JPH06199891A - Alcohol derivative having renin-inhibiting activity and its use - Google Patents

Abstract

PURPOSE:To obtain a new subject derivative consisting of a peptic alcohol derivative containing cyclohexyl group, having strong renin inhibiting activity, exhibiting continuous depressing action by oral administration and useful as a therapeutic agent for hypertension, therapeutic agent for heart failure, etc. CONSTITUTION:An aminoalcohol compound of formula I [R<4> is (substituted)lower alkyl, (substituted)benzyl, etc.; R<5> is lower alkyl] [e.g. (2S,3S,5S)-2-amino-1- cyclohexyl-5-methoxymethoxy-6-methyl-3-heptanol, etc.] is made to react with a N-substituted amino acid, etc., of formula II {A is formula III [W is formula IV (R<10> to R<12> are H, lower alkyl, halogen, etc.; Z<1> is CH2, O, S, SO, SO2, etc.; Z<2> is substituted N, O, substituted methylene, etc.; m and n are 0-5), etc.; X is CO or SO2; Y is CH2, O, etc.; R<1> is (substituted)aralkyl], etc.; R<2> is H or lower alkyl; R<3> is (CH2)dSR<26> [d is 1-5; R<26> is H or lower alkyl]} in the presence of a condensing agent to provide the objective alcohol derivative of formula V.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【産業上の利用分野】この発明は、レニン阻害活性を有
するアルコール誘導体に関するものであり、高血圧治療
剤等として医薬の分野で利用される。TECHNICAL FIELD The present invention relates to an alcohol derivative having a renin inhibitory activity, and is used in the field of medicine as a therapeutic agent for hypertension and the like.

【０００２】[0002]

【従来の技術】レニン−アンジオテンシン系は、生体内
における血圧上昇系の一つで、血圧−体液電解質の重要
な調節系である。レニンは血漿中のアンジオテンシノ−
ゲンを特異的に分解するアミノ酸３４０からなるタンパ
ク質分解酵素であって、血漿中のアンジオテンシノ−ゲ
ンに作用してこれを切断し、アミノ酸残基１０個からな
るアンジオテンシンＩ（ＡＩ）を生ずる。ＡＩはさらに
アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）によって切断さ
れ、 アミノ酸残基８個からなるアンジオテンシンII（Ａ
II）となる。ＡIIは強い昇圧作用を有し、レニンはこの
系の律速酵素であり血圧調節の要でもある。ＡIIの生理
活性は上記昇圧作用の他に、副腎皮質ホルモンの一種で
あるアルドステロン（体内のＮａ⁺ やＣｌ^- の貯蔵とＫ
⁺ やＨ⁺ の排出を促進する）の分泌を促進する。従っ
て、レニン阻害剤はレニン過剰による高血圧症の治療薬
及びレニン過剰による高血圧症患者の同定用の診断薬と
して有用であり、近年様々な研究が行われている。これ
までにも、レニン阻害活性を有するペプチド化合物とし
て、ＷＯ９０／０７５２１号公報、特開昭６４−１９０
７１号公報、特開平１−２２１３５７号公報、特開平２
−２９５９９９号公報、特開平３−２０４８６０号公報
等多数が報告されている。また最近、レニン阻害活性を
有する化合物が、ＨＩＶ感染症の治療薬に有効であるこ
とも報告されている（特開平３−４７１９６号公報
等）。2. Description of the Related Art The renin-angiotensin system is one of the blood pressure raising systems in the body and is an important system for regulating blood pressure-body fluid electrolytes. Renin is angiotensin in plasma
It is a proteolytic enzyme consisting of amino acid 340 that specifically decomposes gen, and acts on angiotensinogen in plasma to cleave it to give angiotensin I (AI) consisting of 10 amino acid residues. AI is further cleaved by angiotensin converting enzyme (ACE) to form angiotensin II (A consisting of 8 amino acid residues).
II). AII has a strong pressor action, and renin is a rate-limiting enzyme of this system and also a key point of blood pressure regulation. Physiological activity of AII in addition to the above step-up action, aldosterone is a kind of adrenocortical hormone (body Na ⁺ and Cl ^- storage and K of
Promotes the excretion of ⁺ and H ⁺ ). Therefore, a renin inhibitor is useful as a therapeutic agent for hypertension due to excess renin and a diagnostic agent for identifying patients with hypertension due to excess renin, and various studies have been conducted in recent years. As a peptide compound having renin inhibitory activity, WO 90/07521 and JP-A 64-190 have been published so far.
No. 71, No. 1-2221357, No. 2
A large number of reports such as JP-A-295999 and JP-A-3-204860 have been reported. In addition, it has recently been reported that a compound having a renin inhibitory activity is effective as a therapeutic drug for HIV infection (JP-A-3-47196, etc.).

【０００３】[0003]

【発明が解決しようとする課題】従来知られているレニ
ン阻害作用を有するペプチド誘導体は、経口投与におい
てその薬理効果を十分発揮することができなかった。本
発明の目的は、優れたレニン阻害作用を有し、しかも、
経口投与可能な新規化合物を提供することである。また
本発明の他の目的は、上記新規化合物を製造するために
有用な新規中間体を提供することである。本発明のいま
一つの目的は、上記新規化合物を有効成分として含有す
る血圧降下剤として有用な医薬組成物を提供することで
ある。SUMMARY OF THE INVENTION Conventionally known peptide derivatives having a renin-inhibiting effect have not been able to sufficiently exert their pharmacological effects upon oral administration. The object of the present invention is to have an excellent renin inhibitory action, and
It is an object of the present invention to provide a novel compound that can be orally administered. Another object of the present invention is to provide a novel intermediate useful for producing the above novel compound. Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition useful as an antihypertensive agent containing the above novel compound as an active ingredient.

【０００４】[0004]

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、Ｃ末端を式The inventors of the present invention have conducted extensive studies to solve the above-mentioned problems, and as a result, have determined that the C-terminal is

【０００５】[0005]

【化２２】 [Chemical formula 22]

【０００６】〔式中、Ｒ⁴ は、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシ基で置換され
てもよいベンジル基、−（ＣＨ₂ ）_g −Ｏ−（ＣＨ₂ ）
_h −Ｏ−Ｒ²⁹（Ｒ²⁹は低級アルキル基であり、ｇ及びｈ
はそれぞれ１〜３の整数である）又は[In the formula, R ⁴ is a lower alkyl group, a lower alkoxy lower alkyl group, a benzyl group which may be substituted with a lower alkoxy group, — (CH ₂ ) _g —O— (CH ₂ )
_h —O—R ²⁹ (R ²⁹ is a lower alkyl group, g and h
Are each an integer of 1 to 3) or

【０００７】[0007]

【化２３】 [Chemical formula 23]

【０００８】（Ｒ³⁰及びＲ³¹は同一又は異なって水素原
子又は低級アルキル基である）であり；Ｒ⁵ は低級アル
キル基である〕で表される構造にすることにより、経口
投与した場合吸収性が非常によくなり、その結果高い血
中濃度を示し、よって強い降圧作用を持続的に維持させ
ることを見い出し、本発明を完成するに到った。(R ³⁰ and R ³¹ are the same or different and each is a hydrogen atom or a lower alkyl group); and R ⁵ is a lower alkyl group]. The present invention has been completed, and it was found that the blood glucose concentration was extremely good, and as a result, high blood concentration was exhibited, and thus a strong antihypertensive action was continuously maintained, and the present invention was completed.

【０００９】即ち、本発明は以下の通りである。 （１） 一般式〔１〕That is, the present invention is as follows. (1) General formula [1]

【００１０】[0010]

【化２４】 [Chemical formula 24]

【００１１】〔式中、Ａは、[Wherein A is

【００１２】[0012]

【化２５】 [Chemical 25]

【００１３】｛Ｗは、{W is

【００１４】[0014]

【化２６】 [Chemical formula 26]

【００１５】（Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹及びＲ¹²は同一又は異なって
水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子、アミノ基、
低級アルキルアミノ基、低級ジアルキルアミノ基又は−
Ｏ−Ｒ ¹⁵（Ｒ¹⁵は水素原子、低級アルキル基、低級アル
カノイル基又はアミノ酸のアシル基である）であり；ｍ
及びｎは、それぞれ独立して０〜５であって、それらの
和が１〜５の整数であり；Ｚ¹ は、(R^Ten, R¹¹And R¹²Are the same or different
Hydrogen atom, lower alkyl group, halogen atom, amino group,
Lower alkylamino group, lower dialkylamino group or-
OR ¹⁵(R¹⁵Is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkyl
A canoyl group or an amino acid acyl group); m
And n are each independently 0 to 5;
The sum is an integer from 1 to 5; Z¹Is

【００１６】[0016]

【化２７】 [Chemical 27]

【００１７】（Ｒ¹⁶及びＲ¹⁷は、同一又は異なって低級
アルキル基又はハロゲン原子であり、Ｒ¹⁸は、水素原子
又は低級アルキル基であり、Ｒ¹⁹及びＲ²⁰は、低級アル
キル基又は(R ¹⁶ and R ¹⁷ are the same or different and each is a lower alkyl group or a halogen atom, R ¹⁸ is a hydrogen atom or a lower alkyl group, and R ¹⁹ and R ²⁰ are a lower alkyl group or

【００１８】[0018]

【化２８】 [Chemical 28]

【００１９】（Ｚ⁴ は、(Z ⁴ is

【００２０】[0020]

【化２９】 [Chemical 29]

【００２１】であり、Ｚ⁵ は、And Z ⁵ is

【００２２】[0022]

【化３０】 [Chemical 30]

【００２３】（Ｒ²¹及びＲ²²は水素原子又は低級アルキ
ル基である）であり、ｐ及びｑはそれぞれ独立して１〜
４であって、それらの和が５を越えない整数である）で
ある）であり；Ｚ² は、(R ²¹ and R ²² are a hydrogen atom or a lower alkyl group), and p and q are each independently 1 to
4 and the sum of them is an integer not exceeding 5)); and Z ² is

【００２４】[0024]

【化３１】 [Chemical 31]

【００２５】であり；Ｚ³ は、Z ³ is

【００２６】[0026]

【化３２】 [Chemical 32]

【００２７】（Ｒ¹³は水素原子又は低級アルキル基であ
り、Ｒ²³は水素原子又は低級アルキル基である）であ
り；Ｒ¹⁴は、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級ジ
アルキルアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、メトキ
シメトキシ基、メトキシエトキシメトキシ基及び(R ¹³ is a hydrogen atom or a lower alkyl group, R ²³ is a hydrogen atom or a lower alkyl group); R ¹⁴ is an amino group, a lower alkylamino group, a lower dialkylamino group, a hydroxyl group, Lower alkoxy group, methoxymethoxy group, methoxyethoxymethoxy group and

【００２８】[0028]

【化３３】 [Chemical 33]

【００２９】（Ｚ⁶ は、前記Ｚ⁵ と同じであり、Ｚ⁷ は
前記Ｚ⁴ と同じであり、Ｚ⁸ は−ＣＨ ₂ −又は−ＮＲ²⁴
−（Ｒ²⁴は水素原子又は低級アルキル基である）であ
り、ａ及びｂはそれぞれ独立して１〜４であって、それ
らの和が５を越えない整数である）から選ばれる置換基
で置換されてもよい低級アルキル基、又は低級アルコキ
シ基で置換されてもよいベンジル基である）であり；Ｘ
は、−ＣＯ−又は−ＳＯ₂ −であり；Ｙは、−ＣＨ
₂ −、−Ｏ−又は−ＮＲ²⁵−（Ｒ²⁵は水素原子又は低級
アルキル基である）であり；Ｒ¹ は低級アルコキシ基で
置換されてもよいアラルキル基であり；Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ 、Ｒ
⁸ 及びＲ⁹ は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原
子、水酸基又は低級アルコキシ基であり；Ｅは、−Ｎ＝
又は−ＣＨ＝である｝であり；Ｒ² は、水素原子又は低
級アルキル基であり；Ｒ³ は、−（ＣＨ₂ ）_d −ＳＲ²⁶
（ｄは１〜５の整数であり、Ｒ²⁶は水素原子又は低級ア
ルキル基である）、低級アルキル基、(Z⁶Is the above Z^FiveSame as Z⁷Is
Z^FourSame as Z⁸Is -CH ₂-Or-NR^{twenty four}
-(R^{twenty four}Is a hydrogen atom or a lower alkyl group)
And a and b are each independently 1-4,
The sum of these is an integer not exceeding 5)
A lower alkyl group which may be substituted with
Si is a benzyl group which may be substituted);
Is -CO- or -SO₂-Is; Y is -CH
₂-, -O- or -NR^{twenty five}-(R^{twenty five}Is a hydrogen atom or lower
Is an alkyl group); R¹Is a lower alkoxy group
An aralkyl group which may be substituted; R⁶, R⁷, R
⁸And R⁹Are the same or different and are hydrogen atom or halogen atom.
A child, a hydroxyl group or a lower alkoxy group; E is -N =
Or -CH = is}; R²Is a hydrogen atom or low
A primary alkyl group; R³Is-(CH₂)_d-SR²⁶
(D is an integer of 1 to 5 and R²⁶Is a hydrogen atom or a lower atom
An alkyl group), a lower alkyl group,

【００３０】[0030]

【化３４】 [Chemical 34]

【００３１】（Ｒ²⁷は水素原子、低級アルキル基又は−
ＣＨ₂ Ｏ−ＣＯ−Ｒ²⁸（Ｒ²⁸は低級アルキル基又は低級
アルコキシ基である）である）であり；Ｒ⁴ は、低級ア
ルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコ
キシ基で置換されてもよいベンジル基、−（ＣＨ₂ ）_g
−Ｏ−（ＣＨ₂ ）_h −Ｏ−Ｒ²⁹（Ｒ²⁹は低級アルキル基
であり、ｇ及びｈはそれぞれ１〜３の整数である）又は(R ²⁷ is a hydrogen atom, a lower alkyl group or-
CH be ^{_{2 O-CO-R 28 (}} R 28 is a lower alkyl group or a lower alkoxy group)); R ⁴ is a lower alkyl group, lower alkoxy-lower alkyl group, optionally substituted by a lower alkoxy group good benzyl group, - (CH _{2) g
-O- (CH 2) h -O-} R 29 (R 29 is a lower alkyl group, g and h is an integer of 1 to 3, respectively), or

【００３２】[0032]

【化３５】 [Chemical 35]

【００３３】（Ｒ³⁰及びＲ³¹は同一又は異なって水素原
子又は低級アルキル基である）であり；Ｒ⁵ は低級アル
キル基である〕で示されるアルコール誘導体又はその薬
学的に許容される塩。(R ³⁰ and R ³¹ are the same or different and each is a hydrogen atom or a lower alkyl group); and R ⁵ is a lower alkyl group] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

【００３４】（２） 一般式(2) General formula

【００３５】[0035]

【化３６】 [Chemical 36]

【００３６】〔式中Ｘ¹ は、[Wherein X ¹ is

【００３７】[0037]

【化３７】 [Chemical 37]

【００３８】｛Ｒ³²、Ｒ³³及びＲ³⁴は同一又は異なって
水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は−Ｏ−Ｒ
³⁵（Ｒ³⁵は水素原子、低級アルキル基、低級アルカノイ
ル基又はアミノ酸のアシル基である）であり、ｆは４〜
６の整数である｝であり；Ｙ¹ は、−ＣＨ₂ −、−Ｏ−
又は−ＮＨ−であり；Ａ¹ は、{R ³² , R ³³ and R ³⁴ are the same or different and each is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group or --OR
³⁵ (R ³⁵ is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkanoyl group or an acyl group of an amino acid), and f is 4 to
Is an integer of 6; Y ¹ is —CH ₂ —, —O—
Or —NH—; A ¹ is

【００３９】[0039]

【化３８】 [Chemical 38]

【００４０】であり；Ｂ¹ は、And B ¹ is

【００４１】[0041]

【化３９】 [Chemical Formula 39]

【００４２】（Ｒ²⁷は前記（１）と同じである）であ
り；Ｒ² 、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ は、前記（１）と同じである〕
で示される前記（１）のアルコール誘導体又はその薬学
的に許容される塩。(R ²⁷ is the same as the above (1)); R ² , R ⁴ and R ⁵ are the same as the above (1)]
The alcohol derivative of (1) above or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

【００４３】（３） Ａ¹ が(3) A ¹ is

【００４４】[0044]

【化４０】 [Chemical 40]

【００４５】である前記（２）のアルコール誘導体又は
その薬学的に許容される塩。The above-mentioned alcohol derivative (2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof which is:

【００４６】（４） Ｂ¹ が(4) B ¹ is

【００４７】[0047]

【化４１】 [Chemical 41]

【００４８】である前記（２）のアルコール誘導体又は
その薬学的に許容される塩。The alcohol derivative according to the above (2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

【００４９】（５） 一般式〔２−ｉ〕(5) General formula [2-i]

【００５０】[0050]

【化４２】 [Chemical 42]

【００５１】（式中、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ は前記（１）と同じ
であり、Ｄ¹ は水素原子又はＮ−保護基である）で示さ
れる化合物又はその薬学的に許容される塩。(Wherein R ⁴ and R ⁵ are the same as those in the above (1) and D ¹ is a hydrogen atom or an N-protecting group) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

【００５２】（６） 一般式〔１３−ｉ〕(6) General formula [13-i]

【００５３】[0053]

【化４３】 [Chemical 43]

【００５４】（式中、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ は前記（１）と同じ
であり、Ｄ¹ は水素原子又はＮ−保護基である）で示さ
れる化合物又はその薬学的に許容される塩。(Wherein R ⁴ and R ⁵ are the same as those in the above (1) and D ¹ is a hydrogen atom or an N-protecting group) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

【００５５】（７） 一般式〔５−ｉ〕(7) General formula [5-i]

【００５６】[0056]

【化４４】 [Chemical 44]

【００５７】（式中、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ は前記
（１）と同じであり、Ｄ² は水素原子又はＮ−保護基で
ある）で示される化合物又はその薬学的に許容される
塩。(Wherein R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ are the same as in the above (1) and D ² is a hydrogen atom or an N-protecting group) or a pharmaceutically acceptable compound thereof. Acceptable salt.

【００５８】（８） 医薬として適当な担体及びレニン
阻害有効量の上記式〔１〕のアルコール誘導体又はその
薬学的に許容される塩を含んでなるレニン阻害用組成
物。(8) A composition for renin inhibition comprising a pharmaceutically suitable carrier and an effective renin inhibition amount of the alcohol derivative of the above formula [1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

【００５９】本明細書において、種々の定義に用いる語
句の意味は、以下の通りである。「低級アルキル基」と
は１〜７個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアル
キル基を示すものであり、例えば、メチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、
sec −ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチ
ルブチル、２，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチ
ルブチル、２−メチルペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メ
チルヘキシル等を挙げることができる。中でも、好まし
いのは炭素数１〜５のものであり、特に炭素数１〜４の
もの、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、tert−ブチル等が好適である。In the present specification, the meanings of terms used for various definitions are as follows. The "lower alkyl group" refers to a straight chain or branched chain alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, and includes, for example, methyl, ethyl, n.
-Propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl,
sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 1-methylbutyl, 2,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylbutyl, 2-methylpentyl, n-hexyl, 2-methylhexyl and the like can be mentioned. Among them, those having 1 to 5 carbon atoms are preferable, and those having 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl and tert-butyl are particularly preferable.

【００６０】「ハロゲン原子」とはフッ素、塩素、臭
素、ヨウ素である。「低級アルコキシ基」とは１〜７個
の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ基で
あり、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ
ロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブト
キシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等を挙げることができる。好
ましくは炭素数１〜５のものであり、特に炭素数１〜４
のもの、例えばメトキシ及びエトキシが好適である。The "halogen atom" is fluorine, chlorine, bromine or iodine. The "lower alkoxy group" is a linear or branched alkoxy group having 1 to 7 carbon atoms, and is, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-. Butoxy etc. can be mentioned. It preferably has 1 to 5 carbon atoms, and particularly 1 to 4 carbon atoms.
Preferred are those such as methoxy and ethoxy.

