JPH0587489B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

〈産業上の利用分野〉 本発明は身体の疾患部治療ないし循環系への薬
物投与のために身体の一部に直接貼付する医療用
外用部材に関するものである。 〈従来技術及びその問題点〉 従来、この種のタイプの外用部材としては、不
織布やプラスチツクフイルムなどの担持体上に、
薬物を溶解含有させた高分子物質層を設けたもの
が知られている。このような外用部材は高分子物
質層内部に薬物が溶解状態で取り込まれているた
めに、適用した皮膚面への効率良い薬物移行が充
分に行なわれず、適用後も高分子物質層内部に多
くの薬物が残存する場合が多かつた。 このような問題点を解消すべく、高分子物質層
内での薬物の拡散移動性及び皮膚面からの吸収性
を高める目的で、ポリエチレングリコール、流動
パラフイン、フタール酸エステル系可塑剤、各種
界面活性剤の如き助剤を高分子物質層中に添加す
る試みがなされている。しかし、これらの助剤は
多量添加によつて効果を発揮するものが多く、そ
のために高分子物質の可塑化作用による凝集力の
低下や、ブルーミング現象を生じて高分子物質が
剥離紙上や適用皮膚面上に残存する、所謂「糊残
り」現象や、外用部材側面部から高分子物質が食
み出す「糊食み出し」現象などが生じて皮膚面及
び外用部材を汚染するという欠点を有していた。 さらに、上記凝集力不足を補なうために各種架
橋剤による化学的架橋法や、電子線などによる放
射線架橋法が種々検討されているが、含有する薬
物の分解反応が促進されたり、製造面での煩雑さ
など困難な点が多く残されている。 〈問題点を解決するための手段〉 本発明者らは以上の問題点を解消し、薬物の経
皮投与性に優れた外用部材を得るために鋭意検討
を重ねた結果、特定の官能基を有する単量体を用
いた共重合体からなる高分子物質に経皮吸収性薬
物を含有させることにより、薬物の経日安定性、
皮膚面への放出性、皮膚内への吸収性、高分子物
質層の凝集性などのバランスのとれた医療用外用
部材が得られることを見い出し、本発明に至つた
ものである。 即ち、本発明は担持体と、経皮吸収性薬物を含
有する高分子物質層とを積層してなる外用部材に
おいて、該物質層は炭素数４〜12のアルキル基を
有する（メタ）アクリル酸アルキルエステルから
なる主成分単量体と、（メタ）アクリル酸ウレイ
ド誘導体との二元共重合体からなるものである医
療用外用部材を提供するものであり、好ましくは
高分子物質層が炭素数４〜12のアルキル基を有す
る（メタ）アクリル酸アルキルエステルからなる
主成分単量体と、（メタ）アクリル酸ウレイド誘
導体と極性単量体との三元共重合体である医療用
外用部材を提供するものである。 本発明において用いられる炭素数４〜12のアル
キル基を有する（メタ）アクリル酸アルキルエス
テルは、本発明の医療用外用部材における高分子
物質層の主成分となるものであり、該物質層に粘
着性及び皮膚接着性を付与するものである。これ
らのエステルとしては、例えば（メタ）アクリル
酸ｎ−ブチルエステル、（メタ）アクリル酸イソ
ブチルエステル、（メタ）アクリル酸イソアミル
エステル、（メタ）アクリル酸２−エチルブチル
エステル、（メタ）アクリル酸ヘキシルエステル、
（メタ）アクリル酸イソオクチルエステル、（メ
タ）アクリル酸２−エチルヘキシルエステル、
（メタ）アクリル酸ノニルエステル、（メタ）アク
リル酸イソノニルエステル、（メタ）アクリル酸
デシルエステル、（メタ）アクリル酸ドデシルエ
ステルなどが挙げられ、これらは二種以上併用し
