JPH0611747B2 - Sulfone anilide compound - Google Patents
Sulfone anilide compoundInfo
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- JPH0611747B2 JPH0611747B2 JP63292060A JP29206088A JPH0611747B2 JP H0611747 B2 JPH0611747 B2 JP H0611747B2 JP 63292060 A JP63292060 A JP 63292060A JP 29206088 A JP29206088 A JP 29206088A JP H0611747 B2 JPH0611747 B2 JP H0611747B2
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- group
- formula
- carbon atoms
- methanesulfonamide
- nitrophenyl
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、スルホンアニリド化合物、さらに詳細には消
炎作用を有する新規なスルホンアニリド化合物およびそ
の製薬学的に許容される塩に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a sulfoneanilide compound, and more particularly to a novel sulfoneanilide compound having an anti-inflammatory effect and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
従来の技術 消炎作用を有するスルホンアニリド化合物に関しては、
米国特許第3,840,597号明細書、同第3,856,859号明細
書、同第3,906,024号明細書、特開昭61−10584号公報な
どがあり、それぞれ酸素原子、硫黄原子等を介して置換
フェニル基が置換したスルホンアニリド化合物［たとえ
ば、Ｎ−（４−ニトロ−２−フェノキシフェニル）メタ
ンスルホンアミドなど］が開示されている。2. Description of the Related Art Regarding sulfoneanilide compounds having an anti-inflammatory effect,
There are U.S. Pat.Nos. 3,840,597, 3,856,859, 3,906,024, JP 61-10584, etc., each of which is substituted with a substituted phenyl group through an oxygen atom, a sulfur atom or the like. Sulfonanilide compounds such as N- (4-nitro-2-phenoxyphenyl) methanesulfonamide are disclosed.
発明が解決しようとする課題 消炎作用を有する薬剤は、臨床上の副作用として、特に
消化管障害が問題となっている。DISCLOSURE OF THE INVENTION Problems to be Solved by the Invention A drug having an anti-inflammatory action is particularly problematic in gastrointestinal disorders as a clinical side effect.
本発明は長期投与に耐え得る安全性の高い薬剤を提供す
ることを目的とする。An object of the present invention is to provide a highly safe drug that can withstand long-term administration.
課題を解決するための手段 本発明者らは、上記を目的に鋭意検討した結果、消炎、
解熱、鎮痛作用などを有するため消炎剤、解熱剤、鎮痛
剤として有用であり、しかも消化管障害などの副作用の
少ない安全性の高い化合物を見出し、本発明を完成し
た。Means for Solving the Problems The inventors of the present invention have diligently studied for the above purpose, and extinguishing the flame,
The present invention has been completed by finding a highly safe compound that has antipyretic and analgesic effects and is therefore useful as an anti-inflammatory agent, antipyretic agent, and analgesic agent, and that has few side effects such as gastrointestinal disorders.
本発明は、式Ｉ ［式中、Ｒ1は低級アルキル基またはトリフルオロメチ
ル基を示し、 Ｒ2はシクロアルキリデンメチル基、２−ピリミジルア
ミノ基、式 で表わされる基、式 −Ａ−Ｒ3 （式中、Ａは酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基また
はスルホニル基を示し、Ｒ3は炭素原子数５〜８個のシ
クロアルキル基；低級アルキル基、オキソ基、ヒドロキ
シ基もしくはメタンスルホニルオキシ基の１ないし２個
で置換された炭素原子数５〜８個のシクロアルキル基；
炭素原子数３〜６個のシクロアルキル基で置換されたメ
チル基；テトラヒドロピラニル基；テトラヒドロチオピ
ラニル基；１−メチルピペリジン基；トロポニル基；イ
ンダニル基；ベンゾチアゾリル基；アダマンチル基；キ
ノリル基；アルケニル基；またはモルホリ基もしくは１
−メチルピペラジノ基で置換された炭素原子数２〜４個
のアルキレン基を示す。）で表わされる基または式 −Ｂ−Ｒ4 （式中、Ｂはカルボニル基、ヒドロキシメチレン基また
はメチレン基を示し、Ｒ4は炭素原子数５〜８個のシク
ロアルキル基を示す。）で表わされる基を示す。］で表
わされるスルホンアニリド化合物およびその製薬学的に
許容される塩である。The present invention provides formula I [In the formula, R 1 represents a lower alkyl group or a trifluoromethyl group, R 2 represents a cycloalkylidenemethyl group, a 2-pyrimidylamino group, a formula A group represented by wherein -A-R 3 (wherein, A is an oxygen atom, a sulfur atom, a sulfinyl group or a sulfonyl group, R 3 is a cycloalkyl group of 5 to 8 carbon atoms; lower alkyl groups, A cycloalkyl group having 5 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 2 of an oxo group, a hydroxy group or a methanesulfonyloxy group;
Methyl group substituted with a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms; tetrahydropyranyl group; tetrahydrothiopyranyl group; 1-methylpiperidine group; troponyl group; indanyl group; benzothiazolyl group; adamantyl group; quinolyl group; Alkenyl group; or morpholinic group or 1
-Shows an alkylene group having 2 to 4 carbon atoms which is substituted with a methylpiperazino group. Or a group represented by the formula: —B—R 4 (wherein B represents a carbonyl group, a hydroxymethylene group or a methylene group, and R 4 represents a cycloalkyl group having 5 to 8 carbon atoms). Is a group represented by ] The sulfone anilide compound represented by these, and its pharmaceutically acceptable salt.
本発明において、シクロアルキリデンメチル基とは、た
とえば、シクロベンチリデンメチル基、シクロヘキシリ
デンメチル基などである。低級アルキルとは、メチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、ターシャリーブチル基などの炭素原子数１〜４個の
アルキル基である。炭素原子数５〜８個のシクロアルキ
ル基とは、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シク
ロヘプチル基およびシクロオクチル基である。炭素原子
数３〜６個のシクロアルキル基で置換されたメチル基と
は、たとえば、シクロプロピルメチル基、シクロヘキシ
ルメチルなどである。また、インダニル基、ベンゾチア
ゾリル基およびキノリル基は、それらのいずれの位置で
置換していてもよく、たとえば、１−インダニル基、２
−インダニル基、５−インダニル基、２−ベンゾチアゾ
リル基、５−ベンゾチアゾリル基、２−キノリル基、４
−キノリル基などである。アルケニル基とは、炭素原子
数２〜５個のアルケニル基であり、たとえば、アリル
基、ペンテニル基、イソペンテニル基などである。In the present invention, the cycloalkylidenemethyl group is, for example, a cyclobenzylidenemethyl group or a cyclohexylidenemethyl group. The lower alkyl is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms such as methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group and tertiary butyl group. The cycloalkyl group having 5 to 8 carbon atoms is a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group and a cyclooctyl group. The methyl group substituted with a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms is, for example, a cyclopropylmethyl group or cyclohexylmethyl. Further, the indanyl group, benzothiazolyl group and quinolyl group may be substituted at any position thereof, for example, 1-indanyl group, 2
-Indanyl group, 5-indanyl group, 2-benzothiazolyl group, 5-benzothiazolyl group, 2-quinolyl group, 4
A quinolyl group and the like. The alkenyl group is an alkenyl group having 2 to 5 carbon atoms, and examples thereof include an allyl group, a pentenyl group and an isopentenyl group.
製薬学的に許容される塩とは、リチウム塩、ナトリウム
塩、カリウム塩、カルシウム塩などの無機塩のほか、ト
リエチルアミン、エタノールアミンなどの有機アミンと
の塩などである。The pharmaceutically acceptable salts include inorganic salts such as lithium salt, sodium salt, potassium salt and calcium salt, and salts with organic amines such as triethylamine and ethanolamine.
本発明の好ましい化合物としては、式Ｉにおいて、Ｒ2
が式−Ａ−Ｒ3（式中、Ａは酸素原子、硫黄原子、スル
フィニル基またはスルホニル基であり、Ｒ3は炭素原子
数５〜８個のシクロアルキル基；低級アルキル基、オキ
ソ基、ヒドロキシ基もしくはメタンスルホニルオキシ基
の１ないし２個で置換された炭素原子数５〜８個のシク
ロアルキル基；テトラヒドロチオピラニル基またはテト
ラヒドロチオピラニル基である。）で表わされる化合物
である。さらに好ましくは、式Ｉにおいて、Ｒ2が式−
Ａ−Ｒ3（式中、Ａは酸素原子または硫黄原子であり、
Ｒ3はシクロペンチル基、シクロヘキシル基またはテト
ラヒドロ−４Ｈ−チオピラニル基である。）で表わされ
る化合物である。Preferred compounds of the present invention, in formula I, R 2
There wherein -A-R 3 (wherein, A is an oxygen atom, a sulfur atom, a sulfinyl group or a sulfonyl group, R 3 is a cycloalkyl group of 5 to 8 carbon atoms; lower alkyl groups, oxo groups, hydroxy A group or a cycloalkyl group having 5 to 8 carbon atoms substituted with 1 or 2 of a methanesulfonyloxy group; a tetrahydrothiopyranyl group or a tetrahydrothiopyranyl group.). More preferably, in formula I, R 2 is of the formula-
A-R 3 (wherein, A is an oxygen atom or a sulfur atom,
R 3 is a cyclopentyl group, a cyclohexyl group or a tetrahydro-4H-thiopyranyl group. ) Is a compound represented by.
式Ｉの化合物は、たとえば、公知の化合物から下記に示
す方法によって製造することができる。The compound of formula I can be produced, for example, from a known compound by the method shown below.
(1)Ｒ2が−Ａ−Ｒ3（式中、Ｒ3は前記と同意義であ
る。）であり、Ａは酸素原子または硫黄原子である式Ｉ
の化合物は、２−ハロニトロベンゼンを出発物質として
得ることができる。すなわち、２−ハロニトロベンゼン
を塩基および／または銅の存在下、式Ｒ3−ＹＨ（式
中、Ｒ3は前記と同意義であり、Ｙは酸素原子または硫
黄原子である。）で示される化合物と反応させ、下記式
IIで示される化合物を得ることができる（式中、Ｙおよ
びＲ3は前記と同意義である）。(1) Formula I in which R 2 is —A—R 3 (wherein R 3 has the same meaning as described above) and A is an oxygen atom or a sulfur atom.
The compound can be obtained by using 2-halonitrobenzene as a starting material. That is, a compound represented by the formula R 3 —YH (in the formula, R 3 has the same meaning as described above and Y is an oxygen atom or a sulfur atom) in the presence of a 2-halonitrobenzene in the presence of a base and / or copper. The following formula
A compound represented by II can be obtained (wherein Y and R 3 have the same meanings as described above).
本反応における塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウムなどの水酸化アルカリ、水素化ナトリウム、
水素化カリウムなどの水素化アルカリ、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ、ナトリウムエト
キシド、ターシャリーブトキシカリウムなどのアルコラ
ートなどが用いられる。 Examples of the base in this reaction include alkali hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, sodium hydride,
Alkali hydrides such as potassium hydride, alkali carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, alcoholates such as sodium ethoxide and potassium tertiary butoxide are used.
次いで、式IIの化合物を還元してアミノ体とする。還元
は、ニトロ基を還元してアミノ基とする通常の還元方法
でよく、たとえば、パラジウム−炭素や白金を用いる接
触還元、鉄や錫を用いる還元、硫化ナトリウム−塩化ア
ンモニウムを用いる還元、水素化ホウ素ナトリウムを用
いる還元、水素化リチウムアルミニウムを用いる還元な
どである。The compound of formula II is then reduced to the amino form. The reduction may be a usual reduction method of reducing an nitro group to an amino group, and examples thereof include catalytic reduction using palladium-carbon or platinum, reduction using iron or tin, reduction using sodium sulfide-ammonium chloride, and hydrogenation. Reduction using sodium borohydride, reduction using lithium aluminum hydride, and the like.
