JPH0610188B2 - 1α, 25-dihydroxylated vitamin D ▼ lower 2 ▲ compound precursor - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明はビタミンＤ_２系列の１α，２５−ジヒドロキシ
ル化化合物の前駆体に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to precursors of 1α, 25-dihydroxylated compounds of the vitamin D ₂ series.

より詳しくは、本発明は１α，２５−ジヒドロキシルビ
タミンＤ_２とその（２４Ｒ）−エピマー、対応の５，６
−トランス−異性体、ある種のＣ−２５−アルキルもし
くはアリール誘導体さらにはこれらの化合物のアシル誘
導体の前駆体に関する。More specifically, the present invention relates to 1α, 25-dihydroxyl vitamin D ₂ and its (24 R ) -epimer, corresponding 5,6
-Trans-isomers, certain C-25-alkyl or aryl derivatives as well as the precursors of acyl derivatives of these compounds.

（従来の技術及び発明が解決しようとする問題点） 動物及び人間のカルシウムとリン酸塩の物質代謝の制御
物質としてビタミンＤのヒドロキシル化形の重要性は、
今までに、特許や一般文献中の多くの開示を通して十分
認識されており、これらの結果、ヒドロキシビタミンＤ
誘導体はカルシウム物質代謝の疾患と関連の骨の病気の
治療と処理用の薬剤としての臨床的及び獣医学的用途の
増加をみつつある。ビタミンＤ_３は生体内では２５−ヒ
ドロキシビタミンＤ_３に次いで１α，２５−ジヒドロキ
シビタミンＤ_３にヒドロキシル化されることが知られて
おり、ここで後者は一般にビタミンＤ_３の活性ホルモン
形として受け入れられているものである。同様に、非常
に有効なビタミンＤ_２代謝物質、１α，２５−ジヒドロ
キシビタミンＤ_２（１α，２５−（ＯＨ）_２Ｄ_２）がビ
タミンＤ_２から２５−ヒドロキシビタミンＤ_２（２５−
ＯＨ−Ｄ_２）を経て形成された。これら両ヒドロキシル
化型ビタミンＤ_２化合物は単離され、同定された（デル
ーカら、米国特許第３，５８５，２２１号，同３，８８
０，８９４号）。ビタミンＤ_２から誘導されたこれらの
代謝物質は炭素２４の（Ｓ）−立体化学性によって特徴
づけられる。本発明はビタミンＤ_２系の１α，２５−ジ
ヒドロキシル化化合物の前駆体を提供することを目的と
する。(Problems to be Solved by Prior Art and Invention) The importance of the hydroxylated form of vitamin D as a substance for controlling the metabolism of calcium and phosphate in animals and humans is as follows.
To date, it has been well recognized through numerous disclosures in patents and general literature, and as a result of these, hydroxyvitamin D
Derivatives are finding increasing clinical and veterinary use as agents for the treatment and treatment of bone disorders associated with disorders of calcium metabolism. Vitamin D ₃ is known to be hydroxylated in vivo to 25-hydroxyvitamin D ₃ and then to 1α, 25-dihydroxyvitamin D ₃ , where the latter is generally accepted as the active hormone form of vitamin D _3. It is what Similarly, the highly effective vitamin D ₂ metabolite, 1α, 25-dihydroxyvitamin D ₂ (1α, 25- (OH) ₂ D ₂ ) is converted from vitamin D ₂ to 25-hydroxyvitamin D ₂ (25-
_{OH-D 2)} formed through the. Both of these hydroxylated vitamin D ₂ compounds have been isolated and identified (Deluca et al., US Pat. Nos. 3,585,221, 3,88).
0,894). These metabolites derived from vitamin D ₂ is (S) of carbon 24 - characterized by the stereochemistry. It is an object of the present invention to provide a precursor of vitamin D ₂ -based 1α, 25-dihydroxylated compound.

（問題点を解決するための手段） ビタミンＤ_２系の１α，２５−ジヒドロキシル化化合物
の前駆体がここに開発された。ここにビタミンＤ_２系の
１α，２５−ジヒドロキシル化化合物は下記に示した一
般構造を持つ化合物である。(Means for Solving the Problems) A precursor of a vitamin D ₂ -based 1α, 25-dihydroxylated compound has been developed here. Here, the vitamin D ₂ -based 1α, 25-dihydroxylated compound is a compound having the general structure shown below.

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３は水素及びアシル基からな
る群から選ばれ、Ｘはアルキル又はアリール基である。
これらの構造において、炭素２４の不せい中心は（Ｒ）
もしくは（Ｓ）配列をもってもよい。） すなわち本発明は １．次の群れから選ばれた化合物 （式中、Ｋは酸素又はエチレンジオキシ基であり、Ｒ_１
とＲ_２は互いに同じでも異なっていてもよく、水素又は
アシル基である。）、 ２．Ｋが酸素基である前記第１項記載の化合物、 ３．Ｋがエチレンジオキシ基である前記第１項記載の化
合物、 ４．上記式の化合物が１α−ヒドロキシ−２５−オキソ
−２７−ノルビタンＤ_２及びそのアセテートである前記
第１項記載の化合物、及び ５．上記式の化合物が１α−ヒドロキシ−２５−オキソ
−２７−ノル−２４−エピビタミンＤ_２である前記第１
項記載の化合物を提供するものである。 (In the formula, R ₁ , R ₂ and R ₃ are selected from the group consisting of hydrogen and an acyl group, and X is an alkyl or aryl group.
In these structures, the absent center of carbon 24 is ( R )
Alternatively, it may have an ( S ) sequence. That is, the present invention is: Compounds selected from the following groups (In the formula, K is oxygen or an ethylenedioxy group, and R ₁
And R ₂ may be the same or different from each other and are hydrogen or an acyl group. ), 2. 2. The compound according to the above item 1, wherein K is an oxygen group. 3. The compound according to the above item 1, wherein K is an ethylenedioxy group; 4. The compound according to the above 1, wherein the compound of the above formula is 1α-hydroxy-25-oxo-27-norbitan D ₂ and its acetate; The first wherein the compound of the above formula is 1α-hydroxy-25-oxo-27-nor-24-epivitamin D ₂ .
The present invention provides a compound according to the above item.

本発明の化合物を前駆体とする化合物の具体例は、１
α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_２、対応の（２４
Ｒ）−エピマー、１α，２５−ジヒドロキシ−２４−エ
ピビタミンＤ_２、それぞれの５，６−トランス−異性
体、つまり、５，６−トランス−１α，２５−ジヒドロ
キシビタミンＤ_２と５，６−トランス−１α，２５−ジ
ヒドロキシ−２４−エピビタミンＤ_２、さらには、これ
らの化合物のＣ−２５−アルキルもしくはアリール同族
体、つまり、上に示した式中Ｘがエチル、プロピル、イ
ソプロピルもしくはフェニル基である化合物を包含す
る。Specific examples of the compound using the compound of the present invention as a precursor include 1
α, 25-dihydroxyvitamin D ₂ , corresponding (24
R ) -epimer, 1α, 25-dihydroxy-24-epivitamin D ₂ , the respective 5,6-trans-isomers, ie 5,6-trans-1α, 25-dihydroxyvitamin D ₂ and 5,6- Trans-1α, 25-dihydroxy-24-epivitamin D ₂ , as well as the C-25-alkyl or aryl homologues of these compounds, ie X in the above formula is an ethyl, propyl, isopropyl or phenyl group. And a compound that is

ここで用語“アシル”は、可能な全ての異性型を含む炭
素数１〜６の脂肪族アシル基（アルカノイル基）例えば
ホルミル、アセチル、ブチリル、イソブチリル、バレリ
ルなど、芳香族アシル基（アロイル基）、例えば、ビン
ゾイル又は、メチル、ハロもしくはニトロ置換ベンゾイ
ル基又は一般式ROOC(CH₂)_nCO-もしくはROOCCH₂-O-CH₂CO
-（ここでｎは０〜４の値をもつ整数（０と４を含
む）、Ｒは水素又はアルキル基である。）をもつジカル
ボン酸から誘導されたアシル基を意味する。そのような
ジカルボン酸アシル基の代表的なものは、オキサリル、
マロニル、スクシノイル、グリタリル、アジピル及びジ
グリコリルである。用語“アルキル”は、すべての異性
体形を含み、炭素数１〜６の炭化水素基を示し、例え
ば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチルなどを意味する。用語“アリール”はフ
ェニル、ベンジル又はアルキル置換のフェニル基異性体
を言う。The term "acyl" as used herein means an aliphatic acyl group having 1 to 6 carbon atoms (alkanoyl group) including all possible isomeric forms such as formyl, acetyl, butyryl, isobutyryl and valeryl, and an aromatic acyl group (aroyl group). , For example, vinzoyl or a methyl, halo or nitro substituted benzoyl group or the general formula ROOC (CH ₂ ) _n CO- or ROOCCH ₂ -O-CH ₂ CO
Means an acyl group derived from a dicarboxylic acid having-(wherein n is an integer (including 0 and 4) having a value of 0 to 4 and R is hydrogen or an alkyl group). Representative of such dicarboxylic acyl groups are oxalyl,
Malonyl, succinoyl, glitaryl, adipyl and diglycolyl. The term “alkyl” includes all isomeric forms and refers to hydrocarbon groups of 1 to 6 carbon atoms and means, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl and the like. The term "aryl" refers to phenyl, benzyl or alkyl substituted phenyl isomers.

本発明に係る化合物を得るための化学プロセスの具体例
は添付されたプロセス・スキームＩに描かれている。こ
のプロセスの以下の説明中、数字（例えば１、２、３な
ど）は、プロセス・スキームＩでそのように番号の付さ
れた特定の生成物を表示する。Ｃ−２４における置換基
（メチル）に対する波線は、この置換基ＲもしくはＳ配
列のいずれをとっていてもよいことを示している。プロ
セス・スキームＩにおいて本発明の化合物は構造６及び
８によって表示される化合物である。Specific examples of chemical processes for obtaining the compounds according to the invention are depicted in the attached Process Scheme I. In the following description of this process, numbers (eg, 1 , 2 , 3, etc.) indicate the particular product so numbered in Process Scheme I. The wavy line for the substituent (methyl) in C-24 indicates that the substituent may have either the R or S arrangement. In Process Scheme I, the compounds of the present invention have the structure 6 and
It is a compound represented by 8 .

本発明に係る化合物を得るための好適な出発物質は構造
（１）のビタミンＤ−ケタール誘導体である。一般に、
化合物（１）を２４ＲとＳエピマーの混合物として用い
（例えば１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_２化合物
の両Ｃ−２４−エピマーが必要とされるときのような場
合）、個々の２４ＲとＳエピマーの分離はこの方法の後
の段階で行うのが都合がよい。しかしながら、（１）の
純２４Ｓ又は純２４Ｒエピマーもまた出発原料として等
しく好適であり、これによって前者の化合物は、指示し
た合成工程によって処理されて（２４Ｓ）−１α，２５
−ジヒドロキシ生成物を提供し、後者の化合物は、同様
に処理されて、対応の（２４Ｒ）−１α，２５−ジヒド
ロキシル化生成物を生じる。The preferred starting material for obtaining the compounds according to the invention is the vitamin D-ketal derivative of structure ( 1 ). In general,
Compound ( 1 ) is used as a mixture of 24 R and S epimers (eg, as when both C-24-epimers of the 1α, 25-dihydroxyvitamin D ₂ compound are required) and individual 24 R and S epimers. Separation of the epimers is conveniently performed at a later stage of the method. However, the pure 24 S or pure 24 R epimers of ( 1 ) are equally suitable as starting materials, whereby the former compound is processed by the indicated synthetic steps to (24 S ) -1α, 25.
- Provides dihydroxy product, the latter compound is treated similarly, the corresponding (24 R) 1 alpha, resulting in 25-dihydroxylated product.

