JPH0588881B2 - - Google Patents
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Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
- B01J19/08—Processes employing the direct application of electric or wave energy, or particle radiation; Apparatus therefor
- B01J19/081—Processes employing the direct application of electric or wave energy, or particle radiation; Apparatus therefor employing particle radiation or gamma-radiation
- B01J19/082—Gamma-radiation only
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C08B37/0075—Heparin; Heparan sulfate; Derivatives thereof, e.g. heparosan; Purification or extraction methods thereof
- C08B37/0078—Degradation products
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- Health & Medical Sciences (AREA)
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- Medicinal Preparation (AREA)
Description
本発明は、低分子量グリコサミノグルカン、及
び関連薬剤組成物の制御製造方法に関する。 明確には、上記製造方法は、適当な線量のガン
マ線での慣用グリコサミノグルカンの処理を基礎
とし、制御分子量、好ましくは1000と35000ダル
トンとの間のグリコサミノグルカンを得るもので
ある。 本発明による方法は、一般にグリコサミノグル
カン、及び特にヘパリン、動きの少ないヘパリ
ン、動きの速いヘパリン、ヘパランスルフエー
ト、デルマタンスルフエート、コンドロイチン−
４−スルフエート、コンドロイチン−６−スルフ
エート、ケラタンスルフエート、ヒアルクロン
酸、アルギン酸及びメソグルカンに対し、単独或
はそれらの各種化合物の混合物にして適用でき
る。 慣用ヘパリンは、有効な抗血栓症剤として公知
であるが、しかしそれらの使用は、比較的高い出
血合併症レベルによつて限定される。 このため近年では科学的及び臨床上の関心は、
解重合ヘパリンの特定形状の研究に対して指向さ
れ、これらのヘパリンが、例えばJ.F.Cadeの血栓
症研究613〜625（1984）で説明されているように、
薬理研究に基づいて低出血力と会合される興味あ
る抗血栓症性と繊維素溶解性特性とをもつことが
判明した。 別のグリコサミノグルカンに関しては、分子量
の減少は、経口吸収を変更しかつ薬理学活性を改
良する。 低分子量ヘパリンの製造方法は極めて大きい系
列の特許及び刊行物で説明されている。 これらの方法は慣用ヘパリンの化学的或は酵素
性処理に基づいている。 化学処理は、例えば、過酸化水素、亜硫酸、過
酸化ナトリウム及び過マンガン酸カリウムのよう
な酸化剤で、或はピリジン誘導体での処理；或は
これと異つて説エスラル化及び再エステル化、脱
アミノ化及び再アミノ化、及び燻硫を含んでい
る。 この種の処理は、例えば、米国特許第4500519
号、米国特許第4351938号及び仏国特許第2538404
号で開示されている。 酵素による処理では、非常に多くの精製酵素
（ヘパリン酵素）及び粗酵素（砕抽出物）が例え
ば、米国特許第3766167号で説明されているよう
に、使用された。 公知のヘパリン解重合方法は、分子分解を制御
しかつ活性構造を維持できない問題がある。この
事については、これらの方法は、非再現性系列の
誘導体をもたらし、これらの誘導体を治療関心の
分子量に従つて逐次精製及び分別によつて分離さ
せねばならない。 また公知の技術は、例えば、Chawlaおよび
Haywarの（薬理学20；224；1980）及びEdward
の（炭水化物ポリマー５；473；1985）で説明さ
れるようにガンマ線による処理を説明している。 この処理は、Ｎ，Ｎジエチルアミノエチルセル
ロースアセテートをもつヘパリン隔膜の製造及び
ヘパリン溶液の殺菌を含んでいる。これら著述の
結論は低頻度の分子分解及び最小損失の抗凝固の
活性を要求する。 驚くべきことに、吾々は、本発明に従う方法に
