JPH06172287A

JPH06172287A - アミノカルボン酸誘導体及び該化合物を含有する医薬組成物

Info

Publication number: JPH06172287A
Application number: JP19405493A
Authority: JP
Inventors: Kunihiko Higashiura; 邦彦東浦; Akio Namimatsu; 昭夫浪松; Yoshiyuki Kurimoto; 芳行栗本
Original assignee: Nippon Zoki Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Nippon Zoki Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1992-07-09
Filing date: 1993-07-09
Publication date: 1994-06-21

Abstract

(57)【要約】（修正有）【目的】抗アレルギー作用を有するアミノカルボン酸誘
導体及び該化合物を含有する医薬組成物を提供すること
にある。【構成】本発明アミノカルボン酸誘導体は次の一般式で
表される。【化１】〔式中、Ｘは水素又はアセチル基、Ｒはアルキレン基又
はフェニレン基を表し、Ａは直接結合、アルキレン基又
はビニレン基を表し、ｎは０又は１の整数を表す。〕【効果】本発明化合物は副作用が少なく長期投与が可能
であり、アレルギー性鼻炎、気管支喘息、アレルギー性
結膜炎、蕁麻疹、掻痒性皮膚疾患など種々のアレルギー
疾患の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、抗アレルギー作用を有
するアミノカルボン酸化合物及び該誘導体を含有する医
薬組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】アレルギーとは抗原抗体反応に基づく生
体の過敏状態であり、その反応機構からＩ型〜ＩＶ型の
４つの型に分類される。多くの人が悩まされている代表
的アレルギー疾患である気管支喘息、アレルギー性鼻
炎、蕁麻疹等はＩ型アレルギー反応（即時型、アナフィ
ラキシー型）によるものである。Ｉ型アレルギー反応に
おいては、マスト細胞や好塩基球の細胞表面に結合した
ＩｇＥに抗原が結合すると脱顆粒現象を引き起し、ヒス
タミン、ロイコトリエンなどの炎症メディエーターを放
出し、種々のアレルギー症状を呈する。例えば、近年患
者が増加しているアレルギー性鼻炎は主としてハウスダ
ストを主抗原とする通年性アレルギーと、スギ花粉等を
主とする季節性アレルギー（花粉症）に分けられるが、
前者は幼小児期に始まり症状が継続するため、特に持続
的な治療が必要である。従って、治療に際しては、長期
投与が可能な副作用の少ない抗アレルギー剤が必要とさ
れている。鼻腔内への局所投与用製剤としては、ベクロ
メタゾン等の局所ステロイド剤、クロモグリク酸ナトリ
ウム等のケミカルメディエーター遊離抑制剤などが臨床
治療上で用いられているが、いずれも局所刺激等の問題
があり、より低刺激性で安全性の高い薬剤の開発が望ま
れている。

【０００３】本発明者らは、長期間の継続投与が可能で
且つ低刺激性の抗アレルギー剤について研究した結果、
本発明アミノカルボン酸誘導体が優れた抗アレルギー作
用を有することを見出し本発明を完成した。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、抗ア
レルギー作用を有するアミノカルボン酸誘導体及びその
薬学的に許容される塩並びに該化合物を有効成分として
含有する抗アレルギー剤を提供することにある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明アミノカルボン酸
誘導体は次の一般式で表される化合物である。

【化３】上記一般式において、Ｘは水素又はアセチル基を表し、
Ｒはアルキレン基、好ましくはメチレン、エチレン、プ
ロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチ
レン、オクチレン等の炭素数１乃至８のアルキレン基、
又はフェニレン基を表し、Ａは直接結合、アルキレン
基、好ましくはメチレン、エチレン、プロピレン等の炭
素数１乃至８のアルキレン基、又はビニレン基を表し、
ｎは０又は１の整数を表す。

【０００６】本発明アミノカルボン酸誘導体は、前記一
般式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に許容しうる塩を
包含し、例えば、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金
属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属、
その他アルミニウム等の金属との塩、又は、塩酸、硫
酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸、過塩素酸、チオシアン
酸、ホウ酸、ギ酸、酢酸、ハロ酢酸、プロピオン酸、グ
リコール酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、グルコン
酸、乳酸、マロン酸、フマール酸、アントラニル酸、安
息香酸、ケイ皮酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレ
ンスルホン酸、スルファニル酸等の酸との酸付加塩、或
いはアンモニア、有機アミン等の有機塩基類との塩が挙
げられる。これらの塩は公知の方法により遊離の本発明
アミノカルボン酸誘導体より製造でき、或いは相互に変
換することができる。本発明化合物において光学異性体
が存在する場合には、本発明はそのいずれの異性体を包
含する。

【０００７】次に、本発明アミノカルボン酸誘導体の製
造方法の一例を述べる。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−グルタミン酸のα−ベンジルエステルと、２−ア
ミノ酢酸ベンジルエステル、３−アミノプロピオン酸ベ
ンジルエステル、４−アミノ酪酸ベンジルエステル、５
−アミノペンタン酸ベンジルエステル、６−アミノヘキ
サン酸ベンジルエステル、７−アミノヘプタン酸ベンジ
ルエステル、８−アミノオクタン酸ベンジルエステル、
３−アミノ安息香酸ベンジルエステル、４−アミノ安息
香酸ベンジルエステル、４−アミノメチル安息香酸ベン
ジルエステル、（４−アミノフェニル）酢酸ベンジルエ
ステル等のアミノ酸ベンジルエステル、（３−アミノフ
ェニル）プロピオン酸ベンジルエステル、（４−アミノ
フェニル）プロピオン酸ベンジルエステル等のアミノ酸
ベンジルエステル等を、反応を阻害しない塩化メチレン
等の溶媒中、トリエチルアミン存在下、水溶性カルボジ
イミド塩酸塩を用いた縮合反応により保護基を有する本
発明化合物を製造することができる。次いで、触媒量の
パラジウム炭素存在下にて接触還元を行うことにより、
遊離の本発明化合物を得ることができる。