出発物質（１）はシクロビタミンＤ誘導体を経て所望の
１α−ジヒドロキシル化形に転換される（デルーカら、
米国特許第４，１９５，０２７号及び第４，２６０，５
４９号）。このように化合物（１）をトルエンスルホニ
ルクロリドで常法により処理すると、対応のＣ−３−ト
シル化物（２）を生じるが、それはアルコール性媒体中
でソルボリシスに付されて新規な３，５−シクロビタミ
ンＤ誘導体（３）を生成する。メタノール中でのソルボ
リシスでは構造（３）においてＺ＝メチルのシクロビタ
ミンを生ずる。しかるに他のアルコール例えばエタノー
ル、２−プロパノール、ブタノールなどをこの反応で用
いると、Ｚがアルコールから派生したアルキル基、例え
ば、エチル、イソプロピル、ブチルなどである類似のシ
クロビタミンＤ化合物（３）を与える。中間体（３）を
二酸化セレンとヒドロペルオキシドでアリル酸化に付す
と構造（４）の１α−ジヒドロキシ−類似体を生じる。
化合物（４）を引き続いてアセチル化して構造（５、Ｒ
_１＝アセチル）の１−アセテートを与える。もし望むな
ら、他の１−Ｏ−アシル化物（構造５、ここでＲ_１＝ア
シル、例えば、ホルメート、プロピオネート、ブチレー
ト、ベンゾエートなど）が類似の通常のアシル化反応に
よって調整される。この１−Ｏ−アシル化誘導体は、次
いで、酸触媒のソルボリシスに付される。The starting material ( 1 ) is converted to the desired 1α-dihydroxylated form via a cyclovitamin D derivative (Deluca et al.,
U.S. Pat. Nos. 4,195,027 and 4,260,5
No. 49). Thus, conventional treatment of compound ( 1 ) with toluenesulfonyl chloride yields the corresponding C-3-tosylate ( 2 ), which undergoes solvolysis in alcoholic medium to give the novel 3,5- It produces a cyclovitamin D derivative ( 3 ). Solvolysis in methanol yields a Z = methyl cyclovitamin in structure ( 3 ). However, the use of other alcohols such as ethanol, 2-propanol, butanol and the like in this reaction gives analogous cyclovitamin D compounds ( 3 ) where Z is an alkyl group derived from the alcohol, eg ethyl, isopropyl, butyl and the like. . The allylation of intermediate ( 3 ) with selenium dioxide and hydroperoxide yields the 1α-dihydroxy-analog of structure ( 4 ).
The compound ( 4 ) is subsequently acetylated to obtain the structure ( 5 , R
₁ = acetyl) to give 1-acetate. If desired, other 1-O-acylated compounds (structure 5 , where R ₁ = acyl, such as formate, propionate, butyrate, benzoate, etc.) are prepared by analogous conventional acylation reactions. This 1-O-acylated derivative is then subjected to acid catalyzed solvolysis.

このソルボリシスを水を含む溶媒中で行うと構造（６、
Ｒ_１＝アシル、Ｒ_２＝Ｈ）の５，６−シス−ビタミンＤ
中間体と対応の５，６−トランス−化合物（構造７、Ｒ
_１＝アシル、Ｒ_２＝Ｈ）が約３〜４：１の比で得られ
る。これらの５，６−シスと５，６−トランス−異性体
はこの段階で、例えば高性能液体クロマトグラフィーに
よって分離できる。もし望むなら、Ｃ−１−Ｏ−アシル
基は塩基性加水分解によって除くことができ、Ｒ_１とＲ
_２＝Ｈの化合物（６）と（７）を得ることができる。ま
た、もし望むなら、これらの１−Ｏ−モノアシレートを
Ｃ−３−ヒドロキシ基の位置で通常のアシル化条件を用
いてさらにアシル化して構造（６）又は（７）（ここで
Ｒ_１及びＲ_２は互いに同じでも異なっていてもよい。ア
シル基を示す）の対応の１，３−ジ−Ｏ−アシル化物を
得ることができる。あるいは代りに構造（４）のヒドロ
キシシクロビタミンは低分子量の有機酸を含有する媒体
中で酸触媒ソルボリシスに付され、構造（６）と（７）
（ここでＲ_１＝Ｈ、Ｒ_２＝アシルであり、ここでアシル
基はソルボリシス反応に用いた酸に由来する）の５，６
−シス及びトランス化合物を得る。When this solvolysis is carried out in a solvent containing water, the structure ( 6 ,
R ₁ = acyl, R ₂ = H) 5,6-cis-vitamin D
5,6-trans-compound corresponding to the intermediate (Structure 7 , R
₁ = acyl, R ₂ = H) is obtained in a ratio of about 3-4: 1. These 5,6-cis and 5,6-trans-isomers can be separated at this stage, for example by high performance liquid chromatography. If desired, the C-1-O-acyl group can be removed by basic hydrolysis and R ₁ and R
Compounds ( 6 ) and ( 7 ) with ₂ = H can be obtained. Also, if desired, these 1-O-monoacylates can be further acylated at the C-3-hydroxy group using conventional acylation conditions to provide structure ( 6 ) or ( 7 ) (wherein R ₁ and R ₂ may be the same as or different from each other, and the corresponding 1,3-di-O-acylated product (which represents an acyl group) can be obtained. Alternatively, the hydroxycyclovitamin of structure ( 4 ) is subjected to acid catalyzed solvolysis in a medium containing a low molecular weight organic acid to give structures ( 6 ) and ( 7 )
5, 6 (where R ₁ = H, R ₂ = acyl, where the acyl group is derived from the acid used in the solvolysis reaction)
-Obtain cis and trans compounds.

この方法の次の段階は、ケタール保護基を除去し、対応
の２５−ケトンを製造することである。ケタールのケト
ンへの転換はケタール加水分解に要求される酸性条件下
で起きる２２（２３）−２重結合の２３（２４）−共役
位置への異性化を相伴うことなく達成しなければならな
いのでこの段階は非常に重要なものである。さらにま
た、条件を、不安定なアリルＣ−１−酸素官能基の離脱
を避けるように選ばなければならない。この転換は、有
機酸触媒を用い穏やかな温度で注意深く加水分解を行う
ことによってうまく実現することができる。こうして、
５，６−シス−化合物（６）を水性アルコール中でｐ−
トルエンスルホン酸で処理して対応のケトン（８）を与
える。この反応の間のＣ−１酸素官能基の目的としない
離脱を避けるため、化合物（６）のＣ−１−ヒドロキシ
基を保護する。（例えば、Ｒ_１＝アシル、Ｒ_２＝水素又
はアシル）のが有利である。The next step in the process is to remove the ketal protecting group and produce the corresponding 25-ketone. Since the conversion of the ketal to the ketone must be accomplished without concomitant isomerization of the 22 (23) -double bond to the 23 (24) -conjugated position which occurs under the acidic conditions required for ketal hydrolysis. This stage is very important. Furthermore, the conditions must be chosen to avoid the elimination of labile allyl C-1-oxygen functional groups. This conversion can be successfully accomplished by careful hydrolysis at moderate temperatures with organic acid catalysis. Thus
5,6-cis-compound ( 6 ) was added to p- in aqueous alcohol.
Treatment with toluene sulfonic acid gives the corresponding ketone ( 8 ). The C-1-hydroxy group of compound ( 6 ) is protected to avoid unintended removal of the C-1 oxygen functional group during this reaction. (Eg R ₁ = acyl, R ₂ = hydrogen or acyl) is preferred.

ケトン（８）を引き続いてメチルグリニャール試薬と反
応させると目的の構造（９）の１α，２５−ジヒドロキ
シビタミンＤ_２化合物を与える。もし上記方法において
用いられた出発物質が２つのＣ−２４−エピマーの混合
物なら、化合物（９）は２４ＳとＲ−エピマー（それぞ
れ９ａと９ｂ）の混合物で得られるであろう。このエピ
マー混合物の分離はクロマトグラフィー法によって行う
ことができ、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ
_２（構造９ａ，２４Ｓ−立体化学）とその２４Ｒ−エピ
マー、構造９ｂの１α，２５−ジヒドロキシ−２４−エ
ピビタミンＤ_２が両者純粋な形で得られる。このような
エピマーの分離は、もちろん、化合物が混合物として用
いられるのなら不要である。Subsequent reaction of the ketone ( 8 ) with the methyl Grignard reagent gives the 1α, 25-dihydroxyvitamin D ₂ compound of structure ( 9 ) of interest. If the starting material used in the above method is a mixture of two C-24-epimers, compound ( 9 ) can be obtained as a mixture of 24 S and R -epimers ( 9a and 9b, respectively ). Ah Separation of this epimeric mixture can be carried out by chromatographic methods, such as 1α, 25-dihydroxyvitamin D
₂ (Structure 9a, 24 S - stereochemistry) and its 24 R - epimer, the structure 9b l [alpha], 25-dihydroxy-24-epi-vitamin _{D 2} is obtained in both pure form. Such separation of epimers is of course not necessary if the compounds are used as a mixture.

構造（７）の５，６−トランス−２５−ケタール中間体
が類似の方法でケタール加水分解に付されると、構造
（１０）の５，６−トランスケトン中間体を与え、これ
はメチルマグネシウムブロミド又は類似との試薬とのグ
リニャール反応構造（１１）の５，６−トランス−１
α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_２を、このプロセス
に用いられる出発物質（１）の性質によって２４Ｓもし
くは２４Ｒ−エピマーとして、又は両エピマーの混合物
として与える。もしエピマー混合物として得られたな
ら、エピマーはクロマトグラフィーによって分離して、
５，６−トランス−１α，２５−ジヒドロキシビタミン
Ｄ_２（１１ａ）とその２４Ｒ−エピマー、構造式（１１
ｂ）の５，６−トランス−１α，２５−ジヒドロキシー
２４−エピビタミンＤ_２を得る。これらの５，６−トラ
ンス−中間体を用いる反応段階は、上述の５，６−シス
化合物に適用することができる方法と全く類似の方法で
行うことができる。Subjecting the 5,6-trans-25-ketal intermediate of structure ( 7 ) to ketal hydrolysis in a similar manner gives the 5,6-transketone intermediate of structure ( 10 ), which is methylmagnesium. 5,6-trans-1 of Grignard reaction structure ( 11 ) with a bromide or similar reagent
The α, 25-dihydroxyvitamin D ₂ is given as the 24 S or 24 R -epimer, or as a mixture of both epimers, depending on the nature of the starting material (1) used in this process. If obtained as a mixture of epimers, the epimers are separated by chromatography,
5,6-trans-1α, 25-dihydroxyvitamin D ₂ ( 11a ) and its 24 R -epimer, structural formula ( 11
b ) 5,6-trans-1α, 25-dihydroxy-24-epivitamin D ₂ is obtained. The reaction steps with these 5,6-trans-intermediates can be carried out in a manner quite similar to that applicable to the 5,6-cis compounds described above.

