JPH0576942B2

JPH0576942B2 -

Info

Publication number: JPH0576942B2
Application number: JP86227459A
Authority: JP
Inventors: Hiroaki Oono; Nobuyuki Yamanaka
Original assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Priority date: 1985-10-30
Filing date: 1986-09-26
Publication date: 1993-10-25
Also published as: JPS62174061A

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野本発明は動物用薬剤の製法に関するものであ
る。更に詳しくは動物の体重増加および食餌消費
を促進する作用を有する、Ｎ−（２−ヒドロキシ
エチル）−３−メチル−２−キノキサリンカルボ
キシアミド−１，４−ジオキシドの製造方法に関
するものである。従来の技術Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−２
−キノキサリンカルボキシアミド−１，４−Ｎ−
ジオキシドは従来次の２つの反応経路によつて製
造されている。

【化】

【化】この反応経路による製法は、特開昭55−73663
に述べられている。

【化】この反応経路による方法は特公昭45−24988に
述べられている。発明が解決しようとする問題点前記した公知の方法は、工業的にそれぞれ大き
な欠点を有している。まずの反応式(1)−(2)によ
る方法においては特開昭55−73663に述べられて
いるごとく、純度の良い目的化合物（）を得る
には、中間生成物（）を単離しなければならな
いがこのような操作は工業的に煩雑であるばかり
でなく中間生成物（）は高い変異原生を有する
ことから、単離すること自体安全衛生上好ましい
ことでない。又の反応式(3)による方法においてはまずエタ
ノールアミンとジケテンを反応させて化合物
（）を合成し、次いで同じ反応系内で（）と
ベンゾフロキサンを反応させて、所望の化合物
（）を得ている。しかし本発明が特公昭45−
24988に記載の方法に基き追試してみると次のよ
うな欠点を有することが明らかとなつた。即ち、 (イ) エタノールアミンのメタノール溶液にジケテ
ンをモル比１：1.2で加えて反応させると両者
は、非常に激しい発熱を伴つて反応し、副反応
物の生成がみられ、目的化合物（）の純度は
悪く又収率も低いものであつた。 (ロ) ベンゾフロキサン（）と化合物（）との
反応においてアンモニア又は第１アミン等の塩
基を触媒として１〜３当モル倍使用せねばなら
ず反応工程上煩雑であるし又廃液も悪くなり総
じて、経済的に有利な方法とはいえない。等である。問題点を解決するための手段本発明者は前記したような問題点を解決すべく
鋭意研究した結果本発明に至つた。即ち本発明
は、エタノールアミンにジケテンをモル比1.3〜
5.0：１（エタノールアミン：ジケテン）で反応さ
せて式 CH₃COCH₂CONHCH₂CH₂OH （）で表される化合物を生成せしめ次いで該化合物を
分離することなく同じ反応液中で式

【化】で表される化合物を反応せしめることを特徴とす
る式

【化】で表されるＮ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メ
チル−２−キノキサリンカルボキシアミド−１，
４−ジオキシドの製造方法を提供するものであ
る。本発明の方法における反応経路は次のように表
される。

