaan päällystepolymeerin läpi ja liuottaa aktiivisen aineen, mikä johtaa paineen kasvuun päällysteen sisäpuolella; jotta aktiivinen aine pääsisi 30 vapautumaan yksiköstä, täytyy päällysteeseen muodostaa .· reikä tai kanava, jolla on tarkasti määrätty pinta-ala, mikä voidaan saada aikaan joko laserporauksella [SE-pa-tenttijulkaisu 435 897 ja US-patenttijulkaisu 4 256 108 (Alza)] tai sisällyttämällä valmisteeseen ainetta, joka 35 muodostaa eroosion kautta kanavia lääkkeen nauttimisen 3 102455 jälkeen [US-patenttijulkaisu 6 687 660 ja EP-hakemusjul-kaisu O 171 457 (Wellcome)], ja jos päällysteessä sattuu olemaan heikkoja kohtia tai säröjä, on seurauksena vapau-tuspinta-alan kasvu ja eri yksiköiden välillä vaihteleva 5 liukenemisnopeus, ts. nollannen kertaluvun vapautumista ei saavuteta koko annoksen osalta, tai c) eroosion kautta: päällyste hajoaa prosessissa, joka on riippuvainen esimerkiksi entsyymeistä tai pH-ar-vosta, ja jättää aktiivisen ytimen vapaaksi liukenemaan 10 nopeasti. pH:sta riippumattoman diffuusion tärkeys tois tettavissa olevan hyötyosuuden kannalta ja potilaan sisäisten ja potilaiden välisten erojen minimoimiseksi on tunnettu asia (GB-patenttijulkaisu 1 468 172 ja Bechgaard & Baggesen 1980). On myös tunnettua, että lääkkeen säädel-15 ty vapautuminen in vivo voidaan saavuttaa moniyksikköan- nostusmuodon enteerisen päällysteen eroosion kautta (Green 1956; McDonald et ai. 1977; Bogentoft et ai. 1978).The release of the drug from the controlled release dosage form is generally controlled by a coating around the active core. The release can be achieved by a) diffusion: the coating swells in an aqueous environment so that the active substance can diffuse through the liquid phase in place in the coating polymer, or b) through osmosis: the coating is semipermeable, i.e. only water can penetrate the coating through and dissolves the active substance, resulting in an increase in pressure inside the coating; in order for the active substance to be released from the unit, a hole or channel with a well-defined surface area must be formed in the coating, which can be achieved either by laser drilling [SE Patent Publication 435,897 and U.S. Patent No. 4,256,108 (Alza)] or by including in the preparation a substance which forms channels through erosion after ingestion of the drug 3 102455 [U.S. Patent 6,687,660 and EP Application Publication No. O 171,457 (Wellcome)], and if there are weak spots or cracks in the coating, the result -increase in surface area and varying dissolution rate between different units, i.e. zero order release is not achieved for the whole dose, or c) through erosion: the coating decomposes in a process dependent on, for example, enzymes or pH and leaves the active core free to dissolve 10 rapidly. The importance of pH-independent diffusion for reproducible bioavailability and for minimizing intra- and inter-patient differences is well known (GB Patent 1,468,172 and Bechgaard & Baggesen 1980). It is also known that controlled drug release in vivo can be achieved through erosion of the enteric coating of a multi-unit dosage form (Green 1956; McDonald et al. 1977; Bogentoft et al. 1978).

Tämä keksintö koskee moniyksikköannostusmuotoja, joissa säätely tapahtuu diffuusiokalvojen avulla. Toisin 20 kuin aiemmin tunnetut moniyksikköannostusmuodoissa käyte tyt diffuusiokalvot on keksinnön mukaisesti käytetty kalvo vedessä ja ruuansulatusnesteissä turpoamaton. Lisäksi käytettävän polymeerin tulee olla veteen liukenematon ja vettä läpäisemätön, ja kalvoon muodostuu huokosia nauttimisen ” . 25 jälkeen pH:sta riippumattoman eroosioprosessin kautta.This invention relates to multi-unit dosage forms in which control is by means of diffusion membranes. Unlike the previously known diffusion membranes used in multi-unit dosage forms, the membrane used according to the invention is non-swellable in water and digestive fluids. In addition, the polymer used must be insoluble in water and impermeable to water, and pores will form in the film for ingestion ”. After 25 through a pH-independent erosion process.

Huokoset antavat päällysteelle pesusienimäisen ulkonäön ja täyttyvät paikallaan pysyvällä nesteellä, jonka kautta aktiivinen aine pääsee diffusoitumaan ulos ytimestä.The pores give the coating a sponge-like appearance and are filled with a stationary liquid through which the active substance can diffuse out of the core.

Lukuisten säädellysti vapauttavien farmaseuttisten 30 moniyksikköformulaatioiden yhteydessä käytettävien pääl- t.) lysteiden on havaittu kärsivän siitä haittapuolesta, että niiden vapautusominaisuudet muuttuvat ajan kuluessa. Tämä tarkoittaa, ettei ole mahdollista pitää yllä moniyksikkö-formulaation sisältävän aktiivisen aineen toistettavissa 35 olevaa vapautumisnopeutta, koska tällaisten päällysteiden 4 102455 yhteydessä on havaittu vapautumisnopeuden vaihtelevan. Tämän keksinnön mukaisesti on yllättävästi havaittu, että valitsemalla erityistä tyyppiä oleva säädellysti vapauttava järjestelmä, jota ei aiemmin ole käytetty tai esitetty 5 moniyksikköformulaatioiden yhteydessä, voidaan välttää mo net moniyksikköformulaatioihin liittyvät ongelmat.Numerous coatings for use in a variety of controlled release pharmaceutical multi-unit formulations have been found to suffer from the disadvantage that their release properties change over time. This means that it is not possible to maintain a reproducible release rate of the active substance in the multi-unit formulation, as the release rate has been found to vary with such coatings. In accordance with the present invention, it has surprisingly been found that by selecting a particular type of controlled release system that has not previously been used or disclosed in connection with multi-unit formulations, many of the problems associated with multi-unit formulations can be avoided.