て用いることが出来る。 上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルは、
共重合する単量体の種類及び量などに応じて適宜
その使用量を設定することが出来るが、好ましく
は高分子物質層中60〜98重量％の範囲で使用する
ことが望ましい。60重量％に満たない場合は皮膚
面に医療用外用部材を貼付適用した場合に皮膚接
着性に劣り、長時間皮膚面に適用した時に外用部
材の端末から剥れたり、適用中に脱落現象を生じ
ることがある。また、98重量％を越えると皮膚接
着性は良好ではあるが、凝集力不足に陥いり、糊
残り現象や糊食み出し現象が生じたり、共重合す
る単量体の特性を充分に発揮出来ず、薬理効果が
期待出来ない恐れを生じる。実用的には70〜95重
量％の範囲が好ましい。 本発明に用いる（メタ）アクリル酸ウレイド誘
導体は前記（メタ）アクリル酸アルキルエステル
と共重合される単量体であり、以下の構造式を有
するものである。

【式】 （但し、式中でR₁は水素原子又はメチル基、
R₂及びR₃は水素原子又は低級アルキル基を示す） この単量体は（メタ）アクリル酸クロライドと
尿素誘導体との反応物であり、水親和性を有する
ので高分子量化しても保水能を発揮するものであ
る。従つて、このような単量体を共重合してなる
高分子物資層は皮膚面に貼着することによつて皮
膚からの汗分を吸収し、接着性を低下させること
なく角質軟化作用を発揮して薬物の経皮吸収性向
上に役立つものである。また尿素誘導体は一般に
水溶性であるために、前記（メタ）アクリル酸ア
ルキルエステルの重合物に添加しても均一に溶解
せず、皮膚接着性不良の原因となり、本願の如き
効果を期待出来ない場合があるが、（メタ）アク
リル酸ウレイド誘導体とすることによつて均一な
共重合性や、薬物分散性良好な部材となすことが
出来る。 上記（メタ）アクリル酸ウレイド誘導体は高分
子物質層中２〜40重量％の範囲で用いることが出
来る。該誘導体の配合量が40重量％を越えると、
皮膚接着性の不良や、各単量体同士の相溶性の悪
化が生じ、均一な高分子物質層の形成が難かしく
なる傾向が見られ、２重量％に満たない場合は
（メタ）アクリル酸ウレイド誘導体特有の効果を
発揮しない恐れがある。好ましくは５〜18重量％
の範囲で配合することが望ましい。 前記単量体以外に極性単量体を共重合して高分
子物質層の親水性、皮膚接着性、凝集性を向上さ
せることが出来、配合量を任意に設定することに
よつて上記特性以外に薬物の放出性を制御するこ
とも可能である。なお、本発明における極性単量
体とは下記に示す具体例のように、カルボキシル
基やヒドロキシル基、アルコキシ基、アミド基、
アミノ基、窒素原子含有複素環基、エステル基
（カルボニル基）などの極性基を側鎖に有する単
量体を云う。このような極性単量体としては、例
えば（メタ）アクリル酸、イタコン酸、マレイン
酸、無水マレイン酸、（メタ）アクリル酸ヒドロ
キシエチルエステル、（メタ）アクリル酸ヒドロ
キシプロピルエステル、（メタ）アクリル酸メト
キシエチルエステル、（メタ）アクリル酸エトキ
シエチルエステル、（メタ）アクリル酸ブトキシ
エチルエステル、（メタ）アクリルアミド、ジメ
チルアクリルアミド、（メタ）アクリル酸ジメチ
ルアミノエチルエステル、（メタ）アクリル酸ｔ
−ブチルアミノエチルエステル、（メタ）アクリ
ロニトリル、ビニルピロリドン、ビニルイミダゾ
ール、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニルなどが挙
げられ、高分子物質層中15重量％以下、好ましく