【０００８】上述したように、本発明アミノカルボン酸
誘導体はペプチド合成化学における縮合反応により製造
することができ、当該分野で用いられる通常の縮合方法
を利用できる。原料化合物はペプチド合成で用いられる
保護基を適宜有してもよく、これら保護基は接触還元、
酸分解等の通常の手段により除去することができる。縮
合反応及び脱保護基反応における反応温度、時間、溶
媒、触媒等については、通常のペプチド合成で用いられ
る反応条件に従って設定することができる。得られた本
発明化合物は、蒸留、クロマトグラフィー、再結晶等の
通常の手段により精製し、融点、比旋光度、元素分析、
ＮＭＲ等により同定を行った。尚、比旋光度はナトリウ
ムのＤ線を用いて測定した。

【０００９】

【実施例】

実施例１．１１．１４ｇのＮ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−グルタミン酸α−ベンジルエステル、１１．１
３ｇの２−アミノ酢酸ベンジルエステルｐ−トルエンス
ルホン酸塩及び３．３４ｇのトリエチルアミンの塩化メ
チレン溶液（１５０ｍｌ）を氷冷し、６．３２ｇの水溶
性カルボジイミド塩酸塩を加えた。氷冷下に２時間、室
温でさらに２０時間かき混ぜたのち、溶媒を減圧下に溜
去した。残渣に酢酸エチルと水を加え有機層を分離した
のち、水層をさらに酢酸エチルで抽出した。有機層を合
わせ、１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水、５％炭酸水
素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸
ナトリウム上で乾燥したのち、減圧下に溶媒を溜去し
た。得られた結晶性固体を酢酸エチル−エーテル−石油
エーテルから再結晶して１５．２３ｇの２−（（Ｓ）−
４−ベンジルオキシカルボニル−４−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノブチリルアミノ）酢酸ベンジルエステル
を得た。融点： 127 - 128℃ 〔α〕²⁵： -1.9゜（c1，CHCl₃) NMR (CDCl₃, TMS)：δ=1.92-2.05(1H,m), 2.17-2.36(3
H,m), 3.98(1H,dd,J=5,18Hz), 4.08(1H,dd,J=5, 18 H
z), 4.43-4.51(1H,m), 5.10(2H,s), 5.16(2H,s),5.15 a
nd 5.18(2H,ABq,J=13Hz), 5.65(1H,d,J=8Hz,amide), 6.
27-6.36(1H,brs,amide), 7.28-7.40(15H,m).

【００１０】同様にして、以下の化合物を得た。３−（（Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニル−４−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノブチリルアミノ）プロピ
オン酸ベンジルエステル融点： 83 - 84℃ 〔α〕²⁵： -2.6゜（c1，CHCl₃) NMR (CDCl₃, TMS)：δ=1.90-2.03(1H,m), 2.08-2.23(3
H,m), 2.55(2H,dd,J=5,7Hz), 3.41-3.54(2H,m), 4.32-
4.41(1H,m), 5.08(2H,s), 5.12(2H,s), 5.13 and5.17(2
H,ABq,J=12Hz), 5.71(1H,d,J=8Hz,amide), 6.14-6.19(1
H,brs,amide),7.26-7.38(15H,m). ４−（（Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニル−４−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノブチリルアミノ）酪酸ベ
ンジルエステル融点： 106 - 108℃ 〔α〕²⁵： -4.6゜（c1，CHCl₃) NMR (CDCl₃, TMS)：δ=1.77-1.85(2H,m), 1.92-2.01(1
H,m), 2.10-2.24(3H,m),2.28(2H,t,J=7Hz), 3.23(2H,d
t,J=6.5, 7Hz), 4.33-4.41(1H,m), 5.08(2H,s),5.10(2
H,s), 5.13 and 5.18(2H,ABq,J=12.5Hz), 5.70(1H,d,J=
8Hz,amide), 5.94(1H,t,J=6.5Hz,amide), 7.28-7.38(15
H,m).

【００１１】５−（（Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボ
ニル−４−ベンジルオキシカルボニルアミノブチリルア
ミノ）ペンタン酸ベンジルエステル融点： 78 - 79℃ 〔α〕²⁵： -4.3゜（c1，CHCl₃) NMR (CDCl₃, TMS)：δ=1.44-1.53(2H,m), 1.59-1.68(2
H,m), 1.91-2.04(1H,m),2.10-2.25(3H,m), 2.35(2H,t,J
=7Hz), 3.13-3.23(2H,m), 4.32-4.42(1H,m),5.09(2H,
s), 5.10(2H,s), 5.14 and 5.18(2H,ABq,J=12Hz), 5.70
(1H,d,J=8Hz,amide), 5.76-5.83(1H,brs,amide), 7.27-
7.38(15H,m). ６−（（Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニル−４−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノブチリルアミノ）ヘキサ
ン酸ベンジルエステル融点： 85 - 86℃ 〔α〕²⁵： -3.6゜（c1，CHCl₃) NMR (CDCl₃, TMS)：δ=1.26-1.35(2H,m), 1.41-1.50(2
H,m), 1.58-1.68(2H,m),1.91-2.03(1H,m), 2.12-2.25(3
H,m), 2.33(2H,t,J=7.5Hz), 3.12-3.22(2H,m),4.33-4.4
1(1H,m), 5.08(2H,s), 5.10(2H,s), 5.13 and 5.18(2H,
ABq,J=12Hz),5.74(1H,d,J=8Hz,amide), 5.77-5.84(1H,b
rs,amide), 7.27-7.38(15H,m).