よつてガンマ線でグリコサミノグルカンを処理す
ることによつて所望グリコサミノグルカン分子量
変更が活性硫酸化構造の十分な安定性を維持しな
がら得られ、換言すれば特定グリコサミノグルカ
ン分子凝集体が高い抗血栓症性活性、稀釈抗凝固
性活性、低出血性効果及び最小板凝集活性をもつ
基の存在を特徴として得られることを発見した。 実際上、これらの特性は、分子量減少及びアン
チトロンピン及び共同因子に対して活性の官
能基の保存によつて決定される。 本発明による低分子量グリコサミノグルカンの
制御製造方法は、第１照射段階と第２照射段階と
の間で冷却間隔をもつ逐次照射段階によつて供給
される2.5メガラド〜20メガラドの範囲内の線量
での直線ガンマ線ビームを用いて固体状態或は溶
液形状の慣例の高分子量グリコサミノグルカンを
処理し、次いで高分子量留分を除去させるため得
られる溶液を化学分別させ、逆浸透によつて所望
基本留分を精製し、さらにセフアクリル樹脂カラ
ムを介して精製溶液を分別し、得られる留分をカ
チオン樹脂へ移し、それからそれらの留分をアル
カリで中和しかつ凍結乾燥する諸段階を特徴とす
る。 本発明による方法のこれら及び別の特徴及び長
所は、以下本法の好ましい実施例に関して行なわ
れかつ限定しない例として示される詳細な説明か
ら明らかとなるだろう。 本発明による方法は、100U／mgから250U／mg
USPまで変化する抗凝固性活性をもつ可変構造
特性を有するヘパリンを工業上つくるのに使用で
きる。この抗凝固性活性の差異は、純度及び結合
度の関数でありまた蛋白質母材からグリコサミノ
グルカンを分離するため使用される操作及び汚染
成分を除去するため使用される方法に左右され
る。 別のグリコサミノグルカンに関して、通常の化
学及び物理特性をもつ、例えば、分子量24000〜
35000、ダルトンのデルマタン及び分子量13000〜
16000ダルトンのヘパランのような化合物を使用
することができる。 これらの原料は、粉末形状の固形状態にして、
或は必要に応じてその分子の構造配列と干渉する
可能性のある酸性環境の生成を防止させるように
できる限りPH２〜８に対して緩衝される水溶液と
して使用することができる。 溶液の原料濃度は使用される生成物の型式に関
係して１％と30％ｗ／ｖとの間にある。処理する
前に、それらの溶液は脱気させ、次いで純粋窒素
でパージし、残留空気を除去する。 ガンマ線処理は、パイレツクスガラス容器で行
なわれ、この処理の途中普通市販ガラスで発生す
る票色或は褐色に対する特性色彩変換を防止す
る。 ガンマ線源として、Co60，Am241，Ca137及び
Ra226のような各種の放射性核種を使用すること
ができる。Co60を使用するのが好ましく、これ
は、直線路をもつ高エネルギ線（1.25MeV）を
放射する。これらの放射線は、高周波であり、単
色光でありかつそれらの作用を受ける化合物で放
射能化現象を誘発しない。 それらのガンマ線は、静的状態で或は好ましく
は動的状態で供給される全照射線量2.5と20メガ
ラドとの間を達成するため、第１処理の終りと第
２処理の始めとの間で各種の間隔にして線量２〜
３メガラドの部分処理を継続して適用される。 第１処理と第２処理との間の間隔の目的は、装
置の過熱を防止するためであり、この過熱が生成
物の化学及び物理特性の好ましくない変化をもた
らすだろう。従つてこの方法は、温度20と55℃の
間、好ましくは20と40℃との間で操作される。 照射処理の終了時、それらの溶液は、高分子留
分を除去させるため、化学分別される。この操作
は、溶液に対して10〜30％ｖ／ｖの量のメタノー
ル、エタノール或はアセトンのような溶媒でそれ
らの留分を処理することによつて続行され、水の
２〜５％ｗ／ｖに対して溶液が稀釈される。沈澱
される留分は、デカントをすることによつて分離
されかつデカントされた液体は、所望基本留分を
回収するためさらに溶媒を供給する。 基本沈澱物は、水に溶解した後、低分子量留分
及び塩性成分の完全除去を達成するまで、500カ
ツトオフをもつ逆浸透によつて精製される。 さらに精製溶液は、濃度が特定のグリコサミノ
グルカンに従つて変化する塩度の存在下セフアク
リルS.200或はセフアデツクス50のカラムを介し
て分別される。 樹脂を介するこの通過から集められる活性留分
は、結局脱パイロゲン化され、殺菌状態下過さ
れかつ凍結乾燥される。 別法として、樹脂を介するこの通過から集めら
れる活性留分は、キヤステルＣ／300或はＣ／20
カチオン樹脂に対し移行させることができ、次い
でアルカリNa，Ca，Ｋ，Mg或はLi溶液で中和
されて、それぞれの塩へグリコサミノグルカンを
転化する。 得られた溶液は、500カツトオフをもつ逆浸透
によつて精製され、過剰アルカリ原素を除去す
る。 得られる留分は、結局脱パイロゲン化され、殺