引き続き、上記で得たアミノ体を式 Ｒ1ＳＯ2Ｘまたは（Ｒ1ＳＯ2)2Ｏ （式中、Ｒ1は前記と同意義であり、Ｘはフッ素、塩
素、臭素またはヨウ素である。）で示される化合物と反
応させスルホンアニリド体とし、さらにニトロ化するこ
とにより下式III （式中、Ｒ1、Ｒ3およびＹは前記と同意義である。）で
表わされる本発明の化合物を得ることができる。Subsequently, the formula R 1 SO 2 X or a (R 1 SO 2) 2 O ( wherein the amino compound obtained above, R 1 is as defined above, X is fluorine, chlorine, bromine or iodine. ) To give a sulfone anilide compound, and then nitrating it to give a compound of formula III (In the formula, R 1 , R 3 and Y have the same meanings as described above.) The compound of the present invention can be obtained.
(2)Ｒ2が−Ｏ−Ｒ3（式中、Ｒ3は前記と同意義であ
る。）である式Ｉの化合物は、２−ヒドロキシ−４−ニ
トロアニリンを出発物質としても得ることができる。す
なわち、２−ヒドロキシ−４−ニトロアニリンを塩基存
在下、Ｒ3-Ｘ（式中、Ｒ3およびＸは前記と同意義であ
る。）で示される化合物と反応させ、次いで、式 Ｒ1ＳＯ2Ｘまたは（Ｒ1ＳＯ2)2Ｏ （式中、Ｒ1およびＸは前記と同意義である。） で示される化合物と反応させることによりＲ2が−Ｏ−
Ｒ3である式Ｉの化合物を得ることができる。(2) The compound of formula I in which R 2 is —O—R 3 (wherein R 3 has the same meaning as described above) can be obtained by using 2-hydroxy-4-nitroaniline as a starting material. it can. That is, 2-hydroxy-4-nitroaniline is reacted with a compound represented by R 3 -X (wherein R 3 and X have the same meanings as described above) in the presence of a base, and then the compound represented by the formula R 1 SO 2 X or (R 1 SO 2 ) 2 O (wherein R 1 and X have the same meanings as defined above), and R 2 is -O-.
A compound of formula I which is R 3 can be obtained.
(3)Ｒ2が−Ａ−Ｒ3（式中、Ａは前記と同意義であ
る。）であり、Ｒ3がヒドロキシ基で置換されたシクロ
アルキル基である式Ｉの化合物は、下記の方法によって
も得ることができる。(3) R 2 is —A—R 3 (wherein A has the same meaning as defined above), and R 3 is a cycloalkyl group substituted with a hydroxy group. It can also be obtained by the method.
すなわち、前記(1)の方法で得たＲ3がオキソシクロアル
キル基である式IIIの化合物を、還元することによって
得ることができる。本反応における還元方法は、ケトン
をアルコールに変換する通常の方法でよく、たとえば、
水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウ
ム、ジボラン、リチウム、ナトリウムなどを用いる方法
が挙げられる。That is, it can be obtained by reducing the compound of formula III in which R 3 obtained by the method (1) is an oxocycloalkyl group. The reduction method in this reaction may be an ordinary method for converting a ketone into an alcohol, for example,
Examples thereof include a method using sodium borohydride, lithium aluminum hydride, diborane, lithium, sodium and the like.
(4)Ｒ2が−Ａ−Ｒ3（式中、Ａは前記と同意義であ
る。）であり、Ｒ3がオキソシクロアルキル基である式
Ｉの化合物は、下記の方法によっても得ることができ
る。(4) A compound of the formula I in which R 2 is —A—R 3 (wherein A has the same meaning as defined above) and R 3 is an oxocycloalkyl group can also be obtained by the following method. You can
すなわち、前記(1)の方法で得た下記式IV （式中、Ｒ1およびＡは前記と同意義であり、Ｒ5はヒド
ロキシ基で置換されたシクロアルキル基である。）で示
される化合物を酸化した語、前記(1)と同様にニトロ化
することにより得ることができる。本反応における酸化
方法は、アルコールをケトンに変換する通常の方法でよ
く、たとえば、三酸化クロム（ジョーンズ試薬、コリン
ズ試薬など）、過マンガン酸カリウム、二酸化マンガ
ン、ジメチルスルホキシドなどを用いる方法が挙げられ
る。That is, the following formula IV obtained by the method (1) (In the formula, R 1 and A have the same meanings as described above, and R 5 is a cycloalkyl group substituted with a hydroxy group.) A word obtained by oxidizing a compound represented by the above formula (1) It can be obtained by The oxidation method in this reaction may be a usual method for converting an alcohol into a ketone, and examples thereof include a method using chromium trioxide (Jones reagent, Collins reagent, etc.), potassium permanganate, manganese dioxide, dimethyl sulfoxide and the like. .
(5)Ｒ2が−Ａ−Ｒ3（式中、Ｒ3は前記と同意義であ
る。）であり、Ａがスルフィニル基またはスルホニル基
である式Ｉの化合物は、前記(1)の方法で得たＲ2が−Ｓ
−Ｒ3である式Ｉの化合物を、スルフィドをスルスルホ
キシドまたはスルホンに変換する通常の酸化方法（たと
えば、過酸化水素、過酢酸、ｍ−クロロ過安息香酸、過
マンガン酸カリウム、過ヨウ素酸ナトリウムなどを用い
る方法）で酸化することによって得ることができる。(5) R 2 is —A—R 3 (wherein R 3 has the same meaning as described above), and A is a sulfinyl group or a sulfonyl group. R 2 obtained in step is -S
The compounds of formula I wherein -R 3, conventional methods of oxidation of converting the sulfide to Surusuruhokishido or sulfone (e.g., hydrogen peroxide, peracetic acid, m- chloroperbenzoic acid, potassium permanganate, sodium periodate And the like).
(6)Ｒ2が−Ｂ−Ｒ4（式中、Ｒ4は前記と同意義であ
る。）であり、Ｂがカルボニル基である式Ｉの化合物
は、２−アミノベンゾニトリルを出発物質として得るこ
とができる。(6) R 2 is —B—R 4 (wherein R 4 has the same meaning as described above), and B is a carbonyl group. Obtainable.
すなわち、２−アミノベンゾニトリルをＲ4を含む有機
金属化合物と反応させた後、加水分解することにより２
−シクロアルキルカルボニルアニリン化合物を得る。本
反応におけるＲ4を含む有機金属化合物とは、シクロペ
ンチルマグネシウムクロリド、シクロヘキシルマグネシ
ウムクロリド、シクロヘキシルマグネシウムブロミド、
シクロペンチルリチウム、シクロヘキシルリチウム、シ
クロヘキシル銅リチウムなどのグリニヤー試薬、リチウ
ム化合物、銅リチウム化合物などである。次いで、この
２−シクロアルキルカルボニルアニリン化合物を前記
(1)と同様にスルホニル化およびニトロ化を順次行うこ
とにより、Ｂがカルボニル基である下記式Ｖ （式中、Ｒ1およびＲ4は前記と同意義である。）で表わ
される化合物を得ることができる。That is, 2-aminobenzonitrile is reacted with an organometallic compound containing R 4 and then hydrolyzed to give 2
A cycloalkylcarbonylaniline compound is obtained. The organic metal compound containing R 4 in this reaction includes cyclopentyl magnesium chloride, cyclohexyl magnesium chloride, cyclohexyl magnesium bromide,
Examples include Grignard reagents such as cyclopentyl lithium, cyclohexyl lithium, and cyclohexyl copper lithium, lithium compounds, and copper lithium compounds. Then, the 2-cycloalkylcarbonylaniline compound was added to the above
By sequentially performing sulfonylation and nitration similarly to (1), the following formula V in which B is a carbonyl group is shown. (In the formula, R 1 and R 4 have the same meanings as described above.) The compound represented by the formula can be obtained.
(7)Ｒ2が−Ｂ−Ｒ4（式中、Ｒ4は前記と同意義であ
る。）であり、Ｂがヒドロキシメチレン基である式Ｉの
化合物は、上記(6)で得たＢがカルボニル基である式Ｖ
の化合物を還元することにより得ることができる。本反
応における還元方法は、前記(3)と同様である。(7) R 2 is —B—R 4 (wherein R 4 has the same meaning as described above) and B is a hydroxymethylene group. Is a carbonyl group of formula V
It can be obtained by reducing the compound of The reduction method in this reaction is the same as in (3) above.
(8)Ｒ2がシクロアルキリデンメチル基である式Ｉの化合
物は、上記(7)で得たＢがヒドロキシメチレン基である
式Ｖの化合物を脱水反応することにより得ることができ
る。本反応における脱水方法は、アルコールをオレフィ
ンに変換する通常の方法でよく、たとえば、硫酸水素カ
リウム、硫酸、リン酸、無水酢酸、無水フタル酸、塩化
チオニル−ピリジン、オキシ塩化リン−ピリジンなどを
用いる方法が挙げられる。(8) The compound of formula I in which R 2 is a cycloalkylidenemethyl group can be obtained by dehydrating the compound of formula V in which B is a hydroxymethylene group obtained in the above (7). The dehydration method in this reaction may be a usual method for converting an alcohol into an olefin, for example, potassium hydrogen sulfate, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic anhydride, phthalic anhydride, thionyl chloride-pyridine, phosphorus oxychloride-pyridine, etc. may be used. There is a method.
(9)Ｒ2が−Ｂ−Ｒ4（式中、Ｒ4は前記と同意義であ
る。）であり、Ｂがメチレン基である式Ｉの化合物は、
以下の方法により得ることができる。(9) R 2 is —B—R 4 (wherein R 4 has the same meaning as defined above), and B is a methylene group.
It can be obtained by the following method.
すなわち、上記(8)で得たＲ2がシクロアルキリデンメチ
ル基である式Ｉの化合物を接触還元することにより下記
式VI （式中、Ｒ1は前記と同意義であり、Ｒ6はシクロアルキ
ル基である。）で示される化合物を得ることができる。That is, the compound of the following formula VI is obtained by catalytically reducing the compound of formula I in which R 2 obtained in the above (8) is a cycloalkylidenemethyl group. (In the formula, R 1 has the same meaning as described above, and R 6 is a cycloalkyl group.).
次いで、式VIの化合物を、アミノ基をニトロ基に変換す
る通常の方法で酸化することによりＢがメチレン基であ
る目的化合物を得ることができる。本反応における酸化
方法は、たとえば、過マンガン酸カリウム、過酸化水
素、トリフルオロ過酢酸、亜硝酸ナトリウム−酸化第一
銅などを用いる方法が挙げられる。Then, the compound of formula VI can be oxidized by a usual method for converting an amino group into a nitro group to obtain an object compound in which B is a methylene group. Examples of the oxidation method in this reaction include methods using potassium permanganate, hydrogen peroxide, trifluoroperacetic acid, sodium nitrite-cuprous oxide, and the like.
(10)Ｒ2が式 で表わされる化合物は、２−ニトロベンズアルデヒドを
式 （式中、Phはフェニル基を示す。）で表わされる化合物
と反応させ（ウィッティヒ反応）、次いで、前記(1)と
同様に還元、スルホニル化およびニトロ化を順次行うこ
とにより得ることができる。(10) R 2 is a formula The compound represented by the formula is 2-nitrobenzaldehyde (In the formula, Ph represents a phenyl group.) (Wittig reaction), followed by reduction, sulfonylation and nitration in the same manner as in the above (1).
(11)式Ｉの化合物の製薬学的に許容される塩は、式Ｉの
化合物を水または有機溶媒中、塩基で処理することによ
り得ることができる。本反応における塩基とは、水酸化
リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水
酸化物、ナトリウムエトキシド、ターシャリーブトキシ
カリウムなどのアルコラート、トリエチルアミン、エタ
ノールアミンなどの有機アミンが挙げられる。(11) The pharmaceutically acceptable salt of the compound of formula I can be obtained by treating the compound of formula I with a base in water or an organic solvent. Examples of the base in this reaction include hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide, alcoholates such as sodium ethoxide and potassium tert-butoxide, and organic amines such as triethylamine and ethanolamine.
発明の効果 本発明の化合物は、消炎、解熱、鎮痛作用などを示し、
しかも消化管障害および貧血を主体とした毒性試験にお
いて従来の化合物と比較して副作用が少なかった。従っ
て、本発明の化合物は消炎剤、解熱剤、鎮痛剤として有
用である。EFFECTS OF THE INVENTION The compound of the present invention exhibits anti-inflammatory, antipyretic, analgesic action, and the like,
Moreover, side effects were less than those of conventional compounds in toxicity tests mainly on gastrointestinal disorders and anemia. Therefore, the compounds of the present invention are useful as antiphlogistics, antipyretics, and analgesics.
