JPH06184001A - Enteric coating agent and sustained release preparation using the same - Google Patents

Abstract

PURPOSE:To obtain an enteric coating agent useful as a sustained release preparation, dissolving at high pH, capable of releasing a medicine for many hours by combination with a medicine coated with a base having solubility in the stomach or low pH in dissolution. CONSTITUTION:This enteric coating agent comprises a hydroxyalkylmethyl cellulose phthalate having >=37wt.% carboxybenzoyl group substitution degree obtained by reacting a hydroxyalkylmethyl cellulose containing a 2-4C hydroxyalkyl group with phthalic anhydride.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【産業上の利用分野】本発明は、酸に弱い薬物を胃酸か
ら保護したり、胃壁に対する刺激、傷害を有する薬物か
ら胃粘膜を保護したりする等の様々な目的で広く使用さ
れている腸溶性コーチング剤と、これから調製された徐
放性製剤に関する。INDUSTRIAL APPLICABILITY The present invention is widely used for various purposes such as protecting a drug sensitive to acid from gastric acid and protecting a gastric mucosa from a drug having irritation and injury to the stomach wall. It relates to a soluble coating agent and a sustained release preparation prepared therefrom.

【０００２】[0002]

【従来の技術】従来、腸溶性コーチング剤としては、セ
ルロース系のセルロースアセテートフタレート、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロースフタレート（以下、ＨＰ
ＭＣＰとする）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセル
ロース、アクリル系のメタアクリル酸とアクリル酸エチ
ルの共重合物などが知られている。これらのコーチング
剤は既に知られている適当な有機溶剤に溶解するか、微
粉として市販されているものでは水分散液を調製する
か、エマルジョンとして市販されているものでは水で希
釈するなどして、それぞれ必要に応じて、可塑剤や着色
剤を添加してコーチング液を調製し、これを常法にした
がって薬剤（錠剤、顆粒剤、細粒剤）にスプレー被覆し
ている。ＨＰＭＣＰは、これらの腸溶性コーチング剤の
中で、人体に対する有害な影響が報告されておらず、コ
ストも適当であるため広く使用されている。従来、市販
品で利用できるＨＰＭＣＰは、公定書（日本薬局方）に
定められたカルボキシベンゾイル基（フタリル基）の置
換度範囲として、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
フタレート200731（カルボキシベンゾイル基：27.0〜3
5.0％）とヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレ
ート220824（カルボキシベンゾイル基：21.0〜27.0％）
の２種類であった。これらの溶解ｐＨは置換度の高い20
0731で約 5.5、置換度の低い220824で約 5.0であった。
また、これらの製法は、例えば特公昭47−6436号公報
に、ヒドロキシアルキル基を少なくとも３重量％を含む
ヒドロキシアルキルメチルセルロースに無水フタル酸を
反応させて得られるものとして開示されている。2. Description of the Related Art Conventionally, as an enteric coating agent, cellulose-based cellulose acetate phthalate and hydroxypropylmethyl cellulose phthalate (hereinafter referred to as HP
MCP), hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, carboxymethylethylcellulose, a copolymer of acrylic methacrylic acid and ethyl acrylate, and the like are known. These coating agents may be dissolved in a suitable organic solvent that is already known, prepared as an aqueous dispersion with those commercially available as fine powder, or diluted with water with those commercially available as an emulsion. A coating solution is prepared by adding a plasticizer or a coloring agent as needed, and the coating solution is spray-coated on a drug (tablet, granule, fine granule) according to a conventional method. HPMCP is widely used among these enteric coating agents because no harmful effects on the human body have been reported and the cost is appropriate. Conventionally, HPMCP that can be used as a commercially available product is hydroxypropylmethylcellulose phthalate 200731 (carboxybenzoyl group: 27.0 to 3) as a substitution degree range of a carboxybenzoyl group (phthalyl group) defined in the compendial text (Japanese Pharmacopoeia).
5.0%) and hydroxypropyl methylcellulose phthalate 220824 (carboxybenzoyl group: 21.0 to 27.0%)
There were two types. The solubility pH of these is high and the degree of substitution is high.
0731 was about 5.5, and 220824, which had a low degree of substitution, was about 5.0.
Further, these production methods are disclosed, for example, in Japanese Examined Patent Publication (Kokoku) No. 47-6436, which is obtained by reacting hydroxyalkyl methylcellulose containing at least 3% by weight of a hydroxyalkyl group with phthalic anhydride.