菌状態のもとに過されかつ凍結乾燥される。 説明した条件のもとに操作することによつて、
十分規定される薬理学活性を有する分子グリコサ
ミノグルカン留分は、秀れた再現性で生成され
る。 特に、説明した条件のもとに操作する場合、解
重合量は、投与されるガンマ線量の増加の関数と
して増加し、従つて抗凝固活性の減少は、抗
Xa／APTT比率、即ち、抗Xa活性対活性部分ト
ロンポプラスチン時間の比率の増加と共に得られ
る。 各種の初期Ｕ／mgUSP値のヘパリンに関して
説明された条件下で操作される場合得られた結果
は、例示として下記の第１，２及び３表で報告さ
れる。
び関連薬剤組成物の制御製造方法に関する。 明確には、上記製造方法は、適当な線量のガン
マ線での慣用グリコサミノグルカンの処理を基礎
とし、制御分子量、好ましくは1000と35000ダル
トンとの間のグリコサミノグルカンを得るもので
ある。 本発明による方法は、一般にグリコサミノグル
カン、及び特にヘパリン、動きの少ないヘパリ
ン、動きの速いヘパリン、ヘパランスルフエー
ト、デルマタンスルフエート、コンドロイチン−
４−スルフエート、コンドロイチン−６−スルフ
エート、ケラタンスルフエート、ヒアルクロン
酸、アルギン酸及びメソグルカンに対し、単独或
はそれらの各種化合物の混合物にして適用でき
る。 慣用ヘパリンは、有効な抗血栓症剤として公知
であるが、しかしそれらの使用は、比較的高い出
血合併症レベルによつて限定される。 このため近年では科学的及び臨床上の関心は、
解重合ヘパリンの特定形状の研究に対して指向さ
れ、これらのヘパリンが、例えばJ.F.Cadeの血栓
症研究613〜625（1984）で説明されているように、
薬理研究に基づいて低出血力と会合される興味あ
る抗血栓症性と繊維素溶解性特性とをもつことが
判明した。 別のグリコサミノグルカンに関しては、分子量
の減少は、経口吸収を変更しかつ薬理学活性を改
良する。 低分子量ヘパリンの製造方法は極めて大きい系
列の特許及び刊行物で説明されている。 これらの方法は慣用ヘパリンの化学的或は酵素
性処理に基づいている。 化学処理は、例えば、過酸化水素、亜硫酸、過
酸化ナトリウム及び過マンガン酸カリウムのよう
な酸化剤で、或はピリジン誘導体での処理；或は
これと異つて説エスラル化及び再エステル化、脱
アミノ化及び再アミノ化、及び燻硫を含んでい
る。 この種の処理は、例えば、米国特許第4500519
号、米国特許第4351938号及び仏国特許第2538404
号で開示されている。 酵素による処理では、非常に多くの精製酵素
（ヘパリン酵素）及び粗酵素（砕抽出物）が例え
ば、米国特許第3766167号で説明されているよう
に、使用された。 公知のヘパリン解重合方法は、分子分解を制御
しかつ活性構造を維持できない問題がある。この
事については、これらの方法は、非再現性系列の
誘導体をもたらし、これらの誘導体を治療関心の
分子量に従つて逐次精製及び分別によつて分離さ
せねばならない。 また公知の技術は、例えば、Chawlaおよび
Haywarの（薬理学20；224；1980）及びEdward
の（炭水化物ポリマー５；473；1985）で説明さ
れるようにガンマ線による処理を説明している。 この処理は、Ｎ，Ｎジエチルアミノエチルセル
ロースアセテートをもつヘパリン隔膜の製造及び
ヘパリン溶液の殺菌を含んでいる。これら著述の
結論は低頻度の分子分解及び最小損失の抗凝固の
活性を要求する。 驚くべきことに、吾々は、本発明に従う方法に
よつてガンマ線でグリコサミノグルカンを処理す
ることによつて所望グリコサミノグルカン分子量
変更が活性硫酸化構造の十分な安定性を維持しな
がら得られ、換言すれば特定グリコサミノグルカ
ン分子凝集体が高い抗血栓症性活性、稀釈抗凝固
性活性、低出血性効果及び最小板凝集活性をもつ
基の存在を特徴として得られることを発見した。 実際上、これらの特性は、分子量減少及びアン
チトロンピン及び共同因子に対して活性の官
能基の保存によつて決定される。 本発明による低分子量グリコサミノグルカンの
制御製造方法は、第１照射段階と第２照射段階と
の間で冷却間隔をもつ逐次照射段階によつて供給
される2.5メガラド〜20メガラドの範囲内の線量
での直線ガンマ線ビームを用いて固体状態或は溶
液形状の慣例の高分子量グリコサミノグルカンを
処理し、次いで高分子量留分を除去させるため得
られる溶液を化学分別させ、逆浸透によつて所望
基本留分を精製し、さらにセフアクリル樹脂カラ
ムを介して精製溶液を分別し、得られる留分をカ
チオン樹脂へ移し、それからそれらの留分をアル
カリで中和しかつ凍結乾燥する諸段階を特徴とす
る。 本発明による方法のこれら及び別の特徴及び長
所は、以下本法の好ましい実施例に関して行なわ
れかつ限定しない例として示される詳細な説明か
ら明らかとなるだろう。 本発明による方法は、100U／mgから250U／mg
