JPH06192170A - ４−ブロモメチルビフェニル化合物の製造法 - Google Patents
４−ブロモメチルビフェニル化合物の製造法Info
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- JPH06192170A JPH06192170A JP3748193A JP3748193A JPH06192170A JP H06192170 A JPH06192170 A JP H06192170A JP 3748193 A JP3748193 A JP 3748193A JP 3748193 A JP3748193 A JP 3748193A JP H06192170 A JPH06192170 A JP H06192170A
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- azobis
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 一般式
【化１】
（式中、Ｒはシアノ、エステル化またはアミド化されて
いてもよいカルボキシルまたはテトラゾリル等を示
す。）の化合物を製造するに当たり、対応するメチル体
をハロゲン化炭化水素溶媒中、アゾビス系化合物の存在
下、Ｎ−ブロモアセトアミド、Ｎ−ブロモフタルイミ
ド、Ｎ−ブロモスクシンイミドなどのブロモ化剤により
ブロモ化する方法。 【効果】 本発明方法により、医薬の合成中間体として
有用な化合物が高収率で安全に工業的に製造することが
できる。
いてもよいカルボキシルまたはテトラゾリル等を示
す。）の化合物を製造するに当たり、対応するメチル体
をハロゲン化炭化水素溶媒中、アゾビス系化合物の存在
下、Ｎ−ブロモアセトアミド、Ｎ−ブロモフタルイミ
ド、Ｎ−ブロモスクシンイミドなどのブロモ化剤により
ブロモ化する方法。 【効果】 本発明方法により、医薬の合成中間体として
有用な化合物が高収率で安全に工業的に製造することが
できる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、医薬の合成中間体とし
て有用な一般式
て有用な一般式
【０００２】
【化３】
【０００３】（式中、Ｒはシアノ、エステル化あるいは
アミド化されていてもよいカルボキシルまたは置換され
ていてもよいテトラゾリルを意味する。）により表され
る４−ブロモメチルビフェニル化合物（以下、化合物
（Ｉ）と称することもある）の工業上有利な製造法に関
する。
アミド化されていてもよいカルボキシルまたは置換され
ていてもよいテトラゾリルを意味する。）により表され
る４−ブロモメチルビフェニル化合物（以下、化合物
（Ｉ）と称することもある）の工業上有利な製造法に関
する。
【０００４】
【従来の技術】特開昭６３−２３８６８号公報には、ア
ンジオテンシンＩＩ拮抗作用を有し、抗高血圧剤やうっ
血性心不全等の治療薬として有用なビフェニルメチルイ
ミダゾール化合物が開示され、その合成中間体として化
合物（Ｉ）が、還流条件までの温度でジベンゾイルパー
オキサイドの存在下に四塩化炭素溶媒中、対応する４−
メチルビフェニル化合物をＮ−ブロモスクシンイミドで
ブロモ化することにより製造されることが記載されてい
る。
ンジオテンシンＩＩ拮抗作用を有し、抗高血圧剤やうっ
血性心不全等の治療薬として有用なビフェニルメチルイ
ミダゾール化合物が開示され、その合成中間体として化
合物（Ｉ）が、還流条件までの温度でジベンゾイルパー
オキサイドの存在下に四塩化炭素溶媒中、対応する４−
メチルビフェニル化合物をＮ−ブロモスクシンイミドで
ブロモ化することにより製造されることが記載されてい
る。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記方
法は爆発性のジベンゾイルパーオキサイドを用いること
から危険であり、工業上問題がある。また、反応終了後
において、仕込量の９０％が残存し、その処理のため大
量のアルカリ性物質が必要となる。これに対し、少量使
用しようとする場合には、光照射が必要となり、この手
段は工業上適していないことは周知である。さらに、反
応は発熱反応であるが、１５−２０分間という極めて短
い時間で終了してしまうことから、その反応熱の制御が
甚だ困難である。その上、収率も６０％と高くない。
法は爆発性のジベンゾイルパーオキサイドを用いること
から危険であり、工業上問題がある。また、反応終了後
において、仕込量の９０％が残存し、その処理のため大
量のアルカリ性物質が必要となる。これに対し、少量使
用しようとする場合には、光照射が必要となり、この手
段は工業上適していないことは周知である。さらに、反
応は発熱反応であるが、１５−２０分間という極めて短
