JPH02288854A - 1alpha, 25-dihydroxylated vitamin d2 - Google Patents

1alpha, 25-dihydroxylated vitamin d2

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JPH02288854A JP1338025A JP33802589A JPH02288854A JP H02288854 A JPH02288854 A JP H02288854A JP 1338025 A JP1338025 A JP 1338025A JP 33802589 A JP33802589 A JP 33802589A JP H02288854 A JPH02288854 A JP H02288854A
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Abstract

NEW MATERIAL: A compound represented by formula I (wherein K is O, ethylenedioxy; R1, R2 are each H, an acyl) or by formula II.
EXAMPLE: 1α-25-Dihydroxy-24-epivitamin D2 wherein K is ethylene-dioxy.
USE: A precursor of 1α,25-dihydroxylated compounds of the vitamin D2 series such as 1α,25-dihydroxyvitamin D2 and (24R)-epimer thereof, etc.
PREPARATION: A vitamin D-ketal derivative of formula III (wherein R is H, tosyl) is subjected to solvolysis in an alcoholic medium to form a novel compound of formula IV (wherein Z is CH3) and this compound is added to a CH2Cl2 solution containing anhydrous pyridine of SeO2 and t-BuOOH to obtain a compound of formula V wherein R1 is H. This compound is acetylated with pyridine and an acetic anhydride solution to form a compound of formula V wherein R1 is an acyl, which is then reacted with p-toluenesulfonic acid in a dioxane/H2O mixed solution to obtain a compound of formula I wherein K is ethylenedioxy.
COPYRIGHT: (C)1990,JPO

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明はビタミンＤ２系列の１α、２５−ジヒドロキジ
ル化化合物の前駆体に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Field of the Invention The present invention relates to precursors of 1α,25-dihydroxylated compounds of the vitamin D2 series.

より詳しくは、本発明はｌα、２５−ジヒドロキシビタ
ミン′Ｄ２　とその（２４Ｒ）−エピマー対応の５．６
−）ランス−異性体、ある種の０２５−アルキルもしく
はアリール誘導体さらにはこれらの化合物のアシル誘導
体の前駆体に関する。More specifically, the present invention relates to lα,25-dihydroxyvitamin'D2 and its (24R)-epimer counterpart 5.6
-) lance-isomers, certain 025-alkyl or aryl derivatives as well as precursors of the acyl derivatives of these compounds.

（従来の技術及び発明が解決しようとする問題点） 動物及び人間のカルシウムとリン酸塩の物質代謝の制御
物質としてビタミンＤのヒドロキシル化形の重要性は、
今までに、特許や一般文献中の多くの開示を通して十分
認識されており、これらの結果、ヒドロキシビタミンＤ
誘導体はカルシウム物質代謝の疾患と関連の骨の病気の
治療と処理用の薬剤としての臨床的及び獣医学的用途の
増加をみつつある。ビタミンＤ３は生体内では２５−ヒ
ドロキシビタミンＤ３に次いでｌα、２５−ジヒドロキ
シビタミンＤ３にヒドロキシル化されることが知られて
おり、ここで後者は一般にビタミンＤ３の活性ホルモン
形として受は入れられているものである。同様に、非常
に有効なビタミンＤ２代謝物質、１α、２５−ジヒドロ
キシビタミンＤ？　（１α、２５−　（ＯＨ）２　Ｄ２
　）がビタミンＤ２から２５−ヒドロキシビタミンＤ２
　　（２５０Ｈ−Ｄ２）を経て形成された。これら両ヒ
ドロキシル化型ビタミンＤ２化合物は単離され、同定さ
れた（デル−力ら、米国特許第３　、５８５　。(Prior Art and Problems to be Solved by the Invention) The importance of the hydroxylated form of vitamin D as a regulator of calcium and phosphate metabolism in animals and humans is
By now, it has been well recognized through numerous disclosures in patents and general literature, and as a result of these, hydroxyvitamin D
Derivatives are finding increasing clinical and veterinary use as agents for the treatment and treatment of diseases of calcium metabolism and related bone diseases. Vitamin D3 is known to be hydroxylated in vivo to 25-hydroxyvitamin D3 and then to lα,25-dihydroxyvitamin D3, where the latter is generally accepted as the active hormonal form of vitamin D3. It is something. Similarly, a highly effective vitamin D2 metabolite, 1α,25-dihydroxyvitamin D? (1α, 25- (OH)2 D2
) is vitamin D2 to 25-hydroxyvitamin D2
(250H-D2). Both of these hydroxylated forms of vitamin D2 compounds have been isolated and identified (Dell-Power et al., US Pat. No. 3,585).

２２１号、同３，８８０，８９４号）。ビタミンＤ２か
ら誘導されたこれらの代謝物質は炭素２４の（Ｓ）−立
体化学性によって特徴づけられる。No. 221, No. 3,880,894). These metabolites derived from vitamin D2 are characterized by (S)-stereochemistry at carbon 24.

本発明はビタミンＤ？系のｌα、２５−ジヒドロキジル
化化合物の前駆体を提供することをｌ＝Ｉ的とする。Is this invention vitamin D? It is assumed that l=I provides a precursor of the lα,25-dihydroxylated compound of the system.

（問題点を解決するための手段） ビタミンＤ２系の１α、２５−ジヒドロキジル化化合物
の前駆体がここに開発された。ここにビタミンＤｚ系の
ｌα、２５−ジヒドロキジル化化合物は下記に示した一
般構造を持つ化合物である。Means for Solving the Problems Precursors of 1α,25-dihydroxylated compounds of the vitamin D2 family have now been developed. Here, the lα,25-dihydroxylated vitamin Dz-based compound is a compound having the general structure shown below.

（式中、Ｒ，、Ｒ２及びＲ３は水素及びアシル基からな
る群から選ばれ、Ｘはアルキル又はアリール基である。(wherein R,, R2 and R3 are selected from the group consisting of hydrogen and acyl groups, and X is an alkyl or aryl group.

これらの構造において、、炭素２４の不せい中心は（旦
）もしくは（互）配列をもってもよい、） すなわち本発明は １、次の群から選ばれた化合物 （式中、Ｋは酸素又はエチレンジオキシ基であり、Ｒ１
とＲ２は互いに同じでも異なっていてもよく、水素及び
アシル基である。）、 ２、上記式の化合物がｌα、２５−ジヒドロキシ−２４
−エピビタミンＤ２であり、Ｋが酸素基である前記第１
項記載の化合物、 ３、上記式の化合物がｌα、２５−ジヒドロキシ−２４
−エピビタミンＤ２であり、Ｋがエチレンジオキシ基で
ある前記第１項記載の化合物、４、上記式の化合物がｌ
α−ヒドロキシ−２５−オキソ−２７−ノルビタミンＤ
？及びそのアセテートである前記第１項記載の化合物、
及び５、上記式の化合物がｌα−ヒドロキシ−２５−オ
キソ−２７−ツルー２４−エピビタミンＤ２である前記
第１項記載の化合物 を提供するものである。In these structures, the erratic center of carbon 24 may have a (double) or (altitudinal) arrangement. is an oxy group, R1
and R2 may be the same or different and are hydrogen and an acyl group. ), 2, the compound of the above formula is lα,25-dihydroxy-24
- said first epivitamin D2, wherein K is an oxygen group;
3. The compound of the above formula is lα,25-dihydroxy-24
- The compound according to the above item 1, which is epivitamin D2 and K is an ethylenedioxy group, 4, the compound of the above formula is l
α-Hydroxy-25-oxo-27-norvitamin D
? and the compound according to item 1 above, which is an acetate thereof;
and 5. provides the compound according to item 1 above, wherein the compound of the above formula is lα-hydroxy-25-oxo-27-true 24-epivitamin D2.

本発明の化合物を前駆体とする化合物の具体例は、１α
、２５−ジヒドロキシビタミンＤ２．対応の（２４Ｒ）
−エピマー、１α、２５−ジヒドロキシ−２４−エピビ
タミンＤ２　、それぞれの５．６−）ランス−異性体、
つまり、５，６−上ランスー１α、２５−ジヒドロキシ
ビタミンＤ２と５．６−トランス−１α、２５−ジヒド
ロキシ２４−エピビタミンＤ２、さらには、これらの化
合物のＣ−２５−アルキルもしくはアリール同族体、つ
まり、上に示した式中Ｘがエチル、プロビル、イソプロ
ピルもしくはフェニル基である化合物を包含する。Specific examples of compounds using the compound of the present invention as a precursor include 1α
, 25-dihydroxyvitamin D2. Compatible (24R)
- epimer, 1α, 25-dihydroxy-24-epivitamin D2, each 5.6-) lance-isomer,
That is, 5,6-trans-1α,25-dihydroxyvitamin D2 and 5,6-trans-1α,25-dihydroxy24-epivitamin D2, as well as C-25-alkyl or aryl analogs of these compounds, That is, compounds in which X in the formula shown above is an ethyl, propyl, isopropyl or phenyl group are included.

ここで用語゛アシル“は、可能な全ての異性型を含む炭
素数１〜６の脂肪族アシル基（アルカノイル基）例えば
ホルミル、アセチル、ブチリル、インブチリル、バレリ
ルなど、芳香族アシル基（アロイル基）、例えば、ビン
ジイル又は、メチル、ハロもしくはニトロ置換ベンゾイ
ル基又は−数式Ｒ００Ｃ（ＣＨ２）ｎｃＯ−もしくはＲ
ＯＯＣＣＨ２−０−ＧＨ２ＧＯ−（ここでｎはＯ〜４の
値をもつ整数（Ｏと４を含む）、Ｒは水素又はアルキル
基である。）をもっジカルボン酸から誘導されたアシル
基を意味する。そのようなジカルボン酸アシル基の代表
的なものは、オキサリル、マロニル、スクシノイル、グ
ルタリル、アジピル及びジグリコリルである。The term "acyl" herein refers to aliphatic acyl groups (alkanoyl groups) having 1 to 6 carbon atoms, including all possible isomeric forms, such as formyl, acetyl, butyryl, imbutyryl, valeryl, aromatic acyl groups (aroyl groups), etc. , for example vinylyl or a methyl, halo or nitro substituted benzoyl group or -formula R00C(CH2)ncO- or R
means an acyl group derived from a dicarboxylic acid having OOCCH2-0-GH2GO- (where n is an integer having a value of O to 4 (including O and 4), and R is hydrogen or an alkyl group) . Representative of such dicarboxylic acyl groups are oxalyl, malonyl, succinoyl, glutaryl, adipyl and diglycolyl.

用語“アルキルパは、すべての異性体形を含み、炭素数
１〜６の炭化水素基を示し、例えば、メチル、エチル、
プロピル、インプロピル、ブチル、イソブチルなどを意
味する。用語“アリール゛はフェニル、ベンジル又はア
ルキル置換のフェニル基異性体を言う。The term "alkylpa" includes all isomeric forms and refers to hydrocarbon radicals having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl,
Means propyl, inpropyl, butyl, isobutyl, etc. The term "aryl" refers to phenyl, benzyl or alkyl-substituted phenyl group isomers.

