JPH0587492B2 - - Google Patents

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JPH0587492B2
JPH0587492B2 JP59117432A JP11743284A JPH0587492B2 JP H0587492 B2 JPH0587492 B2 JP H0587492B2 JP 59117432 A JP59117432 A JP 59117432A JP 11743284 A JP11743284 A JP 11743284A JP H0587492 B2 JPH0587492 B2 JP H0587492B2
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JP
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acidic
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JP59117432A
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JPS6069038A (ja
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Buritsukuru Rorufu
Sukepukii Gotsutofuriito
Rupurehito Etsukuharuto
Guraisukeru Andoreasu
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Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Dr Karl Thomae GmbH
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Publication date
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Publication of JPH0587492B2 publication Critical patent/JPH0587492B2/ja
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    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6574—Esters of oxyacids of phosphorus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis

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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は新規な経口投与用抗糖尿病薬製剤およ
びその製造方法に関する。 経口投与用抗糖尿病薬製剤は活性物質としてグ
リキドンまたは置換フエニルカルボン酸のような
スルホニル尿素を含有する。他の好ましいスルホ
ニル尿素としてはグリベンクラミド、グリボルヌ
リド、グリソキセピド、グリピシドおよびグリク
ラジドがある。グリキドンは化学名１−シクロヘ
キシル−３−〔〔ｐ−〔２−（３，４−ジヒドロ−７
−メトキシ−４，４−ジメチル−１，３−ジオキ
ソ−２（1H）−イソキノリル）エチル〕フエニル
スルホニル〕尿素であつて、血糖低下作用を有す
る。 そのほか、抗糖尿病薬として用いられる物質に
は一般式（）
【化】 （式中R1はハロゲン原子好ましくは塩素原子
であり、R2は１個から３個までの炭素原子を有
するアルコキシ基またはピペリジン−１−イルも
しくはオクタメチレンイミノ基である）で表され
る４−〔２−（アロイルアミノ）エチル〕安息香
酸、および一般式（）
【化】 （式中R3は１個から４個までの炭素原子を有
するアルキル基好ましくはｎ−プロピル基または
フエニル基であり、R4はピペリジン−１−イル、
ピロリジン−１−イルまたはヘキサメチレンイミ
ノ基であり、R5は水素もしくはハロゲン原子ま
たはメチルもしくはメトキシ基である）で表わさ
れる置換４−（アラールキルアミノカルボニルメ
チル）安息香酸、またはそれらの混合物も使用さ
れる。 市販されている製剤は微粉化されたグリキドン
を含有し、さらにトーモロコシデンプン、乳糖お
よびステアリン酸マグネシウムが添加されてい
る。このグリキドンを含有製剤はすでに信頼でき
る抗糖尿病薬として満足しうるものと認められて
きたし、また腎機能に障害がある場合も禁忌では
ないという大きな利点がある。 一般に、消化液に難溶性の物質を経口投与する
場合、これは上述の物質についてもいえるが、次
のような問題を生じる。すなわち、活性物質が一
部しか吸収されない場合が多く、その血中濃度は
個人内および個人間で著しく変動する。経口投与
用抗糖尿病薬の場合、その活性は食餌摂取によつ
て生じる血糖レベルに対応させる必要があるの
で、その活性の発現および持続はとくに重要であ
る。しかしながら、従来市販されている抗糖尿病
薬製剤では、その効果と食餌摂取に呼応する生理
的なインシユリンの要求とがたがいに時間的に信
頼できる対応を示していたかどうかは疑わしい。
活性物質の活性の発現は遅すぎることが多く、し
ばしば、最大効果が達成された時点では、食餌摂
取後の服薬がなくてもすでに血糖値が低下してい
るのである。そして活性は血糖が初期値に復した
のちにも持続することになる（Berger：in
Pelzer and Froesch，Diabetische
Enteropathie，Hypoglyka¨mien，Verlag Hans
Huber，Bern−Stuttgart−Wien，1974参照）。 スルホニル尿素を食事前の適当な時間に服用し
てスルホニル尿素の血糖降下活性を食事による血
糖値の上昇と同調させる試みも行われてきた。し
かしながら、活性物質を食事の30分前に服用して
も、満足できる活性の改善はみられないことが明
らかにされた（Sartorら：Eur.J.Clin.