い時間で終了してしまうことから、その反応熱の制御が
甚だ困難である。その上、収率も６０％と高くない。
【０００６】したがって、温和な条件下で安全に高収率
で目的とする化合物（Ｉ）を製造する工業的な方法の開
発が希求されていた。
で目的とする化合物（Ｉ）を製造する工業的な方法の開
発が希求されていた。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するために鋭意検討したところ、ハロゲン化炭化
水素系溶媒中、アゾビス系化合物の存在下に、対応する
４−メチルビフェニル化合物をブロモ化することにより
化合物（Ｉ）が温和な条件下で安全に高収率で製造され
ることを見出し、本発明を完成させるに至った。すなわ
ち、本発明はハロゲン化炭化水素溶媒中、アゾビス系化
合物の存在下、一般式
を解決するために鋭意検討したところ、ハロゲン化炭化
水素系溶媒中、アゾビス系化合物の存在下に、対応する
４−メチルビフェニル化合物をブロモ化することにより
化合物（Ｉ）が温和な条件下で安全に高収率で製造され
ることを見出し、本発明を完成させるに至った。すなわ
ち、本発明はハロゲン化炭化水素溶媒中、アゾビス系化
合物の存在下、一般式
【０００８】
【化４】
【０００９】（式中、Ｒは前記と同義である。）により
表される４−メチルビフェニル化合物（以下、化合物
（ＩＩ）と称することもある）をブロモ化することを特
徴とする化合物（Ｉ）である４−ブロモメチルビフェニ
ル化合物の製造法に関する。
表される４−メチルビフェニル化合物（以下、化合物
（ＩＩ）と称することもある）をブロモ化することを特
徴とする化合物（Ｉ）である４−ブロモメチルビフェニ
ル化合物の製造法に関する。
【００１０】本明細書において、置換されていてもよい
テトラゾリルの置換基としては、１〜３個程度のフェニ
ル基（当該フェニル基は１〜３個のハロゲン原子、アル
キル基、アルコキシ基、水酸基、ニトロ基等により置換
されていてもよい）で置換されていてもよい炭素数１〜
６個の直鎖または分枝状のアルキル基などが挙げられ
る。
テトラゾリルの置換基としては、１〜３個程度のフェニ
ル基（当該フェニル基は１〜３個のハロゲン原子、アル
キル基、アルコキシ基、水酸基、ニトロ基等により置換
されていてもよい）で置換されていてもよい炭素数１〜
６個の直鎖または分枝状のアルキル基などが挙げられ
る。
【００１１】また、エステル化あるいはアミド化されて
いてもよいカルボキシルとしては、式−ＣＯＯＲ1 ある
いは−ＣＯＮＲ2 Ｒ3 （式中、Ｒ1 ，Ｒ2 およびＲ3 は
それぞれ水素または水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、
炭素数１〜４個のアルコキシ基または１〜３個程度のフ
ェニル基（当該フェニル基は１〜３個のハロゲン原子、
炭素数１〜３個のアルキル基、炭素数１〜４個のアルコ
キシ基、水酸基、ニトロ基等により置換されていてもよ
い）で置換されていてもよい炭素数１〜６個の直鎖また
は分枝状のアルキル基を示す。）で表される基などが挙
げられる。
いてもよいカルボキシルとしては、式−ＣＯＯＲ1 ある
いは−ＣＯＮＲ2 Ｒ3 （式中、Ｒ1 ，Ｒ2 およびＲ3 は
それぞれ水素または水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、
炭素数１〜４個のアルコキシ基または１〜３個程度のフ
ェニル基（当該フェニル基は１〜３個のハロゲン原子、
炭素数１〜３個のアルキル基、炭素数１〜４個のアルコ
キシ基、水酸基、ニトロ基等により置換されていてもよ
い）で置換されていてもよい炭素数１〜６個の直鎖また
は分枝状のアルキル基を示す。）で表される基などが挙
げられる。
【００１２】本発明方法により製造される化合物（Ｉ）
の具体的な化合物としては、４’−ブロモメチルビフェ
ニル−２−カルボニトリル、４’−ブロモメチルビフェ
ニル−２−カルボン酸またはそのメチル、エチル、イソ
プロピル、第３級ブチル、ベンジルもしくはｐ−ニトロ
ベンジルエステル、４’−ブロモメチルビフェニル−２
−カルボン酸アミドまたはそのＮ−メチル、エチル、イ
ソプロピル、第３級ブチル、ベンジルもしくはｐ−ニト
ロベンジル体、Ｎ−トリフェニルメチル−５−（４’−
ブロモメチルビフェニル−２−イル）テトラゾール、Ｎ
−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４’−ブロモメチルビフェ
ニル−２−イル）テトラゾール等が例示される。
の具体的な化合物としては、４’−ブロモメチルビフェ
ニル−２−カルボニトリル、４’−ブロモメチルビフェ
ニル−２−カルボン酸またはそのメチル、エチル、イソ
プロピル、第３級ブチル、ベンジルもしくはｐ−ニトロ