本発明の新規な側鎖ケトンの構造（８）又は（１０）は
様々な１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_２側鎖類似
体の調整に用いることができるという点で最も有用でか
つ用途が多い中間体（前駆体）である。得に、これらの
ケト−中間体は下記の側鎖一般式を有する５，６−シス
−もしくは５，６−トランス−１α，２５−ジヒドロキ
シビタミンＤ_２類似体の調整に役立たせることができ
る。The novel side-chain ketone structures ( 8 ) or ( 10 ) of the present invention are the most useful and versatile intermediates in that they can be used to prepare various 1α, 25-dihydroxyvitamin D ₂ side-chain analogs. It is the body (precursor). In addition, these keto-intermediates can serve to prepare 5,6-cis- or 5,6-trans-1α, 25-dihydroxyvitamin D ₂ analogs having the side chain general formula:

（ここでＸはアルキル又はアリール基である。） 例えば、ケトン（８）をエチルマグネシウムブロミドで
処理すると、上に示した側鎖一般式においてＸがエチル
基である、対応のヒドロキシビタミンＤ_２類似体を与え
る。同様に（８）をイソプロピルマグネシウム又はフェ
ニルマグネシウムブロミドで処理するとＸがそれぞれイ
ソプロピル又はフェニルである側鎖類似体を与える。構
造（１０）の５，６−トランス−２５−ケトン中間体を
アルキル又はアリールグリニャール試薬で類似の方法で
処理するとＸが用いたグリニャール試薬から導かれたア
ルキル又はアリール基である側鎖をもつ５，６−トラン
ス−ビタミンＤ_２類似体を与える。 (Where X is an alkyl or aryl group.) For example, the treatment of ketone ( 8 ) with ethylmagnesium bromide provides the corresponding hydroxyvitamin D ₂ analogue where X is an ethyl group in the side chain general formula shown above. Give the body. Similarly, treatment of ( 8 ) with isopropylmagnesium or phenylmagnesium bromide provides side chain analogs where X is isopropyl or phenyl, respectively. Treatment of the 5,6-trans-25-ketone intermediate of structure ( 10 ) with an alkyl or aryl Grignard reagent in an analogous manner has a side chain which is an alkyl or aryl group derived from X by the Grignard reagent used. , 6-trans-vitamin D ₂ analogue.

ケト中間体（８）又は（１０）の、同位体で標識付けし
たグリニャール試薬（例えばＣ^３Ｈ_３−ＭｇＢｒ，¹⁴Ｃ
Ｈ_３ＭｇＢｒ，Ｃ^２Ｈ_３ＭｇＢｒなど）との反応によ
り、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_２又はトラン
ス異性体及び対応のＣ−２４−エピマーを同位体標識付
けした形で、つまり、上に示した側鎖のＸがＣ^３Ｈ_３，
¹⁴ＣＨ_３，Ｃ^２Ｈ_３，¹³ＣＨ_３又は他の同位体標識付け
したアルキルもしくはアリール基から選ばれたものであ
る化合物として調整するのに好都合な手段を提供するこ
ともまた明白である。Isotopically labeled Grignard reagents (eg C ³ H ₃ -MgBr, ¹⁴ C) of keto intermediates ( 8 ) or ( 10 ).
H ₃ ^MgBr, by reaction with C such as _{2 H 3 MgBr), 1α,} 25- dihydroxyvitamin _{D 2} or trans isomers and the corresponding C-24- epimer isotopically-labeled form, that is, shown above Side chain X is C ³ H ₃ ,
It is also clear to provide a convenient means of preparing a compound which is selected from ¹⁴ CH ₃ , C ² H ₃ , ¹³ CH ₃ or other isotopically labeled alkyl or aryl groups.

上記の５，６−シス又はトランス−１α，２５−ジヒド
ロキシ−ビタミンＤ_２のアルキル又はアリール同族体は
非常に大きな親油性が要求されるような場合には親化合
物の有効な置換基であり、一方上述の同位体標識付けし
た化合物では、分析的な応用の試薬として用途を見出す
ことができる。The alkyl or aryl homologues of 5,6-cis or trans-1α, 25-dihydroxy-vitamin D ₂ described above are effective substituents of the parent compound when very large lipophilicity is required, On the other hand, the above-mentioned isotope-labeled compound can find use as a reagent for analytical application.

さらに、治療用の応用には、上記構造Ａ及びＢで表わさ
れるフリーのヒドロキシ化合物（ここでＲ_１，Ｒ_２及び
Ｒ_３＝Ｈ）が一般式に用いられるが、ある種のそのよう
な応用においては、対応のヒドロキシ−保護誘導体が有
効かつ好ましいであろう。そのようなヒドロキシ−保護
誘導体は、例えば上記一般式Ａ及びＢで表わされＲ_１，
Ｒ_２及びＲ_３の１つ又は２つ以上がアシル基を示すアシ
ル化化合物である。Furthermore, for therapeutic applications, the free hydroxy compounds represented by structures A and B above (where R ₁ , R ₂ and R ₃ = H) are used in the general formula, but certain such applications In, the corresponding hydroxy-protected derivative would be effective and preferred. Such hydroxy - protected derivative is represented for example by the above general formula A and B R _1,
One or more of R ₂ and R ₃ is an acylated compound showing an acyl group.

そのようなアシル誘導体は、フリーのヒドロキシ化合物
を通常のアシル化手法、例えば、ヒドロキシビタミンＤ
_２生成物のいずれかをアシルハリド又は酸無水物と、ピ
リジンもしくはアルキルピリジンのような適当な溶剤中
で処理することにより、都合よく調整することができ
る。反応時間、アシル化剤、温度及び溶剤を適当に選択
することによって、この技術分野で周知の如く、部分も
しくは完全にアシル化された、上記構造Ａ又はＢで表わ
されるアシル化誘導体が得られる。例えば、１α，２５
−ジヒドロキシビタミンＤ_２（９ａ）をピリジン溶剤中
で無水酢酸で室温で処理すると１，３−ジアセテートを
与えるが、一方、同じ反応を昇温下で行うと、対応の
１，３，２５−トリアセテートを生ずる。この１，３−
ジアセテートはさらにＣ−２５位を異なったアシル基で
アシル化できる。例えばベンゾイルクロリド又は無水コ
ハク酸で処理して、１，３−ジアセチル−２５−ベンゾ
イル−又は１，３−ジアセチル−２５−スクシノイル−
誘導体をそれぞれ得る。１，３，２５−トリアシル誘導
体を穏やかな塩基中で選択的な加水分解に付して１，３
−ジヒドロキシ−２５−Ｏ−アシル化合物を提供するこ
とができる。ここでフリーのヒドロキシ基は、もし望む
なら異なるアシル基で再アシル化することができる。同
様に、１，３−ジアシル誘導体は部分アシル加水分解に
付して１−Ｏ−アシル及び３−Ｏ−アシル化合物を得る
ことができ、それはさらに異なるアシル基で再アシル化
することができる。他のヒドロキシビタミンＤ_２生成物
（例えば、９ｂ、１１ａ／ｂはそれらの対応の２５−ア
ルキル又はアリール類似体）の同様の処理によって構造
Ａ又はＢ（ここでＲ_１、Ｒ_２及びＲ_３のいずれか、又は
全てはアシルである）で表わされる対応の目的のアシル
誘導体を与える。Such an acyl derivative can be obtained by subjecting a free hydroxy compound to a conventional acylation method such as hydroxyvitamin D.
It can be conveniently prepared by treating either of the _two products with an acyl halide or acid anhydride in a suitable solvent such as pyridine or an alkylpyridine. By proper choice of reaction time, acylating agent, temperature and solvent, partially or fully acylated acylated derivatives of structure A or B as known in the art can be obtained. For example, 1α, 25
Treatment of dihydroxyvitamin D ₂ ( 9a ) with acetic anhydride at room temperature in a pyridine solvent gives 1,3-diacetate, while the same reaction carried out at elevated temperature yields the corresponding 1,3,25- This produces triacetate. This 1,3-
Diacetate can further be acylated at the C-25 position with different acyl groups. Treated with, for example, benzoyl chloride or succinic anhydride to give 1,3-diacetyl-25-benzoyl- or 1,3-diacetyl-25-succinoyl-
Each derivative is obtained. 1,3,25-triacyl derivatives were subjected to selective hydrolysis in mild base to give 1,3
-Dihydroxy-25-O-acyl compounds can be provided. The free hydroxy groups here can be reacylated with different acyl groups if desired. Similarly, 1,3-diacyl derivatives can be subjected to partial acyl hydrolysis to give 1-O-acyl and 3-O-acyl compounds, which can be further reacylated with different acyl groups. Structured by similar treatment of other hydroxyvitamin D ₂ products (eg, 9b , 11a / b are their corresponding 25-alkyl or aryl analogs).
There is provided the corresponding desired acyl derivative of A or B (wherein any one or all of R ₁ , R ₂ and R ₃ is acyl).

以前より知られているビタミンＤ_２代謝物質同様１α，
２５−ジヒドロキシビタミンＤ_２（９ａ）は著しいビタ
ミンＤ様活性を示し、そしてこのように広範囲の治療又
は獣医学上の応用において公知のビタミンＤ_２又はＤ_３
の望ましい代替物となる。これに関し、特に好ましい生
成物は、構造９ｂと１１ａ及び１１ｂ又はこれらのアシ
ル化誘導体である。この新規な化合物は種々の疾患例え
ばビタミンＤ抵抗のくる病、骨軟化症、副甲状腺機能低
下症、骨発育異常症、偽副甲状腺機能低下症、骨粗鬆
症、パージェット病及び医学の業務において公知の類似
の骨とミネラル関連の疾病状態などの結果として起る様
々のカルシウム及びリンのアンバランス状態の改善又は
矯正に使用することができる。この化合物はまた動物の
ミネラル不均衡状態例えば授乳熱状態、家禽類の足虚弱
症又は鶏の卵殻の品質改善の治療などに用いることがで
きる。それらの骨粗鬆症の治療に対する用途は特に注目
すべき価値がある。1α, which is the same as the previously known vitamin D ₂ metabolite,
25-dihydroxyvitamin D ₂ ( 9a ) exhibits significant vitamin D-like activity, and thus vitamin D ₂ or D ₃ known in a wide range of therapeutic or veterinary applications.
Would be a desirable alternative to. Particularly preferred products in this respect are structures 9b and 11a and 11b or their acylated derivatives. This novel compound is well known in various diseases such as rickets of vitamin D resistance, osteomalacia, hypoparathyroidism, skeletal dysplasia, pseudohypoparathyroidism, osteoporosis, Paget's disease and medical practice. It can be used to ameliorate or correct various calcium and phosphorus imbalances that occur as a result of similar bone and mineral related disease states. The compounds can also be used for the treatment of animal mineral imbalances such as fever in lactation, foot frailty in poultry or improved eggshells in chickens. Their use for the treatment of osteoporosis is of particular noteworthy.