【００１２】７−（（Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボ
ニル−４−ベンジルオキシカルボニルアミノブチリルア
ミノ）ヘプタン酸ベンジルエステル融点： 72 - 73℃ 〔α〕²⁵： -3.6゜（c1，CHCl₃) NMR (CDCl₃, TMS)：δ=1.24-1.36(4H,m), 1.39-1.49(2
H,m), 1.58-1.67(2H,m),1.91-2.04(1H,m), 2.12-2.25(3
H,m), 2.34(2H,t,J=7Hz), 3.11-3.21(2H,m),4.34-4.41
(1H,m), 5.09(2H,s), 5.10(2H,s), 5.14 and 5.18(2H,A
Bq,J=12Hz),5.69(1H,d,J=8Hz,amide), 5.68-5.75(1H,br
s,amide), 7.28-7.38(15H,m). ８−（（Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニル−４−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノブチリルアミノ）オクタ
ン酸ベンジルエステル融点： 92 - 93℃ 〔α〕²⁵： -3.7゜（c1，CHCl₃) NMR (CDCl₃, TMS)：δ=1.21-1.33(6H,m), 1.38-1.48(2
H,m), 1.57-1.67(2H,m),1.92-2.04(1H,m), 2.10-2.25(3
H,m), 2.33(2H,t,J=7.5 Hz), 3.11-3.21(2H,m),4.34-4.
42(1H,m), 5.09(2H,s), 5.10(2H,s), 5.14 and 5.18(2
H,ABq,J=12Hz),5.62-5.72(2H,m), 7.28-7.39(15H,m).

【００１３】４−（（Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボ
ニル−４−ベンジルオキシカルボニルアミノブチリルア
ミノ）安息香酸ベンジルエステル融点： 139 - 140℃ 〔α〕²⁵： -16.7゜（c1，CHCl₃) NMR (CDCl₃, TMS)：δ=1.92-2.04(1H,m), 2.25-2.47(3
H,m), 4.39-4.48(1H,m),5.08 and 5.11(2H,ABq,J=12H
z), 5.14 and 5.17(2H,ABq,J=12Hz), 5.34(2H,s),5.65
(1H,d,J=8Hz,amide), 7.26-7.45(15H,m), 7.61(2H,d,J=
8Hz), 8.01(2H,d,J=8Hz), 8.39(1H,s,amide). ３−（（Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニル−４−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノブチリルアミノ）安息香
酸ベンジルエステル融点： 100 - 102℃ 〔α〕²⁵： -11.8゜（c1，CHCl₃) NMR (CDCl₃, TMS)：δ=1.93-2.05(1H,m), 2.24-2.45(3
H,m), 4.40-4.49(1H,m),5.06 and 5.09(2H,ABq,J=12H
z), 5.13 and 5.17(2H,ABq,J=12Hz), 5.34(2H,s),5.66
(1H,d,J=8Hz,amide), 7.26-7.44(16H,m), 7.79(1H,d,J=
8Hz), 7.93(1H,d,J=8Hz), 8.04(1H,s), 8.19(1H,s,amid
e).

【００１４】４−（（Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボ
ニル−４−ベンジルオキシカルボニルアミノブチリルア
ミノメチル）安息香酸ベンジルエステル融点： 140 - 141℃ 〔α〕²⁵： -2.0゜（c1，CHCl₃) NMR (CDCl₃, TMS)：δ=1.92-2.05(1H,m), 2.14-2.31(3
H,m), 4.35-4.50(3H,m),5.07(2H,s), 5.13 and 5.18(2
H,ABq,J=12Hz), 5.35(2H,s), 5.64(1H,d,J=8Hz,amide),
6.17-6.24(1H,brs,amide), 7.26-7.45(17H,m), 8.01(2
H,d,J=8Hz). ２−〔４−（（Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニル−
４−ベンジルオキシカルボニルアミノブチリルアミノ）
フェニル〕酢酸ベンジルエステル融点： 146 - 147℃ 〔α〕²⁵： -10.6゜（c1，CHCl₃) NMR (CDCl₃, TMS)：δ=1.94-2.05(1H,m), 2.24-2.42(3
H,m), 3.61(2H,s), 4.40-4.49(1H,m), 5.08 and 5.10(2
H,ABq,J=12Hz), 5.11(2H,s), 5.13 and 5.17(2H,ABq,J=
12Hz), 5.65(1H,d,J=8Hz,amide), 7.21(2H,d,J=8Hz),
7.27-7.38(15H,m),7.47(2H,d,J=8Hz), 7.96(1H,s,amid
e).