Pharmacolog.21：403〜408，1982参照）。それは
一部は、上述の活性の長期持続によるものであ
る。また、服薬と食餌摂取の間の特異的な時間差
の信頼できる管理は診療所においてのみ可能であ
る。 これらの問題を解決するために、消化液に難溶
性の物質の場合、製剤を改良することによつてそ
れ自体は難溶性の活性物質の溶出率を至適化する
試みも行われてきた。たとえば活性物質の表面積
を大きくする方法である。ドイツ特許第2348334
号には、活性物質（血糖低下剤を含めて）を湿潤
剤の存在下、粒子表面積が３〜10m2／ｇになるよ
うにした製剤が記載されている。 この目的は溶解状態の活性物質を表面積の大き
い基質または担体に適用し、ついで溶媒を除去す
る方法によつても達成できるものと考えられる
（H.Rupprecht：Acta Pharm.Technol.26／１：
13頁以下、1980参照）。 また、塩形成剤を添加して溶出率を改善する試
みもある（ドイツ公開特許第3124090.9号参照）。
溶解度と溶出率の改善のためには固体分散を形成
させることも行われた。これらは活性物質と１種
または２種以上の水溶性担体、これに表面活性剤
が配合された組成を有する。これらの分散の製造
には、活性物質またはその塩を担体と均一に熔融
させる（ドイツ公開特許第2355743号参照）。ま
た、活性物質と担体を共通の溶媒に溶解し、つい
で溶媒を除去する方法もある。使用される水溶性
担体としては、とくにポリビニルピロリドンまた
はポリエチレングリコールを挙げることができる
（H.R.Merkle：Acta Pharm.Technol.27／４：
193頁以下、1981およびW.L.Chiou，S.
Riegelmann：J.Pharm.Sci.60／９：1281頁以下、
1971参照）。 文献に記載された以下の方法を前述の化合物を
含む製剤の製造に使用しても、活性物質、たとえ
ばグリキドンの溶出率はほとんど改善されなかつ
た。塩形成自体は溶出率を上昇させなかつたし
（第３表、例６）、活性物質たとえばグリキドンに
担体のみを適用しても好結果は得られなかつた
（例１の対照例）。以下に詳述する試験法で溶出率
を測定したが、グリキドンを含有する公知の製剤
に比べて溶出率が上昇することはなかつたのであ
る。 本発明は、(a)酸性の反応を示す活性物質の場合
は塩基性補助剤を用いて、(b)両性の反応を示す活
性物質の場合は塩基性または酸性補助剤を用い
て、(c)塩基性の反応を示す活性物質の場合は酸性
の補助剤を用いて、活性物質を、１種または２種
以上の可溶化剤の存在下に溶媒中に溶解させる
と、驚くべきことに、活性物質の急速かつ完全な
放出が達成されることを発見し完成されたもので
ある。用いられる可溶化剤はポリビニルピロリド
ンであり、所望により他の可溶化剤も使用でき
る。この溶液を蒸発乾固させ、ついで所望により
さらに処理して、所望の製剤を製造する。本発明
はまた、かくして得られた製剤をも包含する。こ
の場合、活性物質と塩基性または酸性賦形剤のモ
ル比は、塩基性または酸性賦形剤が過剰になるよ
うに選択されなければならない。 活性物質のin vivoにおける急速かつ完全な溶
出を保証するためには、活性物質に十分量の塩基
性または酸性賦形剤を加えることが重要である。
これは活性物質と塩基性または酸性賦形剤のモル
比を１：１未満とすることによつてのみ可能であ
る。 たとえばグリキドン2.5重量部を水50重量部に
溶解する場合、エチレンジアミン×H2O0.7重量
部、Ｎ−メチルグルカミン3.0重量部またはジエ
タノールアミン3.0重量部が必要であるが、活性
物質の急速かつ完全な溶出に絶対必要なモル比を
比較すると次のようになる。 グリキドン（分子量527.6）：エチレンジアミン
×H2Ｏ（分子量78.1）＝１：1.89 グリキドン：Ｎ−メチルグルカミン（分子量
195.21）＝１：3.24 グリキドン：ジエタノールアミン（分子量
105.14）＝１：7.03 グリキドン：Ｌ−リジン（分子量146.2）＝１：
4.33 この所見はグリキドンとこれらの塩基性賦形剤
との単なる塩形成では説明できない。過剰の塩基
がさらに安定化効果をもつものと考えられる。こ
の現象は他の活性物質にもみられる。この効果は
本技術分野の熟練者にも予見可能なものではなか
つた。 溶液は可溶化剤としてポリビニルピロリドンを
用いて調製される。蒸発後は可溶化剤が同時に担
体としても作用する。ポリビニルピロリドンの熔
融物の中に直接、活性物質と塩基性賦形剤を加え
ることは、この担体が融点に到達する以前に分解
されてしまうので不可能である。 適当な塩基性賦形剤としては、少なくとも使用
用量の範囲で生理的に無害な多くの無機および有
機塩基があり、たとえば水酸化ナトリウム溶液、
水酸化カリウム溶液、アンモニア、三級リン酸ナ
トリウム、ジエタノールアミン、エチレンジアミ
ン、Ｎ−メチルグルカミド、リジン等を挙げるこ
とができる。活性物質と塩基性賦形剤またはその
混合物のモル比は１：1.1〜１：10とすることが
好ましいが、場合によりさらに過剰の塩基を使用
することが有利なこともある。 適当な酸性賦形剤としては硫酸およびリン酸を
挙げることができる。この酸は過剰に存在させな
ければならない。 本発明の方法を用いたときに得られるような高
濃度の溶液を安定化するためには可溶化物質およ
び／または乳化物質としてポリビニルピロリドン
を加えることが必要である。さらに他の物質、た
とえばポリオキシエチレンポリオキシプロピレン
ポリマー、ポリエチレングリコール4000もしくは
6000、ポリエトキシ化ソルビタンモノオレエー