【００６１】「低級アルコキシ低級アルキル基」とは、
上記低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基であ
り、例えばメトキシメチル、エトキシメチル、プロポキ
シメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、プロポキ
シエチル、メトキシプロピル、エトキシプロピル、プロ
ポキシプロピル等である。"Lower alkoxy lower alkyl group" means
It is a lower alkyl group substituted with the above lower alkoxy group, and examples thereof include methoxymethyl, ethoxymethyl, propoxymethyl, methoxyethyl, ethoxyethyl, propoxyethyl, methoxypropyl, ethoxypropyl, propoxypropyl and the like.

【００６２】「低級アルコキシ基で置換されてもよいベ
ンジル基」とは、１〜３個の上記低級アルコキシ基で置
換されてもよいベンジル基であり、例えば、ベンジル、
４−メトキシベンジル、４−エトキシベンジル、４−プ
ロポキシベンジル、４−ブトキシベンジル、２−メトキ
シベンジル、２−エトキシベンジル、２−プロポキシベ
ンジル、２−ブトキシベンジル、３−メトキシベンジ
ル、３−エトキシベンジル、３−プロポキシベンジル、
３−ブトキシベンジル、２，３−ジメトキシベンジル、
２，３−ジエトキシベンジル、２，３−ジプロポキシベ
ンジル、２，３−ジブトキシベンジル等である。The "benzyl group which may be substituted with a lower alkoxy group" is a benzyl group which may be substituted with 1 to 3 of the above lower alkoxy groups, for example, benzyl,
4-methoxybenzyl, 4-ethoxybenzyl, 4-propoxybenzyl, 4-butoxybenzyl, 2-methoxybenzyl, 2-ethoxybenzyl, 2-propoxybenzyl, 2-butoxybenzyl, 3-methoxybenzyl, 3-ethoxybenzyl, 3-propoxybenzyl,
3-butoxybenzyl, 2,3-dimethoxybenzyl,
2,3-diethoxybenzyl, 2,3-dipropoxybenzyl, 2,3-dibutoxybenzyl and the like.

【００６３】「低級アルキルアミノ基」とはアミノ基が
上記低級アルキル基で置換されたものであり、例えばメ
チルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソ
プロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、イソブチルアミ
ノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ等である。The "lower alkylamino group" is a group in which an amino group is substituted with the above lower alkyl group, for example, methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, n-butylamino, isobutylamino, tert. -Butylamino and the like.

【００６４】「低級ジアルキルアミノ基」とは上記低級
アルキル基でジ置換されたアミノ基を意味し、例えばジ
メチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−ｎ−プロピルアミ
ノ、ジイソプロピルアミノ、ジ−ｎ−ブチルアミノ、エ
チルメチルアミノ、プロピルメチルアミノ、１−メチル
エチルメチルアミノ、ブチルメチルアミノ等である。The "lower dialkylamino group" means an amino group di-substituted by the above lower alkyl group, and examples thereof include dimethylamino, diethylamino, di-n-propylamino, diisopropylamino, di-n-butylamino and ethyl. Methylamino, propylmethylamino, 1-methylethylmethylamino, butylmethylamino and the like.

【００６５】「低級アルカノイル基」とはアセチル基、
プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリ
ル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル
基、ヘプタノイル基、オクタノイル基等のＣ₂ 〜Ｃ₈ の
直鎖または分枝鎖のアルカノイル基である。The "lower alkanoyl group" is an acetyl group,
Propionyl group, a butyryl group, a linear or branched alkanoyl group of C ₂ -C _8, such as an isobutyryl group, a valeryl group, isovaleryl group, pivaloyl group, hexanoyl group, heptanoyl group, octanoyl group.

【００６６】「アミノ酸のアシル基」とはアミノ酸（例
えばＨ₂ Ｎ−ＣＨＲ−ＣＯＯＨ）からそのカルボキシル
基の水酸基部分を除いた置換基（即ち、Ｈ₂ Ｎ−ＣＨＲ
−ＣＯ−）であり天然又は非天然のアミノ酸のいずれで
あってもよい。具体的には、Ｄ−、Ｌ−又はＤＬ−のグ
リシル基、アラニル基、バリル基、ロイシル基、イソロ
イシル基、α−及びβ−アスパルチル基、アスパラギニ
ル基、α−及びβ−グルタミル基、グルタミニル基、リ
シル基、アルギニル基、ヒスチジル基、セリル基、トレ
オニル基、フェニルアラニル基、チロシル基、トリプト
フィル基、システイニル基、メチオニル基、プロリル
基、β−アラニル基、ホモセリル基、サルコシル基、オ
ルニチル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル基、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアラニル基等であり、特に好ましくは、Ｌ−バリ
ル基、Ｌ−ロイシル基、Ｌ−メチオニル基、Ｌ−リシル
基、Ｌ−グルタミル基、Ｌ−プロリル基である。[0066] substituent "amino acid acyl group" except the hydroxyl portion of the carboxyl group from an amino acid (e.g., _{H 2 N-CHR-COOH)} ( i.e., H ₂ N-CHR
-CO-), which may be a natural or unnatural amino acid. Specifically, D-, L- or DL-glycyl group, alanyl group, valyl group, leucyl group, isoleucyl group, α- and β-aspartyl group, asparaginyl group, α- and β-glutamyl group, glutaminyl group , Lysyl group, arginyl group, histidyl group, seryl group, threonyl group, phenylalanyl group, tyrosyl group, tryptophyll group, cysteinyl group, methionyl group, prolyl group, β-alanyl group, homoseryl group, sarcosyl group, ornithyl group, N, N-dimethylglycyl group, N, N-dimethylalanyl group and the like, particularly preferably L-valyl group, L-leucyl group, L-methionyl group, L-lysyl group, L-glutamyl group, It is an L-prolyl group.

【００６７】「アラルキル基」とはフェニル基、１−ナ
フチル基又は２−ナフチル基等のアリール基で置換され
た低級アルキル基であり、好ましくは、フェニル低級ア
ルキル基、ナフチル低級アルキル基である。The "aralkyl group" is a lower alkyl group substituted with an aryl group such as a phenyl group, a 1-naphthyl group or a 2-naphthyl group, preferably a phenyl lower alkyl group or a naphthyl lower alkyl group.

【００６８】「Ｎ−保護基」とは、通常のアミノ酸化学
の分野で用いられる保護基であり、アミノ基又はイミノ
基を諸反応から保護するものであれば、いかなる保護基
も採用し得る。例えば、ホルミル、アセチル、プロピオ
ニル、トリフルオロアセチル等の置換または非置換の低
級アルカノイル基；フタロイル基；エトキシカルボニル
基、tert−ブトキシカルボニル（Boc ）、tert−アミル
オキシカルボニル等の低級アルコキシカルボニル基；ベ
ンジルオキシカルボニル（Cbz ）、ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル等の置換または非置換のアラルキルオ
キシカルボニル基；ベンゼンスルホニル、トシル等の置
換または非置換のアリールスルホニル基；トリチル、ベ
ンジル等のアラルキル基；メトキシメチル基などを挙げ
ることができる。特に好ましくは、エトキシカルボニル
基、tert−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカル
ボニル基、メトキシメチル基である。The "N-protecting group" is a protecting group usually used in the field of amino acid chemistry, and any protecting group can be adopted as long as it protects an amino group or an imino group from various reactions. For example, a substituted or unsubstituted lower alkanoyl group such as formyl, acetyl, propionyl and trifluoroacetyl; a phthaloyl group; an ethoxycarbonyl group, a lower alkoxycarbonyl group such as tert-butoxycarbonyl (Boc) and tert-amyloxycarbonyl; a benzyl group. Substituted or unsubstituted aralkyloxycarbonyl groups such as oxycarbonyl (Cbz) and p-nitrobenzyloxycarbonyl; substituted or unsubstituted arylsulfonyl groups such as benzenesulfonyl and tosyl; aralkyl groups such as trityl and benzyl; methoxymethyl group And so on. Particularly preferred are ethoxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group and methoxymethyl group.

【００６９】「カルボキシ保護基」とは、カルボキシ基
とエステルを形成する、例えば、メチル基、エチル基、
tert−ブチル基、ベンジル基、フェナシル基、トリクロ
ロエチル基、ｐ−ニトロベンジル基、ジフェニルメチル
基等であり、これも、通常のアミノ酸化学の分野で使用
されるものならいずれも使用可能であり、特にこれらに
限定されるものではない。好ましくは、メチル基、エチ
ル基、tert−ブチル基、ベンジル基である。The term "carboxy protecting group" means to form an ester with a carboxy group, for example, methyl group, ethyl group,
a tert-butyl group, a benzyl group, a phenacyl group, a trichloroethyl group, a p-nitrobenzyl group, a diphenylmethyl group and the like, and any of those used in the field of ordinary amino acid chemistry can also be used, It is not particularly limited to these. Of these, a methyl group, an ethyl group, a tert-butyl group and a benzyl group are preferable.

【００７０】「Ｎ−保護基の脱離反応」とは、保護され
たアミノ基、イミノ基から当該保護基を脱離させること
によってアミノ基またはイミノ基を生成させる反応をい
う。「カルボキシ保護基の脱離反応」とは、保護された
カルボキシ基から当該保護基を脱離させることによって
カルボキシ基を生成させる反応をいう。The "elimination reaction of N-protecting group" refers to a reaction in which an amino group or an imino group is produced by removing the protecting group from a protected amino group or imino group. The "elimination reaction of a carboxy-protecting group" refers to a reaction of producing a carboxy group by removing the protecting group from a protected carboxy group.

【００７１】また式中「Ｗ」の具体例としては、例えば
次のような基が挙げられる。Specific examples of "W" in the formula include the following groups.

【００７２】[0072]

【化４５】 [Chemical formula 45]

【００７３】[0073]

【化４６】 [Chemical formula 46]

【００７４】[0074]

【化４７】 [Chemical 47]

【００７５】[0075]

【化４８】 [Chemical 48]

【００７６】目的化合物〔１〕の薬学的に許容される塩
は常用の無毒性塩であり、例えばギ酸塩、酢酸塩、トリ
フルオロ酢酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸
塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トル
エンスルホン酸塩等の有機酸付加塩；塩酸塩、臭化水素
酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸付加塩；例えばナトリ
ウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；例えばカルシ
ウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アン
モニウム塩；例えばトリメチルアミン塩、トリエチルア
ミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルア
ミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等の有
機塩基塩；アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、リジン
塩等のアミノ酸との塩が含まれるが、これらに限定され
るものではない。The pharmaceutically acceptable salt of the target compound [1] is a conventional non-toxic salt, for example, formate, acetate, trifluoroacetate, citrate, maleate, tartrate, methanesulfone. Acid salts such as acid salts, benzene sulfonates, and toluene sulfonates; inorganic acid addition salts such as hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, phosphates; alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts Salts; for example, alkaline earth metal salts such as calcium salts, magnesium salts; ammonium salts; organic base salts such as trimethylamine salts, triethylamine salts, pyridine salts, picoline salts, dicyclohexylamine salts, N, N'-dibenzylethylenediamine; Salts with amino acids such as aspartate, glutamate and lysine salts are included, but are not limited thereto.

【００７７】またその中間体〔２−ｉ〕、〔１３−ｉ〕
及び〔５−ｉ〕の薬学的に許容される塩は常用の無毒性
塩であり、例えばギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸
塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスル
ホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸
塩等の有機酸付加塩；塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、
燐酸塩等の無機酸付加塩が含まれるが、これらに限定さ
れるものではない。The intermediates [2-i], [13-i]
The pharmaceutically acceptable salts of [5-i] and [5-i] are conventional non-toxic salts such as formate, acetate, trifluoroacetate, citrate, maleate, tartrate, methanesulfonate. , Benzene sulfonate, toluene sulfonate and other organic acid addition salts; hydrochloride, hydrobromide, sulfate,
Inorganic acid addition salts such as phosphates are included, but are not limited to.

【００７８】次に、これらのアルコール誘導体の製造方
法について述べる。なお、目的化合物〔１〕又はその
塩、及びその目的化合物〔１〕を製造するための中間体
については以下に説明される製造法によって製造するこ
とができるが、目的化合物〔１〕又はその中間体の製造
は下記製造法のみに限定されるものではない。Next, a method for producing these alcohol derivatives will be described. The target compound [1] or a salt thereof and an intermediate for producing the target compound [1] can be produced by the production method described below. The production of the body is not limited to the following production method.

【００７９】製造方法１ 目的化合物〔１〕の製造方法Production Method 1 Production Method of Target Compound [1]

【００８０】[0080]

【化４９】 [Chemical 49]

【００８１】〔式中、Ａ、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ は
前記と同じであり、Ｐ¹ はＮ−保護基を表す〕[In the formula, A, R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ are the same as defined above, and P ¹ represents an N-protecting group]

【００８２】第１工程 化合物〔４〕またはその塩は、化合物〔３〕もしくはカ
ルボキシ基におけるその反応性誘導体またはそれらの塩
を、化合物〔２〕もしくはアミノ基におけるその反応性
誘導体またはそれらの塩と反応させることにより製造す
ることができる。この反応はいわゆるペプチド形成反応
であり、それ自体公知の手法を採用することができる。
なお、化合物〔３〕におけるＰ¹ はベンジルオキシカル
ボニル基、tert−ブトキシカルボニル基等のＮ−保護基
を意味する。また、反応性誘導体とは、カルボキシ基や
アミノ基など、反応に関与する基を任意の方法で活性化
処理してなる誘導体を意味するものである。化合物
〔４〕の好適な塩類は、化合物〔１〕について例示した
ような塩類を参照すればよい。なお、化合物〔２〕及び
その類縁体の製造方法については後述する。Step 1 Compound [4] or a salt thereof is prepared by reacting compound [3] or a reactive derivative thereof at a carboxy group or a salt thereof with compound [2] or a reactive derivative thereof at an amino group or a salt thereof. It can be produced by reacting. This reaction is a so-called peptide formation reaction, and a method known per se can be adopted.
In addition, P ¹ in the compound [3] means an N-protecting group such as a benzyloxycarbonyl group and a tert-butoxycarbonyl group. The reactive derivative means a derivative obtained by activating a group involved in the reaction such as a carboxy group and an amino group by an arbitrary method. Suitable salts of the compound [4] may be referred to the salts as exemplified for the compound [1]. The method for producing compound [2] and its analogs will be described later.

【００８３】化合物〔３〕のカルボキシ基における好適
な反応性誘導体としては、酸ハロゲン化物、酸無水物、
活性化アミド、活性化エステル等を挙げることができ、
更に詳しくは、酸塩化物；酸アジド；例えばジアルキル
燐酸、フェニル燐酸、ジフェニル燐酸、ジベンジル燐
酸、ハロゲン化燐酸等の置換された燐酸、ジアルキル亜
燐酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、例えばメタンスルホン
酸等のスルホン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、酪酸、
イソ酪酸、ピバリン酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、
２−エチル酪酸、トリクロロ酢酸等の脂肪族カルボン酸
または例えば安息香酸等の芳香族カルボン酸のような酸
との混合酸無水物；対称酸無水物；イミダゾール、４−
置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾール
またはテトラゾ−ルとの活性化アミド；または例えばシ
アノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチ
ルイミノメチル［（ＣＨ₃ ）₂ Ｎ⁺ ＝ＣＨ−］エステ
ル、ビニルエステル、プロパルギルエステル、ｐ−ニト
ロフェニルエステル、２，４−ジニトロフェニルエステ
ル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニ
ルエステル、メチルフェニルエステル、フェニルアゾフ
ェニルエステル、フェニルチオエステル、ｐ−ニトロフ
ェニルチオエステル、ｐ−クレジルチオエステル、カル
ボキシメチルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジ
ルエステル、ピペリジルエステル、８−キノリルチオエ
ステル等の活性化エステル、または例えばＮ，Ｎ−ジメ
チルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２−（１
Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−
ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベン
ゾトリアゾール等のＮ−ヒドロキシ化合物とのエステル
等を挙げることができる。これらの反応性誘導体は使用
すべき化合物〔３〕の種類によってそれらの中から適宜
選択することができる。Suitable reactive derivatives at the carboxy group of compound [3] include acid halides, acid anhydrides,
Activated amide, activated ester and the like can be mentioned,
More specifically, acid chlorides; acid azides; substituted phosphoric acids such as dialkyl phosphoric acid, phenyl phosphoric acid, diphenyl phosphoric acid, dibenzyl phosphoric acid, halogenated phosphoric acid, dialkyl phosphorous acid, sulfurous acid, thiosulfuric acid, sulfuric acid, such as methanesulfonic acid. Sulfonic acids such as acetic acid, propionic acid, butyric acid,
Isobutyric acid, pivalic acid, pentanoic acid, isopentanoic acid,
2-ethylbutyric acid, mixed acid anhydrides with aliphatic carboxylic acids such as trichloroacetic acid or acids such as aromatic carboxylic acids such as benzoic acid; symmetrical acid anhydrides; imidazole, 4-
Substituted imidazole, dimethylpyrazole, triazole or tetrazole - activated amides with Le; or e.g. cyanomethyl ester, methoxymethyl ester, dimethyl imino-methyl ^{_{[(CH 3) 2 N +}} = CH-] ester, vinyl ester, propargyl ester, p-nitrophenyl ester, 2,4-dinitrophenyl ester, trichlorophenyl ester, pentachlorophenyl ester, methylphenyl ester, phenylazophenyl ester, phenylthioester, p-nitrophenylthioester, p-cresylthioester, carboxymethylthioester, Activated ester such as pyranyl ester, pyridyl ester, piperidyl ester, 8-quinolyl thioester, or N, N-dimethylhydroxyl ester Down, 1-hydroxy-2 (1
H) -pyridone, N-hydroxysuccinimide, N-
Examples thereof include esters with N-hydroxy compounds such as hydroxyphthalimide and 1-hydroxy-1H-benzotriazole. These reactive derivatives can be appropriately selected from among them depending on the kind of the compound [3] to be used.

【００８４】化合物〔３〕及びその反応性誘導体の好適
な塩類としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等の
アルカリ金属塩、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩
等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、例えばトリ
メチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピ
コリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ' −ジベ
ンジルエチレンジアミン塩等の有機塩基塩等のような塩
基塩；塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機
酸付加塩のような酸付加塩が挙げられる。Suitable salts of the compound [3] and its reactive derivative are, for example, alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt, ammonium salt such as trimethylamine. Base salts such as salts, triethylamine salts, pyridine salts, picoline salts, dicyclohexylamine salts, organic base salts such as N, N′-dibenzylethylenediamine salts; hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, phosphates Acid addition salts such as inorganic acid addition salts such as

【００８５】化合物〔２〕のアミノ基における好適な反
応性誘導体としては、化合物〔２〕とアルデヒド、ケト
ン等のようなカルボニル化合物との反応によって生成す
るシッフの塩基型イミノ基またはそのエナミン型互変異
性体；化合物〔２〕とビス（トリメチルシリル）アセト
アミド、モノ（トリメチルシリル）アセトアミド、ビス
（トリメチルシリル）尿素等のようなシリル化合物との
反応によって生成するシリル誘導体；化合物〔２〕と三
塩化燐、ホスゲンとの反応によって生成する誘導体等が
挙げられる。化合物〔２〕及びその反応性誘導体の好適
な塩類は、化合物〔４〕について例示したような塩類を
参照すればよい。Suitable reactive derivative at the amino group of the compound [2] is a Schiff's base type imino group formed by the reaction of the compound [2] with a carbonyl compound such as an aldehyde, a ketone or the like, or its enamine type mutual derivative. Mutant: a silyl derivative formed by reacting a compound [2] with a silyl compound such as bis (trimethylsilyl) acetamide, mono (trimethylsilyl) acetamide, bis (trimethylsilyl) urea; compound [2] and phosphorus trichloride, Examples thereof include derivatives produced by the reaction with phosgene. Suitable salts of the compound [2] and its reactive derivative may be referred to the salts as exemplified for the compound [4].

【００８６】反応は通常、水、例えばメタノール、エタ
ノール等のアルコール、アセトン、ジオキサン、アセト
ニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレ
ン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、ピリジンのような常用の溶媒中で行わ
れるが、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればその他
のいかなる有機溶媒中でも反応を行うことができる。こ
れらの常用の溶媒は水との混合物として使用してもよ
い。The reaction is usually carried out in a conventional solvent such as water, alcohol such as methanol or ethanol, acetone, dioxane, acetonitrile, chloroform, methylene chloride, ethylene chloride, tetrahydrofuran, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide or pyridine. The reaction can be carried out in any other organic solvent as long as the solvent does not adversely influence the reaction. These conventional solvents may be used as a mixture with water.

