JPH0578271A

JPH0578271A - ジフルオロ化合物及びそれに関連する製造法

Info

Publication number: JPH0578271A
Application number: JP26828191A
Authority: JP
Inventors: Tamejirou Hiyama; 爲次郎檜山; Manabu Kuroboshi; 学黒星; Shinobu Wakakuri; 忍若栗
Original assignee: Sagami Chemical Research Institute
Current assignee: Sagami Chemical Research Institute
Priority date: 1991-09-19
Filing date: 1991-09-19
Publication date: 1993-03-30

Abstract

(57)【要約】【構成】抗腫瘍活性を示し、また、医農薬や機能性材
料等の合成に有用な一般式Ｒ¹ＯＣＦ₂ＳＲ²（式中、Ｒ¹
及びＲ²は置換もしくは未置換アリール基または置換も
しくは未置換の直鎖あるいは分枝状アルキル基を表
す。）で表されるジフルオロ化合物、及び、フッ化物イ
オン源を、ハロニウムイオン発生剤存在下、一般式Ｒ¹
ＯＣ（Ｓ）ＳＲ²（式中、Ｒ¹及びＲ²は前記の意味を表
す。）で表されるジチオ炭酸エステルと反応させること
によって前記ジフルオロ化合物を製造する方法、及び、
前記ジチオ炭酸エステル及びジフルオロ化合物を１，３
−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン存在下フッ
化物イオン源と反応させることにより、一般式Ｒ¹ＯＣ
Ｆ₃（式中、Ｒ¹は前記の意味を表す。）で表されるトリ
フルオロ化合物を製造する方法。【効果】用途の広いジフルオロ化合物及びトリフルオ
ロ化合物を、短行程で収率良く穏和な条件で製造でき
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】有機化合物にフッ素をいくつか導
入すると、特異な生理活性や材料物性が発現することが
よく知られている（"フッ素化合物の合成と機能"、石川
延男監修、ＣＭＣ）。たとえばトリフルオロメチルエー
テルはメチルエーテルに比べて脂溶性が著しく増大する
ので、医薬や農薬の高活性化に有効である（"９０年代
のフッ素系生理活性物質−開発と応用−"、石川延男監
修、ＣＭＣ）。また、アリールトリフルオロメチルエー
テルは、液晶、特にネマチック液晶材料として有用であ
る（機能材料、１９９１年２月号５ページ）。また、ジ
フルオロメチレン基は近傍のカルボニル基を賦活した
り、加水分解酵素阻害効果を高める（”Ｓｅｌｅｃｔｉ
ｖｅＦｌｕｏｒｉｎａｔｉｏｎｉｎＯｒｇａｎｉｃ
ａｎｄＢｉｏｏｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ"、Ｊ．Ｔ．Ｗｅｌｃｈ編、ＡＣＳ）。このよう
に、ジフルオロメチレン基などのＣ−Ｆ結合を持つ化合
物は医農薬などに有用である。また、ジフルオロ（置換
チオ）メチルエーテルはそのメチルチオ基を利用して他
の官能基に変換することが可能である。たとえば、トリ
フルオロメチルエーテルに容易に変換できるので、その
合成中間体として用いることができる（実施例）。ま
た、ジフルオロ（置換チオ）メチルエーテル自身、抗腫
瘍活性を示すので、制ガン剤としての用途が期待できる
（試験例参照）。

【０００２】

【従来技術】トリフルオロ化合物の合成法としては、
（１）トリクロロメチルエーテルをフッ化アンチモン
（ＩＩＩ）−塩化アンチモン（Ｖ）でフッ素化する方法
（Ｊ．Ｇｅｎ．Ｃｈｅｍ．ＵＳＳＲ．，２８，
２５３９（１９５８）．）、（２）フルオロギ酸エス
テルを四フッ化イオウで処理する方法（Ｊ．Ｏｒｇ．
Ｃｈｅｍ．，２９，１（１９６４）．）、（３）
フェノールに四塩化炭素とフッ化水素とを反応させる方
法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４４，２９０７
（１９７９）．）が知られている。しかし、これらはい
ずれも高温の反応条件を必要とし、また、腐食性の強い
反応剤を用いるため、”Ｈａｓｔｅｌｌｏｙ”のような
特殊な材質の反応容器等を使用しなければならない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らはアルコー
ル類やフェノール類から対応するトリフルオロメチルエ
ーテルに簡便に変換できる方法を鋭意検討した結果、ア
ルコール類やフェノール類から容易に得られるジチオ炭
酸エステルとフッ化物イオン源とを、強いハロニウム発
生剤存在下に反応させると、トリフルオロ化合物が効率
よく製造できることを見つけた。また、この製造中間体
として、ジフルオロ化合物が存在すること、これがトリ
フルオロメチルエーテルの有用前駆体であることを明ら
かにした。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は、一般式（Ｉ）