【化】（上式において
〔CH₃COCH₂CONHCH₂CH₂OH〕は結晶として
単離しないことを示す）各反応工程について詳細に説明する。本発明においてはエタノールアミンに対する溶
解性が高いという理由から脂肪族アルコール系溶
媒を溶媒として用いるのが好都合であり、脂肪族
アルコール系溶媒としてはメタノール、エタノー
ル、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタ
ノール、iso−ブタノール等が好ましく殊にメタ
ノールがよい結果を与える。又ジケテンは不活性有機溶媒に溶解して徐々に
加えるのが反応熱を制御する上から好都合である
が、そのまま加えても良い。不活性な有機溶媒と
してはベンゼン、トルエン、キシレン、モノクロ
ルベンゼン、ｏ−ジクロルベンゼン、クロロホル
ム、アセトニトリルTHFなどがその例として挙
げられる。これらのうちトルエン又はモノクロル
ベンゼンを使用すると殊によい結果を与える。ジケテン（）とエタノールアミン（）の反
応は−10〜20℃で行うのが好ましく、より好まし
くは、−５〜10℃で行うのが良い。反応温度が20
℃以上となると、副反応物の生成が大となり、目
的化合物（）の純度と収率の低下をきたす。一
方、−10℃以下の反応温度では反応速度が小さく
なるだけで何の良効果ももたらさない。エタノールアミンは、ジケテンに対し、1.3〜
5.0倍モル用いられ、より好ましくは、1.5〜4.0倍
モル用いられる。エタノールアミンの使用量を
1.3倍モル未満にすると、例えば溶媒の脂肪族ア
ルコールとジケテンの間で前記化合物（）に相
当するエステルが生成し、目的物の中に、安全衛
生上問題となる前記化合物（）に相当するエス
テル誘導体が混入しやすくなるというような弊害
がある。又エタノールアミンの使用量を５倍モル
より多く用いることは原料費がかさむばかりでな
く目的物の収率低下を招く。反応はまず望ましく
は前記したような溶媒に溶解されたエタノールア
ミンにジケテン（望ましくはその溶液）を滴下法
等によつて−10〜20℃において加えたのち同温度
で0.5〜３時間撹拌を行つて反応が終了し、中間
生成物（）をえる。次いで中間生成物（）を
単離することなくこのものを含んだ反応液に
（）をそのまま、又は不活性有機溶媒に溶解さ
れた溶液の状態で加えて（）と（）の反応を
行う。（なお中間生成物（）を含んだ反応液は
長時間放置せずすみやかに次の反応にうつるのが
好ましい。）中間生成物（）と（）の反応における反応
温度は10〜60℃、より好ましくは20〜50℃であ
る。10℃以下では反応速度が極端に遅くなり工業
的にも意味が無い、又60℃以上とすると精製の困
難な不明成分を多量に副生する。又反応時間は５
〜20時間である。又（）の使用量はジケテン
（）に対して0.8〜1.5倍モル好ましくは0.9〜1.1
倍モルであり、（）は乾燥品又は５〜25％含水
品も使用できる。反応終了後は、通常スラリー状
となつている反応液をヌツチエ等で過し、脂肪
族アルコール系溶媒で洗浄する。このようにして
純度の高い目的化合物（）を収率よく得ること
ができる。本発明の方法によつて得られる目的化合物
（）は動物用薬剤として使用するに十分な純度
を有しているが必要に応じて再結晶法等によつて
精製してさらに純度をあげることも出来る。本発明の方法によれば安全衛生上好ましくない
（）のような中間生成物をえることがなく又エ
タノールアミンをジケテンに対して1.3〜5.0倍モ
ル使用することによつて中間生成物（）のみを
選択的に生成せしめることができその結果、目的
物（）の収率が飛躍的に向上し有害な不純物が
目的物中に混入してくるおそれも小さくなつた。
又反応液中に残留しているエタノールアミンは中
間生成物（）とベンゾフロキサン（）との反
応における触媒として作用するので（）と
（）との反応において新たに塩基（触媒）を加
える必要がないという点からも本発明の方法は操
作が簡便であり工業的方法として極めて有利な方
法である。実施例本発明を実施例によつて詳細に説明する。実施例１エタノールアミン9.76ｇ（0.16モル）をメタノ
ール20mlに溶解したのち、この溶液を５℃以下ま
で冷却した。その後、ジケテン9.24ｇ（0.11モ
ル）をモノクロルベンゼン10mlに溶解した溶液を
２〜６℃で１時間かけて滴下し、滴下終了後反応
混合物を25〜30℃で２時間撹拌した。次いで、同温度にてベンゾフロキサン13.6ｇ
（0.1モル）を添加した。反応液が５〜10℃低下す
るが、そのまま加熱昇温していくと、30〜35℃で
ベンゾフロキサンが溶解し約40℃より発熱が始ま
つた。40〜45℃で10時間反応せしめて反応終了
後、反応液の温度を30℃まで冷却した。析出した
結晶を別し、得られたケーキをメタノールにて
十分に洗浄し、真空乾燥するとＮ−（２−ヒドロ
キシエチル）−３−メチル−２−キノキサリンカ
ルボキシアミド−１，４−ジオキシドの淡黄色粉
末22.9ｇ（理論値の87.0％、LC純度97.5％）が得
られた。実施例２実施例１において、ジケテンを溶解する溶媒と
してモノクロルベンゼンのかわりにトルエンを使
用すること以外は、実施例１と同様の操作を行う