Makroskooppisessa mitassa, ts. tableteissa, käytettäviä säädellysti vapauttavia järjestelmiä, jotka perustuvat huokosia muodostavia aineita sisältäviin päällystei-10 siin, on esitetty esimerkiksi GB-patenttijulkaisussa 1 186 990 ja US-patenttijulkaisuissa 3 538 214 ja 4 557 925. Tämän keksinnön mukainen vapautusjärjestelmä perustuu siihen periaatteeseen, että aktiivista ainetta sisältävä ydin päällystetään kalvolla, joka koostuu olen-15 naisilta osiltaan polymeeristä, joka on veteen ja ruuan- sulatusnesteisiin liukenematon ja niitä läpäisemätön ja johon on jakautuneena sattumanvaraisesti vesiliuokoisia huokosia muodostavaa ainetta. Vaatimuksena on myös, että polymeeri on vedessä ja ruuansulatusnesteissä turpoamaton. 20 On yllättävästi havaittu, että käyttämällä tätä säädellys ti vapauttavaa järjestelmää moniyksikköformulaatioissa on saavutettu tärkeitä etuja.Controlled release systems for use on a macroscopic scale, i.e., tablets, based on coatings containing pore-forming agents are disclosed, for example, in GB Patent 1,186,990 and U.S. Patent Nos. 3,538,214 and 4,557,925. The release system of this invention is based thereon. the principle that the core containing the active substance is coated with a film consisting essentially of a polymer which is insoluble and impermeable to water and digestive liquids and in which a substance which randomly forms water-soluble pores is randomly distributed. It is also required that the polymer be non-swellable in water and digestive fluids. 20 It has surprisingly been found that important advantages have been achieved in the use of this controlled release system in multi-unit formulations.

Niinpä on havaittu, että on mahdollista päällystää eri tyyppisiä hiukkasia, kiteet mukaan luettuina, tavan-25 omaisissa päällystyslaitteissa, ts. eri tyyppisissä lääke teollisuuden alalla yleisesti saatavilla olevissa tavanomaisissa laitteissa. Tästä seuraa, että valmistusprosessi on verrattain yksinkertainen ja halpa. Lisäksi on havaittu, että voitiin saavuttaa yhtenäinen, olennaisilta osil-30 taan nollatta kertalukua oleva, säädelty vapautumisnopeus ,·· myös käytettäessä ytiminä suhteellisen epäyhtenäisiä hiuk kasia. Tätä ei tavallisesti tapahdu tavanomaisissa säädellysti vapauttavissa moniyksikköformulaatioissa. Esimerkiksi diffuusion kautta säädelty vapautuminen moniyksikköval-35 misteista, joissa polymeeri turpoaa, riippuu diffuusio- 5 102455 kerroksen paksuudesta, joka vaihtelee ajan funktiona, sillä polymeeri vapauttaa aktiivista ainetta turpoamisen jatkuessa samalla. Tämä johtaa erilaisiin vapautumisnopeuk-siin vapautusjakson alussa ja lopussa, mistä on seurauk-5 sena enemmän ensimmäisen kuin nollannen kertaluvun reak tioita muistuttava vapautuminen. Osmoosin kautta säädellyt moniyksikkövalmisteet ovat puolestaan riippuvaisia sekä ytimessä olevien aineiden kyvystä imeä vettä, mikä voi johtaa vapautumisnopeuden alenemiseen vapautusjakson lo-10 pussa, jos osmoottisesti aktiivinen ja farmaseuttisesti aktiivinen aine eivät ole sama aine, että päällysteen laadusta, jolloin vapautuspinta-ala kasvaa, jos päällysteessä on heikkoja kohtia tai säröjä. Tällaiset virheet johtavat erilaisiin vapautumisnopeuksiin eri yksiköiden kohdalla, 15 ts. nollannen kertaluvun vapauttamista ei saavuteta annok sen sisältämien lukuisten yksiköiden kohdalla.Thus, it has been found that it is possible to coat different types of particles, including crystals, in conventional coating equipment, i.e., different types of conventional equipment commonly available in the pharmaceutical industry. It follows that the manufacturing process is relatively simple and inexpensive. In addition, it has been found that a uniform, substantially zero-order controlled release rate could be achieved, even with the use of relatively non-uniform particles as cores. This is not usually the case with conventional controlled release multi-unit formulations. For example, diffusion-controlled release from multi-unit formulations in which the polymer swells depends on the thickness of the diffusion layer, which varies as a function of time, as the polymer releases the active agent as the swelling continues. This results in different release rates at the beginning and end of the release period, resulting in a release more resembling first-order than zero-order reactions. Osmosis-controlled multi-unit preparations, in turn, depend on both the ability of the substances in the core to absorb water, which can lead to a decrease in the release rate in the release period 10-10 if the osmotically active and pharmaceutically active substance are not the same. there are weaknesses or cracks. Such errors result in different release rates for different units, i.e., zero order release is not achieved for the multiple units in the dose.

Tämän keksinnön eräs etu on mahdollisuus säätää vapautusnopeutta muuttamalla kalvon paksuutta. Tällä hetkellä kaupallisesti käytettävissä moniyksikköjärjestelmis-20 sä tämä mahdollisuus näyttää olevan olemassa tavalla, jota on melko vaikea ennustaa, ja vain tiettyyn kalvon paksuuteen asti. Keksinnön mukaisessa järjestelmässä on sen sijaan olemassa suurin piirtein lineaarinen korrelaatio va-pautusnopeuden ja kalvon paksuuden välillä. Tämä merkitsee • 25 sitä, että tietyn tyyppisen kalvon ollessa kyseessä vapau- tumisnopeus alenee suoraan verrannollisesti kalvon paksuuden kasvuun nähden Fickin diffuusiolain mukaisesti.An advantage of the present invention is the ability to adjust the release rate by changing the thickness of the film. In currently commercially available multi-unit systems, this possibility appears to exist in a manner that is quite difficult to predict, and only up to a certain film thickness. In the system according to the invention, instead, there is a substantially linear correlation between the release rate and the film thickness. This means that, in the case of a certain type of film, the release rate decreases in direct proportion to the increase in film thickness according to Fick's law of diffusion.