は２〜７重量％の範囲での使用が望ましい。15重
量％を越える場合、凝集力は向上するが皮膚接着
性に劣り、端末はがれや脱落現象を生じるので好
ましくない。 本発明において用いられる経皮吸収性薬物は本
発明の医療用外用部材を皮膚面に貼着、適用した
際に経皮的に体内に吸収されうるものであれば特
に制限はなく、例えば イ コルチコステロイド類：例えばハイドロコー
チゾン、プレドニゾロン、ベクロメタゾンプロ
ピオネート、フルメタゾン、トリアムシノロ
ン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノ
ロン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノ
ロンアセトニドアセテート、プロピオン酸クロ
ベタゾールなど、 ロ 鎮痛消炎剤：例えばアセトアミノフエン、メ
フエナム酸、フルフエナム酸、インドメタシ
ン、ジクロフエナツク、ジクロフエナツクナト
リウム、アルクロフエナツク、オキシフエンブ
タゾン、フエニルブタゾン、イブプロフエン、
フルルビプロフエン、サリチル酸、サリチル酸
メチル、ｌ−メントール、カンフアー、スリン
ダツク、トルメチンナトリウム、ナプロキセ
ン、フエンブフエンなど、 ハ 催眠鎮痛剤：例えばフエノバルビタール、ア
モバルビタール、シクロバルビタール、トリア
ゾラム、ニトラゼパム、ロラゼパム、ハロペリ
ドールなど、 ニ 精神安定剤：例えばフルフエナジン、テオリ
タジン、ジアゼパム、フルジアゼパム、フルニ
トラゼパム、クロルプロマジンなど、 ホ 抗高血圧剤：例えばクロニジン、塩酸クロニ
ジン、ピンドロール、プロプラノロール、塩酸
プロプラノロール、ブフラノール、インデノロ
ール、ニバジピン、ロフエジキシン、ニプラジ
ロール、ブクモロール、ニフエジピンなど、 ヘ 降圧利尿剤：例えばハイドロサイアザイド、
ベンドロフルナサイアザイド、シクロペンチア
ザイドなど、 ト 抗生物質：例えばペニシリン、テトラサイク
リン、オキシテトラサイクリン、硫酸フラジオ
マイシン、エリスロマイシン、クロラムフエニ
コールなど、 チ 麻酔剤：例えばリドカイン、ベンゾカイン、
アミノ安息香酸エチルなど、 リ 抗菌性物質：例えば塩化ベンザルコニウム、
ニトロフラゾン、ナイスタチン、アセトスルフ
アミン、クロトリマゾールなど、 ヌ 抗真菌物質：例えばペンタマイシン、アムホ
テリシンＢ、ピロールニトリン、クロトリマゾ
ールなど、 ル ビタミン剤：例えばビタミンＡ、エルゴカル
シフエロール、コレカルシフエロール、オクト
チアシン、リボフラビン酪酸エステルなど、 ヲ 抗てんかん剤：例えばニトラゼパム、メプロ
バメート、クロナゼパムなど、 ワ 冠血管拡張剤：例えばニトログリセリン、ニ
トログリコール、イソソルビドジナイトレー
ト、エリスリトールテトラナイトレート、ベン
タエリスリトールテトラナイトレート、プロパ
チルナイトレートなど、 カ 抗ヒスタミン剤：たとえば塩酸ジフエンヒド
ラミン、クロルフエニラミン、ジフエニルイミ
ダゾールなど、 ヨ 鎮咳剤：例えばデキストロメトルフアン、テ
ルブタリン、エフエドリン、塩酸エフエドリン
サルブタモール、イソプロテノールなど、 タ 性ホルモン：例えばポロゲステロン、エスト
ラジオールなど、 レ 抗鬱剤：例えばドキセピンなど、 ソ その他：例えば５−フルオロウラシル、ジヒ
ドロエルゴタミン、フエンタニール、デスモプ
レシン、ジゴキシン、メトクロプラシド、ドン
ペリド、スコポラミン、臭化水素酸スコポラミ
ン、プロスタグランデインなど、が挙げられ、
これらの薬物は必要に応じて２種類以上併用す