【０００５】

【化８】

【０００６】（式中Ｒ¹、Ｒ²はそれぞれ独立に置換もし
くは未置換アリール基または置換もしくは未置換の直鎖
あるいは分枝状アルキル基を表す。）で表されるジフル
オロ化合物、一般式（ＩＩ）

【０００７】

【化９】

【０００８】（式中Ｒ¹、Ｒ²は上記の意味を表す。）で
表されるジチオ炭酸エステルとフッ化物イオン源とを弱
いハロニウム発生剤の存在下反応させることにより、上
記一般式（Ｉ）で表されるジフルオロ化合物を製造する
方法、上記一般式（Ｉ）で表されるジフルオロ化合物を
フッ化物イオン源と強いハロニウム発生剤の存在下反応
させることによって、一般式（ＩＩＩ）

【０００９】

【化１０】

【００１０】（式中Ｒ¹は置換もしくは未置換アリール
基または置換もしくは未置換の直鎖あるいは分枝状アル
キル基を表す。）で表されるトリフルオロ化合物を製造
する方法、及び、上記一般式（ＩＩ）で表されるジチオ
炭酸エステルをフッ化物イオン源と強いハロニウム発生
剤の存在下反応させることによる、上記一般式（ＩＩ
Ｉ）で表されるトリフルオロ化合物の製造法である。

【００１１】前記一般式（ＩＩ）で表されるジチオ炭酸
エステルは（１）アルコールあるいはフェノールを塩基
共存下二硫化炭素と反応させ、さらにハロゲン化アルキ
ルなどの求電子剤で処理する方法、（２）チオ炭酸エス
テルをイオウ化剤で処理する方法、（３）アルコールあ
るいはフェノールを塩化ジチオ炭酸エステルで処理する
方法、（４）アルコールあるいはフェノールをチオ炭酸
二塩化物で処理し、さらにメルカプタンで処理する方法
など、よく知られた方法によって容易に合成できる（Ｍ
ｅｔｈｏｄｅｎｄｅｒＯｒｇａｎｉｓｃｈｅｎＣ
ｈｅｍｉｅ，Ｖｏｌ．９．）。

【００１２】前記一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩ
Ｉ）において、Ｒ¹及びＲ²の置換もしくは未置換のアリ
ール基としては置換または未置換のフェニル基、１−ナ
フチル基、２−ナフチル基、１−アンスリル基、２−ア
ンスリル基、９−アンスリル基、２−フリル基、３−フ
リル基、２−ピロリル基、３−ピロリル基、２−ピリジ
ル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−チエニル
基、３−チエニル基、２−ピリミジル基、２−キノリル
基、３−キノリル基、４−キノリル基、５−キノリル
基、６−キノリル基、７−キノリル基、８−キノリル
基、などをあげることができる。芳香環上の置換基とし
ては、炭素数１から２０までの直鎖あるいは分枝状アル
キル基、フェニル基、ビフェニル基、１−ナフチル基、
２−ナフチル基、１−アンスリル基、２−アンスリル
基、９−アンスリル基、２−フリル基、３−フリル基、
２−ピロリル基、３−ピロリル基、２−ピリジル基、３
−ピリジル基、４−ピリジル基、２−チエニル基、３−
チエニル基、２−ピリミジル基、２−キノリル基、３−
キノリル基、４−キノリル基、５−キノリル基、６−キ
ノリル基、７−キノリル基、８−キノリル基などのよう
なアリール基、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基の
ようなアルケニル基、メトキシ基、エトキシ基、ブトキ
シ基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基のようなア
ルコキシル基、アセトキシル基、ブトキシル基のような
アシルオキシル基、メトキシメチルオキシ基、メトキシ
エトキシメチルオキシ基のようなアルコキシメチルオキ
シル基、フェニルオキシル基、ナフトキシル基のような
アリールオキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシ
カルボニル基、ブトキシカルボニル基、ヘプチルオキシ
カルボニル基などのアルコキシカルボニル基、ハロゲ
ン、スルホニル基、１−オキサエチル基、１−オキサプ
ロピル基、２−オキサプロピル基、１−オキサブチル
基、２−オキサブチル基、３−オキサブチル基、１−オ
キサヘプチル基などのようなカルボニル基を鎖中に含む
アルキル基、ニトロ基、シアノ基などをあげることがで
き、また、これらの、芳香環に置換する置換基上にはさ
らにアルキル基、アリール基、アルケニル基、ニトロ
基、シアノ基、アルコキシカルボニル基、アルコキシル
基、ハロゲン、スルホニル基などが置換していてもよ
い。