【００１５】４−〔３−（（Ｓ）−４−ベンジルオキシ
カルボニル−４−ベンジルオキシカルボニルアミノブチ
リルアミノ）フェニル〕プロピオン酸ベンジルエステル融点： 110 - 111℃ NMR (DMSO-d₆) ：δ=1.81-1.93(1H,m), 2.05-2.16(1H,
m), 2.42(2H,t,J=7.5Hz),2.65(2H,t,J=7.5Hz), 2.83(2
H,t,J=7.5Hz), 4.13-4.20(1H,m), 5.02(2H,s),6.88(1H,
d,J=8Hz), 7.14-7.46(18H,m), 7.81(1H,d,J=8Hz), 9.84
(1H,s) ４−〔４−（（Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニル−
４−ベンジルオキシカルボニルアミノブチリルアミノ）
フェニル〕プロピオン酸ベンジルエステル融点： 176 - 177℃ NMR (DMSO-d₆) ：δ=1.82-1.94(1H,m), 2.05-2.17(1H,
m), 2.47(2H,t,J=7Hz),4.13-4.21(1H,m), 5.02 and 5.0
5(2H,ABq,J=12Hz), 5.14(2H,s), 5.21(2H,s),6.57(1H,
d,J=16Hz), 7.25-7.69(16H,m), 7.82(1H,d,J=8Hz), 10.
13(1H,s)

【００１６】実施例２．１８．９６ｇの２−（（Ｓ）−
４−ベンジルオキシカルボニル−４−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノブチリル）−アミノ酢酸ベンジルエステ
ルをメタノール、酢酸及び水の混合溶媒 (１７５ｍｌ）
に加え、０．５ｇの１０％パラジウム−炭素の存在下に
室温、常圧で接触還元した。触媒を濾去したのち、濾液
を減圧下に溜去して得られた結晶状固体を水−エタノー
ルより再結晶して５．３３ｇの２−（（Ｓ）−４−アミ
ノ−４−カルボキシブチリルアミノ）酢酸〔化合物１〕
を得た。融点： 195 - 196℃（分解）〔α〕²⁵： +8.8゜（c1，H₂O) NMR (0.2NNaOD, t-butanol) ：δ=1.75-1.96(2H,m), 3.
23(2H,t,J=8Hz), 3.24(1H,dd,J=6, 7Hz), 3.73(2H,s).

【００１７】同様にして、以下の化合物を得た。３−（（Ｓ）−４−アミノ−４−カルボキシブチリルア
ミノ）プロピオン酸〔化合物２〕融点： 201 - 202℃（分解）〔α〕²⁵： +7.6゜（c1，H₂O) NMR (0.2NNaOD, t-butanol) ：δ=1.71-1.92(2H,m), 2.
25(2H,t,J=8Hz), 2.37(2H,t,J=7Hz), 3.21(1H,dd,J=6,
7Hz), 3.36(2H,t,J=7Hz). ４−（（Ｓ）−４−アミノ−４−カルボキシブチリルア
ミノ）酪酸〔化合物３〕融点： 204 - 206℃（分解）〔α〕²⁵： +7.1゜（c1，H₂O) NMR (0.2NNaOD, t-butanol) ：δ=1.69-1.93(4H,m), 2.
18(2H,t,J=7.5Hz), 2.22-2.29(2H,m), 3.15(2H,t,J=7.5
Hz), 3.22(1H,dd,J=6, 7Hz).

【００１８】５−（（Ｓ）−４−アミノ−４−カルボキ
シブチリルアミノ）ペンタン酸〔化合物４〕融点： 186 - 187℃（分解）〔α〕²⁵： +6.3゜（c1，H₂O) NMR (0.2NNaOD, t-butanol) ：δ=1.44-1.60(4H,m), 1.
72-1.92(2H,m), 2.17(2H,t,J=7Hz), 2.24(2H,t,J=8Hz),
3.16(2H,t,J=7Hz), 3.21(1H,t,J=6.5Hz). ６−（（Ｓ）−４−アミノ−４−カルボキシブチリルア
ミノ）ヘキサン酸〔化合物５〕融点： 193 - 194℃ 〔α〕²⁵： +8.4゜（c1, 0.1NNaOH) NMR (0.2NNaOD, t-butanol) ：δ=1.25-1.34(2H,m), 1.
46-1.58(4H,m), 1.73-1.92(2H,m), 2.16(2H,t,J=7.5H
z), 2.24(2H,t,J=8Hz), 3.15(2H,t,J=7Hz), 3.21(1H,d
d,J=6, 7Hz).

【００１９】７−（（Ｓ）−４−アミノ−４−カルボキ
シブチリルアミノ）ヘプタン酸〔化合物６〕融点： 185 - 186℃（分解）〔α〕²⁵： +8.1゜（c1, 0.1NNaOH) NMR (0.2NNaOD, t-butanol) ：δ=1.25-1.36(4H,m), 1.
44-1.57(4H,m), 1.72-1.92(2H,m), 2.15(2H,t,J=7Hz),
2.24(2H,t,J=8Hz), 3.15(2H,t,J=7Hz), 3.21(1H,dd,J=
6,7Hz). ８−（（Ｓ）−４−アミノ−４−カルボキシブチリルア
ミノ）オクタン酸〔化合物７〕融点： 194 - 195℃（分解）〔α〕²⁵： +7.7゜（c1, 0.1NNaOH) NMR (0.2NNaOD, t-butanol) ：δ=1.24-1.35(6H,m), 1.
42-1.57(4H,m), 1.72-1.92(2H,m), 2.15(2H,t,J=7Hz),
2.24(2H,t,J=8Hz), 3.15(2H,t,J=7Hz), 3.21(1H,dd,J=
6, 7Hz).