ト、ソルビトール、グリセロールポリエチレング
リコロキシステアレートおよびポリオキシエチレ
ン脂肪アルコールエーテルを添加することもでき
る。活性物質の溶出率を決定するのに、使用する
可溶化剤の性質と同時にその使用割合も重要であ
る。活性物質たとえばグリキドンと可溶化物質総
量の比は１：１〜１：10とすることが好ましい。 活性物質、塩基性または酸性賦形剤および可溶
化もしくは乳化物質の溶液は通常、水またはその
他の極性溶媒たとえばエタノール、イソプロパノ
ールのような低級アルコール、アセトンのような
ケトンまたはこれらの物質と水との混合物を用い
て調製される。 ドイツ公開特許2355743号によつて公知の熔融
法に代えて、活性物質の導入に本発明の溶液法を
用いることにより、ポリビニルピロリドンのよう
な熔融不能な可溶化剤を活性物質との分子状分散
に使用することが可能である。 上述の問題の解決は以下の理由によりまつたく
驚異的である。 文献に記載されている上述の、消化液に難溶性
物質の導入法を、前述の活性物質を含有する製剤
の製造に応用してもその溶出率の有意な上昇は達
成されない。すなわち、従来の方法ではグリキド
ン含有市販製剤の溶出率を改善することはできな
い。次に使用した試験法を述べる。溶出率は
McIlvaine緩衝液900ml中、PH7.0，37℃、100rpm
で行う米局xx、パドル法により５分後および30
分後に測定した。各試験毎に活性物質40.0mgに相
当する量の製剤を用い、試験を２回反復し、得ら
れた結果の平均を求めた。 グリキドンの表面積の増加に伴う溶出率を測定
するために、活性物質30重量部をメチレンクロリ
ド150重量部に溶かし、この溶液に錠剤担体210重
量部を適用した。乾燥後、処理錠剤担体を圧縮し
て錠剤とし、この錠剤からのグリキドンの溶出率
を測定したところ、５分後に５％，30分後に７％
であつた。微粉化グリキドンを用い賦形剤を加え
なかつた場合は、５分後、30分後とも溶出率は０
％であつた。微粉化グリキドンを圧縮して錠剤と
し（例１の対照製剤参照）、活性物質の溶出率を
測定したところ、５分後5.8％，30分後7.2％とい
う値が得られた。 グリキドン塩を形成させても溶出率の改善は認
められなかつた。グリキドン5.0重量部をエチレ
ンジアミン・1H2O1.9重量部の水溶液に加熱、攪
拌下に溶解し、この溶液をロータリーエバポレー
ターで真空下に乾燥し、固体生成物を1.0mmメツ
シユの篩に通した。この生成物でも活性物質の溶
出率は５分後、30分後とも４％にすぎなかつた。 グリキドン含有分散を用いても溶出率は改善さ
れなかつた。ドイツ公開特許第2355743号に記載
された方法にしたがつて、グリキドン1.47重量部
をポリグリコール4000の79.1部とポリオキシエチ
レン−40−ステアレート5.0部からなる熔融物に
溶解し、ついでこれに炭酸水素カリウム14.43重
量部を分散させた。固化した熔融物をメツシユサ
イズ1.0mmの篩に通した。溶出率の測定結果は５
分後10％、30分後７％であつた。 ドイツ公開特許第2355743号に記載された方法
におけるグリキドンの塩の使用が溶出率を改善す
るかどうかを明らかにするため、さらに一連の試
験を実施した。この場合も、ポリエチレングリコ
ール4000の79.1部とポリオキシエチレン−40−ス
テアレート5.0部からなる熔融物を用い、この中
でグリキドン塩の飽和溶液を調製した。ついで炭
酸水素カリウム14.43部をこの溶液中に分散させ
た。固化した熔融物をメツシユサイズ1.0の篩に
通した。
【表】 この結果から容易にわかるように、グリキドン
30mgに必要な熔融物の量を嚥下可能な崩壊性の錠
剤とすることはできない。すなわち、ドイツ特許
第2355743号の方法はグリキドン塩には不適当で
あり、同じことが前述の他の活性物質の付加塩に
ついてもいえる。 上述の試験から明らかなように、この種の目的
に適当と述べられている公知の方法を用いて、活
性物質の急速かつ完全な溶出を達成することはで
きない。 医療製剤の開発に際しては、至適条件の設定は
in vitro法を用いて行われる。活性物質の放出お
よび溶出は溶出試験を用いて測定される。in
vivoにおいて得られる条件に匹敵する条件を作る
ため、これらの試験は通常、PH1.2の酸性媒体中
で実施される。本発明の製剤の場合にこのPHを用
いると測定可能な放出率は得られない。したがつ
てin vitroの溶出試験はPH７（またはそれ以上）
で実施しなければならない。これは活性物質の溶
解性がPH７以下では十分でないという事実によ
る。すなわちin vivoにおいて腸管の酸性範囲で
は活性物質のわずかな放出しか期待できないと考
えるのが当然である。したがつて、腸管の上部領
域においてさえ、活性物質が急速かつ完全に吸収
されるという事実は、本技術分野の熟練者にとつ
ても驚異的である。in vivoの状態とin vitroの
溶出率測定条件の間の差にもかかわらず、in
vitroとin vivoの結果がよく一致することも驚く
べきことである。これは第２表の例２における溶
出率と第１図の曲線の比較、また一方、例２によ
る製剤の曲線と本発明によらない例６および８の
製剤の曲線の比較により明らかである。 上述の血糖低下活性物質を上述の方法で製造す
れば、この薬物に対する患者の生理的要求に合致
した活性物質の作用を実現できる医療組成物が得
られる。この特異的な医療製剤によつて活性物質
の急速かつ完全な吸収が保証される。急速な吸収
は、食餌摂取によつて生じる血糖上昇とスルホニ
ル尿素の血糖降下作用を同調させるために必要な