【０００３】[0003]

【発明が解決しようとする課題】腸溶性コーチング基剤
は単に腸溶性の製剤を製造するのに用いられるばかりで
なく、近年徐放性製剤用として各種ｐＨで溶解する基剤
の開発が望まれている。とくに溶解ｐＨの高い基剤につ
いては、投与後の消化管内での溶解が遅くなり、被覆さ
れた薬物の放出が遅くなることから、胃溶性あるいは溶
解ｐＨの低い基剤で被覆された薬物との複合による徐放
性製剤に用いることにより長時間にわたる薬物の放出を
可能にする。本発明者らはカルボキシベンゾイル基を37
重量％以上含むヒドロキシアルキルメチルセルロースフ
タレートが高ｐＨ溶解性を有することを見出し本発明を
完成した。また本発明の高ｐＨ溶解性の基剤を用いて調
製された徐放性製剤は、長時間にわたって薬物の放出を
抑制できることを見出した。The enteric coating base is not only used for producing an enteric preparation, but in recent years, it has been desired to develop a base that dissolves at various pHs for sustained release preparations. ing. Especially for a base with a high dissolution pH, dissolution in the gastrointestinal tract after administration is delayed and release of the coated drug is delayed. When used in a sustained-release preparation by conjugation, it enables the drug to be released over a long period of time. The present inventors have found that the carboxybenzoyl group is 37
The present invention has been completed by finding that hydroxyalkyl methyl cellulose phthalate containing at least wt% has high pH solubility. It was also found that the sustained-release preparation prepared using the high pH-soluble base of the present invention can suppress the release of the drug over a long period of time.

【０００４】[0004]

【課題を解決するための手段】本発明は、炭素数２〜４
のヒドロキシアルキル基を含むヒドロキシアルキルメチ
ルセルロースに無水フタル酸を反応させて得られる、カ
ルボキシベンゾイル基置換度が37重量％以上のヒドロキ
シアルキルメチルセルロースフタレートからなる腸溶性
コーチング剤、および本剤を用いて調製された徐放性製
剤に関するものである。The present invention has 2 to 4 carbon atoms.
Prepared by reacting hydroxyalkylmethylcellulose containing hydroxyalkyl group with phthalic anhydride with an enteric coating agent consisting of hydroxyalkylmethylcellulose phthalate having a carboxybenzoyl group substitution degree of 37% by weight or more, and this agent. And a sustained release formulation.

