JPH061757A

JPH061757A - 光学活性α−メチルベンジルアミンの製造方法

Info

Publication number: JPH061757A
Application number: JP15835692A
Authority: JP
Inventors: Kenichi Sakai; 健一酒井; Naomichi Murakami; 尚道村上; Kazuhiko Saigo; 和彦西郷; Hiroyuki Nohira; 博之野平
Original assignee: Yamakawa Industrial Co Ltd; Yamakawa Yakuhin Kogyo KK
Current assignee: Yamakawa Yakuhin Kogyo KK; Unipres Corp
Priority date: 1992-06-17
Filing date: 1992-06-17
Publication date: 1994-01-11
Anticipated expiration: 2016-06-18
Also published as: JP3178086B2

Abstract

(57)【要約】（修正有）【構成】（ＲＳ）−α−メチルベンジルアミンから光
学活性マンデル酸を分割剤とするジアステレオマー法に
より光学活性体を製造するに当って、反応系にビス（α
−メチルベンジル）アミンを添加するとともに、アンモ
ニアもしくは一級アミンの無機酸もしくは有機酸の塩、
および（または）水溶性無機塩類を存在させる。【効果】析出する難溶性ジアステレオマー塩の結晶
が、濾過性の良好な形態で得られるため、容易に光学純
度の高い製品を製造できる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、（ＲＳ）−α−メチル
ベンジルアミンからジアステレオマー法により（Ｒ）−
または（Ｓ）−α−メチルベンジルアミンを製造する方
法の改良に関する。本発明の方法により、難溶性のジ
アステレオマー塩が濾過の容易な結晶形態で得られる。

【０００２】

【従来の技術】光学活性な化合物の需要が年々増加し、
その応用分野は医薬や農薬ばかりでなく、強誘電性液晶
材料にまで広がっている。それとともに光学純度に対
する要求もきびしくなり、とくに医薬、農薬の分野で
は、不要な対掌体は不純物とみなして極力排除する傾向
にある。従って、所望の対掌体を高い光学純度をもっ
て、工業的に有利に製造する技術の開発が望まれてい
る。

【０００３】工業的な実施に適する光学分割技術のひと
つとして、ジアステレオマー法がある。この方法は、
よく知られているとおり、目的物のラセミ体に光学活性
な分割剤を作用させて所望の対掌体と分割剤とのジアス
テレオマーを難溶性塩として析出させ、固液分離したの
ち分解して、光学活性体を取得することからなる。

【０００４】この過程で得られる難溶性塩の形態はさま
ざまである。結晶はもちろん大きい方がよいが、見掛
上大きくても薄い鱗片状であったり、長く薄い板状であ
ったりすると、遠心分離機にかけたときに結晶が遠心力
に対し直角の方向に配列して重なり合う結果、母液の濾
過性が悪くなるばかりか、洗浄性をも損なうことが多
い。その結果、得られる製品の光学純度が低くなる。
それゆえ、難溶性ジアステレオマー塩の結晶を濾過容
易な形態で得ることは、光学活性な化合物の製造におい
て重要である。

【０００５】発明者らのひとりは、ラセミ体のα−フェ
ニルエチルアミンすなわちα−メチルベンジルアミンか
ら、光学活性マンデル酸を分割剤として使用するジアス
テレオマー法により光学活性体を製造する技術を確立
し、すでに提案した（特公平２−４５８１号）。

【０００６】その技術の工業的実施に当っても、上述し
た問題がある。 α−メチルベンジルアミン・マンデル
酸塩の難溶性ジアステレオマー塩結晶は、一般に薄く長
い六角板状であって、濾過性がよくない。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、ラセ
ミ体のα−メチルベンジルアミンから光学活性マンデル
酸を分割剤として使用するジアステレオマー法により光
学活性体を製造する方法を、工業的に有利なように改良
し、難溶性ジアステレオマー塩の結晶形態を濾過が容易
なものにして実施する方法を提供することにある。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明の光学活性α−メ
チルベンジルアミンの製造方法は、上述した（ＲＳ）−
α−メチルベンジルアミンからジアステレオマー法によ
り（Ｒ）−または（Ｓ）−α−メチルベンジルアミンを
製造する方法において、水性媒体中で、（ＲＳ）−α−
メチルベンジルアミンに対し、式（Ｉ）であらわされる
ビス（α−メチルベンジル）アミン