本発明に係る化合物を得るための化学プロセスの具体例
は添付されたプロセスφスキームエに描かれている。こ
のプロセスの以下の説明中、数字（例えば１．２．３な
ど）は、プロセス・スキームエでそのように番号の付さ
れた特定の生成物を表示する。Ｃ−２４における置換基
（メチル）に対する波線は、この置換基がＲもしくはＳ
配列のいずれをとっていてもよいことを示している。プ
ロセス・スキームＩにおいて本発明の化合物は構造６．
８．７及び１０によって表示される化合物である。A specific example of a chemical process for obtaining the compounds according to the invention is depicted in the attached process φ scheme. In the following description of this process, numbers (eg, 1.2.3, etc.) indicate the specific products so numbered in the process scheme. The wavy line for the substituent (methyl) at C-24 indicates that this substituent is R or S
This indicates that any array is acceptable. In Process Scheme I, compounds of the invention have structure 6.
8.7 and 10.

本発明に係る化合物を得るための好適な出発物質は構造
（１）のビタミンＤ−ケタール誘導体である。一般に、
化合物（１）を２４ＲとＳエピマーの混合物として用い
（例えばｌα、２５−ジヒドロキシビタミンＤ２化合物
の両Ｃ−２４−エピマーが必要とされるときのような場
合）、個々の２４ＲとＳエピマーの分離はこの方法の後
の段階で行うのが都合がよい。しかしながら、（１）の
純２４互又は純２４旦エピマーもまた出発原料として等
しく好適であり、これによって前者の化合物は、指示し
た合成工程によって処理されて（２４３）−１α、２５
−ジヒドロキシ生成物を提供し、後者の化合物は、同様
に処理されて、対応の（２４Ｒ）−１α、２５−ジヒド
ロキジル化生成物を生じる。Suitable starting materials for obtaining the compounds according to the invention are vitamin D-ketal derivatives of structure (1). in general,
Compound (1) is used as a mixture of 24R and S epimers (such as when both C-24-epimers of a lα,25-dihydroxyvitamin D2 compound are required) and the individual 24R and S epimers are separated. is conveniently carried out at a later stage of the method. However, pure 24- or pure 24-fold epimers of (1) are equally suitable as starting materials, whereby the former compound can be processed by the indicated synthetic steps to (243)-1α, 25
-dihydroxy product, the latter compound being similarly treated to yield the corresponding (24R)-1α,25-dihydroxylated product.

出発物質（１）はシクロビタミンＤ誘導体を経て所望の
１α−ヒドロキシル化形に転換される（デル−力ら、米
国特許第４，１９５，０２７号及び第４，２６０，５４
９号）。このように化合物（１）をトルエンスルホニル
クロリドで常法により処理すると、対応のＣ−３−１シ
ル化物（２）を生じるが、それはアルコール性媒体中で
ソルボリシスに付されて新規な３，５−シクロビタミン
Ｄ誘導体（３）を生成する。メタノール中でのソルボリ
シスでは構造（３）においてＺ−メチルのシクロビタミ
ンを生ずる。しかるに他のアルコール例えばエタノール
、２−プロパツール、ブタノールなどをこの反応で用い
ると、Ｚがアルコールから派生したアルキル基、例えば
、エチル、イソプロピル、ブチルなどである類似のシク
ロビタミンＤ化合物（３）を与える。中間体（３）を二
酸化セレンとヒドロペルオキシドでアリル酸化に付すと
構造（４）のｌα−ヒドロキシ−類似体を生じる。化合
物（４）を引き続いてアセチル化して構造（５、Ｒ１＝
アセチル）の１−アセテートを与える。もし望むなら、
他の１−０−アシル化物（構造５、ここでＲ１＝アシル
、例えば、ホルメート、プロピオネート、ブチレート、
ベンゾエートなど）が類似の通常のアシル化反応によっ
て調製される。この１−０−アシル化誘導体は、次いで
、酸触媒のソルボリシスに付される。The starting material (1) is converted to the desired 1α-hydroxylated form via a cyclovitamin D derivative (Dell-Riki et al., U.S. Pat. Nos. 4,195,027 and 4,260,54).
No. 9). Thus, treatment of compound (1) with toluenesulfonyl chloride in a conventional manner yields the corresponding C-3-1 sylated product (2), which is subjected to solvolysis in an alcoholic medium to form a novel 3,5 -Produces cyclovitamin D derivative (3). Solvolysis in methanol yields a Z-methyl cyclovitamin in structure (3). However, when other alcohols such as ethanol, 2-propanol, butanol, etc. are used in this reaction, similar cyclovitamin D compounds (3) where Z is an alkyl group derived from the alcohol, such as ethyl, isopropyl, butyl, etc. give. Allyl oxidation of intermediate (3) with selenium dioxide and hydroperoxide yields the lα-hydroxy-analogue of structure (4). Compound (4) was subsequently acetylated to form the structure (5, R1=
gives 1-acetate of (acetyl). If you wish,
Other 1-0-acylated compounds (Structure 5, where R1=acyl, e.g. formate, propionate, butyrate,
benzoates, etc.) are prepared by analogous conventional acylation reactions. This 1-0-acylated derivative is then subjected to acid-catalyzed solvolysis.

このソルボリシスを水を含む溶媒中で行うと構造（６、
Ｒ，＝アシル、Ｒ２＝Ｈ）の５．６−シス−ビタミンＤ
中間体と対応の５．６−）ランス−化合物（構造７、Ｒ
１＝アシル、Ｒ２＝Ｈ）が約３〜４：１の比で得られる
。これらの５，６−ｚノと５　、６−　）ランス−異性
体はこの段階で、例えば高性能液体クロマトグラフィー
によって分離できる。もし望むなら、Ｃ−１−０−アシ
ル基は塩基性加水分解によって除くことができ、Ｒ１と
Ｒ２＝Ｈの化合物（６）と（７）を得ることができる。When this solvolysis is performed in a solvent containing water, the structure (6,
5.6-cis-vitamin D of R,=acyl, R2=H)
Intermediates and corresponding 5.6-) lance-compounds (structure 7, R
1=acyl, R2=H) in a ratio of about 3-4:1. These 5,6-z and 5,6-) lance isomers can be separated at this stage, for example by high performance liquid chromatography. If desired, the C-1-0-acyl group can be removed by basic hydrolysis to yield compounds (6) and (7) with R1 and R2=H.

また、もし望むなら、これらの１−０モノアシレートを
Ｃ−３−ヒドロキシ基の位置で通常のアシル化条件を用
いてさらにアシル化して構造（６）又は（７）（ここで
Ｒ１及びＲ２は互いに同じでも異なっていてもよい。ア
シル基を示す）の対応の１，３−ジー０−アシル化物を
得ることができる。あるいは代りに構造（４）゛のヒド
ロキシシクロビタミンは低分子量の有機酸を含有する媒
体中で酸触媒ソルボリシスに付され、構造（６）と（７
）（ここでＲ１＝Ｈ，Ｒ２＝アシルであり、ここでアシ
ル基はソルボリシス反応に用いた酸に由来する）の５　
、６−’ｙＺ及びトランス化合物を得る。Alternatively, if desired, these 1-0 monoacylates can be further acylated at the C-3-hydroxy group using conventional acylation conditions to form structures (6) or (7), where R1 and R2 are mutually The corresponding 1,3-di-0-acylated product of (indicating an acyl group) which may be the same or different can be obtained. Alternatively, the hydroxycyclovitamin of structure (4)'' can be subjected to acid-catalyzed solvolysis in a medium containing a low molecular weight organic acid to form structures (6) and (7).
) (where R1=H, R2=acyl, where the acyl group is derived from the acid used in the solvolysis reaction)
, 6-'yZ and trans compounds are obtained.

この方法の次の段階は、ケタール保護基を除去し、対応
の２５−ケトンを製造することである。The next step in this method is to remove the ketal protecting group and produce the corresponding 25-ketone.

ケタールのケトンへの転換はケタール加水分解に要求さ
れる酸性条件下で起きる２２（２３）２重結合の２３（
２４）−共役位置への異性化を相伴うことなく達成しな
ければならないのでこの段階は非常に重要なものである
。さらにまた、条件を、不安定なアリルＣ−１−酸素官
能基の離脱を避けるように選ばなければならない。この
転換は、有機酸触媒を用い穏やかな温度で注意深く加水
分解を行うことによってうまく実現することができる。The conversion of ketals to ketones occurs under the acidic conditions required for ketal hydrolysis.
24) - This step is very important since the isomerization to the conjugated position must be achieved without concomitant effects. Furthermore, conditions must be chosen to avoid leaving off the unstable allyl C-1-oxygen function. This conversion can be successfully achieved by careful hydrolysis at mild temperatures using organic acid catalysts.

こうして、５，６−シス−化合物（６）を水性アルコー
ル中でＰ−）ルエンスルホン酸で処理して対応のケトン
（８）を与える。この反応の間のＣ−１酸素官能基の目
的としない離脱を避けるため、化合物（６）のＣ−１−
ヒドロキシ基を保護する（例えば、Ｒ，＝アシル、Ｒ２
＝水素又はアシル）のが有利である。Thus, 5,6-cis-compound (6) is treated with P-)luenesulfonic acid in aqueous alcohol to give the corresponding ketone (8). To avoid unintended detachment of the C-1 oxygen functional group during this reaction, the C-1-
Protecting hydroxy groups (e.g. R,=acyl, R2
=hydrogen or acyl).

ケトン（８）を引き続いてメチルグリニヤール試薬と反
応させると目的の構造（９）の１α。Subsequent reaction of the ketone (8) with a methyl Grignard reagent yields 1α of the desired structure (9).

２５−ジヒドロキシビタミンＤ？化合物を与える。もし
上記方法において用いられた出発物質が２つのＣ−２４
−エピで−の混合物なら、化合物（９）は２４ＳとＲ−
エピマー（それぞれ９ａと９ｂ）の混合物で得られるで
あろう。このエピマー混合物の分離はクロマトグラフィ
ー法によって行うことができ、ｌα、２５−ジヒドロキ
シビタミンＤ２　　（構造９ａ、２４３−立体化学）と
その２４Ｒ−エピブー、構！！１９ｂのｌα、２５−ジ
ヒドロキシ−２４−エピビタミンＤ２が両者純粋な形で
得られる。このようなエピマーの分離は、もちろん、化
合物が混合物として用いられるのなら不要である。25-dihydroxyvitamin D? give the compound. If the starting material used in the above method contains two C-24
-Epi-, compound (9) is a mixture of 24S and R-
A mixture of epimers (9a and 9b, respectively) would be obtained. Separation of this epimer mixture can be carried out by chromatographic methods, and it is possible to separate lα,25-dihydroxyvitamin D2 (structure 9a, 243-stereochemistry) and its 24R-epibo, structure! ! 19b, lα, 25-dihydroxy-24-epivitamin D2 are both obtained in pure form. Such separation of epimers is, of course, unnecessary if the compounds are used as a mixture.

構造（７）の５，６−トランス−２５−ケタール中間体
が類似の方法でケタール加水分解に付されると、構造（
１０）の５．６−）ランスケトン中間体を与え、これは
メチルマグネシウムプロミド又は類似との試薬とのグリ
ニヤール反応構造（１１）の５．６−）ランス−１α、
２５−ジヒドロキシビタミンＤ２を、このプロセスに用
いられる出発物質（１）の性質によって２４３もしくは
２４Ｒ−エピマーとして、又は両エピマーの混合物とし
て与える。もしエピマー混合物として得られたなら、エ
ピマーはクロマトグラフィーによって分離して、５．６
−トランス−１α。When the 5,6-trans-25-ketal intermediate of structure (7) is subjected to ketal hydrolysis in an analogous manner, structure (
10) gives the 5.6-) lance ketone intermediate, which Grignard reaction with reagents with methylmagnesium bromide or similar provides the 5.6-) lance-1α of structure (11),
25-dihydroxyvitamin D2 is provided as the 243 or 24R-epimer or as a mixture of both epimers, depending on the nature of the starting material (1) used in the process. If obtained as an epimer mixture, the epimers can be separated by chromatography and 5.6
-trans-1α.