【０００５】本発明の腸溶性コーチング剤には出発原料
として炭素数２〜４のヒドロキシアルキル基を含むヒド
ロキシアルキルメチルセルロースが用いられるが、この
ヒドロキシアルキルメチルセルロースとしては、例えば
ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＭＣ）、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシブ
チルメチルセルロース（ＨＢＭＣ）などが挙げられる。
これらの内ではＨＰＭＣが最も好ましく、市販品では例
えばHPMC60SHタイプ（メチル基：ＤＳ＝1.90；ヒドロキ
シプロピル基：ＭＳ＝0.24、信越化学工業（株）製、商
品名）、90SHタイプ（メチル基：ＤＳ＝1.45；ヒドロキ
シプロピル基：ＭＳ＝0.18、同前）等が利用できる
［注：ＤＳ(degree of substitution)＝無水グルコース
当たりの置換モル数、ＭＳ(mole substitution) ＝無水
グルコース当たりの置換モル数］。これらのヒドロキシ
アルキルメチルセルロースのメトキシル基の置換部分は
水酸基を持たないため、ここにカルボキシベンゾイル基
を導入することができない。このためメトキシル基の置
換度は30重量％以下であることが好ましく、これ以上で
は導入されるカルボキシベンゾイル基の量が低くなりす
ぎて高ｐＨ溶解性の基剤が得られない。A hydroxyalkylmethylcellulose containing a hydroxyalkyl group having 2 to 4 carbon atoms is used as a starting material for the enteric coating agent of the present invention. Examples of the hydroxyalkylmethylcellulose include hydroxyethyl cellulose (HEMC) and hydroxypropyl. Examples thereof include methyl cellulose (HPMC) and hydroxybutyl methyl cellulose (HBMC).
Among these, HPMC is most preferable, and commercially available products include, for example, HPMC60SH type (methyl group: DS = 1.90; hydroxypropyl group: MS = 0.24, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., trade name), 90SH type (methyl group: DS = 1.45; hydroxypropyl group: MS = 0.18, ibid.) Etc. can be used [Note: DS (degree of substitution) = number of moles of substitution per anhydroglucose, MS (mole substitution) = number of moles of substitution per anhydroglucose] . Since the substituted portion of the methoxyl group of these hydroxyalkylmethyl celluloses does not have a hydroxyl group, it is not possible to introduce a carboxybenzoyl group here. Therefore, the substitution degree of the methoxyl group is preferably 30% by weight or less, and above this, the amount of the carboxybenzoyl group to be introduced becomes too low to obtain a base having high pH solubility.

【０００６】無水フタル酸との反応は公知の方法にした
がって行われ、例えば上記のヒドロキシアルキルメチル
セルロースを酢酸に加熱溶解し、酢酸ソーダおよび無水
フタル酸を加えて反応させ、反応終了後、水を加えて得
られた生成物を水洗、乾燥することで達成される。カル
ボキシベンゾイル基の置換度を高くするには無水フタル
酸の仕込モル数を高くすればよく、その他の条件は従来
と同様でよい。こうして得られた本発明の腸溶性コーチ
ング剤のｐＨは、5.8 以上であることが好ましく、これ
以下では徐放性製剤としたときの持続時間の延長等の効
果が減少する。本発明の腸溶性コーチング剤は従来公知
の各種着色剤、矯味料、可塑剤、顔料または他のコーチ
ング基剤などを配合することは任意であり、これらの添
加剤と共に有機溶剤に溶解するか、もしくは微粉砕され
た本発明のコーチング剤を水に分散した液に、これらの
添加剤を加えることもできる。このようにして調製され
たコーチング液は、常法にしたがって、薬剤（錠剤、顆
粒剤、細粒剤）にスプレー被覆すればよく、これによれ
ば、溶解ｐＨの高い腸溶性コーチング膜を容易に形成さ
せることができ、溶解ｐＨの高い製剤が得られる。The reaction with phthalic anhydride is carried out according to a known method. For example, the above-mentioned hydroxyalkylmethylcellulose is dissolved by heating in acetic acid, sodium acetate and phthalic anhydride are added and reacted, and after the reaction is completed, water is added. This can be achieved by washing the product thus obtained with water and drying. To increase the degree of substitution of the carboxybenzoyl group, the number of moles of phthalic anhydride charged may be increased, and other conditions may be the same as in the conventional case. The pH of the enteric coating agent of the present invention thus obtained is preferably 5.8 or higher, and when it is lower than this, effects such as extension of duration of time in the case of a sustained release preparation are reduced. The enteric coating agent of the present invention is optionally mixed with various conventionally known colorants, flavoring agents, plasticizers, pigments or other coating bases, or dissolved in an organic solvent together with these additives, Alternatively, these additives may be added to a liquid obtained by dispersing the finely pulverized coating agent of the present invention in water. The coating solution thus prepared may be spray-coated on a drug (tablets, granules, fine granules) according to a conventional method, whereby an enteric coating film having a high dissolution pH can be easily formed. A formulation that can be formed and has a high dissolution pH is obtained.