【０００９】

【化３】

【００１０】ならびに、アンモニアもしくは一級アミン
の無機酸もしくは有機酸の塩類および（または）水溶性
無機塩類の存在下に、分割剤として光学活性マンデル酸
を作用させ、式（II）であらわされる難溶性の光学活性
ジアステレオマー塩

【００１１】

【化４】

【００１２】（式中、＊は不斉炭素原子をあらわす。）
を濾過容易な結晶として析出させることを特徴とする。

【００１３】上記の製造方法において（Ｒ）−α−メチ
ルベンジルアミンを取得しようとする場合には、光学分
割剤として（Ｒ）−マンデル酸を使用し、式（Ｉ）であ
らわされるビス（α−メチルベンジル）アミンとして、
立体配置が（Ｒ，Ｒ）または（Ｒ，Ｓ）であるもの、好
ましくは前者を存在させ、式（II）であらわされる難溶
性ジアステレオマー塩として（Ｒ）−α−メチルベンジ
ルアミン・（Ｒ）−マンデル酸塩を形成させる。

【００１４】一方、(Ｓ)−α−メチルベンジルアミンを
取得しようとする場合には、光学分割剤として（Ｓ）−
マンデル酸を使用し、式（Ｉ）であらわされるビス（α
−メチルベンジル）アミンとして、立体配置が（Ｓ，
Ｓ）または（Ｒ，Ｓ）であるもの、好ましくは前者を存
在させ、式（II）であらわされる難溶性ジアステレオマ
ー塩として（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン・（Ｓ）
−マンデル酸塩を形成させる。要するに、ビス（α−
メチルベンジル）アミンとして、その立体配置の少なく
とも一つ、好ましくは二つが、析出させようとする難溶
性ジアステレオマー塩を構成するα−メチルベンジルア
ミンの立体配置と同じであるものを使用する。

【００１５】ビス（αーメチルベンジル）アミンの合成
法は、M.B Eleveldら，J.Org.Chem.,５１（１９），３
６３５（１９８６）に記載されている。ただし、この
報告は（S、S)体を目的とするものである。

【００１６】難溶性ジアステルオマー塩の再結晶工程に
おいても、上記のようなビス（αーメチルベンジル）ア
ミンを添加し、前記の有機塩類または無機塩類が存在す
るという条件下に操作すれば、光学分割反応の工程と同
様にジアステレオマー塩の結晶が、厚い六角板状晶また
は菱形晶として得られ、固液分離が容易であるという利
益を、ここでも享受できる。

【００１７】

【作用】光学活性体の結晶の晶癖が特定の添加剤により
変化することは、ある種のアミノ酸類に関して知られて
いた〔Ｌａｈａｖら、Ｎａｔｕｒｅ，２９６巻，ｐ．２
１（１９８２）〕。しかし、α−メチルベンジルアミ
ンの光学分割に関しては、難溶性ジアステレオマー塩の
晶癖を添加剤により変化させ得る可能性すら考えられて
いなかった。従って、前記式（Ｉ）であらわされるビ
ス（α−メチルベンジル）アミンと特定の塩類との存在
下にジアステレオマー法を実施したとき、結晶形態が濾
過性のよい厚い六角晶や菱形晶になることは、本発明者
らがはじめて見出した事実である。

【００１８】ビス（α−メチルベンジル）アミンは、前
記したように、目的物に応じて、立体配置が(Ｒ，Ｒ)ま
たは(Ｓ，Ｓ)を使用するのが有利であり、難溶性ジアス
テレオマー塩に対して重量で０．００５％以上あれば有
効である。（Ｒ，Ｓ）または（Ｓ，Ｒ）であらわされ
るものは目的物がどちらであっても使用できるが、難溶
性ジアステレオマー塩に対して０．２モル％程度の存在
を必要とする。ビス（α−メチルベンジル）アミンが
目的物と立体配置に関して同じ構成部分をもっていない
場合は、１重量％を添加しても、期待した効果を得るこ
とができない。

【００１９】ビス（α−メチルベンジル）アミンに代え
てベンジルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、あ
るいはＮ−ベンジル−α−メチルベンジルアミンなどを
加えても難溶性ジアステレオマー塩の結晶形態の変化は
認められない。このことと上記の事実とから、本発明
の効果の発現に関して、ビス（α−メチルベンジル）ア
ミンが立体選択的に作用していることがうかがわれる。

【００２０】二級アミンであるビス（α−メチルベンジ
ル）アミンは、水性媒体に対する溶解度が小さいため、
反応系に（ＲＳ）−α−メチルベンジルアミンとともに
加えて、塩酸、硫酸あるいは酢酸などで中和して溶解度
を高めるか、またははじめから鉱酸塩の形で加えるなど
するとよい。