【００８７】この反応において化合物〔３〕を遊離酸の
形またはその塩の形で使用する場合には、Ｎ，Ｎ' −ジ
シクロヘキシルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−
Ｎ'−モルホリノエチルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘ
キシル−Ｎ' −（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）
カルボジイミド；Ｎ，Ｎ' −ジエチルカルボジイミド；
Ｎ，Ｎ' −ジイソプロピルカルボジイミド；Ｎ−エチル
−Ｎ' −（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ
ド；Ｎ，Ｎ' −カルボニルビス−（２−メチルイミダゾ
ール）；ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイ
ミン；ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；
エトキシアセチレン；１−アルコキシ−１−クロロエチ
レン；亜燐酸トリアルキル；ポリ燐酸エチル；ポリ燐酸
イソプロピル；オキシ塩化燐（塩化ホスホリル）；三塩
化燐；ジフェニルアジ化ホスホリル；シアノ燐酸ジエチ
ル；塩化チオニル；塩化オキザリル；例えばクロロギ酸
エチル、クロロギ酸イソプロピル等のハロギ酸低級アル
キル；トリフェニルホスフィン；２−エチル−７−ヒド
ロキシベンズイソオキサゾリウム塩；２−エチル−５−
（ｍ−スルホフェニル）イソオキサゾリウムヒドロキシ
ド分子内塩；１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキ
シ）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミドと塩化チオニル、ホスゲン、ク
ロロギ酸トリクロロメチル、オキシ塩化燐等との反応に
よって調製したいわゆるビルスマイヤー試薬等のような
慣用の縮合剤の存在下に反応を行うのが好ましい。When the compound [3] is used in the form of a free acid or a salt thereof in this reaction, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide; N-cyclohexyl-
N'-morpholinoethylcarbodiimide; N-cyclohexyl-N '-(4-diethylaminocyclohexyl)
Carbodiimide; N, N'-diethylcarbodiimide;
N, N'-diisopropylcarbodiimide; N-ethyl-N '-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide; N, N'-carbonylbis- (2-methylimidazole); pentamethyleneketene-N-cyclohexylimine; diphenylketene -N-cyclohexylimine;
Ethoxyacetylene; 1-alkoxy-1-chloroethylene; trialkyl phosphite; ethyl polyphosphate; ethyl polyphosphate; isopropyl polyphosphate; phosphorus oxychloride (phosphoryl chloride); phosphorus trichloride; phosphoryl diphenylazide; diethyl cyanophosphate; thionyl chloride; chloride Oxalyl; lower alkyl haloformates such as ethyl chloroformate and isopropyl chloroformate; triphenylphosphine; 2-ethyl-7-hydroxybenzisoxazolium salt; 2-ethyl-5
(M-Sulfophenyl) isoxazolium hydroxide inner salt; 1- (p-chlorobenzenesulfonyloxy) -6-chloro-1H-benzotriazole; N, N
It is preferred to carry out the reaction in the presence of a conventional condensing agent such as the so-called Vilsmeier reagent prepared by reaction of dimethylformamide with thionyl chloride, phosgene, trichloromethyl chloroformate, phosphorus oxychloride and the like.

【００８８】反応はまた、アルカリ金属炭酸水素塩、ト
リ（低級）アルキルアミン、ピリジン、Ｎ−（低級）ア
ルキルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジ
ルアミン等のような無機塩基または有機塩基の存在下に
行ってもよい。反応温度は特に限定されないが、通常は
冷却下乃至加温下に反応が行われる。The reaction may also be performed with an inorganic or organic base such as alkali metal hydrogen carbonate, tri (lower) alkylamine, pyridine, N- (lower) alkylmorpholine, N, N-di (lower) alkylbenzylamine and the like. May be performed in the presence of. The reaction temperature is not particularly limited, but the reaction is usually performed under cooling or under heating.

【００８９】第２工程 化合物〔５〕またはその塩は、化合物〔４〕またはその
塩をＮ−保護基の脱離反応に付することにより製造する
ことができる。化合物〔５〕の好適な塩類については化
合物〔２〕について例示したような塩類を参照すればよ
い。Step 2 Compound [5] or a salt thereof can be produced by subjecting compound [4] or a salt thereof to an elimination reaction of an N-protecting group. For suitable salts of the compound [5], the salts as exemplified for the compound [2] may be referred to.

【００９０】この脱離反応は加水分解、還元等のような
常法によって行われる。加水分解は塩基またはルイス酸
を含めた酸の存在下に行うのが好ましい。好適な塩基と
しては、例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金
属、例えばマグネシウム、カルシウム等のアルカリ土類
金属、それらの金属の水酸化物または炭酸塩または炭酸
水素塩、ヒドラジン、例えばトリメチルアミン、トリエ
チルアミン等のトリアルキルアミン、ピコリン、１，５
−ジアザビシクロ［４. ３.０］ノナ−５−エン、１，
４−ジアザビシクロ［２. ２. ２］オクタン、１，８−
ジアザビシクロ［５. ４. ０］ウンデカ−７−エン等の
ような無機塩基及び有機塩基が挙げられる。好適な酸と
しては、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ
酢酸、トリフルオロ酢酸、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール等の有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩
化水素、臭化水素、フッ化水素等の無機酸及び例えばピ
リジン塩酸塩などの酸付加塩化合物が挙げられる。三フ
ッ化ホウ素等のようなルイス酸を使用する脱離は、例え
ばアニソール、フェノール等の陽イオン捕捉剤の存在下
に行うのが好ましい。反応は通常、水、例えばメタノー
ル、エタノール等のアルコール、塩化メチレン、クロロ
ホルム、テトラクロロメタン、テトラヒドロフランのよ
うな溶媒、またはそれらの混合物中で行われるが、反応
に悪影響を及ばさない溶媒であればその他のいかなる溶
媒の使用も可能である。液状の塩基または酸も溶媒とし
て使用することができる。反応温度は、特に限定され
ず、通常冷却下乃至加熱下に反応が行われる。This elimination reaction is carried out by a conventional method such as hydrolysis, reduction and the like. Hydrolysis is preferably carried out in the presence of bases or acids, including Lewis acids. Suitable bases include, for example, alkali metals such as sodium and potassium, alkaline earth metals such as magnesium and calcium, hydroxides or carbonates or hydrogen carbonates of these metals, and hydrazines such as triethylamine and triethylamine. Alkylamine, picoline, 1,5
-Diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene, 1,
4-diazabicyclo [2.2.2] octane, 1,8-
Inorganic and organic bases such as diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene and the like can be mentioned. Suitable acids include, for example, formic acid, acetic acid, propionic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, organic acids such as 1-hydroxybenzotriazole, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, hydrogen chloride, hydrogen bromide, fluorinated. Mention may be made of inorganic acids such as hydrogen and acid addition salt compounds such as pyridine hydrochloride. The elimination using a Lewis acid such as boron trifluoride is preferably performed in the presence of a cation scavenger such as anisole and phenol. The reaction is usually performed in water, an alcohol such as methanol and ethanol, a solvent such as methylene chloride, chloroform, tetrachloromethane, tetrahydrofuran, or a mixture thereof, but a solvent that does not adversely influence the reaction can be used. The use of any other solvent is also possible. Liquid bases or acids can also be used as solvents. The reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is usually performed under cooling or heating.

【００９１】脱離反応に適用されうる還元法としては、
化学的還元及び接触還元が挙げられる。化学的還元法に
使用される好適な還元剤は、例えば錫、亜鉛、鉄等の金
属と、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ
酢酸などの酸との組合せである。接触還元に使用される
好適な触媒は、例えば白金黒、酸化白金等の白金触媒、
例えばパラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム−炭
素等のパラジウム触媒、例えば還元ニッケル、ラネーニ
ッケル等のニッケル触媒、例えば還元鉄、ラネー鉄等の
鉄触媒のような常用のものである。還元は通常、水、メ
タノール、エタノール、プロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドのような反応に悪影響をおよばさない慣
用の溶媒またはそれらの混合物中で行われる。さらに、
化学的還元に使用される上記酸が液体である場合には、
それらを溶媒として使用することもできる。また接触還
元に使用される好適な溶媒としては、上記溶媒及びジエ
チルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等を挙
げることができるが、反応に悪影響を及ぼさない溶媒で
あれば、その他いかなる溶媒の使用も可能である。この
還元の反応温度は、特に限定されず、通常冷却下及至加
熱下に反応が行われる。The reduction method applicable to the elimination reaction is as follows:
Examples include chemical reduction and catalytic reduction. A suitable reducing agent used in the chemical reduction method is a combination of a metal such as tin, zinc and iron with an acid such as formic acid, acetic acid, propionic acid and trifluoroacetic acid. Suitable catalysts used for catalytic reduction include platinum catalysts such as platinum black and platinum oxide,
For example, palladium catalysts such as palladium black, palladium oxide, and palladium-carbon, nickel catalysts such as reduced nickel and Raney nickel, and iron catalysts such as reduced iron and Raney iron are conventional ones. The reduction is usually carried out in a conventional solvent or a mixture thereof such as water, methanol, ethanol, propanol, N, N-dimethylformamide, which does not adversely influence the reaction. further,
If the acid used for chemical reduction is a liquid,
They can also be used as solvents. Suitable solvents used for catalytic reduction include the above solvents and diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran and the like, but any other solvent can be used as long as it does not adversely affect the reaction. . The reaction temperature for this reduction is not particularly limited, and the reaction is usually performed under cooling and heating.

【００９２】第３工程 目的化合物〔１〕もしくはその塩は、化合物〔６〕もし
くはカルボキシ基におけるその反応性誘導体またはそれ
らの塩を、化合物〔５〕もしくはアミノ基におけるその
反応性誘導体又はそれらの塩と縮合反応させてペプチド
結合を形成させ、必要に応じてＮ−保護基、カルボキシ
保護基、水酸基保護基及びチオール保護基等を脱離する
ことにより製造することができる。Step 3 The object compound [1] or its salt is the compound [6] or its reactive derivative at the carboxy group or its salt, and the compound [5] or its reactive derivative at the amino group or its salt. It can be produced by subjecting the compound to a condensation reaction to form a peptide bond and, if necessary, removing an N-protecting group, a carboxy protecting group, a hydroxyl protecting group, a thiol protecting group and the like.

【００９３】化合物〔６〕の好適なカルボキシ基におけ
る反応性誘導体及び好適なそれらの塩類については化合
物〔３〕について例示したものを参照すればよい。化合
物〔５〕の好適なアミノ基における反応性誘導体及び好
適なそれらの塩類については化合物〔２〕について例示
したものを参照すればよい。この反応はペプチド形成反
応であり、第１工程と実質的に同様にして行うことがで
きるので、この反応方法及び反応条件については第１工
程の説明を参照すればよい。For the reactive derivative at the suitable carboxy group of the compound [6] and suitable salts thereof, those exemplified for the compound [3] may be referred to. For the reactive derivative at the suitable amino group of the compound [5] and suitable salts thereof, those exemplified for the compound [2] may be referred to. This reaction is a peptide-forming reaction and can be carried out in substantially the same manner as in the first step. Therefore, for the reaction method and reaction conditions, refer to the explanation of the first step.

【００９４】上記第１〜３工程の各工程を円滑に進行さ
せるため、必要に応じて反応に関与しないアミノ基、イ
ミノ基、カルボキシ基、水酸基及びチオール基等を保護
してもよく、この保護は第１〜３工程のいずれの前に行
ってもよい。またこれらの保護基の脱離は第１〜３工程
のいずれの後に行ってもよい。これらの好適な保護基、
保護及び脱保護の方法は公知の方法（T.W.Greene and
P.G.M.Wuts 「 Protective Groups in Organic Synthesi
s」 １９９１年、 John Wiley & Sons, N.Y. 及び「ペプ
チド合成の基礎と実験」１９８７年、丸善、東京）に従
えばよい。In order to smoothly proceed each of the above first to third steps, amino groups, imino groups, carboxy groups, hydroxyl groups and thiol groups which are not involved in the reaction may be protected if necessary. May be performed before any of the first to third steps. The elimination of these protecting groups may be carried out after any of the first to third steps. These suitable protecting groups,
The protection and deprotection methods are known methods (TW Greene and
PGMWuts `` Protective Groups in Organic Synthesi
s "1991, John Wiley & Sons, NY and" Peptide Synthesis Fundamentals and Experiments "1987, Maruzen, Tokyo).

【００９５】製造方法２ 目的化合物〔１〕の製造方法Production Method 2 Production Method of Target Compound [1]

【００９６】[0096]

【化５０】 [Chemical 50]

【００９７】〔式中、Ａ、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ は
前記と同じであり、Ｐ² はカルボキシ保護基を表す〕[In the formula, A, R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ are the same as defined above, and P ² represents a carboxy protecting group]

【００９８】第１工程 化合物〔８〕又はその塩は、化合物〔７〕若しくはアミ
ノ基におけるその反応性誘導体又はそれらの塩を、化合
物〔６〕若しくはカルボキシ基におけるその反応性誘導
体又はそれらの塩と反応させることにより製造すること
ができる。なお、化合物〔７〕におけるＰ² はメチル
基、ベンジル基等のカルボキシ保護基を意味する。化合
物〔７〕の好適なアミノ基におけるその反応性誘導体及
び好適なそれらの塩類については、化合物〔２〕につい
て例示したものを参照すればよい。化合物〔８〕の好適
な塩類については、化合物〔１〕について例示したもの
を参照すればよい。この反応はペプチド形成反応であ
り、前記製造方法１の第１工程と実質的に同様にして行
うことができるので、この反応の反応方法及び反応条件
については製造方法１の第１工程の説明を参照すればよ
い。Step 1 Compound [8] or a salt thereof is prepared by reacting compound [7] or a reactive derivative thereof at an amino group or a salt thereof with compound [6] or a reactive derivative thereof at a carboxy group or a salt thereof. It can be produced by reacting. In addition, P ² in the compound [7] means a carboxy protecting group such as a methyl group and a benzyl group. For the reactive derivative of the compound [7] at a suitable amino group and suitable salts thereof, those exemplified for the compound [2] may be referred to. For the suitable salts of the compound [8], those exemplified for the compound [1] may be referred to. This reaction is a peptide formation reaction and can be carried out in substantially the same manner as in the first step of the above-mentioned production method 1. Therefore, regarding the reaction method and reaction conditions of this reaction, the explanation of the first step of the production method 1 will be made. You can refer to it.

【００９９】第２工程 化合物Second Step Compound

〔９〕又はその塩は、化合物〔８〕又はその塩を
カルボキシ保護基Ｐ²の脱離反応に付することにより製
造することができる。化合物[9] or a salt thereof can be produced by subjecting compound [8] or a salt thereof to an elimination reaction of carboxy protecting group P ² . Compound

〔９〕の好適な塩類につい
ては化合物〔３〕について例示したような塩類を参照す
ればよい。For suitable salts of [9], the salts as exemplified for the compound [3] may be referred to.

【０１００】この反応は加水分解、還元等のような常法
に従って行われる。加水分解は塩基又は酸の存在下に行
うのが好ましい。好適な塩基としては、例えばナトリウ
ム、カリウム等のアルカリ金属、それらの金属の水酸化
物又は炭酸塩等が挙げられる。好適な酸としては、例え
ば塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩化水素、臭化水素、フッ
化水素等が挙げられる。加水分解は通常、水、メタノー
ル、エタノール等のアルコール、塩化メチレン、クロロ
ホルム、テトラクロロメタン、テトラヒドロフラン等の
不活性溶媒、又はそれらの混合物中で行われるが、反応
に悪影響をおよばさない溶媒であればその他いかなる溶
媒の使用も可能である。液状の塩基又は酸も溶媒として
使用することができる。加水分解の温度は、特に限定さ
れるものではないが、通常冷却下乃至加熱下に反応が行
われる。This reaction is carried out according to a conventional method such as hydrolysis, reduction and the like. Hydrolysis is preferably carried out in the presence of a base or acid. Suitable bases include, for example, alkali metals such as sodium and potassium, hydroxides or carbonates of those metals, and the like. Suitable acids include, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, hydrogen chloride, hydrogen bromide, hydrogen fluoride and the like. Hydrolysis is usually carried out in water, an alcohol such as methanol or ethanol, an inert solvent such as methylene chloride, chloroform, tetrachloromethane or tetrahydrofuran, or a mixture thereof, but any solvent that does not adversely influence the reaction can be used. However, any other solvent can be used. Liquid bases or acids can also be used as solvents. The temperature of hydrolysis is not particularly limited, but the reaction is usually performed under cooling or heating.

【０１０１】脱離反応に適用されうる還元法としては、
化学的還元法及び接触還元法が挙げられる。これらの還
元は、前記のＮ−保護基の脱離反応の場合と実質的に同
一であり、還元剤、触媒等の反応条件は製造方法１の第
２工程の化学的還元及び接触還元の説明を参照すればよ
い。The reduction method applicable to the elimination reaction includes:
The chemical reduction method and the catalytic reduction method are mentioned. These reductions are substantially the same as in the case of the elimination reaction of the N-protecting group described above, and the reaction conditions such as the reducing agent and the catalyst are the same as those in the chemical reduction and the catalytic reduction in the second step of the production method 1. Please refer to.

【０１０２】なお、次工程で使用し得る化合物Compounds that can be used in the next step

〔９〕の
カルボキシ基におけるその反応性誘導体又はその塩は、
化合物The reactive derivative at the carboxy group of [9] or a salt thereof is
Compound

〔９〕からはもちろん、化合物〔８〕又はその塩
からも製造することができる。例えば、カルボキシ保護
基の脱離反応はヒドラジン、ベンジルオキシカルボニル
ヒドラジド等を用いた場合は、化合物〔８〕又はその塩
から化合物It can be produced not only from [9] but also from compound [8] or a salt thereof. For example, when hydrazine, benzyloxycarbonyl hydrazide, etc. are used in the elimination reaction of the carboxy protecting group, the compound [8] or a salt thereof is converted into a compound.

〔９〕を経由する代わりに化合物Compound instead of going through [9]

〔９〕の酸
ヒドラジド誘導体を経由して、化合物Compound via the acid hydrazide derivative of [9]

〔９〕のカルボキ
シ基における反応性誘導体である酸アジド誘導体を製造
することができる。化合物An acid azide derivative which is a reactive derivative at the carboxy group of [9] can be produced. Compound

〔９〕の反応性誘導体の好適
な塩類は、化合物〔３〕について例示したような塩類を
参照すればよい。For suitable salts of the reactive derivative of [9], the salts as exemplified for the compound [3] may be referred to.

【０１０３】第３工程 目的化合物〔１〕若しくはその塩は、化合物〔２〕若し
くはアミノ基におけるその反応性誘導体又はそれらの塩
を、化合物Step 3 The object compound [1] or a salt thereof is a compound [2] or its reactive derivative at the amino group or a salt thereof.

〔９〕若しくはカルボキシ基におけるその反
応性誘導体又はそれらの塩と縮合反応させてペプチド結
合を形成させ、必要に応じてＮ−保護基、水酸基保護基
及びチオール保護基等を脱離することにより製造するこ
とができる。[9] or produced by condensation reaction with a reactive derivative of the carboxy group or a salt thereof to form a peptide bond, and by removing an N-protecting group, a hydroxyl protecting group, a thiol protecting group or the like as necessary. can do.