On myös mahdollista muuttaa vapautusnopeutta muuttamalla huokosia muodostavan aineen ja päällystepolymeerin 30 välistä suhdetta. Tämä antaa keksinnön mukaisen järjestel män yhteydessä ainutlaatuisen mahdollisuuden käyttää hyväksi liukoisuudeltaan hyvin erilaisia aineita, mikä on suuri etu olemassa oleviin säädellystä vapauttaviin moni-yksikköjärjestelmiin verrattuna.It is also possible to change the release rate by changing the ratio of the pore-forming agent to the coating polymer 30. This offers a unique opportunity in the system according to the invention to take advantage of substances with very different solubilities, which is a great advantage over existing controlled release multi-unit systems.

6 1024556 102455

Niinpä tämän keksinnön kohteena on menetelmä oraalisen farmaseuttisen moniyksikköformulaation valmistamiseksi, joka formulaatio sisältää erillisiä, farmakologisesti aktiivista ainetta sisältäviä ytimiä, jotka on va-5 rustettu päällysteellä, joka koostuu oleellisesti polymee ristä, joka on veteen ja ruuansulatusnesteisiin liukenematon, niitä läpäisemätön ja niissä turpoamaton, jolloin polymeeri sisältää 80 - 95 paino-% vinyylikloridia, 1-19 paino-% vinyyliasetaattia ja 0 - 10 paino-% vinyylialkoho-10 lia, ja vesiliukoisesta huokosia muodostavasta aineesta, joka on sattumanvaraisesti jakautuneena mainittuun polymeeriin, jolloin päällystetyt ytimet muodostavat yksiköitä, jotka saavat aikaan oleellisesti nollatta kertalukua oleva, diffuusion kautta säädelty aktiivisen aineen vapau-15 tumisnopeus, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että liuotetaan polymeeri liuottimeen, valmistetaan huokosia muodostavan aineen suspensio, sekoitetaan huokosia muodostavan aineen suspensio ja polymeeriliuos, jolloin muodostuu juokseva päällystysaine, valmistetaan aktiivista ai-20 netta sisältäviä moniyksikköytimiä, jotka ovat kiteiden tai pellettien muodossa ja joiden läpimitta on noin 0,1 - 1,5 mm, levitetään juoksevaa päällystysainetta ydinyksi-köille ja kuivataan yksiköt, jolloin liuotin haihtuu ja saadaan polymeerillä päällystettyjä moniyksiköitä, joissa - 25 on vesiliukoista huokosia muodostavaa ainetta sattumanva raisesti jakautuneena päällysteeseen. Keksinnön mukaisesti saatavaan formulaatioon voi edellä kuvattua tyyppiä olevien yksiköiden lisäksi yhdistää päällystämättömiä yksiköitä, jotka sisältävät samaa tai muuta aktiivista ainetta 30 tämän vapauttamiseksi välittömästi, ja/tai muulla kuin diffuusiopäällysteellä varustettuja yksiköitä, jotka ovat varustettu päällysteellä, joka on hydrofiilinen päällyste, hydrofobinen päällyste, vesipohjainen päällyste tai orgaaninen päällyste, joka antaa yksikölle haluttuja ominai-35 suuksia, kuten happo- tai emäskestävyyden, varas- 7 102455 tointikestävyyden, maun peittymisen, valonkestävyyden, värin, parantuneen käsiteltävyyden jne. Diffuusiopäällys-tettyjen ja päällystämättömien tai muulla kuin dif-fuusiopäällysteellä varustettujen yksiköiden välinen suhde 5 koostumuksessa voidaan säätää esimerkiksi koostumuksen haluttujen vapautusominaisuuksien mukaan, mutta se on edullisesti suunnilleen alueella 10:90 - 90:10 (dif- fuusiopäällystetyt yksiköt päällystämättömät tai muulla kuin diffuusiopäällysteellä varustetut yksiköt).Accordingly, the present invention relates to a process for the preparation of an oral multi-unit pharmaceutical formulation comprising discrete cores containing a pharmacologically active substance provided with a coating consisting essentially of a polymer which is insoluble, impermeable and impermeable to water and digestive fluids. the polymer contains 80 to 95% by weight of vinyl chloride, 1 to 19% by weight of vinyl acetate and 0 to 10% by weight of vinyl alcohol, and a water-soluble pore-forming agent randomly distributed in said polymer, the coated cores forming units which obtain a substantially zero-order diffusion-controlled release rate of the active substance, which method is characterized in that the polymer is dissolved in a solvent, a suspension of the pore-forming agent is prepared, the pore-forming agent is mixed suspending the substance and a polymer solution to form a flowable coating agent, preparing multi-unit cores containing the active substance in the form of crystals or pellets with a diameter of about 0.1 to 1.5 mm, applying a flowable coating material to the core units and drying the units, the solvent evaporates to give polymer-coated multi-units containing - 25 water-soluble pore-forming agents randomly distributed in the coating. In addition to units of the type described above, the coating according to the invention may be combined with uncoated units containing the same or another active substance for immediate release and / or non-diffusion coated units with a coating which is a hydrophilic coating, a hydrophobic coating, a hydrophobic coating, coating or organic coating that imparts desired properties to the unit, such as acid or base resistance, storage stability, taste masking, lightfastness, color, improved processability, etc. Diffusion coated and uncoated or non-diffused or non-diffused the ratio of 5 in the composition can be adjusted, for example, according to the desired release properties of the composition, but is preferably in the range of approximately 10:90 to 90:10 (diffusion head). uncoated or non-diffusion coated units).