【０００７】本発明の腸溶性コーチング剤から徐放性製
剤を得る際には、コーチングのみならず造粒用のバイン
ダーとして、コーチング同様、他の基剤と併用すること
もできる。例えば、徐放性製剤としては、本発明の腸溶
性コーチング剤でコーチングされた投薬ユニットと胃溶
性または低ｐＨ溶解性の基材でコーチングされた投薬ユ
ニットとを組み合わせて製造した、スパンスル型あるい
はスパンタブ型が挙げられる。これらの製剤では腸溶部
の溶解ｐＨが高いため、従来の基剤よりも長時間放出を
制御することができる。同様に、薬効を有する薬物と本
発明の腸溶性コーチング剤を有機溶剤を使用して練り込
むことによって、マトリックス型の製剤に適用すること
もでき、この際、ワックス類などの医薬品に使用できる
添加剤を併用することは任意である。この場合には従来
に比較して高ｐＨ溶解型であるため、スパンスル型等と
同様に、長時間にわたって放出を制御することができ
る。When a sustained-release preparation is obtained from the enteric coating agent of the present invention, it can be used not only as a coating agent but also as a binder for granulation, together with other bases as in the case of coating agent. For example, the sustained-release preparation may be a spansul type or a span tab prepared by combining a dosage unit coated with the enteric coating agent of the present invention and a dosage unit coated with a gastric-soluble or low pH-soluble base material. There are types. Since these formulations have a high dissolution pH in the enteric coating, the release can be controlled for a longer time than conventional bases. Similarly, by kneading a drug having a medicinal effect and the enteric coating agent of the present invention using an organic solvent, it can also be applied to a matrix type preparation, in which case an additive that can be used for pharmaceuticals such as waxes. The combined use of agents is optional. In this case, since it is of a high pH dissolution type as compared with the conventional one, it is possible to control the release over a long period of time like the spansul type.

【０００８】[0008]

【実施例】次に実施例および比較例により本発明をさら
に詳細に説明する。なお、例中の部、％および比率はす
べて重量基準である。 実施例１〜５および比較例１〜４ 撹拌機付き反応容器に、表１に示す各種セルロースエー
テルを50部と、無水フタル酸（量は表示）、氷酢酸 200
部および無水酢酸ソーダ50部をそれぞれ仕込み、撹拌下
に80℃で５時間反応させた後、これに 800部の水を加え
て沈殿析出した生成物を濾別し、十分に水洗後、これを
60℃で５時間乾燥したところ、それぞれ表１に示す反応
生成物が得られた。以上の各試料を塩化メチレン／エタ
ノールに溶解して、キャスティング法により厚さ 100μ
m のフィルムを作製し、10mm角のフィルムを用いて日本
薬局方の崩壊試験法と同様の方法で McIlvaine緩衝液の
各ｐＨの試験液によりフィルムの溶解時間を測定し、フ
ィルムの溶解時間が約20分となったときに用いた緩衝液
のｐＨをもって溶解ｐＨとして、その結果を表１に併記
した。The present invention will be described in more detail with reference to Examples and Comparative Examples. All parts, percentages and ratios in the examples are by weight. Examples 1 to 5 and Comparative Examples 1 to 4 In a reaction vessel equipped with a stirrer, 50 parts of various cellulose ethers shown in Table 1, phthalic anhydride (quantity shown), glacial acetic acid 200
Parts and 50 parts of anhydrous sodium acetate were charged, reacted with stirring at 80 ° C. for 5 hours, then 800 parts of water was added thereto, the precipitated product was filtered off, washed thoroughly with water, and then washed.
When dried at 60 ° C. for 5 hours, the reaction products shown in Table 1 were obtained. Dissolve each of the above samples in methylene chloride / ethanol and use the casting method to obtain a thickness of 100μ.
A film of m was prepared, and the dissolution time of the film was measured with a test solution of McIlvaine buffer solution at each pH in the same manner as the Japanese Pharmacopoeia disintegration test method using a 10 mm square film. The pH of the buffer used at 20 minutes was taken as the dissolution pH, and the results are also shown in Table 1.