ベンジルエステル、４’−ブロモメチルビフェニル−２
−カルボン酸アミドまたはそのＮ−メチル、エチル、イ
ソプロピル、第３級ブチル、ベンジルもしくはｐ−ニト
ロベンジル体、Ｎ−トリフェニルメチル−５−（４’−
ブロモメチルビフェニル−２−イル）テトラゾール、Ｎ
−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４’−ブロモメチルビフェ
ニル−２−イル）テトラゾール等が例示される。
【００１３】本発明方法のブロモ化に使用されるブロモ
化剤としては、Ｎ−ブロモアセトアミド、Ｎ−ブロモフ
タルイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ブロモマ
レイミド、Ｎ−ブロモスルホンアミド等の含臭素有機化
合物があげられ、なかでもＮ−ブロモスクシンイミドま
たはＮ−ブロモフタルイミドが好ましく使用される。使
用量は原料化合物(II)に対し、０．５〜２倍モル程度で
ある。
化剤としては、Ｎ−ブロモアセトアミド、Ｎ−ブロモフ
タルイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ブロモマ
レイミド、Ｎ−ブロモスルホンアミド等の含臭素有機化
合物があげられ、なかでもＮ−ブロモスクシンイミドま
たはＮ−ブロモフタルイミドが好ましく使用される。使
用量は原料化合物(II)に対し、０．５〜２倍モル程度で
ある。
【００１４】また、本発明において使用されるアゾビス
系化合物は、一般式
系化合物は、一般式
【００１５】
【化５】
【００１６】（式中、Ｒ4 ，Ｒ5 はそれぞれ水素または
水酸基、アミノ基、イミノ基、ハロゲン原子もしくは炭
素数１〜４個のアルコキシ基で置換されていてもよい直
鎖または分枝状のアルキル基を示すか、Ｒ4 とＲ5 が結
合して環を形成する。）により表される化合物またはそ
の塩である。
水酸基、アミノ基、イミノ基、ハロゲン原子もしくは炭
素数１〜４個のアルコキシ基で置換されていてもよい直
鎖または分枝状のアルキル基を示すか、Ｒ4 とＲ5 が結
合して環を形成する。）により表される化合物またはそ
の塩である。
【００１７】上記式のアゾビス系化合物としては、２，
２’−アゾビスイソブチロニトリル、２，２’−アゾビ
ス（２，４−ジメチルバレロニトリル）、２，２’−ア
ゾビス（２−メチルブチロニトリル）、アゾビスイソバ
レロニトリル、１，１’−アゾビス（シクロヘキサンカ
ルボニトリル）、２，２’−アゾビス（４−メトキシ−
２，４−ジメチルバレロニトリル）、２，２’−アゾビ
ス（２−アミジノプロパン）塩酸塩、ジメチル２，２’
−アゾビスイソブチレート等、好ましくはアゾビスニト
リル、さらに好ましくは２，２’−アゾビスイソブチロ
ニトリル、２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレ
ロニトリル）、なかでも２，２’−アゾビス（２，４−
ジメチルバレロニトリル）が好ましく使用される。使用
量は、ブロモ化剤に対し、０．１〜３％程度でよく、好
ましくは２，２’−アゾビスイソブチロニトリルの場
合、２〜３％、２，２’−アゾビス（２，４−ジメチル
バレロニトリル）の場合、０．１〜０．３％である。ま
た、使用されるハロゲン化炭化水素系溶媒は、塩化メチ
レン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素、ブ
ロモクロロエタン、ブロモエタン等であるが、塩化メチ
レンが最適である。
２’−アゾビスイソブチロニトリル、２，２’−アゾビ
ス（２，４−ジメチルバレロニトリル）、２，２’−ア
ゾビス（２−メチルブチロニトリル）、アゾビスイソバ
レロニトリル、１，１’−アゾビス（シクロヘキサンカ
ルボニトリル）、２，２’−アゾビス（４−メトキシ−
２，４−ジメチルバレロニトリル）、２，２’−アゾビ
ス（２−アミジノプロパン）塩酸塩、ジメチル２，２’
−アゾビスイソブチレート等、好ましくはアゾビスニト
リル、さらに好ましくは２，２’−アゾビスイソブチロ
ニトリル、２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレ
ロニトリル）、なかでも２，２’−アゾビス（２，４−
ジメチルバレロニトリル）が好ましく使用される。使用
量は、ブロモ化剤に対し、０．１〜３％程度でよく、好
ましくは２，２’−アゾビスイソブチロニトリルの場
合、２〜３％、２，２’−アゾビス（２，４−ジメチル
バレロニトリル）の場合、０．１〜０．３％である。ま
た、使用されるハロゲン化炭化水素系溶媒は、塩化メチ
レン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素、ブ