【０１０４】化合物Compound

〔９〕の好適なカルボキシ基におけ
る反応性誘導体及び好適なそれらの塩類については化合
物〔３〕について例示したものを参照すればよい。この
反応はペプチド形成反応であり、前記製造方法１の第１
工程と実質的に同様にして行うことができるので、この
反応、方法及び反応条件については製造方法１の第１工
程の説明を参照すればよい。上記１〜３工程の各工程を
円滑に進行させるため、必要に応じて反応に関与しない
アミノ基、イミノ基、カルボキシ基、水酸基及びチオー
ル基等を保護してもよく、この保護は第１〜３工程のい
ずれの前に行ってもよい。また、これらの保護基の脱離
は第１〜３工程のいずれの後に行ってもよい。これらの
好適な保護基、保護及び脱保護の方法は製造方法１の第
３工程における説明を参照すればよい。For the reactive derivative at the suitable carboxy group of [9] and suitable salts thereof, those exemplified for the compound [3] may be referred to. This reaction is a peptide formation reaction,
Since the reaction can be performed in substantially the same manner as the steps, the description of the first step of the production method 1 may be referred to for the reaction, the method and the reaction conditions. In order to smoothly proceed each of the above 1 to 3 steps, amino groups, imino groups, carboxy groups, hydroxyl groups, thiol groups and the like that do not participate in the reaction may be protected as necessary. It may be performed before any of the three steps. The elimination of these protective groups may be carried out after any of the first to third steps. For the preferred protecting groups, protection and deprotection methods, refer to the explanation in the third step of Production method 1.

【０１０５】製造方法Ａ 中間体〔２〕の製造方法Production Method A Production Method of Intermediate [2]

【０１０６】[0106]

【化５１】 [Chemical 51]

【０１０７】〔式中、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ は前記と同じであ
り、Ｐ³ はＮ−保護基であり、Ｘ² はハロゲン原子を表
す〕[In the formula, R ⁴ and R ⁵ are the same as defined above, P ³ is an N-protecting group, and X ² represents a halogen atom.]

【０１０８】第１工程 化合物〔１１〕又はその塩は、化合物〔１０〕又はその
塩（特開平３−２０４８６０号公報、ＷＯ９２／１３８
２７号公報参照）をアセトン、２，２−ジメトキシプロ
パン、２−メトキシプロペン等とルイス酸を含めた酸を
触媒として反応させることによって製造することができ
る。好適な酸としては、例えばｐ−トルエンスルホン
酸、ピリジンｐ−トルエンスルホン酸塩等の有機酸が挙
げられる。反応は無溶媒又は溶媒中で行われ、用いる溶
媒としては反応に関与しないものであればいかなる溶媒
も使用できるが、好適にはジクロロメタン、テトラヒド
ロフラン、トルエン等である。反応温度は特に限定され
ないが、通常は冷却下乃至加温下で行われる。Step 1 Compound [11] or a salt thereof is compound [10] or a salt thereof (JP-A-3-204860, WO92 / 138).
No. 27) can be produced by reacting acetone, 2,2-dimethoxypropane, 2-methoxypropene and the like with an acid including a Lewis acid as a catalyst. Suitable acids include organic acids such as p-toluenesulfonic acid and pyridine p-toluenesulfonic acid salt. The reaction is carried out without solvent or in a solvent, and any solvent can be used as far as it does not participate in the reaction, but dichloromethane, tetrahydrofuran, toluene and the like are preferable. The reaction temperature is not particularly limited, but it is usually carried out under cooling or heating.

【０１０９】第２工程 化合物〔１３〕又はその塩は、化合物〔１１〕又はその
塩と化合物〔１２〕を塩基の存在下に反応させることに
より製造することができる。好適な塩基としては例えば
ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、例えばマグネ
シウム、カルシウム等のアルカリ土類金属、それらの金
属の水酸化物又は炭酸塩又は炭酸水素塩、例えばトリエ
チルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の
トリアルキルアミン、例えば、水素化ナトリウム、水素
化カリウム等の金属水素化合物等が挙げられる。反応は
通常、クロロホルム、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド等の反応に影響を及ぼさない
ような溶媒中で行われる。反応温度は特に限定されない
が通常冷却下乃至加熱下に反応が行われる。Step 2 Compound [13] or a salt thereof can be produced by reacting compound [11] or a salt thereof with compound [12] in the presence of a base. Suitable bases include, for example, alkali metals such as sodium and potassium, alkaline earth metals such as magnesium and calcium, hydroxides or carbonates or hydrogen carbonates of these metals such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine and the like. Examples of the trialkylamines include metal hydride compounds such as sodium hydride and potassium hydride. The reaction is usually chloroform, 1,2-dimethoxyethane, N,
It is carried out in a solvent that does not affect the reaction such as N-dimethylformamide. The reaction temperature is not particularly limited, but the reaction is usually performed under cooling or heating.

【０１１０】第３工程 化合物〔１４〕又はその塩は、化合物〔１３〕又はその
塩を酸の存在下に加水分解することにより製造すること
ができる。好適な酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸
等の無機酸、例えば酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の
有機酸等が挙げられる。加水分解は通常、水、メタノー
ル、エタノール等のアルコール、塩化メチレン、クロロ
ホルム、テトラクロロメタン、テトラヒドロフラン等の
不活性溶媒、又はそれらの混合物中で行われるが、反応
に悪影響を及ぼさない溶媒であればその他の溶媒の使用
も可能である。加水分解の温度は、特に限定されるもの
ではないが、通常冷却下乃至加熱下に反応が行われる。Step 3 Compound [14] or a salt thereof can be produced by hydrolyzing Compound [13] or a salt thereof in the presence of an acid. Examples of suitable acids include inorganic acids such as hydrochloric acid and hydrobromic acid, and organic acids such as acetic acid and p-toluenesulfonic acid. Hydrolysis is usually carried out in water, alcohols such as methanol, ethanol and the like, methylene chloride, chloroform, tetrachloromethane, an inert solvent such as tetrahydrofuran, or a mixture thereof, as long as the solvent does not adversely affect the reaction. The use of other solvents is also possible. The temperature of hydrolysis is not particularly limited, but the reaction is usually performed under cooling or heating.

【０１１１】第４工程 化合物〔２〕又はその塩は、化合物〔１４〕又はその塩
をＮ−保護基Ｐ³ の脱離反応に付すことにより製造する
ことができる。この脱離反応は前記の製造方法１の第２
工程と実質的に同様にして行うことができるので、この
反応の反応方法及び反応条件については製造方法１の第
２工程の説明を参照すればよい。Step 4 Compound [2] or its salt can be produced by subjecting compound [14] or its salt to elimination reaction of N-protecting group P ³ . This elimination reaction is the second reaction of the above-mentioned production method 1.
Since the reaction can be performed in substantially the same manner as the step, the description of the second step of the production method 1 may be referred to for the reaction method and reaction conditions of this reaction.

【０１１２】製造方法Ｂ 中間体〔２ａ〕の製造方法Production Method B Production Method of Intermediate [2a]

【０１１３】[0113]

【化５２】 [Chemical 52]

【０１１４】〔式中、Ｐ³ 、Ｘ² 、Ｒ⁵ 、Ｒ³⁰及びＲ³¹
は前記と同じである〕[In the formula, P ³ , X ² , R ⁵ , R ³⁰ and R ³¹
Is the same as above]

【０１１５】第１工程 化合物〔１３ａ〕又はその塩は、化合物〔１１〕又はそ
の塩と化合物〔１２ａ〕を塩基の存在下に反応させるこ
とにより製造することができる。この反応は前記の製造
方法Ａの第２工程と実質的に同様にして行うことができ
るので、この反応の反応方法及び反応条件については製
造方法Ａの第２工程の説明を参照すればよい。Step 1 Compound [13a] or a salt thereof can be produced by reacting compound [11] or a salt thereof with compound [12a] in the presence of a base. This reaction can be carried out in substantially the same manner as in the second step of the above-mentioned production method A. For the reaction method and reaction conditions of this reaction, refer to the explanation of the second step of the production method A.

【０１１６】第２工程 化合物〔１４ａ〕又はその塩は、化合物〔１３ａ〕又は
その塩を酸の存在下に加水分解することにより製造する
ことができる。この反応は前記の製造方法Ａの第３工程
と実質的に同様にして行うことができるので、この反応
の反応方法及び反応条件については製造方法Ａの第３工
程の説明を参照すればよい。Step 2 Compound [14a] or a salt thereof can be produced by hydrolyzing compound [13a] or a salt thereof in the presence of an acid. This reaction can be carried out in substantially the same manner as in the third step of the above-mentioned production method A. For the reaction method and reaction conditions of this reaction, refer to the explanation of the third step of the production method A.

【０１１７】第３工程 化合物〔１３ｂ〕又はその塩は、化合物〔１３ａ〕又は
その塩のオレフィン部分を還元することにより製造する
ことができる。好適な還元法としてはパラジウム炭素等
を触媒とした接触還元が挙げられる。この反応の反応方
法及び反応条件については公知の方法（「新実験化学講
座１５、酸化と還元〔II〕」、１９７７年、丸善、東
京）に従えばよい。Step 3 Compound [13b] or a salt thereof can be produced by reducing the olefin moiety of compound [13a] or a salt thereof. Suitable reduction methods include catalytic reduction using palladium carbon or the like as a catalyst. Regarding the reaction method and reaction conditions of this reaction, known methods (“New Experimental Chemistry Lecture 15, Oxidation and Reduction [II]”, 1977, Maruzen, Tokyo) may be used.

【０１１８】第４工程 化合物〔１４ｂ〕又はその塩は、化合物〔１４ａ〕又は
その塩のオレフィン部分を還元することにより製造する
ことができる。好適な還元法としてはパラジウム炭素等
を触媒とした接触還元が挙げられる。この反応の反応方
法及び反応条件については公知の方法（「新実験化学講
座１５、酸化と還元〔II〕」、１９７７年、丸善、東
京）に従えばよい。Step 4 Compound [14b] or a salt thereof can be produced by reducing the olefin moiety of compound [14a] or a salt thereof. Suitable reduction methods include catalytic reduction using palladium carbon or the like as a catalyst. Regarding the reaction method and reaction conditions of this reaction, known methods (“New Experimental Chemistry Lecture 15, Oxidation and Reduction [II]”, 1977, Maruzen, Tokyo) may be used.

【０１１９】第５工程 化合物〔１４ｂ〕又はその塩は、化合物〔１３ｂ〕又は
その塩を酸の存在下に加水分解することにより製造する
ことができる。この反応は前記の製造方法Ａの第３工程
と実質的に同様にして行うことができるので、この反応
の反応方法及び反応条件については製造方法Ａの第３工
程の説明を参照すればよい。Step 5 Compound [14b] or a salt thereof can be produced by hydrolyzing compound [13b] or a salt thereof in the presence of an acid. This reaction can be carried out in substantially the same manner as in the third step of the above-mentioned production method A. For the reaction method and reaction conditions of this reaction, refer to the explanation of the third step of the production method A.

【０１２０】第６工程 化合物〔２ａ〕又はその塩は、化合物〔１４ｂ〕又はそ
の塩をＮ−保護基Ｐ³の脱離反応に付すことにより製造
することができる。この脱離反応は前記の製造方法１の
第２工程と実質的に同様にして行うことができるので、
この反応の反応方法及び反応条件については製造方法１
の第２工程の説明を参照すればよい。またＰ³ が例えば
ベンジルオキシカルボニル基等の、還元によって脱離可
能なＮ−保護基の場合は、化合物〔１４ａ〕を還元反応
に付すことにより、一工程で化合物〔２ａ〕を製造する
ことができる。この還元反応の反応方法及び反応条件に
ついては製造方法Ｂの第４工程の説明を参照すればよ
い。Step 6 Compound [2a] or its salt can be produced by subjecting compound [14b] or its salt to elimination reaction of N-protecting group P ³ . Since this elimination reaction can be carried out in substantially the same manner as in the second step of the above-mentioned production method 1,
Regarding the reaction method and reaction conditions of this reaction, Production Method 1
The description of the second step may be referred to. When P ³ is an N-protecting group that can be eliminated by reduction, such as a benzyloxycarbonyl group, compound [2a] can be produced in one step by subjecting compound [14a] to a reduction reaction. it can. For the reaction method and reaction conditions of this reduction reaction, the description of the fourth step of production method B may be referred to.

【０１２１】上記製造法で得られた化合物は粉砕、再結
晶、カラムクロマトグラフィー、再沈澱等のような常法
によって単離精製することができる。本発明の化合物
〔１〕及びその他の中間体に係わる化合物には、不斉炭
素に基づく立体異性体一個以上が含まれ、そのような異
性体及びそれらの混合物はすべてこの発明の範中に包含
される。The compound obtained by the above-mentioned production method can be isolated and purified by a conventional method such as pulverization, recrystallization, column chromatography, reprecipitation and the like. The compound [1] of the present invention and the compounds related to other intermediates include one or more stereoisomers based on asymmetric carbon, and all such isomers and mixtures thereof are included in the scope of the present invention. To be done.

【０１２２】本発明の化合物〔１〕又はその薬学的に許
容される塩は、これを有効成分として、有機又は無機の
固体状又は液状の賦形剤と混合することによって、経口
投与、非経口投与又は外用投与に適した医薬製剤の形で
使用することができる。医薬製剤としてはカプセル、錠
剤、糖衣錠、顆粒、溶液、懸濁液、エマルジョン等が挙
げられる。所望に応じてこれらの製剤中に助剤、安定
剤、潤滑剤又は乳化剤、緩衝剤及びその他の通常使用さ
れる添加剤が含まれていてもよい。投与量は患者の年齢
及び状態によって変化するが、平均１日当り０．１ｍｇ
／個体〜約１０００ｍｇ／個体の投与量で高血圧及び心
不全の治療に有効である。The compound [1] of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered orally or parenterally by mixing it as an active ingredient with an organic or inorganic solid or liquid excipient. It can be used in the form of pharmaceutical preparations suitable for administration or topical administration. Pharmaceutical preparations include capsules, tablets, dragees, granules, solutions, suspensions, emulsions and the like. If desired, auxiliaries, stabilizers, lubricants or emulsifiers, buffers and other commonly used additives may be included in these preparations. The dose varies depending on the patient's age and condition, but averages 0.1 mg per day.
It is effective in the treatment of hypertension and heart failure at a dose of / individual to about 1000 mg / individual.

【０１２３】本発明の前記一般式〔２−ｉ〕、〔１３−
ｉ〕、及び〔５−ｉ〕で示される化合物は、新規化合物
であり化合物〔１〕を製造するための中間体として有用
である。これらの中間体から上記説明の製造方法に従っ
て目的化合物〔１〕が製造される。The above-mentioned general formulas [2-i] and [13-
The compounds represented by i] and [5-i] are novel compounds and are useful as intermediates for producing the compound [1]. The target compound [1] is produced from these intermediates according to the production method described above.

【０１２４】[0124]

【実施例】以下、製造例及び実施例を挙げて、本発明を
更に具体的に説明する。なお、製造例、実施例及び表中
で使用する略号は以下の意味を表す。 ＮＭＲ 核磁気共鳴スペクトル ＦＡＢ 高速原子衝撃質量分析法 ＡｃＯＥｔ 酢酸エチル Ｈｅｘ ヘキサン ＣＨＣｌ₃ クロロホルム ＭｅＯＨ メタノール ＮＨ₄ ＯＨ ２８％アンモニア水 ＡｃＯＨ 酢酸 Ｃｂｚ ベンジルオキシカルボニル ＰＭＳＦ フェニルメチルスルホニルフルオライド ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＰＰＴＳ ピリジンｐ−トルエンスルホン酸塩 Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル ＤＣＣ Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド ＷＳＣ・ＨＣｌ １−エチル−３−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）カルボジイミド塩酸塩 ＨＯＢＴ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和
物EXAMPLES The present invention will be described more specifically below with reference to production examples and examples. The abbreviations used in Production Examples, Examples and Tables have the following meanings. NMR Nuclear magnetic resonance spectrum FAB Fast atom bombardment mass spectrometry AcOEt Ethyl acetate Hex Hexane CHCl ₃ Chloroform MeOH Methanol NH ₄ OH 28% Ammonia water AcOH Acetic acid Cbz Benzyloxycarbonyl PMSF Phenylmethylsulfonylfluoride DMF N, N-Dimethylformamide PPTS Pyridine p-toluene sulfonate Boc tert-butoxycarbonyl DCC N, N'-dicyclohexylcarbodiimide WSC.HCl 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride HOBT 1-hydroxybenzotriazole monohydrate

【０１２５】下記実施例及び製造例において、薄層クロ
マトグラフィーのＲｆ値は、メルク社のプレコートＴＬ
Ｃプレートシリカゲル（Pre-Coated ＴＬＣ Plates Ｓ
ＩＬＩＣＡ ＧＥＬ）６０ Ｆ−２５４（厚さ：０．２
５mm）を用いた結果であり、分取薄層クロマトグラフィ
ーはメルク社のプレコートシリカゲル（Pre-Coated Ｓ
ＩＬＩＣＡ ＧＥＬ）６０ Ｆ−２５４（厚さ：０．２
５〜２mm）をカラムクロマトグラフィーはメルク社のキ
ーゼルゲル（Kieselgel ）６０（７０・２３０メッシ
ュ）を用いて行った。In the following Examples and Production Examples, the Rf value of thin layer chromatography is the value of Precoat TL manufactured by Merck & Co., Inc.
Pre-Coated TLC Plates S
ILICA GEL) 60 F-254 (thickness: 0.2
5 mm), and the preparative thin layer chromatography was performed by Merck's Pre-Coated S.
ILICA GEL) 60 F-254 (thickness: 0.2
Column chromatography was performed using Kieselgel 60 (70/230 mesh) manufactured by Merck.

【０１２６】製造例１ （４Ｓ，５Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
４−シクロヘキシルメチル−５−［（２Ｓ）−２−ヒド
ロキシ−３−メチルブチル］−２，２−ジメチルオキサ
ゾリジン （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）アミノ−１−シクロヘキシル−６−メチル−
３，５−ヘプタンジオール（特願平４−３８８６２号参
照）（２０ｇ）を無水テトラヒドロフラン（２００ｍ
ｌ）に溶解し、２，２−ジメトキシプロパン（８．６ｍ
ｌ）とｐ−トルエンスルホン酸１水和物（１ｇ）を加え
て、３０分間加熱還流し、さらに室温で３日間攪拌し
た。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ₃ 水溶液（３００ｍ
ｌ）に加え、クロロホルムで２回抽出した。有機層を１
０％クエン酸水溶液、水、飽和食塩水で洗い、ＭｇＳＯ
₄ で乾燥後減圧下に溶媒を溜去した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／Ｈｅｘ＝５／
９５−２０／８０ ｖ／ｖで溶出）で精製し、無色油状
の標記化合物（９．８ｇ）を得た（表１参照）。Production Example 1 (4S, 5S) -3-tert-butoxycarbonyl-
4-Cyclohexylmethyl-5-[(2S) -2-hydroxy-3-methylbutyl] -2,2-dimethyloxazolidine (2S, 3S, 5S) -2- (tert-butoxycarbonyl) amino-1-cyclohexyl-6 -Methyl-
3,5-Heptanediol (see Japanese Patent Application No. 4-38862) (20 g) was added to anhydrous tetrahydrofuran (200 m).
1) dissolved in 2,2-dimethoxypropane (8.6 m
1) and p-toluenesulfonic acid monohydrate (1 g) were added, the mixture was heated under reflux for 30 minutes, and further stirred at room temperature for 3 days. The reaction mixture was saturated with aqueous NaHCO ₃ solution (300 m
l), and extracted twice with chloroform. 1 organic layer
Wash with 0% citric acid aqueous solution, water, saturated saline solution, and MgSO 4.
After drying at ₄ , the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (AcOEt / Hex = 5 /
Purification by elution (95-20 / 80 v / v) to give the title compound (9.8 g) as a colorless oil (see Table 1).

【０１２７】製造例２ （４Ｓ，５Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニル−４−
シクロヘキシルメチル−５−［（２Ｓ）−２−ヒドロキ
シ−３−メチルブチル］−２，２−ジメチルオキサゾリ
ジン 製造例１の手順に従って、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−
ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−シクロヘキシル
−６−メチル−３，５−ヘプタンジオール（特願平４−
３８８６２号参照）（１０ｇ）より、標記化合物（５．
５ｇ）を無色油状物として得た（表１参照）。Production Example 2 (4S, 5S) -3-benzyloxycarbonyl-4-
Cyclohexylmethyl-5-[(2S) -2-hydroxy-3-methylbutyl] -2,2-dimethyloxazolidine According to the procedure of Preparation Example 1, (2S, 3S, 5S) -2-
Benzyloxycarbonylamino-1-cyclohexyl-6-methyl-3,5-heptanediol (Japanese Patent Application No. 4-
38862) (10 g), the title compound (5.
5 g) was obtained as a colorless oil (see Table 1).