女性が閉経期において骨について著しい損耗を患い究極
的には骨欠乏症の疾患をひき起し、ついには、脊椎骨の
圧搾、骨折と長い骨の骨折を自然に起す結果となる。こ
の疾患は閉経期後、骨粗鬆症として一般的に知られ、米
国及び、女性の寿命が少なくとも６０〜７０才にとど
く、その他の国において、重要な医学的な問題となって
いる。一般にこの疾患はしばしば骨の痛みと肉体的活動
の減少を伴ない、骨の減少というＸ線による証拠と共に
１つ又は２つ以上の脊椎の圧搾骨折によって診断され
る。この疾患は、カルシウム吸収能力の減少、性ホルモ
ン特にエストロゲン及びアンドロゲンのレベルの低下及
び負のカルシウムバランスを伴なって起るということが
知られている。During menopause, women suffer significant bone loss, ultimately leading to bone deficiency disease, which eventually results in vertebral compression, natural fractures and long bone fractures. This disease, commonly known as post-menopausal osteoporosis, has become a significant medical problem in the United States and in other countries where women live for at least 60-70 years. In general, the disease is often diagnosed by squeezed fractures of one or more vertebrae with X-ray evidence of bone loss, often accompanied by bone pain and reduced physical activity. It is known that the disease is accompanied by diminished calcium absorption capacity, diminished levels of sex hormones, especially estrogens and androgens, and a negative calcium balance.

この疾患を治療する方法は顕著に変ってきた。The methods of treating this disease have changed significantly.

例えば、カルシウム自体を補給するのはその疾患を予防
又は治療するには成功しなかった。性ホルモン、特に、
閉経期後の婦人に経験される骨の急速な損耗を予防する
のに有効であることが報告されているエストロゲンの注
射は、その発がん可能性に対する恐れのために困難であ
った。他の処理方法については、種々の結果が再び報告
されているが、その中には多量に投薬するビタミンＤと
カルシウムとフッ化物とを組合わせることがある。この
アプローチの主たる問題はフッ化物は構造的に好ましく
ない骨、いわゆる巣状骨を誘導し、これに加えて、骨折
の発生を増大させ、フッ化物を多量に投与することによ
って胃腸の反応を起すという多くの副作用を作り出すと
いうことである。For example, supplementing calcium itself has not been successful in preventing or treating the disease. Sex hormones, especially
Injections of estrogen, which have been reported to be effective in preventing the rapid wear and tear of bone experienced in postmenopausal women, have been difficult because of their fear of carcinogenic potential. With respect to other treatment methods, various results have been reported again, and some of them may combine high dose vitamin D, calcium and fluoride. The main problem with this approach is that fluoride induces structurally unfavorable bone, the so-called focal bone, which in addition increases the incidence of fractures and causes gastrointestinal reactions by high doses of fluoride. That is to create many side effects.

同様の症状は、老人性骨粗鬆症及びステロイド誘発の骨
粗鬆症にあり、後者は長期間ある疾患状態に対して糖質
コルチコイド（コルチコステロイド）治療を行うことに
より生ずると認められている。Similar symptoms are present in senile osteoporosis and steroid-induced osteoporosis, the latter of which is recognized to result from glucocorticoid (corticosteroid) treatment for long-term disease states.

種々のビタミンＤ_３の代謝物質が、骨の損耗の証拠を見
せているか又はそのような生理学的な傾向を有する哺乳
類の体内においてカルシウム吸収量及び維持量を増加さ
せるが、それは生理学的要求に応答して骨中のカルシウ
ムを流動化する相補的ビタミンＤ様特性によっても特徴
づけられる。本発明に係る化合物のエピ化合物特に２４
−エピ−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_２（２４
−エピ−１，２５−（ＯＨ）_２Ｄ_２）は骨の損耗によっ
て特徴づけられる哺乳類の生理学的疾患の予防又は治療
に対して傑出して好適である。なぜなら、それらは腸カ
ルシウム輸送を増加させ骨ミネラル化に作用するような
カルシウム物質代謝に影響を与えるビタミンＤ様と認め
られる特性のいくつかを現わすが、それらは高投与量で
も、血清カルシウムレベルを増加させないからである。
この観察された特性はこの化合物を投与しても骨を流動
化しないことを明白にしている。この事実は、投与する
とこの化合物は骨をミネラル化する能力と共に、骨の損
耗で証拠づけられる広く行き渡ったカルシウム疾患、例
えば、閉経期後骨粗鬆症、老人性骨粗鬆症、及びステロ
イド誘発骨粗鬆症の予防又は治療に対して理想的な化合
物であることを示している。この化合物は、骨の損耗が
指標となる他の疾病状態の予防又は治療用例えば透析の
結果、骨の損耗に直面するような腎臓透析を受ける患者
の治療用に容易に応用することができることは明白であ
る。Various vitamin D ₃ metabolites increase calcium uptake and maintenance in the body of mammals showing evidence of bone loss or having such physiological tendencies, but in response to physiological demand. It is also characterized by its complementary vitamin D-like properties that in turn mobilize calcium in bone. Epi compounds of the compounds according to the invention, in particular 24
-Epi-1α, 25-dihydroxyvitamin D ₂ (24
- epi -1,25- _{(OH) 2 D} 2) is suitable outstanding against the prevention or treatment of a physiological disorder in a mammal characterized by wear of the bone. Because they exhibit some of the perceived Vitamin D-like properties that affect calcium metabolism, such as increasing intestinal calcium transport and affecting bone mineralization, but even at high doses, serum calcium levels are high. Is not increased.
This observed property makes it clear that administration of this compound does not fluidize the bone. This fact, together with the ability of this compound to administer bone mineralization when administered, is useful in the prevention or treatment of the prevailing calcium disorders evidenced by bone loss, such as post-menopausal osteoporosis, senile osteoporosis, and steroid-induced osteoporosis. On the other hand, it is shown to be an ideal compound. This compound can be readily applied for the prevention or treatment of other disease states in which bone loss is an indicator, for example for the treatment of patients undergoing renal dialysis which faces bone loss as a result of dialysis. It's obvious.

（実施例） 次に本発明を実施例に基づきさらに詳しく説明する。下
記の参考例は本発明に係る、骨の損耗を示す疾患状態の
予防又は治療に対する傑出した適性に貢献する２４−エ
ピ−１，２５−（ＯＨ）_２Ｄ_２の特性を説明する助けに
なるであろう。(Example) Next, the present invention will be described in more detail based on examples. The following reference examples serve to illustrate the properties of 24-epi-1,25- (OH) ₂ D _{2 according to} the invention, which contribute to its outstanding suitability for the prevention or treatment of disease states exhibiting bone loss. Will.

参考例１ 乳離れしたばかりの雄のラットをスダらのジャーナル・
オブ・ニュートリション（Journal of Nutrition）１０
０、１０４９〜１０５２（１９７０）に記載されたビタ
ミンＤ欠乏食の、０．０２％カルシウムと０．３％のリ
ンを含むように変更した特別食の条件下においた。この
特別食で２週間後、この動物に１，２５−ジヒドロキシ
ビタミンＤ_２又は２４−エピ−１，２５−ジヒドロキシ
ビタミンＤ_２を、プロパンジオールの５％エタノール液
中０．１mlを皮下注射で毎日与えた。最後の投与の１２
時間後、動物を殺し、血液カルシウム及び腸カルシウム
輸送を測定した。これらの測定結果を、投与した化合物
の指示レベルに対して第１図及び第２図に示す。第２図
に示した腸カルシウム輸送の測定は、マーチン及びデル
ーカのアメリカン・ジャーナル・オブ・フィジオロジー
（American Journal of Physiology）２１６、１３５１
〜１３５９（１９６９）の方法によって行った。Reference Example 1 A male rat just weaned is referred to the journal of Suda et al.
Journal of Nutrition 10
0 , 1049-1052 (1970) under the conditions of a diet modified from the vitamin D deficient diet modified to contain 0.02% calcium and 0.3% phosphorus. After 2 weeks on this special diet, the animals were given daily subcutaneous injections of 1,25-dihydroxyvitamin D ₂ or 24-epi-1,25-dihydroxyvitamin D ₂ with 0.1 ml of a 5% ethanol solution of propanediol. Gave. 12 of the last dose
After time, animals were sacrificed and blood calcium and intestinal calcium transport was measured. The results of these measurements are shown in Figures 1 and 2 for the indicated levels of compound administered. The measurement of intestinal calcium transport shown in FIG. 2 was performed by Martin and Deluca, American Journal of Physiology 216 , 1351.
~ 1359 (1969).

参考例２ 乳離れしたばかりの雄のラットを前記したスダらに記載
された高カルシウム（１．２％カルシウム）、低リン
（０．１％リン）の特別食の条件でおいた。ラットにこ
の特別食を３週間の間与え、そしてそれを２つのグルー
プに分けた。１つのグループには１，２５（ＯＨ）_２Ｄ
_２を与え、もう一方には、２４−エピ−１，２５（Ｏ
Ｈ）_２Ｄ_２を与えたが、両グループ共プロパンジオール
中５％のエタノール液０．１ml中で、第３図のデータの
点によって示される化合物の投与レベルだけ皮下に与え
た。この投薬を７日間毎日継続したのち、動物を殺し、
血清無機リン量を測定した。結果を第３図に示す。Reference Example 2 Male rats that had just weaned were placed under the special diet conditions of high calcium (1.2% calcium) and low phosphorus (0.1% phosphorus) described in Suda et al. Rats were fed this special diet for 3 weeks and were divided into two groups. 1,25 (OH) ₂ D per group
₂ is given to the other side, and 24-epi-1,25 (O
H) ₂ D ₂ , but both groups were given subcutaneously in 0.1 ml of a 5% ethanol solution in propanediol at the dose level of the compound indicated by the data points in FIG. After continuing this medication daily for 7 days, kill the animals,
The amount of serum inorganic phosphorus was measured. Results are shown in FIG.

ラットの大腿骨を取り出しその骨の灰分を測定した。大
腿骨を付着した結合組織がないように切断し、無水アル
コール中で２４時間ジエチルエーテル中で２４時間、ソ
ックスレー抽出器を用いて抽出した。この骨を６００゜F
で２４時間で灰化した。灰分重量を恒量を測定すること
によって決定した。結果を第４図に示す。The femur of the rat was taken out and the ash content of the bone was measured. The femur was cut free of attached connective tissue and extracted in anhydrous alcohol for 24 hours and in diethyl ether for 24 hours using a Soxhlet extractor. This bone is 600 ° F
Incinerated in 24 hours. Ash weight was determined by measuring constant weight. Results are shown in FIG.