【００２０】４−（（Ｓ）−４−アミノ−４−カルボキ
シブチリルアミノ）安息香酸〔化合物８〕融点： 237 - 238℃（分解）〔α〕²⁵： +15.0゜（c1, 0.1NNaOH) NMR (0.2NNaOD, t-butanol) ：δ=1.85-2.04(2H,m), 2.
46(2H,t,J=8Hz), 3.30(1H,dd,J=6, 7Hz), 7.48(2H,d,J=
8Hz), 7.85(2H,d,J=8Hz). ３−（（Ｓ）−４−アミノ−４−カルボキシブチリルア
ミノ）安息香酸〔化合物９〕融点： 216 - 217℃（分解）〔α〕²⁵： +12.2゜（c1, 0.1NNaOH) NMR (0.2NNaOD, t-butanol) ：δ=1.86-2.05(2H,m), 2.
47(2H,t,J=8Hz), 3.30(1H,t,J=6Hz), 7.45(1H,dd,J=8,
8Hz), 7.60(1H,ddd,J=1, 2, 8H), 7.66(1H,ddd,J=1, 1.
5, 8Hz), 7.80(1H,dd,J=1.5, 2Hz).

【００２１】４−（（Ｓ）−４−アミノ−４−カルボキ
シブチリルアミノメチル）安息香酸〔化合物１０〕融点： 215 - 216℃（分解）〔α〕²⁵： +10.5゜（c1, 0.1NNaOH) NMR (0.2NNaOD, t-butanol) ：δ=1.78-1.97(2H,m), 2.
34(2H,t,J=8 Hz), 3.24(1H,t,J=6.5Hz), 4.41(2H,s),
7.35(2H,d,J=8Hz), 7.82(2H,d,J=8Hz). ２−〔４−（（Ｓ）−４−アミノ−４−カルボキシブチ
リルアミノ）フェニル〕酢酸〔化合物１１〕融点： 211 - 212℃（分解）〔α〕²⁵： +12.6゜（c1, 0.1NNaOH) NMR (0.2NNaOD, t-butanol) ：δ=1.84-2.03(2H,m), 2.
44(2H,t,J=8Hz), 3.29(1H,dd,J=6, 7Hz), 3.50(2H,s),
7.26(2H,d,J=9Hz), 7.35(2H,d,J=9Hz).

【００２２】４−〔３−（（Ｓ）−４−アミノ−４−カ
ルボキシブチリルアミノ）フェニル〕プロピオン酸〔化
合物１２〕融点： 206 - 207℃（分解） NMR (0.2NNaOD, t-butanol) ：δ=1.84-2.03(2H,m), 2.
44(2H,t,J=8Hz), 2.47(2H,t,J=8Hz), 2.86(2H,t,J=8H
z), 3.29(1H,t,J=6.5Hz), 7.09-7.35(4H,m) ４−〔４−（（Ｓ）−４−アミノ−４−カルボキシブチ
リルアミノ）フェニル〕プロピオン酸〔化合物１３〕融点： 204 - 205℃（分解） NMR (0.2NNaOD, t-butanol) ：δ=1.83-2.03(2H,m), 2.
43(2H,t,J=8Hz), 2.46(2H,t,J=8Hz), 2.86(2H,t,J=8H
z), 3.29(1H,t,J=6.5Hz), 7.26(2H,d,J=8.5Hz),7.33(2
H,d,J=8.5Hz)

【００２３】実施例３．２．０４ｇの２−（（Ｓ）−４
−アミノ−４−カルボキシブチリルアミノ）酢酸と０．
２０ｇの酸化マグネシウムを５０ｍｌの水に加え、アル
ゴン雰囲気下に室温で２０時間かき混ぜた。得られた溶
液をメンブランフィルターで濾過した後、凍結乾燥して
２．８１ｇの２−（（Ｓ）−４−アミノ−４−カルボキ
シブチリルアミノ）酢酸マグネシウム塩〔化合物１Ｍ
ｇ〕を白色非結晶性粉末を得た。吸湿性粉末〔α〕²⁵： +1.7゜（c1, H₂O) NMR (D₂O, TSP)：δ=2.09-2.25(2H,m), 2.43-2.55(2H,
m), 3.74 and 3.78(2H,ABq,J=17Hz), 3.79(1H,dd,J=5,
7Hz).

【００２４】同様にして、以下の化合物を得た。３−（（Ｓ）−４−アミノ−４−カルボキシブチリルア
ミノ）プロピオン酸マグネシウム塩〔化合物２Ｍｇ〕吸湿性粉末〔α〕²⁵： +3.0゜（c1, H₂O) NMR (D₂O, TSP)：δ=2.05-2.20(2H,m), 2.35-2.47(2H,
m), 2.40(2H,t,J=7Hz),3.40(2H,t,J=7Hz), 3.75(1H,dd,
J=6, 6.5Hz). ４−（（Ｓ）−４−アミノ−４−カルボキシブチリルア
ミノ）酪酸マグネシウム塩〔化合物３Ｍｇ〕吸湿性粉末〔α〕²⁵： +3.5゜（c1, H₂O) NMR (D₂O, TSP)：δ=1.72-1.80(2H,m), 2.10-2.18(2H,
m), 2.21(2H,t,J=7Hz),2.35-2.48(2H,m), 3.20(2H,t,J=
7Hz), 3.77(1H,t,J=6Hz).