服薬と食餌摂取の間隔を短縮できる。急速かつ完
全な吸収は血糖値の個人内および個人間変動を低
下させ、胃腸管の状態または摂取食物の質および
量に対する吸収の依存を最小にし、したがつて正
確な代謝パターン、その結果正確なインシユリン
放出が保証される。公知の剤型における前述の欠
点は本発明の方法を用いることにより回避され
る。 ヒトにおける試験（第１図参照）は本発明の製
剤（例２）の急速な作用発現と、本発明によらな
い例６および８の製剤の低い活性を示している。
in vitroとin vivoで得られた値がよく一致する
ことも明らかである。 上述の所見は、医学的目的すなわち、 ａ 食事後の非生理的な血糖上昇の回避、 ｂ 食事数時間後の血糖の著明低下の回避 が本発明による製剤で達成されることを示してい
る。 使用した測定方法を以下に述べる。 血糖の測定 血糖は全静脈血で測定した。血液50μに
0.32M過クロル酸500μを加えてタンパク質を除
去した。遠心分離後、上澄液のグルコースを自動
化装置を用い、ヘキソキナーゼ法で測定した。 ヒトでの試験 血液サンプルはヘパリン化使い捨てシリンジを
用い長時間カテーテルを通して採取した。服薬を
行わないときの血糖値およびインシユリン血の動
きを15分間測定したのち、適当な投与量で顆粒剤
または錠剤を70mlの水とともに内服させた。 本発明を以下の実施例により、得られた試験結
果とともにさらに詳細に説明する。 第１表はポリビニルピロリドンの添加量と溶出
率の関係を示すものである。 第２表はグリキドンの溶解のためのみでなく、
活性物質の急速な溶出のためにも塩基性賦形剤が
必須であることを示している。可溶化剤として
Kollidon25のみを用い塩基性賦形剤を用いな
いで同等の高い溶出率を達成するためには
Kollidon25をほぼ10倍に増量しなければなら
ないと思われる。しかしながら、このような高含
量のポリビニルピロリドンを加えることは実際上
不可能である。このような製剤は経口投与には適
さないし、また製造、費用の点でも実用性がな
い。 これらの観察は以下に掲げる実施例のデータに
基づくものである。 実施例中、 Kollidon25はポリビニルピロリドン（−
２）， PEG400はポリエチレングリコール4000 Pluronic F68はポリオキシエチレンポリオ
キシプロピレンポリマー Avicelは微粉末セルロース Explotabはナトリウムカルボキシメチル化
デンプン Amberlite IRP88はメタクリル酸とジビニル
ベンゼンのポリマーのカリウム塩 である。 例 １〜３ 第１表に例１〜３の溶出率を示す。 例１〜３の共通組成はグリキドン５mg、エチレ
ンジアミン・1H2O1.9mgである。
【表】 本例の製剤は以下の方法で製造された。 塩基性賦形剤を100重量部の水に70℃で攪拌し
ながら溶解する。活性物質を加え、これが完全に
溶解するまで混合物を攪拌する。ポリビニルピロ
リドンをこの溶液に溶かす。この溶液を攪拌下に
真空中で蒸発乾固し、生成物をメツシユサイズ１
mmのスクリーンを通して篩過する。 以下の組成： 微粉化グリキドン 30重量部 トーモロコシデンプン 75 〃 乳糖 132 〃 ステアリン酸マグネシウム ３重量部 を有する公知のグリキドン含有製剤と比較したと
ころ、この製剤のグリキドン溶出率は ５分後 ：5.8％ 30分後：7.2％ であつた。 例 ４〜５ 第２表に示す製剤はグリキドン５mgに加えてポ
リビニルピロリドン（Kollidon25）の量を増
量したが、塩基性賦形剤も担体も加えなかつたも
のである。Kollidon25を12倍量に上げるのみ
で有用な溶出率が達成される。 本例の製剤は活性物質および可溶化物質を一緒
にエタノールに溶解し、ついでこの溶液を蒸発乾
固し、生成物をメツシユサイズ１mmのスクリーン
で篩過して製造した。
【表】 例 ６〜８ 例７の製剤は例１に記載したと同様にして製造
した。例６および例８の製剤は例４および例５に
記載の方法と同様にして製造した。 第３表には組成と測定した溶出率を示す。第３
表から明らかなように、塩基性賦形剤単独でもま
た可溶化物質のみ（塩基性賦形剤および担体の非
存在下）でも有用な溶出率は達成されない。これ
はグリキドンを水溶性担体の存在下に塩基性賦形
剤および可溶化剤と配合した場合、活性物質の急
速かつ完全な溶出という点で最良の結果が得られ
ることを示している。
【表】 Ｒ○
＊ Kollidon 25 ＋Pluronic F 6
8
例 ９ １錠中組成： グリキドン 30.0mg Ｌ−リジン 36.0mg Kollidon25 20.0mg Pluronic F68 24.0mg 溶液を噴霧乾燥によつて蒸発させるほかは例１
〜３と同様に処理する。 １錠につき以下の成分を加える。 Avicel 105.0mg Explotab 105.0mg 計320.0mg この混合物を圧縮して重量320mg、直径10mmの
円形両凸型錠を得、これをヒドロキシプロピルメ
チルセルロースで被覆して臭気をマスクする。 ５分後の溶出率：91％ 例 10 ４−〔（１−（２−ピペリジノフエニル）−１−ブ
チル）アミノカルボニルメチル〕安息香酸含有
フイルムコート錠 例 10a １錠中組成： ４−〔（１−（２−ピペリジノフエニル）−１−
ブチル）アミノカルボニルメチル〕安息香酸
30mg Amberlite IRP88 134mg Avicel 134mg ステアリン酸マグネシウム ２mg 300mg 錠剤原料を混合し、圧縮して、重量300mg、直
径10mmの円形両凸型錠剤を製造し、ついでヒドロ