10 Keksinnön mukaisesti valmistettu suun kautta annet tava, säädellysti vapauttava farmaseuttinen moniyksikkö-formulaatio on tyypillisesti gelatiinikapseli, joka sisältää lukuisia, tyypillisesti yli 100, yksiköitä, pussi, joka sisältää lukuisia, tyypillisesti yli 500, yksiköitä, 15 tai tabletti, joka on valmistettu lukuisista, tyypillises ti yli 100, yksiköistä, sillä tavalla, että tabletti hajoaa nauttimisen jälkeen mahalaukussa lukuisiksi erillisiksi yksiköiksi. Kunkin edellä mainitun formulaation yhteydessä yksiköt jakautuvat vapaasti kaikkialle ruuan-20 sulatuskanavaan pian nauttimisen jälkeen.An oral controlled release multi-unit pharmaceutical formulation prepared in accordance with the invention is typically a gelatin capsule containing a plurality, typically more than 100, of units, a sachet containing a plurality, typically more than 500, of units, or a tablet made of a plurality of units. typically more than 100 units, in such a way that the tablet disintegrates in the stomach into a number of discrete units after ingestion. With each of the above formulations, the units are freely distributed throughout the food-20 digestive tract soon after ingestion.

Päällyste Päällystepolymeerillä tulisi olla hyvät kalvonmuo-dostus- ja liimausominaisuudet, ja sen tulisi olla helppoliukoinen orgaanisiin liuottimiin, kuten asetoniin, mety- • · • 25 leenikloridiin, metyylietyyliketoniin tai asetonin ja eta nolin tai metyleenikloridin seoksiin. Soveltuvia polymeerejä ovat turpoamattomat selluloosajohdannaiset, akryyli-polymeerit ja vinyylipolymeerit. Keksinnön mukaisesti käytetään polymeeriä, joka sisältää 80 - 95 paino-% vinyyli-30 kloridia, 1-19 paino-% vinyyliasetaattia ja 0 - 10 pai- no-% vinyylialkoholia. Polymeeri sisältää edullisesti 88 -94 paino-% vinyylikloridia, 2 - 5 paino-% vinyyli asetaattia ja 3 - 5 paino-% vinyylialkoholia.Coating The coating polymer should have good film-forming and sizing properties and should be readily soluble in organic solvents such as acetone, methylene chloride, methyl ethyl ketone or mixtures of acetone and ethanol or methylene chloride. Suitable polymers include non-swellable cellulose derivatives, acrylic polymers and vinyl polymers. According to the invention, a polymer is used which contains 80 to 95% by weight of vinyl chloride, 1 to 19% by weight of vinyl acetate and 0 to 10% by weight of vinyl alcohol. The polymer preferably contains 88 to 94% by weight of vinyl chloride, 2 to 5% by weight of vinyl acetate and 3 to 5% by weight of vinyl alcohol.

Päällyste sisältää edullisesti myös pehmittimiä.The coating preferably also contains plasticizers.

35 Määrä voi vaihdella alueella 1 - 50, edullisesti 10 - 40 8 102455 paino-% päällystyspolymeeristä. Esimerkkejä soveltuvista pehmittimistä ovat asetyylitributyylisitraatti, polyety-leeniglykoli, puhallettu risiiniöljy ja glyseryylitri-asetaatti. Päällyste voi sisältää lisäksi stabilointiai-5 neena natriumvetykarbonaattia 1 - 20, edullisesti 5-15 paino-% päällystepolymeeristä.The amount may range from 1 to 50, preferably from 10 to 40 8 102455% by weight of the coating polymer. Examples of suitable plasticizers are acetyl tributyl citrate, polyethylene glycol, blown castor oil and glyceryl triacetate. The coating may further contain 1 to 20, preferably 5 to 15% by weight of sodium coating carbonate as a stabilizing agent.

Tämän keksinnön mukaisesti käytettävän huokosia muodostavan aineen tulisi olla hyvin vesiliukoinen, liukenematon päällystyksessä käytettävään liuottimeen, far-10 makologisesti hyväksyttävä ja olennaisilta osiltaan ilman omaa farmakologista vaikutusta käytettävinä määrinä. Erityisen edullisia ovat sokerit, kuten sakkaroosi ja laktoosi, ja suolat, kuten natriumkloridi.The pore-forming agent to be used in accordance with the present invention should be highly water-soluble, insoluble in the coating solvent, pharmacologically acceptable and substantially free of any pharmacological effect in the amounts used. Particularly preferred are sugars such as sucrose and lactose, and salts such as sodium chloride.

Huokosia muodostavan aineen hiukkaskoko voi vaih-15 della alueella 0,1 - 100, edullisesti 0,5 - 50 pm. Huoko sia muodostavan aineen ja päällystepolymeerin määrien välinen suhde riippuu halutusta liukenemisnopeudesta. Tämän suhteen tulisi olla yleensä 0,05 - 5, edullisesti 0,1 - 2.The particle size of the pore-forming agent may vary from 0.1 to 100, preferably from 0.5 to 50. The ratio between the amounts of pore-forming agent and the amount of coating polymer depends on the desired dissolution rate. This ratio should generally be 0.05 to 5, preferably 0.1 to 2.

Myös päällysteen paksuus riippuu halutusta liuke-20 nemisnopeudesta. Se voi olla alueella 5 - 300 pm, edulli sesti 10 - 150 pm.The thickness of the coating also depends on the desired dissolution rate. It can be in the range of 5 to 300 pm, preferably 10 to 150 pm.

Ytimet Tämän keksinnön mukaisesti saatavien moniyksikkö-formulaatioiden yksittäiset yksiköt ovat päällystettyjä » · • 25 kiteistä tai pelleteistä koostuvia ytimiä. Kiteiset yksi köt ovat suurin piirtein yksikiteisiä yksiköitä. Pelletit koostuvat aktiivisen aineosan ja täyteaineen yhdistelmästä. Eräs tärkeä pellettityyppi koostuu täyteainesiemen-hiukkasesta, jonka pinnalle on levitetty aktiivista ainet-30 ta. Tyypillisiä tämäntyyppisiä pellettejä ovat niin kutsu tut "nonparellipellettit", joissa siemenhiukkaset ovat pallomaisten sakkaroosihiukkasten muodossa. Toisessa tämäntyyppisessä pellettiformulaatiossa siemenhiukkaset ovat kiteisen sakkaroosin muodossa. Eräs tärkeä pellettityyppi 35 koostuu poikkileikkaukseltaan suurin piirtein homogeeni- 9 102455 sista hiukkasista, jotka on valmistettu esimerkiksi märkä-rakeistamalla tai suulakepuristamalla.Cores The individual units of the multiunit formulations obtainable in accordance with this invention are coated cores of crystals or pellets. Crystalline single bonds are roughly monocrystalline units. Pellets consist of a combination of active ingredient and excipient. One important type of pellet consists of a filler seed particle on the surface of which the active ingredients have been applied. Typical pellets of this type are the so-called "nonpareil pellets", in which the seed particles are in the form of spherical sucrose particles. In another pellet formulation of this type, the seed particles are in the form of crystalline sucrose. An important type of pellet 35 consists of particles of approximately homogeneous cross-section, prepared, for example, by wet granulation or extrusion.