【０１２８】製造例３ （４Ｓ，５Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
４−シクロヘキシルメチル−５−［（２Ｓ）−２−メト
キシ−３−メチルブチル］−２，２−ジメチルオキサゾ
リジン 水素化ナトリウム−分散液（油中６０％）（３．７ｇ）
をヘキサンで洗浄後１，２−ジメトキシエタン（７０ｍ
ｌ）に懸濁し、氷冷下、製造例１で得られた化合物（７
ｇ）の１，２−ジメトキシエタン（７０ｍｌ）溶液を滴
下し、ついでヨウ化メチル（４．６ｍｌ）を滴下した。
氷冷下３０分間、室温で終夜攪拌後、氷冷した１０％ク
エン酸水溶液（２００ｍｌ）に反応混合物を加え、酢酸
エチルで２回抽出した。有機層を水で２回、飽和食塩水
で３回洗い、ＭｇＳＯ₄ で乾燥後減圧下に溶媒を溜去
し、褐色油状の標記化合物（６．９ｇ）を得た（表１参
照）。Production Example 3 (4S, 5S) -3-tert-butoxycarbonyl-
4-Cyclohexylmethyl-5-[(2S) -2-methoxy-3-methylbutyl] -2,2-dimethyloxazolidine sodium hydride dispersion (60% in oil) (3.7 g)
Was washed with hexane and 1,2-dimethoxyethane (70 m
l), and the compound (7
A solution of g) in 1,2-dimethoxyethane (70 ml) was added dropwise, and then methyl iodide (4.6 ml) was added dropwise.
After stirring for 30 minutes under ice cooling and overnight at room temperature, the reaction mixture was added to 10% aqueous citric acid solution (200 ml) cooled with ice, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The organic layer was washed twice with water and three times with saturated brine, dried over MgSO ₄ , and the solvent was distilled off under reduced pressure to give the title compound (6.9 g) as a brown oil (see Table 1).

【０１２９】製造例４ （４Ｓ，５Ｓ）−５−［（２Ｓ）−２−ベンジルオキシ
−３−メチルブチル］−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル−４−シクロヘキシルメチル−２，２−ジメチルオ
キサゾリジン 臭化ベンジルを用い、製造例３と同様の手順に従って、
標記化合物を得た（表１参照）。Production Example 4 (4S, 5S) -5-[(2S) -2-Benzyloxy-3-methylbutyl] -3-tert-butoxycarbonyl-4-cyclohexylmethyl-2,2-dimethyloxazolidine benzyl bromide And following the same procedure as in Production Example 3,
The title compound was obtained (see Table 1).

【０１３０】製造例５ （４Ｓ，５Ｓ）−５−［（２Ｓ）−２−アリルオキシ−
３−メチルブチル］−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル−４−シクロヘキシルメチル−２，２−ジメチルオキ
サゾリジン 臭化アリルを用い、製造例３と同様の手順に従って、標
記化合物を得た（表１参照）。Production Example 5 (4S, 5S) -5-[(2S) -2-allyloxy-
3-Methylbutyl] -3-tert-butoxycarbonyl-4-cyclohexylmethyl-2,2-dimethyloxazolidine Following the same procedure as in Production Example 3 using allyl bromide, the title compound was obtained (see Table 1).

【０１３１】製造例６ （４Ｓ，５Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニル−４−
シクロヘキシルメチル−５−［（２Ｓ）−２−メトキシ
メトキシ−３−メチルブチル］−２，２−ジメチルオキ
サゾリジン 製造例２で得られた化合物（５００ｍｇ）をクロロホル
ム（５ｍｌ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチル
アミン（１．０５ｍｌ）とクロロメチルメチルエーテル
（０．４５６ｍｌ）を加え、１．５時間加熱還流した。
反応混合物を放冷後、クロロホルム（２０ｍｌ）を加
え、０．１Ｍクエン酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ₃ 水溶
液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ₄ で
乾燥後、減圧下に溶媒を溜去し、赤橙色油状の標記化合
物（４１０ｍｇ）を得た（表２参照）。Production Example 6 (4S, 5S) -3-Benzyloxycarbonyl-4-
Cyclohexylmethyl-5-[(2S) -2-methoxymethoxy-3-methylbutyl] -2,2-dimethyloxazolidine The compound (500 mg) obtained in Production Example 2 was dissolved in chloroform (5 ml) to give N, N-. Diisopropylethylamine (1.05 ml) and chloromethyl methyl ether (0.456 ml) were added, and the mixture was heated under reflux for 1.5 hr.
The reaction mixture was allowed to cool, chloroform (20 ml) was added, and the mixture was washed successively with 0.1 M citric acid aqueous solution, saturated NaHCO ₃ aqueous solution, and saturated saline. The organic layer was dried over MgSO ₄ , and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (410 mg) as a reddish orange oil (see Table 2).

【０１３２】製造例７ （４Ｓ，５Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニル−４−
シクロヘキシルメチル−５−［（２Ｓ）−２−メトキシ
エトキシメトキシ−３−メチルブチル］−２，２−ジメ
チルオキサゾリジン ２−メトキシエトキシメチルクロリドを用い、製造例６
と同様の手順に従って、標記化合物を得た（表２参
照）。Production Example 7 (4S, 5S) -3-Benzyloxycarbonyl-4-
Preparation Example 6 using cyclohexylmethyl-5-[(2S) -2-methoxyethoxymethoxy-3-methylbutyl] -2,2-dimethyloxazolidine 2-methoxyethoxymethyl chloride.
Following a procedure similar to the above, the title compound was obtained (see Table 2).

【０１３３】製造例８ （４Ｓ，５Ｓ）−５−［（２Ｓ）−２−アリルオキシ−
３−メチルブチル］−３−ベンジルオキシカルボニル−
４−シクロヘキシルメチル−２，２−ジメチルオキサゾ
リジン 製造例３の手順に従って、製造例２で得られた化合物
（５００ｍｇ）と臭化アリル（０．３１ｍｌ）より、淡
黄色油状の標記化合物（３３７ｍｇ）を得た（表２参
照）。Production Example 8 (4S, 5S) -5-[(2S) -2-allyloxy-
3-Methylbutyl] -3-benzyloxycarbonyl-
4-Cyclohexylmethyl-2,2-dimethyloxazolidine According to the procedure of Production Example 3, the title compound (337 mg) was obtained as a pale yellow oil from the compound (500 mg) obtained in Production Example 2 and allyl bromide (0.31 ml). Obtained (see Table 2).

【０１３４】製造例９ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）アミノ−１−シクロヘキシル−５−メトキシ−
６−メチル−３−ヘプタノール 製造例３で得られた化合物（６．９ｇ）をメタノール
（２００ｍｌ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸１水
和物（３００ｍｇ）を加えて、室温で１．５時間攪拌し
た。反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ₃ 水溶液（２００ｍ
ｌ）を加えた後、減圧下にメタノールを溜去した。残留
水溶液をジエチルエーテルで３回抽出し、有機層を飽和
食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ₄ で乾燥後、減圧
下に溶媒を溜去して、褐色油状の標記化合物（６．２
ｇ）を得た（表２参照）。Production Example 9 (2S, 3S, 5S) -2- (tert-Butoxycarbonyl) amino-1-cyclohexyl-5-methoxy-
6-Methyl-3-heptanol The compound (6.9 g) obtained in Production Example 3 was dissolved in methanol (200 ml), p-toluenesulfonic acid monohydrate (300 mg) was added, and the mixture was added at room temperature to 1.5. Stir for hours. Saturated aqueous NaHCO ₃ solution (200 m
After adding 1), methanol was distilled off under reduced pressure. The residual aqueous solution was extracted with diethyl ether three times, and the organic layer was washed with saturated saline. After drying the organic layer with MgSO ₄ , the solvent was distilled off under reduced pressure to give the title compound as a brown oil (6.2.
g) was obtained (see Table 2).

【０１３５】製造例１０ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−ベンジルオキシ−２−（ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１−シクロヘキ
シル−６−メチル−３−ヘプタノール 製造例９の手順に従って、製造例４で得られた化合物
（３．５ｇ）より、標記化合物（２．８５ｇ）を淡黄色
油状物として得た（表２参照）。Production Example 10 (2S, 3S, 5S) -5-benzyloxy-2- (t
ert-Butoxycarbonyl) amino-1-cyclohexyl-6-methyl-3-heptanol According to the procedure of Production Example 9, the title compound (2.85 g) was pale yellow from the compound (3.5 g) obtained in Production Example 4. Obtained as an oil (see Table 2).

【０１３６】製造例１１ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−アリルオキシ−２−（ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１−シクロヘキシ
ル−６−メチル−３−ヘプタノール 製造例９の手順に従って、製造例５で得られた化合物
（３４０ｍｇ）より、標記化合物（３０４ｍｇ）を淡黄
色油状物として得た（表３参照）。Production Example 11 (2S, 3S, 5S) -5-allyloxy-2- (te
rt-Butoxycarbonyl) amino-1-cyclohexyl-6-methyl-3-heptanol According to the procedure of Production Example 9, the title compound (304 mg) was obtained as a pale yellow oily substance from the compound (340 mg) obtained in Production Example 5. (See Table 3).

【０１３７】製造例１２ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−１−シクロヘキシル−５−メトキシメトキシ−
６−メチル−３−ヘプタノール 製造例９の手順に従って、製造例６で得られた化合物
（４００ｍｇ）より、標記化合物（３３２ｍｇ）を無色
油状物として得た（表３参照）。Production Example 12 (2S, 3S, 5S) -2-Benzyloxycarbonylamino-1-cyclohexyl-5-methoxymethoxy-
6-Methyl-3-heptanol According to the procedure of Production Example 9, the title compound (332 mg) was obtained as a colorless oil from the compound (400 mg) obtained in Production Example 6 (see Table 3).

【０１３８】製造例１３ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−１−シクロヘキシル−５−メトキシエトキシメ
トキシ−６−メチル−３−ヘプタノール 製造例９の手順に従って、製造例７で得られた化合物
（３６０ｍｇ）より、標記化合物（３１６ｍｇ）を無色
油状物として得た（表３参照）。Preparation 13 (2S, 3S, 5S) -2-Benzyloxycarbonylamino-1-cyclohexyl-5-methoxyethoxymethoxy-6-methyl-3-heptanol Obtained in Preparation 7 according to the procedure of Preparation 9. The title compound (316 mg) was obtained as a colorless oil from the obtained compound (360 mg) (see Table 3).

【０１３９】製造例１４ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−アリルオキシ−２−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ−１−シクロヘキシル−６−
メチル−３−ヘプタノール 製造例９の手順に従って、製造例８で得られた化合物
（３３０ｍｇ）より、標記化合物（３０８ｍｇ）を淡黄
色油状物として得た（表３参照）。Production Example 14 (2S, 3S, 5S) -5-Allyloxy-2-benzyloxycarbonylamino-1-cyclohexyl-6-
Methyl-3-heptanol According to the procedure of Production Example 9, the title compound (308 mg) was obtained as a pale yellow oily substance from the compound (330 mg) obtained in Production Example 8 (see Table 3).

【０１４０】製造例１５ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシ
ル−５−メトキシ−６−メチル−３−ヘプタノール 製造例９で得られた化合物（６．２ｇ）をジクロロメタ
ン（５０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、トリフルオロ酢酸
（５０ｍｌ）を加えた。氷冷下で３０分間攪拌後減圧下
に溶媒を溜去した。残渣に飽和ＮａＨＣＯ₃ 水溶液を加
え、クロロホルムで３回抽出した。有機層を飽和ＮａＨ
ＣＯ₃ 水溶液で５回洗い、ＭｇＳＯ₄ で乾燥後、減圧下
に溶媒を溜去して、標記化合物（４．８ｇ）を褐色油状
物として得た（表３参照）。Production Example 15 (2S, 3S, 5S) -2-Amino-1-cyclohexyl-5-methoxy-6-methyl-3-heptanol The compound (6.2 g) obtained in Production Example 9 was converted into dichloromethane (50 ml). ), And trifluoroacetic acid (50 ml) was added under ice cooling. After stirring for 30 minutes under ice cooling, the solvent was distilled off under reduced pressure. A saturated aqueous NaHCO ₃ solution was added to the residue, and the mixture was extracted 3 times with chloroform. Saturate the organic layer with NaH
It was washed 5 times with a CO ₃ aqueous solution, dried over MgSO ₄ , and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (4.8 g) as a brown oil (see Table 3).

【０１４１】製造例１６ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−５−ベンジルオキ
シ−１−シクロヘキシル−６−メチル−３−ヘプタノー
ル 製造例１５の手順に従って、製造例１０で得られた化合
物（２．８５ｇ）より、標記化合物（２．１９ｇ）を黄
色油状物として得た（表４参照）。Production Example 16 (2S, 3S, 5S) -2-Amino-5-benzyloxy-1-cyclohexyl-6-methyl-3-heptanol According to the procedure of Production Example 15, the compound obtained in Production Example 10 ( From 2.85 g), the title compound (2.19 g) was obtained as a yellow oil (see Table 4).

【０１４２】製造例１７ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−アリルオキシ−２−アミノ
−１−シクロヘキシル−６−メチル−３−ヘプタノール 製造例１５の手順に従って、製造例１１で得られた化合
物（３００ｍｇ）より標記化合物（１８６ｍｇ）を淡黄
色油状物として得た（表４参照）。Preparation Example 17 (2S, 3S, 5S) -5-Allyloxy-2-amino-1-cyclohexyl-6-methyl-3-heptanol The compound obtained in Preparation Example 11 (300 mg) was prepared according to the procedure of Preparation Example 15. ) To give the title compound (186 mg) as a pale yellow oil (see Table 4).

【０１４３】製造例１８ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシ
ル−５−メトキシメトキシ−６−メチル−３−ヘプタノ
ール 製造例１２で得られた化合物（３２７ｍｇ）をメタノー
ルに溶解し、１０％パラジウム炭素（３３ｍｇ）を加え
て、常圧で水素添加した。４時間後触媒を濾去し、再び
１０％パラジウム炭素（３３ｍｇ）を加えて、さらに１
５時間常圧で水素添加した。触媒を濾去した後、減圧下
に溶媒を溜去して、標記化合物（２０５ｍｇ）を無色油
状物として得た（表４参照）。Production Example 18 (2S, 3S, 5S) -2-Amino-1-cyclohexyl-5-methoxymethoxy-6-methyl-3-heptanol The compound (327 mg) obtained in Production Example 12 was dissolved in methanol. 10% Palladium on carbon (33 mg) was added and hydrogenated at normal pressure. After 4 hours, the catalyst was filtered off, 10% palladium-carbon (33 mg) was added again, and the amount was further adjusted to 1
Hydrogenation was carried out at atmospheric pressure for 5 hours. After the catalyst was filtered off, the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (205 mg) as a colorless oil (see Table 4).

【０１４４】製造例１９ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシ
ル−５−メトキシエトキシメトキシ−６−メチル−３−
ヘプタノール 製造例１８の手順に従って、製造例１３で得られた化合
物（３１６ｍｇ）より、標記化合物（２２０ｍｇ）を得
た（表４参照）。Production Example 19 (2S, 3S, 5S) -2-Amino-1-cyclohexyl-5-methoxyethoxymethoxy-6-methyl-3-
Heptanol According to the procedure of Production Example 18, the title compound (220 mg) was obtained from the compound (316 mg) obtained in Production Example 13 (see Table 4).

【０１４５】製造例２０ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシ
ル−６−メチル−５−プロピルオキシ−３−ヘプタノー
ル 製造例１８の手順に従って、製造例１４で得られた化合
物（３０７ｍｇ）より、標記化合物（２１０ｍｇ）を得
た（表４参照）。Preparation Example 20 (2S, 3S, 5S) -2-Amino-1-cyclohexyl-6-methyl-5-propyloxy-3-heptanol According to the procedure of Preparation Example 18, the compound obtained in Preparation Example 14 ( From 307 mg), the title compound (210 mg) was obtained (see Table 4).

【０１４６】製造例２１ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（Ｎα−ベンジルオキシカ
ルボニル−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル）アミノ−１
−シクロヘキシル−５−メトキシ−６−メチル−３−ヘ
プタノール Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−Ｎα−メチル−Ｌ−
ヒスチジンヒドラジド（特開平３−２０４８６０号参
照）（１．９５ｇ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、−
２０℃で４Ｍ塩化水素ジオキサン溶液（４．６ｍｌ）と
亜硝酸イソペンチル（０．９ｍｌ）を加え、３０分間攪
拌した。−３０℃でトリエチルアミンを加えて中和した
後、製造例１５で得られた化合物（１．４４ｇ）のＤＭ
Ｆ（１０ｍｌ）溶液を加え、０℃で終夜攪拌した。減圧
下に溶媒を溜去し、残渣に飽和ＮａＨＣＯ₃ 水溶液（１
００ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１００ｍｌ）で２回抽
出した。有機層を飽和食塩水で洗い、ＭｇＳＯ₄ で乾燥
後、減圧下に溶媒を溜去した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製し、標記化合物（２．８７
ｇ）を得た（表５参照）。Production Example 21 (2S, 3S, 5S) -2- (Nα-benzyloxycarbonyl-Nα-methyl-L-histidyl) amino-1
-Cyclohexyl-5-methoxy-6-methyl-3-heptanol Nα-benzyloxycarbonyl-Nα-methyl-L-
Histidine hydrazide (see JP-A-3-204860) (1.95 g) was dissolved in DMF (10 ml), and-
4M Hydrogen chloride dioxane solution (4.6 ml) and isopentyl nitrite (0.9 ml) were added at 20 ° C, and the mixture was stirred for 30 minutes. After neutralizing by adding triethylamine at −30 ° C., DM of the compound (1.44 g) obtained in Production Example 15 was added.
The F (10 ml) solution was added, and the mixture was stirred at 0 ° C. overnight. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was saturated with NaHCO ₃ aqueous solution (1
00 ml) was added, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate (100 ml). The organic layer was washed with saturated brine, dried over MgSO ₄ , and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to give the title compound (2.87).
g) was obtained (see Table 5).

【０１４７】製造例２２ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−１−シクロヘキシル−５−メト
キシ−６−メチル−２−（Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジ
ル）アミノ−３−ヘプタノール 製造例１８の手順に従って、製造例２１で得られた化合
物（７４０ｍｇ）より、標記化合物（５５０ｍｇ）を白
色アモルファス状で得た（表５参照）。Preparation Example 22 (2S, 3S, 5S) -1-Cyclohexyl-5-methoxy-6-methyl-2- (Nα-methyl-L-histidyl) amino-3-heptanol Prepared according to the procedure of Preparation Example 18. The title compound (550 mg) was obtained as a white amorphous form from the compound (740 mg) obtained in Example 21 (see Table 5).

【０１４８】製造例２３ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（Ｎα−ベンジルオキシカ
ルボニル−Ｌ−ヒスチジル）アミノ−１−シクロヘキシ
ル−５−メトキシ−６−メチル−３−ヘプタノール Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ヒスチジン
（１．７７ｇ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、氷冷
下、ＨＯＢＴ（１．０２ｇ）とＤＣＣ（１．３２ｇ）を
加えた。氷冷下で１．５時間攪拌後、製造例１５で得ら
れた化合物（１．５ｇ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液を加
え、氷冷下１時間、室温で終夜攪拌した。反応混合物を
濾過し、濾液を減圧下に濃縮後、残渣を酢酸エチルに溶
解し、飽和ＮａＨＣＯ₃ 水溶液、飽和食塩水で洗った。
有機層をＭｇＳＯ₄ で乾燥後、減圧下に溶媒を溜去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ
₃ ／ＭｅＯＨ＝９５／５ ｖ／ｖ）で精製して、標記化
合物（３．０５ｇ）を淡黄色固体として得た（表５参
照）。Production Example 23 (2S, 3S, 5S) -2- (Nα-benzyloxycarbonyl-L-histidyl) amino-1-cyclohexyl-5-methoxy-6-methyl-3-heptanol Nα-benzyloxycarbonyl- L-histidine (1.77 g) was dissolved in DMF (10 ml), and HOBT (1.02 g) and DCC (1.32 g) were added under ice cooling. After stirring for 1.5 hours under ice cooling, a solution of the compound (1.5 g) obtained in Production Example 15 in DMF (5 ml) was added, and the mixture was stirred for 1 hour under ice cooling and overnight at room temperature. The reaction mixture was filtered, the filtrate was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in ethyl acetate, and washed with saturated aqueous NaHCO ₃ solution and saturated brine.
After drying the organic layer over MgSO ₄ , the solvent was distilled off under reduced pressure,
The residue is subjected to silica gel column chromatography (CHCl
Purification with ₃ / MeOH = 95/5 v / v) gave the title compound (3.05 g) as a pale yellow solid (see Table 5).