この目的のためには、この化合物を経口または非経口的
に慣用の投与剤型で投与することができる。これらは、
たとえば錠剤、粉剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、液
剤、乳剤、懸濁剤、注射剤などであり、いずれも通常の
製剤技術で製造することができる。ヒトに対して消炎
剤、解熱剤、鎮痛剤として用いる場合、その投与量は、
年齢、体重、症状、投与経路、投与回数などによって異
なるが、通常１日当り10〜2000mgである。For this purpose, the compounds can be administered orally or parenterally in conventional dosage forms. They are,
For example, tablets, powders, granules, powders, capsules, liquids, emulsions, suspensions, injections and the like can be produced by usual pharmaceutical techniques. When used as an antiphlogistic, antipyretic, or analgesic for humans, the dose is
It is usually 10 to 2000 mg per day, though it varies depending on age, weight, symptoms, administration route, number of administrations and the like.
以下、試験例を挙げ本発明化合物の有用性を説明する。Hereinafter, the usefulness of the compound of the present invention will be described with reference to Test Examples.
試験例１ ［カラゲニンを用いる浮腫抑制試験］ カラゲニンを用いるウィンターらの方法［Journal of P
harmacology and Experimental Therapeutics，第141
巻，第369頁(1963年)］に準拠して行った。ウィスター
系雄性ラット（１群６匹）に、本発明化合物を５％アラ
ビアゴム水溶液に懸濁した液を体重100gあたり１mlの投
与容量でカラゲニン投与の１時間前に経口投与し、イブ
プロフェンを対照薬としてその浮腫抑制のＥＤ30値を求
めて抗炎症作用を調べた。Test Example 1 [Edema Suppression Test Using Carrageenin] Method of Winter et al. Using Carrageenin [Journal of P
harmacology and Experimental Therapeutics, 141st
Vol., P. 369 (1963)]. Male Wistar rats (6 per group) were orally administered with a solution of the compound of the present invention suspended in a 5% aqueous solution of gum arabic at an administration volume of 1 ml per 100 g of body weight, 1 hour before carrageenin administration, and ibuprofen was used as a control drug. As a result, the anti-inflammatory effect was examined by obtaining the ED 30 value for inhibiting edema.
その結果を第１表に示した。The results are shown in Table 1.
試験例２ ［ラットにおける１４日間毒性試験］ 試験動物は、ウィスター系雄性ラット（体重151.1〜17
3.9ｇ）を１群７匹使用した。 Test Example 2 [14-day toxicity test in rats] The test animals were male Wistar rats (body weight 151.1 to 17).
3.9 g) was used in each group of 7 animals.
Ｎ−（２−シクロヘキシルオキシ−４−ニトロフェニ
ル）メタンスルホンアミド（以下、化合物１と称する）
は、５％アラビアゴム水溶液に懸濁し、体重100gあたり
０．５mlの投与容量で、75mg／kgおよび150mg／kgを１
日１回、１４日間経口投与した。N- (2-cyclohexyloxy-4-nitrophenyl) methanesulfonamide (hereinafter referred to as compound 1)
Suspended in a 5% aqueous solution of gum arabic to give 75 mg / kg and 150 mg / kg at a dose volume of 0.5 ml per 100 g body weight.
Oral administration was performed once a day for 14 days.
また、比較薬として、Ｎ−（４−ニトロ−２−フェノキ
シフェニル）メタンスルホンアミド（以下、比較薬１と
称する）の75mg／kgおよび150mg／kgならびにイブプロ
フェン（以下、比較薬２と称する）の150mg／kgを同様
に経口投与し、その毒性を比較した。In addition, as comparative drugs, 75 mg / kg and 150 mg / kg of N- (4-nitro-2-phenoxyphenyl) methanesulfonamide (hereinafter referred to as comparative drug 1) and ibuprofen (hereinafter referred to as comparative drug 2) were used. Similarly, 150 mg / kg was orally administered and the toxicity was compared.
なお、コントロール群には５％アラビアゴム水溶液のみ
を同様に経口投与した。The control group was similarly orally administered with a 5% aqueous solution of gum arabic.
＜結 果＞ (1)一般状態、体重変動、死亡状況 第１図に体重変動、第２表に死亡状況を示した。<Results> (1) General condition, weight fluctuation, and mortality status Figure 1 shows the weight fluctuation and Table 2 shows the mortality status.
化合物１の各群には、投与期間を通じて一般状態の変
化、体重変動および死亡例は認められなかった。In each group of Compound 1, no change in general condition, weight change or death was observed during the administration period.
比較薬１は各群および比較薬２群では、投与初期から主
として貧血症状（耳翼、眼球、四肢端の蒼白化）および
体重の減少または増加抑制が認められた。また、比較薬
１（75mg／kg）群の７例中１例と比較薬１（150mg／k
g）群の７例中６例に死亡が認められた。該死亡例に
は、主要剖検所見として腺胃粘膜の出血と小腸下部領域
の多発性潰瘍が観察された。In each group of Comparative Drug 1 and Comparative Drug 2 group, anemia symptoms (palatation of the ear canal, eyeball, and limbs) and reduction or increase in body weight were observed mainly from the initial administration. In addition, 1 of 7 patients in the comparative drug 1 (75 mg / kg) group and comparative drug 1 (150 mg / k)
Death was observed in 6 of the 7 patients in group g). In the dead case, hemorrhage of the glandular gastric mucosa and multiple ulcers in the lower small intestine area were observed as major autopsy findings.
(2)血液学的検査、血液生化学的検査 主な変化として、比較薬１の各群および比較薬２群に赤
血球数、ヘモグロビン量およびヘマトクリット値の減少
などが認められた（第３表）。 (2) Hematological and blood biochemical tests The major changes were the reduction of red blood cell count, hemoglobin level, and hematocrit level in each group of comparative drug 1 and the comparative drug 2 group (Table 3). .
一方、化合物１の各群には、該諸変化は認められなかっ
た。On the other hand, the various changes were not observed in each group of Compound 1.
(3)病理学的検査 比較薬１の各群および比較薬２群では、生存例における
主要剖検所見として、小腸下部領域の多発性潰瘍、腸間
膜リンパ節の腫脹などが観察された。 (3) Pathological examination In each group of Comparative Drug 1 and Comparative Drug 2 group, multiple ulcers in the lower intestinal region and swelling of mesenteric lymph nodes were observed as major autopsy findings in surviving cases.
第４表に臓器の絶対および相対重量変化を示した。比較
薬１の各群および比較薬２群では、脾臓および腸間膜リ
ンパ節重量の増加が認められた。Table 4 shows the absolute and relative weight changes of the organs. An increase in spleen and mesenteric lymph node weight was observed in each group of Comparative Drug 1 and Comparative Drug 2 group.
一方、化合物１の各群には、該諸変化は認められなかっ
た。On the other hand, the various changes were not observed in each group of Compound 1.
実施例 次に、実施例を挙げ、本発明化合物の製造方法を詳細に
説明する。 Example Next, the production method of the compound of the present invention will be described in detail with reference to Examples.
実施例１ (1)60％水素化ナトリウム0.92ｇを含むジオキサン40ml
懸濁液にシクロヘキサノール２．５mlを室温下15分間か
けて加え、同温度で１時間撹拌後、さらに約50℃で3.5
時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、２−フルオロ
ニトロベンゼン３．２ｇを含むジオキサン10ml溶液を滴
下し、室温下一夜撹拌した。ジオキサンを留去後、クロ
ロホルムで抽出し、クロロホルム層を水、次いで飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
留去して得られた油状物を減圧蒸留し、２−（シクロヘ
キシルオキシ）ニトロベンゼン３．８ｇを得た。Example 1 (1) 40 ml of dioxane containing 0.92 g of 60% sodium hydride
Cyclohexanol (2.5 ml) was added to the suspension at room temperature over 15 minutes, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour.
Stir for hours. After the reaction solution was returned to room temperature, a solution of 2-fluoronitrobenzene (3.2 g) in dioxane (10 ml) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature overnight. After dioxane was distilled off, the mixture was extracted with chloroform. The chloroform layer was washed with water and then with saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. The oily substance obtained by distilling off the solvent was distilled under reduced pressure to obtain 3.8 g of 2- (cyclohexyloxy) nitrobenzene.
b.p.130〜134℃／０．５〜0.7mmHg (2)２−シクロヘキシルオキシニトロベンゼン３．７ｇ
および５％パラジウム−炭素０．２ｇを含むエタノール
50ml溶液を水素雰囲気下、室温で撹拌しながら接触還元
した。パラジウム−炭素を濾過して除き、濾液を留去し
て淡褐色結晶の２−（シクロヘキシルオキシ）アニリン
２．９ｇを得た。bp130-134 ℃ / 0.5-0.7mmHg (2) 2-Cyclohexyloxynitrobenzene 3.7g
And ethanol containing 0.2% of 5% palladium-carbon
The 50 ml solution was catalytically reduced under hydrogen atmosphere with stirring at room temperature. Palladium-carbon was removed by filtration, and the filtrate was evaporated to obtain 2.9 g of 2- (cyclohexyloxy) aniline as light brown crystals.
m.p.55〜56℃ (3)２−（シクロヘキシルオキシ）アニリン２．７ｇを
含むピリジン20ml溶液に氷冷下撹拌しながらメタンスル
ホニルクロリド１．８ｇを滴下し、滴下終了後、室温で
２時間撹拌した。反応液を氷水中に注ぎ、希塩酸で酸性
にした。析出した結晶を濾取し、水洗後、乾燥して得ら
れた粗結晶３．８ｇをエタノール−ｎ-ヘキサンより再
結晶してＮ−（２−シクロヘキシルオキシフェニル）メ
タンスルホンアミド３．４ｇを得た。mp55-56 ° C. (3) To a 20 ml solution of pyridine containing 2.7 g of 2- (cyclohexyloxy) aniline, 1.8 g of methanesulfonyl chloride was added dropwise with stirring under ice cooling, and after completion of the addition, the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was poured into ice water and acidified with dilute hydrochloric acid. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with water and dried to obtain 3.8 g of crude crystals which were recrystallized from ethanol-n-hexane to obtain 3.4 g of N- (2-cyclohexyloxyphenyl) methanesulfonamide. It was
m.p.113〜115℃ (4)Ｎ−（２−シクロヘキシルオキシフェニル）メタン
スルホンアミド３．４ｇを含む酢酸20ml溶液に約110℃
に加熱しながら61％硝酸1.5gを30分間かけて滴下し、さ
らに１時間撹拌した。反応液を氷水中に注ぎ、希水酸化
ナトリウム水溶液で中和した。析出した結晶を濾取し、
水洗、乾燥して得られた粗結晶４．５ｇをエタノール−
ｎ−ヘキサンより再結晶してＮ−（２−シクロヘキシル
オキシ−４−ニトロフェニル）メタンスルホンアミド
３．３ｇを得た。mp113-115 ° C (4) About 110 ° C in a 20 ml acetic acid solution containing 3.4 g of N- (2-cyclohexyloxyphenyl) methanesulfonamide.
While being heated to 1, 1.5 g of 61% nitric acid was added dropwise over 30 minutes, and the mixture was further stirred for 1 hour. The reaction solution was poured into ice water and neutralized with a dilute aqueous sodium hydroxide solution. The precipitated crystals are collected by filtration,
4.5 g of crude crystals obtained by washing with water and drying with ethanol-
Recrystallization from n-hexane gave 3.3 g of N- (2-cyclohexyloxy-4-nitrophenyl) methanesulfonamide.
m.p.136〜137℃（128〜129℃で一旦溶ける） 実施例１と同様にして、下記に示される化合物を得た。m.p. 136-137 ° C (melts once at 128-129 ° C) In the same manner as in Example 1, the compound shown below was obtained.