２５−ジヒドロキシビタミンＤ２　　（ｌｌａ）とその
２４Ｒ−エピマー、構造式（ｌｌｂ）の５゜６−トラン
ス−１α、２５−ジヒドロキシ−２４−エピタビタミン
Ｄ２を得る。これらの５．６−トランス−中間体を用い
る反応段階は、上述の５，６−シス化合物に適用するこ
とができる方法と全く類似の方法で行うことができる。25-dihydroxyvitamin D2 (lla) and its 24R-epimer, 5°6-trans-1α, 25-dihydroxy-24-epitavitamin D2 of structural formula (llb) are obtained. The reaction steps using these 5,6-trans-intermediates can be carried out in exactly the same way as can be applied to the 5,6-cis compounds described above.

本発明の新規な側鎖ケトンの構造（８）又は（１０）は
様々な１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ２側鎖類似
体の調製に用いることができるという点で最も重用でか
つ用途が多い中間体（前駆体）・である。特に、これら
のケト−中間体は下記の側鎖−数式を有する５、６−シ
ス−もしくは５．６−トランス−１α、２５−ジヒドロ
キシビタミンＤ２類似体の調製に役立たせることができ
る。The novel side chain ketone structure (8) or (10) of the present invention is the most important and versatile intermediate in that it can be used to prepare various 1α,25-dihydroxyvitamin D2 side chain analogs. (precursor). In particular, these keto-intermediates can be useful in preparing 5,6-cis- or 5,6-trans-1α,25-dihydroxyvitamin D2 analogs having the side chain formulas below.

（ここでＸはアルキル又はアリール基である。）例えば
、ケトン（８）をエチルマグネシウムプロミドで処理す
ると、上に示した側鎖−数式においてＸがエチル基であ
る、対応のヒドロキシビタミンＤ２類似体を与える。同
様に（８）をインプロピルマグネシウム又はフェニルマ
グネシウムプロミドで処理するとＸがそれぞれイソプロ
ピル又はフェニルである側鎖類似体を与える。構造（１
０）の５，６−トランス−２５−ケトン中間体をフルキ
ル又はアリールグリニヤール試薬で類似の方法で処理す
るとＸが用いたグリニヤール試薬から導かれたアルキル
又はアリール基である側鎖をもつ５．６−）ランス−ビ
タミンＤ２類似体を与える。(where X is an alkyl or aryl group). For example, treatment of the ketone (8) with ethylmagnesium bromide results in a reaction similar to the corresponding hydroxyvitamin D2, where X is an ethyl group in the side chain shown above. Give your body. Similarly, treatment of (8) with inpropylmagnesium or phenylmagnesium bromide provides side chain analogs where X is isopropyl or phenyl, respectively. Structure (1
Treatment of the 5,6-trans-25-ketone intermediate of 0) with a furkyl or aryl Grignard reagent in a similar manner yields 5.6 with a side chain where X is an alkyl or aryl group derived from the Grignard reagent used. -) Lance - provides a vitamin D2 analogue.

ケト中間体（８）又は（１０）の、同位体で標識伺けし
たグリニヤール試薬（例えば０３　Ｒ３ＭｇＢｒ、１４
ｃＨ３ＭｇＢ　ｒ、Ｃ２Ｒ３ＭｇＢ　ｒなど）との反応
により、１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ２又はそ
のトランス異性体及び対応のＣ−２４−エピマーを同位
体標識付けしだ形で、つまり、上に示した側鎖のＸがＣ
３Ｒ３、”ＣＨ３、Ｃ２Ｒ３、ｌ”ＣＨ３又は他の同位
体標識付けしたアルキルもしくはアリール基から選ばれ
たものである化合物として調製するのに好都合な手段を
提供することもまた明白である。Isotopically labeled Grignard reagents (e.g. 03 R3MgBr, 14
cH3MgBr, C2R3MgBr, etc.), 1α,25-dihydroxyvitamin D2 or its trans isomer and the corresponding C-24-epimer in isotopically labeled form, i.e. X is C
It is also clear that it provides convenient means for preparing compounds which are selected from 3R3, "CH3, C2R3, l"CH3 or other isotopically labeled alkyl or aryl groups.

上記の５．６−’ｙＺ又はトランス−１α、２５−ジヒ
ドロキシ−ビタミンＤ２のアルキル又はアリール同族体
は非常に大きな親油性が要求されるような場合には鋭化
合物の有効な置換基であり、一方上述の同位体標識付け
した化合物では、分析的な応用の試薬として用途を見出
すことができる。The alkyl or aryl analogs of the above 5.6-'yZ or trans-1α,25-dihydroxy-vitamin D2 are useful substituents of acute compounds in cases where very high lipophilicity is required; On the other hand, the isotopically labeled compounds mentioned above may find use as reagents in analytical applications.

さらに、治療用の応用には、上記構造Ａ及びＢで表わさ
れるフリーのヒドロキシ化合物（ここでＲ，、Ｒ２及び
Ｒ３＝Ｈ）が−船釣に用いられるが、ある種のそのよう
な応用においては、対応のヒドロキシ−保護誘導体が有
効かつ好ましいであろう。そのようなヒドロキシ−保護
誘導体は、例えば上記−数式Ａ及びＢで表わされＲ１、
Ｒ２及びＲ３の１つ又は２つ以上がアシル基を示すアシ
ル化化合物である。Additionally, for therapeutic applications, free hydroxy compounds represented by structures A and B above (where R, , R2 and R3 = H) are used in - boat fishing; , the corresponding hydroxy-protected derivatives would be effective and preferred. Such hydroxy-protected derivatives are, for example, represented by formulas A and B above and R1,
It is an acylated compound in which one or more of R2 and R3 represents an acyl group.

そのようなアシル誘導体は、フリーのヒドロキシ化合物
を通常のアシル化手法、例えば、ヒドロキシビタミンＤ
２生成物のいずれかをアシル化合物又は酸無水物と、ピ
リジンもしくはアルキルピリジンのような適当な溶剤中
で処理することにより、都合よく調製することができる
。反応時間、アシル化剤、温度及び溶剤を適当に選択す
ることによって、この技術分野で周知の如く、部分もし
くは完全にアシル化された、上記構造Ａ又はＢで表わさ
れるアシル化誘導体が得られる。例えば、１α、２５−
ジヒドロキシビタミンＤ２　　（９ａ）をピリジン溶剤
中で無水酢酸で室温で処理すると１．３−ジアセテート
を与えるが、一方、同じ反応を昇温下で行うと、対応の
１．３．２５−）ジアセテートを生ずる。この１，３−
ジアセテートはさらにＣ−２５位を異なったアシル基で
アシル化できる。例えばベンゾイルクロリド又は無水コ
ハク酸で処理して、ｌ、３−ジアセチル−２５ベンゾイ
ル−又はｌ−，３−ジアセチル−２５−スクシノイルー
誘導体をそれぞれ得る。１，３．２５−トリアジル誘導
体を穏やかな塩基中で選択的な加水分解に付して１，３
−ジヒドロキシ−２５０−アシル化合物を提供すること
ができる。ここでフリーのヒドロキシ基は、もし望むな
ら異なるアシル基で再アシル化することができる。同様
に、１．３−ジアシル誘導体は部分アシル加水分解に付
して１−０−アシル及び３−０−アシル化合物を得るこ
とができ、それはさらに異なるアシル基で再アシル化す
ることができる。他のヒドロキシビタミンＤ２生成物（
例えば、９ｂ、１ｌａＺよ又はそれらの対応の２５−ア
ルキル又はアリール類似体）の同様の処理によって構造
Ａ又はＢ（ここでＲ１、Ｒ２及びＲ３のいずれか、又は
全てはアシルである）で表わされる対応の目的のアシル
誘導体を与える。Such acyl derivatives can be prepared by converting the free hydroxy compound using conventional acylation techniques such as hydroxyvitamin D.
It can be conveniently prepared by treating either of the two products with an acyl compound or acid anhydride in a suitable solvent such as pyridine or alkylpyridine. By appropriate selection of reaction time, acylating agent, temperature and solvent, partially or fully acylated acylated derivatives of structure A or B above can be obtained, as is well known in the art. For example, 1α, 25-
Treatment of dihydroxyvitamin D2 (9a) with acetic anhydride in pyridine solvent at room temperature gives the 1,3-diacetate, whereas the same reaction carried out at elevated temperature gives the corresponding 1.3.25-) diacetate. Produces acetate. This 1,3-
The diacetate can be further acylated at the C-25 position with different acyl groups. For example, treatment with benzoyl chloride or succinic anhydride gives l,3-diacetyl-25benzoyl- or l-,3-diacetyl-25-succinoyl derivatives, respectively. The 1,3,25-triazyl derivative is subjected to selective hydrolysis in mild base to give 1,3
-dihydroxy-250-acyl compounds. The free hydroxy groups here can be reacylated with different acyl groups if desired. Similarly, 1,3-diacyl derivatives can be subjected to partial acyl hydrolysis to obtain 1-0-acyl and 3-0-acyl compounds, which can be further reacylated with different acyl groups. Other hydroxyvitamin D2 products (
9b, 1laZ, or their corresponding 25-alkyl or aryl analogues) of structure A or B, where any or all of R1, R2, and R3 are acyl. gives the corresponding desired acyl derivative.

以前より知られているビタミンＤ２代謝物質同様１α、
２５−ジヒドロキシビタミンＩ）７Ｂ（、ジ」、）は著
しいビタミンＤ様活性を示し、そしてこのように広範囲
の治療又は獣医学上の応用において公知のビタミンＤ２
又はＤ３の望ましい代替物となる。これに関し、特に好
ましい生成物は、構造９ｂとｌｌａ及びｌｌｂ又はこれ
らのアシル化誘導体である。この新規な化合物は種々の
疾患例えばビタミンＤ抵抗のくる病、骨軟化症、副甲状
腺機能低下症、骨発育異常症、偽副甲状腺機能低下症、
骨粗髭症、パージエツト病及び医学の業務において公知
の類似の骨とミネラル関連の疾病状態などの結果として
起る様々のカルシウム及びリンのアンバランス状態の改
善又は矯正に使用することができる。この化合物はまた
動物のミネラル不均衡状態例えば授乳熱状態、家禽類の
足虚弱症又は鶏の卵殻の品質改善の治療などに用いるこ
とができる。それらの骨粗髭症の治療に対する用途は特
に注目すべき価値がある。Similar to previously known vitamin D2 metabolites, 1α,
25-Dihydroxyvitamin I) 7B (, di'', ) exhibits significant vitamin D-like activity and thus has a wide range of therapeutic or veterinary applications compared to the known vitamin D2.
or a desirable alternative to D3. Particularly preferred products in this regard are structures 9b and lla and llb or acylated derivatives thereof. This new compound can be used to treat various diseases such as vitamin D-resistant rickets, osteomalacia, hypoparathyroidism, osteodystrophy, pseudohypoparathyroidism,
It can be used to improve or correct a variety of calcium and phosphorus imbalance conditions resulting from osteoporosis, Purget's disease, and similar bone and mineral related disease conditions known in the medical profession. The compounds can also be used in the treatment of mineral imbalance conditions in animals such as lactation fever conditions, foot weakness in poultry or eggshell quality improvement in chickens. Their use in the treatment of osteoporosis is of particular interest.