【００１３】Ｒ¹、及びＲ²の置換もしくは未置換のアル
キル基としては炭素数１から２０までの直鎖あるいは分
枝状アルキル基を用いることができる。このアルキル基
上にはフェニル基、ビフェニル基、１−ナフチル基、２
−ナフチル基、１−アンスリル基、２−アンスリル基、
９−アンスリル基、２−フリル基、３−フリル基、２−
ピロリル基、３−ピロリル基、２−ピリジル基、３−ピ
リジル基、４−ピリジル基、２−チエニル基、３−チエ
ニル基、２−ピリミジル基、２−キノリル基、３−キノ
リル基、４−キノリル基、５−キノリル基、６−キノリ
ル基、７−キノリル基、８−キノリル基などのようなア
リール基、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基のよう
なアルケニル基、メトキシ基、エトキシ基、ブトキシ
基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基のようなアル
コキシル基、アセトキシル基、ブトキシル基のようなア
シルオキシル基、メトキシメチルオキシ基、メトキシエ
トキシメチルオキシ基のようなアルコキシメチルオキシ
ル基、フェニルオキシル基、ナフトキシル基のようなア
リールオキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカ
ルボニル基、ブトキシカルボニル基、ヘプチルオキシカ
ルボニル基などのアルコキシカルボニル基、ハロゲン、
スルホニル基、１−オキサエチル基、１−オキサプロピ
ル基、２−オキサプロピル基、１−オキサブチル基、２
−オキサブチル基、３−オキサブチル基、１−オキサヘ
プチル基などのようなカルボニル基を鎖中に含むアルキ
ル基、ニトロ基、シアノ基などが置換することができ
る。また、これらの、アルキル基に置換する置換基上に
はさらに、アルキル基、アリール基、アルケニル基、ニ
トロ基、シアノ基、アルコキシカルボニル基、アルコキ
シル基、ハロゲン、スルホニル基が置換してもよい。

【００１４】本発明における前記一般式（Ｉ）で表され
るジフルオロ化合物の製造において用いることのできる
フッ化物イオン源としては、フッ化水素、フッ化水素と
ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルア
ミンなどのようなアミンとの錯体、一般式（ＩＶ）

【００１５】

【化１１】

【００１６】で表される二水素三フッ化四級アンモニウ
ム、一般式（Ｖ）

【００１７】

【化１２】

【００１８】で表される二水素三フッ化ホスホニウムな
どがあげられる。上記一般式（ＩＶ）で表される二水素
三フッ化四級アンモニウムとしてはたとえば、二水素三
フッ化テトラメチルアンモニウム、二水素三フッ化テト
ラエチルアンモニウム、二水素三フッ化テトラブチルア
ンモニウム（ＴＢＡＨ₂Ｆ₃）、二水素三フッ化ベンジル
トリメチルアンモニウム、二水素三フッ化ベンジルトリ
エチルアンモニウム、二水素三フッ化セチルトリメチル
アンモニウムをあげることができる。これらは５０％フ
ッ酸、フッ化カリウム及びフッ化四級アンモニウムから
容易に合成できる（Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．
Ｆｒ．，９１０（１９８６））。上記一般式
（Ｖ）で表される二水素三フッ化四級ホスホニウムとし
てはたとえば、二水素三フッ化テトラメチルホスホニウ
ム、二水素三フッ化テトラエチルホスホニウム、二水素
三フッ化テトラブチルホスホニウム、二水素三フッ化ベ
ンジルトリメチルホスホニウム、二水素三フッ化ベンジ
ルトリエチルホスホニウム、二水素三フッ化セチルトリ
メチルホスホニウムをあげることができる。これらは４
７％フッ酸と水酸化四級ホスホニウムから容易に合成で
きる（第１５回フッ素化学討論会講演要旨集ｐ１３６，
Ｏ−５０）。使用量はフッ素の量として３モルないし
大過剰量の範囲であるが、経済性を考慮して３−１５モ
ルが好ましい。

【００１９】前記一般式（ＩＩＩ）で表されるジフルオ
ロ化合物の合成に用いることのできる弱いハロニウムイ
オン発生剤とは、一分子中に発生できるハロニウムイオ
ンを一つ持つものであり、Ｎ−クロロコハク酸イミド
（ＮＣＳ）、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）、Ｎ
−ブロモアセトアミド（ＮＢＡ）、Ｎ−ヨードコハク酸
イミド（ＮＩＳ）などを例示できる。使用量は一般式
（ＩＩ）で表されるジチオ炭酸エステル１モルに対し、
３モルないし大過剰量の範囲であるが、経済性を考慮し
て３−５モルが好ましい。