【０００９】[0009]

【表１】 [Table 1]

【００１０】表１より、カルボキシベンゾイル基の量が
37％以上の実施例１〜５では、比較例１〜４に比べてフ
ィルムの溶解ｐＨが従来にないｐＨ 5.5以上となり、高
ｐＨ溶解型の基剤の得られることが判った。From Table 1, the amount of carboxybenzoyl group is
In Examples 1 to 5 with 37% or more, compared with Comparative Examples 1 to 4, the dissolution pH of the film was 5.5, which is unprecedented, and it was found that a high pH dissolution type base material was obtained.

【００１１】実施例６および比較例５ 実施例２および比較例２で得られた高ｐＨ溶解型の生成
物を、塩化メチレンとエタノールの１：１の混合溶剤に
５％濃度で溶解し、通気式錠剤コーチング装置Hi-Coate
r（フロイント産業社製、商品名）を用いて下記の条件
で乳糖−コーンスターチを主体とする錠剤にコーチング
した。このものを日本薬局方の崩壊試験法と同様の方法
で McIlvaine緩衝液の各ｐＨの試験液を用いて崩壊時間
を測定し、その結果を表２に示した。 （錠剤コーチング条件）使用錠剤：直径９mm、１錠 280
mg、崩壊時間５分、仕込み量：錠剤 5.0kg、通気温度50
℃、スプレー速度90／分、コーチング量：錠剤重量に対
して10％。Example 6 and Comparative Example 5 The high pH-soluble products obtained in Example 2 and Comparative Example 2 were dissolved in a mixed solvent of 1: 1 methylene chloride and ethanol at a concentration of 5% and aerated. Type tablet coating equipment Hi-Coate
Using l (manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd., trade name), lactose-corn starch-based tablets were coated under the following conditions. The disintegration time of this product was measured by the same method as the disintegration test method of the Japanese Pharmacopoeia using a test solution of McIlvaine buffer at each pH, and the results are shown in Table 2. (Tablet coating conditions) Tablets used: diameter 9 mm, 1 tablet 280
mg, disintegration time 5 minutes, amount charged: tablet 5.0 kg, aeration temperature 50
° C, spray rate 90 / min, coating amount: 10% based on tablet weight.

【００１２】[0012]

【表２】 [Table 2]

【００１３】表２から、カルボキシベンゾイル基の量が
37％以上の実施例６では、比較例５に比べてフィルムの
溶解ｐＨと同様に錠剤の崩壊ｐＨも 5.5以上となり、高
ｐＨ溶解型の製剤の得られることが判った。From Table 2, the amount of carboxybenzoyl groups is
In Example 6 with 37% or more, the disintegration pH of the tablet was 5.5 or more as well as the dissolution pH of the film as compared with Comparative Example 5, and it was found that a high pH dissolution type preparation was obtained.