Ｎ−（２−シクロペンチルオキシ−４−ニトロフェニ
ル）メタンスルホンアミド m.p.155.5〜157.5℃ Ｎ−（２−ネオメンチルオキシ−４−ニトロフェニル）
メタンスルホンアミド m.p.127.5〜129℃ Ｎ−（２−ｌ−メンチルオキシ−４−ニトロフェニル
（メタンスルホンアミド m.p.109〜111℃ Ｎ−［２−（トランス−２−メチルシクロヘキシルオキ
シ）−４−ニトロフェニル］メタンスルホンアミド m.p.87〜88℃ Ｎ−［２−（シス−２−メチルシクロヘキシルオキシ）
−４−ニトロフェニル］メタンスルホンアミド m.p.93〜94℃ Ｎ−［２−（３−メチルシクロヘキシルオキシ）−４−
ニトロフェニル］メタンスルホンアミド m.p.95〜96℃ Ｎ−［２−（４−メチルシクロヘキシルオキシ）−４−
ニトロフェニル］メタンスルホンアミド m.p.136〜137℃ Ｎ−［４−ニトロ−２−（８−キノリルオキシ）フェニ
ル］メタンスルホンアミド m.p.136〜138℃ Ｎ−［２−（５−インダニルオキシ）−４−ニトロフェ
ニル］メタンスルホンアミド m.p.165〜166℃ Ｎ−［２−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）
−４−ニトロフェニル］メタンスルホンアミド m.p.140〜142℃ Ｎ−［４−ニトロ−２−（テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン
−４−イルオキシ）フェニル］メタンスルホンアミド m.p.183〜184℃ Ｎ−［２−（６−ベンゾチアゾリルオキシ）−４−ニト
ロフェニル］メタンスルホンアミド m.p.176〜177℃ Ｎ−［２−（２−モルホリノエトキシ）−４−ニトロフ
ェニル］メタンスルホンアミド （油状物）１ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ： 2.54〜2.67(4H,m)，２．６８〜2.78(2H,m), 3.05(3H,s),3.79〜3.90(4H,m), 4.25〜4.35(2H,m),5.09(1H,bs), 7.73(1H,d,J=9Hz),7.92(1H,d,J=2Hz), 8.00(1H,dd,J=9Hz,2Hz) Ｎ−（２−シクロプロピルメトキシ−４−ニトロフェニ
ル）メタンスルホンアミド m.p.143〜145℃ Ｎ−［２−（１−アダマンチルオキシ）−４−ニトロフ
ェニル］メタンスルホンアミド m.p.193.5〜194.5℃ Ｎ−［２−（２−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ）−
４−ニトロフェニル］メタンスルホンアミド m.p.142〜145℃ Ｎ−［２−（２−メタンスルホニルオキシシクロヘキシ
ルオキシ）−４−ニトロフェニル］メタンスルホンアミ
ド m.p.168〜172℃ Ｎ−（２−シクロヘプチルオキシ−４−ニトロフェニ
ル）メタンスルホンアミド m.p.113.5〜114.5℃ 実施例２ (1)シクロヘキサンチオール７．４g、水酸化カリウム
４．２ｇ、メタノール70mlの混合液を室温下、水酸化カ
リウムが溶けるまで撹拌した。減圧下に溶媒を留去した
後、ジオキサン100mlを加え、氷冷下、撹拌しながら２
−フルオロニトロベンゼン６．０ｇを含むジオキサン20
ml溶液を滴下した。滴下終了後、室温で45分間撹拌した
後、反応液を希水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、エーテ
ルで抽出した。エーテル層を希水酸化ナトリウム水溶
液、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。エーテルを留去して得られた黄色油状物1
0.9ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒；ｎ−ヘキサン：ジクロロメタン＝14：１〜ヘキサ
ン：酢酸エチル＝19：１）により精製し、黄色油状の２
−（シクロヘキシルチオ）ニトロベンゼン９．２ｇを得
た。N- (2-cyclopentyloxy-4-nitrophenyl) methanesulfonamide mp 155.5-157.5 ° C N- (2-neomenthyloxy-4-nitrophenyl)
Methanesulfonamide mp127.5-129 ° C N- (2-1-menthyloxy-4-nitrophenyl (methanesulfonamide mp109-111 ° C N- [2- (trans-2-methylcyclohexyloxy) -4-nitrophenyl ] Methanesulfonamide mp87-88 ° C N- [2- (cis-2-methylcyclohexyloxy)
-4-Nitrophenyl] methanesulfonamide mp 93-94 ° C N- [2- (3-methylcyclohexyloxy) -4-
Nitrophenyl] methanesulfonamide mp 95-96 ° C N- [2- (4-methylcyclohexyloxy) -4-
Nitrophenyl] methanesulfonamide mp136-137 ° C N- [4-nitro-2- (8-quinolyloxy) phenyl] methanesulfonamide mp136-138 ° C N- [2- (5-indanyloxy) -4-nitrophenyl ] Methanesulfonamide mp165-166 ° C N- [2- (1-methylpiperidin-4-yloxy)
-4-Nitrophenyl] methanesulfonamide mp 140-142 ° C N- [4-Nitro-2- (tetrahydro-4H-pyran-4-yloxy) phenyl] methanesulfonamide mp183-184 ° C N- [2- (6- Benzothiazolyloxy) -4-nitrophenyl] methanesulfonamide mp 176-177 ° C. N- [2- (2-morpholinoethoxy) -4-nitrophenyl] methanesulfonamide (oil) 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 2.54 to 2.67 (4H, m), 2.68 to 2.78 (2H, m), 3.05 (3H, s), 3.79 to 3.90 (4H, m), 4.25 to 4.35 (2H, m), 5.09 ( 1H, bs), 7.73 (1H, d, J = 9Hz), 7.92 (1H, d, J = 2Hz), 8.00 (1H, dd, J = 9Hz, 2Hz) N- (2-cyclopropylmethoxy-4- Nitrophenyl) methanesulfonamide mp143-145 ° C N- [2- (1-adamantyloxy) -4-nitrophenyl] methanesulfonamide mp193.5-194.5 ° C N- [2- (2 Hydroxycyclohexyl oxy) -
4-nitrophenyl] methanesulfonamide mp 142-145 ° C N- [2- (2-methanesulfonyloxycyclohexyloxy) -4-nitrophenyl] methanesulfonamide mp 168-172 ° C N- (2-cycloheptyloxy-4- Nitrophenyl) methanesulfonamide mp 113.5-114.5 ° C Example 2 (1) A mixed solution of 7.4 g of cyclohexanethiol, 4.2 g of potassium hydroxide and 70 ml of methanol was stirred at room temperature until potassium hydroxide was dissolved. After distilling off the solvent under reduced pressure, 100 ml of dioxane was added, and the mixture was stirred under ice-cooling with stirring 2
-Dioxane 20 containing 6.0 g of fluoronitrobenzene
The ml solution was added dropwise. After completion of dropping, the mixture was stirred at room temperature for 45 minutes, poured into a dilute aqueous sodium hydroxide solution, and extracted with ether. The ether layer was washed successively with a dilute aqueous sodium hydroxide solution, water and saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate. Yellow oily substance obtained by distilling off ether 1
0.9 g was purified by silica gel column chromatography (developing solvent; n-hexane: dichloromethane = 14: 1 to hexane: ethyl acetate = 19: 1) to give 2 as yellow oil.
9.2 g of-(cyclohexylthio) nitrobenzene was obtained.
b.p.144〜146℃／０．８mmHg (2)２−（シクロヘキシルチオ）ニトロベンゼン８．５
ｇ、鉄粉９．６ｇ、塩化アンモニウム0.61gおよび水22m
lの混合液を90℃に加熱し、３時間撹拌した。反応液を
室温に戻した後、セライトで濾過し、ジクロロメタンで
抽出した。ジクロロメタン層を水、飽和食塩水で順次洗
浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、
黄色油状の２−（シクロヘキシルチオ）アニリン7.3gを
得た。bp 144-146 ° C / 0.8mmHg (2) 2- (cyclohexylthio) nitrobenzene 8.5
g, iron powder 9.6g, ammonium chloride 0.61g and water 22m
The 1 l mixture was heated to 90 ° C. and stirred for 3 hours. The reaction solution was returned to room temperature, filtered through Celite, and extracted with dichloromethane. The dichloromethane layer was washed successively with water and saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. Evaporate the solvent,
7.3 g of yellow oily 2- (cyclohexylthio) aniline was obtained.
b.p.126〜128℃／1.6mmHg (3)２−（シクロヘキシルチオ）アニリン３．５ｇを含
むピリジン35ml溶液に氷冷下、メタンスルホニルクロリ
ド３．９ｇを滴下し、さらに１．５時間撹拌した。反応
液を氷水中に注ぎ、希塩酸で酸性にし、ジクロロメタン
で抽出した。ジクロロメタン層を水、飽和食塩水で順次
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し
て得られた黄褐色油状物５．８ｇをシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチ
ル＝９：１の混合液）で精製し、さらに四塩化炭素−ｎ
−ヘキサンより再結晶してＮ−（２−シクロヘキシルチ
オフェニル）メタンスルホンアミド４．０ｇを得た。bp126-128 ° C./1.6 mmHg (3) To a 35 ml solution of pyridine containing 3.5 g of 2- (cyclohexylthio) aniline, 3.9 g of methanesulfonyl chloride was added dropwise under ice cooling, and the mixture was further stirred for 1.5 hours. The reaction solution was poured into ice water, acidified with diluted hydrochloric acid, and extracted with dichloromethane. The dichloromethane layer was washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. 5.8 g of a yellowish brown oily substance obtained by distilling off the solvent was purified by silica gel column chromatography (developing solvent; n-hexane: ethyl acetate = 9: 1 mixture), and further carbon tetrachloride-n
Recrystallization from -hexane gave 4.0 g of N- (2-cyclohexylthiophenyl) methanesulfonamide.
m.p.50〜51℃ (4)Ｎ−（２−シクロヘキシルチオフェニル）メタンス
ルホンアミド1.0gを含む酢酸10ml溶液に65℃に加熱しな
がら61％硝酸0.41ｇを滴下し、さらに１時間撹拌した。
反応液を室温に戻した後、氷水中に注ぎ、希水酸化ナト
リウム水溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出した。ジ
クロロメタン層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた赤褐
色粗結晶１．６ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：ジクロロメタン＝１：
１）で精製し、淡黄色結晶０．６ｇを得た。これを酢酸
エチル−ｎ−ヘキサンより再結晶して、Ｎ−（２−シク
ロヘキシルチオ−４−ニトロフェニル）メタンスルホン
アミドの無色結晶0.52gを得た。mp50-51 ° C. (4) To a 10 ml solution of acetic acid containing 1.0 g of N- (2-cyclohexylthiophenyl) methanesulfonamide, 0.41 g of 61% nitric acid was added dropwise while heating at 65 ° C., and further stirred for 1 hour.
After returning the reaction solution to room temperature, it was poured into ice water, neutralized with a dilute aqueous solution of sodium hydroxide, and extracted with dichloromethane. The dichloromethane layer was washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. 1.6 g of reddish brown crude crystals obtained by distilling off the solvent were subjected to silica gel column chromatography (developing solvent; n-hexane: dichloromethane = 1: 1).
Purification in 1) yielded 0.6 g of pale yellow crystals. This was recrystallized from ethyl acetate-n-hexane to obtain 0.52 g of colorless crystals of N- (2-cyclohexylthio-4-nitrophenyl) methanesulfonamide.
m.p.139.5〜140.5℃ 実施例２と同様にして、下記の化合物を得た。m.p. 139.5 to 140.5 ° C In the same manner as in Example 2, the following compound was obtained.