USPまで変化する抗凝固性活性をもつ可変構造
特性を有するヘパリンを工業上つくるのに使用で
きる。この抗凝固性活性の差異は、純度及び結合
度の関数でありまた蛋白質母材からグリコサミノ
グルカンを分離するため使用される操作及び汚染
成分を除去するため使用される方法に左右され
る。 別のグリコサミノグルカンに関して、通常の化
学及び物理特性をもつ、例えば、分子量24000〜
35000、ダルトンのデルマタン及び分子量13000〜
16000ダルトンのヘパランのような化合物を使用
することができる。 これらの原料は、粉末形状の固形状態にして、
或は必要に応じてその分子の構造配列と干渉する
可能性のある酸性環境の生成を防止させるように
できる限りPH２〜８に対して緩衝される水溶液と
して使用することができる。 溶液の原料濃度は使用される生成物の型式に関
係して１％と30％ｗ／ｖとの間にある。処理する
前に、それらの溶液は脱気させ、次いで純粋窒素
でパージし、残留空気を除去する。 ガンマ線処理は、パイレツクスガラス容器で行
なわれ、この処理の途中普通市販ガラスで発生す
る票色或は褐色に対する特性色彩変換を防止す
る。 ガンマ線源として、Co60，Am241，Ca137及び
Ra226のような各種の放射性核種を使用すること
ができる。Co60を使用するのが好ましく、これ
は、直線路をもつ高エネルギ線（1.25MeV）を
放射する。これらの放射線は、高周波であり、単
色光でありかつそれらの作用を受ける化合物で放
射能化現象を誘発しない。 それらのガンマ線は、静的状態で或は好ましく
は動的状態で供給される全照射線量2.5と20メガ
ラドとの間を達成するため、第１処理の終りと第
２処理の始めとの間で各種の間隔にして線量２〜
３メガラドの部分処理を継続して適用される。 第１処理と第２処理との間の間隔の目的は、装
置の過熱を防止するためであり、この過熱が生成
物の化学及び物理特性の好ましくない変化をもた
らすだろう。従つてこの方法は、温度20と55℃の
間、好ましくは20と40℃との間で操作される。 照射処理の終了時、それらの溶液は、高分子留
分を除去させるため、化学分別される。この操作
は、溶液に対して10〜30％ｖ／ｖの量のメタノー
ル、エタノール或はアセトンのような溶媒でそれ
らの留分を処理することによつて続行され、水の
２〜５％ｗ／ｖに対して溶液が稀釈される。沈澱
される留分は、デカントをすることによつて分離
されかつデカントされた液体は、所望基本留分を
回収するためさらに溶媒を供給する。 基本沈澱物は、水に溶解した後、低分子量留分
及び塩性成分の完全除去を達成するまで、500カ
ツトオフをもつ逆浸透によつて精製される。 さらに精製溶液は、濃度が特定のグリコサミノ
グルカンに従つて変化する塩度の存在下セフアク
リルS.200或はセフアデツクス50のカラムを介し
て分別される。 樹脂を介するこの通過から集められる活性留分
は、結局脱パイロゲン化され、殺菌状態下過さ
れかつ凍結乾燥される。 別法として、樹脂を介するこの通過から集めら
れる活性留分は、キヤステルＣ／300或はＣ／20
カチオン樹脂に対し移行させることができ、次い
でアルカリNa，Ca，Ｋ，Mg或はLi溶液で中和
されて、それぞれの塩へグリコサミノグルカンを
転化する。 得られた溶液は、500カツトオフをもつ逆浸透
によつて精製され、過剰アルカリ原素を除去す
る。 得られる留分は、結局脱パイロゲン化され、殺
菌状態のもとに過されかつ凍結乾燥される。 説明した条件のもとに操作することによつて、
十分規定される薬理学活性を有する分子グリコサ
ミノグルカン留分は、秀れた再現性で生成され
る。 特に、説明した条件のもとに操作する場合、解
重合量は、投与されるガンマ線量の増加の関数と
して増加し、従つて抗凝固活性の減少は、抗
Xa／APTT比率、即ち、抗Xa活性対活性部分ト
ロンポプラスチン時間の比率の増加と共に得られ
る。 各種の初期Ｕ／mgUSP値のヘパリンに関して
説明された条件下で操作される場合得られた結果
は、例示として下記の第１，２及び３表で報告さ
れる。
【表】
【表】
【表】
これらの結果の統計学的評価
第１図は、メガラドの照射とヘパリン活性
（USP）の変化に関するデータを示す。 パラメータ相関関数を内挿する有意の数学関数
は、直線であり、その相関係数（Ｒ）がP.001有
意（秀れた直線性）である。 第２図は、メガラドの照射と分子量との変化に
関するデータを示す。 相関関数を最良に内挿する数学関数は、直線で
あり、その相関係数（Ｒ）がP.001有意（秀れた
直線性）である。 本発明によりガンマ線で解重合されるヘパリン
の作用は、慣用のヘパリンと比較して出血時間に
関しても評価される。 この試験はしつぽの先端から２mm切断した麻酔
された鼠でDejana外により説明される方法
〔Thromb Hasmartasis（1982）48.108〕により行