ることが出来る。 上記の経皮吸収性薬物は高分子物質層中に0.01
〜30重量％の範囲で使用される。これらの含有量
は医療用外用部材の薬物放出能力、薬物の効能、
目的とする疾患の種類などによつて自由に設定す
ることが出来る。 本発明の医療用外用部材から効率よく経皮吸収
性薬物を放出させるために、ポリエチレングリコ
ール、ジエチレングリコール、ポリプロピレング
リコール、エチルアルコールの如きアルコール
類、サリチル酸、ジメチルスルホキシド、ジメチ
ルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジエチ
ルセバケート、各種界面活性剤の如き補助物質を
１種類以上添加することが出来るが、凝集性、皮
膚接着性のバランスなどを考慮すると、高分子物
質層中に0.5〜20重量％の範囲で使用することが
望ましい。 本発明の医療用外用部材は、（メタ）アクリル
酸アルキルエステルを主成分単量体とし、該主成
分単量体と（メタ）アクリル酸ウレイド誘導体と
の二元共重合体、又は該主成分単量体と（メタ）
アクリル酸誘導体と極性単量体との三元共重合体
からなる高分子物質に経皮吸収性薬物および必要
に応じて助剤を適当な溶媒に溶解混合し、各種プ
ラスチツクフイルム、不織布、織布、紙、金属箔
又はこれとプラスチツクフイルムとの積層フイル
ム形態からなる担持体の片面又は両面に塗布積層
するか、或いは担持体上に予め高分子物質を塗布
積層したのち、経皮吸収性薬物および必要に応じ
て助剤を適当な溶媒に溶解混合して該高分子物質
層表面に塗布吸収させて作製することが出来る。 〈発明の効果〉 以上の如く本発明の医療用外用部材は特定の単
量体を組み合わせた重合体を用いるので、皮膚面
上に貼付適用した後に、含有する経皮吸収性薬物
が無駄なく有効に放出され、且つ身体疾患部ない
し循環系へ投与吸収される。さらに薬物の経日安
定性及び溶解性が良好であるので、薬理効果を顕
著に発揮することが出来る。また、高分子物質層
の凝集力が優れるため、保型性が良好であり、皮
膚面から医療用外用部材を除去する際に皮膚面上
に高分子物質が残存することなく、しかも皮膚接
着性や皮膚無刺激性の点でも良好なものである。 〈実施例〉 以下に本発明の実施例を示し、さらに具体的に
説明するが、本発明の医療用外用部材は何等これ
らに限定されるものではない。なお、文中部とあ
るのは重量部を意味する。 実施例 １ アクリル酸２−エチルヘキシルエステル93部、
アクリル酸ウレイド７部を四つ口フラスコに仕込
み、混合溶媒（酢酸エチル／ジオキサン＝２／
１）66.7部及びアゾビスイソブチロニトリル0.2
部を添加し、窒素気流下で40℃にて２時間攪拌し
て充分に窒素置換したのち、60℃に昇温して重合
を開始させる。反応の制御は混合溶媒（酢酸エチ
ル／ジオキサン＝１／１）233.3部の分割滴下、
攪拌速度、外浴温度によつて行ない、反応温度を
59〜62℃にて20時間重合反応を続けた。次に72〜
73℃に昇温して10時間熟成を行なつて重合率98.7
％、固形分濃度24重量％、溶液粘度135ポイズ
（at30℃）の高分子物質溶液を得た。 得られた高分子物質溶液の固形分93部に対して
ニフエジピン７部を添加混合し、離型ライナー上
にニフエジピン含量が300μｇ／cm²となるように
塗布し、100℃で４分間乾燥したのち、50μm厚の
アルミ蒸着ポリエチレンフイルム上に転着して本
発明の医療用外用部材を得た。 比較例 １ 実施例１において用いるアクリル酸ウレイドの
代わりにアクリル酸２−ヒドロキシエチルエステ
ルを用いて重合を行ない、以下実施例１と同様の