Ｎ−（２−シクロペンチルチオ−４−ニトロフェニル）
メタンスルホンアミド m.p.134.5〜135.5℃ Ｎ−［２−（２−ベンゾチアゾリルチオ）−４−ニトロ
フェニル］メタンスルホンアミド m.p.166〜167℃ 実施例３ 実施例２で得たＮ−（２−シクロヘキシルチオ−４−ニ
トロフェニル）メタンスルホンアミド２．０ｇを含むク
ロロホルム60ml溶液を−20〜−10℃に冷却しながら、ｍ
−クロロ過安息香酸１．４ｇを含むクロロホルム20ml溶
液を３分間かけて滴下し、さらに６分間撹拌した。反応
液を氷水中に注ぎ、希水酸化ナトリウム水溶液で中和
し、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を水、飽
和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を留去して得られた粗結晶２．１ｇをシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホル
ム：メタノール＝10：１）で精製し、さらに酢酸エチル
−ｎ−ヘキサンより再結晶してＮ−（２−シクロヘキシ
ルスルフィニル−４−ニトロフェニル）メタンスルホン
アミドの淡黄色結晶１．７ｇを得た。N- (2-cyclopentylthio-4-nitrophenyl)
Methanesulfonamide mp 134.5-135.5 ° C. N- [2- (2-benzothiazolylthio) -4-nitrophenyl] methanesulfonamide mp 166-167 ° C. Example 3 N- (2-cyclohexyl obtained in Example 2 While cooling a solution of 2.0 g of thio-4-nitrophenyl) methanesulfonamide in 60 ml of chloroform at -20 to -10 ° C, m
A solution of 1.4 g of chloroperbenzoic acid in 20 ml of chloroform was added dropwise over 3 minutes, and the mixture was further stirred for 6 minutes. The reaction solution was poured into ice water, neutralized with a dilute aqueous solution of sodium hydroxide, and extracted with chloroform. The chloroform layer was washed successively with water and saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. 2.1 g of crude crystals obtained by distilling off the solvent were purified by silica gel column chromatography (developing solvent; chloroform: methanol = 10: 1), and recrystallized from ethyl acetate-n-hexane to give N- ( 1.7 g of pale yellow crystals of 2-cyclohexylsulfinyl-4-nitrophenyl) methanesulfonamide were obtained.
m.p.197〜199℃ 実施例４ 実施例３で得たＮ−（２−シクロヘキシルスルフィニル
−４−ニトロフェニル）メタンスルホンアミド１．２ｇ
を含むクロロホルム20ml溶液に氷冷、撹拌下、ｍ−クロ
ロ過安息香酸３．９ｇを含むクロロホルム60ml溶液を滴
下し、３時間撹拌した。反応液を氷水中に注ぎ、希水酸
化ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルムで抽出し
た。クロロホルム層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた
粗結晶をエーテルで洗浄後、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン
より再結晶してＮ−（２−シクロヘキシルスルホニル−
４−ニトロフェニル）メタンスルホンアミドの淡黄色結
晶１．１ｇを得た。mp197-199 ° C. Example 4 1.2 g of N- (2-cyclohexylsulfinyl-4-nitrophenyl) methanesulfonamide obtained in Example 3
To a 20 ml chloroform solution containing the above, a 60 ml chloroform solution containing 3.9 g of m-chloroperbenzoic acid was added dropwise under ice cooling and stirring, and the mixture was stirred for 3 hours. The reaction solution was poured into ice water, neutralized with a dilute aqueous solution of sodium hydroxide, and extracted with chloroform. The chloroform layer was washed successively with water and saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The crude crystals obtained by distilling off the solvent were washed with ether and then recrystallized from ethyl acetate-n-hexane to give N- (2-cyclohexylsulfonyl-
1.1 g of pale yellow crystals of 4-nitrophenyl) methanesulfonamide were obtained.
m.p.185.5〜186.5℃ 実施例５ (1)実施例１(1)、実施例１(2)、次いで実施例１(3)と同
様にして、１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−
８−オールからＮ−［２−（１，４−ジオキサスピロ
［４，５］デカン−８−イルオキシ）フェニル］メタン
スルホンアミドを得た。mp185.5-186.5 ° C. Example 5 (1) 1,4-Dioxaspiro [4,5] decane-in the same manner as in Example 1 (1), Example 1 (2) and then Example 1 (3).
N- [2- (1,4-dioxaspiro [4,5] decan-8-yloxy) phenyl] methanesulfonamide was obtained from 8-ol.
m.p.128〜129℃ (2)Ｎ−［２−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デ
カン−８−イルオキシ）フェニル］メタンスルホンアミ
ド1.0gを実施例１(4)と同様に反応して、Ｎ−［４−ニ
トロ−２−（４−オキソシクロヘキシルオキシ）フェニ
ル］メタンスルホンアミド0.47ｇを得た。mp128-129 ° C. (2) N- [2- (1,4-dioxaspiro [4,5] decan-8-yloxy) phenyl] methanesulfonamide (1.0 g) was reacted in the same manner as in Example 1 (4), 0.47 g of N- [4-nitro-2- (4-oxocyclohexyloxy) phenyl] methanesulfonamide was obtained.
m.p.152.5〜153.5℃ 実施例６ 実施例５(2)で得たＮ−［４−ニトロ−２−（４−オキ
ソシクロヘキシルオキシ）フェニル］メタンスルホンア
ミド0.23ｇを含むメタノール−テトラヒドロフラン
（１：２混液）８ml溶液に氷冷下、水素化ホウ素ナトリ
ウム0.01ｇを加え、20分間撹拌した。反応液に希塩酸を
加え、酢酸エチルで抽出、酢酸エチル層を水、飽和食塩
水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：ジクロロメタ
ン：酢酸エチル＝１：１：１）で精製し、さらにジクロ
ロメタン−ｎ−ヘキサンより再結晶してＮ−［２−（４
−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ）−４−ニトロフェ
ニル］メタンスルホンアミド0.17ｇを得た。mp152.5-153.5 ° C. Example 6 Methanol-tetrahydrofuran (1: 2) containing 0.23 g of N- [4-nitro-2- (4-oxocyclohexyloxy) phenyl] methanesulfonamide obtained in Example 5 (2). (Mixed liquid) 0.01 g of sodium borohydride was added to an 8 ml solution under ice cooling, and the mixture was stirred for 20 minutes. Dilute hydrochloric acid was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed successively with water and saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was evaporated and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent; n-hexane: dichloromethane: ethyl acetate = 1: 1: 1) and recrystallized from dichloromethane-n-hexane to give N. -[2- (4
0.17 g of -hydroxycyclohexyloxy) -4-nitrophenyl] methanesulfonamide was obtained.
m.p.141〜145℃ 実施例７ (1)実施例１(1)、実施例１(2)、次いで実施例１(3)と同
様にして、１，２−シクロヘキサンジオールからＮ−
［２−（２−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ）フェニ
ル］メタンスルホンアミドを得た。mp141-145 ° C. Example 7 (1) In the same manner as in Example 1 (1), Example 1 (2), and then Example 1 (3), 1,2-cyclohexanediol was converted into N-.
[2- (2-hydroxycyclohexyloxy) phenyl] methanesulfonamide was obtained.
m.p.151〜154℃ (2)Ｎ−［２−（２−ヒドロキシシクロヘキシルオキ
シ）フェニル］メタンスルホンアミド0.50gを含むアセ
トン10ml溶液に、氷冷撹拌下、８規定ジョーンズ試薬
（クロム酸−硫酸）0.5gを加え、１時間撹拌した。次い
で反応液にイソプロピルアルコール１mlを加え、ジクロ
ロメタンで抽出、ジクロロメタン層を水、飽和食塩水で
順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：ジクロロメタン＝
１：１）で精製し、さらにエタノール−ｎ−ヘキサンよ
り再結晶してＮ−［２−（２−オキソシクロヘキシルオ
キシ）フェニル］メタンスルホンアミド0.21gを得た。mp151-154 ° C (2) 0.5 g of N- [2- (2-hydroxycyclohexyloxy) phenyl] methanesulfonamide in 10 ml of acetone was stirred under ice-cooling under stirring with 8N Jones reagent (chromic acid-sulfuric acid) 0.5 g. Was added and stirred for 1 hour. Then, 1 ml of isopropyl alcohol was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with dichloromethane. The dichloromethane layer was washed successively with water and saturated saline and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off, and the resulting residue was subjected to silica gel column chromatography (developing solvent; n-hexane: dichloromethane =
It was purified by 1: 1) and recrystallized from ethanol-n-hexane to obtain 0.21 g of N- [2- (2-oxocyclohexyloxy) phenyl] methanesulfonamide.
m.p.104〜106℃ (3)Ｎ−［２−（２−オキソシクロヘキシルオキシ）フ
ェニル］メタンスルホンアミド0.20ｇを実施例１(4)と
同様に反応して、Ｎ−［４−ニトロ−２−（２−オキソ
シクロヘキシルオキシ）フェニル］メタンスルホンアミ
ド0.15gを得た。mp 104-106 ° C. (3) N- [2- (2-oxocyclohexyloxy) phenyl] methanesulfonamide (0.20 g) was reacted in the same manner as in Example 1 (4) to give N- [4-nitro-2- ( 0.15 g of 2-oxocyclohexyloxy) phenyl] methanesulfonamide was obtained.
m.p.192〜194℃ 実施例８ (1)２−アミノピリミジン0.95g、２−フルオロニトロベ
ンゼン１．４ｇ、炭酸カリウム１．０ｇ、銅粉０．１ｇ
の混合物を170〜180℃に加熱しながら１時間撹拌した。
反応液を冷却後、クロロホルムを加え、セライトで濾過
した。濾液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エ
チル＝20：１）で精製し、２−（２−ピリミジルアミ
ノ）ニトロベンゼン0.47gを得た。mp192-194 ° C. Example 8 (1) 0.95 g of 2-aminopyrimidine, 1.4 g of 2-fluoronitrobenzene, 1.0 g of potassium carbonate, 0.1 g of copper powder
The mixture was stirred at 170 to 180 ° C for 1 hour.
After cooling the reaction mixture, chloroform was added and the mixture was filtered through Celite. The residue obtained by concentrating the filtrate was purified by silica gel column chromatography (developing solvent; n-hexane: ethyl acetate = 20: 1) to obtain 0.47 g of 2- (2-pyrimidylamino) nitrobenzene.
m.p.129〜131℃ (2)２−（２−ピリミジルアミノ）ニトロベンゼン0.40g
を実施例１(2)と同様に反応して、２−（２−ピリミジ
ルアミノ）アニリン0.33ｇを得た。１ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ： 3.86(2H,bs),6.68(1H,t,J=4.5Hz), 6.79〜6.90(2H,m),7.04〜7.14(2H,m), 7.35〜7.43(1H,m),8.40(1H,d,J=4.5Hz) (3)２−（２−ピリミジルアミノ）アニリン0.30gを実施
例１(3)と同様に反応して、Ｎ−［２−（２−ピリミジ
ルアミノ）フェニル］メタンスルホンアミド0.25gを得
た。mp129-131 ° C (2) 2- (2-pyrimidylamino) nitrobenzene 0.40g
Was reacted in the same manner as in Example 1 (2) to obtain 0.33 g of 2- (2-pyrimidylamino) aniline. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 3.86 (2H, bs), 6.68 (1H, t, J = 4.5Hz), 6.79 to 6.90 (2H, m), 7.04 to 7.14 (2H, m), 7.35 to 7.43 (1H, m), 8.40 (1H, d, J = 4.5Hz) (3) 2- (2-pyrimidylamino) aniline 0.30g was reacted in the same manner as in Example 1 (3) to give N- [2- ( 0.25 g of 2-pyrimidylamino) phenyl] methanesulfonamide was obtained.
m.p.143〜145℃ (4)Ｎ−［２−（２−ピリミジルアミノ）フェニル］メ
タンスルホンアミド0.20gを実施例１(4)と同様に反応し
て、Ｎ−［２−（２−ピリミジルアミノ）−４−ニトロ
フェニル］メタンスルホンアミド0.11ｇを得た。mp143-145 ° C. (4) N- [2- (2-pyrimidylamino) phenyl] methanesulfonamide (0.20 g) was reacted in the same manner as in Example 1 (4) to give N- [2- (2-pyrimidylamino) -4. 0.11 g of -nitrophenyl] methanesulfonamide was obtained.
m.p.215〜218℃ 実施例９ (1)エタノール20mlに室温下、金属ナトリウム75mgを加
え、20分間撹拌した。次いで２−ヒドロキシ−４−ニト
ロアニリン０．５ｇを加え、10分間撹拌した。次に臭化
プレニル0.48ｇを加え、室温で３時間撹拌した。反応液
を氷水中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、水、飽和食
塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を留去し、得られた褐色油状物をシリカゲルカラム
クロマトグラフイー（展開溶媒；ジクロロメタン：ｎ−
ヘキサン＝２：１）で精製し、４−ニトロ−２−プレニ
ルオキシアニリンの黄色結晶0.27ｇを得た。mp215-218 ° C Example 9 (1) To 20 ml of ethanol, 75 mg of metallic sodium was added at room temperature, and the mixture was stirred for 20 minutes. Next, 0.5 g of 2-hydroxy-4-nitroaniline was added and stirred for 10 minutes. Next, 0.48 g of prenyl bromide was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was poured into ice water, extracted with dichloromethane, washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
The solvent was distilled off, and the resulting brown oily substance was subjected to silica gel column chromatography (developing solvent; dichloromethane: n-
Purification with hexane = 2: 1) gave 0.27 g of 4-nitro-2-prenyloxyaniline as yellow crystals.
m.p.62〜66℃ (2)４−ニトロ−２−プレニルオキシアニリン0.26ｇを
含むピリジン10ml溶液に氷冷下撹拌しながらメタンスル
ホニルクロリド0.14ｇを滴下し、滴下終了後、室温で７
時間撹拌した。反応液を氷水中に注ぎ、ジクロロメタン
で抽出し、希塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄後無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた結
晶を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンより再結晶してＮ−（４
−ニトロ−２−プレニルオキシフェニル）メタンスルホ
ンアミド0.17gを得た。mp62-66 ℃ (2) To a solution of 4-nitro-2-prenyloxyaniline (0.26g) in pyridine (10ml) was added dropwise methanesulfonyl chloride (0.14g) with stirring under ice-cooling.