なわれた。 完全停止に対して出血時間を測定した（30秒内
に再出血なし）。 ヘパリンは、しつぽを切断する15分前に投与さ
れた。 結果は、第４表で示される。
（USP）の変化に関するデータを示す。 パラメータ相関関数を内挿する有意の数学関数
は、直線であり、その相関係数（Ｒ）がP.001有
意（秀れた直線性）である。 第２図は、メガラドの照射と分子量との変化に
関するデータを示す。 相関関数を最良に内挿する数学関数は、直線で
あり、その相関係数（Ｒ）がP.001有意（秀れた
直線性）である。 本発明によりガンマ線で解重合されるヘパリン
の作用は、慣用のヘパリンと比較して出血時間に
関しても評価される。 この試験はしつぽの先端から２mm切断した麻酔
された鼠でDejana外により説明される方法
〔Thromb Hasmartasis（1982）48.108〕により行
なわれた。 完全停止に対して出血時間を測定した（30秒内
に再出血なし）。 ヘパリンは、しつぽを切断する15分前に投与さ
れた。 結果は、第４表で示される。
【表】
報告されたそれらの結果と同様な結果は、ヘパ
ランスルフエート、デルマタンスルフエート、コ
ンドロイチン−４−スルフエート、コンドロイチ
ン−６−スルフエート、ヒアルロン酸及びアルギ
ン酸のような各種のグリコサミノグルカンの溶液
に対する説明した解重合及び精製を適用すること
によつて得られた。 デルマタンスルフエートの場合では、メガラド
の照射の関数として上記系の有効性を確認する。 第５表は、異なる照射強度に対して得られる分
子量を示す。
ランスルフエート、デルマタンスルフエート、コ
ンドロイチン−４−スルフエート、コンドロイチ
ン−６−スルフエート、ヒアルロン酸及びアルギ
ン酸のような各種のグリコサミノグルカンの溶液
に対する説明した解重合及び精製を適用すること
によつて得られた。 デルマタンスルフエートの場合では、メガラド
の照射の関数として上記系の有効性を確認する。 第５表は、異なる照射強度に対して得られる分
子量を示す。
【表】
第３図は、メガラドに対する分子量に関する統
計学上代表的関数を示し、その結果がP.001有意
の相関係数Ｒをもつ直線である。 これは、分子量減少とメガラドの照射との間の
秀れた直線性の明らかな徴候である。 ヘパリンを含むグリコサミノグルカンの解重合
は、粉末形状の固体状態においてガンマ線でその
原料を処理することによつても実施させることが
でき、所要分子量をもつ解重合生成物を得る。 Na，Ca，Ｋ，Mg或はLi塩の形状で、単独或
は他の生成物と会合されてかつ分子量1000〜
35000ダルトンをもつ本発明による解重合グリコ
サミノグルカンは、眼の病状を含む血栓症の治療
の予防で有効である。これらのグリコサミノグル
カンは、フイブリン溶解性、抗炎症性、抗補体及
び抗アテローム発生剤として、またヘパリン共同
因子活性剤としても有効である。 上記グリコサミノグルカンは、タブレツト、カ
プセル、ドロツプ、経口投与用溶液、洗眼剤、座
薬、軟膏、静脈内、皮内及び筋肉内注射用水薬瓶
の製剤、及び徐放性皮内吸収用特殊製剤に対する
製薬組成物の成分として治療上使用される。 本発明によるグリコサミノグルカン製法の限定
しない例示として下記に諸例を示す。 第１例 170U／mgUSP及び分子量14000ダルトンをもつ
腸管粘膜からのナトリウムヘパリン16ｇを、全容
量100mlを得るようにPH７燐酸塩緩衝液量に溶解
する。 溶液は、150mlパイレツクスガラス容器へ注が
れ、真空下脱気されかつ純粋窒素でパージされ
る。 この気密封止される容器は、放射性核種コバル
ト60によつて放射されるガンマ線に対する暴露に
よつて合計17.5メガラドに対しそれぞれ2.5メガ
ラドの逐次処理をさせる。 照射後、この溶液は、蒸留水で５％に対して稀
釈されかつ活発に攪拌しながらゆつくりとエタノ
ール15mlで処理される。＋５℃で終夜放置した後、
上澄み液をデカントしかつ過によつて透明に
し、液に対しメタノール25mlを攪拌しながら添
加し、また得られる懸濁液を＋５℃で12時間維持
する。 デカントした後集められる沈澱物は、真空下40
℃で乾燥される。 得られた粉末は、濃度２％ｗ／ｖに対して水に
溶解させかつ溶液は濃縮、稀釈及びさらに濃縮す
ることによつて500MWCOを介する逆浸透によつ
て精製される。 濃縮物は、ヘパリン１％ｗ／ｖに対し水で稀釈
されかつ濃度1Mに対しNaClを添加する。 溶液は５Kgのセフアデツクス50を含む直径10cm
及び高さ２ｍのカラムを、処理量５ml／ｈで通過
させる。 230nm及びAPTT及び抗Xa活性での読みに関
して各種の留分を集める。 活性留分をプールし、高温状態で終夜脱パイロ
ゲン化し、0.45隔膜フイルタを介して過しかつ
凍結乾燥する。 得られる生成物は、５ｇに達する。 これと異なり、活性プール留分は、C120カチ