上記参考例１及び２に記載された２つの研究の結果は、
骨のミネラル化の生起と腸のカルシウム輸送の刺激に対
して、２４−エピ−１，２５（ＯＨ）_２Ｄ_２は１α，２
５−ジヒドロキシビタミンＤ_２（１，２５−（ＯＨ）_２
Ｄ_２）とおよそ同程度の有効性をもつことを説明してい
る。手短かにいえば、第２図と第４図の２つのグループ
の間には実質的な意味ある違いはないということであ
る。他方、低リン特別食の場合に、骨の流動化から生ず
る血清無機リンの増大は１，２５−（ＯＨ）_２Ｄ_２によ
って非常に著しく影響を受けるが２４−エピ−１，２５
（ＯＨ）_２Ｄ_２によっては殆ど刺激されないということ
である。同様に約７５０pmol/dayという極度に投与量が
高い血清カルシウムレベル（第１図）においてさえ指摘
されるように、骨からのカルシウムの流動化において、
２４−エピ化合物はどのような効果も示さなかった。一
方、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_２は、はるかに
低い投与量でも流動化の効果は明白である。低カルシウ
ム特別食によるラットの血清カルシウムの上昇が、骨の
流動化の可能性の評価の尺度となり、かつ、低リン特別
食の動物中の血液リンの向上がまた骨流動化の尺度とな
るので、これらの結果は２４−エピ−１，２５−（Ｏ
Ｈ）_２Ｄ_２は予想外の性質をすなわち腸内カルシウム輸
送と新しい骨のミネラル化を完全に刺激することができ
るが、骨カルシウムの流動化に最小の有効性を有し、こ
の化合物を骨の損耗をはっきり示す病気の状態の治療に
特に好適であるようにさせる特性を示している。The results of the two studies described in Reference Examples 1 and 2 above are:
For the occurrence of bone mineralization and stimulation of intestinal calcium transport, 24-epi-1,25 (OH) ₂ D ₂ is 1α, 2
5-dihydroxyvitamin D ₂ (1,25- (OH) ₂
D ₂ ) and is about as effective as D ₂ ). In short, there is no real meaningful difference between the two groups of Figures 2 and 4. On the other hand, in the case of a low phosphorus diet, the increase in serum inorganic phosphorus resulting from bone mobilization is very significantly affected by 1,25- (OH) ₂ D ₂ , but 24-epi-1,25
It means that it is hardly stimulated by (OH) ₂ D ₂ . Similarly, in fluidizing calcium from bone, as noted even at extremely high serum calcium levels (Fig. 1) of about 750 pmol / day,
The 24-epi compound did not show any effect. On the other hand, 1,25-dihydroxyvitamin D ₂ has a clear fluidizing effect even at a much lower dose. Elevated serum calcium in rats on a low-calcium diet is a measure of the potential for bone mobilization, and increased blood phosphorus in low-phosphorus diets is also a measure of bone mobilization. , These results show 24-epi-1,25- (O
H) ₂ D ₂ is capable of completely stimulating an unexpected property, namely intestinal calcium transport and new bone mineralization, but with minimal efficacy in bone calcium mobilization, this compound It exhibits properties that make it particularly suitable for the treatment of disease states that manifest wear and tear.

２４−エピ−１，２５−（ＯＨ）_２Ｄ_２の、上述したよ
うな特異な性質は、これまで実現し得なかった方法及び
程度で、様々のビタミンＤ応答プロセス（腸内カルシウ
ム吸収、骨ミネラル流動化及び骨ミネラル化）を制御す
るめったにない機会を提供する。この可能性は、本発明
のエピ化合物は、哺乳動物に対し、単独で（適当なかつ
受容できる賦形剤と）又はＤ−様活性の全スペクトルを
示す他のビタミンＤ誘導体と組合わせて投与されるとい
う事実から生起する。このような手段により、それ故、
２４−エピ−類似体の活性特性を他のビタミンＤ代謝物
質又は類似体の一般的な活性と結合することが可能とな
る。２４−エピ−１，２５（ＯＨ）_２Ｄ_２の単独投与
は、上に示したように、腸カルシウム輸送と骨ミネラル
化を刺激するが、骨ミネラル流動化は全く起さないか又
は最小である。しかし、後者の活性は既知のビタミンＤ
誘導体（例えば、１，２５−（ＯＨ）_２−Ｄ_３、１ａ，
２５（ＯＨ）_２Ｄ_２、１ａ−ＯＨ−Ｄ_３及び関係の類似
体）を１種又は２種以上同時投与することによって誘導
することができる。投与する化合物の相対量を調節する
ことにより、腸カルシウム吸収対骨ミネラル流動化プロ
セスの相対的強度に関する制御度を、これまで知られた
ビタミンＤ誘導体でなし得なかった方法で発揮させるこ
とができる。２４−エピ化合物と他のビタミンＤ化合物
の同時投与による骨流動化活性は、ある程度の骨流動化
が要求されるような状態の時に特に有利である。例え
ば、ある環境下では、新しい骨が犠牲される前に骨を最
初に流動化しなければならない。そのような状態下で
は、骨流動化を誘発するビタミンＤ又はビタミンＤ誘導
体、例えば１α−ヒドロキシビタミンＤ_３又はＤ_２、１
α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３又はＤ_２、２５−
ヒドロキシビタミンＤ_３又はＤ_２、２４，２４−ジフル
オロ−２５−ヒドロキシビタミン−Ｄ_３、２４，２４−
ジフルオロ−１α，２５−ジヒドロキシ−ビタミン
Ｄ_３、２４−フルオロ−２５−ヒドロキシビタミン
Ｄ_３、２４−フルオロ−１α，２５−ジヒドロキシビタ
ミンＤ_３、２β−フルオロ−１α−ヒドロキシビタミン
Ｄ_３、２β−フルオロ−２５−ヒドロキシビタミン
Ｄ_３、２β−フルオロ−１α，２５−ジヒドロキシ−ビ
タミンＤ_３、２６，２６，２６，２７，２７，２７−ヘ
キサフルオロ−１α，２５−ジヒドロキシ−ビタミンＤ
_３、２６，２６，２６，２７，２７，２７−ヘキサフル
オロ−２５−ヒドロキシビタミンＤ_３、２４，２５−ジ
ヒドロキシビタミン−Ｄ_３、１α，２４，２５−トリヒ
ドロキシビタミンＤ_３、２５，２６−ジヒドロキシビタ
ミン−Ｄ_３、１α，２５，２６−トリヒドロキシビタミ
ンＤ_３を２４−エピ−１，２５（ＯＨ）_２Ｄ_２と組合わ
せて２４−エピ化合物と骨流動化ビタミンＤ化合物の比
率を調節して処置養生を行うと、所望の医学的、生理学
的目的を達成するまで、骨の流動化度を調節するように
できる。好適でかつ有効な混合物は、例えば１α，２５
−ジヒドロキシビタミンＤ_２と１α，２５−ジヒドロキ
シ−２４−エピビタミンＤ_３（９ａと９ｂ）の結合、対
応の５，６−トランス化合物（１１ａと１１ｂ）の混合
物、又は、これらの遊離のヒドロキシ化合物又はそれら
のアシル化型としての４つの化合物の他の組合せであ
る。本発明に係る化合物又はそれらの他のビタミンＤ誘
導体もしくは他の治療剤との結合体は、注射又は点滴に
よって無菌の非経口溶液として経口投与、皮膚を通して
又は坐薬の形として消化管から容易に投与される。その
化合物は１日当り０．１〜１００μｇの投与量で与える
のが有利である。骨粗鬆症に関しては１日当り約０．５
〜２５μｇの投与量が一般に有効である。この化合物
は、単独で又は他のビタミンＤ誘導体と組合わせて投与
され、組合わせる各化合物の割合は、向けられた特定の
病気の状態及び目的の骨ミネラル化度及び／又は骨流動
化度による。好ましい化合物が２４−エピ−１α，２５
−（ＯＨ）_２Ｄ_２であるところの骨粗鬆症の治療におい
て、２４−エピ化合物の実際の使用量は決定的ではな
い。全ての場合、その化合物を骨ミネラル化を誘導する
のに十分な量用いるべきである。１日当り２４−エピ−
化合物又は骨流動化−誘導ビタミンＤ誘導体と組合わせ
たその化合物を約２５μｇより過剰な量用いることは、
一般的に所望の結果を達成するために不必要であり、経
済的に適切な実施ではない。実際上、目指す目的が病気
状態の治療であるときは、化合物を高投与量用いるが、
予防目的のためには低投与量が一般に用いられる。しか
し、いずれの場合でも、当業者に周知の如く与えられる
投薬量は、投与される特定の化合物、治療されるべき病
気、患者の状態及び他の適当な医療上の実際の、薬の活
性と患者の応答を修正を必要とされることがらによって
調整されることが理解されるべきである。24-epi -1,25- _{(OH) 2 D} 2, unique properties as described above, the method and extent which could not have been realized so far, various vitamin D response process (intestinal calcium absorption, bone It provides a rare opportunity to control mineral fluidization and bone mineralization). This possibility is that the epi-compounds of the invention are administered to mammals alone (with suitable and acceptable excipients) or in combination with other vitamin D derivatives which exhibit a full spectrum of D-like activity. Arises from the fact that By such means, therefore,
It makes it possible to combine the active properties of 24-epi-analogs with the general activity of other vitamin D metabolites or analogs. Administration of 24-Epi-1,25 (OH) ₂ D ₂ alone stimulates intestinal calcium transport and bone mineralization, as shown above, with no or minimal bone mineral mobilization. is there. However, the latter activity is known to be vitamin D
Derivatives _{(e.g., 1,25- (OH) 2 -D 3} , 1a,
25 (OH) ₂ D ₂ , 1a-OH-D ₃ and related analogues) can be induced by co-administration of one or more. By controlling the relative amounts of compounds administered, a degree of control over intestinal calcium absorption versus the relative strength of the bone mineral mobilization process can be exerted in ways not previously possible with vitamin D derivatives. . The bone mobilization activity of the co-administration of the 24-epi compound and other vitamin D compounds is particularly advantageous in conditions where some bone mobilization is required. For example, in some circumstances, bone must first be fluidized before new bone is sacrificed. Under such conditions, vitamin D or vitamin D derivatives that induce bone mobilization, such as 1α-hydroxyvitamin D ₃ or D ₂ , 1,
α, 25-dihydroxyvitamin D ₃ or D ₂ , 25-
Hydroxyvitamin _{D 3} or _D 2, 24,24-difluoro-25-hydroxyvitamin _-D 3, 24,24-
Difluoro 1 alpha, 25-dihydroxy - vitamin _D 3, 24- fluoro-25-hydroxy vitamin _D 3, 24- fluoro 1 alpha, 25-dihydroxyvitamin _D 3, 2.beta. fluoro -1α- hydroxyvitamin _D 3, 2.beta. fluoro 25-hydroxy vitamin _D 3, 2.beta. fluoro 1 alpha, 25-dihydroxy - vitamin _D 3, 26,26,26,27,27,27- hexafluoro 1 alpha, 25-dihydroxy - vitamin D
_3, 26,26,26,27,27,27- hexafluoro-25-hydroxyvitamin _D 3, 24,25-dihydroxyvitamin _-D 3, l [alpha], 24,25-trihydroxy vitamin _D 3, 25,26- dihydroxyvitamin _-D 3, adjusting the ratio of 1α, 25,26- trihydroxy vitamin _{D 3} 24-epi-1,25 _(OH) 2 in combination with _{D 2} and 24-epi compound and bone fluidization vitamin D compound The subsequent treatment regimen allows for the degree of fluidization of the bone to be adjusted until the desired medical or physiological objectives are achieved. Suitable and effective mixtures are, for example, 1α, 25
-Binding of dihydroxyvitamin D ₂ with 1α, 25-dihydroxy-24-epivitamin D ₃ ( 9a and 9b ), a mixture of the corresponding 5,6-trans compounds ( 11a and 11b ), or these free hydroxy compounds. Or another combination of the four compounds as their acylated form. The compounds of the present invention or their conjugates with other vitamin D derivatives or other therapeutic agents are orally administered as a sterile parenteral solution by injection or infusion, easily administered through the skin or from the digestive tract in the form of suppositories. To be done. Advantageously, the compound is given in a daily dose of 0.1-100 μg. About 0.5 per day for osteoporosis
Doses of -25 μg are generally effective. This compound is administered alone or in combination with other vitamin D derivatives, the proportion of each compound in combination depending on the particular disease state targeted and the desired degree of bone mineralization and / or bone fluidization. . The preferred compound is 24-epi-1α, 25
- in the treatment of osteoporosis where an (OH) ₂ D _2, the actual amount of 24-epi compound is not critical. In all cases, the compound should be used in an amount sufficient to induce bone mineralization. 24-epi per day
Using a compound or the compound in combination with a bone mobilization-derived vitamin D derivative in excess of about 25 μg
It is generally unnecessary to achieve the desired result and is not economically sound practice. In practice, high doses of the compound are used when the goal is to treat the disease state,
Low doses are generally used for prophylactic purposes. However, in any case, the dosage given, as is well known to those skilled in the art, will depend on the particular compound being administered, the disease to be treated, the condition of the patient and other appropriate medical practice, activity of the drug. It should be understood that the patient's response will be adjusted depending on what is needed.