【００２５】５−（（Ｓ）−４−アミノ−４−カルボキ
シブチリルアミノ）ペンタン酸マグネシウム塩〔化合物
４Ｍｇ〕吸湿性粉末〔α〕²⁵： +3.6゜（c1, H₂O) NMR (D₂O, TSP)：δ=1.46-1.62(4H,m), 2.08-2.16(2H,
m), 2.19(2H,t,J=7Hz),2.34-2.47(2H,m), 3.20(2H,t,J=
6.5Hz), 3.74(1H,t,J=6Hz). ６−（（Ｓ）−４−アミノ−４−カルボキシブチリルア
ミノ）ヘキサン酸マグネシウム塩〔化合物５Ｍｇ〕吸湿性粉末〔α〕²⁵： +3.5゜（c1, H₂O) NMR (D₂O, TSP)：δ=1.27-1.36(2H,m), 1.48-1.61(4H,
m), 2.05-2.17(2H,m),2.18(2H,t,J=7Hz), 2.33-2.47(2
H,m), 3.19(2H,t,J=7Hz), 3.75(1H,t,J=6 Hz).

【００２６】７−（（Ｓ）−４−アミノ−４−カルボキ
シブチリルアミノ）ヘプタン酸マグネシウム塩〔化合物
６Ｍｇ〕吸湿性粉末〔α〕²⁵： +3.6゜（c1, H₂O) NMR (D₂O, TSP)：δ=1.26-1.38(4H,m), 1.47-1.60(4H,
m), 2.05-2.15(2H,m),2.17(2H,t,J=7Hz), 2.33-2.46(2
H,m), 3.18(2H,t,J=7Hz), 3.71(1H,t,J=6Hz). ８−（（Ｓ）−４−アミノ−４−カルボキシブチリルア
ミノ）オクタン酸マグネシウム塩〔化合物７Ｍｇ〕吸湿性粉末〔α〕²⁵： +3.3゜（c1, H₂O) NMR (D₂O, TSP)：δ=1.26-1.35(6H,m), 1.46-1.59(4H,
m), 2.07-2.16(2H,m),2.17(2H,t,J=7Hz), 2.33-2.46(2
H,m), 3.18(2H,t,J=7Hz), 3.75(1H,t,J=6Hz).

【００２７】４−（（Ｓ）−４−アミノ−４−カルボキ
シブチリルアミノメチル）安息香酸マグネシウム塩〔化
合物１０Ｍｇ〕吸湿性粉末〔α〕²⁵： +4.6゜（c1, H₂O) NMR (D₂O, TSP)：δ=2.13-2.20(2H,m), 2.43-2.56(2H,
m), 3.77(1H,t,J=6Hz),4.43(2H,s), 7.36(2H,d,J=8Hz),
7.84(2H,d,J=8Hz). ２−〔４−（（Ｓ）−４−アミノ−４−カルボキシブチ
リルアミノ）フェニル〕酢酸マグネシウム塩〔化合物１
１Ｍｇ〕吸湿性粉末〔α〕²⁵： +6.4゜（c1, H₂O) NMR (D₂O, TSP)：δ=2.19-2.27(2H,m), 2.55-2.68(2H,
m), 3.52(2H,s), 3.82(1H,t,J=6Hz), 7.29(2H,d,J=8H
z), 7.38(2H,d,J=8Hz).

【００２８】実施例４．（１）３３．７４ｇのＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ
−グルタミン酸α−ベンジルエステル、３８．３７ｇの
４−酪酸ベンジルエステルｐ−トルエンスルホン酸塩及
び１０．６２ｇのトリエチルアミンの塩化メチレン溶液
（５００ｍｌ）を氷冷し、２０．１２ｇの水溶性カルボ
ジイミド塩酸塩を加えた。氷冷下に２時間、室温でさら
に２０時間かき混ぜたのち、溶媒を減圧下に溜去した。
残渣に酢酸エチルと水を加え有機層を分離したのち、水
層をさらに酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、１
０％クエン酸水溶液、飽和食塩水、５％炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸ナトリウ
ム上で乾燥したのち、減圧下に溶媒を溜去した。得られ
た結晶性固体を酢酸エチル−石油エーテルから再結晶し
て４６．７２ｇの４−（（Ｓ）−４−ベンジルオキシカ
ルボニル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノブチリル
アミノ）酪酸ベンジルエステルを得た。融点： 69 - 70℃ 〔α〕²⁵： -2.4゜（c1, H₂O) NMR (CDCl₃, TMS)：δ=1.42(9H,s), 1.84(2H,dddd,J=7,
7, 7, 7Hz), 1.87-1.98(1H,m), 2.10-2.20(3H,m), 2.4
0(2H,t,J=7Hz), 3.23-3.29(2H,m), 4.25-4.34(1H,m),
5.11(2H,s), 5.13 and 5.19(2H,ABq,J=12Hz), 5.31(1H,
d,J=8Hz,amide), 6.04-6.12(1H,brs,amide), 7.28-7.38
(10H,m).