ロモクロロエタン、ブロモエタン等であるが、塩化メチ
レンが最適である。
【００１８】反応は、還流下の温度で、約３０分から５
時間程度で終了するが、還流を止めると反応は停止す
る。また、物質によっては反応を５時間以上続けると、
臭素が遊離して、褐色結晶しか得られない。
時間程度で終了するが、還流を止めると反応は停止す
る。また、物質によっては反応を５時間以上続けると、
臭素が遊離して、褐色結晶しか得られない。
【００１９】反応終了後は、再結晶法、クロマトグラフ
ィー法等の常法により目的物を単離精製することができ
る。
ィー法等の常法により目的物を単離精製することができ
る。
【００２０】
【作用および発明の効果】本発明方法により、目的とす
る化合物（Ｉ）が温和な条件下で安全にかつ高収率で得
ることができる。また、塩化メチレン中で行うことによ
り、反応速度において、四塩化炭素中での反応に比し、
遅くなり、工業化での反応熱の制御が極めて容易とな
る。本発明により得られる化合物（Ｉ）は、たとえば特
開昭６３−２３８６８号公報に記載のアンジオテンシン
ＩＩ拮抗剤の合成原料として使用することができる。
る化合物（Ｉ）が温和な条件下で安全にかつ高収率で得
ることができる。また、塩化メチレン中で行うことによ
り、反応速度において、四塩化炭素中での反応に比し、
遅くなり、工業化での反応熱の制御が極めて容易とな
る。本発明により得られる化合物（Ｉ）は、たとえば特
開昭６３−２３８６８号公報に記載のアンジオテンシン
ＩＩ拮抗剤の合成原料として使用することができる。
【００２１】
【実施例】以下、実施例および比較例により本発明を具
体的に説明するが、本発明はこれらに限定されないこと
は言うまでもない。
体的に説明するが、本発明はこれらに限定されないこと
は言うまでもない。
【００２２】実施例１ 攪拌器および冷却器付四径ガラス容器中に塩化メチレン
１８０ｇ、４’−メチルビフェニル−２−カルボニトリ
ル６３．２ｇ、Ｎ−ブロモスクシンイミド５８．８ｇお
よび２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニト
リル）９０ｍｇを入れ加熱し、内温４５〜４７℃還流下
で３時間攪拌反応した。その後、１時間そのまま還流を
維持した後、冷却し、内温３５〜３８℃にて水２００ｇ
を加えて分液する操作を２回行い、水層中に反応副産物
のコハク酸イミドを除去する。塩化メチレン層は０℃ま
で徐々に冷却し、白色の結晶を析出させる。この白色結
晶を濾別し、冷塩化メチレンにて洗浄して乾燥すると、
４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボニトリル７
１．６ｇを得た。収率８０．５％
１８０ｇ、４’−メチルビフェニル−２−カルボニトリ
ル６３．２ｇ、Ｎ−ブロモスクシンイミド５８．８ｇお
よび２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニト
リル）９０ｍｇを入れ加熱し、内温４５〜４７℃還流下
で３時間攪拌反応した。その後、１時間そのまま還流を
維持した後、冷却し、内温３５〜３８℃にて水２００ｇ
を加えて分液する操作を２回行い、水層中に反応副産物
のコハク酸イミドを除去する。塩化メチレン層は０℃ま
で徐々に冷却し、白色の結晶を析出させる。この白色結
晶を濾別し、冷塩化メチレンにて洗浄して乾燥すると、
４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボニトリル７
１．６ｇを得た。収率８０．５％
【００２３】実施例２ 実施例１において２，２’−アゾビス（２，４−ジメチ
ルバレロニトリル）の代わりに２，２’−アゾビスイソ
ブチロニトリル９００ｍｇを用いて同様に反応処理して
白色の４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボニト
リル７０．５ｇを得た。収率７９．２％
ルバレロニトリル）の代わりに２，２’−アゾビスイソ
ブチロニトリル９００ｍｇを用いて同様に反応処理して
白色の４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボニト
リル７０．５ｇを得た。収率７９．２％
【００２４】実施例３ 実施例１において４’−メチルビフェニル−２−カルボ
ニトリルの代わりに、４’−メチルビフェニル−２−カ
ルボン酸６９．４ｇを用いて、同様に反応処理して白色
の４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸７
６．６ｇを得た。収率８０．５％
ニトリルの代わりに、４’−メチルビフェニル−２−カ
ルボン酸６９．４ｇを用いて、同様に反応処理して白色