【００２０】前記一般式（ＩＩＩ）で表されるジフルオ
ロ化合物の合成において、反応は−１００℃から１００
℃の範囲で行えるが、−７８℃から８０℃の範囲で行う
ことが、選択性、経済性の点で望ましい。

【００２１】この反応においては、溶媒を使用すること
ができる。溶媒としては反応に関与しないものならば何
でも使用できるが、たとえば、ジクロロメタン、１，
２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、ヘ
キサン、ベンゼン、トルエンを例示することができる。
これらは単独でも用いることができるが、適宜混合溶媒
としても使用できる。

【００２２】本発明における前記一般式（ＩＩＩ）で表
されるトリフルオロ化合物の製造に用いることのできる
フッ化物イオン源としては、フッ化水素、フッ化水素と
ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルア
ミンなどのようなアミンとの錯体をあげることができ
る。使用量としてはフッ素の量として３モルないし大過
剰の範囲であるが、反応を速やかに完結させるために
は、５−５０モルの範囲が望ましい。

【００２３】前記一般式（ＩＩＩ）で表されるトリフル
オロ化合物の製造に用いる強いハロニウム発生剤として
は、一分子中に発生できるハロニウムイオンを二つ以上
有するものであり、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチ
ルヒダントイン（ＤＢＨ），１，３−ジブロモ−５，
５−ジフェニルヒダントイン、１，３−ジクロロ−５，
５−ジメチルヒダントインをあげることができる。使用
量は一般式（Ｉ）で表されるジフルオロ化合物１モルに
対し、１モルから大過剰量の範囲で用いることができる
が、経済性や副反応を抑える目的から、１−３モルが望
ましい。

【００２４】前記一般式（ＩＩＩ）で表されるトリフル
オロ化合物の製造において、反応は−１００℃から１０
０℃の範囲で行えるが、−７８℃から８０℃の範囲で行
うことが、選択性、経済性の点で望ましい。

【００２５】この反応においては、溶媒を使用すること
ができる。溶媒としては反応に関与しないものならば何
でも使用できるが、たとえば、ジクロロメタン、１，
２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、ヘ
キサン、ベンゼン、トルエンを例示することができる。
これらは単独でも用いることができるが、適宜混合溶媒
としても使用できる。

【００２６】前記一般式（ＩＩ）で表されるジチオ炭酸
エステルを用いて前記一般式（ＩＩＩ）で表されるトリ
フルオロ化合物を製造するには、前記一般式（Ｉ）で表
されるジフルオロ化合物を原料として前記一般式（ＩＩ
Ｉ）で表されるトリフルオロ化合物を製造する際に用い
た反応剤及び条件を適用することができる。この際に用
いる強いハロニウム発生剤は、３モルから大過剰の範囲
で使用できるが、経済性や副反応を抑える目的から、３
ないし５モルが好ましい。

【００２７】以下に実施例によって本発明をさらに詳細
に説明する。

【００２８】

【実施例】

実施例１．ジフルオロ（メチルチオ）メチル４−プ
ロピルフェニルエーテルの合成

【００２９】

【化１３】

【００３０】Ｏ−（４−プロピルフェニル）−Ｓ−メチ
ルジチオ炭酸エステル（１３５ｍｇ，０．５ｍｍ
ｏｌ）とＴＢＡＨ₂Ｆ₃ （７５０ｍｇ，２．５ｍ
ｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）溶液にＮ
ＢＳ（３６０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を室温で加え、
同温度で１時間かき混ぜた。反応混合物を飽和炭酸水素
ナトリウム−亜硫酸水素ナトリウム混合液にあけ、ジエ
チルエーテル（３０ｍＬｘ３）で抽出した。有
機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過、溶媒の
減圧留去、残渣の分取用シリカゲル薄層クロマトグラフ
ィーによる精製により、表題化合物（６６ｍｇ，
０．２９ｍｍｏｌ，５８％）を得た。

【００３１】ＩＲ：（ｎｅａｔ）２９５５，２９
３０，１７２０，１５００，１２０５，１１９
８，１１６３，１１３８，１１０８，１０５
０，１０２８ｃｍ^-1．

【００３２】¹Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ₃−Ｍｅ₄Ｓ
ｉ） δ ７．１３（ｓ，４Ｈ），２．６１
（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．４３
（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ
＝７Ｈｚ，２Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝
７Ｈｚ，３Ｈ）．

【００３３】¹⁹Ｆ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ₃−ＣＦＣ
ｌ₃） δ −４６．５５（ｓ）．

【００３４】ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）２３３
（Ｍ⁺＋１，０．３），２３２（Ｍ⁺，１），１１
９（１１），１１８（８５），１１７（２
７），９１（１００）．