Ytimen läpimitta on normaalisti noin 0,1 - 1,5 mm, edullisesti noin 0,4 - 1,2 mm; vaihtelualue on edullisesti 5 korkeintaan noin 0,4 mm yhdessä formulaatiossa.The diameter of the core is normally about 0.1 to 1.5 mm, preferably about 0.4 to 1.2 mm; the range is preferably up to about 0.4 mm in one formulation.

Aktiivinen aineActive substance

Keksinnön mukaisesti saatavissa formulaatioissa oleva aktiivinen aine voi olla mikä tahansa aktiivinen aine, jota on edullista antaa säädellysti vapauttavina 10 moniyksikköformulaatioina. Esimerkkejä sopivista aktiivi sista aineista löytyy lähes kaikista terapeuttisista aineryhmistä, mukaan luettuina diureetit, epilepsialääkkeet, sedatiivit, antiarytmiset aineet, reumalääkkeet, beetasalpaajat, vasodilatoivat aineet, analgeetit, keuhkoputkia 15 laajentavat aineet, hormonit, vitamiinit, oraaliset diabe teslääkkeet, antibiootit, verenpainelääkkeet, anti-inflam-matoriset aineet, mikrobien vastaiset aineet, masennuslääkkeet, polypeptidit, entsyymit ja mukopolysakkaridit.The active ingredient in the formulations obtainable according to the invention may be any active ingredient which is preferably administered in controlled release multi-unit formulations. Examples of suitable active ingredients can be found in almost all therapeutic agent groups, including diuretics, antiepileptics, sedatives, antiarrhythmics, antirheumatic drugs, beta-blockers, vasodilators, analgesics, bronchodilators, bronchodilators, hormones, vitamins. inflammatory agents, antimicrobial agents, antidepressants, polypeptides, enzymes and mucopolysaccharides.

Esimerkkeinä aktiivisista aineista voidaan mainita 20 fenyylipropanoliamiini, kaliumkloridi, kinidiinisuolat, litiumkarbonaatti, asetyylikysteiini, depyridamoli, teo-fylliini, koliiniteofylliini, dekstropropoksifeeni, deks-trometorfaani, salbutamoli, terbutaliini, digoksiini, fu-rosemidi, propranololi, ibuprofeeni, lidokaiini, mepyra-.·: .25 miini, morfiini, nitroglyseriini, klonidiini, disopyr- amidi, verapamiili, kaptopriili, pratsosiini, nifedipiini, diltiatseemi, parasetamoli, indometasiini, tiklopediini, oksibutyniini ja noskapiini.Examples of active ingredients are phenylpropanolamine, potassium chloride, quinidine salts, lithium carbonate, acetylcysteine, depyridamole, theophylline, choline theophylline, dextropropoxyphene, dextromethorphan, salbutamol, terbutaline, digbutaline, digbutaline, : .25 mine, morphine, nitroglycerin, clonidine, disopyramide, verapamil, captopril, prazosin, nifedipine, diltiazem, paracetamol, indomethacin, ticlopedine, oxybutynin and noscapine.

Näistä aineista joillekin on tunnusomaista pH:sta 30 riippumaton liukoisuus ja joillekin pH:sta riippuvainen liukoisuus. Aktiiviset aineet, joiden liukoisuus on pH:sta riippuvainen, sisällytetään edullisesti ytimiin yhdistettyinä puskuroiviin aineisiin, kuten natriumvetykarbonaat-tiin, sitruunahappoon, meripihkahappoon tai viinihappoon, 35 jotta saadaan aikaan aktiivisen aineen liukeneminen, joka 10 102455 on suurin piirtein riippumaton vaihtelevista pH-olosuh-teista, joiden kautta yksiköt kulkevat.Some of these substances are characterized by pH-independent solubility and some by pH-dependent solubility. Active substances with a pH-dependent solubility are preferably incorporated into the cores in combination with buffering agents such as sodium bicarbonate, citric acid, succinic acid or tartaric acid to provide a solubility of the active substance which is substantially independent of pH-varying , through which the units pass.

MenetelmäMethod

Yleisesti ilmaistuna keksinnön mukaisessa menetel-5 mässä päällystetyn moniyksikköformulaation valmistamiseksi liuotetaan polymeeri liuottimeen, valmistetaan huokosia muodostavaa ainetta sisältävä suspensio, sekoitetaan huokosia muodostavan aineen suspensio ja polymeeriliuos, jolloin muodostuu juokseva päällystysaine, valmistetaan lu-10 kuisia yksikköytimiä, jotka sisältävät aktiivista ainetta, kiteiden tai pellettien muodossa, levitetään juoksevaa päällystysainetta ydinyksiköille ja kuivataan yksiköt liuottimen haihduttamiseksi ja polymeerillä päällystettyjen yksiköiden, joissa on vesiliukoista huokosia muodostavaa 15 ainetta jakautuneena sattumanvaraisesti päällysteeseen, aikaansaamiseksi.Generally speaking, in the method of the invention to prepare a coated multi-unit formulation, the polymer is dissolved in a solvent, a pore-forming agent suspension is prepared, a pore-forming agent suspension and a polymer solution are mixed to form a flowable coating agent, in the form of, applying a flowable coating material to the core units and drying the units to evaporate the solvent and obtain polymer-coated units having a water-soluble pore-forming agent randomly distributed in the coating.

Polymeerin liuotin voi olla esimerkiksi asetoni, metyleenikloridi, metyleenietyyliketoni tai asetonin ja etanolin tai metyleenikloridin seos.The solvent for the polymer may be, for example, acetone, methylene chloride, methylene ethyl ketone or a mixture of acetone and ethanol or methylene chloride.