の４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸７
６．６ｇを得た。収率８０．５％
【００２５】実施例４ 実施例３において溶媒を四塩化炭素として内温７７〜７
８℃の還流温度で行うと、反応は１時間で終了した。以
下同様の処理した結果、白色の４’−ブロモメチルビフ
ェニル−２−カルボン酸７１．９ｇの結晶を得た。収率
７５．５％
８℃の還流温度で行うと、反応は１時間で終了した。以
下同様の処理した結果、白色の４’−ブロモメチルビフ
ェニル−２−カルボン酸７１．９ｇの結晶を得た。収率
７５．５％
【００２６】実施例５ 実施例１において４’−メチルビフェニル−２−カルボ
ニトリルの代わりに、４’−メチルビフェニル−２−カ
ルボン酸アミド６９．１ｇを用いて、同様に反応処理し
て白色の４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン
酸アミド５７．４ｇを得た。収率６０．５％
ニトリルの代わりに、４’−メチルビフェニル−２−カ
ルボン酸アミド６９．１ｇを用いて、同様に反応処理し
て白色の４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン
酸アミド５７．４ｇを得た。収率６０．５％
【００２７】実施例６ 攪拌器および冷却器付四径ガラス容器中に塩化メチレン
１５ｇ、Ｎ−トリフェニルメチル−５−（４’−メチル
ビフェニル−２−イル）テトラゾール３．０ｇ、Ｎ−ブ
ロモスクシンイミド１．１３ｇおよび２，２’−アゾビ
ス（２，４−ジメチルバレロニトリル）１．７ｍｇを入
れ加熱し、内温４２℃還流下で１１．５時間攪拌反応し
た（反応が遅く、５時間では原料が半分程度残存す
る）。反応終了後、室温まで冷却した後、水１５ｍｌを
加えて分液する操作を２回行った。溶媒を留去し、黄色
の固体３．５１ｇを得た。この固体を塩化メチレン−酢
酸エチル（１：１）混液３０ｍｌに溶解させた後、約１
／３に濃縮した。氷冷下で攪拌し、白色の結晶を析出さ
せた。この白色結晶を濾別し、酢酸エチル５ｍｌにて洗
浄して乾燥すると、Ｎ−トリフェニルメチル−５−
（４’−ブロモメチルビフェニル−２−イル）テトラゾ
ール２．９３ｇ（収率８３．８％）を得た。融点１３７
〜１３８℃
１５ｇ、Ｎ−トリフェニルメチル−５−（４’−メチル
ビフェニル−２−イル）テトラゾール３．０ｇ、Ｎ−ブ
ロモスクシンイミド１．１３ｇおよび２，２’−アゾビ
ス（２，４−ジメチルバレロニトリル）１．７ｍｇを入
れ加熱し、内温４２℃還流下で１１．５時間攪拌反応し
た（反応が遅く、５時間では原料が半分程度残存す
る）。反応終了後、室温まで冷却した後、水１５ｍｌを
加えて分液する操作を２回行った。溶媒を留去し、黄色
の固体３．５１ｇを得た。この固体を塩化メチレン−酢
酸エチル（１：１）混液３０ｍｌに溶解させた後、約１
／３に濃縮した。氷冷下で攪拌し、白色の結晶を析出さ
せた。この白色結晶を濾別し、酢酸エチル５ｍｌにて洗
浄して乾燥すると、Ｎ−トリフェニルメチル−５−
（４’−ブロモメチルビフェニル−２−イル）テトラゾ
ール２．９３ｇ（収率８３．８％）を得た。融点１３７
〜１３８℃
【００２８】NMR δ(90MHz,CDCl3): 4.37(2H,s,CH2),
6.83-8.20(23H,m,Ar)
6.83-8.20(23H,m,Ar)
【００２９】実施例７ 攪拌器および冷却器付四径ガラス容器中に塩化メチレン
１０ｇ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４’−メチルビ
フェニル−２−イル）テトラゾール０．９２ｇ、Ｎ−ブ
ロモスクシンイミド０．５７ｇおよび２，２’−アゾビ
ス（２，４−ジメチルバレロニトリル）０．８ｍｇを入
れ加熱し、内温４２℃還流下で２３時間攪拌反応した
（反応が遅く、５時間では大部分の原料が残存する）。
反応終了後、室温まで冷却した後、水２０ｍｌを加えて
分液する操作を２回行った。溶媒を留去し、オレンジ色
の固体１．４９ｇを得た。この固体を塩化メチレン−酢
酸エチル−ヘキサン（１：１：１）混液３０ｍｌに溶解
させた後、約１／１０に濃縮した。ヘキサン１ｍｌを加
え氷冷下で攪拌し、淡黄色の結晶を析出させた。この淡
黄色結晶を濾別し、酢酸エチル３ｍｌに洗浄して乾燥す
ると、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４’−ブロモメチ
ルビフェニル−２−イル）テトラゾール０．８８ｇ（収
率７５．３％）を得た。融点１１７．５〜１１８．５℃
１０ｇ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４’−メチルビ
フェニル−２−イル）テトラゾール０．９２ｇ、Ｎ−ブ