【００３５】実施例２．ジフルオロ（メチルチオ）メ
チル４−メチルフェニルエーテルの合成

【００３６】

【化１４】

【００３７】Ｏ−（４−メチルフェニル）−Ｓ−メチル
ジチオ炭酸エステル（９９ｍｇ，０．５ｍｍｏ
ｌ）を用いた以外は実施例１と同様な操作、後処理、精
製により、表題化合物（６５ｍｇ，０．３２ｍｍ
ｏｌ，６４％）を得た。

【００３８】ＩＲ：（ｎｅａｔ）３０４８，２９
４２，１７２４，１５０８，１４４０，１３８
２，１２１８，１２００，１１７１，１１４
２，１１１３，１０５３，１０３４，９７３，
８７２，７２１，７８０ｃｍ^-1．

【００３９】¹Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ₃−Ｍｅ₄Ｓ
ｉ） δ ７．１６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２
Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２
Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，
３Ｈ）．

【００４０】¹⁹Ｆ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ₃−ＣＦＣ
ｌ₃） δ −４６．５（ｓ）．

【００４１】実施例３．ジフルオロ（メチルチオ）メ
チル４−メトキシフェニルエーテルの合成

【００４２】

【化１５】

【００４３】Ｏ−（４−メトキシフェニル）−Ｓ−メチ
ルジチオ炭酸エステル（１０１ｍｇ，０．５ｍｍ
ｏｌ）を用いた以外は実施例１と同様な操作、後処理、
精製により、表題化合物（３６ｍｇ，０．１６ｍ
ｍｏｌ，３２％）を得た。

【００４４】ＩＲ：（ｎｅａｔ）２９４０，２８
４０，１７２０，１６００，１５００，１２５
０，１１９０，１１４０，１１１０，１０３
０，８３０ｃｍ^-1.

【００４５】¹Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ₃−Ｍｅ₄Ｓ
ｉ） δ ７．１７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２
Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２
Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，
３Ｈ）．

【００４６】¹⁹Ｆ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ₃−ＣＦＣ
ｌ₃） δ −４６．８４（ｓ）．

【００４７】ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）２２２
（Ｍ⁺＋２，１．６），２２１（Ｍ⁺＋１，３），
２２０（Ｍ⁺，３１），１２４（３），１２
３（２６），９７（１００）．

【００４８】実施例４．ジフルオロ（メチルチオ）メ
チル４−ベンジルオキシフェニルエーテルの合成

【００４９】

【化１６】

【００５０】Ｏ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｓ
−メチルジチオ炭酸エステル（１４５ｍｇ，０．
５ｍｍｏｌ）を用いた以外は実施例１と同様な操作、
後処理、精製により、表題化合物（３６ｍｇ，０．
１６ｍｍｏｌ，３２％）を得た。

【００５１】ＩＲ：（ｎｅａｔ）３.０３０，２
９４０，１５００，１２４５，１１９０，１１４
０，１１１０，１０２５，７４０，６９０ｃ
ｍ^-1.

【００５２】¹Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ₃−Ｍｅ₄Ｓ
ｉ） δ ７．４２（ｂｒｓ，５Ｈ），７．１
５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．９３
（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），５．０５
（ｓ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）．

【００５３】¹⁹Ｆ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ₃−ＣＦＣ
ｌ₃） δ −４６．８２（ｓ）．

【００５４】ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）２９８
（Ｍ⁺＋２，０．４），２９７（Ｍ⁺＋１，１），
２９６（Ｍ⁺，８），９１（１００）．

【００５５】実施例５．ジフルオロ（メチルチオ）メ
チル４−プロポキシカルボニルフェニルエーテルの
合成

【００５６】

【化１７】

【００５７】Ｏ−（４−プロポキシカルボニルメチル）
−Ｓ−メチルジチオ炭酸エステル（１３５ｍｇ，
０．５ｍｍｏｌ）を用いた以外は実施例１と同様な操
作、後処理、精製により、表題化合物（５８ｍｇ，
０．２１ｍｍｏｌ，４２％）を得た。

【００５８】ＩＲ：（ｎｅａｔ）２８８５，１７
２０，１６００，１５００，１２７５，１１７
０，１０４０，７７０，７００ｃｍ^-1.