Stir for hours. The reaction solution was poured into ice water, extracted with dichloromethane, washed successively with diluted hydrochloric acid, water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off and the obtained crystal was recrystallized from ethyl acetate-n-hexane to give N- (4
0.17 g of -nitro-2-prenyloxyphenyl) methanesulfonamide was obtained.
m.p.108〜110℃ 実施例９と同様にして、下記の化合物を得た。m.p. 108-110 ° C In the same manner as in Example 9, the following compound was obtained.
Ｎ−［４−ニトロ−２−（２−トロポニルオキシ）フェ
ニル］メタンスルホンアミド m.p.143〜144℃ 実施例１０ (1)60％水素化ナトリウム0.96ｇを含むジオキサン50ml
懸濁液に４−ヒドロキシテトラヒドロチオピラン3.6gを
室温下加え、さらに90℃で６時間加熱撹拌した。室温に
戻した後、２−フルオロニトロベンゼン4.5gを含むジオ
キサン10ml溶液を滴下し、さらに一夜撹拌した。反応液
を氷水中に注ぎ、エーテルで抽出し、エーテル層を水、
飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を除去して得られた油状物1.1gをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢
酸エチル＝10：１）で精製し、２−（テトラヒドロ−４
Ｈ−チオピラン−４−イルオキシ）ニトロベンゼンの淡
黄色油状物６．１ｇを得た。１ Ｈ−ＮＭＲCDCl3)δ： 2.04〜2.27(4H,m),2.44〜2.60(2H,m), ２．９２〜３．１２（２Ｈ，ｍ），４．５５〜４．６８
（１Ｈ，ｍ）， 6.97〜7.11(2H,m),7.46〜7.58(1H,m), 7.82(1H,dd,J=8Hz,1Hz) (2)２−（テトラヒドロ−４Ｈ−チオビラン−４−イル
オキシ）ニトロベンゼン５．０ｇと鉄粉、塩化アンモニ
ウムを用い、実施例２(2)と同様に反応して２−（テト
ラヒドロ−４Ｈ−チオピラン−４−イルオキシ）アニリ
ン４．３ｇを得た。１ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ： 1.94〜2.15(2H,m),2.16〜2.35(2H,m), 2.52〜2.69(2H,m),2.83〜3.00(2H,m), 3.81(2H,bs),4.27〜4.42(1H,m), 6.63〜6.89(4H,m) (3)２−（テトラヒドロ−４Ｈ−チオピラン−４−イル
オキシ）アニリン２．０ｇを実施例２(3)と同様に反応
して、Ｎ−［２−（テトラヒドロ−４Ｈ−チオビラン−
４−イルオキシ）フェニル］メタンスルホンアミド2.5g
を得た。１ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ： 1.87〜2.08(2H,m),2.25〜2.42(2H,m)， 2.61〜2.92(4H,m),2.98(3H,s)， 4.31〜4.45(1H,m),6.81(1H,bs)， 6.86〜6.97(1H,m),7.00(1H,dd,J=8Hz,1Hz)， 7.07〜7.18(1H,m),7.56(1H,dd,J=8Hz,1Hz) (4)Ｎ−［２−（テトラヒドロ−４Ｈ−チオピラン−４
−イルオキシ）フェニル］メタンスルホンアミド１．５
ｇを実施例２(4)と同様に反応して、Ｎ−［４−ニトロ
−２−（テトラヒドロ−４Ｈ−チオピラン−４−イルオ
キシ）フェニル］メタンスルホンアミド0.88ｇを得た。N- [4-nitro-2- (2-troponyloxy) phenyl] methanesulfonamide mp143-144 ° C Example 10 (1) 50 ml of dioxane containing 0.96 g of 60% sodium hydride.
3.6 g of 4-hydroxytetrahydrothiopyran was added to the suspension at room temperature, and the mixture was further stirred with heating at 90 ° C. for 6 hours. After returning to room temperature, a solution of 2-fluoronitrobenzene (4.5 g) in dioxane (10 ml) was added dropwise, and the mixture was further stirred overnight. The reaction solution was poured into ice water and extracted with ether.
The extract was washed successively with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. 1.1 g of an oily substance obtained by removing the solvent was purified by silica gel column chromatography (developing solvent; n-hexane: ethyl acetate = 10: 1) to give 2- (tetrahydro-4).
6.1 g of a pale yellow oily product of H-thiopyran-4-yloxy) nitrobenzene was obtained. 1 H-NMRCDCl 3 ) δ: 2.04 to 2.27 (4H, m), 2.44 to 2.60 (2H, m), 2.92 to 3.12 (2H, m), 4.55 to 4.68.
(1H, m), 6.97 to 7.11 (2H, m), 7.46 to 7.58 (1H, m), 7.82 (1H, dd, J = 8Hz, 1Hz) (2) 2- (Tetrahydro-4H-thiopyran-4- Iloxy) nitrobenzene (5.0 g), iron powder and ammonium chloride were reacted in the same manner as in Example 2 (2) to give 2- (tetrahydro-4H-thiopyran-4-yloxy) aniline (4.3 g). 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.94 to 2.15 (2H, m), 2.16 to 2.35 (2H, m), 2.52 to 2.69 (2H, m), 2.83 to 3.00 (2H, m), 3.81 (2H, m) bs), 4.27-4.42 (1H, m), 6.63-6.89 (4H, m) (3) 2- (tetrahydro-4H-thiopyran-4-yloxy) aniline (2.0 g) in the same manner as in Example 2 (3). By reaction, N- [2- (tetrahydro-4H-thiopyran-
4-yloxy) phenyl] methanesulfonamide 2.5 g
Got 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.87 to 2.08 (2H, m), 2.25 to 2.42 (2H, m), 2.61 to 2.92 (4H, m), 2.98 (3H, s), 4.31 to 4.45 (1H, m), 6.81 (1H, bs), 6.86 to 6.97 (1H, m), 7.00 (1H, dd, J = 8Hz, 1Hz), 7.07 to 7.18 (1H, m), 7.56 (1H, dd, J = 8Hz , 1Hz) (4) N- [2- (tetrahydro-4H-thiopyran-4
-Yloxy) phenyl] methanesulfonamide 1.5
g was reacted in the same manner as in Example 2 (4) to obtain 0.88 g of N- [4-nitro-2- (tetrahydro-4H-thiopyran-4-yloxy) phenyl] methanesulfonamide.
m.p.200〜200.5℃ 実施例 １１ (1)実施例２(2)で得た２−（シクロヘキシルチオ）アニ
リン２．０ｇをピリジン10mlに溶解し、氷冷下、エタン
スルホニルクロリド１．２ｇを滴下し、室温で一夜撹拌
した。反応液を氷水中に注ぎ、希塩酸で酸性にし、酢酸
エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、飽和食塩水で順
次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留
去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展
開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝10：１）で精製
し、油状のＮ−（２−シクロヘキシルチオフェニル）エ
タンスルホンアミド２．７ｇを得た。１ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ： 1.06〜1.49(5H,m),1.35(3H,t,J=7Hz)， 1.51〜2.01(5H,m),2.83〜3.04(1H,m)， 3.15(2H,q,J=7Hz),7.08(1H,dt,J=8Hz,2Hz)， 7.35(1H,dt,J=8Hz,2Hz)， 7.55(1H,dt,J=8Hz,2Hz)， 7.66(1H,dt,J=8Hz,2Hz)，7.84(1H,s) (2)Ｎ−（２−シクロヘキシルチオフェニル）エタンス
ルホンアミド１．５ｇを酢酸20mlに溶解し、80〜85℃に
加熱しながら61％硝酸0.33gを滴下し、さらに１時間撹
拌した。反応液を室温に戻した後氷水中に注ぎ、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液で中和し、ジクロロメタンで抽
出した。ジクロロメタン層を飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた粗結晶をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキ
サン：ジクロロメタン：酢酸エチル＝20：10：１）で精
製し、続いて四塩化炭素−ｎ−ヘキサンより再結晶して
Ｎ−（２−シクロヘキシルチオ−４−ニトロフェニル）
エタンスルホンアミド１．１ｇを得た。mp200-200.5 ° C Example 11 (1) 2.0 g of 2- (cyclohexylthio) aniline obtained in Example 2 (2) was dissolved in 10 ml of pyridine, and 1.2 g of ethanesulfonyl chloride was added dropwise under ice cooling. Stir overnight at room temperature. The reaction solution was poured into ice water, acidified with diluted hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed successively with water and saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. After the solvent was distilled off, the residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent; n-hexane: ethyl acetate = 10: 1) to obtain 2.7 g of oily N- (2-cyclohexylthiophenyl) ethanesulfonamide. It was 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.06 to 1.49 (5H, m), 1.35 (3H, t, J = 7Hz), 1.51 to 2.01 (5H, m), 2.83 to 3.04 (1H, m), 3.15 ( 2H, q, J = 7Hz), 7.08 (1H, dt, J = 8Hz, 2Hz), 7.35 (1H, dt, J = 8Hz, 2Hz), 7.55 (1H, dt, J = 8Hz, 2Hz), 7.66 ( 1H, dt, J = 8Hz, 2Hz), 7.84 (1H, s) (2) N- (2-cyclohexylthiophenyl) ethanesulfonamide (1.5g) is dissolved in acetic acid (20ml) and heated to 80-85 ℃. 0.33 g of 61% nitric acid was added dropwise, and the mixture was further stirred for 1 hour. The reaction mixture was returned to room temperature, poured into ice water, neutralized with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted with dichloromethane. The dichloromethane layer was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The crude crystals obtained by distilling off the solvent were purified by silica gel column chromatography (developing solvent; n-hexane: dichloromethane: ethyl acetate = 20: 10: 1), and then recrystallized from carbon tetrachloride-n-hexane. Crystallize to N- (2-cyclohexylthio-4-nitrophenyl)
1.1 g of ethanesulfonamide was obtained.
m.p.119〜120.5℃ 実施例１２ 実施例１１と同様に反応して、実施例１(2)で得た２−
（シクロヘキシルオキシ）アニリンからＮ−（２−シク
ロヘキシルオキシ−４−ニトロフェニル）エタンスルホ
ンアミドを得た。mp119-120.5 [deg.] C. Example 12 The same reaction as in Example 11 was carried out to give 2- obtained in Example 1 (2).