【００２１】ビス（α−メチルベンジル）アミンととも
に存在させる塩類のひとつのグループは、前記したよう
に、アンモニアもしくは一級アミンの無機酸もしくは有
機酸の塩類、たとえば塩化アンモニウム、酢酸アンモニ
ウム、エチルアミン硫酸塩、ベンジルアミン硝酸塩など
である。 α−メチルベンジルアミン塩酸塩も有効であ
るから、後記する例に示すように、光学分割の対象とす
る（ＲＳ）−α−メチルベンジルアミンの一部を塩酸で
中和した形で反応系に存在させ、その分を差し引いた量
の分割剤すなわち光学活性マンデル酸を作用させること
によっても、同じ効果を挙げることができる。

【００２２】いまひとつのグループは、塩化ナトリウ
ム、硝酸カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム
などの、水に対する溶解度の高い強電解質の塩類であ
る。

【００２３】どちらのグループの塩も、グループ内の２
種以上、あるいはグループ間の２種以上を併用してよい
ことはもちろんである。添加量は広い範囲から選ぶこ
とができ、生成させようとする難溶性ジアステレオマー
塩に対して１〜５００モル％、好適には５〜３００モル
％を使用する。

【００２４】反応を行なう水性媒体は、水または水を主
体としてこれにメタノール、エタノール、あるいはアセ
トンなどの有機溶剤を若干加えたものを意味する。操
作の便宜からいって水が最適であり、他の溶剤を使用す
るメリットは、とりたてて見当らない。

【００２５】

【実施例】

［実施例１］水２１．８ｇに(ＲＳ)−α−メチルベンジ
ルアミン１０ｇ(８２．５mmol)を溶解し、その溶液に
（Ｒ）−マンデル酸６．９１ｇ（４５．４mmol）と３５
％塩酸３．８７ｇ（３７．１mmol）とを加えた。さら
に、(Ｒ，Ｒ)−ビス（α−メチルベンジル）アミン塩酸
塩５．６mgを添加し、撹拌下に加熱して溶解させ、徐冷
ののち５℃まで冷却した。ジアステレオマー塩（Ｒ）
−α−メチルベンジル・（Ｒ）−マンデル酸塩７．６５
ｇ（２８．０mmol）が析出した。この結晶は厚い六角
形で、濾過性の良好なものであった。

【００２６】反応液中に生成する難溶性ジアステレオマ
ー塩は、（ＲＳ）体の半量に当る（Ｒ）体分と分割剤と
を含めた１１．２７ｇ（４１．３mmol）のはずであるか
ら、（Ｒ，Ｒ）−ビス（α−メチルベンジル）アミン
は、この塩に対して０．０５重量％添加したことにな
る。また、共存していた塩は、（ＲＳ）体の残りと添
加した塩酸とで形成した塩酸塩（３７．１mmol）である
から、その量は難溶性塩に対しては約９０モル％であっ
たことになる。

【００２７】上記の難溶性塩の収率は、使用した（Ｒ
Ｓ）体中の（Ｒ）体に対して６８％であり、光学純度は
９８．６％ｅｅであった。（比旋光度＋４０．７゜／２
０℃）［実施例２］添加する（Ｒ，Ｒ）−ビス（α−メチルベ
ンジル）アミン塩酸塩の量を変えて、実施例１を繰り返
した。同様な難溶性ジアステレオマー塩の結晶を得
た。

【００２８】［実施例３］添加するアミンとして（Ｓ，
Ｓ）−ビス（α−メチルベンジル）アミン（塩酸塩）を
光学分割剤として、（Ｓ）−マンデル酸をそれぞれ用い
て、実施例１と同様に操作した。難溶性ジアステレオ
マ−塩（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン・（Ｓ）−マ
ンデル酸塩が析出した。実施例１と同様に、厚い六角
形の、濾過しやすい結晶が得られた。

【００２９】［実施例４］ビス（α−メチルベンジル）
アミンとして（Ｒ，Ｒ）体と（Ｓ，Ｓ）体との等量混合
物を使用し、他の条件は実施例１と同様に操作した。
得られた難溶性ジアステレマー塩（Ｒ）−α−メチルベ
ンジルアミン・（Ｒ）−マンデル酸塩は、濾過しやすい
結晶であった。