20 Huokosia muodostavat hiukkaset hienonnetaan joko kuiva- tai märkäjauhatuksella määrättyyn hiukkaskokoon, edullisesti alueella 0,5 - 50 pm. Hiukkaset dispergoidaan liuottimiin, kuten edellä mainittuihin liuottimiin, ja sekoitetaan terpolymeeriliuoksen kanssa.The pore-forming particles are comminuted by either dry or wet grinding to a specified particle size, preferably in the range of 0.5 to 50. The particles are dispersed in solvents such as those mentioned above and mixed with the terpolymer solution.

*: . 25 Juokseva päällystysaine voi, kuten edellä mainit tiin, sisältää pehmitintä ja natriumvetykarbonaattia.*:. The flowable coating material may, as mentioned above, contain a plasticizer and sodium bicarbonate.

Juoksevaan päällystysaineeseen voidaan sisällyttää myös värjäävää ainetta, jolloin liukenemattomat värjäys-aineet ovat edullisia.A colorant can also be included in the flowable coating agent, with insoluble colorants being preferred.

30 Suspension muodossa olevaa juoksevaa päällystys- ainetta levitetään sitten lääkettä sisältäville ytimille. Eräs erityisen edullinen piirre on, että päällystysmene-telmä voidaan toteuttaa tavanomaisessa päällystyslaitteis-tossa, ts. eri tyyppisissä tavanomaisissa laitteistoissa, 35 joita on yleisesti saatavana lääketeollisuuden alalla.The flowable coating material in the form of a suspension is then applied to the drug-containing cores. A particularly advantageous feature is that the coating method can be carried out in a conventional coating apparatus, i.e. in various types of conventional apparatus commonly available in the pharmaceutical industry.

11 102455 Tämä on päällystysmateriaalin hyvien kalvonmuodostus- ja liimausominaisuuksien ja sen, että liuotin on helppo haihduttaa järjestelmästä, ansiota. Esimerkkejä tällaisista päällystysmenetelmistä ovat pannupäällystys sokeripäällys-5 tyspannuissa tai rei'itetyissä kalvopäällystyspannuissa,11 102455 This is due to the good film-forming and gluing properties of the coating material and the ease of evaporation of the solvent from the system. Examples of such coating methods are pan coating in sugar coating pans or perforated film coating pans,

Wiirster-päällystys ja muut leijukerrospäällystysmenetel-mät. Tästä seuraa, että valmistusprosessi on verrattain helppo ja halpa.Wiirster coating and other fluidized bed coating methods. It follows that the manufacturing process is relatively easy and inexpensive.

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä tarkemmin, 10 mutta niitä ei tule pitää keksintöä rajoittavina.The following examples further illustrate the invention, but are not to be construed as limiting the invention.

Esimerkki 1Example 1

Teofylliini on heikko happo (pKa = 8,7), joka on niukasti veteen liukeneva. Tässä esimerkissä käytettävät ytimet sisältävät 60 % teofylliiniä nonparelleilla, ja 15 niiden hiukkaskoko on 0,8 - 1,0 mm. Nämä ytimet (1,0 kg) päällystetään päällystyssuspensiolla, jolla on seuraava koostumus:Theophylline is a weak acid (pKa = 8.7) that is sparingly soluble in water. The cores used in this example contain 60% theophylline on nonpareils and have a particle size of 0.8 to 1.0 mm. These cores (1.0 kg) are coated with a coating suspension having the following composition:

Terpolymeeriä, joka sisältää 92 paino-% vinyylikloridia, 4-paino-% vinyyli-20 asetaattia ja 4 paino-% vinyylialkoholia 390 gTerpolymer containing 92% by weight of vinyl chloride, 4% by weight of vinyl acetate and 4% by weight of vinyl alcohol 390 g

Mikronisoitua sakkaroosia (hiukkaskoko 1-10 pm) 930 gMicronized sucrose (particle size 1-10 μm) 930 g

Asetyylitributyylisitraattia 89 gAcetyl tributyl citrate 89 g

Puhallettua risiiniöljyä 68 g • · .· 25 Natriumvetykarbonaattia 34 gBlown castor oil 68 g • ·. · 25 Sodium bicarbonate 34 g

Asetonia täytetäänlO 000 g:ksi Päällystesuspensio levitetään ytimille ilmattomalla suihkupäällystyslaitteella päällystyspannussa. Otetaan näytteitä, kun on lisätty 1,0, 2,0 ja 3,0 kg suspensiota.The acetone is made up to 10,000 g. The coating suspension is applied to the cores in an airless spray coater in a coating pan. Samples are taken after the addition of 1,0, 2,0 and 3,0 kg of suspension.

30 Taulukko 1 esittää 90 mg teofylliiniä vastaavan an noksen liukenemisnopeutta. Liukenemistesti toteutetaan korimenetelmällä USP XXI (kierrosnopeus 100 min-1) . Va-pautumisnopeuden ja päällysteen paksuuden välillä on lineaarinen korrelaatio, ja vapautumisnopeus on suurin piir-35 tein riippumaton pHrsta. Suurimman osan vapautusajasta vapautumisnopeus on yhtenäinen ja nollatta kertalukua.Table 1 shows the dissolution rate of a dose corresponding to 90 mg theophylline. The dissolution test is carried out by the basket method USP XXI (speed 100 min-1). There is a linear correlation between the release rate and the thickness of the coating, and the release rate is largely independent of pH. For most of the release time, the release rate is uniform and non-zero order.