ロモスクシンイミド０．５７ｇおよび２，２’−アゾビ
ス（２，４−ジメチルバレロニトリル）０．８ｍｇを入
れ加熱し、内温４２℃還流下で２３時間攪拌反応した
（反応が遅く、５時間では大部分の原料が残存する）。
反応終了後、室温まで冷却した後、水２０ｍｌを加えて
分液する操作を２回行った。溶媒を留去し、オレンジ色
の固体１．４９ｇを得た。この固体を塩化メチレン−酢
酸エチル−ヘキサン（１：１：１）混液３０ｍｌに溶解
させた後、約１／１０に濃縮した。ヘキサン１ｍｌを加
え氷冷下で攪拌し、淡黄色の結晶を析出させた。この淡
黄色結晶を濾別し、酢酸エチル３ｍｌに洗浄して乾燥す
ると、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４’−ブロモメチ
ルビフェニル−２−イル）テトラゾール０．８８ｇ（収
率７５．３％）を得た。融点１１７．５〜１１８．５℃
【００３０】NMR δ(90MHz,CDCl3): 1.65(9H,s,Me), 4.
50(2H,s,CH2), 7.32-8.02(8H,m,Ar)
50(2H,s,CH2), 7.32-8.02(8H,m,Ar)
【００３１】実施例８ 実施例１において溶媒を四塩化炭素として内温８０〜８
２℃の還流温度で行うと、反応時間１５分で終了し、以
下同様の処理した結果、白色の４’−ブロモメチルビフ
ェニル−２−カルボニトリルの結晶を得た。収率７５％
２℃の還流温度で行うと、反応時間１５分で終了し、以
下同様の処理した結果、白色の４’−ブロモメチルビフ
ェニル−２−カルボニトリルの結晶を得た。収率７５％
【００３２】実施例９ 実施例１において溶媒をクロロホルムとして内温６４〜
６５℃の還流温度で行うと、反応時間３０分で終了し、
以下同様の処理した結果、白色の４’−ブロモメチルビ
フェニル−２−カルボニトリル６４．５ｇの結晶を得
た。収率７２．５％
６５℃の還流温度で行うと、反応時間３０分で終了し、
以下同様の処理した結果、白色の４’−ブロモメチルビ
フェニル−２−カルボニトリル６４．５ｇの結晶を得
た。収率７２．５％
【００３３】実施例１０ 実施例１において溶媒をブロモクロロメタンとして内温
７１〜７４℃の還流温度で行うと、反応は５０分で終了
した。以下同様の処理した結果、白色の４’−ブロモメ
チルビフェニル−２−カルボニトリル６２．７ｇの結晶
を得た。収率７０．５％
７１〜７４℃の還流温度で行うと、反応は５０分で終了
した。以下同様の処理した結果、白色の４’−ブロモメ
チルビフェニル−２−カルボニトリル６２．７ｇの結晶
を得た。収率７０．５％
【００３４】実施例１１ 実施例１において溶媒をブロモエタンとして内温４１〜
４３℃の還流温度で行うと、反応時間４時間で終了し、
以下同様の処理した結果、白色の４’−ブロモメチルビ
フェニル−２−カルボニトリル６７．２ｇの結晶を得
た。収率７０．２％
４３℃の還流温度で行うと、反応時間４時間で終了し、
以下同様の処理した結果、白色の４’−ブロモメチルビ
フェニル−２−カルボニトリル６７．２ｇの結晶を得
た。収率７０．２％
【００３５】実施例１２ 実施例１においてブロモ化剤としてＮ−ブロモスクシン
イミドの代わりに、Ｎ−ブロモアセトアミドを用いて、
同様に反応処理して白色の４’−ブロモメチルビフェニ
ル−２−カルボニトリルを得た。
イミドの代わりに、Ｎ−ブロモアセトアミドを用いて、
同様に反応処理して白色の４’−ブロモメチルビフェニ
ル−２−カルボニトリルを得た。
【００３６】実施例１３ 実施例１においてブロモ化剤としてＮ−ブロモスクシン
イミドの代わりに、Ｎ−ブロモフタルイミド７６．２ｇ
を用いて、同様に反応し、その後、冷却し、内温３５〜
３８℃にて０．２％水酸化ナトリウム水溶液２００ｇを
加えて分液する操作を２回行い、水層中に反応副産物の
フタルイミドを除去する。以下、実施例１と同様の処理
をして白色の４’−ブロモメチルビフェニル−２−カル
ボニトリル６６．４ｇを得た。収率７９．６％
イミドの代わりに、Ｎ−ブロモフタルイミド７６．２ｇ
を用いて、同様に反応し、その後、冷却し、内温３５〜
３８℃にて０．２％水酸化ナトリウム水溶液２００ｇを
加えて分液する操作を２回行い、水層中に反応副産物の
フタルイミドを除去する。以下、実施例１と同様の処理
をして白色の４’−ブロモメチルビフェニル−２−カル
ボニトリル６６．４ｇを得た。収率７９．６％
【００３７】実施例１４ 実施例１において溶媒を四塩化炭素とし、ブロモ化剤と
してＮ−ブロモスクシンイミドの代わりに、Ｎ−ブロモ
フタルイミド７６．２ｇを用いて、内温７７〜７８℃の
還流温度で行うと、反応時間１時間で終了した。以下、
実施例１３と同様の処理をして白色の４’−ブロモメチ
ルビフェニル−２−カルボニトリル６３．６ｇを得た。