【００３０】［実施例５］添加するアミンを（Ｒ，Ｓ）
−ビス（α−メチルベンジル）アミンに変え、実施例１
を繰り返した。大差ない結果が得られた。

【００３１】［実施例６］実施例１において、共存させ
る塩としてさらに塩化はナトリウムを、析出させようと
する難溶性ジアステレマー塩に対して１２０モル％加え
た形を実施した。菱形で、濾過性がきわめて良い結晶が
得られた。

【００３２】［実施例７］実施例１で得た難溶性ジアス
テレチオマー塩（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン・
（Ｒ）−マンデル酸塩１０．４ｇ（３８．５mmol)を、
塩化ナトリウム０．２３ｇ（３．９mmol）とともに、水
８９．４ｇに加熱下に溶解させた。これに、（Ｒ，
Ｒ）ービス（α−メチルベンジル）アミン塩酸塩を５．
２ｍｇ（０．０２mmol)添加した。液を撹拌下に加熱
し、いったん溶解したのち冷却して難溶性ジアステレオ
マー塩を析出させた。

【００３３】得られた結晶は厚い六角形で、濾過性は良
好であった。再結晶精製品は、収率７６％光学純度９
８．６％ｅｅであった。

【００３４】［実施例８〜１２］共存する塩をα−メチ
ルベンジルアミン塩酸塩以外の種々の塩に変え、そのほ
かは同様にして実施例７を繰り返した。上記の各実施
例の操作条件および得られた結晶の形態を、表にまとめ
て示す。

【００３５】［比較例１〜５］つぎの態様で、（ＲＳ）
−α−メチルベンジルアミンの（Ｒ）−マンデル酸によ
る光学分割を実施した：１）ビス（αーメチルベンジル）アミンを添加しない。２）共存する塩がない。３）添加剤として（Ｓ，Ｓ）−ビス（α−メチルベンジ
ル）アミン塩酸塩を使用する。４）同じく添加剤として（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−α−メ
チルベンジルアミン塩酸塩を使用する。および５）同じくジエチルアミン塩酸塩を使用する。

【００３６】いずれも濾過性のよい難溶性塩の結晶を得
ることができなかった。条件を、表にあわせて記載し
た。

【００３７】表 No．添加剤濃度共存塩濃度結晶＊１重量％＊２モル％形態実施例１（Ｒ，Ｒ）−ＢαＭＢＡ 0.05 αＭＢＡ 90 Ｂ２（Ｒ，Ｒ）−ＢαＭＢＡ 0.007 αＭＢＡ 90 Ｂ３（Ｓ，Ｓ）−ＢαＭＢＡ 0.05 αＭＢＡ 90 Ｂ４（Ｒ，Ｒ）＋（Ｓ，Ｓ） 0.05 αＭＢＡ 90 Ｂ −ＢαＭＢＡ５（Ｒ，Ｓ）−ＢαＭＢＡ 0.29 αＭＢＡ 90 Ｂ６（Ｒ，Ｒ）−ＢαＭＢＡ 0.05 塩化ナトリウム 120 Ｃ＋αＭＢＡ 90 ７（Ｒ，Ｒ）−ＢαＭＢＡ 0.05 αＭＢＡ 10 Ｂ８（Ｒ，Ｒ）−ＢαＭＢＡ 0.05 塩化ナトリウム 10 Ｂ９（Ｒ，Ｒ）−ＢαＭＢＡ 0.05 ベンジルアミン 10 Ｂ１０（Ｒ，Ｒ）−ＢαＭＢＡ 0.05 エチルアミン 10 Ｂ１１（Ｒ，Ｓ）−ＢαＭＢＡ 0.05 塩化アンモニウム 10 Ｂ１２（Ｒ，Ｒ）−ＢαＭＢＡ 0.05 酢酸アンモニウム 10 Ｂ比較例１ − − αＭＢＡ 90 Ａ２（Ｒ，Ｒ）−ＢαＭＢＡ 0.05 − − Ａ３（Ｓ，Ｓ）−ＢαＭＢＡ 1.00 αＭＢＡ 90 Ａ４（Ｒ）−Ｎ−ベンジル− ２．１８ αＭＢＡ 90
Ａ α−メチルベンジルアミン５ジエチルアミン 0.20 αＭＢＡ 90 Ａ＊１塩酸塩として添加した。＊２アミンは塩酸
塩として存在させた。ＢαＭＢＡ：ビス（α−メチルベンジル）アミン結晶形態Ａ：長く薄い六角板状晶Ｂ：六角晶Ｃ：
菱形晶