女性が閉経期において骨について著しい損耗を患い究極
的には骨欠乏症の疾患をひき起し、ついには、を椎骨の
圧搾、骨折と長い骨の骨折を自然に起す結果となる。こ
の疾患は閉経期後、骨粗按症として一般的に知られ、米
国及び、女性の寿命が少なくとも６０〜７０才にとどく
、その他の国において、重要な医学的な問題となってい
る。During menopause, women suffer significant wear and tear on their bones, ultimately leading to bone deficiency diseases, which eventually result in spontaneous compression of the vertebrae, fractures, and fractures of long bones. This disease, commonly known as postmenopausal osteoporosis, is a significant medical problem in the United States and other countries where women live to at least 60 to 70 years.

般にこの疾患はしばしば骨の痛みと肉体的活動の減少を
伴ない、骨の減少というＸ線による証拠と共に１つ又は
２つ以上のを椎の圧搾骨折によって診断すれる。この疾
患は、カルシウム吸収能カッ減少、性ホルモン特にエス
トロゲン及びアンドロゲンのレベルの低下及び負のカル
シウムバランスを伴なって起るということが知られてい
る。Generally, the disease is often accompanied by bone pain and decreased physical activity and is diagnosed by a compression fracture of one or more vertebrae along with x-ray evidence of bone loss. This disease is known to occur with a decreased capacity for calcium absorption, decreased levels of sex hormones, especially estrogens and androgens, and a negative calcium balance.

この疾患を治療する方法は顕著に変ってきた。There have been significant changes in the way this disease is treated.

例えば、カルシウム自体を補給するのはその疾患を予防
又は治療するには成功しなかった。性ホルモン、特に、
閉経期後の婦人に経験される骨の急速な損耗を予防する
のに有効であることが報告されているエストロゲンの注
射は、その発がん可能性に対する恐れのために困難であ
った。他の処理方法については、種々の結果が再び報告
されているが、その中には多量に投薬するビタミンＤと
カルシウムとフッ化物とを組合わせることがある。For example, supplementing calcium itself has not been successful in preventing or treating the disease. sex hormones, especially
Estrogen injections, which have been reported to be effective in preventing the rapid bone loss experienced by postmenopausal women, have been difficult due to fears about their carcinogenic potential. Other treatment methods have again been reported with mixed results, including the combination of large doses of vitamin D, calcium, and fluoride.

このアプローチの主たる問題はフッ化物は構造的に好ま
しくない骨、いわゆる巣状骨を誘導し、これに加えて、
骨折の発生を増大させ、フッ化物を多量に投与すること
によって胃腸の反応を起すという多くの副作用を作り出
すということである。The main problem with this approach is that fluoride induces structurally unfavorable bone, so-called focal bone;
It produces a number of side effects such as increasing the incidence of bone fractures and causing gastrointestinal reactions due to high doses of fluoride.

同様の症状は、老人性骨粗髭症及びステロイド誘発の骨
粗髭症にあり、後者は長期間ある疾患状態に対して糖質
コルチコイド（コルチコステロイド）治療を行うことに
より生ずると認められている。Similar symptoms are found in senile osteoporosis and steroid-induced osteoporosis, the latter of which is recognized to result from glucocorticoid (corticosteroid) therapy for a long-term disease state. There is.

種々のビタミンＤ３の代謝物質が、骨の損耗の証拠を見
せているか又はそのような生理学的な傾向を有する哺乳
類の体内においてカルシウム吸収量及び維持量を増加さ
せるが、それは生理学的要求に応答して骨中のカルシウ
ムを流動化する相補的ビタミンＤ様特性によっても特徴
づけられる。Various metabolites of vitamin D3 increase calcium absorption and maintenance in mammals that exhibit evidence of, or are physiologically predisposed to, bone wasting, but do not respond to physiological demands. It is also characterized by complementary vitamin D-like properties that mobilize calcium in bones.

本発明に係る化合物のエビ化合物特に２４−エビ−１α
、２５−ジヒドロキシビタミンＤ２（２４−エビ−１、
２５−（ＯＨ）　２　Ｄ２　）は骨の損耗によって特徴
づけられる哺乳類の生理学的疾患の予防又は治療に対し
て傑出して好適である。なぜなら、それらは腸カルシウ
ム輸送を増加させ骨ミネラル化に作用するようなカルシ
ウム物質代謝に影響を与えるビタミンＤ様と認められる
特性のいくつかを現わすが、それらは高投与量でも、血
清カルシウムレベルを増加させないからである。この観
察された特性はこの化合物を投与しても骨を流動化しな
いことを明白にしている。この事実は、投与するとこの
化合物は骨をミネラル化する能力と共に、骨の損耗で証
拠づけられる広く行き渡ったカルシウム疾患、例えば、
閉経期後骨粗Ｕ症、老人性骨粗霧症、及びステロイド誘
発骨粗霧症の予防又は治療に対して理想的な化合物であ
ることを示している。この化合物は、骨の損耗が指標と
なる他の疾病状態の予防又は治療用例えば透析の結果、
骨の損耗に直面するような腎臓透析を受ける患者の治療
用に容易に応用することができることは明白である。Shrimp compounds of the compounds according to the present invention, especially 24-shrimp-1α
, 25-dihydroxyvitamin D2 (24-shrimp-1,
25-(OH) 2 D2 ) is outstandingly suitable for the prevention or treatment of mammalian physiological diseases characterized by bone wasting. This is because they exhibit some of the properties recognized as vitamin D-like, affecting calcium substance metabolism, such as increasing intestinal calcium transport and affecting bone mineralization, but even at high doses they do not affect serum calcium levels. This is because it does not increase This observed property makes it clear that administration of this compound does not fluidize bone. This fact, along with the ability of this compound to mineralize bone when administered, supports widespread calcium diseases evidenced by bone wasting, e.g.
It has been shown to be an ideal compound for the prevention or treatment of postmenopausal osteoporosis, senile osteoporosis, and steroid-induced osteoporosis. The compound is useful for the prevention or treatment of other disease states where bone wasting is an indicator, e.g. as a result of dialysis,
It is clear that it can be easily applied for the treatment of patients undergoing renal dialysis who are faced with bone wasting.

（実施例） 次に本発明を実施例に基づきさらに詳しく説明する。下
記の参考例は本発明に係る、骨の損耗を示す疾患状態の
予防又は治療に対する傑出した適性に貢献する２４−エ
ビ−１、２５−（ＯＨ）　２Ｄ２の特性を説明する助け
になるであろう。(Examples) Next, the present invention will be explained in more detail based on Examples. The following reference examples will help to explain the properties of 24-shrimp-1,25-(OH)2D2 according to the invention, which contribute to its outstanding suitability for the prevention or treatment of disease states exhibiting bone wasting. Dew.

参考例１ 乳離れしたばかりの雄のラットをスダらのジャーナル・
オブ・ニュートリジョン（Ｊａｕｒｎａｌ　ｏｆＮｕｔ
ｒｉｔｉｏｎ）　Ｚｏｏ、　　１０４９〜１０５２　（
１９７０）に記載されたビタミンＤ欠乏食の、０．０２
％カルシウムと０．３％のリンを含むように変更した特
別食の条件下においた。この特別食で２週間後、この動
物に１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ２又は２４−エ
ビ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ２を、プロパン
ジオールの５％エタノール液中０．１ｍＪｌを皮下注射
で毎日与えた。最後の投与の１２時間後、動物を殺し、
血液カルシウム及び腸カルシウム輸送を測定した。Reference example 1 A newly weaned male rat was placed in the journal of Sudha et al.
Journal of Nut
rition) Zoo, 1049-1052 (
0.02 of the vitamin D-deficient diet described in (1970)
The mice were placed on a special diet modified to contain % calcium and 0.3% phosphorus. After two weeks on this special diet, the animals were given 1,25-dihydroxyvitamin D2 or 24-shrimp-1,25-dihydroxyvitamin D2 by subcutaneous injection of 0.1 mJl of propanediol in 5% ethanol daily. . 12 hours after the last dose, animals were sacrificed;
Blood calcium and intestinal calcium transport were measured.

これらの測定結果を、投与した化合物の指示レベルに対
して第１図及び第２図に示す。第２図に示した腸カルシ
ウム輸送の測定は、マーチン及びデル−力のアメリカン
・ジャーナル・オブ・フィジオロジー（Ａｍｅｒｉｃａ
ｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ）２
１６．１３５１〜１３５９　（１９６９）の方法によっ
て行った。The results of these measurements are shown in Figures 1 and 2 for the indicated levels of compound administered. The measurements of intestinal calcium transport shown in Figure 2 are based on Martin and Dell-Power's American Journal of Physiology.
Journal of Physiology)2
16.1351-1359 (1969).

参考例２ 乳離れしたばかりの雄のラットを前記したスダらに記載
された高カルシウム（１，２％カルシウム）、低リン（
０，１％リン）の特別食の条件でおいた。ラットにこの
特別食を３週間の間与え、そしてそれを２つのグループ
に分けた。１つのグループには１　、２５　（０）１）
　２　Ｄ２を与え、もう一方には、２４−エビ−１、２
５（ＯＨ）　２　Ｄ２を与えたが、両グループ共プロパ
ンジオール中５％のエタノール液０．１ｍ！Ｌ中で、第
３図のデータの点によって示される化合物の投与レベル
だけ皮下に与えた。この投薬を７日間毎日継続したのち
、動物を殺し、血清無機リン量を測定した。結果を第３
図に示す。Reference Example 2 Newly weaned male rats were treated with high calcium (1.2% calcium), low phosphorus (calcium) as described in Suda et al.
They were placed on a special diet containing 0.1% phosphorus). Rats were fed this special diet for three weeks and divided into two groups. One group has 1, 25 (0)1)
2 D2 is given, and the other side is given 24-shrimp-1, 2
5(OH) 2 D2, but both groups received 0.1 m of 5% ethanol in propanediol! Dose levels of compound indicated by the data points in Figure 3 were given subcutaneously in L. After continuing this medication daily for 7 days, the animals were sacrificed and serum inorganic phosphorus levels were measured. 3rd result
As shown in the figure.

ラットの大腿骨を取り出しその骨の灰分を測定した。大
腿骨を付着した結合組織がないように切断し、無水アル
コール中で２４時間ジエチルニーチル中で２４時間、ソ
ックスレー抽出器を用いて抽出した。この骨を６００”
Ｆで２４時間で灰化した。灰分重量を恒量を測定するこ
とによって決定した。結果を第４図に示す。Rat femurs were removed and the ash content of the bones was measured. The femurs were cut free of attached connective tissue and extracted using a Soxhlet extractor in absolute alcohol for 24 hours and in diethyl nityl for 24 hours. This bone is 600"
It was incinerated in F for 24 hours. Ash weight was determined by measuring constant weight. The results are shown in Figure 4.