【００５９】¹Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ₃−Ｍｅ₄Ｓ
ｉ） δ ８．１０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２
Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２
Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２
Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｓ
ｅｘｔｅｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），１．
０３（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）．

【００６０】¹⁹Ｆ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ₃−ＣＦＣ
ｌ₃） δ −４６．８７（ｓ）．

【００６１】実施例６．ジフルオロ（メチルチオ）メ
チル３−メトキシカルボニルフェニルエーテルの合
成

【００６２】

【化１８】

【００６３】Ｏ−（３−メトキシカルボニルフェニル）
−Ｓ−メチルジチオ炭酸エステル（１２１ｍｇ，
０．５ｍｍｏｌ）を用いた以外は実施例１と同様な操
作、後処理、精製により、表題化合物（３８ｍｇ，
０．１５ｍｍｏｌ，３０％）を得た。

【００６４】ＩＲ：（ｎｅａｔ）２９５０，１７
２７，１５８５，１４４２，１２９６，１２８
５，１２７２，１２０３，１１３０，１１０
３，１０５８，７４８ｃｍ^-1.

【００６５】¹Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ₃−Ｍｅ₄Ｓ
ｉ） δ ８．０−７．７（ｍ，２Ｈ），７．５
−７．３（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３
Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）．

【００６６】¹⁹Ｆ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ₃−ＣＦＣ
ｌ₃） δ −４６．９８（ｓ）．

【００６７】ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）２５０
（Ｍ⁺＋２、０．６），２４９（Ｍ⁺＋１，１．
６），２４８（Ｍ⁺，１３），１３５（１
２），９７（１００）．

【００６８】実施例７．ジフルオロ（メチルチオ）メ
チル４−ブロモフェニルエーテルの合成

【００６９】

【化１９】

【００７０】Ｏ−（４−ブロモフェニル）−Ｓ−メチル
ジチオ炭酸エステル（１３１ｍｇ，０．５ｍｍｏ
ｌ）を用いた以外は実施例１と同様な操作、後処理、精
製により、表題化合物（５８ｍｇ，０．２２ｍｍ
ｏｌ，４４％）を得た。

【００７１】ＩＲ：（ｎｅａｔ）３１２５，２９
５０，２８８０，１８９０，１７３０，１５８
４，１４８９，１４４０，１３８３，１２０
１，１１６８，１１４０，１１００，１０６
８，１０１１，９７３，８６３，８３０，７
８０，７２４ｃｍ^-1．

【００７２】¹Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ₃−Ｍｅ₄Ｓ
ｉ） δ ７．４９（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２
Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２
Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）．

【００７３】ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）２７１
（Ｍ⁺＋３，０．７），２７０（Ｍ⁺＋２，７），
２６９（Ｍ⁺＋１，０．７），２６８（Ｍ⁺，
７），２２３（０．６），２２１（０．６），
１５７（６），１５５（６），１４５（２），
１４３（２），１１９（１），１１７
（１），９７（１００）．

【００７４】実施例８．ジフルオロ（メチルチオ）メ
チル３−フェニルプロピルエーテルの合成

【００７５】

【化２０】

【００７６】Ｏ−（３−フェニルプロピル）−Ｓ−メチ
ルジチオ炭酸エステル（１１３ｍｇ，０．５ｍｍ
ｏｌ）を用いた以外は実施例１５と同様な操作、後処
理、精製により、表題化合物（１７ｍｇ，０．０７
３ｍｍｏｌ，１４％）を得た。

【００７７】ＩＲ：（ｎｅａｔ）３０２８，２９
３２，２８５５，１７１２，１４５４，１３１
３，１１４７，１０３０，７４６，７００ｃ
ｍ^-1．

【００７８】¹Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ₃−Ｍｅ₄Ｓ
ｉ） δ ７．５−７．０（ｍ，５Ｈ），４．２
３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．６８
（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．３０
（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｑｕｉｎｔ，Ｊ
＝７Ｈｚ，２Ｈ）．

【００７９】¹⁹Ｆ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ₃−ＣＦＣ
ｌ₃） δ −５０．５１（ｓ）．

【００８０】ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）２３３
（Ｍ⁺＋１，０．２），２３２（Ｍ⁺，１．５），
１１９（１１），１１８（８５），１１７
（２７），９１（１００）．

【００８１】実施例９．ジフルオロ（メチルチオ）メ
チル４−プロピルフェニルエーテルよりトリフルオ
ロメチル４−プロピルフェニルエーテルの合成

【００８２】

【化２１】

【００８３】１，３−ジブロモ−３，３−ジメチルヒダ
ントイン（２９ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロ
ロメタン（１ｍＬ）懸濁液に−７８℃でフッ化水素
−ピリジン錯体（０．２ｍＬ）を加え、１０分かき
混ぜた。これにジフルオロ（メチルチオ）メチル４−
プロピルフェニルエーテル（２３ｍｇ，０．１
ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液を
−７８℃で加え、０℃で１時間かき混ぜた。反応混合物
を飽和炭酸水素ナトリウム−亜硫酸水素ナトリウム混合
液にあけ、ジエチルエーテル（１０ｍＬｘ３）で
抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、
ろ過、溶媒の減圧留去、残渣のシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーによる精製により、表題化合物（９ｍ
ｇ，０．０４２ｍｍｏｌ，４２％）を得た。