【００１４】実施例７および比較例６ 実施例２および比較例２で得られた高ｐＨ溶解型の生成
物を、塩化メチレンとイソプロピルアルコールの７：３
の混合溶剤に10％濃度で溶解した溶液80mgに、塩酸ジル
チアゼム90mg、牛脂硬化油 108mgおよびステアリン酸マ
グネシウム２mgを加えて（合計 280mg）ニーダー型混練
り機を用いて練合し、ついで 0.8mmφのスクリーンを有
する円筒型押出機により造粒後、60℃で30分間流動層乾
燥した。このものに滑沢剤としてステアリン酸Ｍｇを
0.5％混合し、回転式打錠機により圧縮成形した。得ら
れた錠剤は日本薬局方の溶出試験法第１法にしたがっ
て、下記の条件で薬物の溶出試験を行った。得られた溶
出曲線を図１〜４に示した。 （溶出試験条件）パドル法 100rpm 、試料：錠剤１袋、
試験液：第１液（ｐＨ 1.2）、 McIlvaine緩衝液（ｐＨ
5.5， 6.0および 6.5）の各 900ml。 図１〜４より、カルボキシベンゾイル基の量が37％以上
の基剤を用いた実施例７では、比較例６に比べて錠剤の
崩壊ｐＨと同様に、薬物の溶出も用いる緩衝液のｐＨに
依存して遅れることが判った。このように、本発明の高
ｐＨ溶解型の腸溶性コーチング剤は、薬物の放出を遅ら
せる目的で使用するのに適しているおり、徐放性製剤用
の基剤としても有用であることが判った。Example 7 and Comparative Example 6 The high pH soluble products obtained in Example 2 and Comparative Example 2 were converted into methylene chloride and isopropyl alcohol at 7: 3.
To 80 mg of a solution of 10% dissolved in a mixed solvent of 90%, diltiazem hydrochloride 90 mg, hydrogenated beef tallow oil 108 mg and magnesium stearate 2 mg (total 280 mg) were kneaded using a kneader type kneader, then 0.8 mmφ After granulation with a cylindrical extruder having a screen, fluidized bed drying was performed at 60 ° C for 30 minutes. Add magnesium stearate as a lubricant to this product.
The mixture was mixed at 0.5% and compression molded by a rotary tableting machine. The obtained tablets were subjected to a drug dissolution test under the following conditions according to the Japanese Pharmacopoeia Dissolution Test Method No. 1. The obtained elution curves are shown in FIGS. (Dissolution test conditions) Paddle method 100 rpm, sample: 1 tablet,
Test solution: 1st solution (pH 1.2), McIlvaine buffer solution (pH
5.5, 6.0 and 6.5) 900 ml each. From FIGS. 1 to 4, in Example 7 in which a base having an amount of carboxybenzoyl groups of 37% or more was used, the pH of the buffer solution used for elution of the drug was the same as the disintegration pH of the tablet as compared with Comparative Example 6. It turned out to be delayed depending. As described above, the high-pH-dissolving enteric coating agent of the present invention is suitable for use for the purpose of delaying drug release, and is also useful as a base for sustained-release preparations. It was

【００１５】実施例８および比較例７ 実施例２および比較例２で得られた高ｐＨ溶解型の生成
物を、エタノールと水の85：15の混合溶剤に５％濃度で
溶解した溶液を用いて、薬物としてサリチルアミドを80
％含有する顆粒に、常法にしたがって流動層で顆粒重量
に対して20％コーチングした。得られた顆粒剤とコーチ
ングしていない顆粒とを７：３の割合で混合し、 500mg
当たりサリチルアミドとして 383mgを含有するスパンス
ル型の製剤を調製した。次に、この製剤 500mgを健常男
子３名に投与し、投与後、一定時間毎に尿中に***され
る代謝物（サリチル酸誘導体）を、尿を塩酸で処理し、
サリチル酸として比色定量し累積尿中***率を求めた結
果を、それぞれ図５に示した。図５より、カルボキシベ
ンゾイル基の量が37％以上の基剤を用いた実施例８で
は、比較例７に比べて尿中に***される時間が遅れ、よ
り長時間の放出制御が可能であり、徐放性製剤として有
用であった。Example 8 and Comparative Example 7 A solution prepared by dissolving the products of high pH dissolution type obtained in Example 2 and Comparative Example 2 in a mixed solvent of ethanol and water at 85:15 at a concentration of 5% was used. 80 salicylamide as a drug
% Of the granules were coated in a fluidized bed in a conventional manner with 20% of the granule weight. The obtained granules and uncoated granules were mixed at a ratio of 7: 3 to give 500 mg.
A spansul-type formulation was prepared containing 383 mg as salicylamide per unit. Next, 500 mg of this preparation was administered to three healthy males, and after administration, the metabolite (salicylic acid derivative) excreted in urine at regular intervals was treated with hydrochloric acid in urine,
The results of colorimetrically determining salicylic acid and obtaining the cumulative urinary excretion rate are shown in FIG. 5, respectively. From FIG. 5, it can be seen that in Example 8 in which the base having a carboxybenzoyl group content of 37% or more was used, the time to be excreted in urine was delayed as compared with Comparative Example 7, and release control for a longer period of time was possible. , Was useful as a sustained release preparation.