上記参考例１及び２に記載された２つの研究の結果は、
骨のミネラル化の生起と腸のカルシウム輸送の刺激に対
して、２４−エビ−１，２５−（ＯＨ）２　Ｄ２はｌα
、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３　　（１、２５−（
ＯＨ）　２　Ｄ２　）とおよそ同程度の有効性をもつこ
とを説明している０手短かにいえば、第２図と第４図の
２つのグループの間には実質的な意味のある違いはない
ということである。他方、低リン特別食の場合に、骨の
流動化から生ずる血清無機リンの増大は１．２５−（Ｏ
Ｈ）２　Ｄ２によって非常に著しく影響を受けるが２４
−エビ−１，２５（ＯＨ）２Ｄ２によっては殆ど刺激さ
れないということである。同様に約７５０　ｐｏｏｌ／
ｄａｙという極度に投与量が高い血清カルシウムレベル
（第１図）においてさえ指摘されるように、骨からのカ
ルシウムの流動化において、２４−エビ化合物はどのよ
うな効果も示さなかった。一方、ｌ、２５−ジヒドロキ
シビタミンＤ２は、はるかに低い投与量でも流動化の効
果は明白である。低カルシウム特別食によるラットの血
清カルシウムの上昇が、骨の流動化の可能性の評価の尺
度となり、かつ、低リン特別食の動物中の血液リンの向
上がまた骨流動化の尺度となるので、これらの結果は２
４−エビ−１，２５（ＯＨ）２　Ｄ２は予想外の性質を
すなわち腸内カルシウム輸送と新しい骨のミネラル化を
完全に刺激することができるが、骨カルシウムの流動化
に最小の有効性を有し、この化合物を骨の損耗をはっき
り示す病気の状態の治療に特に好適であるようにさせる
特性を示している。The results of the two studies described in Reference Examples 1 and 2 above are:
24-Shrimp-1,25-(OH)2D2 is lα for the occurrence of bone mineralization and stimulation of intestinal calcium transport.
, 25-dihydroxyvitamin D3 (1,25-(
In short, there are no substantively meaningful differences between the two groups in Figures 2 and 4. That means no. On the other hand, in the case of a low-phosphorus special diet, the increase in serum inorganic phosphorus resulting from bone fluidization is 1.25-(O
H)2 Very significantly affected by D224
-Shrimp-1,25(OH)2D2 causes almost no stimulation. Similarly, about 750 pool/
The 24-shrimp compound did not show any effect on calcium mobilization from bone, as noted even at extremely high doses of serum calcium levels (Figure 1). On the other hand, the mobilizing effect of l,25-dihydroxyvitamin D2 is evident even at much lower doses. The increase in serum calcium in rats on a low-calcium special diet is a measure of bone mobilization potential, and the increase in blood phosphorus in animals on a low-phosphorus special diet is also a measure of bone mobilization. , these results are 2
4-Shrimp-1,25(OH)2D2 has unexpected properties i.e. can fully stimulate intestinal calcium transport and new bone mineralization but has minimal effectiveness in bone calcium mobilization. and exhibit properties that make this compound particularly suitable for the treatment of disease states in which bone wasting is evident.

２４−エビ−１，２５−（ＯＨ）２　Ｄ２　の、Ｌ述し
たような特異な性質は、これまで実現し得なかった方法
及び程度で、様々のビタミンＤ応答プロセス（腸内カル
シウム吸収、骨ミネラル流動化及び骨ミネラル化）を制
御するめったにない機会を提供する。この可能性は、本
発明のエビ化合物は、哺乳動物に対し、単独で（適当な
かつ受容できる賦形剤と）又はＤ−採油性の全スペクト
ルを示す他のビタミンＤ誘導体と組合わせて投与される
という本実から生起する。このような手段により、それ
故、２４−エピ−類似体の活性特性を他のビタミンＤ代
謝物質又は類似体の一般的な活性と結合することが可能
となる。２４−エビ−１゜２５−　（ＯＨ）２　Ｄ２の
単独投与は、上に示したように、腸カルシウム輸送と骨
ミネラル化を刺激するが、骨ミネラル流動化は全く起さ
ないか又は最小である。しかし、後者の活性は既知のビ
タミンＤ誘導体（例えば、１　、２５−　（ＯＨ）　２
Ｄ３．１α、２’５−　（ＯＨ）、！　Ｄ２．１α−０
ＨＤ３及び関係の類似体）を１種又は２種以上同時投与
することによって誘導することができる。The unique properties of 24-shrimp-1,25-(OH)2 D2, as described above, can be used to improve various vitamin D response processes (intestinal calcium absorption, bone provides a rare opportunity to control mineral mobilization and bone mineralization. This possibility suggests that the shrimp compounds of the present invention may be administered to mammals alone (with suitable and acceptable excipients) or in combination with other vitamin D derivatives exhibiting a full spectrum of D-oleaginous properties. It arises from the true reality of being. Such measures therefore make it possible to combine the active properties of 24-epi-analogues with the general activity of other vitamin D metabolites or analogues. Administration of 24-shrimp-1゜25-(OH)2D2 alone stimulates intestinal calcium transport and bone mineralization, as shown above, but causes no or minimal bone mineral mobilization. be. However, the latter activity is limited by known vitamin D derivatives (e.g. 1,25-(OH)2
D3.1α, 2'5- (OH),! D2.1α-0
HD3 and related analogs) can be induced by co-administering one or more of them.

投与する化合物の相対量を調節することにより、腸カル
シウム吸収対骨ミネラル流動化プロセスの相対的強度に
関する制御度を、これまで知られたビタミンＤ誘導体で
なし得なかった方法で発揮させることができる。２４−
エビ化合物と他のビタミンＤ化合物の同時投与による骨
流動化活性は、ある程度の骨流動化が要求されるような
状態の時に特に有利である。例えば、ある環境下では、
新しい骨が犠牲される前に骨を最初に流動化しなければ
ならない。そのような状態下では、骨流動化を誘導する
ビタミンＤ又はビタミンＤ誘導体、例えば１α−ヒドロ
キシビタミンＤ３又はＤ２．１α、２５−ジヒドロキシ
ビタミンＤ３又はＤ２．２５−ヒドロキシビタミンＤ３
又はＤ２．２４．２４−ジフルオロ−２５−ヒドロキシ
ビタミン−Ｄ３．２４．２４−ジフルオロ−１α。By adjusting the relative amounts of compounds administered, a degree of control over the relative strength of intestinal calcium absorption versus bone mineral fluidization processes can be exerted in a way not previously possible with known vitamin D derivatives. . 24-
Bone mobilization activity by co-administration of shrimp compounds and other vitamin D compounds is particularly advantageous in conditions where some degree of bone mobilization is required. For example, under certain circumstances,
The bone must first be fluidized before the new bone is sacrificed. Under such conditions, vitamin D or vitamin D derivatives that induce bone fluidization, such as 1α-hydroxyvitamin D3 or D2.1α, 25-dihydroxyvitamin D3 or D2.25-hydroxyvitamin D3
or D2.24.24-difluoro-25-hydroxyvitamin-D3.24.24-difluoro-1α.

２５−ジヒドロキシ−ビタミンＤ３．２４−フルオロ−
２５−ヒドロキシビタミンＤ３．２４−フルオロ−１α
、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３．２β−フルオロ−
１α−ヒドロキシビタミンＤ３．２β−フルオロ−２５
−ヒドロキシビタミンＤ３．２β−フルオロ−１α、２
５−ジヒドロキシ−ビタミンＤ３．２６，２６，２６゜
２７．２７．２７−へキサフルオロ−１α、２５−ジヒ
ドロキシ−ビタミンＤ３．２６．２６゜２６．２７，２
７．２７−ヘキサフルオロ−２５−ヒドロキシビタミン
Ｄ３，２４．２５−ジヒドロキシビタミン−Ｄ３．１α
、２４．２５−）ジヒドロキシビタミンＤ３，２５．２
６−シヒドロキシビタミンー　Ｄ３．１α、２５．２６
−）ジヒドロキシビタミンＤ３を２４−エビ−１，２５
（ＯＨ）２　Ｄ２　と組合わせて２４−エビ化合物と骨
流動化ビタミンＤ化合物の比率を調節して処置養生を行
うと、所望の医学的、生理学的目的を達成するまで、骨
の流動化度を調節するようにできる。好適でかつ有効な
混合物は、例えばｌα。25-dihydroxy-vitamin D3.24-fluoro-
25-hydroxyvitamin D3.24-fluoro-1α
, 25-dihydroxyvitamin D3.2β-fluoro-
1α-hydroxyvitamin D3.2β-fluoro-25
-Hydroxyvitamin D3.2β-Fluoro-1α,2
5-dihydroxy-vitamin D3.26,26,26°27.27.27-hexafluoro-1α, 25-dihydroxy-vitamin D3.26.26°26.27,2
7.27-hexafluoro-25-hydroxyvitamin D3,24.25-dihydroxyvitamin-D3.1α
, 24.25-) dihydroxyvitamin D3, 25.2
6-cyhydroxyvitamin D3.1α, 25.26
-) Dihydroxyvitamin D3 24-shrimp-1,25
A treatment regimen that adjusts the ratio of 24-shrimp compound and bone fluidizing vitamin D compound in combination with (OH)2D2 will improve the degree of bone fluidization until the desired medical and physiological objectives are achieved. can be adjusted. Suitable and effective mixtures are, for example, lα.

２５−ジヒドロキシビタミンＤ２　と１α、２５−ジヒ
ドロキシ−２４−エピビタミンＤ３　　（９ａと９ｂ）
の結合、対応の５．６−トランス化合物（１１ａと１１
ｂ）の混合物、又は、これらの遊離のヒドロキシ化合物
又はそれらのアシル化型としての４つの化合物の他の組
合せである。本発明に係る化合物又はそれらの他のビタ
ミンＤＭ導体もしくは他の治療剤との結合体は、注射又
は点滴によって無菌の非経口溶液として経口投与、皮膚
を通して又は生薬の形として消化管から容易に投与され
る。その化合物は１日当り０．１〜１００ルｇの投与量
で与えるのが有利である。骨組坂症に関しては１日当り
約０．５〜２５．ｇの投与量が一般に有効である。この
化合物は、単独で又は他のビタミンＤ誘導体と組合わせ
て投与され、組合わせる各化合物の割合は、向けられた
特定の病気の状態及び目的の骨ミネラル化度及び／又は
骨流動化度による。好ましい化合物が２４−エビｌα、
２５−（ＯＨ）２０２であるところの骨粗鬆症の治療に
おいて、２４−エビ化合物の実際の使用量は決定的では
ない。全ての場合、その化合物を骨ミネラル化を誘導す
るのに十分な量用いるべきである。１日当り２４−エピ
−化合物又は骨流動化−誘導ビタミンＤ誘導体と組合わ
せたその化合物を約２５ＪＬｇより過剰な量用いること
は、−船釣に所望の結果を達成するために不必要であり
、経済的に適切な実施ではない。実際上、１１指す目的
が病気状態の治療であるときは、化合物を高投与量用い
るが、予防目的のためには低投与量が一般に用いられる
。しかし、いずれの場合でも、当業者に周知の如く与え
られる投薬量は、投与される特定の化合物、！！３療さ
れるべき病気、患者の状態及び他の適当な医療上の実際
の、薬の活性と患者の応答を修正を必要とさせることが
らによって調整されることが理解されるべきである。25-dihydroxyvitamin D2 and 1α,25-dihydroxy-24-epivitamin D3 (9a and 9b)
, the corresponding 5.6-trans compounds (11a and 11
b) or other combinations of the four compounds as their free hydroxy compounds or their acylated forms. The compounds according to the invention or their conjugates with other vitamin DM conductors or other therapeutic agents can be easily administered orally as a sterile parenteral solution by injection or infusion, through the skin or from the gastrointestinal tract in the form of herbal medicines. be done. Advantageously, the compound is given in a dosage of 0.1 to 100 gram per day. About skeletal slope disease, it is about 0.5 to 25. A dosage of 100 g is generally effective. The compounds may be administered alone or in combination with other vitamin D derivatives, the proportion of each compound being combined depending on the particular disease state directed and the degree of bone mineralization and/or bone fluidization desired. . Preferred compounds are 24-shrimp lα,
25-(OH)202 The actual amount of the 24-shrimp compound used in the treatment of osteoporosis is not critical. In all cases, the compound should be used in an amount sufficient to induce bone mineralization. Using an excess of more than about 25 JLg of 24-epi-compound or that compound in combination with bone mobilization-inducing vitamin D derivatives per day is unnecessary to achieve the desired results in boat fishing; It is not an economically sound implementation. In practice, higher doses of the compound are used when the purpose is to treat a disease state, whereas lower doses are generally used for prophylactic purposes. However, in any case, the dosage given will depend on the specific compound being administered, as is well known to those skilled in the art! ! It is to be understood that the activity of the drug and the patient's response will be adjusted depending on the disease being treated, the patient's condition, and other appropriate medical realities that require modification of the drug's activity and patient response.