ことにより、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−
メチル−２−キノキサリンカルボキシアミド−
１，４−ジオキシドの淡黄色粉末22.9ｇ（理論値
の87.0％、LC純度97.0％）が得られた。実施例３エタノールアミン10.98ｇ（0.18モル）をエタ
ノール20mlに溶解したのち、この溶液を５℃以下
まで冷却した。ジケテン9.24ｇ（0.11モル）をモノクロルベン
ゼン10mlに溶解した溶液を２〜６℃で１時間かけ
て滴下し、滴下終了後、反応混合物を25〜30℃で
２時間撹拌した。次いで同温度にてベンゾフロキ
サン13.6ｇ（0.1モル）を添加し、加熱昇温し、
40〜45℃で５時間撹拌した。反応終了後、反応液
の温度を30℃まで冷却し、析出した結晶を別し
た。得られたケーキをメタノールにて十分に洗浄
し、真空乾燥すると、Ｎ−（２−ヒドロキシエチ
ル）−３−メチル−２−キノキサリンカルボキシ
アミド−１，４−ジオキシドの淡黄色粉末22.5ｇ
（理論値の85.5％、LC純度98.0％）が得られた。実施例４エタノールアミン12.07ｇ（0.198モル）をメタ
ノール20mlに溶解し、次いで同溶液にジケテン
9.24ｇ（0.11モル）をモノクロルベンゼン10mlに
溶解した溶液を２〜６℃で滴下した。滴下終了
後、反応混合物を25〜30℃で２時間撹拌したのち
同温度にてベンゾフロキサン13.6ｇ（0.1モル）
を添加した。加熱昇温し、40〜45℃で３時間撹拌
した。その後実施例１と同様の処理を行うことに
よりＮ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−
２−キノキサリンカルボキシアミド−１，４−ジ
オキシドの淡黄色粉末22.5ｇ（理論値の85.5％、
LC純度98.5％）が得られた。実施例５エタノールアミン13.4ｇ（0.22モル）をメタノ
ール45mlに溶解し、次いで同溶液にジケテン9.24
ｇ（0.11モル）を５〜８℃で滴下した。滴下終了
後、反応混合液を25〜30℃で１時間撹拌したのち
同温度にてベンゾフロキサン13.6ｇ（0.10モル）
を添加した。加熱昇温し、40〜45℃で４時間撹拌
した。反応終了後、反応液の温度を30℃まで冷却
し、析出した結晶を別した。得られたケーキを
メタノールにて十分に洗浄し、真空乾燥すると、
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−２−
キノキサリンカルボキシアミド−１，４−ジオキ
シドの淡黄色粉末23.3ｇ（理論値の87.0％、LC純
度99.0％）が得られた。実施例６実施例５において、使用するエタノールアミン
量を19.5ｇ（0.32モル）とすること以外は、実施
例５と同様の操作を行うことにより、Ｎ−（２−
ヒドロキシエチル）−３−メチル−２−キノキサ
リンカルボキシアミド−１，４−ジオキシドの淡
黄色粉末23.6ｇ（理論値の89.7％、LC純度99.5
％）が得られた。実施例７エタノールアミン24.4ｇ（0.40モル）をメタノ
ール85mlに溶解し、次いで同溶液にジケテン9.24
ｇ（0.11モル）を５〜８℃で滴下した。滴下終了
後、反応混合物を25〜30℃で１時間撹拌したのち
40〜45℃でベンゾフロキサン13.6ｇ（0.10モル）
をジメチルホルムアミド20mlに溶解した溶液を１
時間で滴下した。滴下後、45℃で４時間撹拌後、
30℃まで冷却し、析出した結晶を別した。次い
で、メタノールにて充分に洗浄することにより、
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−２−
キノキサリンカルボキシアミド−１，４−ジオキ
シドの淡黄色粉末20.1ｇ（理論値の85.1％、LC純
度99.5％）を得た。実施例８実施例７において使用するエタノールアミン量
を33.5ｇ（0.55モル）メタノール量を100mlとす
ること以外は、実施例７と同様の操作を行うこと
により、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチ
ル−２−キノキサリンカルボキシアミド−１，４
−ジオキシドの淡黄色粉末21.0ｇ（理論値の80.0
％、LC純度99.5％）が得られた。発明の効果安全衛生上問題になるような副生成物の混入の
おそれのない高純度のＮ−（２−ヒドロキシエチ
ル）−３−メチル−２−キノキサリンカルボキシ
アミド−１，４−ジオキシドを簡便な方法でしか
も高収率で得ることが出来るようになつた。

Claims

【特許請求の範囲】１エタノールアミンにジケテンをモル比1.3〜
5.0：１（エタノールアミン：ジケテン）で反応さ
せて式 CH₃COCH₂CONHCH₂CH₂OH （）で表される化合物を生成せしめ次いで該化合物を
分離することなく同じ反応液中で式【式】で表される化合物を反応せしめることを特徴とす
る式【化】で表されるＮ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メ
チル−２−キノキサリンカルボキシアミド−１，
４−ジオキシドの製造方法。