【０１４９】製造例２４ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（Ｌ
−ヒスチジル）アミノ−５−メトキシ−６−メチル−３
−ヘプタノール 製造例１８の手順に従って、製造例２３で得られた化合
物（３．０５ｇ）より、標記化合物（１．９６ｇ）を白
色固体として得た（表５参照）。Production Example 24 (2S, 3S, 5S) -1-Cyclohexyl-2- (L
-Histidyl) amino-5-methoxy-6-methyl-3
-Heptanol According to the procedure of Production Example 18, the title compound (1.96 g) was obtained as a white solid from the compound (3.05 g) obtained in Production Example 23 (see Table 5).

【０１５０】製造例２５ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−ベンジルオキシ−２−［Ｎ
α−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎα−メチル
−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキシル−６−
メチル−３−ヘプタノール Ｎα−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎα−メチ
ル−Ｌ−ヒスチジンヒドラジド（特開平３−２０４８６
０号参照）（１．９６ｇ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解
し−４０℃で４Ｍ塩化水素ジオキサン溶液（５．２ｍ
ｌ）と亜硝酸イソペンチル（１．０２ｍｌ）を加え、４
０分間攪拌した。−７０℃でトリエチルアミンを加えて
中和した後、製造例１６で得られた化合物（２．１ｇ）
のＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液を加え、０℃で終夜攪拌し
た。減圧下に溶媒を溜去し、残渣に飽和ＮａＨＣＯ₃ 水
溶液（６０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１００ｍｌ）で
２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、ＭｇＳＯ₄
で乾燥後、減圧下に溶媒を溜去した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（３．
０７ｇ）を得た（表６参照）。Production Example 25 (2S, 3S, 5S) -5-benzyloxy-2- [N
α- (tert-Butoxycarbonyl) -Nα-methyl-L-histidyl] amino-1-cyclohexyl-6-
Methyl-3-heptanol Nα- (tert-butoxycarbonyl) -Nα-methyl-L-histidine hydrazide (JP-A-3-20486)
No. 0) (1.96 g) was dissolved in DMF (10 ml) and the solution was dissolved in 4M hydrogen chloride dioxane (5.2 m) at -40 ° C.
l) and isopentyl nitrite (1.02 ml) were added and 4
Stir for 0 minutes. After neutralizing by adding triethylamine at −70 ° C., the compound obtained in Production Example 16 (2.1 g)
Of DMF (15 ml) was added, and the mixture was stirred at 0 ° C. overnight. The solvent was evaporated under reduced pressure, saturated aqueous NaHCO ₃ solution (60 ml) was added to the residue, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate (100 ml). The organic layer was washed with saturated saline, and MgSO ₄
After drying with, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography and the title compound (3.
07 g) was obtained (see Table 6).

【０１５１】製造例２６ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−ベンジルオキシ−１−シク
ロヘキシル−６−メチル−２−（Ｎα−メチル−Ｌ−ヒ
スチジル）アミノ−３−ヘプタノール 製造例１５の手順に従って、製造例２５で得られた化合
物（３．０ｇ）より、標記化合物（２．４ｇ）を白色ア
モルファス状で得た（表６参照）。Preparation 26 (2S, 3S, 5S) -5-Benzyloxy-1-cyclohexyl-6-methyl-2- (Nα-methyl-L-histidyl) amino-3-heptanol Following the procedure of Preparation 15: The title compound (2.4 g) was obtained as a white amorphous form from the compound (3.0 g) obtained in Production Example 25 (see Table 6).

【０１５２】製造例２７ Ｎα−メチル−Ｎα−（Ｎ−ピペリジノカルボニル−Ｌ
−フェニルアラニル）−Ｌ−ヒスチジン メチルエステ
ル 製造例２３の手順に従って、Ｎ−ピペリジノカルボニル
−Ｌ−フェニルアラニン（特開平３−２０４８６０号参
照）（３．０ｇ）とＮα−メチル−Ｌ−ヒスチジン メ
チルエステル（特開平３−２０４８６０号参照）（２．
０ｇ）より、標記化合物（２．６２ｇ）を白色アモルフ
ァス状で得た（表６参照）。Production Example 27 Nα-Methyl-Nα- (N-piperidinocarbonyl-L
-Phenylalanyl) -L-histidine methyl ester According to the procedure of Production Example 23, N-piperidinocarbonyl-L-phenylalanine (see JP-A-3-204860) (3.0 g) and Nα-methyl-L-histidine. Methyl ester (see JP-A-3-204860) (2.
From 0 g), the title compound (2.62 g) was obtained in a white amorphous form (see Table 6).

【０１５３】製造例２８ Ｎα−メチル−Ｎα−（Ｎ−ピペリジノカルボニル−Ｌ
−フェニルアラニル）−Ｌ−ヒスチジンヒドラジド 製造例２７で得られた化合物（２．６２ｇ）のメタノー
ル（３０ｍｌ）溶液にヒドラジン１水和物（２．８８ｍ
ｌ）を加え、室温で７．５時間攪拌した。減圧下に溶媒
を溜去後、水（３０ｍｌ）を加え、これに粉末Ｋ₂ ＣＯ
₃ を加えてｐＨ１１とした後、クロロホルム（５０ｍ
ｌ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ₄ で乾燥後、減圧下
に溶媒を溜去し、白色アモルファス状の標記化合物
（２．４２ｇ）を得た（表６参照）。Production Example 28 Nα-Methyl-Nα- (N-piperidinocarbonyl-L
-Phenylalanyl) -L-histidine hydrazide A solution of the compound (2.62 g) obtained in Preparation Example 27 in methanol (30 ml) was added with hydrazine monohydrate (2.88 m).
1) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 7.5 hours. After distilling off the solvent under reduced pressure, water (30 ml) was added thereto, and powder K ₂ CO was added thereto.
After adding ₃ to adjust the pH to 11, chloroform (50 m
Extracted in l). The organic layer was dried over MgSO ₄ and the solvent was distilled off under reduced pressure to give the title compound (2.42 g) as a white amorphous substance (see Table 6).

【０１５４】製造例２９ （２Ｓ）−３−フェニル−２−ピペリジノカルボニルオ
キシプロピオン酸 ベンジルエステル （２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸
ベンジルエステル（２．０ｇ）の無水テトラヒドロフ
ラン（２０ｍｌ）溶液に活性炭（２０ｍｇ）とクロロギ
酸トリクロロメチル（０．７０６ｍｌ）を加え、室温で
終夜攪拌した。活性炭を濾去後、濾液に氷冷下でピペリ
ジン（１．１６ｍｌ）とトリエチルアミン（１．６３ｍ
ｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液を加えた。室温
で４時間攪拌後、反応混合物を濾過し、濾液を０．０１
Ｎ塩酸で３回、水で１回、飽和ＮａＨＣＯ₃ 水溶液で１
回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ₄ で乾燥後、減圧下に溶
媒を溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製して、黄色油状の標記化合物（１．１８ｇ）を
得た（表７参照）。Production Example 29 (2S) -3-Phenyl-2-piperidinocarbonyloxypropionic acid benzyl ester (2S) -2-Hydroxy-3-phenylpropionic acid benzyl ester (2.0 g) in anhydrous tetrahydrofuran (20 ml) ) To the solution were added activated carbon (20 mg) and trichloromethyl chloroformate (0.706 ml), and the mixture was stirred at room temperature overnight. After removing the activated carbon by filtration, the filtrate was cooled with ice with piperidine (1.16 ml) and triethylamine (1.63 m).
A solution of l) in dichloromethane (20 ml) was added. After stirring at room temperature for 4 hours, the reaction mixture was filtered and the filtrate was added to 0.01
N hydrochloric acid 3 times, water once, saturated NaHCO ₃ aqueous solution 1 time
Washed twice. The organic layer was dried over MgSO ₄ , the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (1.18 g) as a yellow oil (see Table 7).

【０１５５】製造例３０ （２Ｓ）−３−フェニル−２−ピペリジノカルボニルオ
キシプロピオン酸 製造例１８と同様に水素添加することによって、製造例
２９で得られた化合物（１．１８ｇ）より、標記化合物
（０．９０ｇ）を無色油状物として得た（表７参照）。Production Example 30 (2S) -3-Phenyl-2-piperidinocarbonyloxypropionic acid By hydrogenation in the same manner as in Production Example 18, from the compound (1.18 g) obtained in Production Example 29, The title compound (0.90 g) was obtained as a colorless oil (see Table 7).

【０１５６】製造例３１ Ｎ−（４−アセトキシピペリジノ）カルボニル−Ｌ−フ
ェニルアラニン ベンジルエステル Ｎ−（４−ヒドロキシピペリジノ）カルボニル−Ｌ−フ
ェニルアラニン ベンジルエステル（特開平３−２０４
８６０号参照）（５１５ｍｇ）のピリジン（２ｍｌ）溶
液に、無水酢酸（０．１９ｍｌ）を加え、室温で攪拌し
た。６．５時間後、無水酢酸（０．１９ｍｌ）を追加
し、さらに室温で１６時間攪拌した。反応混合物に水
（２ｍｌ）を加え、減圧下に濃縮後残渣を酢酸エチル
（２５ｍｌ）に溶解した。有機層を１Ｎ塩酸で２回、
水、飽和ＮａＨＣＯ₃ 水溶液、飽和食塩水で各１回洗浄
し、ＭｇＳＯ₄ で乾燥後、減圧下に溶媒を溜去して、淡
黄色油状の標記化合物（４９１ｍｇ）を得た（表７参
照）。Production Example 31 N- (4-acetoxypiperidino) carbonyl-L-phenylalanine benzyl ester N- (4-hydroxypiperidino) carbonyl-L-phenylalanine benzyl ester (JP-A-3-204)
No. 860) (515 mg) in pyridine (2 ml) was added acetic anhydride (0.19 ml), and the mixture was stirred at room temperature. After 6.5 hours, acetic anhydride (0.19 ml) was added, and the mixture was further stirred at room temperature for 16 hours. Water (2 ml) was added to the reaction mixture, the mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in ethyl acetate (25 ml). The organic layer twice with 1N hydrochloric acid,
It was washed once each with water, a saturated NaHCO ₃ aqueous solution and a saturated saline solution, dried over MgSO ₄ , and then the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (491 mg) as a pale yellow oil (see Table 7). .

【０１５７】製造例３２ Ｎ−（４−アセトキシピペリジノ）カルボニル−Ｌ−フ
ェニルアラニン 製造例１８と同様に水素添加することによって、製造例
３１で得られた化合物（４９１ｍｇ）より、標記化合物
（４００ｍｇ）を白色固体として得た（表７参照）。Production Example 32 N- (4-acetoxypiperidino) carbonyl-L-phenylalanine By hydrogenation in the same manner as in Production Example 18, the title compound (400 mg) was obtained from the compound (491 mg) obtained in Production Example 31. ) Was obtained as a white solid (see Table 7).

【０１５８】製造例３３ Ｎα−［（２Ｓ）−２−［Ｎ−（２−モルホリノカルボ
ニルエチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニルオキシ］−
３−フェニルプロピオニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒス
チジン メチルエステル 製造例２３の手順に従って、（２Ｓ）−２−［Ｎ−（２
−モルホリノカルボニルエチル）−Ｎ−メチルアミノカ
ルボニルオキシ］−３−フェニルプロピオン酸（特開昭
６４−１９０７１号参照）（５．５ｇ）とＮα−メチル
−Ｌ−ヒスチジン メチルエステル（特開平３−２０４
８６０号参照）（２．８ｇ）より、標記化合物（４．２
９ｇ）を白色固体として得た（表７参照）。Production Example 33 Nα-[(2S) -2- [N- (2-morpholinocarbonylethyl) -N-methylaminocarbonyloxy]-
3-Phenylpropionyl] -Nα-methyl-L-histidine methyl ester According to the procedure of Preparation 23, (2S) -2- [N- (2
-Morpholinocarbonylethyl) -N-methylaminocarbonyloxy] -3-phenylpropionic acid (refer to JP-A-64-19071) (5.5 g) and Nα-methyl-L-histidine methyl ester (JP-A-3-204)
No. 860) (2.8 g), the title compound (4.2
9 g) was obtained as a white solid (see Table 7).

【０１５９】製造例３４ Ｎα−［（２Ｓ）−２−［Ｎ−（２−モルホリノカルボ
ニルエチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニルオキシ］−
３−フェニルプロピオニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒス
チジンヒドラジド 製造例２８の手順に従って、製造例３３で得られた化合
物（２．３０ｇ）より、標記化合物（２．０７ｇ）を白
色アモルファス状で得た（表８参照）。Production Example 34 Nα-[(2S) -2- [N- (2-morpholinocarbonylethyl) -N-methylaminocarbonyloxy]-
3-Phenylpropionyl] -Nα-methyl-L-histidine hydrazide According to the procedure of Production Example 28, the title compound (2.07 g) was obtained as a white amorphous form from the compound (2.30 g) obtained in Production Example 33. (See Table 8).

【０１６０】製造例３５ （２Ｓ）−２−（４−ヒドロキシピペリジノ）カルボニ
ルオキシ−３−フェニルプロピオン酸 ベンジルエステ
ル ４−ヒドロキシピペリジンを用い、製造例２９の手順に
従って、標記化合物を得た（表８参照）。Production Example 35 (2S) -2- (4-Hydroxypiperidino) carbonyloxy-3-phenylpropionic acid benzyl ester 4-hydroxypiperidine was used according to the procedure of Production Example 29 to obtain the title compound ( See Table 8).

【０１６１】製造例３６ （２Ｓ）−２−（４−ヒドロキシピペリジノ）カルボニ
ルオキシ−３−フェニルプロピオン酸 製造例１８と同様に水素添加することによって、製造例
３５で得られた化合物（１．１５ｇ）より、標記化合物
（０．９７ｇ）を得た（表８参照）。Production Example 36 (2S) -2- (4-hydroxypiperidino) carbonyloxy-3-phenylpropionic acid Hydrogenated in the same manner as in Production Example 18, the compound (1) obtained in Production Example 35 was used. .15 g) to give the title compound (0.97 g) (see Table 8).

【０１６２】製造例３７ （２Ｓ）−２−（４−メトキシピペリジノ）カルボニル
オキシ−３−フェニルプロピオン酸 メチルエステル 溶媒にＤＭＦを用い、製造例３の手順に従って、製造例
３６で得られた化合物（６２２ｍｇ）より、標記化合物
（３４３ｍｇ）を得た（表８参照）。Production Example 37 (2S) -2- (4-Methoxypiperidino) carbonyloxy-3-phenylpropionic acid methyl ester Obtained in Production Example 36 according to the procedure of Production Example 3 using DMF as the solvent. The title compound (343 mg) was obtained from the compound (622 mg) (see Table 8).

【０１６３】製造例３８ （２Ｓ）−２−（４−メトキシピペリジノ）カルボニル
オキシ−３−フェニルプロピオン酸 製造例３７で得られた化合物（３４３ｍｇ）をアルカリ
加水分解して、標記化合物（２２８ｍｇ）を得た（表８
参照）。Production Example 38 (2S) -2- (4-Methoxypiperidino) carbonyloxy-3-phenylpropionic acid The compound (343 mg) obtained in Production Example 37 was subjected to alkaline hydrolysis to give the title compound (228 mg). ) Was obtained (Table 8)
reference).

【０１６４】製造例３９ Ｎα−（インドール−２−カルボニル）−Ｌ−ヒスチジ
ン メチルエステル 製造例２３の手順に従って、インドール−２−カルボン
酸とＬ−ヒスチジンメチルエステルより、標記化合物を
得た（表９参照）。Production Example 39 Nα- (Indole-2-carbonyl) -L-histidine Methyl Ester Following the procedure of Production Example 23, the title compound was obtained from indole-2-carboxylic acid and L-histidine methyl ester (Table 9). reference).

【０１６５】製造例４０ Ｎα−（インドール−２−カルボニル）−Ｌ−ヒスチジ
ンヒドラジド 製造例２８の手順に従って、製造例３９で得られた化合
物より標記化合物を得た（表９参照）。Production Example 40 Nα- (Indole-2-carbonyl) -L-histidine hydrazide Following the procedure of Production Example 28, the title compound was obtained from the compound obtained in Production Example 39 (see Table 9).

【０１６６】実施例１ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−１−シクロヘキシル−５−メト
キシ−６−メチル−２−［Ｎα−メチル−Ｎα−（Ｎ−
ピペリジノカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル）−Ｌ−
ヒスチジル］アミノ−３−ヘプタノール Ｎ−ピペリジノカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン（特
開平３−２０４８６０号参照）（３８５ｍｇ）と製造例
２２で得られた化合物（５００ｍｇ）のＤＭＦ（７ｍ
ｌ）溶液に、氷冷下、ＨＯＢＴ（２１５ｍｇ）とＷＳＣ
・ＨＣｌ（３０４ｍｇ）を加え、氷冷下１時間、室温で
終夜攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮後、残渣をク
ロロホルムに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ₃ 水溶液で２回洗
浄した。有機層をＮａ₂ ＳＯ₄ で乾燥後、減圧下に溶媒
を溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ＣＨＣｌ₃ ／ＭｅＯＨ／ＮＨ₄ ＯＨ＝９７／３／０．
３ｖ／ｖ／ｖ）で精製して、標記化合物（６５４ｍｇ）
を白色粉末として得た（表１０参照）。Example 1 (2S, 3S, 5S) -1-Cyclohexyl-5-methoxy-6-methyl-2- [Nα-methyl-Nα- (N-
Piperidinocarbonyl-L-phenylalanyl) -L-
Histidyl] amino-3-heptanol N-piperidinocarbonyl-L-phenylalanine (see JP-A-3-204860) (385 mg) and the compound (500 mg) obtained in Production Example 22 in DMF (7 m).
l) The solution was added with HOBT (215 mg) and WSC under ice cooling.
-HCl (304 mg) was added and it stirred under ice-cooling for 1 hour and room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in chloroform, and washed twice with saturated aqueous NaHCO ₃ . After drying the organic layer over Na ₂ SO ₄ , the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (CHCl ₃ / MeOH / NH ₄ OH = 97/3/0.
3 v / v / v) to give the title compound (654 mg)
Was obtained as a white powder (see Table 10).

【０１６７】実施例２ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−１−シクロヘキシル−５−メト
キシ−６−メチル−２−［Ｎα−［（２Ｓ）−３−フェ
ニル−２−ピペリジノカルボニルオキシプロピオニル］
−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−３−ヘプタノール 製造例３０で得られた化合物（２１１ｍｇ）のＤＭＦ
（２ｍｌ）溶液に、氷冷下、ＨＯＢＴ（１３３ｍｇ）と
ＤＣＣ（１７２ｍｇ）を加えた。氷冷下で３０分間攪拌
後、製造例２４で得られた化合物（３００ｍｇ）のＤＭ
Ｆ（２ｍｌ）溶液を加え、氷冷下３０分間、室温で終夜
攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮
後、メタノール／水／酢酸＝９４／３／３ ｖ／ｖ／ｖ
の混合溶液を加えて、６０℃で加熱攪拌した。４０分後
減圧下に溶媒を溜去し、残渣に飽和ＮａＨＣＯ₃ 水溶液
を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣ
Ｏ₃ 水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄ で乾燥後、減圧下に溶
媒を溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ＣＨＣｌ₃ ／ＭｅＯＨ＝９８／２ ｖ／ｖ）で精
製し、標記化合物（３７５ｍｇ）を白色粉末として得た
（表１０参照）。Example 2 (2S, 3S, 5S) -1-Cyclohexyl-5-methoxy-6-methyl-2- [Nα-[(2S) -3-phenyl-2-piperidinocarbonyloxypropionyl]
-L-histidyl] amino-3-heptanol DMF of the compound (211 mg) obtained in Production Example 30.
HOBT (133 mg) and DCC (172 mg) were added to the (2 ml) solution under ice cooling. After stirring for 30 minutes under ice cooling, DM of the compound (300 mg) obtained in Production Example 24
The F (2 ml) solution was added, and the mixture was stirred under ice cooling for 30 minutes and at room temperature overnight. The reaction mixture was filtered, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and then methanol / water / acetic acid = 94/3/3 v / v / v
The mixed solution of was added and heated with stirring at 60 ° C. After 40 minutes, the solvent was evaporated under reduced pressure, saturated NaHCO ₃ aqueous solution was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. Saturate the organic layer with NaHC
It was washed with an O ₃ aqueous solution, dried over MgSO ₄ , and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (CHCl ₃ / MeOH = 98/2 v / v) to give the title compound (375 mg) as a white powder (see Table 10).