本発明に係る化合物の薬剤は、本発明に係る化合物を非
毒性の薬学的に受容できる担体と組合わせて調製するこ
とができる。このような担体は、コーン・スターチ、ラ
クトース、スクロース、ビーナツツオイル、オリーブ油
、ごま油及びプロピレングリコールのような固体又は液
体のいずれでもよい。もし固体担体が用いられるなら、
本発明の薬剤の投薬形は錠剤、カプセル、粉末、トロー
チ、又はひし形ドロップとすることができる。もし液体
担体が用いられるなら、ソフトゼラチンカプセル、シロ
ップ又は懸濁液、乳化液又は溶液を投薬形とすることが
できる。また、その投薬形　は、保存、安定化、湿潤又
は乳化剤のような補助剤、溶解促進剤などを含有しても
よい。それらはまた治療上価値ある物質、例えば、他の
ビタミン類、塩、糖類１タンパク質、ホルモン又は他の
医薬化合物を含有していてもよい。Medicaments of the compounds according to the invention can be prepared by combining the compounds according to the invention with non-toxic pharmaceutically acceptable carriers. Such carriers can be either solid or liquid, such as corn starch, lactose, sucrose, peanut oil, olive oil, sesame oil and propylene glycol. If a solid support is used,
Dosage forms of the medicaments of the invention can be tablets, capsules, powders, troches, or lozenges. If a liquid carrier is used, the dosage form can be a soft gelatin capsule, syrup or suspension, emulsion or solution. The dosage form may also contain adjuvants such as preserving, stabilizing, wetting or emulsifying agents, solubility enhancers, and the like. They may also contain therapeutically valuable substances, such as other vitamins, salts, saccharide-1 proteins, hormones or other pharmaceutical compounds.

参考例３ １α−ヒドロキシ−３，５−シクロビタミンＤ（４、Ｚ
−メチル） 化合物（１）（５０ｍｇ）（２４ＲとＳエピマーの混合
物として）のドライピリジン（３００終文）中溶液をｐ
−トルエンスルホニルクロリド５０　ｍ　ｇで４°Ｃで
３０時間処理した。その混合物を攪拌下水／飽和ＮａＨ
ＣＯ３上に注ぎ、生成物をベンゼンで抽出した。−緒に
した有機層をＮａＨＣＯ３水溶液、Ｈ２０、ＣｕＳＯ４
水溶液及び水で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ４Ｊ１で乾燥し、蒸発
させた。粗３−トシル誘導体（２）を攪拌下無水メタノ
ール（１０ｍ文）とＮａＨＣＯ３（１５０ｍｇ）で５５
℃で８．５時間加熱しソルボリシスに付した。反応混合
物を室温にまで冷却し、減圧下で〜２ｍ文にまで濃縮し
た。ベンゼン（８０ｍ文）を次に加え、有機層を水で洗
浄し、乾燥し、蒸発させた。生成したシクロビタミン（
３、Ｚ−メチル）は、さらに精製せずに次の酸化に用い
ることができる。Reference example 3 1α-hydroxy-3,5-cyclovitamin D (4, Z
-Methyl) A solution of compound (1) (50 mg) (as a mixture of 24R and S epimers) in dry pyridine (300 ml) was prepared by p.
-Toluenesulfonyl chloride 50 mg for 30 hours at 4°C. Stir the mixture under water/saturated NaH.
Poured onto CO3 and extracted the product with benzene. -The combined organic layers were added to NaHCO3 aqueous solution, H20, CuSO4
Washed with aqueous solution and water, dried over Mg5O4J1 and evaporated. The crude 3-tosyl derivative (2) was diluted with anhydrous methanol (10 methanol) and NaHCO3 (150 mg) under stirring for 55 minutes.
The mixture was heated at ℃ for 8.5 hours and subjected to solvolysis. The reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure to ~2 mcm. Benzene (80 mb) was then added and the organic layer was washed with water, dried and evaporated. The generated cyclovitamin (
3, Z-methyl) can be used in the next oxidation without further purification.

ＣＨ２Ｃ１２（４，５ｍＪｌｊ）中の粗生成物（念）を
氷冷した、Ｓ　ｅｏ２（５，０５ｍｇ）及びｔ−ＢｕＯ
ＯＨ（１６，５ｇＪＬ）（７）、無水ピリジン（５０Ｊ
Ｌｎ）を含むＣＨ２Ｃ１２（８ｍＪ１）溶液に添加した
。０°Ｃで１５分間攪拌後、反応混合物を室温に温めた
。さらに３０分間おいたのち、混合物を分液漏斗に移し
、１０％ＮａＯＨ（３０ｍ　ｌ　）で振とうした。エー
テル（１５０ｍＪｊ）を加え、分離した有機相を１０％
ＮａＯＨ１水で洗浄し、乾燥後蒸発させた。油状の残留
物をシリカゲル薄層プレート（２０Ｘ２０ｃｍプレート
、Ａｃ０Ｅｔ／ヘキサ７４　：　６）上で精製し、１α
−ヒドロキシ誘導体（迭、Ｚ＝メチル）２０ｍｇを得た
。マススペクトルｍ／ｅ：　４７０　（１４”、５）、
　４３８（２０）、　８？　（１００）；　ＮＭＲ（Ｃ
Ｉ）ＣＩ３）　８０．５３　（３Ｈ，ｓ。The crude product (preliminary) in CH2C12 (4,5 mJlj) was ice-cooled, Seo2 (5,05 mg) and t-BuO
OH (16,5 g JL) (7), anhydrous pyridine (50 J
Ln) was added to a CH2C12 (8 mJ1) solution. After stirring for 15 minutes at 0°C, the reaction mixture was warmed to room temperature. After an additional 30 minutes, the mixture was transferred to a separatory funnel and shaken with 10% NaOH (30 ml). Ether (150 mJj) was added to reduce the separated organic phase to 10%.
Washed with 1 aqueous NaOH, dried and evaporated. The oily residue was purified on a silica gel thin layer plate (20X20 cm plate, Ac0Et/Hex 74:6) and 1α
-20 mg of a hydroxy derivative (迭, Z=methyl) was obtained. Mass spectrum m/e: 470 (14”, 5),
438 (20), 8? (100); NMR (C
I) CI3) 80.53 (3H, s.

１８−Ｈ３）、　０．ｆ１３　（ＩＨ，ｍ、　３−Ｈ）
、　４．１８（１）１．　ｄ、　Ｊ＝９．５Ｈｚ、　８
−Ｈ）、　４．２　（ＩＨ，ｍ、　１−Ｈ）、　４．９
５　（ＩＨ，ｄ、　ＪＪ、５　Ｈｚ、　？−Ｈ）、　５
．１７　と５．２５　（２）１．各ｍ、　、１９−Ｈ２
）。18-H3), 0. f13 (IH, m, 3-H)
, 4.18(1)1. d, J=9.5Hz, 8
-H), 4.2 (IH, m, 1-H), 4.9
5 (IH, d, JJ, 5 Hz, ?-H), 5
．． 17 and 5.25 (2)1. Each m, , 19-H2
).

５．３５　（２Ｈ，ｍ、　２２−Ｈと２３−Ｈ）。5.35 (2H, m, 22-H and 23-H).

参考例４ 化合物（４）のアセチル化 シクロビタミン（４、Ｚ−メチル）（１８ｍｇ）のピリ
ジン（１ｍＪｌｊ）と無水酢酸（０，３３ｍ文）溶液を
５５°Ｃで２時間加熱した。混合物を水冷の飽和ＮａＨ
ＣＯ３中に注ぎ、ベンゼンとエーテルで抽出した。有機
抽出物を一緒にし水、飽和Ｃｕ５Ｏａ及びＮ　ａ　ＨＣ
Ｏ３水溶液で洗浄し、乾燥し蒸発して１−アセトキシ誘
導体（５、Ｚ＝メチル、アシルニアセチル）（１９ｍｇ
）を得た。マススペクトルｍ／ｅ：　５１２　（Ｍ　、
５）、　４２０　（５）。Reference Example 4 A solution of acetylated cyclovitamin (4, Z-methyl) (18 mg) of compound (4) in pyridine (1 mJlj) and acetic anhydride (0.33 mJlj) was heated at 55°C for 2 hours. The mixture was cooled in water with saturated NaH.
Poured into CO3 and extracted with benzene and ether. The organic extracts were combined with water, saturated CuOa and NaHC.
Washed with aqueous O3, dried and evaporated to give 1-acetoxy derivative (5, Z = methyl, acyl niacetyl) (19 mg
) was obtained. Mass spectrum m/e: 512 (M,
5), 420 (5).

８７　（１００）；　ＮＭＲ（ＣＤＣｈ）δ０．５３　
（３Ｈ，ｓ、　１８−Ｈ３）。87 (100); NMR (CDCh) δ0.53
(3H,s, 18-H3).

４．１８　（ＩＨ，、ｄ、　Ｊ＝９．５　Ｈｚ、　ｆｉ
−Ｈ）、　４．９７　（２Ｈ，ｍ、　７Ｈと１９−Ｈ）
、　５．２４　（２Ｈ，ｍ、　１−Ｈと　１９−Ｈ）、
　５．３５（２Ｈ，ｗｒ、　　２２−Ｈと　２３−Ｈ）
　。4.18 (IH,, d, J=9.5 Hz, fi
-H), 4.97 (2H, m, 7H and 19-H)
, 5.24 (2H,m, 1-H and 19-H),
5.35 (2H, wr, 22-H and 23-H)
.