収率７１．５％
してＮ−ブロモスクシンイミドの代わりに、Ｎ−ブロモ
フタルイミド７６．２ｇを用いて、内温７７〜７８℃の
還流温度で行うと、反応時間１時間で終了した。以下、
実施例１３と同様の処理をして白色の４’−ブロモメチ
ルビフェニル−２−カルボニトリル６３．６ｇを得た。
収率７１．５％
【００３８】比較例１ 実施例５において２，２’−アゾビス（２，４−ジメチ
ルバレロニトリル）の代わりに、ジベンゾイルパーオキ
サイドを特開昭６３−２３８６８号公報で使用されてい
る２倍量の２．８ｇを使用し、内温８０〜８２℃の四塩
化炭素中、還流下で行うと、１５分で反応終了し、以下
同様の処理した結果、白色の４’−ブロモメチルビフェ
ニル−２−カルボニトリル５８．９ｇの結晶を得た。収
率６５．５％
ルバレロニトリル）の代わりに、ジベンゾイルパーオキ
サイドを特開昭６３−２３８６８号公報で使用されてい
る２倍量の２．８ｇを使用し、内温８０〜８２℃の四塩
化炭素中、還流下で行うと、１５分で反応終了し、以下
同様の処理した結果、白色の４’−ブロモメチルビフェ
ニル−２−カルボニトリル５８．９ｇの結晶を得た。収
率６５．５％
【００３９】比較例２ 比較例１においてジベンゾイルパーオキサイドの量を３
７８ｍｇとし、赤外線照射を併用した場合、反応は２０
分で終了した。以下同様の処理した結果、白色の４’−
ブロモメチルビフェニル−２−カルボニトリル５７．９
ｇの結晶を得た。収率６５．１％。なお、赤外線照射を
しなければ反応は起こらなかった。
７８ｍｇとし、赤外線照射を併用した場合、反応は２０
分で終了した。以下同様の処理した結果、白色の４’−
ブロモメチルビフェニル−２−カルボニトリル５７．９
ｇの結晶を得た。収率６５．１％。なお、赤外線照射を
しなければ反応は起こらなかった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 255/50 9357−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 257/04 7433−4Ｃ // Ｃ０７Ｃ 69/76 Ａ 9279−4Ｈ
Claims (5)
- 【請求項１】 ハロゲン化炭化水素溶媒中、アゾビス系
化合物の存在下、一般式 【化１】 （式中、Ｒはシアノ、エステル化あるいはアミド化され
ていてもよいカルボキシルまたは置換されていてもよい
テトラゾリルを意味する。）により表される化合物をブ
ロモ化することを特徴とする一般式 【化２】 （式中、Ｒは前記と同義である。）により表される４−
ブロモメチルビフェニル化合物の製造法。 - 【請求項２】 ハロゲン化炭化水素溶媒が塩化メチレン
である請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 ブロモ化剤としてＮ−ブロモスクシンイ
ミドまたはＮ−ブロモフタルイミドを用いる請求項１記
載の方法。 - 【請求項４】 アゾビス化合物が２，２’−アゾビス
（２，４−ジメチルバレロニトリル）である請求項１記
載の方法。 - 【請求項５】 Ｒがシアノである請求項１記載の方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3748193A JP2859791B2 (ja) | 1992-01-31 | 1993-02-01 | ４−ブロモメチルビフェニル化合物の製造法 |
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4607892 | 1992-01-31 | ||
| JP4-46078 | 1992-11-09 | ||
| JP32483192 | 1992-11-09 | ||
| JP4-324831 | 1992-11-09 | ||
| JP3748193A JP2859791B2 (ja) | 1992-01-31 | 1993-02-01 | ４−ブロモメチルビフェニル化合物の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06192170A true JPH06192170A (ja) | 1994-07-12 |
| JP2859791B2 JP2859791B2 (ja) | 1999-02-24 |
Family
ID=27289487