【００３８】

【発明の効果】本発明の方法により光学活性α−メチル
ベンジルアミンを製造するときは、その過程で生成する
難溶性ジアステレオマー塩すなわち(Ｒ)−α−メチルベ
ンジルアミン・（Ｒ）−マンデル酸塩および（Ｓ）−α
−メチルベンジル・（Ｓ）−マンデル酸塩が、通常みら
れる長く薄い六角板状晶でなく、六角晶、さらに反応条
件によっては菱形晶として得られる。これらの結晶は
濾過性が良好であって、遠心分離機を用いた固液分離に
当って母液の「きれ」がよく、かつケークの洗浄が効果
的に行なえるから、不要の対掌体をほとんど含まないジ
アステレオマー塩を取得することができる。この利益
は、難溶性ジアステレオマー塩の水性媒体からの再結晶
精製においても得られる。

【００３９】従って本発明により、高い光学純度をもっ
た光学活性α−メチルベンジルアミンの需要に対して、
コストを高くすることなく応じることが可能である。

【手続補正書】

【提出日】平成４年９月４日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１８

【補正方法】変更

【補正内容】

【００１８】ビス（α−メチルベンジル）アミンは、前
記したように、目的物に応じて、立体配置が(Ｒ，Ｒ)ま
たは(Ｓ，Ｓ)を使用するのが有利であり、難溶性ジアス
テレオマー塩に対して重量で０．００５％以上あれば有
効である。（Ｒ，Ｓ）または（Ｓ，Ｒ）であらわされ
るものは目的物がどちらであっても使用できるが、難溶
性ジアステレオマー塩に対して０．２重量％程度の存在
を必要とする。ビス（α−メチルベンジル）アミンが
目的物と立体配置に関して同じ構成部分をもっていない
場合は、１重量％を添加しても、期待した効果を得るこ
とができない。

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００３３

【補正方法】変更

【補正内容】

【００３３】得られた結晶は厚い六角形で、濾過性は良
好であった。再結晶精製品は、収率７６％光学純度１
００％ｅｅであった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者野平博之埼玉県浦和市大久保領家51番５号

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】（ＲＳ）−α−メチルベンジルアミンか
らジアステレオマー法により（Ｒ）−または（Ｓ）−α
−メチルベンジルアミンを製造する方法において、水性
媒体中で、（ＲＳ）−α−メチルベンジルアミンに対
し、式（Ｉ）であらわされるビス（α−メチルベンジ
ル）アミン【化１】ならびに、アンモニアもしくは一級アミンの無機酸もし
くは有機酸の塩および（または）水溶性無機塩類の存在
下に、分割剤として光学活性マンデル酸を作用させ、式
（II）であらわされる難溶性の光学活性ジアステレオマ
ー塩【化２】（式中、＊は不斉炭素原子をあらわす。）を濾過容易な
結晶として析出させることを特徴とする光学活性α−メ
チルベンジルアミンの製造方法。
【請求項２】光学分割剤として（Ｒ）−マンデル酸を
使用し、式（Ｉ）であらわされるビス（α−メチルベン
ジル）アミンとして立体配置が（Ｒ，Ｒ）または（Ｒ，
Ｓ）であるものを存在させ、式（II）であらわされる難
溶性ジアステレオマー塩として（Ｒ）−α−メチルベン
ジルアミン・（Ｒ）−マンデル酸塩を形成させる請求項
１の製造方法。
【請求項３】光学分割剤として（Ｓ）−マンデル酸を
使用し、式（Ｉ）であらわされるビス（α−メチルベン
ジル）アミンとして立体配置が（Ｓ，Ｓ）または（Ｒ，
Ｓ）であるものを存在させ、式（II）であらわされる難
溶性ジアステレオマー塩として（Ｓ）−α−メチルベン
ジルアミン・（Ｓ）−マンデル酸塩を形成させる請求項
１の製造方法。
【請求項４】前記の式（II）であらわされる難溶性の
光学活性ジアステレオマ−塩を、前記の式（Ｉ）であら
わされるビス（α−メチルベンジル）アミン、ならび
に、アンモニアもしくは一級アミンの無機酸もしくは有
機酸の塩および（または）水溶性無機塩類の存在する水
性媒体から再結晶させ、光学活性ジアステレオマー塩を
濾過容易な結晶として析出させることを特徴とする光学
活性α−メチルベンジルアミンの製造方法。