12 102455 TAULUKKO 112 102455 TABLE 1

Vapautunut teofylliinimäärä (%)Amount of theophylline released (%)

Aika 0,2 M TRIS-puskuri, pH 7,4 0,1 M HC1Time 0.2 M TRIS buffer, pH 7.4 0.1 M HCl

5 (tuntia) ABC C5 (hours) ABC C

1 46 18 10 11 2 84 39 24 28 3 98 58 37 44 4 100 76 49 59 10 5 90 62 73 6 96 73 86 7 99 83 94 8 90 99 9 94 100 15 10 96 101 11 97 101 12 98 102 A: 2,5 mg päällystysmateriaalia/cm2 ytimien pintaa 20 B 5,9 mg päällystysmateriaalia/cm2 ytimien pintaa C: 9,0 mg päällystysmateriaalia/cm2 ytimien pintaa1 46 18 10 11 2 84 39 24 28 3 98 58 37 44 4 100 76 49 59 10 5 90 62 73 6 96 73 86 7 99 83 94 8 90 99 9 94 100 15 10 96 101 11 97 101 12 98 102 A : 2.5 mg of coating material / cm2 of core surface 20 B 5.9 mg of coating material / cm2 of core surface C: 9.0 mg of coating material / cm2 of core surface

Esimerkki 2Example 2

Koliiniteofylliini on veteen helposti liukeneva teo-•i 25 fylliinin suola. Tässä esimerkissä käytettävät ytimet si sältävät 30 % koliiniteofyllinaattia sokerikiteillä, ja niiden hiukkaskoko on 0,7 - 1,0 mm. Nämä ytimet (1,0 kg) päällystetään suspensiolla, jolla on seuraava koostumus: Terpolymeeriä, joka sisältää 92 paino-% 30 vinyylikloridia, 4-paino-% vinyyli- asetaattia ja 4 paino-% vinyylialkoholia 295 gCholine theophylline is an easily water-soluble salt of theophylline. The cores used in this example contain 30% choline theophyllinate with sugar crystals and have a particle size of 0.7 to 1.0 mm. These cores (1.0 kg) are coated with a suspension having the following composition: Terpolymer containing 92% by weight of vinyl chloride, 4% by weight of vinyl acetate and 4% by weight of vinyl alcohol 295 g

Mikronisoitua sakkaroosia (hiukkaskoko 1-10 pm) 930 gMicronized sucrose (particle size 1-10 μm) 930 g

Asetyylitributyylisitraattia 30 g 35 Puhallettua risiiniöljyä 23 g 13 102455Acetyl tributyl citrate 30 g 35 Blown castor oil 23 g 13 102455

Natriumvetykarbonaattia 34 gSodium bicarbonate 34 g

Titaanioksidia 59 gTitanium oxide 59 g

Asetonia täytetään 10 000 g: ksi 5 Päällystyssuspensiota levitetään ytimilie ilmat- tomalla suihkupäällystyslaitteella päällystyspannussa. Otetaan näytteitä, kun on lisätty 2,0, 2,5 ja 3,0 kg suspensiota .The acetone is made up to 10,000 g. 5 The coating suspension is applied with a coreless airless spray coater in a coating pan. Samples are taken after the addition of 2.0, 2.5 and 3.0 kg of suspension.

Taulukossa 2 esitetään 90 mg teofylliiniä vastaavan 10 annoksen liukenemisnopeus. Liukenemisnopeus testataan ko- rimenetelmällä USP XXI (kierrosnopeus 100 min-1) . Liukenemisnopeus on huomattavasti suurempi kuin esimerkissä 1, mikä johtuu siitä, että teofylliinin koliinisuolan liuke-nevuus on paljon suurempi kuin pelkän teofylliinin. Huoli-15 matta suuremmasta liukenemisnopeudesta vapautumisnopeuden ja päällysteen paksuuden välillä vallitsee silti lineaarinen korrelaatio.Table 2 shows the dissolution rate of 10 doses corresponding to 90 mg theophylline. The dissolution rate is tested by the USP XXI body method (100 rpm). The dissolution rate is considerably higher than in Example 1, due to the fact that the solubility of the choline salt of theophylline is much higher than that of theophylline alone. Concerned about the higher dissolution rate, there is still a linear correlation between the release rate and the coating thickness.

TAULUKKO 2 20TABLE 2 20

Vapautunut teofylliinimäärä (%)Amount of theophylline released (%)

Aika 0,2 M TRIS-puskuri, pH 7,4Time 0.2 M TRIS buffer, pH 7.4

(tuntia) AB C(hours) AB C

0,33 96 86 76 .* 25 0, 67 100 99 98 1,00 100 100 A: 3,7 mg päällystysmateriaalia/cm2 ytimien pintaa B 4,6 mg päällystysmateriaalia/cm2 ytimien pintaa 30 C: 5,5 mg päällystysmateriaalia/cm2 ytimien pintaa • «0.33 96 86 76. * 25 0, 67 100 99 98 1.00 100 100 A: 3.7 mg of coating material / cm2 of core surface B 4.6 mg of coating material / cm2 of core surface 30 C: 5.5 mg of coating material / cm2 core surface • «

Esimerkki 3Example 3

Diltiatseemihydrokloridi on veteen helposti liukeneva ammoniumsuola. Tässä esimerkissä käytettävät ytimet 35 sisältävät 44 % diltiatseemihydrokloridia nonparelleilla, 14 102455 ja niiden hiukkaskoko on 0,7 - 1,1 mm. Nämä ytimet (0,9 kg) päällystetään päällystyssuspensiolla, jolla on seuraava koostumus:Diltiazem hydrochloride is an easily water-soluble ammonium salt. The cores 35 used in this example contain 44% diltiazem hydrochloride on nonpareils, 14 102455 and have a particle size of 0.7 to 1.1 mm. These cores (0.9 kg) are coated with a coating suspension having the following composition:

Terpolymeeriä, joka sisältää 92 paino-% 5 vinyylikloridia, 4-paino-% vinyyli- asetaattia ja 4 paino-% vinyylialkoholia 409 gTerpolymer containing 92% by weight of vinyl chloride, 4% by weight of vinyl acetate and 4% by weight of vinyl alcohol 409 g

Mikronisoitua sakkaroosia (hiukkaskoko 1-10 pm) 930 gMicronized sucrose (particle size 1-10 μm) 930 g

Asetyylitributyylisitraattia 70 g 10 Puhallettua risiiniöljyä 52 gAcetyl tributyl citrate 70 g 10 Blown castor oil 52 g

Natriumvetykarbonaattia 34 gSodium bicarbonate 34 g

Asetonia täytetäänlO 000 g:ksi Päällystyssuspensiota levitetään ytimille ilmatto-malla suihkupäällystyslaitteella päällystyspannussa. Ote-15 taan näytteitä, kun on lisätty 1,6, 2,3 ja 3,0 kg suspen siota .The acetone is made up to 10,000 g. The coating suspension is applied to the cores by means of an airless spray coating apparatus in a coating pan. Samples are taken after the addition of 1.6, 2.3 and 3.0 kg of suspension.