実施例１ １α−７セトキシー３．５−シクロビタミン（５）（Ｒ
＋　＝アセチル）のソルボリシスシクロビタミン（５）
（４，５ｍｇ）のジオキサン／Ｈ２０の３＝１混液（１
，５ｍＪＬ）中の溶液を５５℃で加熱した。ｐ−）ルエ
ンスルホン酸（水２０ＪＬ、Ｑ中の１ｍｇ）を次いで添
加し、１５分間加熱を続けた。混合物を飽和ＮａＣＨＯ
３／氷中に注ぎ、ベンゼンとエーテルが抽出した。有機
相をＮａＨＣＯ３と水で洗浄し、Ｍｇ５Ｏａ上で乾燥し
た。溶剤を蒸発させると、化合物（６）（ここでＲ１＝
アセチル、Ｒ２＝Ｈ）と（７）（ここでＲ１＝アセチル
、Ｒ２＝Ｈ）を含む残留物が得られ、これは、溶離剤と
してヘキサン中の２％２−プロパツールを用いるＨＰＬ
Ｃ（６、２ｍｍＸ　２５　ｃ　ｍ　Ｚｏｒｂａｘ−３ｉ
ｌ　）上のクロマトグラフィーで分離された。もし必要
なら、生成物を再クロマトグラフィーによってさらに精
製することができる。Example 1 1α-7 setoxy 3,5-cyclovitamin (5) (R
+ = acetyl) solvolysis cyclovitamin (5)
(4.5 mg) of dioxane/H20 in a 3=1 mixture (1
, 5 mJL) was heated at 55°C. p-) Luenesulfonic acid (1 mg in 20 JL water, Q) was then added and heating continued for 15 minutes. The mixture was saturated with NaCHO
3/Pour into ice and extract benzene and ether. The organic phase was washed with NaHCO3 and water and dried over Mg5Oa. Evaporation of the solvent yields compound (6) (where R1=
acetyl, R2=H) and (7) (where R1=acetyl, R2=H) was obtained, which was analyzed by HPL using 2% 2-propanol in hexane as eluent.
C (6, 2mmX 25cm Zorbax-3i
l) separated by chromatography above. If necessary, the product can be further purified by re-chromatography.

実施例２ 化合物（６）のケタール加水分解によりケトン（８）を
得る。Example 2 Ketone (8) is obtained by ketal hydrolysis of compound (6).

ケタール（６、Ｒ，＝アセチル、Ｒ２＝Ｈ）（１，３５
ｍｇ）のエタノール（１，５ｍ文）溶液中に、ｐ−トル
エンスルホン酩（水４５　、　Ｕ　中の０．３４ｍｇ）
を鋲加し、混合物を還流下で３０分間加熱した。反応混
合物を希釈ＮａＨＣＯ３中に注ぎ、ベンゼンとエーテル
で抽出した。有機抽出物を一緒にして、水で洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ４上で乾燥し、そして蒸発させた。粗混合物の高
圧液体クロマトグラフィー（４％２−プロパツール／ヘ
キサン、６　、２　ｍ　ｍ　Ｘ　２５　ｃ　ｍ　Ｚｏｒ
ｂａｘ−３ｉｌ）は、未反応のケタール（６）（０，１
２ｍｇ、４８　ｍ　ｌで集められる）を若干と、次のデ
ータで特徴づけられる目的のケトン（８、Ｒ，＝アセチ
ルでＲ２＝Ｈ）（０，３６ｍｇ、５２ｍＭで集められる
）を与える。マススペクトルｍ／ｅ：４５４　（Ｍ・、
１１）、　［４（１７）、　３７１１１　（１０）、　
１３４　（２３）、　４３（１００）；　ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ２）δ０．５３　（３Ｈ，ｓ、　１８−Ｒ３）。Ketal (6, R, = acetyl, R2 = H) (1,35
p-toluenesulfone (0.34 mg in 45 U of water) in a solution of ethanol (1.5 mg) in ethanol (1.5 mg)
was added and the mixture was heated under reflux for 30 minutes. The reaction mixture was poured into diluted NaHCO3 and extracted with benzene and ether. The organic extracts were combined, washed with water, and M
Dry over gSO4 and evaporate. High pressure liquid chromatography of the crude mixture (4% 2-propanol/hexane, 6,2 m m x 25 cm Zor
bax-3il) is the unreacted ketal (6)(0,1
2 mg, collected in 48 ml) and the desired ketone (8, R,=acetyl and R2=H) (0.36 mg, collected in 52 mM) characterized by the following data. Mass spectrum m/e: 454 (M・,
11), [4(17), 37111 (10),
134 (23), 43 (100); NMR (CD
Cl2) δ0.53 (3H,s, 18-R3).

１．０３　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８．５　Ｒ２，２ｌ−Ｒ
３）、　１．１３　（３Ｈｄ、　Ｊ＝７、ＯＲ２，２８
−８３）、　２．０３　（３）１．　ｓ、　ＣＨ３ＣＯ
０）、　２．１２（３Ｈ，ｓ、　　ＣＨ３ＣＯ）、　４
．１１１　（ＩＨ，ｍ、　３−Ｈ）、　５．０３（１Ｍ
、　ｍ、　１ｌｌ−Ｈ）、　５．３３　（３Ｈ，ブロー
ドｍ、　１Ｂ−）１．２２−Ｈと２３−Ｈ）、　　５．
４８（ＩＨ，ｒａ、　　１−Ｈ）、　　５．９３　　（
ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝１１　Ｈｚ、　　？−Ｈ）、　　８
．３７　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ−１１Ｈｚ、　　８−Ｈ）
；　　ＵＶ（ＥｔＯＨ）　　　λ５ａｘ２Ｅ１８　　ｎ
ｍ、　　２５０　　ｎｍ、　　　λ自１ｎ２５５　２Ｉ
１１゜参考例５ ケトン（旦）のメチルマグネシウムプロミドとの反応に
よる生成物（且１）と（、ジ上）の取得ケトン（旦、Ｒ
１＝アセチル、Ｒ２＝’Ｈ）の無水エーテル中で過剰の
ＣＨ３ＭｇＢ　ｒ　（エーテル中の２．８５Ｍ溶液）で
処理した。反応混合物を室温で３０分間攪拌して、次い
でＮＨ４ＣＪＬ水溶液で反応を停止させ、ベンゼン、エ
ーテル及びＣＨ２Ｃ１２で抽出した。有機相を希ＮａＨ
ＣＯ３で洗浄し、Ｍｇ５ＯＪ上で乾燥し、蒸発させた。1.03 (3H, d, J=8.5 R2,2l-R
3), 1.13 (3Hd, J=7, OR2,28
-83), 2.03 (3)1. s, CH3CO
0), 2.12 (3H,s, CH3CO), 4
．． 111 (IH, m, 3-H), 5.03 (1M
, m, 1ll-H), 5.33 (3H, broad m, 1B-) 1.22-H and 23-H), 5.
48 (IH, ra, 1-H), 5.93 (
IH, d, J=11 Hz, ? -H), 8
．． 37 (IH, d, J-11Hz, 8-H)
; UV (EtOH) λ5ax2E18 n
m, 250 nm, λ1n255 2I
11゜Reference Example 5 Reaction of ketone (Dan) with methylmagnesium bromide to obtain products (and 1) and (di) Ketone (Dan, R
1 = acetyl, R2 = 'H) in anhydrous ether with excess CH3MgBr (2.85M solution in ether). The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, then quenched with aqueous NH4CJL and extracted with benzene, ether and CH2C12. Dilute the organic phase with diluted NaH
Washed with CO3, dried over Mg5OJ and evaporated.

こうして得られた（旦１）と（９ｂ）の混合物を高性能
液体クロマトグラフィー（６％２−プロパツール／ヘキ
サン、４　、６　ｍｍＸ　２５　ｃ　ｍ、　Ｚｏｒｂａ
ｘ−Ｓｉ　ｌ）にかけると溶出の順に、純エピマー（９
ａ）と（９ｂ）を得た。１（Ｘ、２５−ジヒドロキシビ
タミ７Ｄ２　　（９ａ）　　：　ＵＶ　（ＥｔＯＨ）λ
ｗａｘ２Ｂ５．５ｎ＋ｗ　、　　入ｍｉｘ　２２７．５
Ｈｍ　　；マススペクトルｌｌ／ｅ４２Ｂ　　（Ｍ・、
８）、４１０　　（４）、３５２　　（４）、２８７（
ｉｔ）、２８９（１０）、　２５１　　（１０）、　　
１５２　（４２）、１３４　　（１００）、　５９　（
１１９）。The mixture of (Dan 1) and (9b) thus obtained was subjected to high performance liquid chromatography (6% 2-propanol/hexane, 4.6 mm x 25 cm, Zorba
x-Si I), the pure epimer (9
a) and (9b) were obtained. 1(X,25-dihydroxyvitamin 7D2 (9a): UV (EtOH)λ
wax2B5.5n+w, mix 227.5
Hm; Mass spectrum ll/e42B (M.,
8), 410 (4), 352 (4), 287 (
it), 289(10), 251(10),
152 (42), 134 (100), 59 (
119).

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）６０．５８　　（３Ｈ，ｓ、　　
１８−Ｈ）、１．０１　　（３Ｈ，ｄ。NMR (CDCl2) 60.58 (3H,s,
18-H), 1.01 (3H, d.

Ｊ＝８．５　Ｈｚ、　　２８−Ｈ）、　　１．０４（３
８，ｄ、　　Ｊ＝８．５　Ｈｚ、２１−Ｈ）。J=8.5 Hz, 28-H), 1.04 (3
8, d, J=8.5 Hz, 21-H).

１．１４と　１．１８（８Ｈ，各３．２Ｂ−Ｈと２７−
Ｈ）、　４．２４　（ＩＨ。1.14 and 1.18 (8H, each 3.2B-H and 27-
H), 4.24 (IH.

ｍ、３−Ｈ）、４．４３　　（１８，ｍ、１−Ｈ）、５
．０１　　（ＩＨ，ｍ。m, 3-H), 4.43 (18, m, 1-H), 5
．． 01 (IH, m.

１９−Ｈ）、　〜５．３４　（３Ｂ、ブロードｍ、　１
９−Ｈ，２２−Ｈと２３−Ｈ）、　８．０２　（ＩＨ，
ｄ、　　Ｊ＝１１　Ｈｚ、　　７−Ｈ）、　　８．３９
　　（ＩＨ。19-H), ~5.34 (3B, broad m, 1
9-H, 22-H and 23-H), 8.02 (IH,
d, J=11 Hz, 7-H), 8.39
(IH.

ｄ、Ｊ＝１１　　Ｈｚ、８−Ｈ）。d, J=11 Hz, 8-H).

１α、２５−ジヒドロキシ−２４−エピビタミンＤ（ｆ
ｌｌｂ）：ＵＶ　（ＥｔＯＨ）　　入ｗａｘ　２８５．
５Ｈｍ、　　λｗｉｎ　２７７．５Ｈｍ；マススペクト
ル、　ｍ／ｅ　４２Ｂ　（Ｍ・、　１３）、　４１０’
（９）、　３５２（７）、　２Ｂ？　（１１）、　２８
１３　（１５）、　２５１　（１３）、　１５２　（５
２）。1α,25-dihydroxy-24-epivitamin D (f
llb): UV (EtOH) containing wax 285.
5Hm, λwin 277.5Hm; Mass spectrum, m/e 42B (M., 13), 410'
(9), 352(7), 2B? (11), 28
13 (15), 251 (13), 152 (5
2).

１３４　（１００）、　５９　（１１７）。134 (100), 59 (117).