【００１６】[0016]

【発明の効果】徐放性コーチング剤および結合剤として
は高ｐＨ溶解の基剤が有用である。市販の腸溶性基剤
は、公定書（日本薬局方）の規格などにより、置換度範
囲が制約されており、このため溶解ｐＨも限定されてい
た。とくに高ｐＨ溶解性の基剤は徐放性製剤用として有
用であり、従来市販の腸溶性基剤と水不溶性の基剤（エ
チルセルロースなど）とを組み合わせるなどして、溶解
時間と溶解ｐＨのコントロールをしていたが、これらの
方法では高分子同士の相溶性や各々の有機溶剤に対する
溶解性が異なるため、コーチング条件（溶剤の蒸発速
度）によって得られる皮膜の性質が著しく異なり、その
放出制御は困難であった。本発明は腸溶性コーチング剤
であるヒドロキシアルキルメチルセルロースフタレート
のカルボキシベンゾイル基の量を37％以上とすること
で、従来の溶解ｐＨ5.0〜5.5 よりも高いｐＨで溶解す
るコーチング剤を提供でき、徐放性製剤設計における選
択範囲を拡大することが可能となった。As a sustained-release coating agent and a binder, a base having a high pH dissolution is useful. The commercially available enteric bases have a limited degree of substitution due to the standards of the official compendia (Japanese Pharmacopoeia) and the like, so that the dissolution pH is also limited. In particular, a base with high pH solubility is useful for sustained-release preparations, and by combining a conventional commercially available enteric base with a water-insoluble base (such as ethyl cellulose), the dissolution time and dissolution pH can be controlled. However, in these methods, the compatibility of the polymers and the solubility in each organic solvent are different, so the properties of the film obtained by coating conditions (evaporation rate of the solvent) are significantly different, and its release control is It was difficult. The present invention can provide a coating agent that dissolves at a pH higher than the conventional dissolution pH of 5.0 to 5.5 by setting the amount of carboxybenzoyl groups of hydroxyalkylmethylcellulose phthalate, which is an enteric coating agent, to 37% or more, and It has become possible to expand the selection range in the design of release preparations.

【図面の簡単な説明】[Brief description of drawings]

【図１】実施例７および比較例６での第１液（ｐＨ 1.
2）による溶出試験の結果を示すグラフである。FIG. 1 is the first liquid (pH 1.
It is a graph which shows the result of the dissolution test by 2).

【図２】実施例７および比較例６でのｐＨ 5.5の McIlv
aine緩衝液による溶出試験の結果を示すグラフである。FIG. 2 McIlv at pH 5.5 for Example 7 and Comparative Example 6.
It is a graph which shows the result of the elution test by an aine buffer solution.

【図３】実施例７および比較例６でのｐＨ 6.0の McIlv
aine緩衝液による溶出試験の結果を示すグラフである。FIG. 3 McIlv at pH 6.0 in Example 7 and Comparative Example 6.
It is a graph which shows the result of the elution test by an aine buffer solution.

【図４】実施例７および比較例６でのｐＨ 6.5の McIlv
aine緩衝液による溶出試験の結果を示すグラフである。FIG. 4 McIlv at pH 6.5 for Example 7 and Comparative Example 6.
It is a graph which shows the result of the elution test by an aine buffer solution.

【図５】実施例８および比較例７での累積尿中***率の
測定結果を示すグラフである。5 is a graph showing the measurement results of cumulative urinary excretion rate in Example 8 and Comparative Example 7. FIG.

Claims (2)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】炭素数２〜４のヒドロキシアルキル基を含
むヒドロキシアルキルメチルセルロースに無水フタル酸
を反応させて得られる、カルボキシベンゾイル基置換度
が37重量％以上のヒドロキシアルキルメチルセルロース
フタレートからなる腸溶性コーチング剤。1. An enteric coating comprising a hydroxyalkylmethylcellulose phthalate having a carboxybenzoyl group substitution degree of 37% by weight or more, which is obtained by reacting hydroxyalkylmethylcellulose containing a hydroxyalkyl group having 2 to 4 carbon atoms with phthalic anhydride. Agent. 【請求項２】請求項１記載の腸溶性コーチング剤と、固
形製剤（錠剤）とから調製された徐放性製剤。2. A sustained-release preparation prepared from the enteric coating agent according to claim 1 and a solid preparation (tablet).