【００８４】¹Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ₃−Ｍｅ₄Ｓ
ｉ） δ ７．１９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２
Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２
Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２
Ｈ），１．６４（ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ，２Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ，３Ｈ）．

【００８５】¹⁹Ｆ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ₃−ＣＦＣ
ｌ₃） δ −５８．４６（ｓ）．

【００８６】実施例１０．ジフルオロ（メチルチオ）
メチル３−メトキシカルボニルフェニルエーテルよ
りトリフルオロメチル３−メトキシカルボニルフェニ
ルエーテルの合成

【００８７】

【化２２】

【００８８】ジフルオロ（メチルチオ）メチル３−メ
トキシカルボニルフェニルエーテル（２５ｍｇ，
０．１ｍｍｏｌ）を用いた以外は実施例９と同様な
操作、後処理、精製により、表題化合物（１１ｍｇ，
０．０５１ｍｍｏｌ，５１％）を得た。

【００８９】¹Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ₃−Ｍｅ₄Ｓ
ｉ） δ ７．９８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１
Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．４８
（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２
（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．９４
（ｓ，３Ｈ）．

【００９０】¹⁹Ｆ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ₃−ＣＦＣ
ｌ₃） δ −５８．４８（ｓ）．

【００９１】実施例１１．ジフルオロ（メチルチオ）
メチル４−ブロモフェニルエーテルよりトリフルオ
ロメチル４−ブロモフェニルエーテルの合成

【００９２】

【化２３】

【００９３】ジフルオロ（メチルチオ）メチル４−ブ
ロモフェニルエーテル（２７ｍｇ，０．１ｍｍｏ
ｌ）を用いた以外は実施例９と同様な操作、後処理、精
製により、表題化合物（１３ｍｇ，０．０５４ｍ
ｍｏｌ，５４％）を得た。

【００９４】¹Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ₃−Ｍｅ₄Ｓ
ｉ） δ ７．５１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２
Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２
Ｈ）．

【００９５】¹⁹Ｆ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ₃−ＣＦＣ
ｌ₃） δ −５８．６３（ｓ）．

【００９６】実施例１２．ジフルオロ（メチルチオ）
メチル３−フェニルプロピルエーテルよりトリフル
オロメチル３−フェニルプロピルエーテルの合成

【００９７】

【化２４】

【００９８】ジフルオロ（メチルチオ）メチル３−フ
ェニルプロピルエーテル（２９ｍｇ，０．１ｍ
ｍｏｌ）を用いた以外は実施例９と同様な操作、後処
理、精製により、実施例４と同じスペクトルデータを与
える表題化合物（８ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ，
４１％）を得た。

【００９９】¹Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ₃−Ｍｅ₄Ｓ
ｉ） δ ７．４−７．０（ｍ，５Ｈ），３．９
６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．７１
（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．００
（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）．

【０１００】¹⁹Ｆ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ₃−ＣＦＣ
ｌ₃） δ −６１．０９（ｓ）．

【０１０１】実施例１３．ジフルオロ（メチルチオ）
メチル４−ベンジルオキシ−３−ブロモフェニルエ
ーテルよりトリフルオロメチル４−ベンジルオキシ−
３−ブロモフェニルエーテルの合成

【０１０２】

【化２５】

【０１０３】ジフルオロ（メチルチオ）メチル４−ベ
ンジルオキシ−３−ブロモフェニルエーテル（３８
ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を用いた以外は実施例９と
同様な操作、後処理、精製により、表題化合物（１５
ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ，４２％）を得た。

【０１０４】¹Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ₃−Ｍｅ₄Ｓ
ｉ） δ ７．６−７．４（ｍ，６Ｈ），７．１
４（ｄｄ，Ｊ＝９，３Ｈｚ，１Ｈ），
６．９１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），
５．１５（ｓ，２Ｈ）．

【０１０５】¹⁹Ｆ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ₃−ＣＦＣ
ｌ₃） δ −５８．９５（ｓ）．

【０１０６】実施例１４．トリフルオロメチル４−
プロピルフェニルエーテルの合成

【０１０７】

【化２６】

【０１０８】１，３−ジブロモ−３，３−ジメチルヒダ
ントイン（４３０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）のジ
クロロメタン（２ｍＬ）懸濁液に−７８℃でフッ化
水素−ピリジン錯体（１ｍＬ）を加え、１０分かき
混ぜた。これにＯ−（４−プロピルフェニル）−Ｓ−メ
チルジチオ炭酸エステル（１３５ｍｇ，０．５ｍｍ
ｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液を−７
８℃で加え、０℃で１時間かき混ぜた。反応混合物を飽
和炭酸水素ナトリウム−亜硫酸水素ナトリウム混合液に
あけ、ジエチルエーテル（１０ｍＬｘ３）で抽
出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ
過、溶媒の減圧留去、残渣のシリカゲルカラムクロマト
グラフィーによる精製により、実施例９と同じスペクト
ルデータを与える表題化合物（５９ｍｇ，０．２９
ｍｍｏｌ，５８％）を得た。