Taulukossa 3 esitetään 120 mg diltiatseemihydro-kloridia vastaavan annoksen liukenemisnopeus. Liukenemis-testi tehdään kormenetelmällä USP XXI (kierrosnopeus 20 100 min-1) . Tämän ammoniumsuolan liukoisuus on samanlainen kuin esimerkin 2 suolan. Liukenemisnopeus on siksi myös samanlainen. Myös tässä tapauksessa lineaarinen korrelaatio vapautumisnopeuden ja päällysteen paksuuden välillä on ilmeinen.Table 3 shows the dissolution rate of a dose corresponding to 120 mg diltiazem hydrochloride. The dissolution test is performed by the USP XXI method (20 rpm). The solubility of this ammonium salt is similar to that of the salt of Example 2. The dissolution rate is therefore also similar. Also in this case, a linear correlation between the release rate and the thickness of the coating is obvious.

• · 25 « ·« 15 102455 TAULUKKO 3• · 25 «·« 15 102455 TABLE 3

Vapautunut teofylliinimäärä (%)Amount of theophylline released (%)

Aika 0,2 M TRIS-puskuri, pH 7,4Time 0.2 M TRIS buffer, pH 7.4

5 (tuntia) AB C5 (hours) AB C

0,25 48 34 27 0,50 79 67 56 0,75 91 85 80 1.00 96 91 85 10 1,25 98 94 91 1,50 99 97 94 1,75 100 98 96 2.00 101 99 97 15 A: 6,8 mg päällystysmateriaalia/cm2 ytimien pintaa B 9,8 mg päällystysmateriaalia/cm2 ytimien pintaa C: 12,4 mg päällystysmateriaalia/cm2 ytimien pintaa0.25 48 34 27 0.50 79 67 56 0.75 91 85 80 1.00 96 91 85 10 1.25 98 94 91 1.50 99 97 94 1.75 100 98 96 2.00 101 99 97 15 A: 6, 8 mg of coating material / cm2 of core surface B 9.8 mg of coating material / cm2 of core surface C: 12.4 mg of coating material / cm2 of core surface

Claims (3)

102455102455 1. Menetelmä oraalisen farmaseuttisen moniyksikkö-formulaation valmistamiseksi, joka formulaatio sisältää 5 erillisiä, farmakologisesti aktiivista ainetta sisältäviä ytimiä, jotka on varustettu päällysteellä, joka koostuu oleellisesti polymeeristä, joka on veteen ja ruuansulatus-nesteisiin liukenematon, niitä läpäisemätön ja niissä tur-poamaton, jolloin polymeeri sisältää 80 - 95 paino-% vi-10 nyylikloridia, 1-19 paino-% vinyyliasetaattia ja 0 - 10 paino-% vinyylialkoholia, ja vesiliukoisesta huokosia muodostavasta aineesta, joka on sattumanvaraisesti jakautuneena mainittuun polymeeriin, jolloin päällystetyt ytimet muodostavat yksiköitä, jotka saavat aikaan oleel-15 lisesti nollatta kertalukua oleva, diffuusion kautta sää delty aktiivisen aineen vapautumisnopeus, tunnettu siitä, että liuotetaan polymeeri liuottimeen, valmistetaan huokosia muodostavan aineen suspensio, sekoitetaan huokosia muodostavan aineen suspensio ja polymeeriliuos, jol-20 loin muodostuu juokseva päällystysaine, valmistetaan ak tiivista ainetta sisältäviä moniyksikköytimiä, jotka ovat kiteiden tai pellettien muodossa ja joiden läpimitta on noin 0,1 - 1,5 mm, edullisesti noin 0,4 - 1,2 mm, levitetään juoksevaa päällystysainetta ydinyksiköille ja kuiva-·' 25 taan yksiköt, jolloin liuotin haihtuu ja saadaan polymee rillä päällystettyjä moniyksiköitä, joissa on vesiliukoista huokosia muodostavaa ainetta sattumanvaraisesti jakautuneena päällysteeseen.A process for preparing an oral multi-unit pharmaceutical formulation comprising 5 separate cores containing a pharmacologically active substance provided with a coating consisting essentially of a polymer which is insoluble, impermeable and insoluble in water and gastrointestinal fluids, wherein the polymer contains 80 to 95% by weight of vinyl chloride, 1 to 19% by weight of vinyl acetate and 0 to 10% by weight of vinyl alcohol, and a water-soluble pore-forming agent randomly distributed in said polymer, the coated cores forming units which obtain providing a substantially zero-order diffusion-controlled rate of release of the active agent, characterized in that the polymer is dissolved in a solvent, a suspension of the pore-forming agent is prepared, a suspension of the pore-forming agent and a polymer solution are mixed to form purchase a flowable coating material, prepare multi-unit cores containing the active substance in the form of crystals or pellets with a diameter of about 0.1 to 1.5 mm, preferably about 0.4 to 1.2 mm, apply the flowable coating material to the core units and dry · Units in which the solvent evaporates to give polymer-coated multi-units with a water-soluble pore-forming agent randomly distributed in the coating. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n- 30. e t t u siitä, että polymeeri on terpolymeeri, joka v sisältää 88 - 94 paino-% vinyylikloridia, 2-5 paino-% vinyyliasetaattia ja 3 - 5 paino-% vinyylialkoholia.Process according to Claim 1, characterized in that the polymer is a terpolymer which contains 88 to 94% by weight of vinyl chloride, 2 to 5% by weight of vinyl acetate and 3 to 5% by weight of vinyl alcohol. 3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että huokosia muodostava aine on 35 sokeri tai suola. 102455Process according to Claim 1 or 2, characterized in that the pore-forming agent is a sugar or a salt. 102455