N- (2-Cyclohexyloxy-4-nitrophenyl) ethanesulfonamide was obtained from (cyclohexyloxy) aniline.
m.p.94〜95℃ 実施例１３ (1)実施例１(2)の方法で得た２−（シクロヘキシルオキ
シ）アニリン６．１ｇ、トリエチルアミン5.4ml、ジク
ロロメタン60mlの混合液を−５〜０℃に冷却し、撹拌し
ながら無水トリフルオロメタンスルホン酸10ｇを含むジ
クロロメタン10ml溶液を20分間かけて滴下した。徐々に
室温に戻しながら３時間撹拌した後、反応液を氷水中に
注ぎ、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を水、
飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を留去して得られた粗結晶９．８ｇを酢酸エ
チル−ｎ−ヘキサンより再結晶してＮ−（２−シクロヘ
キシルオキシフェニル）トリフルオロメタンスルホンア
ミド８．６ｇを得た。mp94-95 ° C Example 13 (1) A mixed solution of 6.1 g of 2- (cyclohexyloxy) aniline obtained by the method of Example 1 (2), 5.4 ml of triethylamine and 60 ml of dichloromethane was cooled to -5 to 0 ° C. While stirring, a 10 ml solution of dichloromethane containing 10 g of trifluoromethanesulfonic anhydride was added dropwise over 20 minutes. After stirring for 3 hours while gradually returning to room temperature, the reaction solution was poured into ice water and extracted with chloroform. Chloroform layer with water,
The extract was washed successively with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The crude crystal (9.8 g) obtained by distilling off the solvent was recrystallized from ethyl acetate-n-hexane to obtain 8.6 g of N- (2-cyclohexyloxyphenyl) trifluoromethanesulfonamide.
m.p.83〜85℃ (2)Ｎ−（２−シクロヘキシルオキシフェニル）トリフ
ルオロメタンスルホンアミド７．５ｇを実施例１(4)と
同様に反応して、Ｎ−（２−シクロヘキシルオキシ−４
−ニトロフェニル）トリフルオロメタンスルホンアミド
５．８ｇを得た。mp83-85 ° C. (2) N- (2-cyclohexyloxyphenyl) trifluoromethanesulfonamide (7.5 g) was reacted in the same manner as in Example 1 (4) to give N- (2-cyclohexyloxy-4).
5.8 g of -nitrophenyl) trifluoromethanesulfonamide were obtained.
m.p.93.5〜95℃ 実施例13と同様にして、下記の化合物を得た。m.p. 93.5 to 95 ° C In the same manner as in Example 13, the following compound was obtained.
Ｎ−（２−シクロペンチルオキシ−４−ニトロフェニ
ル）トリフルオロメタンスルホンアミド m.p.93.5〜95℃ Ｎ−（２−ｌ−メンチルオキシ−４−ニトロフェニル）
トリフルオロメタンスルホンアミド m.p.110.5〜111.5℃ Ｎ−［４−ニトロ−２−（テトラヒドロ−４Ｈ−チオピ
ラン−４−イルオキシ）フェニル］トリフルオロメタン
スルホンアミド m.p.114.5〜115.5℃ Ｎ−（２−シクロヘキシルチオ−４−ニトロフェニル）
トリフルオロメタンスルホンアミド m.p.85〜86.5℃ Ｎ−（２−シクロペンチルチオ−４−ニトロフェニル）
トリフルオロメタンスルホンアミド１ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ： 1.44〜1.99(6H,m),1.95〜2.16(2H,m), 3.39〜3.56(1H,m),7.82(1H,d,J=9Hz), 8.24(1H,dd,J=9Hz,2Hz),8.44(1H,bs), 8.47(1H,d,J=2Hz) Ｎ−［２−（５−インダニルオキシ）−４−ニトロフェ
ニル］トリフルオロメタンスルホンアミド１ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ： 2.09〜2.18(2H,m),2.96(4H,q,J=7Hzm), 6.86(1H,dd,J=8Hz,2Hz),6.91〜6.96(1H,m), 7.30(1H,d,J=8Hz),7.63(1H,d,J=2Hz), 7.80(1H,d,J=8Hz),7.97(1H,dd,J=8Hz,2Hz) Ｎ−［２−（２−インダニルオキシ）−４−ニトロフェ
ニル］トリフルオロメタンスルホンアミド m.p.92.5〜94℃ 実施例１４ (1)窒素ガスを通じたフラスコに削り状マグネシウム
３．１ｇ、エーテル10mlおよびヨウ素数片を加え、ヨウ
素による着色が消えるまで還流した。次いで、還流撹拌
しながらシクロヘキシルブロマイド２０ｇを含むエーテ
ル90ml溶液を30分間かけて滴下した。反応液を室温に戻
した後、２−アミノベンゾニトリル４．８ｇを含むテト
ラヒドロフラン40ml溶液を30分間かけて滴下し、さらに
30分間撹拌した。１規定塩酸150mlを注意深く加えた
後、希水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで
抽出した。酢酸エチル層を水、飽和食塩水で順次洗浄し
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得た
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝20：１）で精製し、さ
らに酢酸エチル−ｎ−ヘキサンより再結晶して２−シク
ロヘキシルカルボニルアニリン６．２ｇを得た。N- (2-cyclopentyloxy-4-nitrophenyl) trifluoromethanesulfonamide mp93.5-95 ° C N- (2-l-menthyloxy-4-nitrophenyl)
Trifluoromethanesulfonamide mp110.5-111.5 ° C N- [4-nitro-2- (tetrahydro-4H-thiopyran-4-yloxy) phenyl] trifluoromethanesulfonamide mp114.5-115.5 ° C N- (2-cyclohexylthio- 4-nitrophenyl)
Trifluoromethanesulfonamide mp85-86.5 ° C N- (2-cyclopentylthio-4-nitrophenyl)
Trifluoromethanesulfonamide 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.44 to 1.99 (6H, m), 1.95 to 2.16 (2H, m), 3.39 to 3.56 (1H, m), 7.82 (1H, d, J = 9Hz ), 8.24 (1H, dd, J = 9Hz, 2Hz), 8.44 (1H, bs), 8.47 (1H, d, J = 2Hz) N- [2- (5-indanyloxy) -4-nitrophenyl] Trifluoromethanesulfonamide 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 2.09 to 2.18 (2H, m), 2.96 (4H, q, J = 7Hzm), 6.86 (1H, dd, J = 8Hz, 2Hz), 6.91 to 6.96 (1H, m), 7.30 (1H, d, J = 8Hz), 7.63 (1H, d, J = 2Hz), 7.80 (1H, d, J = 8Hz), 7.97 (1H, dd, J = 8Hz, 2Hz ) N- [2- (2-Indanyloxy) -4-nitrophenyl] trifluoromethanesulfonamide mp 92.5 to 94 ° C Example 14 (1) 3.1 g of shaving magnesium and 10 ml of ether in a flask through which nitrogen gas was passed. And a few pieces of iodine were added, and the mixture was refluxed until the coloring by iodine disappeared. Then, a solution of 20 g of cyclohexyl bromide in 90 ml of ether was added dropwise over 30 minutes while stirring under reflux. After returning the reaction solution to room temperature, a solution of 2-aminobenzonitrile (4.8 g) in tetrahydrofuran (40 ml) was added dropwise over 30 minutes.
Stir for 30 minutes. After carefully adding 150 ml of 1N hydrochloric acid, the mixture was neutralized with a dilute aqueous sodium hydroxide solution and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed successively with water and saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was evaporated and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent; n-hexane: ethyl acetate = 20: 1) and further recrystallized from ethyl acetate-n-hexane to give 2-cyclohexylcarbonylaniline. Obtained 6.2 g.
m.p.74〜75℃ (2)２−シクロヘキシルカルボニルアニリンを実施例１
(3)と同様に反応して、Ｎ−（２−シクロヘキシルカル
ボニルフェニル）メタンスルホンアミドを得た。mp74-75 ° C (2) 2-cyclohexylcarbonylaniline Example 1
Reaction was carried out in the same manner as in (3) to obtain N- (2-cyclohexylcarbonylphenyl) methanesulfonamide.
m.p.119〜120℃ (3)Ｎ−（２−シクロヘキシルカルボニルフェニル）メ
タンスルホンアミドを実施例１(4)と同様に反応して、
Ｎ−（２−シクロヘキシルカルボニル−４−ニトロフェ
ニル）メタンスルホンアミドを得た。mp119-120 ° C. (3) N- (2-cyclohexylcarbonylphenyl) methanesulfonamide was reacted in the same manner as in Example 1 (4),
N- (2-cyclohexylcarbonyl-4-nitrophenyl) methanesulfonamide was obtained.
m.p.178〜179℃ 実施例１５ 実施例１４で得たＮ−（２−シクロヘキシルカルボニル
−４−ニトロフェニル）メタンスルホンアミド３．０ｇ
を含むメタノール100ml溶液に室温で撹拌しながら水素
化ホウ素ナトリウム0.35ｇを加え、さらに１時間撹拌し
た。反応液にアセトン５mlを加えた後、希塩酸で中和
し、溶媒を濃縮、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層
を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥、溶媒を留去して得た粗結晶を、酢酸エチル
−ｎ−ヘキサンより再結晶してＮ−（２−シクロヘキシ
ルヒドロキシメチル−４−ニトロフェニル）メタンスル
ホンアミド２．８ｇを得た。mp178-179 ° C. Example 15 3.0 g of N- (2-cyclohexylcarbonyl-4-nitrophenyl) methanesulfonamide obtained in Example 14
0.35 g of sodium borohydride was added to 100 ml of a methanol-containing solution while stirring at room temperature, and the mixture was further stirred for 1 hour. After adding 5 ml of acetone to the reaction solution, it was neutralized with dilute hydrochloric acid, the solvent was concentrated, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain crude crystals which were recrystallized from ethyl acetate-n-hexane to give N- (2-cyclohexyl). 2.8 g of hydroxymethyl-4-nitrophenyl) methanesulfonamide were obtained.
m.p.156〜157℃ 実施例１６ 実施例１５で得たＮ−（２−シクロヘキシルヒドキシメ
チル−４−ニトロフェニル）メタンスルホンアミド２．
５ｇおよび硫酸水素カリウム１．１ｇを含むベンゼン50
ml溶液を１．５時間還流した。反応液を室温に戻した
後、酢酸エチルで抽出、有機層を水、飽和食塩水で順次
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去
して得た粗結晶を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンより再結晶
してＮ−（２−シクロヘキシリデンメチル−４−ニトロ
フェニル）メタンスルホンアミド２．１ｇを得た。mp156-157 ° C. Example 16 N- (2-cyclohexylhydroxymethyl-4-nitrophenyl) methanesulfonamide obtained in Example 15.
Benzene 50 containing 5 g and potassium hydrogen sulfate 1.1 g
The ml solution was refluxed for 1.5 hours. The reaction solution was returned to room temperature, extracted with ethyl acetate, the organic layer was washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The crude crystals obtained by distilling off the solvent were recrystallized from ethyl acetate-n-hexane to obtain N- (2-cyclohexylidenemethyl-4-nitrophenyl) methanesulfonamide (2.1 g).
m.p.174〜175℃ 実施例１７ (1)実施例１６で得たＮ−（２−シクロヘキシリデンメ
チル−４−ニトロフェニル）メタンスルホンアミド２．
０ｇおよび酸化白金０．１ｇを含む酢酸50ml溶液を水素
雰囲気下、室温で撹拌しながら接触還元した。無機物を
濾過して除き、濾液を濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチ
ル層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥、溶媒を留去することによりＮ−（４−アミノ−
２−シクロヘキシルメチルフェニル）メタンスルホンア
ミド１．７ｇを得た。mp174-175 ° C Example 17 (1) N- (2-cyclohexylidenemethyl-4-nitrophenyl) methanesulfonamide obtained in Example 16.