【００２９】（２）１５．３８ｇの上記生成物を１００
ｍｌの４Ｎ塩酸／ジオキサンと室温で１時間かき混ぜ
た。溶媒を減圧下に溜去したのち、残渣油状物を１５０
ｍｌの塩化メチレンに溶かした。氷冷下、３．３４ｇの
トリエチルアミンと４．７１ｇのＮ−アセトキシコハク
酸イミドを順次加えた。室温で２０時間かき混ぜた後、
溶媒を減圧下に溜去、残渣に酢酸エチルと水を加え有機
層を分離した。水層をさらに酢酸エチルで抽出したのち
有機層を合わせて５％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和
食塩水で洗浄した。溶媒を減圧下に溜去して得られた白
色結晶性固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製して、１０．０８ｇの４−（（Ｓ）−４−アセタミ
ド−４−ベンジルオキシカルボニルブチリルアミノ）酪
酸ベンジルエステルの結晶を得た。融点： 129 - 130℃ 〔α〕²⁵： -3.5゜（c1, CHCl₃) NMR (CDCl₃, TMS)：δ=1.84(2H,dddd,J=7, 7, 7, 7Hz),
1.91-2.03(1H,m), 2.00(3H,s), 2.11-2.25(3H,m), 2.4
0(2H,t,J=7Hz), 3.23-3.29(2H,m), 4.52-4.59(1H,m),
5.11(2H,s), 5.14 and 5.17(2H,ABq,J=12Hz), 6.22(1H,
t,J=6Hz,amide), 6.69(1H,d,J=8Hz,amide), 7.29-7.38
(10H,m).

【００３０】（３）４．５５ｇの上記生成物を実施例２
及び３と同様に処理して、３．００ｇの４−（（Ｓ）−
４−アセチルアミノ−４−カルボキシブチリルアミノ）
酪酸マグネシウム塩〔化合物１４Ｍｇ〕を得た。吸湿性粉末〔α〕²⁵： +9.6゜（c1, H₂O) NMR (D₂O, TSP)：δ=1.75(2H,dddd,J=7, 7, 7, 7Hz),
1.86-1.96(1H,m), 2.04(3H,s), 2.07-2.17(1H,m), 2.21
(2H,t,J=7Hz), 2.30(2H,t,J=7.5Hz), 3.12-3.24(2H,m),
4.14(1H,dd,J=4.5, 9Hz).

【００３１】実施例５．（１）１３．７０ｇのＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ
−グルタミン酸α−ベンジルエステルのジシクロヘキシ
ルアミン塩及び７．５１ｇの４−アミノケイ皮酸エチル
エステルを１５０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、６．
３２ｇの水溶性カルボジイミド塩酸塩を加えて反応させ
た後、精製して１１．０２ｇの４−（（Ｓ）−４−エト
キシカルボニル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノブ
チリルアミノ）ケイ皮酸エチルエステルを得た。融点： 120 - 121℃ NMR (DMSO-d₆) ：δ=1.18(3H,t,J=7Hz), 1.25(3H,t,J=7
Hz), 1.38(9H,s), 1.76-1.88(1H,m), 1.97-2.09(1H,m),
2.43(2H,t,J=7.5Hz), 3.98-4.01(1H,m), 4.02-4.14(2
H,m), 4.17(2H,q,J=7Hz), 6.50(1H,d,J=16Hz), 7.25(1
H,d,J=8Hz), 7.57(1H,d,J=16Hz), 7.60-7.67(4H,m), 1
0.10(1H,s)

【００３２】（２）９．８７ｇの上記生成物及び２．１
０ｇの水酸化リチウム・１水和物を２００ｍｌのテトラ
ヒドロフラン及び２００ｍｌの水の混合溶媒に溶かし、
０℃で２時間かき混ぜた後、次いで室温で２０時間かき
混ぜた。溶媒を溜去した後、６Ｎ塩酸で酸性とし、エタ
ノールで抽出して７．５９ｇの４−（（Ｓ）−４−カル
ボキシ−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノブチリルア
ミノ）ケイ皮酸の結晶を得た。融点： 223 - 224℃ NMR (DMSO-d₆) ：δ=1.38(9H,s), 1.76-1.88(1H,m), 1.
99-2.10(1H,m), 2.43(2H,t,J=7.5Hz), 3.89-3.97(1H,
m), 6.40(1H,d,J=16Hz), 7.07(1H,d,J=8Hz),7.51(1H,d,
J=16Hz), 7.58-7.65(4H,m), 10.08(1H,s), 12.10-12.60
(2H,br.s)

【００３３】（３）６．６７ｇの上記生成物を２００ｍ
ｌのギ酸に加え、室温で２０時間処理した後、溶媒を溜
去して４．８６ｇの４−（（Ｓ）−４−アミノ−４−カ
ルボキシブチリルアミノ）ケイ皮酸〔化合物１５〕の結
晶を得た。融点： 247 - 248℃（分解） NMR (0.2NNaOD, t-butanol) ：δ=1.84-2.03(2H,m), 2.
45(2H,t,J=8Hz), 3.29(1H,t,J=6.5Hz), 6.46(1H,d,J=16
Hz), 7.34(1H,d,J=16Hz), 7.44(2H,d,J=9Hz),7.58(2H,
d,J=9Hz)

【００３４】

【作用】

（１）ヒスタミン遊離抑制作用大森等の方法〔日薬理誌、８０巻、４４１−４４９頁
（１９８２年）〕に準じてラット腹腔肥満細胞浮遊液を
調製した。この細胞をあらかじめ抗ジニトロフェニル化
アスカリス抽出物（ＤＮＰ−Ａｓ）で感作した後、被検
薬溶液を加えて１０分間インキュベートした（５ｍｇ／
ｍｌ）。次いでＤＮＰ−Ａｓ溶液を添加して２０分間イ
ンキュベートした。氷冷して反応を停止させ、Ｓｈｏｒ
ｅらの方法〔Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃ．Ｅｅｐ．Ｔｈｅ
ｒ．、１２７巻、１８２−１８６頁（１９５９年）に従
って遊離ヒスタミン量を測定した。また、抗ＤＮＰ−Ａ
ｓによる感作を行わずに、抗ラットＩｇＥヤギ血清を用
いて直接ヒスタミン遊離を惹起させる方法でも行った。
本発明化合物のヒスタミン遊離抑制作用について、結果
の一例を表１に示す。