本発明に係る化合物の薬剤は、本発明に係る化合物を非
毒性の薬学的に受容できる担体と組合わせて調整するこ
とができる。このような担体は、コーン・スターチ、ラ
クトース、スクロース、ピーナッツオイル、オリーブ
油、ごま油及びプロピレングリコールのような固体又は
液体のいずれでもよい。もし固体担体が用いられるな
ら、本発明の薬剤の投薬形は錠剤、カプセル、粉末、ト
ローチ、又はひし形ドロップとすることができる。もし
液体担体が用いられるなら、ヒフトゼラチンカプセル、
シロップ又は懸濁液、乳化液又は溶液を投薬形とするこ
とができる。また、その投薬形は、保存、安定化、湿潤
又は乳化剤のような補助剤、溶解促進剤などを含有して
もよい。それらはまた治療上価値ある物質、例えば、他
のビタミン類、塩、糖類、タンパク質、ホルモン又は他
の医薬化合物を含有していてもよい。The drug of the compound of the present invention can be prepared by combining the compound of the present invention with a non-toxic pharmaceutically acceptable carrier. Such carriers may be solid or liquid such as corn starch, lactose, sucrose, peanut oil, olive oil, sesame oil and propylene glycol. If a solid carrier is used, the dosage form of the agents of the invention may be tablets, capsules, powders, troches, or lozenges. If a liquid carrier is used, Hyft gelatin capsules,
The dosage form can be a syrup or suspension, an emulsion or a solution. The dosage form may also contain preservatives, stabilizers, adjuvants such as wetting or emulsifying agents, dissolution promoters and the like. They may also contain therapeutically valuable substances such as other vitamins, salts, sugars, proteins, hormones or other pharmaceutical compounds.

参考例３ １α−ヒドロキシ−３，５−シクロビタミンＤ（４、Ｚ
＝メチル） 化合物（１）（５０ｍｇ）（２４ＲとＳエピマーの混合
物として）のドライピリジン（３００μ）中溶液をｐ
−トルエンスルホニルクロリド５０ｍｇで４℃で３０時
間処理した。その混合物を攪拌下氷／飽和ＮａＨＣＯ_３
上に注ぎ、生成物をベンゼンで抽出した。一緒にした有
機層をＮａＨＣＯ_３水溶液、Ｈ_２Ｏ、ＣｕＳＯ_４水溶液
及び水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、蒸発させた。
粗３−トシル誘導体（２）を攪拌下無水メタノール（１
０ml）とＮａＨＣＯ_３（１５０ｍｇ）で５５℃で８．５
時間加熱しソルボリシスに付した。反応混合物を室温に
まで冷却し、減圧下で〜２mlにまで濃縮した。ベンゼン
（８０ml）を次に加え、有機層を水で洗浄し、乾燥し、
蒸発させた。生成したシクロビタミン（３、Ｚ＝メチ
ル）は、さらに精製せずに次の酸化に用いることができ
る。Reference Example 3 1α-Hydroxy-3,5-cyclovitamin D ( 4 , Z
= Methyl) A solution of compound ( 1 ) (50 mg) (as a mixture of 24 R and S epimers) in dry pyridine (300 μ) was added as p.
-Treatment with 50 mg of toluenesulfonyl chloride at 4 ° C for 30 hours. The mixture was stirred under ice / saturated NaHCO ₃
Pour over and extract the product with benzene. Aqueous NaHCO ₃ and the organic layers were washed _with, H 2 O, washed with aqueous CuSO ₄ and water, dried over MgSO _4, and evaporated.
The crude 3-tosyl derivative ( 2 ) was stirred under anhydrous methanol (1
0 ml) and NaHCO ₃ (150 mg) at 55 ° C. for 8.5
Heated for an hour and subjected to solvolysis. The reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure to ~ 2 ml. Benzene (80 ml) was then added and the organic layer was washed with water, dried,
Evaporated. The cyclovitamin produced ( 3 , Z = methyl) can be used for the next oxidation without further purification.

ＣＨ_２Ｃｌ_２（４．５ml）中の粗生成物（３）を氷冷し
た、ＳｅＯ_２（５．０５ｍｇ）及びｔ−ＢｕＯＯＨ（１
６．５μ）の、無水ピリジン（５０μ）を含むＣＨ
_２Ｃｌ_２（８ml）溶液に添加した。０℃で１５分間攪拌
後、反応混合物を室温に温めた。更に３０分間おいたの
ち、混合物を分液漏斗に移し、１０％ＮａＯＨ（３０m
l）で振とうした。エーテル（１５０ml）を加え、分離
した有機層を１０％ＮａＯＨ、水で洗浄し、乾燥後蒸発
させた。油状の残留物をシリカゲル薄層プレート（２０
×２０ｃｍプレート、ＡｃＯＥｔ／ヘキサン４：６）上
で精製し、１α−ヒドロキシ誘導体（４、Ｚ＝メチル）
２０ｍｇを得た。マススペクトルｍ／ｅ：４７０
（ｍ^＋，５），４３８（２０），８７（１００）；ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ_３）δ０．５３（３Ｈ，ｓ，１８−
Ｈ_３），０．６３（１Ｈ，ｍ，３−Ｈ），４．１９（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Hz，６−Ｈ），４．２（１Ｈ，ｍ，
１−Ｈ），４．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Hz，７−
Ｈ）と５．１７と５．２５（２Ｈ，各ｍ，１９−
Ｈ_２），５．３５（２Ｈ，ｍ，２２−Ｈと２３−Ｈ）． 参考例４ 化合物（４）のアセチル化 シクロビタミン（４、Ｚ＝メチル）（１８ｍｇ）のピリ
ジン（１ml）と無水酢酸（０．３３ml）溶液を５５℃で
２時間加熱した。混合物を氷冷の飽和ＮａＨＣＯ_３中に
注ぎ、ベンゼンとエーテルで抽出した。有機抽出物を一
緒にし水、飽和ＣｕＳＯ_４及びＮａＨＣＯ_３水溶液で洗
浄し、乾燥し蒸発して１−アセトキシ誘導体（５、Ｚ＝
メチル、Ｒ_１＝アセチル）（１９ｍｇ）を得た。マスス
ペクトルｍ／ｅ：５１２（ｍ^＋，５），４２０（５），
８７（１００）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ０．５３（３
Ｈ，ｓ，１８−Ｈ_３），４．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．
５Hz，６−Ｈ），４．９７（２Ｈ，ｍ，７−Ｈと１９−
Ｈ），５．２４（２Ｈ，ｍ，１−Ｈと１９Ｈ），５．３
５（２Ｈ，ｍ，２２−Ｈと２３−Ｈ）． 実施例１ １α−アセトキシ−３，５−シクロビタミン（５）（Ｒ
_１＝アセチル）のソルボリシス シクロビタミン（５）（４．５ｍｇ）のジオキサン／Ｈ
_２Ｏの３：１混液（１．５ml）中の溶液を５５℃で加熱
した。ｐ−トルエンスルホン酸（水２０μ中の１ｍ
ｇ）を次いで添加し、１５分間加熱を続けた。混合物を
飽和ＮａＣＨＯ_３／氷中に注ぎ、ベンゼンとエーテルが
抽出した。有機相をＮａＨＣＯ_３と水で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ_４上で乾燥した。溶剤を蒸発させると、化合物（６）
（ここでＲ_１＝アセチル、Ｒ_２＝Ｈ）と（７）（ここで
Ｒ_１＝アセチル、Ｒ_２＝Ｈ）を含む残留物が得られ、こ
れは、溶離剤としてヘキサン中の２％２−プロパノール
を用いるＨＰＬＣ（６．２ｍｍ×２５ｃｍZorbax-Sil）
上のクロマトグラフィーで分離された。もし必要なら、
生成物を再クロマトグラフィーによってさらに精製する
ことができる。CH ₂ Cl ₂ (4.5 ml) of crude product in (3) was cooled with _ice, SeO 2 _(5.05mg) and t-BuOOH (1
6.5 μ) of CH containing anhydrous pyridine (50 μ)
₂ Cl ₂ (8 ml) solution was added. After stirring for 15 minutes at 0 ° C., the reaction mixture was warmed to room temperature. After an additional 30 minutes, the mixture was transferred to a separatory funnel and 10% NaOH (30 m
shaken in l). Ether (150 ml) was added and the separated organic layer was washed with 10% NaOH, water, dried and evaporated. The oily residue was applied to a silica gel thin layer plate (20
X20 cm plate, purified on AcOEt / hexane 4: 6), 1α-hydroxy derivative ( 4 , Z = methyl).
20 mg was obtained. Mass spectrum m / e: 470
(M ⁺ , 5), 438 (20), 87 (100); NM
R (CDCl ₃ ) δ 0.53 (3H, s, 18-
H ₃ ), 0.63 (1H, m, 3-H), 4.19 (1
H, d, J = 9.5 Hz, 6-H), 4.2 (1 H, m,
1-H), 4.95 (1H, d, J = 9.5Hz, 7-
H) and 5.17 and 5.25 (2H, each m, 19-
_{H 2), 5.35 (2H,} m, 22-H and 23-H). Reference Example 4 Acetylation of Compound ( 4 ) A solution of cyclovitamin ( 4 , Z = methyl) (18 mg) in pyridine (1 ml) and acetic anhydride (0.33 ml) was heated at 55 ° C for 2 hours. The mixture was poured into ice cold saturated NaHCO ₃ and extracted with benzene and ether. The organic extracts were combined, washed with water, saturated CuSO ₄ and aqueous NaHCO ₃ , dried and evaporated to give the 1-acetoxy derivative ( 5 , Z =
Methyl, R ₁ = acetyl) was obtained (19 mg). Mass spectrum m / e: 512 (m ⁺ , 5), 420 (5),
87 (100); NMR (CDCl ₃ ) δ 0.53 (3
_{H, s, 18-H 3} ), 4.18 (1H, d, J = 9.
5Hz, 6-H), 4.97 (2H, m, 7-H and 19-
H), 5.24 (2H, m, 1-H and 19H), 5.3
5 (2H, m, 22-H and 23-H). Example 1 1α-acetoxy-3,5-cyclovitamin ( 5 ) (R
₁ = Acetyl) solvolysis Cyclovitamin ( 5 ) (4.5 mg) dioxane / H
_A solution of ₂ O in a 3: 1 mixture (1.5 ml) was heated at 55 ° C. p-toluenesulfonic acid (1m in 20μ of water
g) was then added and heating continued for 15 minutes. The mixture was poured into saturated Nacho ₃ / ice, benzene and ether extracted. The organic phase was washed with NaHCO ₃ and water, washed with MgS
Dried over O ₄ . When the solvent is evaporated, the compound ( 6 )
A residue containing (where R ₁ = acetyl, R ₂ = H) and ( 7 ) (where R ₁ = acetyl, R ₂ = H) is obtained, which is 2% 2 in hexane as eluent. -HPLC with propanol (6.2 mm x 25 cm Zorbax-Sil)
Separated by above chromatography. If needed,
The product can be further purified by rechromatography.