キシプロピルメチルセルロースで被覆して臭気を
マスクする。 溶出率 5分後：25.6％ 30分後：36.3％ 例 10b 活性物質の顆粒： 例10aの活性物質 30mg Ｌ−リジン 36mg Kollidon25 30mg Pluronic F68 24mg 処理は例１〜３と同様に行う。この顆粒に以下
の物質を加える。 Avicel 90mg Amberlite IRP88 90mg 300mg この混合物を圧縮して、重量300mg、直径10mm
の円形両凸型錠剤を得、これをヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースで被覆して臭気をマスクす
る。 溶出率 5分後：48.7％ 30分後：81.3％ 例 11 ４−〔Ｎ−（α−フエニル−２−ピペリジノベン
ジル）アミノカルボニルメチル〕安息香酸含有
フイルムコート錠 例 11a １錠中含量： 活性物質 30mg Amberlite IRP88 134mg Avicel 134mg ステアリン酸マグネシウム ２mg 300mg 錠剤成分を混合し、圧縮して重量300mg、直径
10mmの円形両凸型錠剤を製造し、これをヒドロキ
シプロピルメチルセルロースで被覆して臭気をマ
スクする。 溶出率 5５分後：15.8％ 30分後：20.9％ 例 11b 活性物質の顆粒： 例11aの活性物質 30mg Ｌ−リジン 30mg Kollidon25 30mg Pluronic F68 24mg 例１〜３と同様に処理し、この顆粒に以下の物
質を加える。 Avicel 93mg Amberlite IRP88 93mg 300mg この混合物を圧縮して、重量300mg、直径10mm
の円形両凸型錠剤を製造し、ヒドロキシプロピル
メチルセルロースで被覆して臭気をマスクする。 溶出率 5分後：58.4％ 30分後：93.4％ 例 12 ４−〔２−（５−クロロ−２−オクタメチレンイ
ミノベンゾイルアミノ）エチル〕安息香酸含有
フイルムコート錠 例 12a １錠中含量： 活性物質 30mg Amberlite IRP88 134mg Avicel 134mg ステアリン酸マグネシウム ２mg 300mg 錠剤成分を混合し、圧縮して、重量300mg、直
径10mmの円形両凸型錠剤を製造し、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースで被覆して臭気をマスク
する。 溶出率 5分後：18.4％ 30分後：27.2％ 例 12b 活性物質の顆粒： 例12aの活性物質 30mg Ｌ−リジン 36mg Kollidon25 30mg Pluronic F68 24mg 例１〜３と同様に処理する。この顆粒に以下の
成分を加える。 Avicel 90.0mg Amberlite IRP88 90.0mg 300.0mg この混合物を圧縮して重量300mg、直径10mmの
円形両凸状錠剤を製造し、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースで被覆し、臭気をマスクする。 溶出率 5分後：96.2％ 30分後：99.9％ 例 13 カプセル グリキドン10mgに相当する量の例１の顆粒を相
当量のトーモロコシデンプンおよびステアリン酸
マグネシウムと混合し、５号の硬質ゼラチンカプ
セルに充填する。 例 14 次式で示される4′−〔Ｎ−（２−ピぺリジノ−α
−プロピルベンジル）−カルバモイルメチル〕安
息香酸を含有する錠剤
【化】 (イ)酸を添加していない錠剤 下記の成分をそれぞれ含有する錠剤を調製す
る： 成分 量（mg） （01）活性成分 20.0 （02）コリドン（Kollidon）25 6.6 （03）プルロニツク（Pluronic）F68 13.4 （04）マンニトール 27.0 （05）リン酸水素カルシウム×2H2Ｏ 240.0 （06）アンバーライトIRP88 30.0 （07）アビセルPH101 41.5 （08）ステアリン酸マグネシウム 1.5 合計 380.0 製法： 成分（02），（03）および（04）を稀水性アンモ
ニウムに溶解する。この溶液に、75℃において、
成分（01）を溶解する。生成する溶液を噴霧乾燥
機において、噴霧乾燥顆粒にする。この顆粒を、
残りの成分（05），（06），（07）および（08）と混
合し、この混合物を、380.0mgの重量および10mm
の径を有する錠剤に圧縮成形する。 溶出率の測定 この測定は、USPXXI／パドル法に従い、37
℃および100rpmにおいて、PH４，PH５およびPH
６の緩衝液900ml中で行つた。 結果： 活性成分の放出もしくは溶出％
【表】 (ロ)酸を添加した錠剤 下記の成分をそれぞれ含有する錠剤を調製す
る： 成分 量（mg） （01）活性成分 10.0 （02）酒石酸 100.0 （03）Pluronic F68 20.0 （04）Kollidon25 20.0 （05）アビセルPH101 40.0 （06）乳糖 117.0 （07）アンバーライトIRP88 40.0 （08）エアロジル200 2.0 （09）ステアリン酸マグネシウム 1.0 合計 350.0 製法： 成分（02），（03）および（04）を水に溶解す
る。この溶液に、96℃において、成分（01）を溶
解する。生成する溶液を噴霧乾燥機において、噴
霧乾燥顆粒し、この顆粒を残りの成分と混合す
る。生成する混合物を、350.0mgの重量および10
mmの径を有する錠剤に圧縮成形する。 溶出率の測定 この測定は、USPXXI／パドル法に従い、37
℃および100rpmにおいて、PH5.0（このPH範囲に