【０１０９】実施例１５．トリフルオロメチル３−
メトキシカルボニルフェニルエーテルの合成

【０１１０】

【化２７】

【０１１１】Ｏ−（３−メトキシカルボニルフェニル）
−Ｓ−メチルジチオ炭酸エステル（１２１ｍｇ，
０．５ｍｍｏｌ）を用いた以外は実施例１４と同様な
操作、後処理、精製により、実施例１０と同じスペクト
ルデータを与える表題化合物（５４ｍｇ，０．２４
ｍｍｏｌ，４８％）を得た。

【０１１２】実施例１６．トリフルオロメチル４−
ブロモフェニルエーテルの合成

【０１１３】

【化２８】

【０１１４】Ｏ−（４−ブロモフェニル）−Ｓ−メチル
ジチオ炭酸エステル（１３１ｍｇ，０．５ｍｍｏ
ｌ）を用いた以外は実施例１４と同様な操作、後処理、
精製により、実施例１１と同じスペクトルデータを与え
る表題化合物（７５ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ，
６２％）を得た。

【０１１５】実施例１７．トリフルオロメチル３−
フェニルプロピルエーテルの合成

【０１１６】

【化２９】

【０１１７】Ｏ−（３−フェニルプロピル）−Ｓ−メチ
ルジチオ炭酸エステル（１１３ｍｇ，０．５ｍｍ
ｏｌ）を用いた以外は実施例１４と同様な操作、後処
理、精製により、実施例１２と同じスペクトルデータを
与える表題化合物（４３ｍｇ，０．２１ｍｍｏ
ｌ，４２％）を得た。

【０１１８】試験例（癌細胞増殖阻害作用）

【０１１９】マウスリンパ性白血病培養細胞（Ｐ３８
８）を１０％仔牛胎児血清含有のＲＰＭＩ−１６４０培
養液に加え、培養細胞数を５ｘ１０³個／ｍＬに調製
し、本発明のジフルオロ化合物を所定の濃度となるよう
に添加し、３７℃で４日間培養した。ＭＴＴ法によって
定量し、対照区に対する増殖阻害率から、５０％細胞増
殖阻害濃度ＩＣ₅₀を求めた結果を表１に示す。

【０１２０】

【０１２１】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｃ 319/14 323/12 7419−4Ｈ // Ａ６１Ｋ 31/095 ＡＤＵ 8413−4Ｃ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式【化１】（式中、Ｒ¹、Ｒ²はそれぞれ独立に置換もしくは未置換
アリール基または置換もしくは未置換の直鎖もしくは分
枝状アルキル基を表す。）で表されるジフルオロ化合
物。
【請求項２】弱いハロニウム発生剤の存在下、フッ化物
イオン源と下記一般式【化２】（式中、Ｒ¹、Ｒ²はそれぞれ独立に置換もしくは未置換
アリール基または置換もしくは未置換の直鎖もしくは分
枝状アルキル基を表す。）で表されるジチオ炭酸エステ
ルとを反応させることを特徴とする、下記一般式【化３】（式中、Ｒ¹、Ｒ²は前記の意味を表す。）で表されるジ
フルオロ化合物の製造法。
【請求項３】強いハロニウム発生剤の存在下、フッ化物
イオン源と下記一般式【化４】（式中、Ｒ¹、Ｒ²はそれぞれ独立に置換もしくは未置換
アリール基または置換もしくは未置換の直鎖もしくは分
枝状アルキル基を表す。）で表されるジフルオロ化合物
とを反応させることを特徴とする、下記一般式【化５】（式中、Ｒ¹は前記の意味を表す。）で表されるトリフ
ルオロ化合物の製造法。
【請求項４】強いハロニウム発生剤の存在下、フッ化物
イオン源と下記一般式【化６】（式中、Ｒ¹、Ｒ²はそれぞれ独立に置換もしくは未置換
アリール基または置換もしくは未置換の直鎖もしくは分
枝状アルキル基を表す。）で表されるジチオ炭酸エステ
ルとを反応させることを特徴とする、下記一般式【化７】（式中、Ｒ¹は前記の意味を表す。）で表されるトリフ
ルオロ化合物の製造法。