実施例２ 化合物（６）のケタール加水分解によりケトン（８）を
得る。Example 2 A ketone ( 8 ) is obtained by ketal hydrolysis of a compound ( 6 ).

ケタール（６、Ｒ_１＝アセチル、Ｒ_２＝Ｈ）（１．３５
ｍｇ）のエタノール（１．５ml）溶液中に、ｐ−トルエ
ンスルホン酸（水４５μ中の０．３４ｍｇ）を添加
し、混合物を還流下で３０分間加熱した。反応混合物を
希釈ＮａＨＣＯ_３中に注ぎ、ベンゼンとエーテルで抽出
した。有機抽出物を一緒にして、水で洗浄し、ＭｇＳＯ
_４上で乾燥し、そして蒸発させた。粗混合物の高圧液体
クロマトグラフィー（４％２−プロパノール／ヘキサ
ン、６．２ｍｍ×２５ｃｍZorbax-Sil）は、未反応のケ
タール（６）（０．１２ｍｇ、４８mlで集められる）を
若干と、次のデータで特徴づけられる目的のケトン
（８、Ｒ_１＝アセチルでＲ_２＝Ｈ）（０．３６ｍｇ、５
２mlで集められる）を与える。マススペクトルｍ／ｅ：
４５２（ｍ^＋，９），３９４（１７），３７６（１０）
１３４（２３），４３（１００）；ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ_３）δ０．５３（３Ｈ，ｓ，１８−Ｈ_３），１．０３
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Hz，２１−Ｈ），１．１３（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Hz，２８−Ｈ_３），２．０３（３
Ｈ，ｓ，ＣＨ_３ＣＯＯ），２．１２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３
ＣＯ），４．１９（１Ｈ，ｍ，３−Ｈ）５．０３（１
Ｈ，ｍ，１９−Ｈ），５．３３（３Ｈ，ブロードｍ，１
９−Ｈ，２２−Ｈと２３−Ｈ），５．４９（１Ｈ，ｍ，
１−Ｈ），５．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Hz，７−
Ｈ），６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Hz，６−Ｈ）；Ｕ
Ｖ（ＥｔＯＨ） λ_ｍａｘ２６６ｎｍ，２５０ｎｍ，λ
_ｍｉｎ２５５ｎｍ． 参考例５ ケトン（８）のメチルマグネシウムブロミドとの反応に
よる生成物（９ａ）と（９ｂ）の取得 ケトン（８、Ｒ_１＝アセチル、Ｒ_２＝Ｈ）の無水エーテ
ル中で過剰のＣＨ_３ＭｇＢｒ（エーテル中の２．８５Ｍ
溶液）で処理した。反応混合物を室温で３０分間攪拌し
て、次いでＮＨ_４Ｃｌ水溶液で反応を停止させ、ベンゼ
ン、エーテル及びＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機相を希
ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、蒸発さ
せた。こうして得られた（９ａ）と（９ｂ）の混合物を
高性能液体クロマトグラフィー（６％２−プロパノール
／ヘキサン、４．６ｍｍ×２５ｃｍ、Zorbax-Sil）にか
けると溶出の順に、純エピマー（９ａ）と（９ｂ）を得
た。１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_２（９ａ）:U
V(EtOH)λ_max265.5nm、λ_min227.5nm;マススペクトルｍ
／ｅ：４２８（Ｍ^＋，６），４１０（４），３５２
（４）２８７（６），２６９（１０），２５１（１
０），１５２（４２），１３４（１００），５９（９
９）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ０．５６（３Ｈ，ｓ，１
８−Ｈ），１．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Hz，２８−
Ｈ），１．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Hz，２１−
Ｈ），１．１４と１．１８（６Ｈ，各ｓ，２６−Ｈと２
７−Ｈ），４．２４（１Ｈ，ｍ，３−Ｈ），４．４３
（１Ｈ，ｍ，１−Ｈ）５．０１（１Ｈ，ｍ，１９−
Ｈ），〜５．３４（３Ｈ，ブロードｍ，１９−Ｈ，２２
−Ｈと２３−Ｈ），６．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Hz，
７−Ｈ），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Hz，６−
Ｈ）． １α，２５−ジヒドロキシ２４−エピビタミンＤ_２（９
ｂ）：ＵＶ（ＥｔＯＨ）λ_ｍａｘ２６５．５ｎｍ，λ
_ｍｉｎ２７７．５ｎｍ；マススペクトル，m/e：４２８
（Ｍ^＋，１３），４１０（９），３５２（７）２８７
（１１），２６９（１５），２５１（１３），１５２
（５２），１３４（１００），５９（９７）． 参考例６ 化合物（７）の５，６−トランス−１α，２５−ジヒド
ロキシビタミンＤ_２化合物（１１ａ）と（１１ｂ）への
転換 ケタール中間体（７、Ｒ_１＝アセチル、Ｒ_２＝Ｈ）の加
水分解を実施例２に記載した条件を用いて行うと、対応
の５，６−トランス−２５−ケトンの構造（１０、Ｒ_１
＝アセチル、Ｒ_２＝Ｈ）を提供し、次いでこのケトンを
参考例５と類似の条件を用いてメチルマグネシウムブロ
ミドと反応させると、エピマー（１１ａ）と（１１ｂ）
を与えるが、これは、高性能液体クロマトグラフィー
（ＨＰＬＣ）によって分離して純粋な１α，２５−ジヒ
ドロキシ−５，６−トランス−ビタミンＤ_２（１１ａ）
と１α，２５−ジヒドロキシ−５，６−トランス−２４
−エピビタミンＤ_２（１１ｂ）を得ることができる。も
し、要求されるなら、構造上の指定は、公知の手法によ
ってそれぞれの５，６−シス化合物（９ａ，９ｂ）への
異性化によって確認することができる。Ketal ( 6 , R ₁ = acetyl, R ₂ = H) (1.35
To a solution of (mg) in ethanol (1.5 ml) was added p-toluenesulfonic acid (0.34 mg in 45 [mu] of water) and the mixture heated under reflux for 30 minutes. The reaction mixture was poured into diluted NaHCO ₃ and extracted with benzene and ether. The organic extracts are combined, washed with water, MgSO 4.
Dried on ₄ , and evaporated. High pressure liquid chromatography of the crude mixture (4% 2-propanol / hexane, 6.2 mm x 25 cm Zorbax-Sil) showed some unreacted ketal ( 6 ) (0.12 mg, collected in 48 ml) with the following data. The desired ketone ( 8 , R ₁ = acetyl and R ₂ = H) characterized by (0.36 mg, 5
(Collected in 2 ml). Mass spectrum m / e:
452 (m ⁺ , 9), 394 (17), 376 (10)
134 (23), 43 (100); NMR (CDC
l ₃ ) δ 0.53 (3H, s, 18-H ₃ ), 1.03
(3H, d, J = 6.5Hz, 21-H), 1.13 (3
_{H, d, J = 7.0Hz,} 28-H 3), 2.03 (3
H, s, CH ₃ COO), 2.12 (3H, s, CH ₃
CO), 4.19 (1H, m, 3-H) 5.03 (1
H, m, 19-H), 5.33 (3H, broad m, 1
9-H, 22-H and 23-H), 5.49 (1H, m,
1-H), 5.93 (1H, d, J = 11 Hz, 7-
H), 6.37 (1H, d, J = 11Hz, 6-H); U
V (EtOH) λ _max 266 nm, 250 nm, λ
_min 255 nm. Reference Example 5 Obtaining Products ( 9a ) and ( 9b ) by Reaction of Ketone ( 8 ) with Methylmagnesium Bromide Excess CH ₃ MgBr in anhydrous ether of ketone ( 8 , R ₁ = acetyl, R ₂ = H) (2.85M in ether
Solution). The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, then quenched with aqueous NH ₄ Cl and extracted with benzene, ether and CH ₂ Cl ₂ . The organic phase was washed with dilute NaHCO ₃ , dried over MgSO ₄ and evaporated. The mixture of ( 9a ) and ( 9b ) thus obtained was subjected to high performance liquid chromatography (6% 2-propanol / hexane, 4.6 mm × 25 cm, Zorbax-Sil), and the pure epimer ( 9a ) was obtained in the order of elution. And ( 9b ) were obtained. 1α, 25-dihydroxyvitamin D ₂ ( 9a ): U
V (EtOH) λ _max 265.5nm, λ _min 227.5nm; mass spectrum m
/ E: 428 (M ⁺ , 6), 410 (4), 352
(4) 287 (6), 269 (10), 251 (1
0), 152 (42), 134 (100), 59 (9)
9); NMR (CDCl ₃ ) δ 0.56 (3H, s, 1
8-H), 1.01 (3H, d, J = 6.5Hz, 28-
H), 1.04 (3H, d, J = 6.5Hz, 21-
H), 1.14 and 1.18 (6H, each s, 26-H and 2
7-H), 4.24 (1H, m, 3-H), 4.43.
(1H, m, 1-H) 5.01 (1H, m, 19-
H), ~ 5.34 (3H, broad m, 19-H, 22
-H and 23-H), 6.02 (1H, d, J = 11Hz,
7-H), 6.39 (1H, d, J = 11 Hz, 6-
H). 1α, 25-dihydroxy 24-epivitamin D ₂ ( 9
b ): UV (EtOH) λ _max 265.5 nm, λ
_min 277.5 nm; mass spectrum, m / e: 428
(M ⁺ , 13), 410 (9), 352 (7) 287
(11), 269 (15), 251 (13), 152
(52), 134 (100), 59 (97). Reference Example 6 Conversion of compound ( 7 ) to 5,6-trans-1α, 25-dihydroxyvitamin D ₂ compound ( 11a ) and ( 11b ) Ketal intermediate ( 7 , R ₁ = acetyl, R ₂ = H) Hydrolysis was carried out using the conditions described in Example 2 to give the structure of the corresponding 5,6-trans-25-ketone ( 10 , R ₁
= Acetyl, R ₂ = H) and then reacting this ketone with methylmagnesium bromide using conditions similar to Reference Example 5 to provide epimers ( 11a ) and ( 11b ).
Which is pure 1α, 25-dihydroxy-5,6-trans-vitamin D ₂ ( 11a ) separated by high performance liquid chromatography (HPLC).
And 1α, 25-dihydroxy-5,6-trans-24
-Epivitamin D ₂ ( 11b ) can be obtained. If required, structural designations can be confirmed by isomerization to the respective 5,6-cis compounds ( 9a , 9b ) by known techniques.