おいて、活性成分の溶解性は最も低い）の緩衝液
900ml中で行つた。 結果： ５分後に、活性成分の85重量％が溶解した、 10分後に、活性成分の92重量％が溶解した、そ
して 30分後に活性成分の97重量％が溶解した。
【図面の簡単な説明】
図は本発明の製剤（例２）および本発明によら
ない製剤（例６および８）を活性物質20mg相当
量、健康、絶食被験者に投与し、血糖値の推移を
測定した結果を示す図である。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 抗糖尿病活性物質を含有する経口投与用製剤
    を製造するにあたり、ポリビニルピロリドンの存
    在下、また他の可溶化剤を所望により共存させ、
    酸性反応を示す活性物質の場合は塩基性賦形剤
    を、酸塩基両性反応を示す活性物質の場合は塩基
    性もしくは酸性賦形剤を、また塩基性反応を示す
    活性物質の場合は酸性賦形剤を、活性物質対塩基
    性または酸性賦形剤のモル比が１：１未満になる
    ように用いて溶媒中に溶解させ、この溶液を蒸発
    乾固させ、ついで他の賦形剤を任意に添加して所
    望の製剤に成型することを特徴とする経口投与用
    抗糖尿病薬製剤の製造方法 ２ 抗糖尿病活性物質としてスルホニル尿素を用
    いる特許請求の範囲第１項記載の製造方法 ３ 抗糖尿病活性物質はａ）一般式（） 【化】 （式中R1はハロゲン原子好ましくは塩素原子
    であり、R2は１個から３個までの炭素原子を有
    するアルコキシ基またはピペリジン−１−イルも
    しくはオクタメチレンイミノ基である）で表わさ
    れる４−〔２−アロイルアミノ）エチル〕安息香
    酸、またはｂ）一般式（） 【化】 （式中R3は１個から４個までの炭素原子を有
    するアルキル基好ましくはｎ−プロピル基または
    フエニル基であり、R4はピペリジン−１−イル、
    ピロリジン−１−イルまたはヘキサメチレンイミ
    ノ基であり、R5は水素もしくはハロゲン原子ま
    たはメチルもしくはメトキシ基である）で表され
    る置換４−（アラールキルアミノカルボニルメチ
    ル）安息香酸、またはそれらの混合物を用いる特
    許請求の範囲第１項記載の製造方法 ４ 活性物質としてグリキドンおよび／または４
    −〔２−（５−クロロ−２−オクタメチレンイミノ
    ベンゾイルアミノ）エチル〕安息香酸および／ま
    たは４−〔Ｎ−（α−フエニル−２−ピペリジノベ
    ンジル）アミノカルボニルメチル〕安息香酸およ
    び／または４−〔〔１−（２−ピペリジノフエニル）
    −１−ブチル〕アミノカルボニルメチル〕安息香
    酸と可溶性担体を含有する経口投与用抗糖尿病薬
    製剤を製造するにあたり、活性物質と塩基性賦形
    剤のモル比が１：１未満となるように１種または
    ２種以上の塩基性賦形剤を加えて１種または２種
    以上の活性物質を溶媒に溶解し、この溶液にポリ
    ビニルピロリドンを溶解し、また他の可溶化剤を
    所望により添加し、得られた溶液を蒸発乾固さ
    せ、ついで他の賦形剤を任意に加えて所望の製剤
    に成型する特許請求の範囲第１項記載の製造方
    法。 ５ 活性物質と塩基性または酸性賦形剤のモル比
    を１：1.1から１：10までに維持し、塩基性賦形
    剤は混合物であつてもよい特許請求の範囲第１項
    から第４項までのいずれかに記載の製造方法 ６ 活性物質または活性物質混合物と可溶化物質
    の総量は重量比で１：１から１：10までになるよ
    うに含有させる特許請求の範囲第１項から第５項
    までのいずれか１つに記載の製造方法 ７ 他の可溶化剤としてポリオキシエチレンポリ
    オキシプロピレンポリマー、ポリエチレングリコ
    ール、ポリエトキシ化ソルビタンモノオレエー
    ト、ソルビトール、グリセロールポリエチレング
    リコロキシステアレート、ポリオキシエチレン脂
    肪アルコールエーテルまたはこれらの物質の混合
    物を使用する特許請求の範囲第１項から第６項ま
    でのいずれか１つに記載の製造方法 ８ 使用する塩基性賦形剤は水酸化ナトリウム溶
    液、水酸化カリウム溶液、三級リン酸ナトリウ
    ム、アンモニア、ジエタノールアミン、Ｌ−リジ
    ン、エチレンジアミンまたはＮ−メチルグルカミ
    ンである特許請求の範囲第１項から第５項までの
    いずれか１つに記載の製造方法 ９ 酸性反応を示す活性物質は塩基性反応を示す
    賦形剤とともに、酸塩基両性反応を示す活性物質
    は塩基性もしくは酸性反応を示す賦形剤ととも
    に、また塩基性反応を示す活性物質は酸性反応を
    示す賦形剤とともに、活性物質と塩基性または酸
    性賦形剤のモル比が１：１未満になるように存在
    させ、所望により他の可溶化剤、乳化剤もしくは
    他の添加物質の共存下に活性物質をポリビニルピ
    ロリドンと結合させ、得られた乾燥生成物を、所
    望により他の賦形剤を添加して処理して医薬製剤
    に成型することを特徴とする経口投与用抗糖尿病
    薬を含有する製剤 １０ 他の可溶化剤および／または乳化剤とし
    て、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンポ
    リマー、ポリエチレングリコール、ポリエトキシ
    化ソルビタンモノオレエート、ソルビトール、ポ