操作を行ない外用部材とした。 比較例 ２ 実施例１において用いるアクリル酸ウレイドの
代わりにアクリル酸２−ヒドロキシエチルエステ
ルを用いて重合を行ない、尿素５部を更に加えて
以下実施例１と同様の操作を行ない外用部材とし
た。 実施例 ２ アクリル酸ノニルエステル80部、メタクリル酸
ウレイド10部、アクリル酸メトキシエチルエステ
ル10部を四つ口フラスコに仕込み、混合溶媒（酢
酸エチル／ジオキサン＝２／１）100部及びアゾ
ビスイソブチロニトリル0.3部を添加し、実施例
１と同様に重合を行ない、重合率99.3％、固形分
濃度24.9％、溶液粘度150ポイズ（at30℃）の高
分子物質溶液を得た。但し、分割滴下用の混合溶
媒（酢酸エチル／ジオキサン＝１／１）の量は
200部である。 得られた高分子物質溶液の固形分95部に対して
プロプラノロール５部を添加混合し、離型ライナ
ー上にプロプラノロール含量が200μｇ／cm²とな
るように塗布し、80℃で６分間乾燥したのち、
80μm厚のポリエチレン／エチレン−酢酸ビニル
共重合体フイルムに転着して本発明の医療用外用
部材を得た。 比較例 ３ 実施例２のメタクリル酸ウレイドを除き、アク
リル酸メトキシエチルの配合量を20部とし、以下
実施例２と同様の操作を行ない外用部材とした。 実施例１及び２、並びに比較例１〜３で得られ
た外用部材の皮膚接着力、凝集力、含有薬物の経
日安定性、適用した際の薬物の血中濃度、薬物の
結晶性の試験結果を第１表に示した。但し、各特
性の測定方法は以下の通りである。 Γ 皮膚接着性 各医療用外用部材を上腕側部に貼付して24時間
後に剥離除去した際に、皮膚面上に糊残りが生じ
るか否かを判定した。 Γ 凝集力 各医療用外用部材を１cm幅で10cmの長さに裁断
して試験片を作製し、これをベークライト板に２
cmの長さで貼り付け、剪断方法に300ｇの荷重を
かけた時の40℃における凝集破壊を伴なう落下時
間を測定した。 Γ 薬物の経日安定性 各医療用外用部材を５cm角の大きさに裁断し、
有機溶媒にて振盪抽出し、ガスクロマトグラフイ
ーで定量して初期薬物含有量とした。また同医療
用外用部材を50℃の恒温乾燥機中にアルミニウム
包装して１か月保存後、初期薬物含有量測定時と
同様な方法にて薬物含有量を定量し、以下の式に
従つて薬物の経日安定性を算出した。 薬物の経日安定性（％）＝
50℃１か月保存後の薬物含有量／初期薬物含有量×100 Γ 血中濃度 各医療用外用部材を６cmφに裁断し、予め除毛
したウサギの背部に各試験片を貼付して１時間、
８時間、24時間後に血液を抜き取り、ガスクロマ
トグラフイーを用いて薬物の血中濃度を測定し
た。 Γ 結晶性 各医療用外用部材を50℃の恒温乾燥機中に１か
月間保存したのち、高分子物質層の表面を目視に
て観察して結晶の有無を判定した。

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 担持体と、経皮吸収性薬物を含有する高分子
   物質層とを積層してなる外用部材において、該物
   質層は炭素数４〜12のアルキル基を有する（メ
   タ）アクリル酸アルキルエステルからなる主成分
   単量体と、（メタ）アクリル酸ウレイド誘導体と
   の二元共重合体からなるものである医療用外用部
   材。 ２ 高分子物質層が炭素数４〜12のアルキル基を
   有する（メタ）アクリル酸アルキルエステルから
   なる主成分単量体と、（メタ）アクリル酸ウレイ
   ド誘導体と極性単量体との三元共重合体である特
   許請求の範囲第１項記載の医療用外用部材。