5,6-トランス−１α，25-ジヒドロキシビタミンＤ
_２（１１ａ）：ＵＶ（ＥｔＯＨ）λ_ｍａｘ２７３．５ｎ
ｍ，λ_ｍｉｎ２３０ｎｍ；マススペクトル，m/e：４２
８（Ｍ^＋，８），４１０（３），２８７（３），２６９
（７），２５１（３４），１３４（１００），５９（７
８）． 5,6-トランス−１α，25-ジヒドロキシ-24-エピビタミ
ンＤ_２（１１ｂ）：ＵＶ（ＥｔＯＨ）λ_ｍａｘ２７３．
５ｎｍ，λ_ｍｉｎ２３０ｎｍ；マススペクトル，ｍ／
ｅ：４２８（Ｍ^＋，１０），４１０（４），３５２
（４），２８７（５），２６９（９），２５１（８），
１５２（３７），１３４（１００），５９（８２）． 上記から明らかなように中間体化合物６は標準的なソル
ボリシスの条件下で化合物５から形成され、予期される
化合物は５，６−シスビタミンＤ_２誘導体６であるが、
これは標準的なケタール加水分解により化合物６が８へ
転換ができたことによって確認されている。5,6-trans-1α, 25-dihydroxyvitamin D
₂ ( 11a ): UV (EtOH) λ _max 273.5n
m, λ _min 230 nm; mass spectrum, m / e: 42
8 (M ⁺ , 8), 410 (3), 287 (3), 269
(7), 251 (34), 134 (100), 59 (7
8). 5,6-trans-1α, 25-dihydroxy-24-epivitamin D ₂ ( 11b ): UV (EtOH) λ _max 273.
5 nm, λ _min 230 nm; mass spectrum, m /
e: 428 (M ⁺ , 10), 410 (4), 352
(4), 287 (5), 269 (9), 251 (8),
152 (37), 134 (100), 59 (82). As is apparent from the above, intermediate compound 6 is formed from compound 5 under standard solvolysis conditions and the expected compound is 5,6-cis vitamin D ₂ derivative 6 ,
This is confirmed by the ability to convert compound 6 to 8 by standard ketal hydrolysis.

同様のことは、化合物７及び１０にも当てはまる。化合
物５の構造が定まっており、そのソルボリシス条件下で
は、反応予期生成物は５，６−トランスビタミンＤ_２ ７
であるが、これは一方化合物７の標準的なケタール加水
分解条件下での転換処理、グリニャール試薬での処理に
より５，６−トランス−１，２５−ジヒドロキシビタミ
ンＤ_２異性体１１を与えるのであり、この反応により化
合物７、１０の生成を確認できた。The same applies to compounds 7 and 10 . And definite structures of the compounds <br/> compound 5 is in the solvolysis conditions, the reaction expected product 5,6-trans vitamin D ₂ 7
This is because, on the other hand, conversion of compound 7 under standard ketal hydrolysis conditions, treatment with Grignard reagent gives 5,6-trans-1,25-dihydroxyvitamin D ₂ isomer 11 . By this reaction, formation of compounds 7 and 10 could be confirmed.

参考例７ １α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_２化合物のアルキ
ル及びアリール類似体の調整ケトン中間体（８）（Ｒ_１
＝アセチル、Ｒ_２＝Ｈ）をそれぞれ （ａ）エチルマグネシウムブロミド （ｂ）プロピルマグネシウムブロミド （ｃ）イソプロピルマグネシウムブロミド （ｄ）ブチルマグネシウムブロミド （ｅ）フェニルマグネシウムブロミド と、参考例５に記載したと類似の条件を用いて対応させ
ると、下記式で示される対応のヒドロキシビタミンＤ_２
が得られる。Reference Example 7 Preparation of alkyl and aryl analogs of 1α, 25-dihydroxyvitamin D ₂ compound Ketone intermediate ( 8 ) (R ₁
= Acetyl, R ₂ = H) respectively (a) ethylmagnesium bromide (b) propylmagnesium bromide (c) isopropylmagnesium bromide (d) butylmagnesium bromide (e) phenylmagnesium bromide and similar to those described in Reference Example 5. Corresponding hydroxy vitamin D _{2 represented} by the following formula
Is obtained.

上記式中、Ｘは、それぞれ下記の通りである。 In the above formula, X is as follows.

（ａ）エチル （ｂ）プロピル （ｃ）イソプロピル （ｄ）ブチル （ｅ）フェニル ５，６−トランス−ケトン中間体（１０）（Ｒ_１＝アセ
チル、Ｒ_２＝Ｈ）を上に掲げたグリニャール試薬で同様
に処理すると、下記で示される式をもつ対応の５，６−
トランス−ヒドロキシビタミンＤ_２生成物が得られる。Grignard reagent with (a) ethyl (b) propyl (c) isopropyl (d) butyl (e) phenyl 5,6-trans-ketone intermediate ( 10 ) (R ₁ = acetyl, R ₂ = H) listed above. If the same process is performed with, the corresponding 5,6-
Trans - hydroxyvitamin D ₂ product.

上記式中、Ｘは、それぞれ下記の通りである。 In the above formula, X is as follows.

（ａ）エチル （ｂ）プロピル （ｃ）イソプロピル （ｄ）ブチル （ｅ）フェニル 本発明に係る化合物に好適な出発原料は構造（１）のビ
タミンＤ−ケタール誘導体であり、それは、英国特許明
細書第２，１２７，０２３号又は米国特許第４，４４
８，７２１号に記載のプロセス・スキームIIとIIIに従
って得ることができる。一般に、（例えば両Ｃ−２４−
エピマーが要望される時は）２４Ｒと２４Ｓエピマーの
混合物として化合物（１）を用い、個々の２４Ｒと２４
Ｓエピマーの分離を後程行うのが都合がよい。しかしな
がら、（１）の純２４Ｓ又は２４Ｒ−エピマーも同じく
好適であり、前者は２４Ｓ−１α，２５−ジヒドロキシ
生成物を提供し、後者は対応の２４−Ｒ−生成物を提供
する。(A) Ethyl (b) Propyl (c) Isopropyl (d) Butyl (e) Phenyl A suitable starting material for the compounds according to the invention is the vitamin D-ketal derivative of structure ( 1 ), which is described in British Patent Specification. No. 2,127,023 or US Pat. No. 4,44
It can be obtained according to process schemes II and III described in 8,721. Generally, (for example, both C-24-
Compound ( 1 ) was used as a mixture of 24 R and 24 S epimers when epimers were desired, and the individual 24 R and 24 S
It is convenient to carry out the separation of the S epimers later. However, the pure 24 S or 24 R -epimer of ( 1 ) is likewise suitable, the former providing the 24 S -1α, 25-dihydroxy product and the latter the corresponding 24- R -product.

【図面の簡単な説明】[Brief description of drawings]

第１図は１，２５−（ＯＨ）_２Ｄ_２又は２４−エピ−
１，２５−（ＯＨ）_２Ｄ_２の化合物投与量と血清カルシ
ウム量との関係を示すグラフ、 第２図は１，２５−（ＯＨ）_２Ｄ_２又は２４−エピ−
１，２５−（ＯＨ）_２Ｄ_２の化合物投与量と腸カルシウ
ム輸送量との関係を示すグラフ、第３図は１，２５−
（ＯＨ）_２Ｄ_２又は２４−エピ−１，２５−（ＯＨ）_２
Ｄ_２の化合物投与量と血清無機リンとの関係を示すグラ
フ、 第４図は１，２５−（ＯＨ）_２Ｄ_２又は２４−エピ−
１，２５−（ＯＨ）_２Ｄ_２の化合物投与量と全骨灰分量
との関係を示すグラフ、 である。FIG. 1 shows 1,25- (OH) ₂ D ₂ or 24-epi-
A graph showing the relationship between the dose of 1,25- (OH) ₂ D ₂ compound and the amount of serum calcium, and FIG. 2 shows 1,25- (OH) ₂ D ₂ or 24-epi-
A graph showing the relationship between the compound dose of 1,25- (OH) ₂ D ₂ and the intestinal calcium transport amount, and FIG.
(OH) ₂ D ₂ or 24-epi-1,25- (OH) ₂
The graph which shows the relationship between the compound dose of D ₂ and serum inorganic phosphorus, and FIG. 4 is 1,25- (OH) ₂ D ₂ or 24-epi-
₂ is a graph showing the relationship between the dose of 1,25- (OH) ₂ D ₂ compound and the total bone ash content.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ハインリツヒ ケー．シユノーズ アメリカ合衆国 53705 ウイスコンシン マデイソン サミツト アベニユー 1806 (72)発明者 ラファル アール．シシンスキイ ポーランド パスチューラ１ ワルソー 02―093 デパートメント オブ ケミス トリー ユニバーシティ オブ ワルソー (72)発明者 田中 洋子 アメリカ合衆国 53711 ウイスコンシン マデイソン ヒルトツプ ドライブ 613 ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (72) Inventor Heinrich K. Siunose United States 53705 Wisconsin Madison Summit Avenyu 1806 (72) Inventor Rafal Earl. Sishinski Poland Pastura 1 Warsaw 02-093 Department of Chemistry University of Warsaw (72) Inventor Yoko Tanaka United States 53711 Wisconsin Madison Hirtopup Drive 613

Claims (5)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】次の群から選ばれた化合物。 （式中、Ｋは酸素又はエチレンジオキシ基であり、Ｒ_１
とＲ_２は互いに同じでも異なっていてもよく、水素又は
アシル基である。）1. A compound selected from the following group: (In the formula, K is oxygen or an ethylenedioxy group, and R ₁
And R ₂ may be the same or different from each other and are hydrogen or an acyl group. ) 【請求項２】Ｋが酸素基である特許請求の範囲第１項記
載の化合物。2. The compound according to claim 1, wherein K is an oxygen group. 【請求項３】Ｋがエチレンジオキシ基である特許請求の
範囲第１項記載の化合物。3. The compound according to claim 1, wherein K is an ethylenedioxy group. 【請求項４】上記式の化合物が１α−ヒドロキシ−２５
−オキソ−２７−ノルビタミンＤ_２及びそのアセテート
である特許請求の範囲第１項記載の化合物。4. A compound of the above formula is 1α-hydroxy-25.
- oxo-27-nor vitamin D ₂ and compounds ranging first claim of claims its acetate. 【請求項５】上記式の化合物が１α−ヒドロキシ−２５
−オキソ−２７−ノル−２４−エピビタミンＤ_２である
特許請求の範囲第１項記載の化合物。5. A compound of the above formula is 1α-hydroxy-25.
- oxo-27-nor-24 compounds ranging first claim of claims is epi vitamin _{D 2.}