オン樹脂により処理されかつアルカリNa，Ca，
Ｋ，Mg或はLi塩の形状で中和される。 中和された溶液は、500MWCOをもつ逆浸透に
よつて精製され、脱パイロゲン化され、殺菌状態
で過されかつ凍結乾燥される。 得られるナトリウム塩は、下記の特性をもつ。 即ち −ヘパリン活性 20U／mgUSP −APTT活性 15U／mg −抗Xa活性 135U／mgUSP −比率 ９ −有機硫黄 10.8％ −ウロン酸 24.7％ −回転力 ＋49° −分子量 5000ダルトン 第２例 比回転力−67°及び分子量32000ダルトンをもつ
電気泳動モノバンドデルマタンスルフエート５ｇ
は、全容量100mlとなるような量を使用してPH75
燐酸塩緩衝液に溶解される。 次いでこの溶液を、第１例でのように処理す
る。 解重合されたデルマタン約2.5ｇが得られ、下
記の特性をもつ。即ち、 −有機硫黄 7.2％ −ウロン酸 28％ −スルフエート／カルボキ 比率 1.45 −回転力 −63° −分子量 6300ダルト
ン 第３例 回転力＋50°及び分子量13000〜16000をもつ電
気泳動モノバンドヘパランスルフエート15ｇは、
全容量100mlとなるような量を使用してPH6.5燐酸
塩緩衝液に溶解される。 次いで第１例でのようにこの溶液を処理する。 解重合されたヘパラン約９ｇが得られ、出発材
料の電気泳動特性を備えるが、しかし分子量約
6000ダルトンをもつている。 第４例 回転力−29°の電気泳動モノバンドコンドロイ
チンスルフエートC5ｇは、全容量100mlとする量
を使用してPH７燐酸塩緩衝液で溶解される。次い
で第１例の手順を反復する。 生成物約３ｇが得られ、出発材料の電気泳動及
び化学特性をもつがしかし分子量約7000ダルトン
をもつている。 第５例 下記の組成、即ち、 −動きの少ないヘパリン 10±５％ −ヘパランスルフエート 52±５％ −デルマタンスルフエート 30±５％ −コンドロイチンスルフエート ８±２％ のメソグルカン16ｇは、1984年12月18日の米国特
許第4489066号で説明されているように得られか
つ有機硫黄８％とウロン酸24％を含むが、PH7.5
燐酸塩緩衝液100mlで溶解される。この溶液は、
照射されかつ第１例の専用アルコール処理によつ
て分別される。 精製凍結乾燥した生成物（10ｇ）は、有機硫黄
7.8％及びウロン酸22.8％をもつている。
計学上代表的関数を示し、その結果がP.001有意
の相関係数Ｒをもつ直線である。 これは、分子量減少とメガラドの照射との間の
秀れた直線性の明らかな徴候である。 ヘパリンを含むグリコサミノグルカンの解重合
は、粉末形状の固体状態においてガンマ線でその
原料を処理することによつても実施させることが
でき、所要分子量をもつ解重合生成物を得る。 Na，Ca，Ｋ，Mg或はLi塩の形状で、単独或
は他の生成物と会合されてかつ分子量1000〜
35000ダルトンをもつ本発明による解重合グリコ
サミノグルカンは、眼の病状を含む血栓症の治療
の予防で有効である。これらのグリコサミノグル
カンは、フイブリン溶解性、抗炎症性、抗補体及
び抗アテローム発生剤として、またヘパリン共同
因子活性剤としても有効である。 上記グリコサミノグルカンは、タブレツト、カ
プセル、ドロツプ、経口投与用溶液、洗眼剤、座
薬、軟膏、静脈内、皮内及び筋肉内注射用水薬瓶
の製剤、及び徐放性皮内吸収用特殊製剤に対する
製薬組成物の成分として治療上使用される。 本発明によるグリコサミノグルカン製法の限定
しない例示として下記に諸例を示す。 第１例 170U／mgUSP及び分子量14000ダルトンをもつ
腸管粘膜からのナトリウムヘパリン16ｇを、全容
量100mlを得るようにPH７燐酸塩緩衝液量に溶解
する。 溶液は、150mlパイレツクスガラス容器へ注が
れ、真空下脱気されかつ純粋窒素でパージされ
る。 この気密封止される容器は、放射性核種コバル
ト60によつて放射されるガンマ線に対する暴露に
よつて合計17.5メガラドに対しそれぞれ2.5メガ
ラドの逐次処理をさせる。 照射後、この溶液は、蒸留水で５％に対して稀
釈されかつ活発に攪拌しながらゆつくりとエタノ
ール15mlで処理される。＋５℃で終夜放置した後、
上澄み液をデカントしかつ過によつて透明に
し、液に対しメタノール25mlを攪拌しながら添
加し、また得られる懸濁液を＋５℃で12時間維持
する。 デカントした後集められる沈澱物は、真空下40
℃で乾燥される。 得られた粉末は、濃度２％ｗ／ｖに対して水に
溶解させかつ溶液は濃縮、稀釈及びさらに濃縮す
ることによつて500MWCOを介する逆浸透によつ
て精製される。 濃縮物は、ヘパリン１％ｗ／ｖに対し水で稀釈
されかつ濃度1Mに対しNaClを添加する。 溶液は５Kgのセフアデツクス50を含む直径10cm
及び高さ２ｍのカラムを、処理量５ml／ｈで通過
させる。 230nm及びAPTT及び抗Xa活性での読みに関