    リオキシエチレン脂肪アルコールエーテルおよび
    グリセロールポリエチレングリコロキシステアレ
    ートまたはこれらの混合物を含有する特許請求の
    範囲第９項記載の抗糖尿病薬を含有する製剤 １１ 塩基性賦形剤として水酸化ナトリウム溶
    液、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｌ
    −リジンまたはＮ−メチルグルカミン、酸性賦形
    剤として硫酸を、活性物質と塩基性または酸性賦
    形剤の重量比が１：1.1から１：10になるように
    含有する特許請求の範囲第９項および第１０項の
    いずれか１つに記載の抗糖尿病薬を含有する製
    剤。
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Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3320582A1 (de) * 1983-06-08 1984-12-13 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Gliquidonhaltige zubereitungsformen und verfahren zu ihrer herstellung
DE3320583A1 (de) * 1983-06-08 1984-12-13 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue galenische zubereitungsformen von oralen antidiabetika und verfahren zu ihrer herstellung
US5312924A (en) * 1983-12-30 1994-05-17 Dr. Karl Thomae Gmbh Phenylacetic acid benzylamides
US4819238A (en) * 1987-10-26 1989-04-04 Hughes Aircraft Company Wide band free electron laser with variable phase and frequency
US5258185A (en) * 1989-08-23 1993-11-02 Bauer Kurt H Highly active, rapidly absorbable formulations of glibenclamide, processes for the production thereof and their use
US5024843A (en) * 1989-09-05 1991-06-18 Alza Corporation Oral hypoglycemic glipizide granulation
CH678920A5 (ja) * 1989-11-14 1991-11-29 Gergely Gerhard
US6726930B1 (en) * 1993-09-09 2004-04-27 Penwest Pharmaceuticals Co. Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs
US5773025A (en) * 1993-09-09 1998-06-30 Edward Mendell Co., Inc. Sustained release heterodisperse hydrogel systems--amorphous drugs
US5455046A (en) * 1993-09-09 1995-10-03 Edward Mendell Co., Inc. Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs
KR100321489B1 (ko) 1996-07-08 2002-10-09 에드워드 멘델 컴파니 인코포레이티드 고용량의불용성약물용서방성매트릭스
WO1999004818A1 (fr) * 1997-07-24 1999-02-04 Eisai Co., Ltd. Composition pour preparation pharmaceutique et son procede de production
US6056977A (en) 1997-10-15 2000-05-02 Edward Mendell Co., Inc. Once-a-day controlled release sulfonylurea formulation
US6099859A (en) * 1998-03-20 2000-08-08 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release oral tablet having a unitary core
US6099862A (en) 1998-08-31 2000-08-08 Andrx Corporation Oral dosage form for the controlled release of a biguanide and sulfonylurea
MXPA01005370A (es) * 1999-09-30 2004-05-14 Penwest Pharmaceuticals Co Sistema de matriz de liberacion sostenida para farmacos altamente solubles.