【０１６８】実施例３ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−１−シクロヘキシル−５−メト
キシ−６−メチル−２−［Ｎα−（Ｎ−ピペリジノカル
ボニル−Ｌ−フェニルアラニル）−Ｌ−ヒスチジル］ア
ミノ−３−ヘプタノール 実施例２の手順に従って、Ｎ−ピペリジノカルボニル−
Ｌ−フェニルアラニン（特開平３−２０４８６０号参
照）（２１１ｍｇ）と製造例２４で得られた化合物（３
００ｍｇ）より、標記化合物（２９０ｍｇ）を白色粉末
として得た（表１０参照）。Example 3 (2S, 3S, 5S) -1-Cyclohexyl-5-methoxy-6-methyl-2- [Nα- (N-piperidinocarbonyl-L-phenylalanyl) -L-histidyl] Amino-3-heptanol Following the procedure of Example 2, N-piperidinocarbonyl-
L-phenylalanine (see JP-A-3-204860) (211 mg) and the compound (3) obtained in Production Example 24
From 00 mg), the title compound (290 mg) was obtained as a white powder (see Table 10).

【０１６９】実施例４ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−１−シクロヘキシル−５−メト
キシ−６−メチル−２−［Ｎα−メチル−Ｎα−［（２
Ｓ）−３−フェニル−２−ピペリジノカルボニルオキシ
プロピオニル］−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−３−ヘプタ
ノール 実施例２の手順に従って、製造例３０で得られた化合物
（２０４ｍｇ）と製造例２２で得られた化合物（３００
ｍｇ）より、標記化合物（３０８ｍｇ）を白色粉末とし
て得た（表１０参照）。Example 4 (2S, 3S, 5S) -1-Cyclohexyl-5-methoxy-6-methyl-2- [Nα-methyl-Nα-[(2
S) -3-Phenyl-2-piperidinocarbonyloxypropionyl] -L-histidyl] amino-3-heptanol The compound obtained in Preparation Example 30 (204 mg) and Preparation Example 22 were obtained according to the procedure of Example 2. Compound (300
mg) to give the title compound (308 mg) as a white powder (see Table 10).

【０１７０】実施例５ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ−（４−アセ
トキシピペリジノ）カルボニル−Ｌ−フェニルアラニ
ル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シ
クロヘキシル−５−メトキシ−６−メチル−３−ヘプタ
ノール 実施例２の手順に従って、製造例３２で得られた化合物
（１９６ｍｇ）と製造例２２で得られた化合物（２４０
ｍｇ）より、標記化合物（２６５ｍｇ）を白色粉末とし
て得た（表１１参照）。Example 5 (2S, 3S, 5S) -2- [Nα- [N- (4-acetoxypiperidino) carbonyl-L-phenylalanyl] -Nα-methyl-L-histidyl] amino-1 -Cyclohexyl-5-methoxy-6-methyl-3-heptanol According to the procedure of Example 2, the compound obtained in Production Example 32 (196 mg) and the compound obtained in Production Example 22 (240).
mg) to give the title compound (265 mg) as a white powder (see Table 11).

【０１７１】実施例６ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−ベンジルオキシ−１−シク
ロヘキシル−６−メチル−２−［Ｎα−メチル−Ｎα−
［（２Ｓ）−３−フェニル−２−ピペリジノカルボニル
オキシプロピオニル］−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−３−
ヘプタノール 実施例２の手順に従って、製造例３０で得られた化合物
（３４５ｍｇ）と製造例２６で得られた化合物（６０３
ｍｇ）より、標記化合物（６１０ｍｇ）を白色粉末とし
て得た（表１１参照）。Example 6 (2S, 3S, 5S) -5-Benzyloxy-1-cyclohexyl-6-methyl-2- [Nα-methyl-Nα-
[(2S) -3-Phenyl-2-piperidinocarbonyloxypropionyl] -L-histidyl] amino-3-
Heptanol According to the procedure of Example 2, the compound (345 mg) obtained in Production Example 30 and the compound (603 obtained in Production Example 26) were used.
mg) to give the title compound (610 mg) as a white powder (see Table 11).

【０１７２】実施例７ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−アリルオキシ−１−シクロ
ヘキシル−６−メチル−２−［Ｎα−メチル−Ｎα−
（Ｎ−ピペリジノカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル）
−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−３−ヘプタノール 製造例２８で得られた化合物（７８ｍｇ）をＤＭＦ（１
ｍｌ）に溶解し−２０℃で４Ｍ塩化水素ジオキサン溶液
（０．１３ｍｌ）と亜硝酸イソペンチル（０．０２９ｍ
ｌ）を加え、６０分間攪拌した。−７０℃でトリエチル
アミンを加えて中和した後、製造例１７で得られた化合
物（５０ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液を加え、４℃で
終夜攪拌した。減圧下に溶媒を溜去し、残渣に飽和Ｎａ
ＨＣＯ₃水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機
層を飽和食塩水で洗い、ＭｇＳＯ ₄ で乾燥後、減圧下に
溶媒を溜去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィーで
精製し、標記化合物（６８ｍｇ）を得た（表１１参
照）。Example 7 (2S, 3S, 5S) -5-allyloxy-1-cyclo
Hexyl-6-methyl-2- [Nα-methyl-Nα-
(N-piperidinocarbonyl-L-phenylalanyl)
-L-histidyl] amino-3-heptanol The compound (78 mg) obtained in Production Example 28 was treated with DMF (1
ml) and a 4M hydrogen chloride dioxane solution at -20 ° C.
(0.13 ml) and isopentyl nitrite (0.029 m
1) was added and stirred for 60 minutes. Triethyl at -70 ° C
After the addition of amine for neutralization, the compound obtained in Production Example 17 was used.
(50 mg) in DMF (1 ml) was added at 4 ° C.
Stir overnight. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was saturated with Na.
HCO₃Aqueous solution was added and extracted with chloroform. Organic
Wash the layer with saturated brine and wash with MgSO 4. _FourAfter drying in
The solvent was distilled off. Preparative thin layer chromatography of the residue
Purification gave the title compound (68 mg) (see Table 11).
See).

【０１７３】実施例８ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−１−シクロヘキシル−５−メト
キシメトキシ−６−メチル−２−［Ｎα−メチル−Ｎα
−（Ｎ−ピペリジノカルボニル−Ｌ−フェニルアラニ
ル）−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−３−ヘプタノール 実施例７の手順に従って、製造例２８で得られた化合物
（７７ｍｇ）と製造例１８で得られた化合物（５０ｍ
ｇ）より、標記化合物（５３ｍｇ）を白色粉末として得
た（表１１参照）。Example 8 (2S, 3S, 5S) -1-Cyclohexyl-5-methoxymethoxy-6-methyl-2- [Nα-methyl-Nα
-(N-piperidinocarbonyl-L-phenylalanyl) -L-histidyl] amino-3-heptanol According to the procedure of Example 7, the compound obtained in Production Example 28 (77 mg) and Production Example 18 were obtained. Compound (50m
From g), the title compound (53 mg) was obtained as a white powder (see Table 11).

【０１７４】実施例９ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−１−シクロヘキシル−５−メト
キシエトキシメトキシ−６−メチル−２−［Ｎα−メチ
ル−Ｎα−（Ｎ−ピペリジノカルボニル−Ｌ−フェニル
アラニル）−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−３−ヘプタノー
ル 実施例７の手順に従って、製造例２８で得られた化合物
（６７ｍｇ）と製造例１９で得られた化合物（５０ｍ
ｇ）より、標記化合物（４５ｍｇ）を白色粉末として得
た（表１２参照）。Example 9 (2S, 3S, 5S) -1-Cyclohexyl-5-methoxyethoxymethoxy-6-methyl-2- [Nα-methyl-Nα- (N-piperidinocarbonyl-L-phenylalanyl ) -L-Histidyl] amino-3-heptanol According to the procedure of Example 7, the compound obtained in Production Example 28 (67 mg) and the compound obtained in Production Example 19 (50 m
From g), the title compound (45 mg) was obtained as a white powder (see Table 12).

【０１７５】実施例１０ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−１−シクロヘキシル−６−メチ
ル−２−［Ｎα−メチル−Ｎα−（Ｎ−ピペリジノカル
ボニル−Ｌ−フェニルアラニル）−Ｌ−ヒスチジル］ア
ミノ−５−プロピルオキシ−３−ヘプタノール 実施例７の手順に従って、製造例２８で得られた化合物
（７７ｍｇ）と製造例２０で得られた化合物（５０ｍ
ｇ）より、標記化合物（５８ｍｇ）を白色粉末として得
た（表１２参照）。Example 10 (2S, 3S, 5S) -1-Cyclohexyl-6-methyl-2- [Nα-methyl-Nα- (N-piperidinocarbonyl-L-phenylalanyl) -L-histidyl] Amino-5-propyloxy-3-heptanol According to the procedure of Example 7, the compound obtained in Production Example 28 (77 mg) and the compound obtained in Production Example 20 (50 m
From g), the title compound (58 mg) was obtained as a white powder (see Table 12).

【０１７６】実施例１１ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−１−シクロヘキシル−５−メト
キシ−６−メチル−２−［Ｎα−［（２Ｓ）−２−［Ｎ
−（２−モルホリノカルボニルエチル）−Ｎ−メチルア
ミノカルボニルオキシ］−３−フェニルプロピオニル］
−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−３−ヘプタ
ノール 実施例７の手順に従って、製造例３４で得られた化合物
（２１２ｍｇ）と製造例１５で得られた化合物（１０３
ｍｇ）より、標記化合物（１４０ｍｇ）を白色粉末とし
て得た（表１２参照）。Example 11 (2S, 3S, 5S) -1-Cyclohexyl-5-methoxy-6-methyl-2- [Nα-[(2S) -2- [N
-(2-morpholinocarbonylethyl) -N-methylaminocarbonyloxy] -3-phenylpropionyl]
-Nα-Methyl-L-histidyl] amino-3-heptanol According to the procedure of Example 7, the compound (212 mg) obtained in Production Example 34 and the compound (103 obtained in Production Example 15) were used.
mg) to give the title compound (140 mg) as a white powder (see Table 12).

【０１７７】実施例１２ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−［Ｎ
α−［Ｎ−（４−ヒドロキシピペリジノ）カルボニル−
Ｌ−フェニルアラニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジ
ル］アミノ−５−メトキシ−６−メチル−３−ヘプタノ
ール 実施例２の手順に従って、Ｎ−（４−ヒドロキシピペリ
ジノ）カルボニル−Ｌ−フェニルアラニン（特開平３−
２０４８６０号参照）（１９３ｍｇ）と製造例２２で得
られた化合物（２３７ｍｇ）より、標記化合物（２２４
ｍｇ）を白色粉末として得た（表１２参照）。Example 12 (2S, 3S, 5S) -1-Cyclohexyl-2- [N
α- [N- (4-hydroxypiperidino) carbonyl-
L-Phenylalanyl] -Nα-methyl-L-histidyl] amino-5-methoxy-6-methyl-3-heptanol N- (4-hydroxypiperidino) carbonyl-L-phenylalanine according to the procedure of Example 2. (JP-A-3-
(See No. 204860) (193 mg) and the compound (237 mg) obtained in Production Example 22.
mg) as a white powder (see Table 12).

【０１７８】実施例１３ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−１−シクロヘキシル−５−メト
キシ−６−メチル−２−［Ｎα−メチル−Ｎα−［（２
Ｓ）−３−フェニル−２−（４−メトキシピペリジノ）
カルボニルオキシプロピオニル］−Ｌ−ヒスチジル］ア
ミノ−３−ヘプタノール 実施例２の手順に従って、製造例３８で得られた化合物
（１２３ｍｇ）と製造例２２で得られた化合物（１３６
ｍｇ）より、標記化合物（１２７ｍｇ）を白色粉末とし
て得た（表１３参照）。Example 13 (2S, 3S, 5S) -1-Cyclohexyl-5-methoxy-6-methyl-2- [Nα-methyl-Nα-[(2
S) -3-Phenyl-2- (4-methoxypiperidino)
Carbonyloxypropionyl] -L-histidyl] amino-3-heptanol According to the procedure of Example 2, the compound (123 mg) obtained in Production Example 38 and the compound (136 obtained in Production Example 22).
mg) to give the title compound (127 mg) as a white powder (see Table 13).

【０１７９】本明細書中で、具体的に上記に述べた製造
例及び実施例に係わる化合物の構造式及び物理的性状を
表１〜表１３に示した。In the present specification, Tables 1 to 13 show the structural formulas and physical properties of the compounds specifically related to the production examples and examples described above.

【０１８０】[0180]

【表１】 [Table 1]

【０１８１】[0181]

【表２】 [Table 2]

【０１８２】[0182]

【表３】 [Table 3]

【０１８３】[0183]

【表４】 [Table 4]

【０１８４】[0184]

【表５】 [Table 5]

【０１８５】[0185]

【表６】 [Table 6]

【０１８６】[0186]

【表７】 [Table 7]

【０１８７】[0187]

【表８】 [Table 8]

【０１８８】[0188]

【表９】 [Table 9]

【０１８９】[0189]

【表１０】 [Table 10]

【０１９０】[0190]

【表１１】 [Table 11]

【０１９１】[0191]

【表１２】 [Table 12]

【０１９２】[0192]

【表１３】 [Table 13]

【０１９３】また本発明は、これら実施例に限られるも
のではないことは勿論であり、例えば、表１４〜表１７
に示した化合物も本発明に属するものである。The present invention is of course not limited to these examples. For example, Tables 14 to 17
The compounds shown in 1) also belong to the present invention.

【０１９４】[0194]

【表１４】 [Table 14]

【０１９５】[0195]

【表１５】 [Table 15]

【０１９６】[0196]

【表１６】 [Table 16]

【０１９７】[0197]

【表１７】 [Table 17]

【０１９８】次に、本発明に係わる前記一般式〔１〕で
示されるアルコール誘導体のヒト血漿レニン活性に対す
る阻害作用及び食塩摂取制限下無麻酔マーモセットにお
ける降圧作用について行った試験結果を示す。Next, the test results of the inhibitory effect of the alcohol derivative represented by the above general formula [1] on human plasma renin activity and the antihypertensive effect in unanesthetized marmosets under the restriction of salt intake will be shown.

【０１９９】試験例１ ヒト血漿レニン活性に対する阻害作用 ヒト血漿２００μｌ、ｐＨ調整液２０μｌ、ＰＭＳＦ１
０μｌ及び本発明の化合物のジメチルスルホオキシド溶
液を１０μｌまたはコントロールとしてジメチルスルホ
オキシド１０μｌをＲＩＡ用プラスチック試験管に入れ
る。これらを２群用意し、１群は３７℃で１時間インキ
ュベートし、他の１群は４℃で１時間インキュベートし
た。インキュベート後、アンジオテンシンＩ量をラジオ
イムノアッセイ法で定量した。血漿レニン活性は３７℃
でインキュベートした反応液中のアンジオテンシンＩ量
から４℃でインキュベートした反応液中のアンジオテン
シンＩ量を差し引くことにより算出した。阻害活性
（％）は次式により求めた。Test Example 1 Inhibitory effect on human plasma renin activity 200 μl of human plasma, 20 μl of pH adjusting solution, PMSF1
0 μl and 10 μl of a solution of the compound of the present invention in dimethyl sulfoxide or 10 μl of dimethyl sulfoxide as a control are placed in a plastic test tube for RIA. Two groups of these were prepared, one group was incubated at 37 ° C for 1 hour, and the other group was incubated at 4 ° C for 1 hour. After the incubation, the amount of angiotensin I was quantified by the radioimmunoassay method. Plasma renin activity is 37 ℃
It was calculated by subtracting the amount of angiotensin I in the reaction solution incubated at 4 ° C from the amount of angiotensin I in the reaction solution incubated in. The inhibitory activity (%) was calculated by the following formula.

【０２００】[0200]

【数１】 [Equation 1]

【０２０１】上記起算式により求められた阻害活性から
５０％阻害活性モル濃度（ＩＣ₅₀）を求めた。〔測定に
はレニンリアビーズキット（ダイナボット社）を使用〕 結果を表１８に示す。The 50% inhibitory activity molar concentration (IC ₅₀ ) was determined from the inhibitory activity determined by the above formula. [A Renin rear beads kit (Dynabot) is used for measurement] The results are shown in Table 18.

【０２０２】[0202]

【表１８】 [Table 18]

【０２０３】試験例２ 食塩摂取制限下無麻酔マーモセットにおける降圧作用 低食塩食（０. ０２％食塩含有、通常食の１／１０）に
て１週間飼育した無麻酔マ−モセット（体重３１０〜３
７０g ）に、０. １Ｍクエン酸に溶解した実施例１の化
合物（10mg／kg）を２ml／kgの割合で経口投与した。血
圧をtail-cuff法により投与前及び投与後経時的に測定
し、降圧作用を投与前値に対する百分率として計算し
た。結果を表１９に示す。Test Example 2 Antihypertensive effect in unanesthetized marmosets under restricted intake of salt. Anesthetized marmosets (body weight 310 to 3) fed for 1 week on a low salt diet (containing 0.02% salt, 1/10 of normal diet).
70 g) was orally administered with the compound of Example 1 (10 mg / kg) dissolved in 0.1 M citric acid at a rate of 2 ml / kg. Blood pressure was measured before and after administration by the tail-cuff method, and the antihypertensive effect was calculated as a percentage of the value before administration. The results are shown in Table 19.

【０２０４】[0204]

【表１９】 [Table 19]

【０２０５】表１９の結果より明らかなように、本発明
化合物の薬理作用をin vivo で評価したところ、驚くべ
き降圧作用及び持続性を示した。As is clear from the results in Table 19, the in vivo evaluation of the pharmacological action of the compound of the present invention showed a surprising antihypertensive action and sustainability.