実施例３ 化合物（７）の５．６−）ランス−１α。Example 3 5.6-) Lance-1α of compound (7).

２５−ジヒドロキシビタミンＤ２化合物（ｌｌａ）と（
ｌｌｂ）への転換 ケタール中間体（１、Ｒ，＝アセチル、Ｒ２＝Ｈ）の加
水分解を参考例２に記載した条件を用いて行うと、対応
の５．６−トランス−２５−ケトンの構造（よＯ，Ｒ，
＝アセチル、Ｒ２＝Ｈ）を提供し、次いでこのケトンを
参考例３と類似の条件を用いてメチルマグネシウムプロ
ミドと反応させると、エビ−ｙ−（ｌｌａ）と（１ｌ　
ｂ）を与えるが、これは、高性能液体クロマトグラフィ
ー（ＨＰ　Ｌ　Ｃ）によって分離して純粋な１α、２５
−ジヒドロキシ−５，６−）ランス−ビタミンＤ２　（
ｌｌａ）と１α、２５−ジヒドロキシ−５，６−）ラン
ス−２４−エピビタミンＤ２（ｌｌｂ）を得ることがで
きる。もし、要求されるなら、構造上の指定は、公知の
手法によってそれぞれの　５．６−シス化合物（９ａ、
９ｂ）への異性化によって確認することができる。25-dihydroxyvitamin D2 compound (lla) and (
When hydrolysis of the ketal intermediate (1, R, = acetyl, R2 = H) is carried out using the conditions described in Reference Example 2, the structure of the corresponding 5,6-trans-25-ketone is obtained. (Yo O, R,
=acetyl, R2=H), and this ketone is then reacted with methylmagnesium bromide using conditions similar to Reference Example 3 to provide shrimp-y-(lla) and (1l
b), which is separated by high performance liquid chromatography (HPLC) to give pure 1α, 25
-dihydroxy-5,6-)lance-vitamin D2 (
lla) and 1α,25-dihydroxy-5,6-) lance-24-epivitamin D2 (llb). If required, structural designations can be made for each 5,6-cis compound (9a,
This can be confirmed by isomerization to 9b).

５．８−）ランス−１α、２５−ジヒドロキシビタミン
Ｄｚ（ｌｌａ）：　ＵＶ　（ＥｔＯＨ）入ｗａｘ　２７
３．５　ｎｍ、　　入１ｎ　２３０ＩＢ；　”’Ｆスス
ベクトルｍ／ｅ　４２８　（Ｍ　、　８）、　４１０　
（３）。5.8-) Lance-1α, 25-dihydroxyvitamin Dz (lla): wax with UV (EtOH) 27
3.5 nm, 1n 230IB; "'F soot vector m/e 428 (M, 8), 410
(3).

２８？　（３）、　２８９　（７）、　２５１　（３４
）、　１３４　（１００）、　５９（７８）。28? (3), 289 (7), 251 (34
), 134 (100), 59 (78).

５．８−　　トランス−１α、２５−ジヒドロキシ−２
４−エピビタミンＤ２（ｌｌｂ）：　ｕｖ　（ＥｔＯＨ
）　　λｍａｙ　２７３．５ｎｍλｗｉｎ　２３０ｎｍ
　；−ｖススベクトルｍ／ｅ　４２８　（Ｍ・。5.8- trans-1α,25-dihydroxy-2
4-Epivitamin D2 (llb): uv (EtOH
) λmay 273.5nm λwin 230nm
;-v soot vector m/e 428 (M.

１０）、　４１０　　（４）、　３５２　（４）、　２
８？　（５）、　　２Ｂ９　　（９）、　　２５１（８
）、　　１５２　　（３７）、　　１３４　　（１００
）、　　５９　　（８２）。10), 410 (4), 352 (4), 2
8? (5), 2B9 (9), 251(8
), 152 (37), 134 (100
), 59 (82).

参考例６ １α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ２化合物のアルキ
ル及びアリール類似体の調製ケトン中間体（旦）（Ｒ＋
　＝アセチル、Ｒ２＝Ｈ）をそれぞれ（ａ）エチルマグ
ネシウムプロミド （ｂ）プロピルマグネシウムプロミド （Ｃ）イソプロピルマグネシウムプロミド（ｄ）ブチル
マグネシウムプロミド （ｅ）フェニルマグネシウムプロミド と、参考例５に記載したと類似の条件を用いて対応させ
ると、下記式で示される対応のヒドロキシ上記式中、Ｘ
は、それぞれ下記の通りである。Reference Example 6 Preparation of alkyl and aryl analogs of 1α,25-dihydroxyvitamin D2 compound Ketone intermediate (Dan) (R+
= acetyl, R2 = H) respectively with (a) ethylmagnesium bromide (b) propylmagnesium bromide (C) isopropylmagnesium bromide (d) butylmagnesium bromide (e) phenylmagnesium bromide and in Reference Example 5. When the correspondence is made using conditions similar to those described, the corresponding hydroxy represented by the following formula, in the above formula,
are as follows.

（ａ）エチル （ｂ）プロピル （ｅ）イソプロピル （ｄ）ブチル （ｅ）フェニル ５．６−ドランスーケトン中間体（１０）（Ｒ１＝アセ
チル、Ｒ２＝Ｈ）を上に掲げたグリニヤール試薬で同様
に処理すると、下記で示される式をもつ対応の５．６−
）ランス−ヒドロキシビタミンＤ２生成物が得られる。(a) Ethyl (b) Propyl (e) Isopropyl (d) Butyl (e) Phenyl 5.6-Doransuketone intermediate (10) (R1=acetyl, R2=H) in the same manner as above using the Grignard reagent. , the corresponding 5.6-
) A lance-hydroxyvitamin D2 product is obtained.

（ｂ）プロピル （Ｃ）イソプロピル （ｄ）ブチル （ｅ）フェニル 本発明に係る化合物に好適な出発原料は構造（１）のビ
タミンＤ−ケタール誘導体であり、それは、英国特許明
細舎弟２，１２７，０２３号又は米国特許第４，４４８
，７２１号に記載のプロセス・スキームＩＩと■に従っ
て得ることができる。一般に、（例えば両Ｃ−２４−エ
ピマーが要望される時は）２４Ｒと２４Ｓエピマーの混
合物として化合物（１）を用い、個々の２４Ｒと２４Ｓ
エピマーの分離を後程行うのが都合がよい。しかしなが
ら、（１）の純２４Ｓ−又は純２４旦−エピマーも同じ
く好適であり、前者は２４Ｓ−１α、２５−ジヒドロキ
シ生成物を提供し、後者は対応の２４−Ｒ−生成物を提
供する。(b) Propyl (C) Isopropyl (d) Butyl (e) Phenyl A preferred starting material for the compounds according to the invention is a vitamin D-ketal derivative of structure (1), which is described in British Patent Specification No. 2,127; No. 023 or U.S. Pat. No. 4,448
, No. 721, according to process scheme II and ■. Generally, compound (1) is used as a mixture of 24R and 24S epimers (e.g. when both C-24-epimers are desired), and individual 24R and 24S epimers are used.
It is convenient to carry out the separation of the epimers later. However, pure 24S- or pure 24D-epimers of (1) are also suitable, the former providing the 24S-1α,25-dihydroxy product and the latter providing the corresponding 24-R-product.

上記式中、又は、それぞれ下記の通りである。In the above formula, or each as follows.

（ａ）エチル プロセス・スキ プロセス豊スキームＩＩＩ 互＝２４且 プロセス・スキーム■(a) Ethyl Process love Process rich scheme III Mutual = 24 and Process scheme■

【図面の簡単な説明】[Brief explanation of drawings]

第１図は１．２５−　（ＯＨ）２　Ｄ２又は２４−エビ
−１，２５−（ＯＨ）２　Ｄ２の化合物投与量と血清カ
ルシウム量との関係を示すグラフ、 第２図は１．２５−　（ＯＨ）２０２又は２４−エビ−
１、２−５−（ＯＨ）　２　Ｄ２の化合物投与量と腸カ
ルシウム輸送量との関係を示すグラフ、第３図は１、．
２５−　（Ｏ）（）　２Ｄ２又は２４−エビ−１，２５
−（ＯＨ）２　Ｄ２の化合物投与量と血清無機リンとの
関係を示すグラフ、第４図は１．２５−（ＯＨ）２　Ｄ
２又は２４−エビ−１、２５−（ＯＨ）　２　Ｄ、２の
化合物投与量と全骨灰分量との関係を示すグラフ、であ
る。 特許出願人　ライスコンシン　アラムナイリサーチ　フ
オンデーシコン 代理人　弁理士　川崎隆夫　　（ほか１名）（胛００Ｔ
／ん）　ｌ　ｈ飴罫故を （Ｐｏｏｒ／ん）Ｙ４乙／ｌ／ｑ駅訓 （ん）ゼＹ善手Figure 1 is a graph showing the relationship between the compound dose of 1.25-(OH)2D2 or 24-shrimp-1,25-(OH)2D2 and the amount of serum calcium; (OH)202 or 24-shrimp-
1,2-5-(OH)2D2 is a graph showing the relationship between the compound dose and the amount of intestinal calcium transport.
25- (O)() 2D2 or 24-Shrimp-1,25
A graph showing the relationship between the compound dose of -(OH)2D2 and serum inorganic phosphorus, Figure 4 is 1.25-(OH)2D
2 is a graph showing the relationship between the compound dosage of 2 or 24-shrimp-1,25-(OH)2D,2 and the total bone ash content. Patent Applicant Rice Consin Alumni Research Fundamentals Agent Patent Attorney Takao Kawasaki (and 1 other person) (Tsu 00T
/n) l h candy lined reason (Poor/n) Y4 Otsu/l/q station training (n)ze Y good hand

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １、次の群から選ばれた化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼及び▲数式、化学式
、表等があります▼ （式中、Ｋは酸素又はエチレンジオキシ基であり、Ｒ＿
１とＲ＿２は互いに同じでも異なっていてもよく、水素
及びアシル基である。） ２、上記式の化合物が１α，２５−ジヒドロキシ−２４
−エピビタミンＤ＿２であり、Ｋが酸素基である特許請
求の範囲第１項記載の化合物。 ３、上記式の化合物が１α，２５−ジヒドロキシ−２４
−エピビタミンＤ＿２であり、Ｋがエチレンジオキシ基
である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４、上記式の化合物が１α−ヒドロキシ−２５−オキソ
−２７−ノル−ビタミンＤ＿２及びそのアセテートであ
る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５、上記式の化合物が１α−ヒドロキシ−２５−オキソ
−２７−ノル−２４−エピビタミンＤ＿２である特許請
求の範囲第１項記載の化合物。[Claims] 1. A compound selected from the following group. ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ and ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ (In the formula, K is oxygen or ethylenedioxy group, R_
1 and R_2 may be the same or different and are hydrogen and an acyl group. ) 2. The compound of the above formula is 1α,25-dihydroxy-24
-Epivitamin D_2, and K is an oxygen group. 3. The compound of the above formula is 1α,25-dihydroxy-24
-Epivitamin D_2, and K is an ethylenedioxy group. 4. The compound according to claim 1, wherein the compound of the above formula is 1α-hydroxy-25-oxo-27-nor-vitamin D_2 and its acetate. 5. The compound according to claim 1, wherein the compound of the above formula is 1α-hydroxy-25-oxo-27-nor-24-epivitamin D_2.
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