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3748193A Expired - Lifetime JP2859791B2 (ja) | 1992-01-31 | 1993-02-01 | ４−ブロモメチルビフェニル化合物の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2859791B2 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0709369A1 (en) | 1994-10-27 | 1996-05-01 | SUMIKA FINE CHEMICALS Co., Ltd. | Method for producing 4'-bromomethyl-2-cyanobiphenyl |
| US6861549B2 (en) | 2002-06-12 | 2005-03-01 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Production method of 4′-bromomethyl-2-cyanobiphenyl |
| JP2015532262A (ja) * | 2012-09-28 | 2015-11-09 | 武田薬品工業株式会社 | チエノピリミジン誘導体の製造方法 |
-
1993
- 1993-02-01 JP JP3748193A patent/JP2859791B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0709369A1 (en) | 1994-10-27 | 1996-05-01 | SUMIKA FINE CHEMICALS Co., Ltd. | Method for producing 4'-bromomethyl-2-cyanobiphenyl |
| US6861549B2 (en) | 2002-06-12 | 2005-03-01 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Production method of 4′-bromomethyl-2-cyanobiphenyl |
| JP2015532262A (ja) * | 2012-09-28 | 2015-11-09 | 武田薬品工業株式会社 | チエノピリミジン誘導体の製造方法 |
| US9758528B2 (en) | 2012-09-28 | 2017-09-12 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Production method of thienopyrimidine derivative |
| US10150778B2 (en) | 2012-09-28 | 2018-12-11 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Production method of thienopyrimidine derivative |
| US10464945B2 (en) | 2012-09-28 | 2019-11-05 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Crystalline forms of thienopyrimidine derivative |
| US10544160B2 (en) | 2012-09-28 | 2020-01-28 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Production method of thienopyrimidine derivative |
| US11053257B2 (en) | 2012-09-28 | 2021-07-06 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Production method of thienopyrimidine derivative |
| US11731983B2 (en) | 2012-09-28 | 2023-08-22 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Production method of thienopyrimidine derivative |
| US11795178B2 (en) | 2012-09-28 | 2023-10-24 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Compositions of thienopyrimidine derivatives |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2859791B2 (ja) | 1999-02-24 |
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