【０２０６】[0206]

【発明の効果】本発明に係わる前記一般式〔１〕で示さ
れる新規アルコール誘導体は、レニンに対する強い阻害
活性を有し、なおかつ経口投与においても持続的な降圧
作用を有している。従って本発明の目的化合物〔１〕は
経口投与可能でかつ与可能でかつ持続性に優れた降圧剤
及び心不全治療剤としての使用が期待できる。本発明に
係わる前記一般式〔２−ｉ〕、〔１３−ｉ〕及び〔５−
ｉ〕で示される化合物は、本発明の目的化合物〔１〕を
製造するための中間体として有用である。INDUSTRIAL APPLICABILITY The novel alcohol derivative represented by the above general formula [1] according to the present invention has a strong inhibitory activity against renin, and has a persistent antihypertensive effect even in oral administration. Therefore, the object compound [1] of the present invention can be expected to be used as an antihypertensive agent and an agent for treating heart failure, which can be orally administered, can be given, and has excellent durability. The above general formulas [2-i], [13-i] and [5-
The compound represented by i] is useful as an intermediate for producing the object compound [1] of the present invention.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/445 7431−4Ｃ 31/54 7431−4Ｃ 37/64 ＡＢＮ 8314−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 209/18 9284−4Ｃ 211/58 9165−4Ｃ 233/64 １０６ 263/06 277/22 295/20 Ｚ 403/12 ２３３ 7602−4Ｃ 417/12 ２１１ 9051−4Ｃ ２４１ 9051−4Ｃ 417/14 9051−4Ｃ (72)発明者 安藤 公司 神奈川県横浜市緑区梅が丘６番地２ 日本 たばこ産業株式会社医薬研究所内 (72)発明者 福井 潔 神奈川県秦野市名古木23番地 日本たばこ 産業株式会社安全性研究所内 (72)発明者 中村 郁朗 埼玉県入間市小谷田三丁目７番25号 吉富 製薬株式会社東京研究所内 (72)発明者 内田 逸郎 神奈川県横浜市緑区梅が丘６番地２ 日本 たばこ産業株式会社医薬研究所内─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. ⁵ Identification code Internal reference number FI Technical indication location A61K 31/445 7431-4C 31/54 7431-4C 37/64 ABN 8314-4C C07D 209/18 9284 -4C 211/58 9165-4C 233/64 106 263/06 277/22 295/20 Z 403/12 233 7602-4C 417/12 211 9051-4C 241 9051-4C 417/14 9051-4C (72) Invention Person Ando Koji 6 Umegaoka, Midori-ku, Yokohama-shi, Kanagawa 2 Japan Tobacco Inc. Pharmaceutical Research Institute (72) Inventor Kiyoshi Fukui 23, Furuki, Hadano, Kanagawa Pref. Japan Tobacco Inc. Safety Research Institute (72) Inventor Ikuro Nakamura 3-7-25 Oyada, Iruma City, Saitama Prefecture, Tokyo Research Laboratory, Yoshitomi Pharmaceutical Co., Ltd. (72) Iro Uchida 6 Umegaoka, Midori-ku, Yokohama-shi, Kanagawa 2 Japan Tobacco Products Co., Ltd. pharmaceutical the laboratory

Claims (13)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 一般式〔１〕 【化１】 〔式中、Ａは、 【化２】 ｛Ｗは、 【化３】 （Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹及びＲ¹²は同一又は異なって水素原子、低
級アルキル基、ハロゲン原子、アミノ基、低級アルキル
アミノ基、低級ジアルキルアミノ基又は−Ｏ−Ｒ ¹⁵（Ｒ
¹⁵は水素原子、低級アルキル基、低級アルカノイル基又
はアミノ酸のアシル基である）であり；ｍ及びｎは、そ
れぞれ独立して０〜５であって、それらの和が１〜５の
整数であり；Ｚ¹ は、 【化４】 （Ｒ¹⁶及びＲ¹⁷は、同一又は異なって低級アルキル基又
はハロゲン原子であり、Ｒ¹⁸は、水素原子又は低級アル
キル基であり、Ｒ¹⁹及びＲ²⁰は、低級アルキル基又は 【化５】 （Ｚ⁴ は、 【化６】 であり、Ｚ⁵ は、 【化７】 （Ｒ²¹及びＲ²²は水素原子又は低級アルキル基である）
であり、ｐ及びｑはそれぞれ独立して１〜４であって、
それらの和が５を越えない整数である）である）であ
り；Ｚ² は、 【化８】 であり；Ｚ³ は、 【化９】 （Ｒ¹³は水素原子又は低級アルキル基であり、Ｒ²³は水
素原子又は低級アルキル基である）であり；Ｒ¹⁴は、ア
ミノ基、低級アルキルアミノ基、低級ジアルキルアミノ
基、水酸基、低級アルコキシ基、メトキシメトキシ基、
メトキシエトキシメトキシ基及び 【化１０】 （Ｚ⁶ は、前記Ｚ⁵ と同じであり、Ｚ⁷ は前記Ｚ⁴ と同
じであり、Ｚ⁸ は−ＣＨ ₂ −又は−ＮＲ²⁴−（Ｒ²⁴は水
素原子又は低級アルキル基である）であり、ａ及びｂは
それぞれ独立して１〜４であって、それらの和が５を越
えない整数である）から選ばれる置換基で置換されても
よい低級アルキル基、又は低級アルコキシ基で置換され
てもよいベンジル基である）であり；Ｘは、−ＣＯ−又
は−ＳＯ₂ −であり；Ｙは、−ＣＨ₂ −、−Ｏ−又は−
ＮＲ²⁵−（Ｒ²⁵は水素原子又は低級アルキル基である）
であり；Ｒ¹ は低級アルコキシ基で置換されてもよいア
ラルキル基であり；Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ 及びＲ⁹ は同一又
は異なって水素原子、ハロゲン原子、水酸基又は低級ア
ルコキシ基であり；Ｅは、−Ｎ＝又は−ＣＨ＝である｝
であり；Ｒ² は、水素原子又は低級アルキル基であり；
Ｒ³ は、−（ＣＨ₂ ）_d −ＳＲ²⁶（ｄは１〜５の整数で
あり、Ｒ²⁶は水素原子又は低級アルキル基である）、低
級アルキル基、 【化１１】 （Ｒ²⁷は水素原子、低級アルキル基又は−ＣＨ₂ Ｏ−Ｃ
Ｏ−Ｒ²⁸（Ｒ²⁸は低級アルキル基又は低級アルコキシ基
である）である）であり；Ｒ⁴ は、低級アルキル基、低
級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシ基で置換
されてもよいベンジル基、−（ＣＨ₂ ）_g −Ｏ−（ＣＨ
₂ ）_h −Ｏ−Ｒ²⁹（Ｒ²⁹は低級アルキル基であり、ｇ及
びｈはそれぞれ１〜３の整数である）又は 【化１２】 （Ｒ³⁰及びＲ³¹は同一又は異なって水素原子又は低級ア
ルキル基である）であり；Ｒ⁵ は低級アルキル基であ
る〕で示されるアルコール誘導体又はその薬学的に許容
される塩。1. A general formula [1]:[In the formula, A is{W is(R^Ten, R¹¹And R¹²Are the same or different hydrogen atom, low
Class alkyl group, halogen atom, amino group, lower alkyl
Amino group, lower dialkylamino group or -OR ¹⁵(R
¹⁵Is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkanoyl group or
Is an acyl group of an amino acid); and m and n are
Each is independently 0 to 5 and their sum is 1 to 5
Is an integer; Z¹Is(R¹⁶And R¹⁷Are the same or different and are lower alkyl groups or
Is a halogen atom, R¹⁸Is a hydrogen atom or a lower
R is a kill group¹⁹And R²⁰Is a lower alkyl group or(Z^FourIsAnd Z^FiveIs(R^{twenty one}And R^{twenty two}Is a hydrogen atom or a lower alkyl group)
And p and q are each independently 1 to 4, and
The sum of them is an integer that does not exceed 5))
R; Z²IsIs; Z³Is(R¹³Is a hydrogen atom or a lower alkyl group, R^{twenty three}Is water
Is an elementary atom or a lower alkyl group); R¹⁴A
Mino group, lower alkylamino group, lower dialkylamino
Group, hydroxyl group, lower alkoxy group, methoxymethoxy group,
Methoxyethoxymethoxy group and(Z⁶Is the above Z^FiveSame as Z⁷Is Z^FourSame as
The same, Z⁸Is -CH ₂-Or-NR^{twenty four}-(R^{twenty four}Is water
Is an elementary atom or a lower alkyl group), and a and b are
Each is independently 1 to 4 and their sum exceeds 5.
Is a non-integral integer)
Substituted with a good lower alkyl or lower alkoxy group
Optionally a benzyl group); X is —CO— or
Is -SO₂-Is; Y is -CH₂-, -O- or-
NR^{twenty five}-(R^{twenty five}Is a hydrogen atom or a lower alkyl group)
And R¹Is an optionally substituted lower alkoxy group
Ralalkyl group; R⁶, R⁷, R⁸And R⁹Is the same
Are different from hydrogen atom, halogen atom, hydroxyl group or lower group.
Is a lucoxy group; E is -N = or -CH =}
And R²Is a hydrogen atom or a lower alkyl group;
R³Is-(CH₂)_d-SR²⁶(D is an integer from 1 to 5
Yes, R²⁶Is a hydrogen atom or a lower alkyl group), low
Primary alkyl group,(R²⁷Is a hydrogen atom, a lower alkyl group or -CH₂OC
OR²⁸(R²⁸Is a lower alkyl group or a lower alkoxy group
Is R); R^FourIs a lower alkyl group, low
Substituted with primary alkoxy lower alkyl group, lower alkoxy group
Optionally a benzyl group,-(CH₂)_g-O- (CH
₂)_h-OR²⁹(R²⁹Is a lower alkyl group, g and
And h are each an integer of 1 to 3) or(R³⁰And R³¹Are the same or different and are a hydrogen atom or a lower atom.
Is a rukyll group); R^FiveIs a lower alkyl group
Or an pharmaceutically acceptable derivative thereof
Salt. 【請求項２】 一般式 【化１３】 〔式中Ｘ¹ は、 【化１４】 ｛Ｒ³²、Ｒ³³及びＲ³⁴は同一又は異なって水素原子、ハ
ロゲン原子、低級アルキル基又は−Ｏ−Ｒ³⁵（Ｒ³⁵は水
素原子、低級アルキル基、低級アルカノイル基又はアミ
ノ酸のアシル基である）であり、ｆは４〜６の整数であ
る｝であり；Ｙ¹ は、−ＣＨ₂ −、−Ｏ−又は−ＮＨ−
であり；Ａ¹ は、 【化１５】 であり；Ｂ¹ は、 【化１６】 （Ｒ²⁷は請求項１に記載のとおりである）であり；
Ｒ² 、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ は、請求項１に記載のとおりであ
る〕で示される請求項１記載のアルコール誘導体又はそ
の薬学的に許容される塩。2. A general formula: [Wherein X ¹ is {R ³² , R ³³ and R ³⁴ are the same or different and each is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group or -O-R ³⁵ (R ³⁵ is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkanoyl group or an acyl group of an amino acid. ), and, f is be an integer from 4 to 6}; Y ¹ is, -CH ₂ -, - O- or -NH-
And A ¹ is And B ¹ is (R ²⁷ is as defined in claim 1);
R < ² >, R < ⁴ > and R < ⁵ > are as defined in claim 1.] The alcohol derivative according to claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 【請求項３】 Ａ¹ が 【化１７】 である請求項２記載のアルコール誘導体又はその薬学的
に許容される塩。3. A ¹ is represented by: The alcohol derivative according to claim 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 【請求項４】 Ｂ¹ が 【化１８】 である請求項２記載のアルコール誘導体又はその薬学的
に許容される塩。4. B ¹ is The alcohol derivative according to claim 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 【請求項５】 (1)（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−１−シクロ
ヘキシル−５−メトキシ−６−メチル−２−［Ｎα−メ
チル−Ｎα−（Ｎ−ピペリジノカルボニル−Ｌ−フェニ
ルアラニル）−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−３−ヘプタノ
ール、(2)（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−１−シクロヘキシル
−５−メトキシ−６−メチル−２−［Ｎα−［（２Ｓ）
−３−フェニル−２−ピペリジノカルボニルオキシプロ
ピオニル］−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−３−ヘプタノー
ル、(3)（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−１−シクロヘキシル−
５−メトキシ−６−メチル−２−［Ｎα−（Ｎ−ピペリ
ジノカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル）−Ｌ−ヒスチ
ジル］アミノ−３−ヘプタノール、(4)（２Ｓ，３Ｓ，
５Ｓ）−１−シクロヘキシル−５−メトキシ−６−メチ
ル−２−［Ｎα−メチル−Ｎα−［（２Ｓ）−３−フェ
ニル−２−ピペリジノカルボニルオキシプロピオニル］
−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−３−ヘプタノール、(5)
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ−（４−アセ
トキシピペリジノ）カルボニル−Ｌ−フェニルアラニ
ル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シ
クロヘキシル−５−メトキシ−６−メチル−３−ヘプタ
ノール、(6)（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−ベンジルオキ
シ−１−シクロヘキシル−６−メチル−２−［Ｎα−メ
チル−Ｎα−［（２Ｓ）−３−フェニル−２−ピペリジ
ノカルボニルオキシプロピオニル］−Ｌ−ヒスチジル］
アミノ−３−ヘプタノール、(7)（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）
−５−アリルオキシ−１−シクロヘキシル−６−メチル
−２−［Ｎα−メチル−Ｎα−（Ｎ−ピペリジノカルボ
ニル−Ｌ−フェニルアラニル）−Ｌ−ヒスチジル］アミ
ノ−３−ヘプタノール、(8)（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−１
−シクロヘキシル−５−メトキシメトキシ−６−メチル
−２−［Ｎα−メチル−Ｎα−（Ｎ−ピペリジノカルボ
ニル−Ｌ−フェニルアラニル）−Ｌ−ヒスチジル］アミ
ノ−３−ヘプタノール、(9)（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−１
−シクロヘキシル−５−メトキシエトキシメトキシ−６
−メチル−２−［Ｎα−メチル−Ｎα−（Ｎ−ピペリジ
ノカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル）−Ｌ−ヒスチジ
ル］アミノ−３−ヘプタノール、(10)（２Ｓ，３Ｓ，５
Ｓ）−１−シクロヘキシル−６−メチル−２−［Ｎα−
メチル−Ｎα−（Ｎ−ピペリジノカルボニル−Ｌ−フェ
ニルアラニル）−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−５−プロピ
ルオキシ−３−ヘプタノール、(11)（２Ｓ，３Ｓ，５
Ｓ）−１−シクロヘキシル−５−メトキシ−６−メチル
−２−［Ｎα−［（２Ｓ）−２−［Ｎ−（２−モルホリ
ノカルボニルエチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニルオ
キシ］−３−フェニルプロピオニル］−Ｎα−メチル−
Ｌ−ヒスチジル］アミノ−３−ヘプタノール、(12)（２
Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−［Ｎα−
［Ｎ−（４−ヒドロキシピペリジノ）カルボニル−Ｌ−
フェニルアラニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］
アミノ−５−メトキシ−６−メチル−３−ヘプタノー
ル、及び(13)（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−１−シクロヘキシ
ル−５−メトキシ−６−メチル−２−［Ｎα−メチル−
Ｎα−［（２Ｓ）−３−フェニル−２−（４−メトキシ
ピペリジノ）カルボニルオキシプロピオニル］−Ｌ−ヒ
スチジル］アミノ−３−ヘプタノールから選ばれる請求
項１記載のアルコール誘導体又はその薬学的に許容され
る塩。5. (1) (2S, 3S, 5S) -1-Cyclohexyl-5-methoxy-6-methyl-2- [Nα-methyl-Nα- (N-piperidinocarbonyl-L-phenylalanyl ) -L-Histidyl] amino-3-heptanol, (2) (2S, 3S, 5S) -1-cyclohexyl-5-methoxy-6-methyl-2- [Nα-[(2S)
-3-Phenyl-2-piperidinocarbonyloxypropionyl] -L-histidyl] amino-3-heptanol, (3) (2S, 3S, 5S) -1-cyclohexyl-
5-methoxy-6-methyl-2- [Nα- (N-piperidinocarbonyl-L-phenylalanyl) -L-histidyl] amino-3-heptanol, (4) (2S, 3S,
5S) -1-Cyclohexyl-5-methoxy-6-methyl-2- [Nα-methyl-Nα-[(2S) -3-phenyl-2-piperidinocarbonyloxypropionyl]
-L-histidyl] amino-3-heptanol, (5)
(2S, 3S, 5S) -2- [Nα- [N- (4-acetoxypiperidino) carbonyl-L-phenylalanyl] -Nα-methyl-L-histidyl] amino-1-cyclohexyl-5-methoxy -6-Methyl-3-heptanol, (6) (2S, 3S, 5S) -5-benzyloxy-1-cyclohexyl-6-methyl-2- [Nα-methyl-Nα-[(2S) -3-phenyl 2-Piperidinocarbonyloxypropionyl] -L-histidyl]
Amino-3-heptanol, (7) (2S, 3S, 5S)
-5-allyloxy-1-cyclohexyl-6-methyl-2- [Nα-methyl-Nα- (N-piperidinocarbonyl-L-phenylalanyl) -L-histidyl] amino-3-heptanol, (8) (2S, 3S, 5S) -1
-Cyclohexyl-5-methoxymethoxy-6-methyl-2- [Nα-methyl-Nα- (N-piperidinocarbonyl-L-phenylalanyl) -L-histidyl] amino-3-heptanol, (9) ( 2S, 3S, 5S) -1
-Cyclohexyl-5-methoxyethoxymethoxy-6
-Methyl-2- [Nα-methyl-Nα- (N-piperidinocarbonyl-L-phenylalanyl) -L-histidyl] amino-3-heptanol, (10) (2S, 3S, 5
S) -1-Cyclohexyl-6-methyl-2- [Nα-
Methyl-Nα- (N-piperidinocarbonyl-L-phenylalanyl) -L-histidyl] amino-5-propyloxy-3-heptanol, (11) (2S, 3S, 5
S) -1-Cyclohexyl-5-methoxy-6-methyl-2- [Nα-[(2S) -2- [N- (2-morpholinocarbonylethyl) -N-methylaminocarbonyloxy] -3-phenylpropionyl ] -Nα-methyl-
L-histidyl] amino-3-heptanol, (12) (2
S, 3S, 5S) -1-Cyclohexyl-2- [Nα-
[N- (4-hydroxypiperidino) carbonyl-L-
Phenylalanyl] -Nα-methyl-L-histidyl]
Amino-5-methoxy-6-methyl-3-heptanol, and (13) (2S, 3S, 5S) -1-cyclohexyl-5-methoxy-6-methyl-2- [Nα-methyl-
The alcohol derivative according to claim 1, which is selected from Nα-[(2S) -3-phenyl-2- (4-methoxypiperidino) carbonyloxypropionyl] -L-histidyl] amino-3-heptanol or a pharmaceutically acceptable derivative thereof. Acceptable salt. 【請求項６】 一般式〔２−ｉ〕 【化１９】 （式中、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ は請求項１に記載のとおりであ
り、Ｄ¹ は水素原子又はＮ−保護基である）で示される
化合物又はその薬学的に許容される塩。6. A compound represented by the general formula [2-i]: (Wherein R ⁴ and R ⁵ are as defined in claim 1 and D ¹ is a hydrogen atom or an N-protecting group) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 【請求項７】 一般式〔１３−ｉ〕 【化２０】 （式中、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ は請求項１に記載のとおりであ
り、Ｄ¹ は水素原子又はＮ−保護基である）で示される
化合物又はその薬学的に許容される塩。7. A compound represented by the general formula [13-i]: (Wherein R ⁴ and R ⁵ are as defined in claim 1 and D ¹ is a hydrogen atom or an N-protecting group) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 【請求項８】 一般式〔５−ｉ〕 【化２１】 （式中、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ は請求項１に記載の
とおりであり、Ｄ² は水素原子又はＮ−保護基である）
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。8. A compound represented by the general formula [5-i]: (In the formula, R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ are as defined in claim 1, and D ² is a hydrogen atom or an N-protecting group.)
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 【請求項９】 医薬として適当な担体及びレニン阻害有
効量の請求項１記載のアルコール誘導体又はその薬学的
に許容される塩を含んでなるレニン阻害用組成物。9. A renin-inhibiting composition comprising a pharmaceutically suitable carrier and a renin-inhibiting effective amount of the alcohol derivative according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 【請求項１０】 医薬として適当な担体及びレニン阻害
有効量の請求項２記載のアルコール誘導体又はその薬学
的に許容される塩を含んでなるレニン阻害用組成物。10. A composition for renin inhibition comprising a pharmaceutically suitable carrier and an effective renin inhibition amount of the alcohol derivative according to claim 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 【請求項１１】 医薬として適当な担体及びレニン阻害
有効量の請求項３記載のアルコール誘導体又はその薬学
的に許容される塩を含んでなるレニン阻害用組成物。11. A renin-inhibiting composition comprising a pharmaceutically suitable carrier and a renin-inhibiting effective amount of the alcohol derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 3. 【請求項１２】 医薬として適当な担体及びレニン阻害
有効量の請求項４記載のアルコール誘導体又はその薬学
的に許容される塩を含んでなるレニン阻害用組成物。12. A composition for renin inhibition, comprising a pharmaceutically suitable carrier and an effective renin inhibition amount of the alcohol derivative according to claim 4 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 【請求項１３】 医薬として適当な担体及びレニン阻害
有効量の請求項５記載のアルコール誘導体又はその薬学
的に許容される塩を含んでなるレニン阻害用組成物。13. A renin-inhibiting composition comprising a pharmaceutically suitable carrier and a renin-inhibiting effective amount of the alcohol derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 5.