US6703045B2 (en) 2001-08-21 2004-03-09 Council Of Scientific & Industrial Research Composition and method for maintaining blood glucose level
WO2003026637A2 (en) * 2001-09-28 2003-04-03 Sun Pharmaceutical Industries Limited Dosage form for treatment of diabetes mellitus
AU2002350719A1 (en) * 2002-11-29 2004-06-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmaceutical compositions comprising a basic respectively acidic drug compound, a surfactant and a physiologically tolerable water-soluble acid respectively base
AU2003269481A1 (en) * 2003-09-10 2005-03-29 Biocon Limited (s)-(+)-2-ethoxy-4-{(3-methyl-1-(2-piperidin-1-yl-phenyl)-butylcarbamoyl)-methyl}-benzoic acid sodium salt
WO2005023789A1 (en) * 2003-09-10 2005-03-17 Biocon Limited Phosphoric acid salt of (s)-(+)-2-ethoxy-4-{[3-methyl-1-(2-piperidin-1-yl-phenyl)-butylcarbamoyl]-methyl}-benzoic acid
TR200704897A1 (tr) 2007-07-13 2009-02-23 Sanovel �La� Sanay� Ve T�Caret Anon�M ��Rket� Uzatılmış salım sağlayan gliklazid formülasyonları@
EP2181705A1 (en) 2008-10-31 2010-05-05 Disphar International B.V. Sustained-release formulation of gliclazide
EP2468268B1 (en) 2010-12-21 2017-12-13 Sanovel Ilaç Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Combination composition of vildagliptin and gliclazide
TR201107482A1 (tr) 2010-12-21 2012-07-23 Sanovel İlaç San.Ve Ti̇c.A.Ş. Vildagliptin ve gliklazidin iki tabakalı kombinasyon kompozisyonu.
TR201103946A1 (tr) 2011-04-22 2012-11-21 Sanovel İlaç Sanayi̇ Ve Ti̇caret Anoni̇m Şi̇rketi̇ Kontrollü salım sağlayan gliklazid formülasyonları.
IN2014CN04119A (ja) 2011-11-15 2015-07-10 Reddys Lab Ltd Dr
WO2014128116A1 (en) 2013-02-19 2014-08-28 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. A production process for gliclazide formulations

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1187259A (en) * 1967-10-23 1970-04-08 Hexachimie New Aminoalkyl Esters of 2-Anilino-Nicotinic Acids and process for their manufacture
US3668215A (en) * 1967-11-25 1972-06-06 Bayer Ag Aryl-sulphonyl-semicarbazides containing heterocyclic acylamino groups
NL138933B (nl) * 1969-03-26 1973-05-15 Erba Carlo Spa Werkwijze voor het bereiden van benzeensulfonylureumderivaten met bloedsuikerspiegelverlagende werking.
NL7314765A (ja) * 1972-10-31 1974-05-02
DE2657382A1 (de) * 1976-12-17 1978-06-29 Thera Ges Fuer Patente Orales antidiabetikmittel
EP0045238B1 (en) * 1980-07-29 1986-10-01 Sanofi S.A. Acid stabilized compositions of thieno-pyridine derived compounds and process for preventing degradation of such compounds
US4430399A (en) * 1980-09-25 1984-02-07 Duracell Inc. Method of electrode formation and article
DE3225188A1 (de) * 1982-07-06 1984-01-12 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue phenylessigsaeurederivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3100535A1 (de) * 1981-01-10 1982-08-12 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach "neue carbonsaeure-derivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel"
DE3124090A1 (de) * 1981-06-19 1983-01-05 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue orale dipyridamolformen
DE3126703A1 (de) * 1981-07-07 1983-01-27 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Bromhexin-retardform und verfahren zu ihrer herstellung
GB2118040A (en) * 1982-02-15 1983-10-26 Hoechst Uk Ltd Oral anti-diabetic preparation
DE3320582A1 (de) * 1983-06-08 1984-12-13 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Gliquidonhaltige zubereitungsformen und verfahren zu ihrer herstellung

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Publication number Publication date
GR82362B (ja) 1984-12-13
ES533208A0 (es) 1985-08-01
HK72387A (en) 1987-10-16
US4696815A (en) 1987-09-29
DD224216A5 (de) 1985-07-03
US4863724A (en) 1989-09-05
IL72034A0 (en) 1984-10-31
NZ208417A (en) 1987-07-31
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NO168628C (no) 1992-03-18
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EP0128483B1 (de) 1990-09-12
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ATE56365T1 (de) 1990-09-15
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DK281184A (da) 1984-12-09
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HU193932B (en) 1987-12-28
CA1228299A (en) 1987-10-20
JPS6069038A (ja) 1985-04-19
NO168628B (no) 1991-12-09
DE3483175D1 (de) 1990-10-18
EP0128483A2 (de) 1984-12-19
FI842294A0 (fi) 1984-06-07
FI85217B (fi) 1991-12-13
AU563642B2 (en) 1987-07-16
IE57793B1 (en) 1993-04-07

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