して各種の留分を集める。 活性留分をプールし、高温状態で終夜脱パイロ
ゲン化し、0.45隔膜フイルタを介して過しかつ
凍結乾燥する。 得られる生成物は、５ｇに達する。 これと異なり、活性プール留分は、C120カチ
オン樹脂により処理されかつアルカリNa，Ca，
Ｋ，Mg或はLi塩の形状で中和される。 中和された溶液は、500MWCOをもつ逆浸透に
よつて精製され、脱パイロゲン化され、殺菌状態
で過されかつ凍結乾燥される。 得られるナトリウム塩は、下記の特性をもつ。 即ち −ヘパリン活性 20U／mgUSP −APTT活性 15U／mg −抗Xa活性 135U／mgUSP −比率 ９ −有機硫黄 10.8％ −ウロン酸 24.7％ −回転力 ＋49° −分子量 5000ダルトン 第２例 比回転力−67°及び分子量32000ダルトンをもつ
電気泳動モノバンドデルマタンスルフエート５ｇ
は、全容量100mlとなるような量を使用してPH75
燐酸塩緩衝液に溶解される。 次いでこの溶液を、第１例でのように処理す
る。 解重合されたデルマタン約2.5ｇが得られ、下
記の特性をもつ。即ち、 −有機硫黄 7.2％ −ウロン酸 28％ −スルフエート／カルボキ 比率 1.45 −回転力 −63° −分子量 6300ダルト
ン 第３例 回転力＋50°及び分子量13000〜16000をもつ電
気泳動モノバンドヘパランスルフエート15ｇは、
全容量100mlとなるような量を使用してPH6.5燐酸
塩緩衝液に溶解される。 次いで第１例でのようにこの溶液を処理する。 解重合されたヘパラン約９ｇが得られ、出発材
料の電気泳動特性を備えるが、しかし分子量約
6000ダルトンをもつている。 第４例 回転力−29°の電気泳動モノバンドコンドロイ
チンスルフエートC5ｇは、全容量100mlとする量
を使用してPH７燐酸塩緩衝液で溶解される。次い
で第１例の手順を反復する。 生成物約３ｇが得られ、出発材料の電気泳動及
び化学特性をもつがしかし分子量約7000ダルトン
をもつている。 第５例 下記の組成、即ち、 −動きの少ないヘパリン 10±５％ −ヘパランスルフエート 52±５％ −デルマタンスルフエート 30±５％ −コンドロイチンスルフエート ８±２％ のメソグルカン16ｇは、1984年12月18日の米国特
許第4489066号で説明されているように得られか
つ有機硫黄８％とウロン酸24％を含むが、PH7.5
燐酸塩緩衝液100mlで溶解される。この溶液は、
照射されかつ第１例の専用アルコール処理によつ
て分別される。 精製凍結乾燥した生成物（10ｇ）は、有機硫黄
7.8％及びウロン酸22.8％をもつている。
第１図は、メガラドの照射とヘパリン活性
（USP）の変化に関するデータを示す線図、第２
図は、メガラドの照射と分子量の変化に関するデ
ータを示す線図、第３図は、メガラドに対する分
子量に関する統計学上代表的関数の線図である。
（USP）の変化に関するデータを示す線図、第２
図は、メガラドの照射と分子量の変化に関するデ
ータを示す線図、第３図は、メガラドに対する分
子量に関する統計学上代表的関数の線図である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 低分子量グリコサミノグルカンの制御製造方
法において、 第１照射段階と第２照射段階との間で冷却間隔
をもつ逐次照射段階によつて供給される2.5〜20
メガラドの範囲内の線量での直線ガンマ線ビーム
を用いて固体状態或は溶液形状の慣用高分子量グ
リコサミノグルカンを処理し、次いで高分子量留
分を除去させるように得られる溶液を化学分別さ
せ、逆浸透によつて所望基本留分を精製し、さら
にセフアクリル或は他の型式の樹脂カラムを介し
て精製溶液を分別し、カチオン樹脂に対し得られ
る留分を移し、次にこれらの留分をアルカリ溶液
で中和しかつ凍結乾燥する、 上記諸段階を特徴とする方法。 ２ 原料として使用される上記グリコサミノグル
カンが抗凝固活性100〜250U／mgUSPをもつヘパ
リンであることを特徴とする特許請求の範囲第１
項記載の方法。 ３ 原料として使用される上記慣用グリコサミノ
グルカンが、動きの少ないヘパリン、動きの速い
ヘパリン、ヘパランスルフエート、コンドロイチ
ン−４−スルフエート、コンドロイチン−６−ス
ルフエート、ケラタンスルフエート、ヒアルロン
酸、アルギン酸或はメソグルカンで単独或は各種
成分の混合物にしたものから成ることを特徴とす
る特許請求の範囲第１項記載の方法。 ４ 上記ガンマ線処理ができる限りPH２〜８へ緩
衝される水溶液のグリコサミノグルカンで行なわ
れることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載
の方法。 ５ 上記ガンマ線処理が脱気されかつ純粋窒素で
パージされる１〜30％ｗ／ｖ濃度水溶液で行なわ
れることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載
の方法。 ６ 上記逐次照射段階の各々が線量２〜３メガラ
ドをもたらすことを特徴とする特許請求の範囲第
１項記載の方法。 ７ 第１照射段階の終りと第２照射段階の始まり
との間に多数の冷却間隔を挿入することを特徴と
する特許請求の範囲第１項記載の方法。 ８ 上記ガンマ線処理が温度20〜55℃及び好まし
くは20〜40℃で行なわれることを特徴とする特許
請求の範囲第１項記載の方法。 ９ 上記化学分別が量10〜30w／ｖのメタノー
ル、エタノール及びアセトンのよな溶媒での処理
により２〜５％ｗ／ｖ水溶液で行なわれることを
特徴とする特許請求の範囲第１項記載の方法。 １０ 基本留分の上記精製が低分子量留分及び塩
性成分の完全除去を達成するまで500カツトオフ
をもつ逆浸透によつて行なわれることを特徴とす
る特許請求の範囲第１項記載の方法。 １１ 精製溶液の二次的分別がセフアクリル、セ
フアツクス500或は別の型式の樹脂のカラムで行
なわれることを特徴とする特許請求の範囲第１項
記載の方法。 １２ 上記中和がアルカリNa，Ca，Ｋ，Mg或
はLi溶液で行なわれることを特徴とする特許請求
の範囲第１項記載の方法。 １３ 第１照射段階と第２照射段階との間で冷却
間隔をもつ逐次照射段階によつて供給される2.5
〜20メガラドの範囲内の線量での直線ガンマ線ビ
ームを用いて固体状態或は溶液形状の慣用高分子
量グリコサミノグルカンを処理し、次いで高分子
量留分を除去させるように得られる溶液を化学分
別させ、逆浸透によつて所望基本留分を精製し、
さらにセフアクリル或は他の型式の樹脂カラムを
介して精製溶液を分別し、カチオン樹脂に対し得
られる留分を移し、次にこれらの留分をアルカリ
溶液で中和しかつ凍結乾燥する、 上記諸段階からなる方法により得られた、分子
量1000〜35000ダルトンをもち、かつ抗凝固活性
10〜250U／mgUSP及び抗Xa／APTT比率１〜15
及び以上をもつことを特徴とする低分子量グリコ
サミノグルカン。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT8622434A IT1213384B (it) | 1986-11-24 | 1986-11-24 | Processo per la preparazione controllata di gilcosaminoglicani a basso peso molecolare. |
| IT22434A/86 | 1986-11-24 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63213502A JPS63213502A (ja) | 1988-09-06 |
| JPH0588881B2 true JPH0588881B2 (ja) | 1993-12-24 |
Family
ID=11196265
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62294255A Granted JPS63213502A (ja) | 1986-11-24 | 1987-11-24 | 低分子量グルコサミノグルカンの制御製造方法 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4987222A (ja) |
| EP (1) | EP0269937B1 (ja) |
| JP (1) | JPS63213502A (ja) |
| KR (1) | KR880005936A (ja) |
| AT (1) | ATE60924T1 (ja) |
| AU (1) | AU603622B2 (ja) |
| CA (1) | CA1305134C (ja) |
| DE (1) | DE3768074D1 (ja) |
| DK (1) | DK602387A (ja) |
| ES (1) | ES2020993B3 (ja) |
| FI (1) | FI88045C (ja) |
| GR (1) | GR3001670T3 (ja) |
| IT (1) | IT1213384B (ja) |
| NO (1) | NO874777L (ja) |
| PT (1) | PT86191B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20200123990A (ko) * | 2019-04-23 | 2020-11-02 | (주)티엠비 | 저분자량 히알루론산의 제조방법 및 이로부터 제조된 저분자량 히알루론산 |
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