A solution of 0 g and 0.1 g of platinum oxide in 50 ml of acetic acid was catalytically reduced under stirring in a hydrogen atmosphere at room temperature. Inorganic substances were removed by filtration, the filtrate was concentrated, neutralized with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated to give N- (4-amino-
1.7 g of 2-cyclohexylmethylphenyl) methanesulfonamide was obtained.
m.p.160〜162℃ (2)Ｎ−（４−アミノ−２−シクロヘキシルメチルフェ
ニル）メタンスルホンアミド１．５ｇを含むトリフルオ
ロ酢酸25ml溶液を撹拌、還流しながら30％過酸化水素水
３mlを30分間かけて滴下し、さらに１時間撹拌した。反
応液を室温に戻した後、溶媒を留去し、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液で中和、酢酸エチルで抽出、酢酸エチル
層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグライー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル＝３：１）で精製し、エタノール−ｎ−ヘキサン
より再結晶してＮ−（２−シクロヘキシルメチル−４−
ニトロフェニル）メタンスルホンアミド0.25gを得た。mp160-162 ° C (2) A solution of N- (4-amino-2-cyclohexylmethylphenyl) methanesulfonamide (1.5 g) in trifluoroacetic acid (25 ml) is stirred and refluxed, and 30% hydrogen peroxide solution (3 ml) is applied for 30 minutes. And added dropwise, and the mixture was further stirred for 1 hour. After returning the reaction solution to room temperature, the solvent was distilled off, the solution was neutralized with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent was purified by silica gel column chromatography (developing solvent; n-hexane: ethyl acetate = 3: 1) and recrystallized from ethanol-n-hexane to give N- (2-cyclohexylmethyl). -4-
0.25 g of nitrophenyl) methanesulfonamide was obtained.
m.p.142〜144℃ 実施例１８ 実施例１の方法で得たＮ−（２−シクロヘキシルオキシ
−４−ニトロフェニル）メタンスルホンアミド１．０ｇ
を含むエタノール20ml溶液に室温で撹拌しながら１規定
水酸化ナトリウム水溶液３．２mlを加えた。溶媒を留去
して得られた残渣をエタノール−エーテルより再結晶し
てＮ−（２−シクロヘキシルオキシ−４−ニトロフェニ
ル）メタンスルホンアミドナトリウム塩１．０ｇを得
た。mp142-144 ° C. Example 18 1.0 g of N- (2-cyclohexyloxy-4-nitrophenyl) methanesulfonamide obtained by the method of Example 1.
3.2 ml of a 1N aqueous sodium hydroxide solution was added to a 20 ml ethanol solution containing the above solution while stirring at room temperature. The solvent was distilled off and the obtained residue was recrystallized from ethanol-ether to obtain 1.0 g of N- (2-cyclohexyloxy-4-nitrophenyl) methanesulfonamide sodium salt.
m.p.144〜158℃ 実施例１８と同様にして下記の化合物を得た。The following compounds were obtained in the same manner as in Example 18.
Ｎ−（２−シクロヘキシルオキシ−４−ニトロフェニ
ル）トリフルオロメタンスルホンアミド ナトリウム塩 m.p.115〜118℃ 実施例１９ 実施例１８で得たＮ−（２−シクロヘキシルオキシ−４
−ニトロフェニル）メタンスルホンアミド ナトリウム
塩０．２ｇを含むエタノール２ml溶液に室温で撹拌しな
がら、１規定塩化カルシウム水溶液０．６mlを加えた。
溶媒を留去して得た残渣を水より再結晶してＮ−（２−
シクロヘキシルオキシ−４−ニトロフェニル）メタンス
ルホンアミドカルシウム塩0.17ｇを得た。N- (2-cyclohexyloxy-4-nitrophenyl) trifluoromethanesulfonamide sodium salt mp 115-118 ° C Example 19 N- (2-cyclohexyloxy-4 obtained in Example 18
0.6 ml of a 1N aqueous calcium chloride solution was added to a solution of 2 g of ethanol containing 0.2 g of sodium salt of -nitrophenyl) methanesulfonamide at room temperature with stirring.
The residue obtained by distilling off the solvent was recrystallized from water to give N- (2-
0.17 g of cyclohexyloxy-4-nitrophenyl) methanesulfonamide calcium salt was obtained.
m.p.137〜142℃ 実施例２０ (1)２−ニトロベンズアルデヒド１．５ｇおよびα−ト
リフェニルフォスフォラニリデン−γ−ブチロラクトン
４．１ｇを含むジメチルスルホキシド12ml溶液を室温で
８．５時間撹拌した。反応液に希塩酸５mlを加え、酢酸
エチルで抽出、酢酸エチル層を水、飽和食塩水で順次洗
浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留
去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：ジクロロメタン：酢酸エチ
ル＝２：１：１）で精製し、ジクロロメタンｎ−ヘキサ
ンより再結晶してα−（２−ニトロベンジリデン）−γ
−ブチロラクトン１．７ｇを得た。mp137-142 ° C Example 20 (1) A solution of 1.5 g of 2-nitrobenzaldehyde and 4.1 g of α-triphenylphosphoranylidene-γ-butyrolactone in 12 ml of dimethyl sulfoxide was stirred at room temperature for 8.5 hours. Dilute hydrochloric acid (5 ml) was added to the reaction solution and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed successively with water and saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent was purified by silica gel column chromatography (developing solvent; n-hexane: dichloromethane: ethyl acetate = 2: 1: 1), recrystallized from dichloromethane n-hexane to obtain α- (2 -Nitrobenzylidene) -γ
-1.7 g of butyrolactone was obtained.
m.p.83〜84℃ (2)α−（２−ニトロベンジリデン）−γ−ブチロラク
トンを実施例１(2)と同様に反応してα−（２−アミノ
ベンジリデン）−γ−ブチロラクトンを得た。mp83-84 ° C (2) α- (2-Nitrobenzylidene) -γ-butyrolactone was reacted in the same manner as in Example 1 (2) to obtain α- (2-aminobenzylidene) -γ-butyrolactone.
m.p.141〜144℃ (3)α−（２−アミノビンジリデン）−γ−ブチロラク
トンを実施例１(3)と同様に反応してα−［２−（メタ
ンスルホンアミド）ベンジリデン］−γ−ブチロラクト
ンを得た。mp141-144 ° C. (3) α- (2-Aminobindylidene) -γ-butyrolactone was reacted in the same manner as in Example 1 (3) to obtain α- [2- (methanesulfonamido) benzylidene] -γ-butyrolactone. Obtained.
m.p.151〜153℃ (4)α−［２−（メタンスルホンアミド）ベンジリデ
ン］−γ−ブチロラクトンを実施例１(4)と同様に反応
してα−［２−（メタンスルホンアミド）−５−ニトロ
ベンジリデン］−γ−ブチロラクトンを得た。mp151-153 ° C (4) α- [2- (methanesulfonamido) benzylidene] -γ-butyrolactone was reacted in the same manner as in Example 1 (4) to obtain α- [2- (methanesulfonamido) -5-nitro. Benzylidene] -γ-butyrolactone was obtained.
m.p.202〜203℃m.p.202〜203 ℃
第１図は、試験例２における体重変動を示す。 FIG. 1 shows changes in body weight in Test Example 2.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/425 31/445 31/47 ＡＢＥ 31/505 31/535 Ｃ０７Ｃ 311/09 7419−4Ｈ 317/34 7419−4Ｈ 323/35 7419−4Ｈ 323/36 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 211/48 9165−4Ｃ 211/54 9165−4Ｃ 215/20 215/26 215/36 239/42 Ｚ 8615−4Ｃ 277/62 277/74 295/08 Ａ Ｚ 307/33 309/12 7252−4Ｃ 317/72 451/02 (72)発明者 齋藤 秀次 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 畑山 勝男 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 曾田 馨 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. 5 Identification code Internal reference number FI Technical display location A61K 31/425 31/445 31/47 ABE 31/505 31/535 C07C 311/09 7419-4H 317 / 34 7419-4H 323/35 7419-4H 323/36 7419-4H C07D 211/48 9165-4C 211/54 9165-4C 215/20 215/26 215/36 239/42 Z 8615-4C 277/62 277 / 74 295/08 AZ 307/33 309/12 7252-4C 317/72 451/02 (72) Inventor Hideji Saito 3-24-1 Takada, Toshima-ku, Tokyo Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. (72) Invention Katsuo Hatayama 3-24-1 Takada, Toshima-ku, Tokyo Within Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. (72) Inventor Kaoru Soda 3-24-1 Takada, Toshima-ku, Tokyo Within Taisho Pharmaceutical Co., Ltd.
Claims (3)
ル基を示し、 Ｒ2はシクロアルキリデンメチル基、２−ピリミジルア
ミノ基、式 で表わされる基、式 −Ａ−Ｒ3 （式中、Ａは酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基また
はスルホニル基を示し、Ｒ3は炭素原子数５〜８個のシ
クロアルキル基；低級アルキル基、オキソ基、ヒドロキ
シ基もしくはメタンスルホニルオキシ基の１ないし２個
で置換された炭素原子数５〜８個のシクロアルキル基；
炭素原子数３〜６個のシクロアルキル基で置換されたメ
チル基；テトラヒドロピラニル基；テトラヒドロチオピ
ラニル基；１−メチルピペリジル基；トロポニル基；イ
ンダニル基；ベンゾチアゾリル基；アダマンチル基；キ
ノリル基；アルケニル基；またはモノホリル基もしくは
１−メチルピペラジノ基で置換された炭素原子数２〜４
個のアルキレン基を示す。）で表わされる基または式 −Ｂ−Ｒ4 （式中、Ｂはカルボニル基、ヒドロキシメチレン基また
はメチレン基を示し、Ｒ4は炭素原子数５〜８個のシク
ロアルキル基を示す。）で表わされる基を示す。］で表
わされるスルホンアニリド化合物およびその製薬学的に
許容される塩。1. A formula [In the formula, R 1 represents a lower alkyl group or a trifluoromethyl group, R 2 represents a cycloalkylidenemethyl group, a 2-pyrimidylamino group, a formula A group represented by wherein -A-R 3 (wherein, A is an oxygen atom, a sulfur atom, a sulfinyl group or a sulfonyl group, R 3 is a cycloalkyl group of 5 to 8 carbon atoms; lower alkyl groups, A cycloalkyl group having 5 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 2 of an oxo group, a hydroxy group or a methanesulfonyloxy group;
Methyl group substituted with a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms; tetrahydropyranyl group; tetrahydrothiopyranyl group; 1-methylpiperidyl group; troponyl group; indanyl group; benzothiazolyl group; adamantyl group; quinolyl group; Alkenyl group; or 2 to 4 carbon atoms substituted with monophoryl group or 1-methylpiperazino group
Represents an alkylene group. Or a group represented by the formula: —B—R 4 (wherein B represents a carbonyl group, a hydroxymethylene group or a methylene group, and R 4 represents a cycloalkyl group having 5 to 8 carbon atoms). Is a group represented by ] The sulfone anilide compound represented by these, and its pharmaceutically acceptable salt.
ル基を示し、 Ｒ2はシクロアルキリデンメチル基、式 −Ａ−Ｒ3 （式中、Ａは酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基また
はスルホニル基を示し、Ｒ3は炭素原子数５〜８個のシ
クロアルキル基；低級アルキル基、オキソ基、ヒドロキ
シ基もしくはメタンスルホニルオキシ基の１ないし２個
で置換された炭素原子数５〜８個のシクロアルキル基；
テトラヒドロピラニル基；またはテトラヒドロチオピラ
ニル基を示す。）で表わされる基または式 −Ｂ−Ｒ4 （式中、Ｂはカルボニル基、ヒドロキシメチレン基また
はメチレン基を示し、Ｒ4は炭素原子数５〜８個のシク
ロアルキル基を示す。）で表わされる基を示す。］で表
わされるスルホンアニリド化合物およびその製薬学的に
許容される塩。2. A formula [In the formula, R 1 represents a lower alkyl group or a trifluoromethyl group, R 2 represents a cycloalkylidenemethyl group, formula -A-R 3 (In the formula, A represents an oxygen atom, a sulfur atom, a sulfinyl group or a sulfonyl group. R 3 is a cycloalkyl group having 5 to 8 carbon atoms; a cycloalkyl group having 5 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 2 lower alkyl group, oxo group, hydroxy group or methanesulfonyloxy group. Group;
A tetrahydropyranyl group; or a tetrahydrothiopyranyl group. Or a group represented by the formula: —B—R 4 (wherein B represents a carbonyl group, a hydroxymethylene group or a methylene group, and R 4 represents a cycloalkyl group having 5 to 8 carbon atoms). Is a group represented by ] The sulfone anilide compound represented by these, and its pharmaceutically acceptable salt.
ル基；低級アルキル基、オキソ基、ヒドロキシ基もしく
はメタンスルホニルオキシ基の１ないし２個で置換され
た炭素原子数５〜８個のシクロアルキル基；またはテト
ラヒドロチオピラニル基である請求項(2)記載のスルホ
ンアニリド化合物およびその製薬学的に許容される塩。 3. A cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, wherein R 3 is 5 to 8 carbon atoms substituted with 1 or 2 lower alkyl group, oxo group, hydroxy group or methanesulfonyloxy group. Or a tetrahydrothiopyranyl group according to claim 2, wherein the sulfoneanilide compound and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
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1988
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