【００３５】

【表１】

【００３６】（２）鼻汁分泌抑制作用２ｍｌの８倍希釈抗卵白アルブミン血清をモルモットの
腹腔内に投与して感作し、その２日後に５０μｌの１％
卵白アルブミンを左鼻腔内に滴下して鼻アレルギー症状
を誘発し、その１０分後に左右鼻腔内鼻汁分泌量を、染
色鼻汁糸を用いた浪松等の方法〔ＩｎｔＡｒｃｈＡ
ｌｌｅｒｇｙＩｍｍｕｎｏｌ、９５巻、２９−３４頁
（１９９１）〕に従って測定した。被検薬は抗原誘発１
０分前に、鼻腔内に１ｍｇ被検薬を含む溶液５０μｌを
局所投与し、対照としては生理食塩水を用いた。本発明
化合物の鼻汁分泌抑制作用について、結果の一例を表２
に示す。

【００３７】

【表２】

【００３８】

【効果】表１及び２に示したように、本発明化合物はラ
ット腹腔浸出細胞からのヒスタミン遊離に対して有意な
抑制作用を有すると共に、卵白アルブミン能動感作モル
モットの抗原誘発鼻汁分泌に対して優れた抑制作用を示
す。従って、本発明化合物はアレルギー性鼻炎、気管支
喘息、アレルギー性結膜炎、蕁麻疹、掻痒性皮膚疾患な
どアレルギーを原因とする種々の疾患の治療に有効な薬
剤として非常に有用である。また鼻腔内への局所投与に
おいて、本発明化合物はほとんど刺激性がなく副作用も
少ないため、長期間の継続投与が可能であり、長期治療
が必要とされる前記アレルギー疾患に対する薬剤として
特に有用なものである。

【００３９】本発明化合物は、適当な医薬用の担体若し
くは希釈剤と適宜組み合わせて医薬とすることができ、
通常の如何なる方法によっても製剤化可能であり、錠
剤、カプセル剤、粉末剤、液剤等の経口剤として、又は
皮下、静脈内、筋肉内、直腸内、鼻腔内投与用の非経口
剤として製剤化できる。又、鼻、のど、気管等の粘膜へ
本発明化合物の微粒子を散布液、乾燥粉末若くは液状エ
アゾールの形で投与することもできる。処方にあたって
は、本発明化合物をその薬学的に許容しうる塩の形で用
いてもよく、本発明化合物を単独で若しくは適宜組み合
わせて用いることができ、又、他の医薬活性成分との配
合剤としてもよい。本発明化合物のマグネシウム塩等の
塩は水溶性が高いため様々な溶液状の剤型への製剤化が
容易で、且つ溶解液のｐＨが中性付近であるので低刺激
性の薬剤を製造することができ、特に有用性が高いもの
である。本発明化合物の望ましい投与量は、投与対象、
剤形、投与方法、投与期間等によって変わるが、例えば
鼻腔内への局所投与の場合、０．５乃至５０ｍｇの有効
成分量を１日数回に分けて鼻腔内へ局所投与するするこ
とにより、所望の効果を得ることができる。

【００４０】注射剤、点鼻剤、点眼剤、エアゾール剤等
の液剤としては、水性溶剤又は非水性溶剤、例えば注射
用蒸溜水、生理食塩水、リンゲル液、植物油、合成脂肪
酸グリセリド、高級脂肪酸エステル、プロピレングリコ
ール等の溶液若しくは懸濁液の形に製剤化することがで
きる。溶液は投与目的に応じて適宜好ましい浸透圧に調
整するのが好ましい。マグネシウム塩など薬学的に許容
しうる塩の形の本発明化合物は水溶性が高く、水性液剤
として製剤化するのに適する。経口剤としては、そのま
ま或いは賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、増量剤、湿
潤化剤、緩衝剤、保存剤、香料等を適宜組み合わせて錠
剤、散剤、顆粒剤或いはカプセル剤としても製剤化でき
る。また軟膏等の形で非経口的に投与してもよい。また
患者の状態や疾患の種類に応じて、その治療に最適な上
記以外の剤形、例えば坐剤、パップ剤等に適宜製剤化す
ることが可能である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者栗本芳行兵庫県加東郡社町木梨字川北山442番１日本臓器製薬株式会社生物活性科学研究所内

Claims

【整理番号】ＰＣ−２２１【特許請求の範囲】

【請求項１】次の一般式で表されるアミノカルボン酸
誘導体及びその薬学的に許容される塩。【化１】〔式中、Ｘは水素又はアセチル基、Ｒはアルキレン基又
はフェニレン基を表し、Ａは直接結合、アルキレン基又
はビニレン基を表し、ｎは０又は１の整数を表す。〕
【請求項２】マグネシウム塩である特許請求の範囲第
１項記載のアミノカルボン酸誘導体。
【請求項３】次の一般式で表されるアミノカルボン酸
誘導体又はその薬学的に許容される塩の少なくとも一種
を有効成分として含有する抗アレルギー剤。【化２】〔式中、Ｘは水素又はアセチル基、Ｒはアルキレン基又
はフェニレン基を表し、Ａは直接結合、アルキレン基又
はビニレン基を表し、ｎは０又は１の整数を表す。〕